Lista bolilor genetice umane cu descriere. boli ereditare. Clasificare

Până în prezent, mai mult de patru mii și jumătate boli ereditare, și fiecare caz are un hard baza de dovezi că boala se moștenește și nimic altceva. Dar în ciuda nivel inalt dezvoltarea diagnosticelor, nu toate patologiile genetice au fost studiate în măsura în care reacții biochimice. Cu toate acestea, principalele mecanisme de dezvoltare a bolilor ereditare sunt cunoscute științei moderne.

Există trei tipuri de bază de mutații:

• Genetic;
• Cromozomiale;
• Genomic (predominant legat de sex).

Legile genetice fundamentale ale lui Mendel determină genele dominante și recesive. După fertilizare, celulele fătului conțin jumătate din genele mamei și jumătate din genele tatălui, formând perechi - alele. Nu există atât de multe combinații genetice: doar două. Trăsăturile definitorii se manifestă în fenotip. Dacă una dintre genele alelelor mutante este dominantă, boala se manifestă. Același lucru se întâmplă cu o pereche dominantă. Dacă o astfel de genă este recesivă, acest lucru nu se reflectă în fenotip. Manifestarea bolilor ereditare transmise printr-o trăsătură recesivă este posibilă numai dacă ambele gene poartă informații patologice.

Mutațiile cromozomiale se manifestă printr-o încălcare a diviziunii lor în timpul meiozei. Ca urmare a duplicării, apar cromozomi suplimentari: atât sexuali, cât și somatici.

Anomaliile ereditare legate de sex sunt transmise prin cromozomul X sexual. Deoarece la bărbați este prezentat la singular, toți bărbații din familie au manifestări ale bolii. În timp ce femeile cu doi cromozomi X sexuali sunt purtătoare ale unui cromozom X deteriorat. Pentru manifestările la femei ale unei boli ereditare legate de sex, este necesar ca pacientul să moștenească ambii cromozomi sexuali defecte. Acest lucru se întâmplă destul de rar.

Biologia bolilor ereditare

Manifestările patologiei ereditare depind de mulți factori. Trăsăturile stabilite în genotip sunt manifestări externe(afectează fenotipul) în anumite condiții. În acest sens, biologia bolilor ereditare împarte toate bolile determinate genetic în următoarele grupe:

• Manifestări independente de Mediul extern, educație, condiții sociale, bunăstare: fenilcetonurie, boala Down, hemofilie, mutații ale cromozomilor sexuali;
• Predispoziție ereditară, care se manifestă numai în anumite condiții. Mare importanță au factori de mediu: natura nutriției, riscuri profesionale etc. Astfel de boli includ: guta, ateroscleroza, ulcer peptic, hipertensiune arteriala, Diabet, alcoolism, creșterea tumorii celule.

Uneori, semnele chiar și ale bolilor neereditare se găsesc la copiii bolnavilor. Acest lucru este facilitat de aceeași susceptibilitate a rudelor la anumiți factori. De exemplu, dezvoltarea reumatismului, al cărui agent cauzal nu are nimic de-a face cu genele și cromozomii. Cu toate acestea, copiii, nepoții și strănepoții sunt de asemenea susceptibili leziune sistemică țesut conjunctiv streptococ β-hemolitic. Dintre mulți oameni amigdalita cronicaînsoțește toată viața, dar nu provoacă boli ereditare, în timp ce cei care au rude cu leziuni reumatice valvele cardiace, se dezvoltă o patologie similară.

Cauzele bolilor ereditare

Cauzele bolilor ereditare asociate cu mutațiile genetice sunt întotdeauna aceleași: defect genetic - defect enzimatic - lipsa sintezei proteinelor. Ca urmare, în organism se acumulează substanțe care ar fi trebuit să fie transformate elementele necesare, dar în sine ca produse intermediare ai reacțiilor biochimice sunt toxice.

De exemplu, boala ereditară clasică, fenilcetonuria, este cauzată de un defect al unei gene care reglează sinteza unei enzime care transformă fenilalanina în tirozină. Prin urmare, cu fenilcetonurie, creierul are de suferit.

Insuficiența de lactază provoacă tulburări intestinale. Intoleranță crudă Laptele vacii- fenomenul este destul de frecvent, și se aplică și bolilor ereditare, deși, în anumite condiții, compensarea poate apărea la unele persoane, iar producția de lactază se îmbunătățește datorită „antrenării” active a celulelor intestinale.

Anomaliile cromozomiale apar indiferent de condiții. Mulți copii pur și simplu nu sunt viabili. Dar boala Down se referă la acele boli ereditare în care condițiile externe de mediu pot fi atât de favorabile încât pacienții devin membri cu drepturi depline ai societății.

Defecte în diviziunea cromozomilor sexuali nu sunt însoțite de complicații fatale, deoarece nu afectează semne somatice. Totul este vital organe importante nu suferi de astfel de boli ereditare. Leziunile se găsesc la nivelul organelor genitale și adesea doar interne. Uneori se descurcă fără ele. De exemplu, în sindromul triplo-ex, când o femeie are un cromozom X suplimentar, capacitatea de a concepe este păstrată. Și copiii se nasc cu un set normal de cromozomi sexuali. Situația este similară cu un cromozom Y suplimentar la bărbați.

Mecanismul de dezvoltare a bolilor ereditare constă în combinația de gene: dominante și recesive. Diversele lor combinații se manifestă inegal în fenotip. Pentru dezvoltarea bolii, este suficientă o genă dominantă mutantă sau o pereche recesivă patologică într-o alelă.

Prevenirea bolilor ereditare

Prevenirea manifestărilor patologiei genetice este efectuată de specialiștii centrelor genetice. LA consultatii ale femeilor marile orase exista cabinete speciale de geneticieni care consulta viitor cupluri. Prevenirea bolilor ereditare se realizează prin compilarea hărților genealogice și decodificarea analizelor speciale.

INTRODUCERE

genetica (gr. genetikos- legat de naștere, origine) - o știință care studiază legile eredității și variabilității organismului. Genetica medicală studiază rolul eredității în patologia umană, modelele de transmitere din generație în generație a bolilor ereditare, dezvoltă metode de diagnosticare, tratare și prevenire a patologiilor ereditare, inclusiv a bolilor cu predispoziție ereditară.

Conform Organizația Mondială asistență medicală, 2,5-3% dintre nou-născuți au diverse malformații. În 1,5-2% din cazuri, aceste defecte apar în timpul perioadei dezvoltarea prenatală copil nenăscut din cauza influenței factori adversi Mediul extern. Adesea acești factori sunt infectii intrauterine. În alte cazuri, boala este natura genetica. Renumitul academician genetician din Belarus G.I. Lazyuk combină defecte de diferite origini - ereditare (endogene) și dobândite (exogene), cu un singur termen - defecte congenitale dezvoltare (VPR). În același timp, el admite că defectele congenitale sunt de obicei numite defecte apărute în perioada de dezvoltare intrauterină a fătului sub influența infecțiilor, teratogene sau alte nocive. influente externe. Această patologie reprezintă mai mult de jumătate din CM. În alte cazuri, cauza CM este diferitele încălcări ale materialului genetic din celulele germinale ale părinților. Frecvența malformațiilor congenitale crește la 5-7% datorită manifestării unora dintre ele în primii 10 ani de viață și depistarea ulterioară. Împărțirea bolilor în ereditare și congenitale este importantă atât pentru prezicerea evoluției bolii și dezvoltarea tacticilor de gestionare a pacientului, cât și pentru consilierea medicală genetică a membrilor familiei cu privire la prognosticul sănătății lor, precum și sănătatea viitorilor frați și surori. propriul descendent al pacientului.

CLASIFICAREA BOLILOR EREDITARE

boli ereditare sunt împărțite în două grupe: cromozomiale și genice, adică asociate cu „defalcări” la nivelul cromozomilor sau genelor individuale. Bolile genetice, la rândul lor, sunt împărțite în monogenice și multifactoriale.

Originea bolilor monogenice depinde de prezența mutațiilor într-o anumită genă. Mutațiile pot perturba structura unei gene (capacitatea ei funcțională), ceea ce duce la o creștere sau scădere a conținutului cantitativ al proteinei codificate de această genă și, adesea, la absența completă a acesteia. În multe cazuri, pacienții nu prezintă nici activitatea proteinei mutante, nici formele ei imunologice. Ca urmare, procesele metabolice corespunzătoare care depind de această proteină sunt perturbate, ceea ce, la rândul său, poate duce la o dezvoltare sau funcționare anormală. diverse corpuriși sistemele pacientului. Dintre cele peste 5.000 de boli monogenice, cele mai frecvente sunt fenilcetonuria, fibroza chistică, sindromul suprarenogenital, galactozemia, hemofilia A și B, miodistrofia Duchenne-Becker, coloanei vertebrale proximale. atrofie musculară etc. Bolile monogenice se manifestă la om indiferent de conditii externeși numai severitatea stării pacientului, dinamica evoluției bolii în unele cazuri se datorează efectelor terapeutice adecvate și minuțiozității îngrijirii pacientului.

Sunt cauzate boli multifactoriale acțiune combinată factori adversi mediu inconjuratorși factorii de risc genetici care se formează predispoziție ereditară la boala. Acest grup de boli include marea majoritate a bolilor cronice umane care afectează sistemul cardiovascular, respirator, endocrin și alte sisteme. De asemenea, include o serie de boli infecțioase, sensibilitatea la care în multe cazuri este determinată și genetic. În prezent, alelele polimorfe care sunt răspândite în rândul populației și au un efect dăunător relativ mic asupra funcției genelor sunt considerate factori de risc genetici. Acele gene ale căror alele polimorfe sunt implicate în formarea unei predispoziții ereditare la o anumită patologie sunt uneori numite gene de predispoziție sau gene candidate. Pentru diferite multi-

boli factoriale, setul de gene candidate este diferit si specific pentru anumite boli, numărul lor poate ajunge la câteva zeci sau chiar sute. Căutarea unor astfel de gene pentru fiecare formă nosologică se efectuează ținând cont de cunoștințele despre bazele etiologiei și patogenezei acestei forme studiate. Ce cicluri metabolice sunt defecte în anumite boli? Ce proteine ​​operează în aceste cicluri metabolice patologice și cum sunt aranjate genele care codifică aceste proteine? Există alele polimorfe care afectează funcționarea întregului sistem metabolic în ansamblu și sunt acestea? factori genetici riscul de a dezvolta o anumită patologie? Pentru a răspunde la această ultimă întrebare, comparăm frecvențele alelelor polimorfe din eșantioane de oameni bolnavi și sănătoși. Se crede că o alelă polimorfă este implicată în formarea unei predispoziții ereditare la boală dacă frecvența acesteia la pacienți depășește semnificativ. nivel de referință. De exemplu: există probabilitate crescută apariția unui infarct miocardic la un pacient sau dezvoltarea aterosclerozei în prezența alelelor polimorfe în genele responsabile pentru funcționarea optimă a sistemului cardiovascular. Acestea pot fi gene implicate în controlul metabolismului lipidic, sistemul renină-angiotensină-aldosteron sau sistemul de coagulare și fibrinoliză a sângelui. Odată cu dezvoltarea geneticii medicale, oamenii de știință descoperă totul Mai mult gene candidate, a căror stare alelică determină originea și severitatea bolii la un anumit pacient.

METODA DE CERCETARE GENEALOGICĂ

Exista diverse metode studiul bolilor ereditare: genealogice, gemene, citogenetice, moleculare, biochimice, populației etc. Analiza genealogică este cea mai comună, simplă și în același timp foarte informativă metodă disponibilă oricui este interesat de genealogia și istoria familiei lor. . Nu necesită costuri materiale și echipamente. Restul metodelor sunt deținute doar de specialiști.

Suntem convinși că în timp, în fiecare anamneză pediatrică, pedigree-ul pacientului va fi prezentat ca obligatoriu.

parte a istoriei vieții. Profesorii noștri, profesorii de la Pediatria din Leningrad institut medical(acum SPbGPMA), academician al Academiei Ruse de Științe Medicale A.F. Tur și membru corespunzător. RAMS E.F. Davidenkov. Pedigree-ul dezvăluie fundalul medical și patologic al familiei, ceea ce face posibilă aprecierea cu o anumită acuratețe a tipului de moștenire a patologiei, despre membrii familiei care trebuie examinați și monitorizați de un medic. Experiența noastră arată că în timpul elaborării unui pedigree, există un contact mult mai cald și mai de încredere cu pacientul și rudele acestuia. Un pedigree bine compus ajută la prezicerea stării de sănătate a pacientului, a rudelor sale, a copiilor lor și a viitorilor descendenți.

Fondatorul metodei genealogice de studiere a eredității este istoricul german O. Lorenz, care a publicat un manual de genealogie în 1898, care discută modelele de origine a diferitelor boli de familie. În 1912, Institutul American de Eugenie a publicat pentru prima dată exemple de tabele genealogice rectilinii, care sunt încă în uz astăzi, practic fără nicio modificare. Simbolurile folosite la alcătuirea pedigree-ului sunt prezentate în fig. 1, principiul alcătuirii unui pedigree este prezentat în fig. 2. Persoana de la care începe analiza pedigree-ului se numește proband și nu în toate cazurile este bolnavă, mai ales în practica copiilor.

BOLI CROMOZOMIALE

Se știe că în nucleele tuturor celulelor, cu excepția celulelor sexuale, corpul uman conține 23 de perechi de cromozomi. Ele conțin aproape toată informația genetică pe care o deține o persoană. Fiecare pereche de cromozomi este caracterizată de o formă specifică și de un model de colorare. Totalitatea cromozomilor, ținând cont de caracteristicile privind numărul, forma și structura lor, se numește cariotip. Specialiștii citogenetici pot distinge între diferite perechi de cromozomi și pot monitoriza dacă există leziuni în numărul și structura cromozomilor, adică dacă există anomalii în cariotip. La femele, ambii cromozomi ai fiecărei perechi sunt complet omologi unul cu celălalt ca formă și model de colorare. La bărbați, această omologie este păstrată

nyatsya numai pentru 22 de perechi de cromozomi, care se numesc autozomi. Perechea rămasă la bărbați este formată din doi cromozomi sexuali diferiți - X și Y. La femei, cromozomii sexuali sunt reprezentați de doi cromozomi X omologi. Celulele sexuale ale bărbaților și femeilor conțin un singur set haploid de cromozomi, adică 23 de cromozomi. Toate ouăle poartă 22 de autozomi și un cromozom X, dar spermatozoizii diferă - jumătate dintre ei au același set de cromozomi ca și ouăle, iar cealaltă jumătate are un cromozom Y în loc de cromozomul X. În timpul fertilizării, setul dublu de cromozomi este restaurat. Astfel, la femele, se observă în mod normal următorul set diploid de cromozomi (cariotip) - 46,XX, iar la bărbați - 46,XY. În timpul procesului de fertilizare definiție cromozomială sexul viitoarei persoane. Acesta este așa-numitul sex primar, a cărui determinare este extrem de importantă în încălcarea diferențierii sexuale la un pacient. În acest caz, cine se va naște - o fată sau un băiat - depinde de ce spermatozoid a luat parte la fertilizare, cel care poartă cromozomul X sau cel care poartă cromozomul Y. De regulă, acesta este un proces aleatoriu, așa că fetele și băieții se nasc cu aproape aceeași probabilitate, de la 50 la 50.

Bolile (mai des bolile cromozomiale se numesc sindroame) cauzate de anomalii cariotipale se numesc cromozomiale. De regulă, acestea sunt afecțiuni foarte grave, cu afectare simultană a multor sisteme și organe. Cauza sindroamelor cromozomiale poate fi o modificare a numărului sau structurii cromozomilor din gameți (celulele sexuale ale părinților) sau aceste modificări pot apărea pe primele etape zdrobirea zigotului, precum și din cauza „supracoaptei” gameților. În unele cazuri, spermatozoidul „întâlnește” oul nu în primele ore după pătrunderea în uter, așa cum a programat natura, rupând membrana ovulului cu forța și viteza codificate, ci după 24-72 de ore. , celulele germinale „supracoapte” (de obicei oul), ceea ce duce la o încălcare a „programului de întâlnire”. observa asta timp optim concepția este mijlocul ciclu menstrual(ziua 12-14).

Sindroamele cromozomiale pot fi cauzate de o încălcare a numărului de cromozomi sau a structurii acestora - aberații numerice sau structurale, respectiv. Diagnosticul lor se realizează prin analiza citogenetică a cariotipului. Cea mai mare parte a embrionilor cu dis-

echilibrul cromozomilor moare în perioada timpurie dezvoltarea fetală – în primul trimestru de sarcină al mamei. Adesea, o femeie nici măcar nu simte o astfel de sarcină și consideră starea ei ca pe o întârziere a ciclului menstrual. Copiii cu rearanjamente cromozomiale se caracterizează prin prezența multiplelor malformații congenitale, retard mintal și alte patologii severe.

Sindroamele cromozomiale sunt rareori moștenite, iar în mai mult de 95% din cazuri riscul de renaștere în familia unui copil bolnav cu o patologie cromozomială nu depășește nivelul populației generale. Excepție fac acele cazuri în care părinții unui copil bolnav poartă rearanjamente cromozomiale echilibrate, cel mai adesea translocații, în care nu există pierderi de material genetic. Translocațiile sunt astfel de rearanjamente structurale în care există un schimb reciproc între segmente a doi cromozomi diferiți. Purtătorii de translocații echilibrate sunt practic oameni sănătoși, dar au mai multe șanse să aibă avorturi spontane, să rateze sarcini sau să nască copii cu rearanjamente cromozomiale dezechilibrate, ceea ce înseamnă sindroame cromozomiale, este foarte mare. Prin urmare, în caz de infertilitate, naștere mortină, avort spontan obișnuit (două sau mai multe), precum și în prezența unui copil cu o patologie cromozomială în familie, este necesar să se analizeze cariotipul fiecăruia dintre părinți pentru a diagnostica. rearanjamente cromozomiale echilibrate. O analiză similară se face în consultațiile genetice medicale și laboratoarele de specialitate.

Sindromul Down

Cele mai cunoscute anomalii numerice ale cromozomilor includ sindromul Down - una dintre formele de retard mintal, din cauza prezenței unui cromozom 21 suplimentar - trisomia pe cromozomul 21. Cariotipul pacienților de sex feminin și masculin este 47.XX (+21) și, respectiv, 47.XY (+21). Frecvența bolii este în medie de 1 din 700 de nou-născuți.

Diagnosticul sindromului Down trebuie asumat de un neonatolog imediat după nașterea unui copil bolnav, dar apoi cu siguranță confirmat prin analiza cariotipului. Pacienții cu sindrom Down se disting prin trăsături fenotipice deosebite, în primul rând anomalii faciale, bine cunoscute oricui. lucrător sanitar. Pe fig. 3 prezintă un grup de copii cu sindrom Down.

În plus, mulți pacienți (în 60% din cazuri) au o brazdă transversală mare pe palmă, adesea pe ambele mâini. Rețineți că în 3% din cazuri, o astfel de brazdă este prezentă și la persoanele sănătoase. Prin urmare, numai pe baza acestui semn este imposibil să se asumi sindromul Down la un nou-născut, mai ales să nu se informeze mama despre presupunerea sa fără a analiza datele cariotipului. Adesea, pacienții cu sindrom Down au defecte cardiace congenitale, sistemul biliar, leucemie.

În 3-4% din cazuri se înregistrează o variantă de translocare a sindromului Down. În același timp, unul dintre părinți, în prezența unui set complet de 46 de cromozomi, are o translocație între segmentele celui de-al 21-lea cromozom și unul dintre ceilalți cromozomi. Cel mai adesea, există o translocare a celui de-al 3-lea segment al cromozomului 21 la cromozomii 13 sau 15 - variantele de translocare 21/13 sau 21/15. Schimbul de segmente poate avea loc chiar pe cromozomul 21 - varianta de translocare 21/21. Translocațiile pot fi moștenite. În ciuda faptului că purtătorii unor astfel de translocații sunt practic oameni sănătoși, probabilitatea avorturilor spontane sau a sarcinilor ratate este foarte mare. Cu o translocare 21/21, indiferent de apartenența paternă sau maternă, riscul de a avea un copil cu sindrom Down este de 100%. Cu celelalte translocații menționate mai sus, acest risc este de 10% pentru o femeie și de 2-3% pentru un bărbat. Desigur, diagnosticul prenatal este indicat. În timpul sarcinii, dacă cariotipul mamei și (sau) tatălui este necunoscut, prezența unor astfel de translocații în familie este o indicație pentru diagnosticul prenatal invaziv al sindromului Down la făt. Un astfel de diagnostic se realizează în primul trimestru de sarcină, de obicei la o perioadă de 9-10 săptămâni. Aceste probleme sunt detaliate în partea „Diagnosticul prenatal al sindroamelor cromozomiale”.

sindromul Edwards

Un alt exemplu de aberație numerică a cromozomilor este sindromul trisomiei 18 sau sindromul Edwards, descris de medicul pediatru și genetician englez J. Edwards în 1960. Incidența bolii în rândul nou-născuților este în medie de 1:3000.

Acest sindrom este caracterizat următoarele simptome: întârziere ascuțită dezvoltare mentală, microcefalie, hernie spinală, boli cardiace congenitale, despicare buza superioarăși gust. Speranța de viață a pacienților nu este mai mare de un an. LA

În perioada prenatală, sindromul poate fi detectat în timpul screening-ului biochimic al gravidelor din trimestrul II. Un semn indirect al sindromului Edwards este o scădere bruscă a nivelului gonadotropină corionicăîn serul sanguin al unei femei însărcinate, care este detectat în timpul screening-ului biochimic la o vârstă gestațională de 15-18 săptămâni. Dacă această anomalie este detectată în sânge, o femeie însărcinată trebuie trimisă pentru scanare cu ultrasunete, deoarece cu această patologie, markerii ecografici ai sindromului sunt detectați în aproape 100% din cazuri. Cea mai optimă vârstă gestațională pentru depistarea markerilor cromozomiali și a malformațiilor congenitale la făt este săptămâna 20-21 de sarcină. Cariotiparea prenatală a fătului este indicată pentru a confirma diagnosticul și predicția medicală și genetică ulterioară a stării de sănătate a viitorilor descendenți ai părinților.

Destul de des, anomaliile cariotipului numeric se referă la cromozomii sexuali. Deci prezența unui cromozom X suplimentar la bărbați duce la sindromul Klinefelter,și absența unuia dintre cromozomii X la femei - la sindromul Shereshevsky-Turner. Ambele boli se caracterizează prin infertilitate și diverse abateri de la dezvoltare normală. Sindromul Kleinfelter apare numai la bărbați. Infertilitate, atrofie testiculară, precum și oligospermie (volum mic de ejaculat) și azoospermie (absența spermatozoizilor în material seminal), detectate prin analiza spermei, ginecomastie și adesea retard mintal - simptome caracteristice această boală. Bărbații tineri cu sindrom Kleinfelter diferă adesea de semenii lor prin creșterea ridicată și inconsecvența înălțimii cu dimensiunea brațului, care uneori depășește înălțimea cu cel puțin 10 cm, fizic eunucoid ( picioare lungi, talie înaltă, pelvis relativ lat) cu tendință la obezitate. Penis dimensiuni normale, testiculele sunt coborâte în scrot, dar moi la atingere și foarte mici - diametrul lor depășește rar 1,5 cm. La un bărbat sănătos, această valoare este de 5 cm. Deoarece principalul simptom clinic al sindromului Klinefelter este infertilitatea, prezența simptome similare servește drept bază pentru studiul cariotipului pacientului. Cariotipul unui pacient cu sindrom Kleinfelter este 47,XXY. Există pacienți la care numărul de cromozomi X ajunge la 4 sau mai mult. Frecvența acestei patologii cromozomiale în rândul bărbaților este de 1:18000. La băieții cu retard mintal, această frecvență crește la 1:95 și la bărbații care suferă de infertilitate - până la 1:9.

Sindromul Shereshevsky-Turner

Se observă numai la femei. Compatriotul nostru N. A. Shereshevsky (1885-1961) a fost primul care a descris această boală în 1925, apoi în 1938 endocrinologul american H. Turner. Fetele sunt pipernici și grad ușor retard mintal. La vârsta de 16-23 de ani, creșterea pacienților este în medie de 135 cm (la colegii sănătoși 158 cm). Frecvența populației bolii în rândul femeilor este de 1: 3000, iar odată cu creșterea femeilor adulte 130-145 cm, această frecvență crește la 1:14. Semnele clinice principale ale bolii sunt amenoreea primară, absența caracteristicilor sexuale secundare. statură mică fetele în combinație cu amenoreea primară sunt indicații pentru cariotipizare. În 50% există un cariotip al femeilor cu sindrom Shereshevsky-Turner - 45,X. Restul au diferite forme de mozaic. În același timp, evoluția bolii în într-o mare măsură depinde de ce cromozom X este pierdut - matern sau patern. Odată cu pierderea cromozomului X matern, dezvoltarea embrionului se poate opri și eliminarea (înlăturarea) spontană a acestuia poate avea loc deja în stadiul de embriogeneză din primul trimestru de sarcină. Dacă acest lucru nu se întâmplă, fătul se dezvoltă încălcări grave a sistemului cardio-vascular. În cazul pierderii cromozomului X patern, malformațiile congenitale sunt de obicei absente, iar dezvoltarea psihică a fetelor bolnave este mai intactă decât în ​​primul caz. Rețineți că studiile speciale fac posibilă determinarea afilierii parentale a cromozomului X. Acest lucru este important în prognoza genetică medicală a stării copilului nenăscut și decizia părinților cu privire la prelungirea sarcinii cu un făt în care sindromul Shereshevsky-Turner a fost detectat în timpul cariotipării prenatale.

La unele fete care sunt diagnosticate clinic cu acest sindrom cromozomial, poate fi observată așa-numita variantă mozaic a bolii. În acest caz, la pacienți, împreună cu celulele cu un cariotip normal, se observă celule cu un cariotip patologic, adică fără un cromozom X. Cariotipul în aceste cazuri arată astfel: 46,XX/45,X. Starea pacientului depinde de raportul dintre numărul de celule cu un cariotip normal și patologic. Acest număr este indicat între paranteze lângă denumirea cariotipului. Unele femei cu o variantă mozaică a sindromului Shereshevsky-Turner se dezvoltă secundar

caracteristici sexuale, inclusiv organele genitale. În plus, în unele cazuri, astfel de femei pot rămâne însărcinate. mod tradițional. Unii dintre ei folosesc metode fertilizare in vitro. Desigur, astfel de femei însărcinate trebuie să fie supuse cariotipului prenatal.

TIPURI DE MOSTENIRE DE BOLI MONOGENE

În prezent, există peste 5.000 de boli monogenice. Cauza dezvoltării fiecăruia dintre ele este deteriorarea sau mutația unei gene. Consecința unei mutații poate fi o încălcare a structurii sau sintezei proteinei codificate de genă, adesea însoțită de o modificare a conținutului său cantitativ până la absenta totala. Mutațiile genetice contribuie adesea la formarea tulburărilor metabolice intregul sistem conducând la stări patologice ireversibile. Mutațiile pot fi transmise din generație în generație în funcție de tipurile de moștenire, dar uneori pot apărea spontan în celulele germinale ale părinților. Cauză mutatii spontane rămâne inexplicabilă în majoritatea cazurilor.

Dintre bolile monogenice, un procent semnificativ sunt diferite forme retard mintal, central sistem nervos, boli endocrine, stări de imunodeficiență, tulburări ale sistemului de coagulare a sângelui, defecte ale vederii și auzului și multe altele. Din fericire, astfel de boli sunt rare. Acest lucru se datorează a două circumstanțe. Nu toate, dar doar aproximativ 5% dintre gene sunt asociate cu boli monogenice. În plus, frecvențele în rândul populației de mutații care perturbă grav funcționarea genelor sunt relativ scăzute. Incidența în rândul nou-născuților a celor mai frecvente boli monogenice, cum ar fi fibroza chistică, fenilcetonuria, sindromul adrenogenital, galactozemia, miodistrofia Duchenne-Becker variază de la 1: 2000 la 1: 20 000. Majoritatea bolilor monogenice sunt afecțiuni mai rare. Varietatea mare, raritatea și severitatea bolilor monogenice fac ca aceasta să fie foarte costisitoare metode specifice diagnosticul și terapia lor. LA tari diferite această problemă este rezolvată în moduri diferite. Dar cel mai mult ajutor eficient rabdator

Pacienții cu boli monogenice sunt asigurați acolo unde asociațiile (asociațiile) parentale sunt puternice, atrăgând atenția publicului asupra acestor pacienți și căutând sponsorizare și sprijin de stat pentru programele sociale și medicale relevante.

În cele mai multe cazuri, moștenirea bolilor monogenice corespunde legilor lui Mendel despre recesivitatea și dominanța genei și rămânerea acesteia într-o stare homozigotă sau heterozigotă. În bolile mendeliene se poate calcula riscul de a avea un copil bolnav. Genele omoloage de la diferiți indivizi pot avea mici diferențe structurale care determină starea genei și sunt numite alele. Deoarece o persoană are un set diploid de cromozomi, genele sunt prezentate în două copii. Dacă alelele a două copii omoloage ale unei gene sunt aceleași, se spune că gena este în stare homozigotă. Starea heterozigotă a unei gene este determinată de prezența a două alele diferite. S-a dovedit că în starea heterozigotă, alelele se comportă diferit. Unele alele, numite dominante, suprimă manifestarea celei de-a doua alele omoloage, parcă o domină. Acest lucru duce la faptul că alelele dominante sunt exprimate în mod egal, indiferent dacă sunt în stări homozigote sau heterozigote. Alela, al cărei efect nu se manifestă în starea heterozigotă, se numește alela recesivă. Alelele recesive apar numai în stare homozigotă. Excepție fac genele localizate pe cromozomii sexuali la bărbați. Acest lucru se datorează faptului că există foarte puține gene pe cromozomul Y și nu au omologi pe cromozomul X. Prin urmare, la bărbați, efectul alelelor recesive localizate pe cromozomii sexuali (cel mai adesea pe cromozomul X) se manifestă întotdeauna. Utilizare largăîn rândul populației au alele care modifică activitatea genei fără a încălca funcția sa principală. Acestea sunt alele normale sau alele de tip sălbatic. Cu ele sunt asociate trăsăturile noastre individuale non-patologice - culoarea ochilor, părul, înălțimea, forma nasului, urechile, fizicul și multe altele. Frecvențele alelelor de tip sălbatic dintre popoare diferite sunt diferite, iar aceasta este baza existenței caracteristicilor etnice și rasiale, care privesc nu numai semne externe, dar adesea, comportamentul și stilul de viață al oamenilor. Desigur, formarea ultimelor două semne nu este mai puțin, și poate chiar mai mult, influențată de amintiri.

și condițiile sociale. Acele alele care perturbă funcționarea unei gene sub influența unei mutații sunt numite alele mutante. Prevalența lor în rândul populației este mult mai mică. Cu mutațiile sunt asociate bolile ereditare. Cu toate acestea, această relație este departe de a fi întotdeauna neechivocă, iar gradul de influență a mutației asupra dezvoltării bolii depinde de mulți factori. Astfel, trebuie amintit că nu bolile se moștenesc, ci genele, sau mai bine zis stările lor alelice. Prin urmare, de foarte multe ori într-o familie poate fi observat un singur pacient cu o boală ereditară. Se realizează moștenirea bolilor monogenice mendeliane în diverse moduri. Și depinde de două lucruri. Primul este dacă alela mutantă este dominantă sau recesivă. Al doilea - unde se află gena mutantă - într-unul dintre autozomi sau pe cromozomii sexuali, cel mai adesea pe cromozomul X. În conformitate cu aceasta, bolile monogenice sunt împărțite în dominante și recesive și, la rândul lor, pot fi autosomale sau legate de sex.

Model de moștenire autozomal recesiv

Bolile cu acest tip de moștenire se manifestă numai în purtarea homozigotă a alelelor mutante. În acest caz, are loc inactivarea parțială sau completă a funcției genei mutante. Un copil bolnav moștenește una dintre mutații de la mamă, cealaltă (exact aceeași) de la tată. Părinții pacientului, fiind ei înșiși oameni practic sănătoși, sunt purtători heterozigoți ai mutației, pe care fiecare dintre ei a moștenit-o copilului său. Probabilitatea nașterii unui copil bolnav într-o astfel de familie în conformitate cu legea lui Mendel este de 25%. Fetele și băieții sunt afectați cu aceeași frecvență. Nașterea unui copil bolnav nu depinde deloc de naționalitatea, vârsta părinților, ordinea sarcinii și nașterea. În același timp, mai mulți frați-surori bolnavi (așa-numiții frați) pot fi observați într-o singură familie. Pacienții cu boli de tip autozomal recesiv de moștenire adesea nu lasă urmași din cauza severității stării lor. Astfel, cu boli de acest tip de moștenire, copiii bolnavi se nasc în căsătoria unor părinți practic sănătoși, fiecare dintre care poartă o mutație în stare heterozigotă. Atunci când se analizează pedigree-ul, este urmărită natura „orizontală” a transmiterii ereditare a bolii. pe jumătate sănătos

copiii din căsătoria părinților heterozigoți sunt și ei heterozigoți. În căsătoria unui purtător heterozigot al unei mutații recesive cu un soț care nu are o alelă mutantă, toți copiii vor fi sănătoși, dar jumătate dintre ei vor fi purtători heterozigoți ai mutației. O analiză a genealogiei pacienților cu boli autosomal recesive arată că adesea (în aproximativ 60%) părinții unor astfel de pacienți sunt rude sau strămoșii lor provin din același sat sau raion, ceea ce, conform binecunoscutului genetician medical rus V.P. Efroimson (1974), este semn indirect consangvinizare, adică căsătorie consanguină.

Introducand scurta descriere boli din acest grup, care sunt cel mai des întâlnite medic pediatruîn practica lor zilnică. Pentru depistare precoce unii dintre ei evaluează nou-născuții.

Fenilcetonurie.Principalele simptome clinice ale fenilcetonuriei (PKU) sunt următoarele. Simptomul principal boli – demență, atingând la majoritatea pacienților gradul de imbecilitate sau idioție. Adesea, încă din primele săptămâni de viață, un copil are o excitabilitate crescută și paroxisme asemănătoare epileptiforme. În 80-90% din observații la copii, se exprimă un defect de pigmentare. Majoritatea sunt blonde ochi albaștriiși pielea deschisă. Eczeme și dermatită cu plâns frecvent. Trebuie remarcat faptul că, dacă serviciul de genetică medicală este bine stabilit în oraș, regiune, republică, atunci toți nou-născuții din a 4-5-a zi de viață sunt supuși unui control centralizat obligatoriu. studiu special(screeningul nou-născuților) pentru a identifica printre aceștia și pacienții cu PKU. Screening-ul bine stabilit nu exclude posibilitatea de măsuri de diagnostic pentru a identifica PKU în rândul grupurilor de copii risc crescut. Astfel, potrivit lui M.G. Blumina și B.V. Lebedev (1972), sunt copii cu handicap mintal din instituții specializate, copii cu retard mintal, cu leziuni piele, precum și frații și surorile pacienților cu PKU.

Pacienții cu PKU sunt purtători homozigoți ai unei mutații în gena responsabilă de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilazei, care controlează metabolismul aminoacidului fenilalanină. Cu încălcarea activității acestei enzime, concentrația de fenilalanină în sânge și în multe organe ale pacientului crește brusc. În special, acumularea acestui aminoacid în creier provoacă intoxicație.

localizarea şi moartea celulelor nervoase cu manifestări clinice corespunzătoare acestei boli.

Distribuția PKU este de 1 la 8-10 mii de nou-născuți, frecvența transportului heterozigot este de 1:100. Cu cât tratamentul pacientului este început mai devreme (mai bine înainte vechi de o lună), cu atât prognosticul este mai favorabil pentru evoluția bolii și viața pacientului. Pe fig. 4-6 sunt fotografii ale pacienților cu PKU diferite vârste. Imediat după stabilirea diagnosticului, copiii au fost luați sub observarea dispensarului. Tratamentul consta in excluderea fenilalaninei din alimentatie prin folosirea unei diete specifice fara fenilalanina. Acestea sunt produse cu conținut scăzut de proteine ​​numite „amilofeni”, precum și medicamentele afenilac, tetrafen (Rusia) etc. Primele din țara noastră tratament dietetic pacienții cu PKU au fost propuși și dezvoltați în anii 60 ai secolului trecut de oamenii de știință de la Institutul de Medicină Experimentală al Academiei Ruse de Științe Medicale din Sankt Petersburg, Membru Corespondent. Academia de Științe Medicale din URSS, profesorul S.A. Neifakh (1909-1998) și Dr. Stiinte Medicale A.M. Şapoşnikov.

Gena PKU este localizată pe al 12-lea cromozom (12q22-24). S-a determinat spectrul celor mai frecvente mutații ale genei PKU (R408W, R158Q etc.), ceea ce face posibilă efectuarea diagnosticului lor molecular atât în ​​stare homozigotă, adică. la pacienți și în purtarea heterozigotă a alelelor mutante. Acest lucru este extrem de important pentru consilierea medicală genetică a membrilor familiei pacientului și pentru predicția PKU la descendenții acestora. Mai mult, diagnosticul poate fi efectuat pe o pată de sânge uscat pe hârtie de filtru trimisă prin poștă de la orice localitateţări. Pe o foaie curată de hârtie de filtru (se poate folosi în acest scop un șervețel de masă din hârtie albă) de 8 pe 5 cm, se aplică și se înmoaie 1-2 pete de sânge cu un diametru de cel mult 0,5 pe 0,5 cm, obținute dintr-un degetul după ce a străpuns pielea. Uscați proba de sânge obținută în aer, puneți-o într-un plic, fără a uita să scrieți pe filtru numele de familie, prenumele, patronimul și vârsta subiectului, data prelevării de sânge, scopul examinării și adresa de retur. hârtie cu proba de sânge uscat. Este foarte important să nu atingeți pata de sânge cu degetele și să nu puneți o foaie peste alta, ci să le separați cu un distanțier atunci când trimiteți mai multe probe. Diagnosticul molecular al mutației la pacient și la părinții săi permite diagnosticul prenatal la făt de PKU în timpul sarcinii ulterioare a mamei încă de la 9-10 săptămâni.

GalactozemieTipul 1 (galactozemie clasică) apare cu o frecvență de 1 la 15-20 mii de nou-născuți, frecvența transportului heterozigot este de 1:268. Boala este cauzată de deficiența sau absența enzimelor implicate în metabolismul galactozei. Cel mai important este transferul de uridil galactoză-1-fosfat (G1FUT). În patologie, această enzimă se acumulează în sânge, dar activitatea sa este absentă sau extrem de scăzută, în special în eritrocite. Ca urmare procesele metabolice, în care este implicată enzima de mai sus, galactoza este scindată în glucoză-6-fosfat, care este inclusă în metabolismul glucozei. În absența sau activitatea foarte scăzută a H1FUT și a altor enzime ale acestui ciclu metabolic, galactoza se acumulează în concentrații toxice în țesuturile creierului, ficatului, rinichilor, cristalinului, ceea ce provoacă simptomele corespunzătoare. Clinic, galactozemia se manifestă prin următoarele: icter (niveluri crescute de bilirubina directă), hepatomegalie, ascită, dispepsie, vărsături, malnutriție, precum și cataractă și retard mintal. Toate aceste simptome apar și progresează pe fundalul copilului care primește lapte de femeie și (sau) de vacă care conține galactoză. Pacienții în urină dezvăluie galactozurie, proteinurie și aminoacidurie. Diagnosticul biochimic al bolii se bazează pe măsurarea activității G1FUT în eritrocite. Diagnosticul ADN se bazează pe detectarea mutațiilor în gena G1FUT (cromozomul 9). În populația europeană, cea mai frecventă mutație este Q188R, diagnosticată la 70% dintre pacienți. Când se stabilește diagnosticul de galactozemie, copilul trebuie transferat la lapte de soiași folosiți hidrolizate de proteine ​​fără galactoză.

sindrom adrenogenital (AGS) a fost descris pentru prima dată în 1886 de J. Phillips. Frecvența bolii, conform diferiților autori, este de 1 la 5-15 mii de nou-născuți, frecvența transportului heterozigot este de 1:20-50 de persoane. Abia la mijlocul secolului trecut au fost patogeneza și natura tulburări hormonale cu aceasta boala. În AGS, se observă hiperplazia cortexului suprarenal, care duce la o concentrație anormală de cortizol ca răspuns la stimularea hormonului adrenocorticotrop. Acest lucru se datorează scăderii sau absenței activității enzimatice în unele etape ale sintezei steroizilor. Fiecare deficit de enzimă este urmat de un anumit această încălcare tabloul clinic al bolii.

Au fost descrise cinci variante clinice de AGS. Aproximativ 90% din toate cazurile de boală se datorează unui deficit de 21-hidroxilază (așa-numitul sindrom de deficiență de 21-hidroxilază - SD21-G). În această variantă, se observă o scădere a nivelului de cortizol din plasma sanguină, cauzată de o încălcare a conversiei 17-hidroxiprolinei (17 GOP) în 11-deoxicortizol (11-DOC). Aceasta, la rândul său, provoacă excesul de secreție de ACTH și creșterea în continuare a producției de precursori de cortizol, androgeni și steroizi sexuali. Variantele clinice ale CD21-G sunt următoarele forme: (1) viril (clasic), (2) cu pierdere de sare, (3) tardiv (neclasic) și (4) latent (asimptomatic).

Prima formă reprezintă 1/3 din toate cazurile de boală. De la naștere, fetele prezintă semne de masculinizare, până la dificultatea de a determina sexul copilului, ceea ce dictează un studiu imediat al cariotipului, sau cel puțin al cromatinei X sexuale. La băieți, forma virilă este diagnosticată de la vârsta de 5 ani și mai mult atunci când apar semne de dezvoltare sexuală precoce. Acesta ar putea fi motivul comportament inadecvat, probleme mentale, predominant în sfera emoţional-volitivă. La pacienții adulți se observă oligospermie (volum redus de ejaculat) și infertilitate. Fetele au hiperpigmentare in zona genitala si glande mamare.

Cu forma de pierdere de sare, pe lângă simptomele de mai sus, regurgitarea, vărsăturile persistente, pierderea în greutate, semnele de exsicoză sunt observate deja în perioada neonatală; caracterizat prin dezvoltarea crizelor colaptoide cu cianoză și paloare, transpirație, pierderea cunoștinței, uneori convulsii. Este caracteristică bruscarea declanșării crizelor, a cărei durată poate varia de la câteva minute până la o jumătate de oră. Trebuie remarcat faptul că aceste crize care apar cu insuficiență circulatorie pot duce la decesul pacientului. În sânge pot fi observate hiperkaliemie, acidoză metabolică și hipoglicemie.

Cu o formă târzie (non-clasică), fetele nou-născute nu au semne de virilizare. Primele manifestări ale patologiei se manifestă în adolescent. Fetele se caracterizează prin menarha timpurie (vârsta primei menstruații) înainte de dezvoltarea glandelor mamare, hirsutism și un fizic masculin. Pentru băieți - accelerație vârsta osoasă cu închidere anticipată zonele de creștere, apariția prematură a creșterii părului în regiunea pubiană.

Manifestările clinice ale celei de-a patra forme latente a bolii sunt absente, deși, ca și în alte forme, se observă o creștere moderată a precursorilor de cortizol (17-GOP, A4-androstenediol) în serul sanguin.

Gena CD21-G este localizată pe al 6-lea cromozom (6p 21.3). Diagnosticul de AGS se poate face la perioada prenatală. Efectuați screening pentru a identifica nou-născuții cu AGS. Pentru toți Formele AGS aplicat terapie de substituție preparate mineralo-, glucocorticoizi, în funcție de forma bolii - terapie simptomatică.

Fibroză chistică.Conform statisticilor străine, frecvența fibrozei chistice (FC) în rândul rezidenților Europa de Vest medie 1:2300 nou-născuți, în Rusia este 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Frecvența transportului heterozigot este de 1:20-50 de persoane. Boala este cauzată de mutații ale genei CFTR, care codifică un regulator proteic al conductivității transmembranare a ionilor de clorură, localizat pe membranele apicale. celule epiteliale. Gena MB este localizată pe al 7-lea cromozom. În prezent, sunt cunoscute peste 1000 de mutații ale genei CFTR, iar cea mai comună dintre ele este del F-508. Mutațiile majore (frecvente) includ și W1272X, G542X, R117H, R334W etc.

Tabloul clinic al FC este polimorf și variază de la forme ușoare la severe. Boala începe devreme copilărie(85% dintre copii) cu leziuni tract gastrointestinal(treizeci%). Cu toate acestea, deja de la vârsta de trei ani se alătură o leziune infecțioasă și inflamatorie a organelor respiratorii și bronșita progresivă. (Romanenko O.P., 1999). Semnele caracteristice ale bolii sunt un numar mare de grăsime neutră în coprogramul pacientului și o creștere a concentrației ionilor de sodiu și clor în timpul unui test de transpirație.

Aproximativ 10% dintre pacienții cu FC prezintă ileus meconial la naștere ( obstructie intestinala). Asistența acestor copii este oferită prin urgență intervenție chirurgicală. Ileusul meconial poate fi diagnosticat prin examenul cu ultrasunete făt în trimestrul II-III de sarcină a mamei. Înregistrarea acestui fenomen este o indicație pentru diagnosticul prenatal al FC la făt.

În 70-80% din familiile de pacienți cu FC, diagnosticul molecular al mutațiilor este posibil, ceea ce permite diagnosticul prenatal al bolii.

deja în primul trimestru de sarcină. În alte familii, diagnosticul prenatal al FC se realizează la vârsta gestațională de 17-18 săptămâni conform analizei activității în lichid amniotic obținute prin amniocenteză, o serie de enzime de origine intestinală - gamaglutamil transpeptidază, aminopeptidază și formă intestinală fosfataza alcalină. Prezența dopurilor mucoase în intestinele fătului unui pacient cu CF în acest moment duce la o scădere a conținutului acestor enzime în lichidul amniotic al unei femei gravide. Rețineți că studiile genetice moleculare pot fi efectuate pe o probă de sânge pe hârtie de filtru. Aceasta metoda prelevarea de sânge este descrisă mai sus, în partea referitoare la fenilcetonurie.

Tratamentul pacientilor cu FC incepe strict din momentul stabilirii diagnosticului. Baza terapiei de bază este utilizarea medicamentelor mucolitice, hepatotrope și preparate enzimatice care îmbunătățesc procesele de digestie; în perioada de exacerbare a bolii - antibiotice. Pe fig. 7-9 prezintă fotografii ale pacienților cu FC de diferite vârste și pacienților care sunt sub observație la dispensar după stabilirea diagnosticului de FC.

Degenerescenta hepatolenticulara - GLD (distrofia hepatocerebrala, boala Wilson-Konovalov) a fost descrisa pentru prima data in 1912 de catre neurologul englez Wilson (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Răspândirea bolii, conform diferiților autori, variază de la 0,6 la 3 pacienți la 100 de mii de populație, frecvența transportului heterozigot este de 1:200. Gena mutantă este mapată în regiunea q14.13-q21.1 a cromozomului 13. Boala este cauzată de un defect ereditar la una dintre ATPazele de tip P care transportă cupru care conține 6 regiuni de legare a metalelor (ATP7B).

DHF se bazează pe o încălcare a metabolismului cuprului, care nu este utilizat de țesuturile corpului, dar se acumulează în concentrații toxice, în principal în ficat, creier și rinichi. Cele mai medetrope organe sunt ficatul și structurile extrapiramidale subcorticale ale creierului. Prin urmare, principalele semne clinice ale DHF sunt încălcări ale capacității funcționale a ficatului (Wilsonian hepatită cronică) și insuficiența subcorticală extrapiramidală, care se exprimă în hiperkinezii care variază ca severitate și rigiditate musculară extrapiramidală. Natura manifestărilor clinice somatice și neurologice și succesiunea dezvoltării lor determină forma DHF, severitatea și prognosticul evoluției bolii.

În funcție de stadii, DHF poate fi împărțit în preclinic și clinic: hepatic și (sau) preneurologic și neurologic. Cu GLD în grade diferite funcția hepatică este afectată în primul rând. N.V. Konovalov (1960) a identificat cinci forme de DHF: abdominal (hepatic), rigid-aritmohipercinetic (precoce), tremor-rigid, tremurător și extrapiramidal-cortical. În ultimele 4 forme, hepatita Wilson poate apărea latent, adică fără semne clinice vizibile de afectare a ficatului. Conform datelor noastre (Vakharlovsky VG, 1987), manifestarea manifestărilor viscerale ale DHF este observată la pacienții cu vârsta de 12 +/- 8 ani și neurologici 23 +/- 6 ani. Mai frecvent la copii forma hepatica. Caracteristică numai pentru GHD este combinația dintre prezența inelelor corneene Kaiser-Fleischer de cupru cu scădere bruscă nivelurile serice ale principalei proteine ​​ce conțin cupru ceruloplasmină (CP). La diagnosticarea DHF la copii, trebuie luat în considerare faptul că nivelul CP din sânge este scăzut înainte de vârsta de 2 ani, iar mai târziu la copiii sănătoși este stabilit în intervalul 300-400 mg/l. Din experiența noastră, inelele Kaiser-Fleischer se formează la pacienți în medie până la vârsta de 18-20 de ani. Când sunt examinați printr-o lampă cu fantă, copiii bolnavi în perioada etapei preclinice fie nu înregistrează niciun element pigmentar, fie sunt detectate incluziuni pigmentare separate în jurul irisului ochilor. Înainte de vârsta de 2 ani, diagnosticul de DHF poate fi pus de continut ridicat cupru într-o probă de biopsie hepatică. La orice vârstă, precum și perioada prenatală, diagnosticul de DHF poate fi stabilit prin metode genetice moleculare prin identificarea mutațiilor în gena ATPazei 7B care transportă cupru. Mutațiile majore la pacienții cu DHF sunt H1070Q și G1267K.

DHF trebuie depistat în stadiul preclinic și/sau preneurologic în rândul fraților pacientului, în rândul pacienților adolescenți cu diagnostic de hepatită cronică cu teste virusologice negative, la pacienții sub 35-40 de ani cu diagnostic de formă hiperkinetică. scleroză multiplăși parkinsonismul postencefalitic, precum și parkinsonismul de origine necunoscută.

Tratamentul pacienților este complex și constă din două componente. Prima este utilizarea medicamentelor care promovează metabolismul normal al cuprului; al doilea - efectuarea de măsuri de stabilizare a capacității funcționale a ficatului. Prima sarcină este efectuată folosind penicilamină și analogii săi (cuprenil, metalcaptaza și

etc.), care au un efect chelator (de legare) asupra sărurilor de cupru. Medicamentul reduce nivelul de piridoxină, provocând o deficiență a acestei vitamine. efect secundar această deficiență poate fi apariția unor simptome extrapiramidale. Prin urmare, atunci când se prescrie penicilamină, numirea piridoxinei este cu siguranță recomandată. La unii pacienți, penicilamina provoacă leucopenie și trombocitopenie, hemoragie la plămâni și rinichi, dermatită alergică. Protectorul aportului de săruri de cupru prin intestine cu alimente sunt sărurile de zinc, care sunt utilizate la pacienții cu DHF atât pentru profilactic, cât și cu scopuri terapeutice(pulbere de sulfat de zinc 150 mg de 2-3 ori pe zi sau cicteral, asigurați-vă că beți lapte).

Suntem convinși că pacienții cu DHF ar trebui să fie observați de un neurolog împreună cu un hepatolog, deoarece a doua componentă este utilizarea întregului arsenal de instrumente care vizează implementarea capacității funcționale optime a ficatului. În timp ce face terapie adecvatăîn 85% din cazuri se poate obţine rezultate pozitive. Pacienți dintr-o stare corespunzătoare grupele I-II handicap, transferat la grupa III. La începutul tratamentului pacienților din stadiul preclinic, se poate preveni manifestarea DHF.

Pe fig. 10 prezintă un pedigree tipic pentru boli cu un tip de moștenire autosomal recesiv folosind exemplul DHF. Din cei 10 copii, trei pacienți cu DHF și trei copii au fost purtători heterozigoți ai genei DHF mutante. Părinții copiilor bolnavi oameni sanatosi. Nu putem să nu remarcăm următoarele: mama (P-6) este moldoveancă după naționalitate și provine din Moldova, tatăl (P-7) este kazah și provine din Kazahstan, i.e. căsătoria consanguină este exclusă.

Model de moștenire autozomal dominant

Într-un mod autozomal dominant de moștenire, purtarea heterozigotă a mutației este suficientă pentru manifestarea bolii. În acest caz, băieții și fetele sunt afectați în mod egal. În termeni cantitativi, există mai multe boli dominante decât cele recesive. Spre deosebire de mutațiile recesive, mutațiile dominante nu conduc la inactivarea funcției proteinei codificate. Acțiunea lor se datorează scăderii dozei alelei normale (așa-numita haploinsuficiență) sau apariției unei noi proprietăți agresive în proteina mutantă. Riscul de a avea copii bolnavi

în căsătoria unui purtător heterozigot al unei mutații dominante cu un soț sănătos este de 50%. Prin urmare, bolile autozomale dominante au adesea un caracter familial și se transmit din generație în generație sau, după cum se spune, „vertical”, iar între rude numai de la unul dintre părinții pacientului.

Pacienții și părinții lor trebuie neapărat consultați de un genetician pentru a clarifica diagnosticul, pentru a identifica membrii familiei care riscă să dea naștere unui astfel de pacient și pentru a dezvolta tactici de examinare a celor consultați în timpul planificării familiale, de ex. planificarea nașterii unui copil. Dacă ambii părinți ai unui copil cu o boală dominantă sunt sănătoși, se poate presupune că boala s-a dezvoltat ca urmare a unei noi mutații în celulele germinale ale unuia dintre soți. În marea majoritate a cazurilor, noi mutații dominante (mutații de novo) apar în spermatozoid în perioada spermatogenezei sale, în mod natural, la viitorii tați. În acest caz, boala din familia moștenirii autosomale dominante va fi sporadică, deoarece mutația are loc într-o singură celulă sexuală (gamet). În acest caz, riscul de renaștere a unui copil bolnav este același ca în orice alte familii. La un pacient, riscul de a avea același copil bolnav, indiferent de sex, este de 50%, dacă supraviețuiește până la vârsta fertilă și este capabil fizic de fecundare. Cel mai un prim exemplu o astfel de patologie este condrodistrofia comună. Cei care suferă de această boală sunt oameni perfect sănătoși din punct de vedere psihic și fizic și sunt capabili să o facă imagine normală viaţă.

O excepție de la regulă sunt bolile dominante cu manifestare incompletă sau incompletă penetranta atunci când dezvoltarea bolii este influențată suplimentar de orice factori externi sau, mai des, de starea altor gene. În aceste cazuri, purtătorii mutației dominante pot fi sănătoși, iar copiii lor bolnavi, sau invers. Penetranța peste 60% este un grad ridicat de repetabilitate a bolii în generații. Gena dominantă poate avea diferite expresivitate adică, în cadrul aceleiași familii, tabloul bolii poate varia ca severitate și manifestări clinice. Termenii „penetranță” și „expresivitate” au fost introduși în practica genetică de celebrul genetician rus N.V. Timofeev-Resovsky (1900-

1981). Exemple de boli autosomal dominante sunt scleroza tuberoasă (sindromul Bourneville), diverse colagenopatii ereditare, inclusiv Marfan, sindroamele Ehlers-Danlos, osteogeneza imperfectă, condrodisplazia, hipoacuzia, tulburările dentinale și de amelogeneză, precum și multe alte boli.

boala lui Marfan. Cel mai boala cunoscuta cu un tip de moștenire autosomal dominant este boala Marfan, descrisă în 1896 de medicul pediatru francez Marfan Antonin Bernard - 1858-1942. Boala Marfan este o boală ereditară a țesutului conjunctiv, ale cărei manifestări clinice caracteristice sunt statura înaltă, arahnodactilia (degete lungi, subțiri, „de păianjen”), hipermobilitatea articulațiilor, subluxația cristalinului și miopie, leziuni. vase mari(anevrism de aortă), boli de inimă (prolaps valva mitrala). Fiecare dintre aceste simptome poate varia ca severitate și asociere unul cu celălalt în fiecare membru al familiei. Boala Marfan se caracterizează prin expresivitate variabilă și penetranță ridicată. Frecvența populației este de 1: 25 000. Cauza bolii sunt mutațiile heterozigote ale genei fibrilinei, o proteină din matricea extracelulară care îndeplinește funcții arhitecturale în majoritatea țesuturilor conjunctive. Gena fibrilinei a fost cartografiată în regiunea celui de-al 15-lea cromozom (15q21.1) și au fost identificate peste 550 de mutații în ea. Aceste mutații au o gamă largă manifestări clinice de la ectopie izolată a cristalinului cu manifestări scheletice ușoare de tip marfanoid până la forme neonatale severe ale bolii Marfan, terminând rezultat letalîn primii doi ani de viaţă ai pacientului. Marea majoritate a mutațiilor în gena fibrilinei au fost diagnosticate la pacienții cu variante clasice boala lui Marfan. Diagnosticul genetic molecular al bolii Marfan atât în ​​prenatal cât și perioada postnatala posibil în principiu, dar complicat de faptul că marea majoritate a mutațiilor din gena fibrilinei sunt unice, adică sunt descrise doar la un pacient sau într-o singură familie.

Potrivit medicilor americani, președintele SUA Abraham Lincoln (1809-1865) și unele dintre rudele lui au suferit de boala lui Marfan. Pe fig. 11 arată genealogia președintelui, întocmită conform publicației V.P. Yerkov „Cazul celebru al sindromului Marfan la Lincoln” („Sankt Petersburg medical

declarații”. 1993, ? 2, p. 70-71). Descrierea pedigree-ului: I-1 - boala Marfan (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 şi III-3-bM?; IV-1-bM, a murit de pneumonie; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Avraam al II-lea. bm.

Sindromul Aperteste considerată cea mai cunoscută și comună boală din grupul de sindroame ereditare - acrocefalosindactilia. Semnele tipice ale sindromului Apert sunt craniul înalt („turn”), fruntea mare, lată sau convexă, hipertelorismul, fanta antimongoloidă a ochilor, exoftalmia, podul nasului în șa, hipoplazia maxilar, o anomalie a dinților, „palat gotic” (adesea o buză și palat despicat), precum și sindactilie a tuturor degetelor de la mâini și de la picioare. Inteligența este redusă.

Modul de moștenire al sindromului Apert este autosomal dominant. Cea mai frecventă mutație de novo. Gena mutantă este localizată pe al 10-lea cromozom. Frecvența populației este de 1 la 160 mii din populație.

Pediatrul elvețian Guido Fanconi (1882-1973) este creditat că a spus: „Bolile sunt rare atâta timp cât știm puțin despre ele”. Bolile ereditare sunt extrem de rare în rândul populației. Sindromul Apert este unul dintre ele. Dar dacă există un astfel de pacient în familie, atunci pentru mama unui astfel de băiat sau fată, incidența bolii este de 1 din 1. Prin urmare, dacă această descriere ajută medicul să diagnosticheze cel puțin un pacient timp de mulți ani de muncă și acesta din urmă este trimis la tratament chirurgical, apoi munca este justificată . Pe fig. 12 prezintă fenotipul unei fete cu sindrom Apert. Pe fig. 13-16 reflectă rezultatele tratament chirurgical acelasi pacient.

Datorită sindactiliei complete, absența virtuală a degetelor pe mâini, există doar o palmă, controlul mâinii copilului este puternic limitat. Din mai multe surse rezultă că acest defect nu este corectat. În publicația I.V. Şvedovcenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky „Acrocephalosyndactyly la copii: caracteristici ale patologiei și aspectele ortopedice ale abilitarii” (Buletinul Breslei All-Russian of Orthopaedic Prosthetists. 2006. ? 1 (23), pp. 16-26) descrie metoda tratament chirurgical deformarea mâinilor, în urma căreia s-a format o mână cu trei degete. Pacientului i s-a oferit ocazia diferite feluri aderență, în special capacitatea de a ține o bucată de pâine și o lingură în mâini.

Tratamentul chirurgical al patologiei mâinii este în mai multe etape. A lui scopul suprem este formarea mâinilor cu cinci degete cu un deget normal opus.

Tipul de moștenire legat de X

În moștenirea legată de X, gena mutantă este localizată pe cromozomul X. Tipul de moștenire poate fi dominant, legat de sex și recesiv, legat de sex. Dacă mutația are un efect dominant (tip moștenire, dominantă, legată de sex), atât bărbații, cât și femeile pot fi afectați. Cu toate acestea, de la un tată bolnav, boala se transmite cu o probabilitate de 100% doar la fete, dar nu și la băieții care primesc un cromozom Y de la tatăl lor. Riscul de a transmite o mutație dominantă legată de X de la o mamă afectată la copii este de 50%. Boala este la fel de probabil să fie moștenită atât de fiică, cât și de fiu. Tipul dominant de moștenire, legat de X, include patologia cunoscută de pediatri rahitism rezistent la vitamina D(sinonime: hipofosfatemie, hipofosfatemie familială X-linked, diabet fosfat). Diagnosticul acestui rahitism cel mai sever, care nu dispare nici măcar sub influență doze mari vitamina D este confirmată de prezența unei boli similare la unele rude, atât de sex masculin, cât și de sex feminin. Pe fig. 17 prezintă pedigree-ul unui pacient cu rahitism rezistent la vitamina D, care urmărește transmiterea cromozomului mutant de la o generație la alta.

sindromul Rettdescrisă de medicul pediatru austriac A. Rett în 1966. Tipul de moștenire este dominant, legat de sex. Frecvența populației este de 1 la 10-15 mii de fete nou-născute. În rândul fetelor retardate mintal, frecvența bolii este de 2,48%. Fetușii de sex masculin sunt eliminați în al doilea trimestru de sarcină al mamei. În literatură există extrem de descrieri rare Sindromul Rett la băieți. Până la aproximativ 1-1,5 ani, copilul nu este diferit de semenii săi. Există o întârziere progresivă dezvoltare mentală până la gradul de idioție, tulburări de mers, paroxisme epileptiforme. Pe fondul pierderii capacității de a efectua mișcări intenționate ale mâinilor, apar automatisme stereotipe precum „spălarea mâinilor”, care sunt observate în timpul stării de veghe. Acest simptom este un semn inconfundabil pentru apariția sindromului Rett. Pe fig. 18 și 19 sunt fete cu sindrom Rett cu o poziție caracteristică a ambelor mâini. Tratamentul nu a fost dezvoltat.

Mai des, bolile legate de X sunt moștenite în mod recesiv. O trăsătură distinctivă a bolilor cu recesiv

Model de moștenire legat de X este că bărbații sunt bolnavi în familie și moștenesc alela mutantă de la mama lor practic sănătoasă, care este heterozigotă pentru alela mutantă. La alcătuirea unui pedigree, frații sau unchii bolnavi sunt adesea observați la astfel de mame (Fig. 22). Bărbații afectați își pot transmite boala de-a lungul generațiilor și numai nepoților lor (dar nu nepoaților) prin fiica lor purtătoare a genei, sănătoasă, dar mutantă, așa-numita purtătoare heterozigotă a mutației date. Astfel, dacă urmărim moștenirea prin linia masculină a unei boli recesive legate de X în pedigree, obținem ceva de genul „mușcarea calului de șah”.

Cele mai cunoscute boli legate de X ale tipului de moștenire discutat sunt hemofilia A și B, precum și cea mai gravă patologie sistem muscular - Miodistrofia Duchenne-Becker. Dezvoltarea hemofiliei A se bazează pe mutații ale genei responsabile de sinteza factorului VIII de coagulare a sângelui, iar în hemofilia B, factorul IX de coagulare a sângelui este defect. Ambele gene care codifică factorii VIII și IX sunt localizate în brațul lung al cromozomului X în regiunile q28 și, respectiv, q27.1-2. Se știe că în hemofilie există o încălcare a coagulării sângelui și cel mai mult tăieturi minore poate duce pacientul fără îngrijiri hematologice speciale la moarte. Rețineți că femeile care poartă gena hemofiliei (așa-numitele „conductori”), în unele cazuri, există o tendință de sângerare, care se exprimă în menstruații abundente și sângerare prelungităîn timpul nașterii. Această circumstanță trebuie să fie luată în considerare de obstetricieni și ginecologi atunci când lucrează cu femei purtătoare de alele mutante în oricare dintre genele hemofiliei A sau B.

În foarte cazuri rare o boală cu un tip de moștenire recesiv legat de X poate apărea la femei. În primul rând, acest lucru poate fi cauzat de prezența rearanjamentelor cromozomiale care afectează zona de localizare a genei mutante. În special, acest lucru este posibil dacă o femeie are un cariotip 45,X, ceea ce se întâmplă cu sindromul Shereshevsky-Turner și acesta este singurul cromozom sexual este mutant într-o genă situată pe cromozomul X. Alt exemplu. O fată poate suferi de hemofilie dacă este homozigotă pentru mutație, de exemplu, dacă tatăl ei are hemofilie și mama ei este heterozigotă pentru alela mutantă.

Pacienții cu miodistrofie cu forma Duchenne fie nu trăiesc până la vârsta fertilă, fie din cauza severității stării nu pot reproduce descendenți. În forma Duchenne, boala se manifestă în medie la vârsta de 2-5 ani. Unul dintre trasaturi caracteristice boala este formarea de pseudohipertrofie mușchi de vițel tibie (Fig. 20-21). Prognosticul pentru viață este nefavorabil. Pacienții mor înainte de vârsta de 20-25 de ani. Cu forma Becker, boala se manifestă la pacienții cu vârsta cuprinsă între 5 și 40 de ani, iar prognosticul pe viață este favorabil. Inteligența acestor pacienți este suficientă pentru viață de familie poate avea copii. Descris cazuri izolate Miodistrofia Duchenne-Becker la fete. Aceste fete s-au dovedit a fi purtătoare de translocații, inclusiv gena mutantă pentru miodistrofia Duchenne-Becker. Examinările citogenetice și moleculare ale acestor pacienți foarte rari au contribuit la o cartografiere și o identificare mai precisă a genei Duchenne-Becker în regiunea cromozomului X (Xp 21.2).

Pentru hemofilia A și B, precum și pentru miodistrofia Duchenne-Becker s-a determinat spectrul celor mai frecvente mutații și s-au dezvoltat metode de diagnosticare moleculară a acestora. O cauză frecventă a celor mai severe forme de hemofilie A este o inversare intragenică specifică (secvența genelor dintr-o regiune a cromozomului este inversată). La 65-70% dintre pacienții cu miodistrofie Duchenne-Becker sunt diagnosticate deleții intragenice extinse (zone de pierdere a genelor) care afectează mai mulți exoni vecini. Diagnosticul lor molecular este efectuat folosind PCR multiplă. Au fost dezvoltate metode speciale (mai complexe) pentru a identifica purtătorii de mutații heterozigote. Acest lucru permite familiilor Risc ridicat pentru a realiza prevenirea acestor boli severe prin diagnostic prenatal. În 30-40% dintre familii, mama unui băiat cu miodistrofie nu este purtătoarea mutației, iar boala la fiul ei se dezvoltă ca urmare a apariției spontane a unei astfel de mutații în ovul în timpul oogenezei. Este foarte important să se diagnosticheze o astfel de situație, deoarece în acest caz riscul de renaștere a unui copil bolnav poate fi mult mai mic și în unele cazuri nu depășește populația generală. problema serioasa pentru consilierea genetică medicală, există cazuri de mozaicism gonadal cauzate de apariția unei mutații în unele dintre celulele germinale primare, adică în stadiile incipiente ale dezvoltării intrauterine a viitoarei mame. Se crede că 6-7%

toate cazurile sporadice se datorează mozaicismului gonadal la mamă. În același timp, nu este posibil să se estimeze numărul de ouă cu o clonă de ovocite aberante.

Riscul empiric de renaștere a unui copil afectat în cazuri sporadice de miodistrofie Duchenne și în absența dovezilor de purtare heterozigotă a mutației la mamă ajunge la 14%.

Pe fig. 22 prezintă pedigree-ul proband M-th, 26 de ani (11-4), care este purtător al unei mutații în gena Duchenne middystrophy. Un cromozom mutant (X-o) a fost urmărit la femeile purtătoare ale mutației și la băieții care suferă de miodistrofie Duchenne. Proband este însărcinată pentru o perioadă de 9 săptămâni. Fatul (111-5) a fost determinat prenatal ca fiind de sex masculin. Prin urmare, riscul de rănire este de 50%. Prin urmare, următorul pas a fost un examen genetic molecular al fătului pentru diagnosticul de miodistrofie Duchenne, care a fost stabilit la el.

Este de preferat să se efectueze diagnosticul prenatal la vârsta gestațională a mamei de 9-10 săptămâni.

Tipul de moștenire legat de Y

În cazuri rare, se observă o moștenire de tip patern sau olandez, datorită prezenței mutațiilor în genele cromozomului Y. În același timp, doar bărbații se îmbolnăvesc și își transmit boala fiilor lor prin cromozomul Y. Spre deosebire de autozomi și cromozomul X, cromozomul Y poartă relativ puține gene (conform celor mai recente date din catalogul internațional de gene OMIM, există doar aproximativ 40). O mică parte din aceste gene este omoloagă cu genele cromozomului X, în timp ce restul, care sunt prezente numai la bărbați, sunt implicate în controlul determinării sexului și spermatogenezei. Astfel, cromozomul Y conține genele SRY (regiune care determină sexul) și AZF (factorul de azoospermie), care sunt responsabile de programul de diferențiere sexuală. Mutații în oricare dintre aceste gene care apar la tații pacienților de novo, duce la afectarea dezvoltării testiculare și blochează spermatogeneza, care se exprimă în azoospermie. Astfel de bărbați suferă de infertilitate și, prin urmare, boala lor nu este moștenită. Bărbații cu plângeri de infertilitate ar trebui examinați pentru mutații ale acestor gene. Mutațiile uneia dintre genele situate pe cromozomul Y sunt responsabile pentru unele forme de ihtioză ( piele de pește), și un semn complet inofensiv - părul corporal pavilionul urechii.

TIPURI NETRADIȚIONALE DE MOȘTENIRE

În ultimele decenii, s-au acumulat o mulțime de dovezi care indică existența un numar mare abateri de la tipurile mendeliane de moştenire. În special, s-a dovedit că există un grup de boli ereditare, a căror cauză constă în disfuncția aparatului ereditar al celulei germinale sau defecțiuni în timpul perioadei de formare a zigotului. Aceste încălcări nu respectă legile lui Mendel. Bolile non-mendeliane cu un mod neconvențional de moștenire includ bolile mitocondriale, disomiile uniparentale și amprentarea genomică, precum și bolile de expansiune datorate prezenței mutațiilor dinamice.

Tipul de moștenire mitocondrială sau citoplasmatică

Tipul de moștenire mitocondrială sau citoplasmatică se mai numește și maternă. Se știe că aproximativ 5% din ADN este localizat în mitocondrii - cele mai importante organite ale citoplasmei celulare, care sunt un fel de sistem energeticși centrul respirației celulare. Celulele germinale masculine (spermatozoizi), deși conțin o cantitate foarte mică de mitocondrii care le asigură mobilitatea, nu le transmit urmașilor. Prin urmare, toate mitocondriile fetale, indiferent de sex, sunt de origine maternă. Astfel, o femeie își trece materialul genetic nu numai prin cromozomii care se află în nucleul celulei, ci și prin citoplasmă, unde se află ADN-ul mitocondrial (mtDNA), și cu aceeași probabilitate atât băieților, cât și fetelor. ADNmt, care constă din 16.569 de nucleotide, conține mai mult de 20 de gene ARNt, 2 gene ARNr și 13 gene care codifică diferite subunități ale complexelor de fosforilare oxidativă. Rețineți că 56 de subunități ale acestor complexe sunt codificate de gene nucleare.

Mutațiile în genele mitocondriale pot provoca, de asemenea, boli ereditare. Într-un procent semnificativ din cazurile cu boli mitocondriale apare heteroplasmia, adică. existența în celule în diferite proporții de mitocondrii mutante și normale. Acest lucru se datorează particularităților reproducerii ADNmt. Astfel de boli includ miopatiile mitocondriale și encefalomiopatiile, sindromul Leber etc. Tabloul clinic miopatii mitocondriale constă în slăbiciune musculară, începând cu mușchii

centura pelviană și atrofia lor treptată. Pacienții pot experimenta hipotensiune musculară, hiporeflexie, dezvoltare motorie întârziată, hepatomegalie, macroglosie. Cursul bolii este lent progresiv. Mutațiile uneia dintre cele 7 gene ale complexului I NADH dehidrogenază al lanțului respirator mitocondrial provoacă dezvoltarea sindromul Leber- atrofie ereditară nervul optic, adesea combinate cu simptome neurologice sub formă de distonie precoce, polineuropatie periferică, tremor, ataxie. Boala poate fi însoțită de dureri de cap și aritmii cardiace. Cele mai frecvente în sindromul Leber sunt substituțiile de nucleotide la pozițiile 11778, 3460, 15257 și 14484 ale ADNmt.

Alte mutații ale ADNmt care conduc la o deficiență de enzime în lanțul respirator mitocondrial sunt cauza dezvoltării. encefalomiopatii mitocondriale. Acestea sunt boli multisistem cu implicare predominantă în proces patologicţesuturi post-mitotice puternic aerobe precum cardiace şi muschii scheletici precum si SNC. Au fost descrise și mutații în genele ARNt mitocondriale, în special în sindromul MELAS (lactoacidoză în combinație cu episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre musculare roșii „rupte”, a căror formare se datorează acumulării de mitocondrii anormale de-a lungul marginii fibrei musculare), sindrom CPEO (oftalmoplegie progresivă). Severitatea bolilor mitocondriale depinde de nivelul heteroplasmiei. De acest nivel depinde procentul de risc de transmitere ereditară a unei mutații de la o mamă bolnavă la copii. Cu homoplasmie, acest risc ajunge la 100%.

Disomii uniparentale (URD)

Din cauza primirii „eronate” de către copil a doi cromozomi omologi de la unul dintre părinți. În acest caz, cariotipul pacientului este format din 46 de cromozomi sau 23 de perechi, dar unul dintre ei conține cromozomi fie de origine maternă, fie de origine paternă și nu există o singură copie a cromozomului omolog de la celălalt părinte. ARD poate apărea ca urmare a unei încălcări a procesului de segregare a oricăreia dintre cele 23 de perechi de cromozomi din meioză în timpul formării celulelor germinale masculine și feminine sau în celulele zigote care se divid mitotic pt. primele etape dezvoltarea embrionului.

În centrul proceselor patologice cauzate de ARD se află amprenta genomică, a cărui consecinţă este un flux diferit

boala, in functie de trecerea alelei mutante prin gametogeneza masculina sau feminina. Fenomenul de amprentare se datorează capacității (expresiei) funcționale diferite la un copil bolnav a unei combinații a unei perechi de gene (sau cromozomi) omoloage de origine numai paternă sau maternă. Atunci când genele sunt localizate în așa-numitele regiuni imprimate ale genomului, este exprimată doar o alelă, paternă sau maternă, în timp ce cealaltă este inactivă funcțional. O astfel de suprimare selectivă a activității genelor imprimate are loc fie în celulele germinale masculine sau feminine. Rolul principal în apariția imprimării genomice este jucat de metilarea selectivă a regiunilor reglatoare ale genelor în timpul spermatogenezei sau oogenezei. Hipermetilarea regiunilor reglatoare ale genelor duce la inactivarea lor funcțională. Peste 30 de gene imprimate au fost identificate până acum. Multe dintre ele sunt localizate pe cromozomii 7, 11 și 15. Bolile cauzate de amprentarea genomică pot fi cauzate nu numai de ARD, ci și de rearanjamente cromozomiale în regiunile genomului imprimate, cel mai adesea deleții, precum și mutații ale genelor supuse amprentare, și, de asemenea, în regiunile genomului care controlează procesele de metilare a cromozomilor.

Deci, bolile de amprentare genomică se caracterizează prin manifestări clinice diferite ale tulburărilor genetice care afectează aceeași regiune a genomului, în funcție de originea maternă sau paternă. Un exemplu uimitor al acestei situații este sindroame Prader-Willi și Angelman, cauzate de tulburări genetice pe cromozomul 15 (15q11-13). La pacienții cu sindrom Prader-Willi, delețiile acestei regiuni de origine paternă sunt identificate în 70%, iar IRA de origine maternă în 25%. Cauza dezvoltării sindromului Angelman în 68% este o deleție în regiunea 15q11-13 de origine maternă, în 7% - ARD de origine paternă, iar în 11% - mutații ale genei UBE3A, localizate în aceeași regiune citogenetică. . Clinic aceste două boli cromozomiale foarte diferite unele de altele.

Sindromul Prader-Willi se caracterizează prin dismorfie facială, hipotensiune congenitală, greutate mică, dificultăți de alimentație, retard psihomotorie, după vârsta de 6 luni - hiperfagie și obezitate, hipogonadie gonadotropă.

dism și criptorhidie, diabet zaharat, declin cognitiv și retard mental de severitate variabilă. Pe fig. 23-24 prezintă un pacient cu sindrom Prader-Willi. Pacientul are retard mintal, obezitate, diabet zaharat, criptorhidie și hipoplazie peniană.

Sindromul Angelman se manifestă printr-o întârziere grosolană a dezvoltării psihomotorii, oligofrenie severă cu subdezvoltarea vorbirii. Pacienții încep să meargă târziu, iar mersul lor seamănă cu mișcările unei păpuși. Atacurile de râs violent sunt tipice, motiv pentru care boala este numită sindromul „față de păpușă fericită”.

Boli de expansiune sau mutații dinamice

Bolile de expansiune sunt cauzate de un exces (expansiune) anormal al numărului de copii ale repetărilor trinucleotidice tandem situate în regiunile de reglare sau codificare ale genelor. Acest tip de tulburare genetică se numește mutații dinamice. În prezent, există peste 20 de boli de expansiune. Cele mai frecvente dintre ele sunt coreea Huntington, sindromul Martin-Bell (sindromul cromozomului X fragil sau fragil), distrofia miotonică, ataxia lui Friedreich, ataxia spinocerebeloasă și o serie de altele. Mecanismele acțiunii patogenetice ale mutațiilor dinamice depind de locația și specificul repetății extinse, iar severitatea bolii este determinată de lungimea expansiunii (numărul de repetări). În formele severe ale bolii, sunt identificate expansiuni mai lungi. Mutațiile dinamice au fost identificate pentru prima dată în Sindromul Martin-Bell - oligofrenie legată de sex, combinată cu macroorhism și anumite anomalii faciale și somatice (Fig. 25). În această boală, repetarea CGG situată în regiunea promotoare a genei FRAX suferă expansiune. În mod normal, numărul de tripleți CGG nu depășește 40. La pacienți, acest număr poate crește la 1000 și, de regulă, creșterea are loc în două etape. În primul rând, apare o alelă cu un număr de repetări în intervalul de la 40 la 50 - aceasta este o premutație. Pacienții purtători de premutație au manifestări clinice foarte ușoare ale sindromului Martin-Bell. Prin urmare, se numesc transmițători normali. Cu toate acestea, nepoții acestor pacienți pot experimenta o formă severă de oligofrenie, deoarece atunci când moștenesc premu-

Când fiica transferă transmițătorul normal și trece prin oogeneză, poate exista o creștere destul de puternică a numărului de copii CGG până la câteva sute sau chiar 1000 de tripleți odată cu formarea unei mutații. Acest model de transmitere ereditară a sindromului Martin-Bell a fost numit paradoxul lui Sherman în onoarea clinicianului care a descris pentru prima dată fenomenul.

Astfel, multe boli de expansiune se caracterizează prin următoarele caracteristici moștenire: caracter semi-dominant, anticipare - o creștere a severității cursului bolii într-un număr de generații și amprenta genomică. O creștere a lungimii repetării CGG situată în regiunea promotorului perturbă reglarea expresiei genei FRAX și duce la inactivarea parțială sau completă a acesteia. Un mecanism complet diferit al acțiunii patogenetice a mutațiilor dinamice stă la baza dezvoltării bolilor neurodegenerative severe, cum ar fi coreea lui Huntington sau ataxie spinocerebeloasă. În aceste cazuri, boala este cauzată de expansiuni relativ mici ale repetărilor CAG localizate în regiunile de codificare ale genelor corespunzătoare. Daca in mod normal numarul de copii ale repetarii CAG nu depaseste 20, maxim 40, atunci la pacienti poate ajunge de la 40 la 60, maxim 80 de tripleti. Ca exemplu, tabelul arată valorile tripleților CAG în normă, la purtătorii de premutație și la pacienții cu coree Huntington.

Numărul de repetări CAG și riscul de a dezvolta coreea Huntington

Tripletul CAG codifică glutamina. Prin urmare, în fiecare dintre proteinele corespunzătoare acestor gene există un lanț de glutamine aranjate secvențial - o pistă de poliglutamină. Boala se dezvoltă atunci când lungimea acestei piste de poliglutamină devine mai lungă rata admisibila. S-a dovedit că pistele alungite de poliglutamină singure sau ca parte a lanțurilor polipeptidice promovează agregarea proteinelor în celulele neuronale cu formarea

complexe insolubile. Pe măsură ce aceste agregate de proteine ​​se acumulează, neuronii mor după tipul de apoptoză - moartea celulară programată. Acest proces este treptat progresiv. Din punct de vedere clinic, neurodegradarea se manifestă atunci când aproximativ 70% dintre neuronii de un anumit tip mor. Dezvoltare în continuare boala vine foarte repede, deoarece restul de 30% dintre neuroni acumulează și complexe de proteine ​​insolubile, ceea ce duce la degradarea lor bruscă. Prin urmare, toate bolile neurodegenerative cauzate de alungirea urmelor de poliglutamină se caracterizează prin debut tardivși curs sever ducând rapid la moarte. Rețineți, apropo, că coreea lui Huntington se poate manifesta nu numai la 40-50 de ani, așa cum se credea anterior, ci deja în deceniul 2-3 de viață și, în unele cazuri, mult mai devreme. Prezentăm următoarea observație asociată coreei lui Huntington. Proband V-a (pedigree în Fig. 26), 27 de ani, aplicat la Laboratorul de Diagnostic Prenatal al Bolilor Ereditare al IAG. INAINTE DE. Otta de la Academia Rusă de Științe Medicale (Sankt Petersburg) pentru a clarifica diagnosticul coreei lui Huntington la soțul ei (Sh-2), în vârstă de 29 de ani, și pentru a prezice starea fiicei sale (1U-1), în vârstă de 9 ani . Mama (11-3) tatălui fetei și bunica paternă (1-1) au coreea lui Huntington. De la vârsta de 25 de ani, soțul probandului suferă de hiperkinezie de tip tremur și retard mintal. Un studiu genetic molecular a relevat că soțul probei a primit 16 repetări CAG de la un tată sănătos și de la o mamă bolnavă 50. Aceste date confirmă în mod clar prezența coreei Huntington la soțul probei (vezi Tabelul 1). Fata (IV-1) a moștenit numărul normal de repetări CAG de la tatăl ei - 16, dar a primit 33 de repetări CAG de la mama ei, adică o premutație. Acesta din urmă, din păcate, nu exclude dezvoltarea bolii la viitorii ei copii, prin urmare, la căsătorie și la sarcină, este indicat diagnosticul prenatal al coreei Huntington la făt. Trebuie remarcat faptul că în copilărie, coreea lui Huntington poate apărea sub formă de paroxisme asemănătoare epileptiforme, care sunt foarte greu de oprit, întârzierea dezvoltării mentale și tipuri variate hiperkineza. Astfel, până de curând, coreea lui Huntington, care era considerată o patologie gerontologică, este și o problemă pediatrică din cauza diagnosticului ADN. După cum am menționat deja, boala este diagnosticată prenatal.

DIAGNOSTIC PRENATAL DE EREDITAR

BOLI

În prezent, una dintre prioritățile de top în genetica medicala este diagnosticul prenatal (DP) de ereditare şi boli congenitale. Fiecare medic pediatru ar trebui să aibă o idee despre această direcție. Sarcinile PD includ: identificarea gravelor ereditare sau patologie congenitală; elaborarea de recomandări privind tactica managementului sarcinii; predicția genetică medicală a viitorilor descendenți; asistență în efectuarea în timp util a măsurilor preventive și terapeutice pentru nou-născuți.

Pentru o evaluare directă a stării fătului, metoda cea mai eficientă și general disponibilă este procedura cu ultrasunete(ultrasunete), care permite evaluarea dezvoltarea anatomică făt. Este important ca malformațiile congenitale să fie detectate ecografic în peste 90% din cazuri. În prezent, ecografia este recomandată de 3 ori - la săptămânile 10-14, 19-22 și 32-34 de sarcină. La prima ecografie se determină vârsta gestațională exactă, dimensiunea fătului și prezența malformațiilor grosiere. În acest moment, anencefalia poate fi detectată - o încălcare gravă a dezvoltării creierului, absența membrelor și alte anomalii grave de dezvoltare. Se crede că aproape toate defectele anatomice ale fătului se formează la 19-22 săptămâni. Dacă în orice moment sunt detectate malformații congenitale la făt, femeia însărcinată trebuie îndrumată către un centru medical genetic, unde lucrează specialiști cu înaltă calificare pentru a detecta și identifica malformațiile congenitale la făt. Datele ecografice la 32-34 săptămâni de gestație sunt importante pentru tactica managementului travaliului, indicând poziția fătului etc. În literatura științifică, nu am putut găsi date despre efectul teratogen al ultrasunetelor asupra fătului.

În ciuda rezoluției înalte a ultrasunetelor, această metodă de diagnosticare este ineficientă pentru majoritatea bolilor ereditare. Prin urmare, este folosit invaziv(din lat. invazie- penetrare) PD, bazată pe obținerea și analiza materialului biologic al fătului - o biopsie a membranei coriale - metoda de corionbiopsie, placenta - placentobiopsie, lichid amniotic - amniocenteză și sânge din cordonul ombilical al fătului - cordocenteză. DIN scop diagnostic corionbiopsia se efectuează din a 10-a până în a 14-a săptămână de sarcină, placentobiopsia și (sau) amniocenteza - din a 14-a până în a 14-a.

20, cordocenteză - din săptămâna 20. Obținerea materialului fetal se face după cum urmează. Sub control scanare cu ultrasunete operatorul, cu un ac special fixat in senzor-fixator, patrunde prin peretele abdominal (metoda transabdominala de obtinere a materialului fetal) in corion, placenta, cavitatea amniotica sau in vena ombilicalăși aspiră (aspiră) o cantitate mică de material fetal. Natura procedurii depinde de durata sarcinii. În placentobiopsia corionică, operatorul aspiră 15-20 mg de vilozități ale locului fetal sau corion în ac, nu se obțin mai mult de 10 ml de lichid amniotic și 1-1,5 ml de sânge. Acest material este destul de suficient pentru a efectua toate necesare citogenetice, moleculare, biochimice și studii serologice. Unele laboratoare efectuează un abord transcervical pentru a obține material fetal. În laboratorul de diagnostic prenatal al bolilor ereditare și congenitale ale IAG. INAINTE DE. Otta RAMN folosește metoda transabdominală. Specialiștii de laborator consideră că această metodă este mai blândă pentru o femeie și în acest caz există semnificativ mai puține complicații decât la abordul transcervical, doar 0,4% (avorturi spontane)

(Baranov V.S., 2006).

Cel mai frecvent motiv pentru nașterea copiilor cu malformații congenitale sau cu afectare a sistemului pulmonar, cardiovascular și a altor sisteme este prezența infectii intrauterine de origine bacteriană și mai adesea virală. Potrivit IAG. INAINTE DE. Otta RAMS, incidența chlamydiei genitale la gravide este de 25%. Riscul de transmitere a infecției la un copil este de 40-70%. Aproximativ 6-7% dintre nou-născuți sunt infectați cu chlamydia. Acest lucru duce la deteriorarea plămânilor (pneumonie), a inimii (miocardită), a creierului și măduva spinării(meningoencefalita), etc. Foarte complicatie grava acesta din urmă poate fi paralizie cerebrală și (sau) boală epileptică. În cazuri rare, nașterea unui copil cu leziuni grave ale sistemului nervos este asociată cu infecții cu citomegalovirus și toxoplasmă. Prin urmare, soții care intenționează să devină părinți trebuie cu siguranță să fie examinați pentru prezența infecțiilor genitale și, dacă sunt găsite, să fie supuși unui tratament adecvat. În cazul în care în timpul sarcinii sunt detectate infecții patogene, este indicată o terapie de igienizare adecvată.

Cea mai mare amenințare la adresa sănătății copilului nenăscut este rubeolă. La transferul acestei boli virale în primul trimestru de sarcină, riscul de a avea un copil bolnav este de 50%. Aceasta afectează auzul (surditatea), vederea (cataracta) și inima (defect congenital), așa-numita triadă a lui Greg. Deși acest risc scade, rămâne destul de mare dacă o femeie se îmbolnăvește mai mult de date ulterioare sarcină: 25% - în al II-lea și 7-10% în trimestrul III de sarcină (Vakharlovsky V.G., 2002). Aproape întotdeauna există leziuni ale creierului și o întârziere în dezvoltarea mentală a copilului.

Se știe că toți oamenii sunt împărțiți în două grupuri în raport cu aparținând Rhesus. 86% sunt Rh pozitiv: Rh (+), adică au o proteină în sânge numită factor Rh. Restul de 14% nu o au și sunt Rh negativ - Rh (-). În cazul în care o femeie Rh negativă are un soț Rh pozitiv, atunci cu o probabilitate de 25-50% copilul va avea și o afiliere Rh pozitivă și poate apărea un conflict Rh între făt și mamă. În sângele femeilor însărcinate cu Rh (-) pot apărea anticorpi anti-Rhesus specifici. Prin placentă intră în sângele fătului și în unele cazuri se acumulează acolo în cantități mari. Consecința acestui proces poate fi distrugerea globulelor roșii ale fătului și formarea de boala hemolitica. Adesea, nou-născuții cu boală hemolitică cauzată de conflictul Rhesus dezvoltă paralizie cerebrală severă cu boală epileptică și o întârziere semnificativă în dezvoltarea mentală. Pentru prevenirea conflictului Rh și a bolii hemolitice la făt, unei femei cu Rh negativ aparținând oricărei intervenții intrauterine în timpul primei sarcini (avort medical, avort spontan urmat de chiuretaj, naștere) i se arată introducerea anti-D. -imunoglobulina. Acest medicament reduce sensibilizarea Rh a unei femei însărcinate, adică sensibilitatea ei la factorul Rh și, în consecință, la formarea de anticorpi Rh. O femeie cu Rh (-) ar trebui cu siguranță să discute cu un obstetrician-ginecolog problemele de prevenire a nașterii unui copil cu malformații congenitale. În cazuri rare, un conflict apare și în sistemul ABO, dar se derulează într-un mod mult mai mult formă blândă decât cu conflictul rhesus. Prin urmare, viitorii părinți ar trebui să-și cunoască grupa sanguină în funcție de sistemele Rh și ABO.

Malformații congenitale fetale, cum ar fi anencefalie, hidrocefalie (dropsie a creierului), microcefalie (creier mic și craniul cerebral), spina bifida(deschis), etc. unite printr-un singur nume - defecte ale tubului neural(DZNT). Una dintre cauzele DST este deficiența acid folicîn corpul unei femei. Prin urmare, recomandarea adoptată în prezent în multe țări din întreaga lume impune femeilor să înceapă să ia acid folic la o doză de 400 mcg pe zi cu 2-3 luni înainte de sarcina așteptată și să continue să ia până la cel puțin 12-14 săptămâni de sarcină. Ca urmare a utilizării acestui acid la femei, există o scădere semnificativă a nașterii copiilor cu DNT.

Diagnosticul prenatal al sindroamelor cromozomiale (PD) poate fi efectuat în orice stadiu al sarcinii prin analiza cariotipului fetal. Odată cu vârsta unei femei însărcinate, riscul de a avea un copil cu o patologie cromozomială crește brusc. Acest risc este crescut și la femeile gravide tinere imature din punct de vedere fiziologic, cu vârsta cuprinsă între 16-20 de ani. Dacă femeile în vârstă de 30 de ani sunt susceptibile de a avea un copil cu boala cromozomiala este în medie 1 la 1000, apoi în rândul persoanelor de 40 de ani acest risc crește de aproape 8 ori. În țările dezvoltate, PD este recomandată tuturor femeilor însărcinate cu vârsta de 35 de ani și peste. Uneori, motivul nașterii unui copil cu o boală cromozomială este asociat cu prezența unei rearanjamente cromozomiale echilibrate (translocare) la unul dintre părinții pacientului. În acest caz, la fiecare sarcină, există un risc mare de a avea un copil bolnav, ajungând la 10% dacă la mamă este prezentă o translocare echilibrată, și aproximativ 3% dacă există o rearanjare cromozomială la tată. În astfel de familii, se recomandă cu siguranță efectuarea PD a bolilor cromozomiale fetale și, în primul rând, a sindromului Down, a cărui frecvență este de 1 la 700 de nou-născuți.

La un cariotip normal al părinților, riscul repetat de a avea un copil cu sindrom Down la femeile sub 35 de ani este de 1%, după 35 de ani și peste, acesta corespunde riscului populației înmulțit cu doi. Nai cantitate mare copiii cu sindrom Down se nasc de la femei care sunt în vârsta optimă de fertilitate. Proporția femeilor în vârstă de 35 de ani și peste care decid să aibă un copil este relativ scăzută. Prin urmare, eforturile multor specialiști au fost îndreptate către dezvoltarea unor teste de diagnostic simple și sigure care să permită selectarea pentru BP a acelor familii în care există riscul de a avea copii cu patologie cromozomială.

elevat. Și astfel de teste au fost găsite, deși toate nu dovedesc prezența patologiei cromozomiale la făt, ci formează grupuri de risc și pot servi doar ca indicații pentru PD invazivă. S-a dovedit că fetușii cu sindrom Down sunt caracterizați de unii caracteristici morfologice(cum ar fi absența sau hipoplazia osiculului nazal și îngroșarea spațiului gulerului de până la 2,5 ml și mai sus), care poate fi detectată prin ecografie la 11-14 săptămâni de gestație.

În plus, cu o patologie fetală similară, în sângele unei femei gravide pot fi observate modificări cantitative ale unor proteine.

În primul trimestru de sarcină, se examinează conținutul seric al proteinei A asociate sarcinii și subunitatea liberă a gonadotropinei corionice. Cu modificări combinate ale datelor cu ultrasunete și markerilor serici indicați ai unei femei însărcinate, aproximativ 90% dintre femei sunt identificate cu risc de sindrom Down la făt. Toate aceste femei sunt indicate pentru PD invazivă.

În al doilea trimestru de sarcină, se efectuează screening biochimic pentru a determina conținutul de alfa-fetoprteină (AFP) și gonadotropină corionică umană (CG) în sângele gravidelor la o perioadă de 15-18 săptămâni pentru a identifica femeile care avea risc crescut nașterea unui copil cu sindroame cromozomiale (sindromul Down și Edwards), precum și cu DZNT. S-a dovedit că, cu boala Down la făt, nivelul AFP în sângele unei femei însărcinate este de 2 sau mai multe ori mai mic, iar cu anencefalie, deschis. spina bifida, defecte anterioare perete abdominal(omfalocel, gastroschizis, hidronefroză etc.) Nivelurile de AFP sunt de 3 ori mai mari decât în ​​mod normal. De reținut că riscul de renaștere a unui copil cu DNT este de la 2-5% (după nașterea unui copil bolnav) la 15-20% (după nașterea a trei copii bolnavi). Rețineți că, în prezența sindromului Edwards la făt, nivelul hCG este redus brusc. Prin urmare, membrii familiei în care au fost observate astfel de sindroame ar trebui să fie supuși consilierii genetice medicale, iar femeile însărcinate ar trebui să fie supuse unor examinări biochimice și cu ultrasunete mai amănunțite.

PD a sindroamelor cromozomiale se poate face oricand. Astfel, efectuarea ultrasunetelor și a corespunzătoare screening-uri biochimice gravidele pot identifica (repetă) până la 90% dintre fetuși cu sindrom Down. Pentru un calcul precis al riscului de sindrom Down în ceea ce privește proteinele de mai sus din sângele unei femei însărcinate,

programe speciale de calculator foarte utilizate și utilizate pe scară largă. În IAG ei. INAINTE DE. Ott al Academiei Ruse de Științe Medicale cu un risc de sindrom Down de 0,28% și mai mult, se recomandă utilizarea PD invazivă în scopul cariotipării fetale. Astfel, următoarele indicații pentru PD invazivă a bolilor cromozomiale sunt: ​​1 - vârsta gravidei este de 35 de ani și mai mult; 2 - prezenta la sarcina anterioară un copil (sau făt) cu o boală cromozomială; 3 - prezența oricăruia dintre soți sau rudele acestora de rearanjamente cromozomiale; 4 - prezența unui copil (sau făt) cu multiple malformații congenitale în timpul unei sarcini anterioare (în astfel de cazuri, anomaliile cromozomiale apar în mai mult de 13%); 5 - prezența markerilor ecografici ai bolilor cromozomiale la făt; 6 - riscul de patologie cromozomială fetală, în primul rând sindromul Down, conform rezultatelor unui studiu al proteinelor serice marker din sângele mamei; 7 - cerere de către o femeie sau soțul acesteia preparate farmacologice acțiune citostatică sau cursuri de radioterapie cu puțin timp înainte de debutul sarcinii. Cel mai timp optim PD invazivă - 9-10 săptămâni de sarcină, deoarece acesta este termenul cel mai crunt pentru o femeie pentru a întrerupe o sarcină dacă este detectată o patologie incurabilă la făt. Rețineți că decizia de a efectua PD și de a întrerupe sarcina rămâne doar femeii însărcinate.

Diagnosticul prenatal al bolilor monogenice. Multe boli monogenice aparțin clasei de boli severe incurabile și, prin urmare, prevenirea nașterii copiilor bolnavi folosind PD este singura metodă de prevenire a acestora. Dacă familia are deja un pacient cu o patologie monogenă, atunci cel mai adesea în toate sarcinile ulterioare va exista un risc ridicat de renaștere a unui copil bolnav. Acest risc este determinat de tipul de moștenire al bolii și este calculat de un genetician. O serie de boli ereditare se dezvoltă numai la vârsta adultă și chiar în deceniul 4-5 al vieții. În aceste cazuri, întrebarea privind necesitatea PD nu este clară și depinde în mare măsură de severitatea patologiei și de momentul manifestării acesteia. Principal metoda universala PD a bolilor monogenice este testarea genetică moleculară sau diagnosticul ADN al mutațiilor la făt. Înainte de a efectua PD, este necesar să se examineze fiecare dintre părinți, precum și un copil bolnav din familie (dacă există) în scopul identificării moleculare.

mutații și determinarea posibilității și condițiilor pentru PD. Pentru a efectua diagnosticarea ADN, este suficient să primiți de la 1 la 5 ml sânge venosîntr-un tub special cu EDTA de la fiecare dintre membrii familiei examinați. O astfel de analiză este cel mai bine efectuată înainte de sarcină pentru a optimiza tacticile specifice PD invazive. După aceea, familia poate planifica o sarcină. Rețineți că în unele boli ereditare, cum ar fi fibroza chistică și fenilcetonuria, petele de sânge uscate pe hârtie de filtru pot fi folosite ca material pentru identificarea moleculară a mutațiilor la un pacient și la părinții săi. Această metodă de prelevare a probelor de sânge este descrisă în partea PKU. În prezent, peste 100 de boli ereditare suferă BP în țara noastră prin metode moleculare. Trebuie remarcat faptul că o serie de genetice moleculare teste de diagnostic se poate realiza pe materiale secţionale. ADN-ul poate fi izolat din probe biologice plasate în blocuri de parafină sau pe lame de sticlă pentru examinare histologică.

Cu toate acestea, folosind metode auxiliare tehnologii de reproducere, metode de fertilizare in vitro, este realist să se efectueze diagnosticul de boli cromozomiale și a unui număr de boli monogenice în celulele embrionului chiar și în perioada preimplantare, i.e. în afara corpului femeii.

Este dificil de supraestimat prevenirea nașterii copiilor cu boli ereditare și diferite defecte congenitale rolul consilierii genetice medicale. Toate familiile în care există sau au existat copii cu boli ereditare și malformații congenitale, precum și femeile care au întrerupt sarcinile din cauza patologii severe fătul trebuie să fie supus consilierii genetice medicale. Acest lucru se aplică nu numai patologiilor cromozomiale și monogenice, ci și bolilor cu un tip neclar de moștenire, care se bazează pe o predispoziție ereditară. Deci, de exemplu, frecvența renașterii unui copil bolnav în copilărie paralizie cerebrală cu excluderea traumei la naștere este de 2-3%; cu epilepsie - 3-12%; cu convulsii în copilărie, care se termină cu moartea - 10%; cu retard mintal sever nediferențiat - 2,5-5%; cu schizofrenie - 10% dacă unul dintre părinți este bolnav și 40% dacă ambii părinți sunt bolnavi; cu afectiv

psihoza - 5-10%. Un genetician nu numai că află cauza bolii, dar dezvoltă și tactici pentru examinarea soților înainte de sarcina soției, elaborează recomandări pentru pregătirea pentru sarcină. Sarcină importantă un genetician – să elaboreze recomandări pentru această familie căsătorită cu privire la PD a presupusei patologii la făt.

SCREENING NEONATAL PENTRU BOLI EREDITARICE ȘI CONGENITALE

Din cele multe mii de boli ereditare și congenitale metabolism fenilcetonurie (PKU), fibroză chistică (CF), galactozemie, sindrom adrenogenital(AHS) și hipotiroidismul congenital (CH) sunt patologii în care tratamentul în timp util poate preveni dezvoltarea bolii și invaliditatea profundă. Mai mult, cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât este mai favorabil prognosticul pentru evoluția bolii și pentru viața unui copil bolnav. Aceste patologii sunt cele mai frecvente în rândul populației. Toate acestea au servit drept bază pentru introducerea la nivel de stat în multe țări, inclusiv Rusia, a screening-ului neonatal pentru a identifica nou-născuții cu risc pentru aceste cinci patologii.

Termenul „screening” (screening în engleză) înseamnă „cernere”, „sortare”. Ca test, ei aleg de obicei un studiu destul de rapid și economic, convenabil pentru utilizare în masă.

Există un ordin al Ministerului Sănătății al Federației Ruse care reglementează screeningul la nou-născuți pentru PKU și CH? 316 din 30 decembrie 1993 „Cu privire la perfecţionarea serviciului de genetică medicală al Ministerului Sănătăţii. Federația Rusă»; privind MV, AGS și galactozemie - ordinul Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Rusiei? 185 din 22 martie 2006 „Cu privire la screening-ul în masă al nou-născuților pentru boli ereditare”.

Dintre aceste forme nosologice, patru sunt boli mendeliane și ale acestora caracteristică clinică, genetica, patogeneza, metodele de diagnostic sunt descrise în partea 5.1.

VH nu aparține bolilor ereditare, dar apare la copil chiar și în perioada dezvoltării sale intrauterine din cauza unei leziuni glanda tiroida, în special, insuficiența tiroidiană

hormonul tiroidian (TSH), etc. Principala cauză a modificărilor funcției tiroidiene pot fi modificările inflamatorii ale acesteia, defecte ale straturilor germinale, utilizarea de doze mari de medicamente tireostatice la o femeie însărcinată pentru boli tiroidiene. Cu o deficiență a produselor glandelor, procesele oxidative din toate tipurile de metabolism sunt reduse, ceea ce duce la o semnificativă neuropsihică și dezvoltarea fizică copil.

Există trei forme de VH: ușoară, moderată și severă. Acesta din urmă (mixedemul) este înregistrat imediat după nașterea unui copil - edem mucos, bradicardie, constipație, greutate mare(mai mult de 4000 g), letargie, somnolență, deosebesc un copil bolnav de semenii săi. În absența tratamentului, întârzierea dezvoltării mentale și fizice progresează.

Mai des, VG se manifestă, mai ales când alaptarea, la 4-6 luni de viata. Până în acest moment, copilul primește hormoni de stimulare a tiroidei cu laptele matern. În timp, organismului îi lipsesc, iar pacientul are somatice severe și simptome neurologice VG - copiii încep să rămână în urmă brusc în înălțime, greutate și dezvoltare mentală. Pacienții reacționează încet la mediu, încetează să-și recunoască părinții. Vocea este joasă, „crocănind”. Cel mai important lucru este că utilizarea hormonilor tiroidieni, în special a tiroxinei, poate preveni dezvoltarea simptomelor invalidante și poate schimba semnificativ starea pacientului în bine.

Cele de mai sus nu pun la îndoială necesitatea screening-ului neonatal în rândul nou-născuților pentru CH.

Pentru screening se folosește o probă de sânge prelevată de la călcâiul copilului. Cifra nivelului pragului hormon de stimulare a tiroidei(TSH) al glandei tiroide pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 1 și 7 zile este de 20 μUI/ml, pentru copiii cu vârsta de 14 zile - 5 μUI/ml și peste. Copii cu valori crescute TSH detectat în timpul screening-ului neonatal sunt supuse observării dispensarului cu un test de sânge obligatoriu pt Nivelul TSH, T-3 (triiodotironină) și T-4 (tiroxină).

Pentru screening-ul neonatal în rândul nou-născuților, se folosesc kiturile Delfia Neonatal hTSH (Wallac Oy, Finlanda) și TTG-neoscreen (Immunoscreen, Rusia). Toate studiile sunt efectuate în laboratoarele de consultații (centre) de genetică medicală.

Prelevarea de sânge de la nou-născuți se efectuează în a 4-a zi de viață (pentru prematuri - în a 7-a zi) de la călcâi sub formă de picături și se aplică pe o hârtie de filtru specială de la Schleicher și Schul.

La screening-ul pentru PKU, se efectuează un studiu al nivelului de fenilalanină din probele de sânge. Pentru copiii cu risc, studiul asupra conținutului de fenilalanină este apoi repetat folosind un analizor de aminoacizi, se efectuează un studiu genetic molecular, cu teste pozitive se pune un diagnostic de PKU și copilul primește prompt o dietă adecvată și un tratament adecvat.

Când este detectată FC, nivelul tripsinei imunoreactive neonatale (IRT) este determinat ca un test de screening, a cărui concentrație în FC este mai mare decât normal, adică. este mai mare de 70 ng/ml. Mai mult, diagnosticul este stabilit la copiii cu risc prin reexaminarea nivelului de ITR, un test de transpirație pozitiv pentru cloruri, iar diagnosticul ADN este prescris invariabil pentru a detecta mutațiile CF. Rețineți că eșecul de a detecta o mutație nu este un motiv pentru a exclude diagnosticul de FC. Pacientul poate avea o mutație foarte rară care nu poate fi identificată în condițiile acestui laborator.

Grupul de risc al copiilor cu SGA este identificat prin studiul 17-hidroxiprogesteronului (17-OHP) într-o probă de sânge. Cifra de prag pentru concentrația acestei proteine ​​este de 30 nmol / l. Un astfel de indicator și mai sus se repetă și se efectuează și diagnosticarea ADN.

Pentru a detecta galactozemia într-o probă de sânge nou-născută furnizată laboratorului, se examinează conținutul de galactoză totală (galactoză și galactoză-1-fosfat). Rezultatul screening-ului poate fi considerat negativ atunci când nivelul de galactoză este mai mic de 400 µmol/L (7,2 mg/dL). Diagnosticul final galactozemia se stabileşte numai după studiu detaliat activitatea unui număr de enzime care schimb normal galactoză și efectuarea unui studiu genetic molecular.

Eficienţă tratament în timp util la pacienții cu PKU, CF, AGS, galactozemie și VG este descris mai sus. În multe privințe, aceste rezultate depind de profesionalismul și atitudinea responsabilă de a lucra atât din partea personalului medical și de îngrijire a maternităților, cât și a specialiștilor din centrele (departamente) de genetică medicală.

INDICAȚII PENTRU CONSULTARE LA UN GENETICIST

Credem că tuturor soților, indiferent de vârstă, care intenționează să-și extindă familiile, li se arată o consultare cu un genetician, acest lucru este necesar pentru a evalua prognoza sănătății viitoarelor urmași și pentru a elabora un plan pentru toți. activitati necesare propice favorabile rezultat final- nasterea unui copil sanatos.

În special, o astfel de consultație a unui specialist în genetică este necesară pentru membrii familiei în care există sau au existat pacienți cu boli grave invalidante ale sistemului nervos central, musculo-scheletice și ale altor sisteme ale corpului, boli cromozomiale sau monogenice, malformații congenitale. Același lucru este valabil și pentru făt, la care au fost identificate diverse defecte care au determinat întreruperea sarcinii. Ipoteza despre posibilitatea unei boli ereditare la un copil, i.e. tulburare determinată genetic de carbohidrați, grăsimi sau metabolismul apă-sare, probabilitatea de a avea o boală cromozomială stă la baza contactării unui genetician.

O indicație pentru o consultație cu un genetician este infertilitatea soților, două sau mai multe avorturi spontane sau sarcini ratate în primul trimestru, deoarece în aproximativ 2-3% din cazuri aceste afecțiuni se bazează pe tulburări genetice, în special purtarea cromozomiale echilibrate. rearanjamente. Transportator înregistrat anomalii cromozomiale unul dintre soți servește și ca bază pentru consultarea unui genetician. Toate gravidele cu vârsta de 35 de ani și peste la prima vizită la medic despre sarcină ar trebui să fie îndrumate către cabinetul genetic medical (departament, centru).

CLASIFICAREA BOLILOR EREDITARE

În toate cazurile, vorbind de boli ereditare, ne referim la o încălcare a structurii ADN-ului în celule (deoarece cauza principală este o încălcare a structurii ADN-ului în celula germinativă). În funcție de amploarea acestei încălcări, există:

- boli ereditare MONOGENICE (până la 1.500 de articole) - boli cauzate de o încălcare a activității și deteriorarea unei anumite gene (mutații genetice).

- boli CROMOZOMIALE (până la 500 de articole) - boli cauzate de o încălcare a structurii cromozomilor individuali sau o încălcare cantitate normală cromozomi dintr-o celulă (aberații cromozomiale).

- Boli POLIGENICE - boli cauzate de prezența unei combinații defectuoase de gene în organism, dintre care, luate separat, fiecare dintre ele este în esență normală, dar combinația lor funcționează normal în anumite condiții de existență care nu impun cerințe sporite asupra corp. Când condițiile de existență se schimbă, dacă este necesară o funcționare mai intensă, această combinație de gene se dovedește a fi insuportabilă pentru îndeplinirea adecvată a funcțiilor, în acest sens, uneori acest grup bolile se numesc BOLI MULTIFACTORIALE (MULTIFACTORI). Acest lucru subliniază dependența apariției acestor boli de acțiunea factorilor de mediu. Unul dintre concepte teoretice, încercând să explice mecanismul de dezvoltare a acestor boli, sugerează o încălcare a mecanismelor de reglare a activității genelor. Aceste boli includ boala hipertonică, ateroscleroza, boli oncologice, reumatism, diabet zaharat, psoriazis, schizofrenie.

BOLI EREDITARE MONOGENICE: localizarea unui defect într-o anumită genă predetermina un defect biochimic specific într-o proteină funcțională. Fenotipic, consecințele acestor tulburări se pot manifesta sub formă de:

- tulburări metabolice (boli moleculare);

– încălcări funcții fiziologice(daltonism, coagularea sângelui);

- încălcarea morfogenezei (achondroplazie).

Acest grup de boli este cel mai numeros din punct de vedere al numărului de forme nosologice. În prezent, se cunosc mai mult de o mie și jumătate de boli și sindroame. Cu toate acestea, dintre totalitatea bolilor cauzate de patologia ereditară, procentul acestora nu este atât de mare.

Natura și probabilitatea transmiterii acestor boli de la o generație la alta pot fi apreciate pe baza a două poziții:

1) capacitatea indivizilor afectați de această boală de a se reproduce. Dacă este redusă și apariția urmașilor este puțin probabilă, atunci cel mai adesea această boală apare sporadic ca o mutație nou formată. Un exemplu este boala - achondroplazia. 90% din aceasta apare din cauza mutațiilor sporadice. forme severe hemofilia nu permite unei persoane să trăiască vârsta fertilă iar apariţia lor poate fi, de asemenea, sporadică. Până la 30 de noi hemofilii care apar sporadic sunt observate anual în Anglia.

2) deoarece cu boli ereditare monogenice în cauză despre transmiterea din generatie in generatie a unei singure trasaturi, atunci li se pot aplica legile geneticii clasice. În acest sens, se disting următoarele tipuri și mecanisme de transmitere a bolilor monogenice ereditare:

- mod de moștenire AUTOSOM DOMINANT. Cu acest tip de moștenire a bolii, efectul genei mutante se manifestă aproape întotdeauna. Fetele și băieții bolnavi se nasc cu aceeași frecvență. Gradul de manifestare poate fi diferit de natura penetrantei genelor, homo- sau heterozigozitatii. Aceste boli sunt mai des asociate cu o încălcare a formării proteinelor structurale, dar uneori unele altele (sindromul Marfan, desmogeneza imperfectă, eliptocitoză etc.).

- Moștenirea AUTOSOME RECESIVĂ. Efectul genei mutante se manifestă în stare homozigotă. Acest tip de moștenire transmite boli cauzate de defecte ale proteinelor enzimatice – enzimopatii (fenilcetonurie etc.).

- MOSTENIRE RECESIVĂ legată de cromozomul X. Acțiunea genei mutante se manifestă numai cu setul XY, adică. numai la baieti. Boala se poate dezvolta, desigur, în situația XX, dar cu condiția să existe homozigozitate pentru aceasta caracteristică patologică sau la cariotip 45X. Ambele cazuri sunt mai mult cazuistice decât regularitate. Sunt extrem de rare. O serie de hemofilii și unele tipuri de distrofii musculare sunt moștenite de acest tip.

- MOSTENIREA DOMINANTA legata de cromozomul X. Gena patologică dominantă se manifestă în orice variantă a setului de cromozomi sexuali: XX, XY, XO. Manifestările nu depind de sex, dar sunt mai severe la băieți. Într-un tată bolnav, toți fiii sunt sănătoși, toate fiicele sunt bolnave. De la mamă, gena patologică este transmisă la jumătate dintre fiice și fii. Patologia specifică: diabet zaharat fosfat, rahitism rezistent la vitamina D.

Moștenirea datorată cromozomi sexuali pot fi efectuate:

a) prin regiuni omoloage ale cromozomilor X și Y în mod egal în diferite sexe. Xeroderma pigmentosum, paraplegia spastică sunt moștenite;

b) moștenirea galandrică (printr-o regiune neomoloagă a cromozomului Y). Bolile se transmit de la tată la fii - părul urechilor, membranele dintre degete;

c) printr-o regiune neomoloagă a cromozomului X. Bolile care sunt recesive la femei și dominante (datorită homozigozității) la bărbați sunt moștenite - hemofilie, daltonism, ihtioză;

d) moștenirea prin plasmogeni (genele citoplasmei oului), de exemplu, sindromul Leber (atrofia nervului optic).

De fenotipic manifestările bolilor ereditare monogenice pot fi rezultatul unei încălcări a diferitelor proteine ​​funcționale:

- enzimopatii (boli ale metabolismului) - insuficienta anumitor enzime. Defectul primar a fost descifrat la 150 de enzimopatii. Astfel de defecte au fost identificate în căile metabolice ale tuturor claselor de substanțe:

– încălcări metabolismul carbohidraților: galactozemie, glicogenoze, mucopolizaharidoze;

- tulburări ale metabolismului lipidic: sfingolipidoze, hiperlipoproteinemie;

- defecte ereditare în metabolismul aminoacizilor. Lista acestor tulburări se apropie de 60 și, deși fiecare dintre defecte nu este atât de frecventă (1:20.000; 1:100.000), în total ele alcătuiesc un strat semnificativ de patologie ereditară;

- defecte ereditare în metabolismul vitaminelor;

- defecte ereditare în metabolismul purinelor și pirimidinelor;

- sindroame de malabsorbție;

- defecte ereditare ale proteinelor structurale. Acestea duc la încălcări ale formării țesuturilor individuale: os - osteogeneză, osteodisplazie; formarea imaturelor histologic structurile tisulare(rinichi);

- defecte ereditare în formarea proteinelor imune, i.e. imunodeficiențe determinate genetic. Cele mai severe variante - agammaglobulinemia - pierderea completă a mecanismelor de apărare umorală cu ajutorul anticorpilor. Cu aplazie timus- a renunta imunitatea celulară. Cele mai grave opțiuni sunt pierderea combinată a acestor două mecanisme. protectie specifica constanța genetică a unui organism. La același grup stări patologice include, de asemenea, defecte ale sistemului complement;

- boli ereditare cauzate de deteriorarea sintezei proteine ​​de transport. Acestea sunt, în primul rând, încălcări ale formării hemoglobinei, mai precis, formarea hemoglobinei cu o structură patologică. Exemplul anemiei falciforme, în care acidul glutamic este înlocuit cu valină, a devenit un clasic. Incă mai este întreaga linie hemoglobinopatii - afecțiuni în care transportul oxigenului este afectat. Dar transportul altor compuși poate fi de asemenea perturbat - boala Wilson (transport afectat al cuprului), etc.;

- patologia ereditară a sistemului de coagulare a sângelui. Deficit de globulină antihemofilă factorul VIII duce la dezvoltarea hemofiliei A, în cazul încălcării componentei tromboplastice - apare factorul IX, hemofilia B. Sunt cunoscute și o serie de tulburări ereditare de coagulare a sângelui;

- încălcarea transportului de substanţe prin membranele celulare– defecte ale proteinelor transmembranare de transport. Cu patologia acestui grup de proteine ​​funcționale, se asociază tulburări în transferul ionilor, compuși cu greutate moleculară mică prin membranele celulelor nefronice și ale celulelor intestinale. De exemplu, malabsorbția de glucoză sau galactoză, consecințe serioase pentru că organismul poate avea defecte la pompa de sodiu-potasiu. Încălcarea transportului aminoacidului cistină în rinichi (încălcarea mecanismului de reabsorbție) duce la dezvoltarea nefrolitiază - nefrolitiază cu formarea de calculi de cistină datorită solubilității scăzute a acestui aminoacid în faza apoasă.

Diabetul renal- glucozuria renală este asociată cu o încălcare a reabsorbției sale, adică. transport transcelular în medii interne organism. O patologie destul de comună - fibroza chistică - (desigur, în comparație cu alte boli ereditare) este, de asemenea, probabil o încălcare a transportului transmembranar și funcția exocrină glandele mucoase.

Acest grup ar trebui să includă și o serie de alte tipuri de încălcări ale sintezei diferitelor proteine ​​funcționale: încălcări ale sintezei hormonilor peptidici, încălcări ale sintezei proteinelor receptorilor etc.

BOLI CROMOZOMIALE

Modificările cantitative ale setului de cromozomi pot fi reduse la modificări multiple ale setului de cromozomi: triploidie, tetraploidie etc. Astfel de variante de mutații sunt extrem de rare, nu sunt viabile și se termină cu avort spontan în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului.

Sunt posibile modificări ale numărului de cromozomi în perechi: nulozomie - absența unei perechi (nu este viabilă), monosomie - absența unui cromozom dintr-o pereche, trisomie - apariția unui cromozom suplimentar într-o pereche, polisomie - numărul de cromozomi dintr-o pereche este mai mare de 3.

Modificările în numărul de cromozomi în perechi au un nivel diferit de viabilitate:

- încălcări ale numărului de cromozomi de la 1 la 12 perechi sunt letale;

- anomaliile de la 13 la 18 perechi sunt subletale;

- in unele cazuri, anomalii viabile la nivelul a 21 de perechi si cromozomi sexuali.

Natura păzește cu atenție puritatea genetică a populației:

- se crede că cel puțin jumătate dintre concepții nu se termină cu nașterea unui copil. În primele două săptămâni (în stadiul de blastocist), până la 40% din fertilizări mor. Nu sunt diagnosticați;

– un studiu al cariotipurilor avorturilor spontane arată că, în medie, până la 50% dintre acestea prezintă anomalii cromozomiale (până la 69% în întâlniri timpurii). De exemplu, doar 1/3 din trisomiile a 21 de perechi de cromozomi se termină cu nașterea unui copil, iar 2/3 în avorturi spontane.

- în 100% dintre avorturile spontane, 50% sunt trisomie, 25% sunt poliploidie, 20% sunt monosomie (prin X), 5% sunt alte anomalii.

Rearanjamentele structurale ale cromozomilor (deleții, translocații, inversiuni etc.), indiferent de felul lor, provoacă o încălcare a dezvoltării organismului, din cauza lipsei sau excesului de informații ereditare.

Tulburările structurale sau numerice pentru una sau alta pereche de cromozomi pot fi identificate prin diverse manifestări clinice. În același timp, deoarece în aceste situații vorbim despre o încălcare a reproducerii informațiilor genetice nu a unei gene, ci a unui număr mare complet nedefinit de gene cu cele mai multe diverse opțiuni informații genetice, apoi clinica bolilor cromozomiale se caracterizează prin multiplicitatea și diversitatea încălcărilor celui mai divers plan: biochimic, fiziologic, morfologic, încălcarea dezvoltării și structurii întregilor organe și sisteme. În cele mai multe cazuri, chiar și atunci când se nasc vii, bebelușii cu defecte cromozomiale nu sunt viabili, deoarece. au de obicei defecte genetice sistem imunitar, mecanisme de menținere a homeostaziei etc. Un copil are cel puțin 20 de anomalii congenitale.

Lucrurile stau oarecum mai bine în formele mozaice ale bolilor ereditare, în care, pe lângă cariotipurile patologice, în populațiile de celule somatice se găsesc și celule cu un cariotip normal.

Cu totul altfel decât în ​​cazurile cu boli ereditare monogenice, situația este cu posibilitatea transmiterii bolilor cromozomiale prin moștenire. Se crede că, în marea majoritate a cazurilor, bolile cromozomiale apar sporadic, iar doar 3-5% din bolile cromozomiale sunt moștenite de la părinți. Acest procent este mai mare atunci când vine vorba de mici modificări structurale ale cromozomilor (translocații). În cazuri sporadice, vârsta părinților joacă un rol în apariția unui număr de aberații cromozomiale. De exemplu, frecvența bolii Down crește semnificativ odată cu vârsta mamei (riscul apariției unor astfel de copii la femeile de peste 40 de ani este deosebit de mare).

Posibilitatea transmiterii aberației cromozomiale (boală ereditară cromozomială) este determinată de capacitatea acestui pacient cu această patologie la funcția de reproducere:

- Boala Down - functia de reproducere se pastreaza la femei, barbatii sunt sterili;

- monosomie pe cromozomul X - femeia este sterilă;

- boala Klinefelter - un bărbat este steril (cariotip XXY și alte variante cu conținut crescut de X). Cu toate acestea, funcția de reproducere la femeile cu trisomie X poate fi păstrată.

funcția de reproducere persistă la indivizii cu translocații echilibrate ale cromozomilor individuali, la care această tulburare nu se manifestă fenotipic. Apariția unui copil cu boala Down la părinții tineri poate fi asociată cu prezența unei translocații echilibrate pe cromozomul 21 la unul dintre aceștia.

Numărul total de boli și sindroame cromozomiale se apropie de 500. Frecvența lor este diferită, de exemplu, pentru boala Down este de 1 la 700 - 800 de nașteri.

Boala Down (trisomia a 21 de perechi de cromozomi). Tulburarea se dezvoltă mai des (în 80%) în timpul primei diviziuni miotice, mai des la mamă, cu vârsta devine mai frecventă. În plus, factorii de urbanizare, infecții, toxoplasmoză, boli endocrine, traume psihice. După apariția primului copil cu boala Down la o femeie, nașterile ulterioare sunt nedorite, deoarece. probabilitatea de a avea un copil bolnav crește semnificativ.

Simptome clinice apar sub formă de anomalii tipice ale structurii, defecte cardiace, vase de sânge, dermatoglife - în palma mâinii, în loc de trei benzi de flexie, există două pliuri transversale adânci. Tulburări mintale la nivel de idioție. Este extrem de dificil să înveți abilități de service manual, de exemplu, este aproape imposibil să înveți cum să legați șireturile.

Trisomia a 22-a pereche. S-ar părea că un cromozom în plus situat în apropiere, de volum mic, cu greu ar putea interfera cu viața. Dar nu este deloc cazul. În total, au fost descrise câteva zeci de cazuri de trisomie 22. Se crede că frecvența lor posibilă este de 1:50.000 de nașteri. Cu toate acestea, în avorturile spontane, trisomia 22 este de până la 10% (un procent foarte mare).

Boli cromozomiale cauzate anomalii ale cromozomilor sexuali, apar de asemenea cu o frecventa mare, aproximativ 1,6 la 1000 de nasteri. Cele mai frecvente anomalii ale cromozomilor sexuali sunt: ​​polizomia X în absența unui cromozom Y.

Varianta cea mai frecventă este trisomia X; nu merită să vorbim despre alte opțiuni, pentru că. de exemplu, trisomia X în 1998 în Rusia sa întâlnit doar de 31 de ori.

Majoritatea femeilor cu trisomia X există o stare fizică și psihică normală, fertilitate suficientă, nu se observă abateri în dezvoltarea sexuală. Abaterile sunt stabilite în timpul unei examinări amănunțite, inteligența lor este adesea păstrată, dar poate fi marginea inferioară norme, dar schizofrenia este mai frecventă în rândul acestora.

Tetra- și penta-X-somia. Fertilitatea poate fi, de asemenea, păstrată, dar frecvența formării diverse încălcări structura, abaterile zonei genitale etc. creste.

SINDROMUL KLEINFELTER: aici este necesar să se distingă două grupe care diferă prin manifestările lor de forme: XX și un număr mai mare de cromozomi X cu un Y și X cu un singur cromozom X, YU și un număr mai mare de cromozomi Y.

Set XXY: băieți, întrucât formarea sexului masculin este determinată de prezența cromozomului Y (frecvență 1,5 la 1000 de nașteri de băieți). Dezechilibrul genetic cauzat de un exces de cromozomi X se manifestă în perioada pubertății și duce la subdezvoltarea zonei genitale masculine. Hipogonadismul se manifestă ca o subdezvoltare a caracteristicilor sexuale secundare (cu creștere mare tip feminin structura scheletului, ginecomastie, păr facial incomplet, axile, zona organelor genitale externe), iar în infertilitate, oligospermie, azoospermie.

Odată cu creșterea numărului de cromozomi X, severitatea tulburărilor crește și se poate dezvolta retardul mintal.

HUU-kit(frecventa 1 la 1000 de baieti). Aceștia sunt descoperiți, de regulă, întâmplător, deoarece sunt bărbați cu fizic, psihic și normal dezvoltare intelectuala, cu o capacitate de reproducere păstrată, deși femeile care concep din ele au un procent mai mare de decese intrauterine.

Destul de fapt interesant că în contingentul de infractori frecvența unui astfel de cariotip (excesul de Y) este mult mai frecventă, adică. trebuie să vorbim despre abateri determinate genetic în comportamentul social.

X-monosomie: frecventa 0,7:1000. Monosomia X este cea mai mare cauza comuna din grupa bolilor ereditare în care există subdezvoltarea sexuală femei. Dintre acest grup de pacienți, mozaicurile sunt foarte frecvente, monosomia X non-mozaic apare 0,1:1000. Principala manifestare în monosomia X este sindromul Shereshevsky-Turner, care se caracterizează prin trei grupuri de abateri:

- hipogonadism și subdezvoltarea caracteristicilor sexuale;

- malformatii somatice congenitale;

- creștere scăzută.

Cele mai pronunțate și frecvente încălcări ale sferei sexuale:

- absența ovarelor;

- hipoplazie uterină şi trompe uterine;

- amenoree primară;

- subdezvoltarea glandelor mamare;

- infertilitate.

Trisomii complete ale autozomilor: numai în unele cazuri se nasc copii vii, dar multiplicitatea încălcărilor duce la moartea lor deja în primii ani de viață. În cazurile de mozaicism, speranța de viață poate fi crescută substanțial.

Trisomia parțială și monosomia autozomală sunt cunoscute ca sindroame ereditare specifice. Ele sunt, de asemenea, caracterizate de polimorfismul tulburărilor, deși este posibil să se distingă anumite grupuri de semne care prevalează în încălcarea structurii cromozomilor specifici.

ÎNTREBĂRI GENERALE ALE PATOGENEZEI BOLILOR CROMOZOMIALE

Natura și severitatea manifestării bolilor cromozomiale depind de:

- pe tipul anomaliei: cantitativ sau defectare structurală. În mod firesc, încălcările cantitative apar cu manifestări mai mari și mai grave;

- din cromozom: cu cât cromozomul este mai mare (cu cât numărul său de serie este mai mic), cu atât încălcările sunt mai grave. Încălcările la nivelul cromozomilor sexuali apar cel mai ușor, posibil pentru că cromozomul Y nu are o cantitate mare de informații genetice, iar unul dintre cromozomii X este de obicei inactivat.

Comun tuturor bolilor cromozomiale sunt:

- dismorfii cranio-faciale;

- malformații congenitale ale organelor interne și externe;

- creștere și dezvoltare lentă;

- retard mintal, demență;

- încălcarea funcțiilor sistemului nervos și endocrin.

Cu toate acestea, după cum am menționat deja:

- afectarea autozomilor este mai gravă decât cea a cromozomilor sexuali;

- cazurile de mozaicism se desfășoară mai ușor decât cazurile pure de aberații pe unul sau altul cromozom.

Fenotipic, manifestarea aberațiilor cromozomiale, adică. formare sindrom clinic depinde de mulți factori:

- din genotipul organismului;

- din implicarea individuală în aberația unuia sau altui cromozom sau a unuia sau altui situs;

- asupra tipului de aberație;

- cu privire la dimensiunea încălcării (lipsă sau exces);

- asupra gradului de mozaicitate în celulele aberante și o serie de alți factori.

BOLI EREDITARE MULTIFACTORIE

Deficiența combinației de gene (cu o stare mai degrabă normală decât patologică a fiecăreia dintre ele) se manifestă în interacțiunea cu mediul extern. În același timp, nu numai în fiecare caz al unei anumite boli, ci și în raport cu fiecare pacient, este necesar să se stabilească rolul relativ al stării genetice a pacientului și al factorilor de mediu.

Se poate argumenta cu siguranță că nu există o inevitabilitate fatală a apariției bolilor ereditare poligenice, dar probabilitatea apariției lor este mare, mai ales cu o combinație nefavorabilă de factori de mediu.

Bolile ereditare multifactoriale (multifactoriale) reprezintă până la 90% din bolile cronice netransmisibile diverse sistemeși organele umane. Cu toate acestea, cunoștințele noastre despre interacțiunile specifice ale genelor individuale cu factorii de mediu sunt încă foarte limitate. De dragul adevărului, trebuie menționat că până acum genetica nu a adus o contribuție demnă la prevenirea acestor boli.

Unul dintre factorii care complică munca specifică cu acest grup de pacienți este varietatea largă de manifestări ale acestor boli din punct de vedere al severității și severității. semne clinice. În grupul acestor pacienți există persoane ereditare, dar nu bolnave, cu manifestări subclinice (aproape sănătoase) până la forme clinice pronunțate, precum și dezvoltarea și apariția lor în condiții egale de mediu pot diferi.

Abordări științifice rezonabile pentru prevenirea acestui grup de boli sunt încă în curs de dezvoltare: factori obiectivi predispoziţie; determinarea coeficientului de moștenire; definirea depresiei fenotipice (diversitate) etc. De exemplu, riscul de a face schizofrenie este: în caz de îmbolnăvire a unui părinte - 10%, dacă ambii părinți sunt bolnavi 40%, pentru frați în cazuri sporadice - 12,5 - 20%.

De interes deosebit este secțiunea de genetică care studiază REACȚII PATOLOGICE EREDITARICE LA FACTORII EXTERNI. În anii 1950, reacții patologice ereditare la anumite medicamenteleși a fost evidențiată o ramură a geneticii numită FARMACOGENETICĂ, care, în esență, reprezintă o parte a ECOGENETICĂ. Faptul este că mediul extern este în mod constant alimentat cu factori noi și noi cu care o persoană nu a interacționat în procesul de evoluție, iar dacă o genă a fost distribuită anterior în populație datorită anumitor avantaje în acele condiții de mediu, atunci în condiții noi, schimbate, poate provoca o reacție patologică.

FARMACOGENETICA studiază importanța eredității în răspunsul organismului la medicamente. Sunt necesare date farmacogenetice pentru a înțelege toleranța (non-răspuns) și hipersensibilitate corpul de pacienți individuali diverse medicamente. La fel doza standard administrat diverșilor pacienți prin anumit timp găsite în plasmă:

- în unele la concentrații sub optim;

- în altele în presupusul optim;

- în al treilea în toxic.

Acest lucru se explică prin faptul că soarta medicamentului în organism depinde de activitatea diferitelor enzime și de totalitatea reacțiilor metabolice, determinate genetic, iar acest lucru determină rata lor de absorbție, metabolism, distribuție, excreție etc. Pentru practică, este important să cunoaștem posibilitatea reacțiilor patologice ca răspuns la medicație. Lista unor astfel de defecte genetice iar manifestările lor sunt acum destul de extinse:

- insuficienta G-6-fosfat dehidrogenazei (primachina, sulfonamide) - hemoliza eritrocitelor;

- anomalii ale colinesterazei (relaxante musculare - ditilină) - stop respirator de până la o oră la pacienții cu perioada postoperatorie;

- hipertermie malignă ( anestezice inhalatorii- halotan, eter etilic) - hipertermie până la 44 °, în 2/3 cazuri - deces.

În general, acest grup de pacienți conditii normale existență - oameni normali, sănătoși.

Anumite modificări în răspunsul organismului la medicamente apar la pacienții cu anumite boli ereditare. Mai mult, ei pot avea o reacție pervertită. De exemplu, cu guta, luarea de etanol, diuretice, salicilați exacerbează brusc boala. În sindroamele ereditare cu hiperbilirubinemie, utilizarea estrogenilor, de exemplu, ca parte a contraceptivelor orale, poate provoca dezvoltarea unui tablou clinic icter. Cu osteogeneză imperfectă, ditilină, halotan etc. provoacă o creștere a temperaturii.

În ceea ce privește problemele de ecogenetică, trebuie spus că:

- poluarea atmosferei cu praful industrial, substanțe chimice afectează activitatea unui număr de enzime și bio substanțe active;

- niste suplimente nutritive iar uneori firesc Produse alimentare(lactoză, proteine ​​din cereale) cu deficiență ereditară determină formarea unui număr de manifestări clinice. Posibilă reacție la coloranți și conservanți.

PREVENIREA, DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL BOLILOR EREDITARE

Prevenirea bolilor ereditare ar trebui efectuate cuprinzător și în mai multe direcții:

– îmbunătățirea mediului extern și reducerea influenței factorilor mutageni. Aici este necesar să se țină cont de factorii de producție și de droguri și aditivi alimentari (coloranți, conservanți) și de uz casnic. compuși chimici(etanol, nicotină, toxine) și prevenirea bolilor infecțioase (în special virale);

– recuperare propriul corp. Creșterea rezistenței la factorii de mediu, întărire, Cultură fizică, dieta echilibrata;

- întreruperea sarcinii în stadiile incipiente de dezvoltare la stabilirea unei patologii ereditare cu diagnostic intrauterin(diagnostic prenatal).

Conform indicațiilor, se pot efectua manipulări de amniocenteză, începând din 12-16 săptămâni de sarcină și obținând până la 10-12 ml de lichid amniotic. Ea poate fi supusă analiza biochimică iar în acesta se poate detecta o creștere a unui număr de substraturi b/x, se poate realiza cultivarea celulelor și un studiu cariotip (de exemplu, la gravidele peste 35 de ani);

- totul trebuie făcut în timp util, inclusiv. și să aibă copii fără a amâna această procedură pentru o dată ulterioară.

Diagnosticul bolilor ereditare

1) Examen clinic și genealogic. detaliat examinare clinică pacient și identificând trăsăturile pedigree-ului său.

2) Examen citologic cariotipuri. Dacă se suspectează mozaicismul, trebuie examinate diferite țesuturi.

3) Metode de diagnostic biochimic.

4) Metode de diagnostic imunogenetic și o serie de altele.

Metode de screening (screening) diagnostic. Posibilitățile metodelor sunt mari. Există o varietate de teste rapide care vă permit să stabiliți un diagnostic. Dar se pune problema oportunității de a deține un universal și pentru toți posibile boli detectare. Acum se crede că screening-ul ar trebui limitat la anumite grupuri de boli:

când începerea întârziată a tratamentului duce la consecințe grave(fenilcetonurie);

- când boala apare relativ des (cel puțin 1 caz la 50.000);

când boala este prevenibilă sau tratabilă.

Tratamentul bolilor ereditare

1) Tratament simptomatic:

- îndepărtarea chirurgicală defecte congenitale;

– operație de reconstrucție;

- mucolitice în fibroza chistică;

- transfuzie de sânge pentru anemie hemolitică.

2) Tratament patogenetic:

- corectarea metabolismului: restrictionarea sau excluderea din alimentatie a unei substante sau a unui factor de mediu;

- purificarea organismului din produsul format în timpul activității legăturii patogene (excreție, plasmafereză etc.);

– inhibitie metabolica;

– rambursarea produsului;

Exemplu cu fenilcetonurie. Trebuie amintit că să varsta matura sensibilitatea sistemului nervos la produsele de descompunere ai fenilalaninei este redusă semnificativ, iar restricțiile alimentare pot fi reduse sau anulate.

– tratamentul cu produse genetice, i.e. compensare pentru ceea ce nu se face; înlocuire a enzimelor; transplant de organe (glanda timus, pancreas etc.).

3) Adaptarea mediului ca metodă de tratament – ​​eliminarea factorilor de risc din mediul nostru.

Prelegerea #6

Inflamația ca proces patologic tipic.
Cauzele și declanșatorii inflamației.
Procese fizico-chimice în focarul inflamației.
semnificație biologică inflamaţie

Conceptul de inflamație era deja cunoscut de vechii medici. Termenul de inflamație - inflamație își are originea în Roma antică. Semnele, manifestările externe ale unei reacții inflamatorii au fost descrise de enciclopedul roman Celsus. El a numit 4 semne de inflamație: roșeață (rubor), umflare (tumoare), căldură locală (culoare), durere (dolor). Galen a numit al cincilea semn - aceasta este o încălcare a funcției - functio laesa. Cu toate acestea, în ciuda faptului că descrierea inflamației a fost făcută în vremuri atât de străvechi, înțelegerea esenței inflamației nu a fost încă dezvăluită pe deplin. Au existat și există încă multe teorii și concepte care explică acest proces cel mai complicat.

TEORII ALE INFLAMAȚIEI

Hipocrate și-a imaginat inflamația ca reacție defensivă, care previne răspândirea unui factor dăunător organismului la întregul organism.

În secolul al XVIII-lea, omul de știință englez John Gunter a propus o definiție fundamentală a răspunsului inflamator: „Inflamația este reacția țesuturilor la deteriorare”.

· Este cunoscută ideea lui R. Virchow despre inflamație. El a creat așa-numita teorie nutrițională (nutritio - nutriție) a inflamației. Teoria sa a explicat originea daunelor în celule prin faptul că celulele dobândesc o capacitate excesivă de absorbție nutriențiși ca urmare, daunele apar în funcție de tipul diferitelor distrofii. Teoria nutritivă nu a avut succes și a înlocuit-o rapid

· Teoria vasculară, care i-a aparținut lui J. Konheim. Conheim a fost primul care a studiat tulburările circulatorii în focalizarea inflamației pe diverse obiecte: pe limba unei broaște, pe mezenter, pe urechea unui iepure și a considerat aceste reacții vasculare ca fiind fundamentale în dezvoltarea inflamației.

· Absolut noua abordare pentru înțelegerea inflamației este asociat cu numele lui Mechnikov I.I., care a creat o teorie care a fost numită biologic. El a considerat ca principalul factor în dezvoltarea inflamației este fagocitoza - o reacție celulară care vizează distrugerea agentului dăunător. Meritul lui Mechnikov este că a studiat această reacție, în cursul evoluției, începând cu cele mai simple organisme unicelulare. În unicelular, funcțiile de nutriție și protecție sunt aceleași: unicelularul absoarbe nutrienții și absoarbe factorul dăunător și îl digeră, dacă nu este capabil să digere, atunci moare. În organismele multicelulare, funcția de protecție este îndeplinită de celule speciale de origine mezenchimală. Această funcție este, de asemenea, un proces intracelular de digestie, fagocitoză. Și odată cu dezvoltarea circulației sanguine, această funcție este îndeplinită de leucocite. Mechnikov a împărțit fagocitele în microfage (neutrofile) și macrofage (monocite).

· teoria imunologică a apărut în legătură cu descoperirea anticorpilor și consideră inflamația ca o manifestare a imunității.

De la începutul secolului al XX-lea, când s-a stabilit implicarea sistemului nervos în patogeneza inflamației, au apărut ipoteze care dau rolul primordial factorului nervos - mecanisme reflexe, afectarea funcției trofice a sistemului nervos. Da, de teoria vasomotorie (neurovasculară). G. Ricker (1924), primar în apariția inflamației este o tulburare a funcției nervilor vasomotori. În funcție de gradul de iritare a acestora și, în consecință, de reacția vasculară în curs de dezvoltare, o astfel de relație se dezvoltă între țesut și sânge, ceea ce duce la apariția hiperemiei inflamatorii și a stazei și, în consecință, determină intensitatea și natura tulburărilor metabolice.

În anii 1930, a apărut teoria fizico-chimică inflamatie G. Sade. A studiat modificările țesuturilor care sunt însoțite de acidoză, hipercapnie, hiperionie etc. Aceste fenomene le considera esența inflamației.

· Următoarea teorie este asociată cu numele savantului american V. Menkin. El a deschis mediatori inflamatori. Din exudatul inflamator au fost izolate peste 10 substanțe biologic active, așa că teoria lui se numește biochimic. Pentru fiecare dintre aceste substanțe, Menkin a definit o funcție specifică. Deci, de exemplu, a izolat „necrozina”, care provoacă necroza tisulară, „pirenchimul”, care a crescut temperatura corpului, leucotaxina, un factor de chemotaxie care atrage leucocitele etc. Cu toate acestea, mai mult cercetări ulterioare a arătat că mediatorii identificați de Menkin nu au fost suficient de bine purificați, așa că majoritatea numelor au dispărut și au apărut alte idei despre mediatori.

D.E. Alpern (1959) Atentie speciala a acordat atenție problemei unității localului și generalului în inflamație, dependența concentrării de reactivitatea organismului. Au fost oferite neuro-reflex schema patogenezei inflamației, în care rolul diferitelor reacții ale țesutului vascular apare în relația lor sub influența inițială și reglatoare a sistemului nervos, a acestuia mecanisme reflexe cu participarea hormonilor sistemului hipofizo-suprarenal.

Există o mulțime de boli inflamatorii, sunt diferite ca severitate, manifestări clinice.

Deci inflamația este reacție locală deteriorarea țesuturilor, care se caracterizează printr-o încălcare a microcirculației, o modificare a reacției țesutului conjunctiv și a elementelor sistemului sanguin. Reacția are ca scop limitarea, localizarea focarului de deteriorare, distrugerea factorului dăunător și refacerea țesutului dăunător. Corpul sacrifică o parte pentru a păstra întregul.

Cauzele inflamației pot fi o varietate de factori: deteriorare mecanică, factori fizici cum ar fi hipertermia, boala arsurilor, acțiune temperaturi scăzute, agenți dăunători din punct de vedere chimic, dar agenții infecțioși sunt factorul principal. De regulă, inflamația primară este cauzată de substanțe chimice, mecanice, factori fizici, iar infecția se alătură pentru a doua oară. Ocupă un loc aparte inflamație alergică unde factorul dăunător este complexul antigen-anticorp.

PATOGENEZĂ. În ciuda varietății de factori care provoacă răspuns inflamator răspuns la deteriorare - modele care apar în țesuturi de același tip. Ele sunt reprezentate de unitatea a trei fenomene principale:

1. Alterarea (deteriorarea).

2. Exudație (microcirculație afectată).

3. Proliferare (refacerea țesuturilor deteriorate).

Toate aceste fenomene sunt interconectate, merg în paralel, deci nu vorbim despre 3 etape, ci despre 3 fenomene.

MODIFICARE. Distingeți între alterarea primară și secundară. Alterarea primară are loc ca răspuns la acțiunea unui factor dăunător. Alterarea secundară are loc în dinamică proces inflamatorși se datorează în principal tulburărilor circulatorii. Manifestări de alterare:

Încălcarea proceselor bioenergetice în țesuturi. Toate elementele răspund la daune țesut deteriorat: unitati microcirculatorii: arteriole, capilare, venule, tesut conjunctiv - structuri fibroase si celule tesutului conjunctiv, mastocitele, celule nervoase. Încălcarea bioenergeticii în acest complex se manifestă printr-o scădere a cererii de oxigen a țesutului, respirația tisulară scade. Deteriorarea mitocondriilor celulare este cea mai importantă condiție prealabilă pentru aceste tulburări. În țesuturi predomină glicoliza. Rezultatul este un deficit de ATP, un deficit de energie. Predominanța glicolizei duce la acumularea de produse suboxidate

În funcție de numărul de loci implicați, bolile ereditare pot fi mono și poligenice. Acestea din urmă, de regulă, sunt boli cu predispoziție ereditară.

Nosologizarea bolilor genetice se bazează pe o trăsătură mutațională. Mutații diferite la același locus pot provoca diferite forme clinice. De exemplu, astfel de forme clinic diferite precum miopatia Duchenne (miopatie pseudohipertrofică) și Becker (miopatie benignă pseudohipertrofică cromozomială X) sunt cauzate de mutații de lungimi diferite într-o genă responsabilă de sinteza proteinei distrofinei.

Bolile monogenice sunt moștenite în deplină conformitate cu legile lui Mendel. În funcție de tipul de moștenire, există grupuri diferite boli genetice: autosomal dominant; autosomal recesiv; X-linked (dominant și recesiv); legat în Y; mitocondriale. Trebuie amintit că dominanța și recesivitatea sunt trăsături ale fenotipului, nu ale genotipului.

Succesele geneticii moleculare umane au dus la descoperirea unui alt grup de boli care nu se încadrează tipurile clasice prin natura moştenirii. În ciuda naturii lor genetice, transmiterea lor din generație în generație nu respectă legile lui Mendel. Acest grup se numește boli cu expansiunea repetărilor trinucleotidelor.

Bolile cu un tip de moștenire autosomal dominantă se caracterizează prin faptul că pentru dezvoltarea lor este suficientă moștenirea alelei mutante de la un părinte. Majoritatea bolilor de acest tip se caracterizează prin astfel de stări patologice care nu provoacă daune grave sănătății umane și, în majoritatea cazurilor, nu afectează capacitatea acestuia de a avea descendenți. Genealogiile unor astfel de indivizi, în special cele descrise în trecut, când erau mulți copii în căsătorii, a făcut posibilă stabilirea celor mai multe caracteristici tipice ale formelor autosomal dominante de patologie ereditară.

1. Boala apare în fiecare generație din pedigree, ceea ce se numește transmitere verticală a bolii.
2. Raportul dintre bolnavi și sănătoși se apropie de 1:1.
3. La copiii sănătoși născuți din părinți bolnavi, toți copiii sunt sănătoși.
4. Raportul dintre băieți și fete bolnavi este egal.
5. Bărbații și femeile afectați transmit în mod egal boala băieților și fetelor.
6. Cu cât boala afectează mai severă reproducerea, cu atât este mai mare proporția cazurilor sporadice („noi mutații”).
7. Homozigoții, la care boala este de obicei mai severă decât la heterozigoți, se pot naște din doi părinți afectați.

Condițiile moștenite predominant sunt caracterizate de polimorfismul manifestărilor clinice nu numai în familii diferite, ci și între membrii aceleiași familii. De exemplu, în neurofibromatoză, unii pacienți din familie pot avea neurofibroame multiple, în timp ce alții pot avea doar unul singur. manifestări ale pielii. O caracteristică a unui număr de boli dominante este variabilitatea mare a momentului de apariție a acestora, chiar și în cadrul aceleiași familii. Un bun exemplu este corea lui Huntington. Sunt caracterizate manifestările legate de vârstă ale primelor sale semne distributie normala cu cea mai mare manifestare cu aproximativ 40 de ani.

La conditii severe atunci când capacitatea pacienților de a avea descendenți este redusă, pedigree-urile nu sunt tipice, precum și în cazurile în care mutația apare pentru prima dată în celulele germinale (cazuri sporadice).

Cele mai frecvente boli genetice cu moștenire autosomal dominantă sunt: ​​boala Recklinghausen (neurofibromatoză), sindromul Marfan, sindromul Ehlers-Danlos (desmogeneza imperfectă), acondroplazia, osteogeneza imperfectă, distrofia miotonică.

Bolile cu un tip de moștenire autosomal recesiv apar la indivizi numai în stare homozigotă. Heterozigoții nu diferă fenotipic (clinic) de indivizii sănătoși cu două alele normale.

Tulburările autozomale recesive rare se caracterizează prin:

1. parintii sunt de obicei sanatosi;
2. cu cât sunt mai mulți copii în familie, cu atât mai des sunt mai mulți copii bolnavi;
3. cu cât gena mutantă este mai rară în populație, cu atât mai des sunt părinții unui copil bolnav rude de sânge;
4. dacă ambii soți sunt bolnavi, atunci toți copiii vor fi bolnavi;
5. în căsătoria unui pacient cu unul sănătos se nasc copii sănătoși (dacă cel sănătos nu este heterozigot);
6. în căsătoria unui pacient cu un purtător al unei alele mutante, se nasc jumătate dintre copiii bolnavi, ceea ce imită moștenirea dominantă (pseudodominanța);
7. ambele sexe sunt afectate în mod egal.

Cele mai frecvente sunt căsătoriile în care ambii părinți sunt heterozigoți. Segregarea descendenților corespunde raportului mendelian - 1 (sănătoși): 2 (heterozigoți): 1 (bolnavi). Riscul de a avea un copil bolnav într-o astfel de căsnicie este de 25%. Numărul mic de copii din familiile moderne face dificilă stabilirea naturii recesive a bolii, dar poate fi explicată prin două circumstanțe:

1) nașterea unui copil în căsătorie consanguină și 2) depistarea unui defect biochimic la ambii părinți, dacă defectul biochimic primar este cunoscut în boală.

Căsătoriile în care ambii părinți sunt homozigoți sunt foarte rare. Desigur, toți copiii din aceste familii vor fi homozigoți, adică. bolnav. În acele familii în care s-au născut copii sănătoși din părinți bolnavi, de exemplu, albinoși, această discrepanță a fost explicată prin mutații în diferite gene. Astfel de copii sunt heterozigoți dubli.

Căsătoriile heterozigoților (sănătoși) cu homozigoți (bolnavi) se găsesc în principal în rândul căsătoriilor consanguine.

Cel mai forme tipice boli cu moștenire autosomal recesiv - galactozemie, distrofie hepatocerebrală (boala Wilson-Konovalov), degenerare tapeto-retiniană, mucopolizaharidoze (nu toate tipurile).

Boli cu moștenire dominantă legată de X. Caracteristicile moștenirii acestor boli se datorează faptului că femeile au 2 cromozomi X, iar bărbații au 1. Prin urmare, o femeie, care a moștenit o alelă patologică de la unul dintre părinții ei, este heterozigotă, iar un bărbat este hemizigot. Cu acest tip de moștenire, principalele caracteristici ale pedigree-urilor sunt următoarele:

1. sunt afectați atât bărbații, cât și femeile, dar sunt de 2 ori mai multe femei bolnave decât bărbați;
2. femeile bolnave, în medie, transmit alela patologică la jumătate dintre fii lor și jumătate dintre fiice;
3. un om bolnav transmite alela patologică tuturor fiicelor sale și nu o transmite fiilor săi, deoarece aceștia primesc un cromozom Y de la tatăl lor;
4. in medie, femeile se imbolnavesc mai usor (sunt heterozigote) decat barbatii (sunt hemizigoti). Boala este mai variabilă la femeile heterozigote.

Vitamina D este moștenită în mod dominant X-linked (hipofosfatemie ereditară). Dacă formele bolii sunt severe și letale în stare hemizigotă (incontinență pigmentară, sindrom oro-facial-deget, piele focală), atunci toți băieții mor. Numai fetele sunt bolnave.

Bolile cu moștenire recesivă legată de X sunt rare. În același timp, femeile sunt aproape întotdeauna heterozigote, adică. sunt fenotipic normale (sănătoase) și sunt purtători. Numai bărbații sunt bolnavi. Caracteristici bolile de acest tip sunt diferite în funcție de încălcarea reproducerii.

Cu încălcarea reproducerii ( distrofie musculara Duchenne, sindromul de feminizare testiculară) în pedigree, sunt dezvăluite următoarele semne:

1. numai băieții sunt bolnavi;
2. aproximativ 2/3 dintre pacienți provin din mame purtătoare, 1/3 - datorită noilor mutații ale cromozomului X al mamei;
3. în cazurile moștenite, băieții bolnavi pot avea frați și unchi materni bolnavi. Noile mutații sunt cazuri sporadice sau izolate; surorile fraților bolnavi în cazuri moștenite au șanse de 50% să fie și purtătoare ale alelei patologice;
4. astfel de surori purtătoare transmit gena la jumătate dintre fii (sunt bolnavi) și jumătate dintre fiice (sunt purtători);
5. barbati sanatosi nu transmite boli.

În absența tulburărilor de reproducere (hemofilie A și B, deficit de G-6-PD), sunt caracteristice următoarele caracteristici ale pedigree:

1. proporția cazurilor moștenite este mai mare de 2/3;
2. bărbații bolnavi transmit alela patologică tuturor fiicelor lor și nici unuia dintre fiii lor;
3. toate fiicele fenotipic normale ale bărbaților afectați sunt purtătoare;
4. în căsătoria unei femei purtătoare cu un bărbat bolnav, jumătate dintre fiice sunt bolnave, jumătate sunt purtători, jumătate dintre fii sunt bolnavi, jumătate sunt sănătoși;
5. uneori femeile heterozigote pot fi bolnave din cauza heterocromatizării aleatorii a unui cromozom cu o alelă normală în toate sau aproape toate celulele.

Bolile recesive legate de X includ hemofilia, distrofia musculară Duchenne, sindromul Gunther (mucopolizaharidoza tip II), sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricemia).

Tipul de moștenire legat de Y. perioadă lungă de timp credea că cromozomul Y conține doar regiuni heterocromatice (fără gene). Ultimele cercetări a făcut posibilă detectarea și localizarea unui număr de gene în cromozomul Y, o genă care determină dezvoltarea testiculelor, este responsabilă de spermatogeneză (factor de azoospermie) și controlează rata de creștere a corpului, a membrelor și a dinților. Părul urechii este controlat de o genă situată pe cromozomul Y. Pe acest semn se vede trăsături de caracter Tip de transmisie legată în Y. Trăsătura este transmisă tuturor băieților. Desigur, mutațiile patologice care afectează formarea testiculelor sau spermatogeneza nu pot fi moștenite deoarece acești indivizi sunt sterili.

Moștenirea mitocondrială. Fiecare mitocondrie are un cromozom circular. Are 16.569 de perechi de baze. Au fost descrise mutații ale diferitelor gene mitocondriale. Mutații geneticeîn ADN mitocondrial găsit în atrofia nervului optic (atrofia Leber), miopatii mitocondriale, oftalmoplegie progresivă.

Mitocondriile sunt transferate cu citoplasma ovocitară. Spermatozoizii nu au mitocondrii, deoarece citoplasma este eliminată în timpul maturizării celulelor germinale masculine.

Moștenirea mitocondrială se caracterizează prin următoarele caracteristici:

• boala se transmite numai de la mamă;
• atât fetele, cât și băieții sunt bolnavi;
• tații bolnavi nu transmit boala fiicelor sau fiilor lor.

Boli cu expansiune repetată a trinucleotidelor.

În unele gene, se observă în mod normal un număr variabil de repetări trinucleotidice. Această caracteristică structurală a genei nu duce la o schimbare a funcției genei și este constantă în localizarea acesteia. Gama de variații oameni diferiti pentru astfel de repetiții, inclusiv în rândul rudelor, pot fi mari (de la singur la zeci). Cu toate acestea, o creștere a numărului de repetări peste o anumită valoare duce la perturbarea funcției genei, de exemplu. încălcarea sintezei produsului primar. Esența mutației în astfel de cazuri se reduce la expansiunea (creșterea numărului) repetărilor trinucleotidelor. Acest lucru se întâmplă în meioză la unul dintre părinți, dar nu este constant, ceea ce este motivul naturii non-mendeliane a moștenirii. Motivele acestei extinderi nu sunt clare.

Ca exemplu al acestui grup de boli genetice, vom descrie etiologia sindromului Martin-Bell. Un alt nume pentru sindrom este retardul mental cu un cromozom X fragil. În regiunea 5'-netradusă a genei (este denumită FMR-1), s-a găsit instabilitate în numărul de repetări ale trinucleotidelor CGG. În mod normal, numărul de repetări variază de la 6 la 42. Dacă este 50-200, atunci aceasta este o premutație. În cazurile în care numărul de repetări depășește 200 (uneori numărul lor crește până la 2000), atunci boala se dezvoltă. În același timp, s-a dezvăluit o regularitate: cu cât mai multe repetări, cu atât boala este mai gravă. Gena pentru această boală este localizată pe cromozomul X. Boala se poate dezvolta atât la băieți, cât și la fete, dar acestea din urmă sunt de 2-3 ori mai puțin frecvente și mai blânde pe parcursul cursului. Creșterea expansiunii din generație în generație explică fenomenul anticipării, adică. câştig manifestare clinică boală în generațiile ulterioare.

Sunt deja cunoscute 10 boli ereditare cauzate de expansiunea repetițiilor trinucleotide (distrofie miotonică, coree Huntington, ataxie spino-cerebeloasă etc.).

Eterogenitatea genetică. Asemănarea tabloului clinic al bolilor genetice nu indică încă omogenitatea lor etiologică. Ele pot fi cauzate de mutații la diferite loci. Această caracteristică a bolilor genetice se numește eterogenitate genetică. Exemple de astfel de boli sunt sindroamele Ehlers-Danlos, mucopolizaharidozele, non-sferocitare. anemie hemolitică. Eterogenitatea genetică, adică prezența formelor nosologice individuale într-un grup de boli similare clinic poate fi recunoscută luând în considerare următoarele diferențe:

1. fenotipic ( comparație detaliată tablou clinic)
2. biochimic ( diverse încălcări metabolism)
3. genetic (diferite tipuri de moștenire și grupuri de legături),
4. fiziologic.

Polimorfismul clinic al bolilor genice. Aceleași forme de boli genetice se caracterizează prin polimorfism clinic nu numai interfamilial, ci și intrafamilial, atunci când nu există nicio îndoială cu privire la aceeași natură a mutațiilor. Astfel de variații se datorează parțial diferențelor în mediul în care se dezvoltă un individ, inclusiv in utero, și parțial diferențelor dintre genomul indivizilor. Genomul fiecărei persoane este extrem de unic. Mediu genotipic diferit creează diverse conditii pentru manifestarea acțiunii alelei mutante datorită interacțiunii genelor, în special a acțiunii genelor modificatoare.

Polimorfismul clinic al bolilor genice este evidențiat de timp diferit debutul bolii, severitatea și varietatea simptomelor, gradul de progresie, momentul morții.

BOLI CROMOZOMIALE- un grup mare de stări patologice clinic diferite, factor etiologic care sunt mutații cromozomiale sau genomice. Setul de cromozomi umani este format din 22 de perechi de autozomi și o pereche de cromozomi sexuali. Femeile au doi cromozomi X (XX), în timp ce bărbații au un X și unul Y (XY). Astfel, cariotipul masculin normal este 46XY, iar femela este 46XX. Celulele adecvate pentru cariotipare sunt limfocitele cultivate și fibroblastele pielii, celulele măduvă osoasă. Când se colorează cu o soluție Romanovsky-Giemsa, se pot studia cromozomii, numărul lor, dungile caracteristice, locația centromerului, împărțind cromozomul în două brațe (scurt și lung), de-a lungul cărora autozomii sunt împărțiți în 7 grupuri, notate cu litere de la A la G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Tipuri de boli cromozomiale. Clasificarea bolilor cromozomiale se bazează pe trei condiții: 1) tipul mutației genomice sau cromozomiale; 2) individualitatea cromozomului modificat sau suplimentar; 3) apariția unei mutații în celulele germinale ( forme complete) sau în stadiile incipiente Dezvoltarea embrionară(forme mozaice). Pentru fiecare boală cromozomială se stabilesc următoarele: 1) ce structură genetică determină patologia (cromozomul și segmentul acestuia); 2) ce este tulburare genetică(lipsa sau excesul de material cromozomial); 3) dacă toate celulele conțin un set de cromozomi anormal.

Diagnosticul diferențial al bolilor cromozomiale în funcție de tabloul clinic se efectuează numai pentru a determina indicația de trimitere a pacientului la un examen citogenetic.

Anomaliile numerice sau mutațiile genomice pot afecta ploidia seturilor de cromozomi, cum ar fi triploidia (69 de cromozomi) sau abaterile numărului de cromozomi de la diploid (aneuploidie) la o scădere (monozomie sau 45 de cromozomi), precum și o creștere. (trisomie sau 47 de cromozomi). Mutațiile genomice sunt baza etiologică a majorității bolilor cromozomiale.

Triploidia (forma completă și mozaică, când se găsesc celule cu seturi de cromozomi diferite) este singura formă de tulburare de ploidie compatibilă cu nașterea vie. Cazurile de tetraploidie sunt extrem de rare și este imposibil să vorbim despre sindromul de tetraploidie la om.

Monosomia completă la născuții vii se observă numai pe cromozomul X (45 X). Acesta este sindromul Shershevsky-Turner (vezi Boli Sistemul endocrin). Embrionii cu monosomie autozomală completă sunt eliminați în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare. Formele mozaice de monosomie cu o proporție semnificativă de celule normale sunt descrise numai pentru cromozomii 21 și 22.

Trisomia completă apare la născuții vii pe mai mulți cromozomi: 8, 9, 13 (sindromul Patau sau trisomia D), 14, 15, 18 (sindromul Edwards), 21 (sindromul Down), 22 și X sau Y (triplo-X, sau sindromul Klinefelter). Polisemia (mai mult de trei) se găsește numai pe cromozomii sexuali în diferite combinații ale numărului de cromozomi X și Y. Indivizii viabili se găsesc la 5 cromozomi sexuali.

Pentru toate formele de trisomie enumerate, pot exista forme de mozaic.

Rearanjamentele structurale ale cromozomilor (mutații cromozomiale), oricare ar fi acestea, duc în cele din urmă la o lipsă a unei părți a materialului de pe un anumit cromozom (monosomie parțială) sau la excesul acestuia (trisomie parțială). Sunt cunoscute un număr mare de sindroame de trisomie parțială și monosomie.

Multe ajustări structurale sunt letale diferite etape dezvoltarea intrauterina. Printre embrionii și fetușii avortați spontan, în general, au fost găsite peste 40% dintre anomaliile cromozomiale, dintre care majoritatea nu apar în rândul nou-născuților.

Majoritatea bolilor cromozomiale reapar (95%) în celulele germinale ale unuia dintre părinții sănătoși. Astfel de cazuri se numesc sporadice. O mică parte din bolile cromozomiale aparține grupului de boli moștenite, când părinții au translocații echilibrate, dar ca urmare a încrucișării formează gameți dezechilibrati.

Corelarea modificărilor fenotipului și cariotipului.Încălcarea echilibrului cromozomial duce inevitabil la o încălcare a dezvoltării organismului. În general, se pot trage următoarele concluzii asupra corelației dintre fenotip și cariotip: 1) trisomia și monosomia pentru cromozomi întregi sunt mai greu de tolerat decât cei parțiali; 2) formele mozaice ale bolilor cromozomiale sunt mai ușor decât complete (origine gametică); 3) la născuții vii, dezechilibrul în cromozomii mari este mult mai puțin frecvent decât la cei mici; 4) lipsa materialului cromozomial provoacă mai mult încălcări grave dezvoltare decât excesul său (nu a fost găsită nicio monosomie autozomală); 5) trisomii complete pentru autozomi se observă numai pentru cromozomii bogaţi în heterocromatină; 6) anomaliile cromozomilor sexuali duc la mai puține tulburări de dezvoltare decât la autozomi.

Malformațiile congenitale multiple - principala manifestare a bolilor cromozomiale - se formează în embriogeneza timpurie pe baza histo- și organogenezei afectate. Ele sunt caracterizate de o multitudine de malformații ale unui număr de sisteme și organe, ceea ce creează o anumită comunitate a tabloului clinic în diferite boli cromozomiale: întârzierea dezvoltării fizice și mentale, dismorfie cranio-facială, defecte cardiace, sistemul genito-urinar, sistem nervos. forme diferite bolile cromozomiale diferă în principal în compatibilitatea malformațiilor congenitale și nu în defecte individuale specifice.

Cauzele mutațiilor cromozomiale și genomice. Mutațiile cromozomiale se bazează pe deteriorarea structurii primare a cromozomilor și rearanjarea lor ulterioară în cadrul unuia (deleție, inversare) sau doi (de translocare) cromozomi, restabilind continuitatea cromozomilor.

Aneuploidia apare din cauza nedisjuncției cromozomilor sau a rămas în urma lor în anafaza. Poliploidiile sunt cauzate fie de fecundarea ovulului de către doi spermatozoizi, fie de nesepararea citoplasmei după reduplicarea setului de cromozomi diploid.

Mutațiile cromozomiale și genomice apar spontan (fără efecte identificate), sub influența factori chimici, radiații ionizante. La originea trisomiei, vârsta femeii este esențială. După 35 de ani (la femei), probabilitatea de a avea un copil cu trisomie crește dramatic. Într-o măsură mai mică și mai târziu (după 45 de ani), acest tipar se manifestă la bărbați. Pentru nedisjuncția cromozomilor, aparent, există o predispoziție ereditară. Riscul de renaștere a unui copil cu o boală cromozomială este de 5-10 ori mai mare decât în ​​populația generală.

Video despre bolile ereditare

BOLI CU PREDISPOZIȚIE EREDITARĂ se dezvoltă la indivizi cu o combinație adecvată de factori externi „predispozanți” ereditari și „manifestanți”. Acest tip de moștenire este numit și multifactorial. Predispoziția ereditară la boli se datorează unei largi polimorfism genetic uman și poate fi monogenic sau poligenic.

Formele monogenice de predispoziție ereditară sunt o formă particulară de boli genetice care se manifestă numai la acei indivizi care sunt expuși la un anumit factor extern. Modelele genetice ale formelor monogenice cu predispoziție ereditară (transmiterea din generație în generație, prevalența populației) sunt pe deplin în concordanță cu legile lui Mendel. Factorii de manifestare ai alelelor mutante „tăcute” pot fi medicamente, nutrienți, poluarea aerului, agenți biologici. În general, această zonă se numește genetică ecologică, iar în relație cu medicamentele - farmacogenetică.

Bolile poligenice cu predispoziție ereditară alcătuiesc majoritatea bolilor cronice netransmisibile, diverse în forme nosologice. Următoarele forme de bază sunt date ca exemplu.

1. Sistemul cardiovascular- boala hipertonică, boala ischemica inimi, .

2. Organe digestive – ulcer gastric si duoden, colelitiaza.

3. Tulburări metabolice şi boli endocrine- , Diabet.

4. Malformații - anencefalie, hernie spinală, luxație congenitală a șoldului, malformații cardiace congenitale.

6. Scheletul - scolioză, anchilozantă.

Pentru bolile poligenice cu predispoziție ereditară, sunt caracteristice următoarele caracteristici.

1. Cu cât boala este mai rară în populație, cu atât este mai mare riscul ca rudele pacientului să se îmbolnăvească cu aceeași formă.

2. Cu cât boala este mai pronunțată la proband, cu atât este mai mare riscul de a dezvolta boala pentru rudele sale.

3. Riscul de dezvoltare a bolii pentru rudele probandului va fi mai mare dacă în familie există un alt pacient.

4. Cu o frecventa diferita a bolii in functie de sex, riscul pentru rude va fi mai mare daca probandul apartine sexului mai putin afectat.

Predicția riscului de a dezvolta o boală într-o familie se poate baza pe modele multifactoriale cu acțiune aditivă sau de prag a genelor. Cu toate acestea, în practică, tabelele empirice de risc sunt utilizate în aceste scopuri.

BOLI SOMATICE GENETICE ca un grup separat a început să aloce destul de recent. Numeroase studii au demonstrat că modificările mutaționale ale celulelor somatice (gene, cromozomiale și genomice) pot determina creșterea malignă, pot fi o verigă importantă în, duce la îmbătrânire.

INCOMPATIBILITATE MAMA SI FET PENTRU ANTIGENE. Această formă în patologia ereditară este bine cunoscută pentru exemplul de incompatibilitate dintre mamă și făt pentru antigenul Rh, antigeni din grupa AB0. Esența sa este că femeia este homozigotă pentru „absența” antigenului, iar fătul ei a moștenit alela „prezenței” antigenului de la tată. Când celulele fetale trec în patul matern, provoacă un antigen neobișnuit pentru mamă răspunsul imun respingere.