Factorul 8 redus. Pirogenitate sau endotoxine bacteriene

Factorul VIII nu a fost izolat de mult timp. formă pură datorită concentrației scăzute (10 µg/l) și susceptibilității la proteoliză. Cu toate acestea, cartografierea genelor factorul VIII pe cromozomul X, clonarea și secvențierea ADNc au făcut posibilă stabilirea structurii acestei proteine ​​și îmbunătățirea atât a diagnosticului prenatal al hemofiliei A, cât și a detectării purtătorilor. f.VIII este o glicoproteină cu greutate moleculară mare, este prezentă în sânge ca cofactor inactiv.Factorul VIII de coagulare (globulină antihemofilă) este o proteină cu un singur lanț cu o greutate moleculară de 265.000, care este necesară pentru activarea factorului X de către proteaze. formată prin mecanismul intern de coagulare (Fig. 60.5 și Fig. 60.6). Este sintetizat de hepatocite și circulă în combinație cu factorul von Willebrand.F. VIII este sensibil la proteoliză, rezultând mai multe forme cu greutate moleculară mică din molecule. mase de 200 si 80 kDa. Ele sunt formate ca rezultat al proteolizei legăturilor Arg-1313-Ala și Arg-1648-Glu. F.V și F.VIII sunt împărțite într-un număr de domenii (Fig. 4.2). Secvențele de aminoacizi sunt identice în trei domenii A (aproximativ 350 de resturi de aminoacizi) și două domenii C (aproximativ 150 de resturi de aminoacizi). Regiunile mari care leagă resturile N-terminale ale lanțurilor grele de resturile C-terminale ale lanțurilor uşoare sunt bogate în componente carbohidrate și nu au omologie de aminoacizi.

Deficitul de factor VIII apare la o rată de 1 din 10.000 de băieți nou-născuți. Boala corespunzătoare (hemofilia A) se manifestă prin hemoragii la nivelul mușchilor, altor țesuturi moi și articulațiilor de susținere.

Deși nivelurile factorului VIII trebuie să fie de cel puțin 25% pentru hemostaza normală, simptomele apar de obicei atunci când nivelurile scad la 5% sau mai puțin. Severitatea bolii este direct legată de nivelul factorului.

Factorul VIII - globulina A antihemofilă sau factorul A tromboplastic plasmatic este o glicoproteină complexă. S-a dovedit sinteza factorului VIII în ficat, splină, celule endoteliale, leucocite și rinichi. Globulina A antihemofilă este inactivată rapid la 200 și 370C. Este stabil câteva ore la +40C și câteva săptămâni la -200C. Dispare rapid din sângele depozitat. Factorul VIII este activ mai mult timp în prezența citratului de sodiu la pH 6,2-6,9, dar își pierde rapid activitatea în mediul EDTA. Nu se absoarbe pe sulfatul de bariu și hidroxidul de aluminiu. Acesta este utilizat pentru a separa factorul VIII de factorii II, VII, IX și X. În sânge, acest factor circulă ca un complex de trei subunități, denumite VIIIk (unitate coagulantă), VIII-AG (marker antigenic primar) și VIII- vB (factor von Willebrand asociat cu VIII-AG). VIII-vB reglează sinteza părții coagulante a globulinei antihemofile - VIIIk.

În timpul coagulării sângelui, factorul VIII rămâne într-o stare inactivă.

De ce este important să faci coagulare factor VIII?

Una dintre cele mai frecvente severe boli ereditare este hemofilia, a cărei frecvență în țara noastră este de 1 la 8-10 mii din populația masculină. Boala se caracterizează prin sângerare spontană, adesea fatală, sângerare în articulații, ducând la invaliditate precoce. Acești pacienți au nevoie de-a lungul vieții terapie de substituție preparate cu plasmă. Principalul în patogeneza hemofiliei este o încălcare a primei faze a coagulării sângelui asociată cu o deficiență a f.VIII (hemofilie A), f.IX (hemofilie B), f.XI (hemofilie C). Deja cu o scădere a factorului deficitar la 30% (norma este de 50-150%), boala se manifestă în formă latentă si se gaseste in urma interventiilor chirurgicale sub forma de sangerari abundente. Evident, pentru un diagnostic de încredere al hemofiliei și în tratamentul pacienților, este extrem mare importanță dobândește o metodă de determinare a activității unui factor deficitar în plasma sanguină de către un pacient.

Hemofilie severă. Nivelul f.VIII sau IX este mai mic de 1%. Sângerarea în articulații, mușchi și alte organe are loc cu leziuni minime sau chiar imperceptibile.

Hemofilie grad mediu. Nivelul f.VIII sau IX este între 1-5%. Sângerarea apare din cauza pagube minore, tot după diverse operatii si extractii dentare.

Hemofilie grad ușor. Nivelul VIII sau IX între 6-30%. Urmează de obicei hemoragia pagube majore, operatii chirurgicale sau extracția dinților. Diagnosticul acestei forme poate să nu fie pus până la vârsta adultă sau până când apare sângerare după aceste situații.

Este realizată în principal de proteine ​​numite factori de coagulare plasmatică. Factorii de coagulare plasmatică sunt procoagulante a căror activare și interacțiune duc la formarea unui cheag de fibrină.

Conform Nomenclaturii Internaționale, factorii de coagulare ai plasmei sunt indicați cu cifre romane, cu excepția factorilor von Willebrand, Fletcher și Fitzgerald. Pentru a indica factorul activat, la aceste numere se adaugă litera „a”. Pe lângă denumirea numerică, sunt folosite și alte denumiri de factori de coagulare - în funcție de funcția lor (de exemplu, factorul VIII - globulină antihemofilă), de numele pacienților cu o deficiență nou descoperită a unuia sau altuia factor (factorul XII - Factorul Hageman, factorul X - factorul Stuart-Prauer) , mai rar - după numele autorilor (de exemplu, factorul von Willebrand).

Mai jos sunt prezentate principalii factori de coagulare a sângelui și sinonimele acestora conform nomenclatorului internațional și principalele lor proprietăți în conformitate cu literatura de specialitate și studiile speciale.

Fibrinogen (factor I)

Fibrinogenul este sintetizat în ficat și în celulele sistemului reticuloendotelial (în măduvă osoasă, splina, noduli limfatici etc.). În plămâni, sub acțiunea unei enzime speciale - fibrinogenază sau fibrinodestructază - fibrinogenul este distrus. Conținutul de fibrinogen din plasmă este de 2 - 4 g / l, timpul de înjumătățire este de 72 - 120 de ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 0,8 g/l.

Sub influența trombinei, fibrinogenul este transformat în fibrină, care formează o bază de plasă a unui tromb care înfundă un vas deteriorat.

Protrombina (factorul II)

Protrombina este sintetizată în ficat cu participarea vitaminei K. Conținutul de protrombină în plasmă este de aproximativ 0,1 g / l, timpul de înjumătățire este de 48 - 96 de ore.

Nivelul protrombinei, sau utilitatea sa funcțională, scade odată cu deficiența de vitamina K endogenă sau exogenă, atunci când se formează protrombină defectuoasă. Rata de coagulare a sângelui este perturbată numai atunci când concentrația de protrombină este sub 40% din normă.

LA vivoîn timpul coagulării sângelui sub acțiunea și, precum și cu participarea factorilor V și Xa (factor X activat), combinați termen general protrombinaza, protrombina este transformata in trombina. Procesul de conversie a protrombinei în trombină este destul de complicat, deoarece în timpul reacției o serie de derivați ai protrombinei, autoprotrombinelor și, în cele din urmă, tipuri variate trombina (trombina C, trombina E), care au activitate procoagulantă, anticoagulantă și fibrinolitică. Trombina C rezultată - principalul produs al reacției - contribuie la coagularea fibrinogenului.

Tromboplastina tisulară (factor III)

Tromboplastina tisulară este o lipoproteină termostabilă găsită în diverse corpuri- în plămâni, creier, rinichi, inimă, ficat, muschii scheletici. Țesuturile nu îl conțin în stare activă, ci sub forma unui precursor - protromboplastina. Tromboplastina tisulară, atunci când interacționează cu factorii plasmatici (VII, IV), este capabilă să activeze factorul X, participă la calea exterioară formarea protrombinazei - un complex de factori care se transformă în trombină.

Ioni de calciu (factor IV)

Ionii de calciu sunt implicați în toate cele trei faze ale coagulării sângelui: în activarea protrombinazei (faza I), conversia protrombinei în trombină (faza II) și a fibrinogenului în fibrină ( faza a III-a). Calciul este capabil să lege heparina, accelerând astfel coagularea sângelui. În absența calciului, agregarea trombocitelor și retracția sunt afectate cheag de sânge. Ionii de calciu inhibă fibrinoliza.

Proaccelerin (factor V)

Proaccelerina (factor V, AC-globulină plasmatică sau factor labil) se formează în ficat, dar, spre deosebire de alți factori hepatici ai complexului de protrombină (II, VII și X), nu depinde de vitamina K. Este ușor distrusă. Conținutul de factor V în plasmă - 12 - 17 unități / ml (aproximativ 0,01 g / l), timpul de înjumătățire - 15 - 18 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 10-15%.

Proaccelerina este necesară pentru formarea protrombinazei interne (de sânge) (activează factorul X) și pentru conversia protrombinei în trombină.

Accelerin (factor VI)

Accelerina (factor VI sau AC-globulina serică) este forma activă a factorului V. Exclusă din nomenclatura factorilor de coagulare, este recunoscută doar forma inactivă a enzimei - factorul V (proaccelerina), care, atunci când apar urme de trombină, se transformă în formă activă.

Proconvertin, convertin (factorul VII)

Proconvertinul este sintetizat în ficat cu participarea vitaminei K. Ea rămâne mult timp în sângele stabilizat și este activată de o suprafață umedă. Conținutul de factor VII în plasmă este de aproximativ 0,005 g / l, timpul de înjumătățire este de 4 - 6 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 5-10%.

Convertina, forma activă a factorului, joacă un rol major în formarea protrombinazei tisulare și în conversia protrombinei în trombină. Activarea factorului VII are loc chiar de la început reacție în lanț la contactul cu o suprafață străină. În timpul procesului de coagulare, proconvertina nu este consumată și este stocată în ser.

Globulină A antihemofilă (factor VIII)

Globulina A antihemofilă este produsă în ficat, splină, celule endoteliale, leucocite și rinichi. Conținutul de factor VIII în plasmă este de 0,01 - 0,02 g / l, timpul de înjumătățire este de 7 - 8 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 30-35%.

Globulina A antihemofilă este implicată în calea „internă” de formare a protrombinazei, sporind efectul activator al factorului IXa (factor IX activat) asupra factorului X. Factorul VIII circulă în sânge, fiind asociat cu.

Globulină antihemofilă B (factor de Crăciun, factor IX)

Globulina B antihemofilă (factor de Crăciun, factor IX) se formează în ficat cu participarea vitaminei K, este termostabilă și rămâne mult timp în plasmă și ser. Conținutul de factor IX în plasmă este de aproximativ 0,003 g/L. Timpul de înjumătățire este de 7-8 ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 20-30%.

Globulina B antihemofilă este implicată în calea „internă” de formare a protrombinazei, activând factorul X în combinație cu factorul VIII, ionii de calciu și factorul trombocitar 3.

Factorul Stuart-Prower (Factor X)

Factorul Stuart-Prower este produs în ficat în stare inactivă, activat de tripsină și o enzimă din veninul de viperă. K-dependent de vitamina K, relativ stabil, timp de înjumătățire - 30 - 70 ore. Conținutul de factor X în plasmă este de aproximativ 0,01 g/l. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 10-20%.

Factorul Stuart-Prower (factorul X) este implicat în formarea protrombinazei. LA schema modernăÎn coagularea sângelui, factorul activ X (Xa) este factorul central al protrombinazei, care transformă protrombina în trombina. Factorul X este transformat în forma sa activă sub acțiunea lui factorii VIIși III (cale extrinsecă, tisulară, de formare a protrombinazei) sau factorul IXa împreună cu VIIIa și o fosfolipidă cu participarea ionilor de calciu (cale internă, sânge, de formare a protrombinazei).

Precursor al tromboplastinei plasmatice (factor XI)

Precursorul tromboplastinei plasmatice (factor XI, factor Rosenthal, factor antihemofil C) este sintetizat în ficat și este termolabil. Conținutul de factor XI în plasmă este de aproximativ 0,005 g / l, timpul de înjumătățire este de 30 - 70 de ore.

Forma activă a acestui factor (XIa) se formează cu participarea factorilor XIIa și. Forma XIa activează factorul IX, care este convertit în factorul IXa.

Factorul Hageman (Factor XII, Factorul de contact)

Factorul Hageman (factor XII, factor de contact) este sintetizat în ficat, produs în stare inactivă, timpul de înjumătățire este de 50-70 de ore. Conținutul de factor în plasmă este de aproximativ 0,03 g/l. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Se activează la contactul cu suprafața de cuarț, sticlă, celită, azbest, carbonat de bariu și în organism - la contactul cu pielea, fibrele de colagen, acidul condroitin sulfuric, micelele saturate. acizi grași. Activatorii factorului XII sunt, de asemenea, factorul Fletcher, kalikreina, factorul XIa, plasmina.

Factorul Hageman este implicat în calea „internă” de formare a protrombinazei prin activarea factorului XI.

Factorul de stabilizare a fibrinei (factor XIII, fibrinaza, transglutaminaza plasmatica)

Factorul de stabilizare a fibrinei (factor XIII, fibrinaza, transglutaminaza plasmatică) se determină în peretele vascular, trombocite, eritrocite, rinichi, plămâni, mușchi, placentă. În plasmă, este sub formă de proenzimă combinată cu fibrinogen. Forma activă este transformată sub influența trombinei. Este conținut în plasmă într-o cantitate de 0,01 - 0,02 g / l, timpul de înjumătățire este de 72 de ore. Nivelul minim necesar pentru hemostază este de 2-5%.

Factorul de stabilizare a fibrinei este implicat în formarea unui cheag dens. De asemenea, influențează aderența și agregarea trombocitelor.

Factorul Willebrand (factor vascular antihemoragic)

Factorul Willebrand (antihemoragic factor vascular) este sintetizată de endoteliul vascular și megacariocite și se găsește în plasmă și trombocite.

Factorul von Willebrand servește ca o proteină purtătoare intravasculară pentru factorul VIII. Legarea factorului von Willebrand de factorul VIII stabilizează moleculă din urmă, îi crește timpul de înjumătățire în interiorul vasului și promovează transportul acesteia la locul leziunii. Alte rol fiziologic Relația dintre factorul VIII și factorul von Willebrand constă în capacitatea factorului von Willebrand de a crește concentrația de factor VIII la locul afectarii vaselor. Deoarece factorul von Willebrand circulant se leagă atât de țesuturile subendoteliale expuse, cât și de trombocitele stimulate, acesta direcționează factorul VIII către zona afectată, unde acesta din urmă este necesar pentru activarea factorului X cu participarea factorului IXa.

Factorul Fletcher (prekalicreina plasmatică)

Factorul Fletcher (prekalicreina plasmatică) este sintetizat în ficat. Conținutul de factor în plasmă este de aproximativ 0,05 g/L. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Participă la activarea factorilor XII și IX, plasminogenul, transformă kininogenul în kinin.

Factorul Fitzgerald (kininogenul plasmatic, factorul Flojek, factorul Williams)

Factorul Fitzgerald (kininogenul plasmatic, factorul Flojek, factorul Williams) este sintetizat în ficat. Conținutul factorului în plasmă este de aproximativ 0,06 g/L. Sângerarea nu apare nici măcar cu deficiență de factor foarte profundă (mai puțin de 1%).

Participă la activarea factorului XII și a plasminogenului.

Literatură:

• Manual de metode de cercetare de laborator clinic. Ed. E. A. Kost. Moscova, „Medicina”, 1975
• Barkagan Z. S. Boli hemoragice si sindroame. - Moscova: Medicină, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Hemostaziologie practică. - Kiev: Sănătate, 1994
• Shiffman F. J. Fiziopatologia sângelui. Traducere din engleză - Moscova - Sankt Petersburg: „Editura BINOM” - „Dialectul Nevski”, 2000
• Director " Metode de laborator cercetare în clinică" sub conducerea Prof. V. V. Menshikov. Moscova, "Medicina", 1987
• Studiul sistemului sanguin în practica clinica. Ed. G. I. Kozints și V. A. Makarov. - Moscova: Triada-X, 1997

Introdus pentru prima dată

AUTORIZARE FARMACOPII

Această monografie de farmacopee acoperă preparate de factor VIII de coagulare a sângelui uman obținut din plasma sanguină umană pentru fracționare.

Factorul VIII de coagulare a sângelui uman este un preparat dintr-o fracțiune proteică a sângelui uman care conține un complex glicoproteic al factorului VIII de coagulare a sângelui și, în funcție de metoda de preparare, diverse cantitati factorul von Willebrand.

Activitatea medicamentului după reconstituire în condițiile indicate pe etichetă trebuie să fie de cel puțin 20 UI de factor VIII în 1 ml.

PRODUCȚIE

Pentru producerea de preparate cu factor VIII de coagulare a sângelui uman, se folosește plasma sanguină a donatorilor sănătoși care îndeplinește cerințele FS „Plasma umană pentru fracționare”. Tehnologia de producție include etapele de îndepărtare sau inactivare a agenților infecțioși. Dacă pentru inactivarea virușilor în producție se folosesc compuși chimici, concentrația lor ar trebui redusă la un nivel care să nu afecteze siguranța medicamentului pentru pacienți. Nu se folosesc conservanți antimicrobieni în procesul de fabricație. Medicamentul poate conține stabilizatori (albumină, polisorbat, clorură de sodiu, citrat de sodiu, clorură de calciu, glicină, lizină etc.). Soluția de medicament este ambalată aseptic în ambalaj primar prin filtrare prin sterilizare, liofilizată și sigilată sub vid sau într-o atmosferă de gaz inert.

TESTE

Descriere

Pulbere albă sau galben pal sau în vrac solid. Determinarea se efectuează vizual.

Autenticitate

specificitatea speciei

Confirmați prin prezența numai a proteinelor serice umane. Testul se efectuează prin imunoelectroforeză pe gel folosind seruri împotriva proteinelor serice umane, mari bovine, cai si porci conform . Este permisă efectuarea unui test de imunodifuzie cu gel în conformitate cu. Ca rezultat al testului, liniile de precipitare cu ser numai împotriva proteinelor serice umane trebuie detectate.

FactorVIII

Confirmați prin prezența activității factorului VIII. Testul se efectuează prin metoda cromogenică sau coagulometrică. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

Este timpul să primiți medicamentul reconstituit

Nu mai mult de 10 minute (dacă nu există alte indicații în documentația de reglementare). Se oferă o descriere a procedurii, indicând solventul utilizat, volumul acestuia și condițiile de dizolvare (temperatura solventului, necesitatea amestecării etc.).

Apă

Nu mai mult de 2%. Determinarea se efectuează prin metoda lui K. Fisher în conformitate cu (dacă nu există alte instrucțiuni în documentația de reglementare). Metoda de determinare și cantitatea de probă necesară pentru testare sunt indicate în documentația de reglementare.

Incluziuni mecanice

Incluziunile mecanice vizibile ar trebui să fie absente. Determinarea se efectuează în conformitate cu. Documentația de reglementare indică denumirea solventului, descrie metoda de recuperare și (dacă este necesar) prepararea preparatului.

pH

De la 6,5 ​​la 7,5. Determinarea se realizează prin metoda potențiometrică în conformitate cu.

Osmolalitate

Nu mai puțin de 240 mOsm/kg. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

Proteină

Conținutul cantitativ de proteine ​​per flacon sau ml de soluție reconstituită este indicat în documentația de reglementare. Determinarea se efectuează în conformitate cu.

activitatea factorului de coagulareVIII

Activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui per flacon sau ml de soluție reconstituită este indicată în documentația de reglementare. Determinarea se efectuează prin metoda coagulometrică în conformitate cu.

factorul Willebrand

Activitatea factorului de coagulare von Willebrand per flacon sau ml de soluție reconstituită este indicată în documentația de reglementare. Determinarea se realizează prin metoda aglutinarii sau imunotestul enzimaticîn conformitate cu .

Stabilizator(i)

Determinarea cantitativă a stabilizatorului (stabilizatorilor) introdus în preparat se efectuează în conformitate cu și/sau, dacă nu există alte indicații în documentația de reglementare.

Limita admisibilă a conținutului de stabilizator(i) trebuie specificată în documentația de reglementare.

Agenți de activare a virusului

Efectuați o determinare cantitativă a conținutului rezidual al agentului(ilor) de inactivare a virusului din preparat în conformitate cu și/sau, dacă nu există alte indicații în documentația de reglementare. Limita permisă pentru conținutul agentului (agentilor) de inactivare a virusului ar trebui să fie specificată în documentația de reglementare.

Sterilitate

Medicamentul trebuie să fie steril. Testul se efectuează în conformitate cu.

Pirogenitate sau endotoxine bacteriene

Trebuie să fie apirogen sau să conțină endotoxine bacterieneîntr-o cantitate de cel mult 0,03 UE per 1 UI de activitate a factorului VIII de coagulare a sângelui.

Testul se efectuează în conformitate cu (doza de testare - nu mai puțin de 50 UI de factor VIII de coagulare a sângelui la 1 kg de greutate animală) sau în conformitate cu metoda specificată în documentația de reglementare.

Siguranța virusului

Antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg)

Medicamentul nu trebuie să conțină antigenul de suprafață al virusului hepatitei B. Determinarea este efectuată prin imunotestul enzimatic folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având o sensibilitate de cel puțin 0,1 UI/ml în conformitate cu instrucțiunile pentru utilizare.

Anticorpi împotriva virusului hepatitei C

Anticorpii împotriva virusului hepatitei C ar trebui să lipsească. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având sensibilitate și specificitate de 100% în conformitate cu instrucțiunile de utilizare.

Anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1 și HIV-2)și antigenul HIV-1 p24

Medicamentul nu trebuie să conțină anticorpi împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV-1 și HIV-2) și antigenului HIV-1 p24. Determinarea se realizează prin imunotest enzimatic folosind sisteme de testare aprobate pentru utilizare în practica rusă de asistență medicală și având sensibilitate și specificitate de 100% în conformitate cu instrucțiunile de utilizare.

Pachetși etichetare

X răni

A se păstra într-un loc ferit de lumină, la o temperatură de 2 până la 8 ° C, dacă nu se indică altfel în documentația de reglementare.

Formulă, nume chimic: nu există date.
Grupa farmacologica: agenți hematotropi / coagulanți (inclusiv factori de coagulare a sângelui), hemostatice.
Efect farmacologic: hemostatic, completând deficitul de factor VIII de coagulare.

Proprietăți farmacologice

Factorul VIII de coagulare este un medicament hemostatic care este utilizat în hemofilia A. Factorul VIII de coagulare accelerează conversia protrombinei în trombină și astfel promovează formarea cheagurilor de fibrină. Când este administrat la pacienții cu hemofilie, factorul VIII de coagulare se leagă de factorul von Willebrand în vase. Factorul VIII de coagulare activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factorul X activat. Factorul X activat, la rândul său, transformă protrombina în trombina. Trombina transformă apoi fibrinogenul în fibrină și se poate forma deja un cheag. Hemofilia A este o tulburare de sângerare ereditară, legată de sex, care este cauzată de o scădere a factorului VIII de coagulare a sângelui, care duce la sângerări abundente în mușchi, articulații, organe interneși poate fi atât spontan cât și ca urmare a intervențiilor chirurgicale sau a leziunilor accidentale. La conducere tratament de substituție nivelul factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin crește, ceea ce face posibilă compensarea temporară a insuficienței factorului VIII de coagulare a sângelui și reducerea tendinței de sângerare. Activitate specifică factorul VIII de coagulare este de cel puțin 100 UI/mg de proteină totală.
Factorul VIII de coagulare este o componentă comună a serului uman și are același efect ca factorul VIII endogen. După administrarea factorului VIII de coagulare, aproximativ 2/3 până la 3/4 din medicament rămâne în sânge. Nivelul de activitate al factorului VIII de coagulare a sângelui, care este atins în serul sanguin, ar trebui să fie de 80 - 120% din activitatea așteptată a factorului VIII de coagulare a sângelui. Activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin scade conform modelului de dezintegrare exponențială bifazică. În prima fază, distribuția factorului VIII de coagulare a sângelui între fluide intravasculare și alte fluide corporale are loc cu un timp de înjumătățire de 3-6 ore. În al doilea, mai mult faza lenta, care reflectă cel mai probabil consumul de factor VIII de coagulare, timpul de înjumătățire este în medie de 12 ore (8 până la 20 de ore). Care corespunde adevăratului timp de înjumătățire biologic al factorului VIII de coagulare. La pacienții cu hemofilie A, valorile medii ale parametrilor farmacocinetici ai factorului VIII de coagulare a sângelui sunt: ​​recuperare - 2,4% × UI^-1 × kg; aria sub curba farmacocinetică concentrație - timpul curbei - de la 33,4 la 45,5% × h × UI ^-1 × kg; timpul mediu petrecut în sânge - de la 16,6 la 19,6 ore; timpul de înjumătățire - de la 12,6 la 14,3 ore; clearance-ul - de la 2,6 la 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indicatii

Terapia și prevenirea sângerării la pacienții cu hemofilie A congenitală sau cu deficiență dobândită a factorului VIII de coagulare a sângelui, inclusiv formele inhibitoare (folosind metoda de inducție toleranta imuna).

Calea de administrare a factorului VIII de coagulare și doze

Factorul VIII de coagulare se administrează intravenos după diluare în apă pentru preparate injectabile. Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficienței de factor VIII, de localizarea și durata sângerării și de starea obiectivă a pacientului. Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu hemofilie.
Numărul de unități de factor VIII de coagulare a sângelui este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt stabilite prin standardele actuale Organizația MondialăÎngrijirea sănătății pentru factorul VIII de coagulare. Activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin este exprimată ca procent (față de nivel normal factorul VIII de coagulare în serul uman) sau UI (în raport cu standard international pentru factorul VIII de coagulare). 1 UI de activitate a factorului VIII de coagulare a sângelui este echivalentă cu conținutul de factor VIII de coagulare a sângelui în 1 ml de ser sanguin uman normal. Calculul dozei necesare de medicament se bazează pe date empirice, conform cărora 1 UI de factor VIII de coagulare a sângelui pe kg de greutate corporală crește activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin cu 1,5 - 2% din activitatea normală. . Pentru a calcula doza necesară de medicament, se determină nivelul inițial de activitate al factorului VIII de coagulare a sângelui și cât de mult trebuie crescută această activitate. Doza necesară de medicament este calculată conform următoarei formule: doza necesară= greutatea corporală (kg) × creșterea dorită a factorului VIII de coagulare (%) (UI/dL) × 0,5. Frecvența de utilizare și dozarea medicamentului trebuie să vizeze întotdeauna atingerea efect clinicîn fiecare caz concret. În caz de sângerare după începerea tratamentului, activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui nu trebuie să scadă sub nivelul inițial din serul sanguin (% din concentrația normală) în perioada corespunzătoare de timp.
Cu hemartroză precoce, sângerare intramusculară, sângerare cavitatea bucală nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 20 - 40%, necesar injecții repetate medicament la fiecare 12-24 de ore timp de cel puțin o zi până când durerea dispare sau sursa sângerării se vindecă. Cu sângerări mai intense, sângerări intramusculare sau hematoame, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 30-60%, injecțiile repetate ale medicamentului sunt necesare la fiecare 12-24 de ore timp de 3-4 zile până când durerea scade și capacitatea de a lucra este restaurat. La amenințătoare de viață sângerare, nivelul necesar de factor VIII de coagulare este de 60-100%, injecțiile repetate ale medicamentului sunt necesare la fiecare 8-24 de ore până când amenințarea dispare complet. La mic interventii chirurgicale, inclusiv extracția dinților, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 30 - 60%, este necesar să se administreze medicamentul la fiecare 24 de ore timp de cel puțin o zi până la obținerea vindecării. Pentru intervențiile chirurgicale majore, nivelul necesar al factorului VIII de coagulare a sângelui este de 80-100% (preoperator și postoperator), injecțiile repetate ale medicamentului sunt necesare la fiecare 8-24 ore până când rana se vindecă adecvat, apoi cel puțin o săptămână pentru a menține activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui la nivelul 30 - 60%. Frecvența necesară de utilizare și doza de medicament este determinată de medicul curant.
În timpul tratamentului, nivelul factorului VIII de coagulare a sângelui trebuie evaluat pentru a ajusta doza și frecvența injecțiilor repetate ale medicamentului. Este necesar să se monitorizeze cu atenție activitatea factorului VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin, în special în timpul intervențiilor chirurgicale majore. Răspunsul la tratament la fiecare pacient poate diferi, după cum indică diferențele în timpul de înjumătățire și gradul de refacere a activității factorului VIII de coagulare a sângelui.
Pentru profilaxie pe termen lung sângerare la pacienții cu hemofilie A severă doza medie factorul VIII de coagulare este de 20 - 40 UI/kg greutate corporală la intervale de 2 - 3 zile. La unii pacienți, în special la pacienți Varsta frageda, poate fi necesar să se reducă intervalul dintre injecțiile cu factor VIII sau să se mărească doza acestuia.
La unii pacienți, după terapia medicamentoasă, este posibilă formarea de inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui, ceea ce poate afecta eficacitatea terapiei ulterioare. Dacă pe fondul terapiei în curs de desfășurare nu există o creștere așteptată a activității factorului VIII de coagulare a sângelui sau nu există un efect hemostatic necesar, se recomandă consultarea unui specialist. centru de tratament folosind testul Bethesda. Pentru eliminarea inhibitorului factorului VIII de coagulare a sângelui se poate folosi inducerea toleranței imune, care constă în administrarea zilnică a factorului VIII de coagulare a sângelui la o concentrație care depășește capacitatea de blocare a inhibitorului (100–200 UI/kg/zi). , în funcție de titrul inhibitorului). Factorul VIII de coagulare îndeplinește funcția de antigen și provoacă o creștere a titrului unui inhibitor al factorului VIII de coagulare a sângelui până la dezvoltarea toleranței, adică o scădere și dispariție în continuare a inhibitorului. Inducerea toleranței imune se realizează continuu și durează în medie 10 până la 18 luni. Inducerea toleranței imune trebuie efectuată numai de medici experți în domeniul tratamentului antihemofil.
Datele clinice privind utilizarea factorului VIII de coagulare la pacienții netratați anterior sunt limitate.
Un studiu clinic care a implicat 15 pacienți cu vârsta sub 6 ani nu a evidențiat cerinte speciale pentru dozarea medicamentelor la copii.
Este necesar să se monitorizeze prezența inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui la pacienți. Dacă pe fondul terapiei în curs nu există o creștere așteptată a activității factorului VIII de coagulare a sângelui sau nu există un efect hemostatic necesar, atunci este necesar să se analizeze prezența inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui. Dacă pacienţii cu nivel inalt inhibitori ai factorului VIII de coagulare, tratamentul cu medicamentul este ineficient, atunci trebuie luat în considerare terapie alternativă. Tratamentul acestor pacienți trebuie efectuat de medici cu experiență în tratamentul hemofiliei.
Datele intermediare sunt disponibile dintr-un studiu în curs de desfășurare la pacienții supuși inducției toleranței imune cu factor VIII de coagulare. Regimul de dozare este stabilit într-o instituție medicală individual pentru fiecare pacient. Pacienții cu un răspuns slab primesc de obicei factor VIII într-o doză de 50-100 UI/kg greutate corporală în fiecare zi sau o dată la două zile, pacienții cu răspuns puternic primesc de obicei factor VIII la o doză de 100-150 UI/kg corp. la fiecare 12 ore. Titrurile de inhibitor de factor VIII sunt determinate de două ori la fiecare 7 zile în primele trei luni, apoi titrurile de inhibitor de factor VIII sunt determinate la fiecare trei luni în timpul vizitelor programate institutii medicale pentru a continua tratamentul. Rezultatul inducerii toleranței imune este determinat după trei ani conform a trei criterii consecutive, inclusiv un titru negativ al inhibitorilor de coagulare a sângelui VIII, restabilirea activității factorului VIII de coagulare a sângelui, normalizarea timpului de înjumătățire al factorului VIII de coagulare a sângelui. O analiză intermediară a constatat că dintre cei 69 de pacienți care au primit factorul VIII de coagulare ca inducție a toleranței imune, 49 de pacienți au finalizat studiul. La pacienții cu eliminarea cu succes a inhibitorului factorului VIII, rata de sângerare lunară a fost redusă semnificativ.
Înainte de administrarea intravenoasă, medicamentul reconstituit trebuie examinat pentru decolorare și prezența impurităților mecanice. Soluția reconstituită de factor VIII de coagulare trebuie să fie limpede sau ușor opalescentă. Nu utilizați o soluție tulbure de factor VIII de coagulare sau dacă există cheaguri în ea. Soluția reconstituită de factor VIII de coagulare trebuie utilizată imediat după preparare și o singură dată.
Ca măsură de precauție, frecvența cardiacă trebuie monitorizată înainte și în timpul administrării factorului VIII de coagulare. Cu o creștere pronunțată a ritmului cardiac, introducerea factorului VIII de coagulare a sângelui trebuie încetinită sau oprită.
Orice soluție de factor VIII de coagulare neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările în vigoare.
Ca în cazul oricărui medicament origine proteică, pentru administrare intravenoasă posibila dezvoltare a reactiilor hipersensibilitate tip alergic. În plus față de factorul VIII de coagulare, medicamentul conține urme de alte proteine ​​plasmatice umane. Pacienții trebuie informați despre semne timpurii reacții de hipersensibilitate, inclusiv urticarie generalizată și locală, respirație șuierătoare, senzație de presiune cufăr, hipotensiune arterială, anafilaxie. Odată cu dezvoltarea acestor simptome, ar trebui să încetați imediat utilizarea medicamentului și să vă adresați medicului dumneavoastră. Odată cu dezvoltarea șocului, trebuie efectuat un tratament antișoc standard.
Cu utilizarea factorului VIII de coagulare în cazuri rare reacţii de hipersensibilitate sau reactii alergice care poate include o senzație de arsură la locul injectării, o senzație de furnicături la locul injectării, angioedem, înroșire, frisoane, urticarie generalizată, urticarie locală, cefalee, hipotensiune arterială, letargie, greață, tahicardie, neliniște, presiune în piept, vărsături, țiuit în urechi, respirație șuierătoare, în unele cazuri, aceste simptome pot progresa, inclusiv înainte de dezvoltare de anafilaxie severă, inclusiv șoc.
La pacienții cu hemofilie A, utilizarea factorului VIII de coagulare a sângelui poate provoca inhibitori (anticorpi) ai factorului VIII de coagulare a sângelui, care se manifestă printr-un răspuns clinic insuficient la administrarea medicamentului. În această situație, este necesar să contactați un centru specializat de hematologie. Formarea inhibitorilor de neutralizare (anticorpi) ai factorului VIII de coagulare a sângelui este complicatie cunoscuta tratamentul pacienților cu hemofilie A. În mod obișnuit, acești inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui sunt imunoglobulinele G, care acționează împotriva activității procoagulante a factorului VIII de coagulare a sângelui, nivelul lor este determinat în unități de Bethesda per ml de ser sanguin folosind o metodă modificată. Riscul de a forma inhibitori ai factorului VIII se corelează cu consumul de droguri și este cel mai mare în primele 20 de zile de tratament. În cazuri rare, inhibitorii factorului VIII pot apărea după primele 100 de zile de utilizare a medicamentului. Toți pacienții tratați cu medicamente cu factor VIII trebuie monitorizați cu atenție pentru prezența anticorpilor împotriva factorului VIII, prin teste de laboratorși observatii clinice. În derulare studiu clinic la pacienții netratați anterior, 3 din 39 de persoane care au primit factor VIII de coagulare după cum este necesar au dezvoltat inhibitori ai factorului VIII. Două cazuri au fost semnificative clinic, la alți doi pacienți, inhibitorii factorului VIII au dispărut spontan fără modificarea dozei de medicament. Toate cazurile de formare de inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui au fost observate în timpul terapiei, la nevoie, timp de cel mult 50 de zile. A existat un nivel inițial de activitate al factorului VIII de coagulare a sângelui mai mic de 1% la 35 de pacienți netratați anterior și mai puțin de 2% la 4 pacienți netratați anterior. La momentul analizei intermediare, factorul VIII de coagulare a fost utilizat timp de cel puțin 20 de zile la 34 de pacienți și timp de cel puțin 50 de zile la 30 de pacienți. La pacienții netratați anterior, care au utilizat factorul VIII de coagulare pentru profilaxie, nu au fost detectați inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui. În timpul studiului, 12 pacienți netratați anterior au suferit 14 interventii chirurgicale. Varsta medie a pacientului la momentul primei utilizări a factorului VIII de coagulare a sângelui a fost de 7 luni (de la 3 zile la 67 de luni) și durata medie Utilizarea factorului VIII de coagulare într-un studiu clinic a fost de 100 de zile (interval de la 1 la 553 de zile).
Există informații despre existența unei relații între formarea inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui și reacțiile alergice, prin urmare, odată cu dezvoltarea reacțiilor alergice, pacientul trebuie examinat pentru prezența inhibitorilor factorului VIII de coagulare a sângelui. La pacienții cu inhibitori ai factorului VIII de coagulare a sângelui, riscul de anafilaxie poate fi crescut cu utilizarea ulterioară a factorului VIII de coagulare a sângelui. Prin urmare, prima injecție de factor VIII de coagulare a sângelui trebuie efectuată așa cum este prescris de medicul curant sub supraveghere medicalăîn condiţii care permit necesarul îngrijire medicală cu dezvoltarea reacțiilor alergice.
Măsurile standard pentru prevenirea bolilor infecțioase care pot fi cauzate de utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau ser uman includ selecția donatorilor, screening-ul donațiilor individuale și a grupurilor de ser sanguin pentru markeri specifici ai bolilor infecțioase, introducerea unor etapele de inactivare și îndepărtare a microorganismelor în producția de medicamente. Dar atunci când se utilizează medicamente care sunt preparate din sânge sau ser uman, riscul de transmitere a microorganismelor care provoacă boli infecțioase nu poate fi exclus complet. Acest lucru se aplică și microorganismelor noi sau necunoscute. Aceste măsuri de prevenire a bolilor infecțioase sunt considerate eficiente împotriva virusurilor încapsulate (virusul imunodeficienței umane, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C) și virusul hepatitic neîncapsulat A. Aceste măsuri de prevenire a bolilor infecțioase pot avea o eficiență limitată împotriva virusurilor neîncapsulate, cum ar fi parvovirusul. B19. Infecţie, care este cauzată de parvovirusul B19, poate avea consecințe serioase pentru femeile în timpul sarcinii (infecția fătului) și pacienții cu imunodeficiență sau eritropoieză crescută (de exemplu, cu anemie hemolitică). La pacienții care primesc în mod regulat și repetat medicamentele factorul VIII de coagulare derivat din ser uman, trebuie luată în considerare vaccinarea adecvată împotriva hepatitei A și B.
Pentru a stabili o legătură între pacient și lotul de medicament, se recomandă ca de fiecare dată când este utilizat factorul VIII de coagulare, să fie înregistrate numele și numărul lotului medicamentului.

Când se utilizează factorul VIII de coagulare, trebuie avută grijă atunci când se efectuează potențial specii periculoase activități care necesită o concentrare crescută a atenției și viteza reacțiilor psihomotorii (inclusiv control vehicule, mecanisme), deoarece este posibil să se dezvolte dureri de cap, tinitus, hipotensiune arterială și altele reactii adverse care poate oferi Influență negativă să desfășoare aceste activități. Odată cu dezvoltarea unor astfel de reacții adverse, este necesar să se renunțe la efectuarea activităților potențial periculoase care necesită o concentrare crescută a atenției și viteza reacțiilor psihomotorii (inclusiv conducerea vehiculelor, mecanisme).

Contraindicații de utilizare

Hipersensibilitate (inclusiv la componente auxiliare medicament).

Restricții de aplicare

Sarcina, alaptarea.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Deoarece hemofilia A este rară la femei, experiența cu utilizarea factorului VIII la femei în timpul și în timpul sarcinii alaptarea dispărut. Factorul VIII de coagulare la femei în timpul sarcinii și în timpul alăptării trebuie utilizat numai dacă citiri absolute când beneficiul aşteptat pentru mamă este mai mare risc posibil pentru fat sau copil.

Efectele secundare ale factorului VIII de coagulare

Sistemul nervos, psihicul și organele de simț: durere de cap, anxietate, zgomot în urechi.
Sistemul cardiovascular, sângele (hemostaza, hematopoieza) și sistem limfatic: hipotensiune arterială, înroșire, tahicardie.
Sistem digestiv: greață, vărsături.
Sistemul respirator: senzație de apăsare în piept, respirație șuierătoare.
Sistemul imunitar: reacții de hipersensibilitate, șoc anafilactic, reacții alergice, anafilaxie severă, angioedem, urticarie generalizată, urticarie locală.
Tulburări generale și reacții la locul injectării: senzație de arsură la locul injectării, senzație de furnicături la locul injectării, frisoane, apatie, febră.
Indicatori de laborator: formarea de anticorpi la factorul VIII de coagulare a sângelui în serul sanguin.

Interacțiunea factorului VIII de coagulare a sângelui cu alte substanțe

Nu există date privind interacțiunea factorului VIII de coagulare a sângelui cu alte medicamente.
Altele nu trebuie folosite medicamente odată cu introducerea factorului VIII de coagulare.

Supradozaj

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu factor VIII de coagulare. Se recomandă să nu se depășească doza prescrisă de factor VIII de coagulare.

Denumirile comerciale ale medicamentelor cu substanța activă factor VIII de coagulare

Agemfil A
Antihemofil factorul uman-M(AHF-M)
beriate
Gemoctina
Hemophilus M
Imunat
Coate-DWI
Coate-HP
Criobulină TIM 3
crioprecipitat
LongAit
Octavi
Octanat
fandi
Hemate P
Emoklot D.I.

Medicamente combinate:
Factorul VIII de coagulare + factor Willebrand: Vilate, Hemate® P.