Detectarea unei mutații de novo în gena distrofinei și semnificația acesteia pentru consilierea genetică medicală în distrofia musculară Duchenne (observare clinică). genetica medicala

CAPITOLUL 16 ONTOGENEZA SISTEMULUI REPRODUCTIV ŞI TULBURĂRILE SĂU

CAPITOLUL 17 SĂNĂTATE, ÎNCĂRCARE GENETICĂ ȘI PATOLOGIE EREDITARĂ

CAPITOLUL 18 METODE ALE DIAGNOSTICULUI PRIMA ETAPA DE PATOLOGIE EREDITARĂ

CAPITOLUL 19 METODE ALE DIAGNOSTICULUI A DOUA ETAPA DE PATOLOGIE EREDITARĂ

PARTEA 3. BOLI MOLECULARE CU MOȘTENIRE TRADIȚIONALĂ ȘI NETRADIȚIONALĂ. CLASE ȘI NOSOLOGII SEPARATE. PREVENIREA PATOLOGIEI EREDITARICE CAPITOLUL 21 BOLI MONOGENE

CAPITOLUL 27

CAPITOLUL 5 VARIABILITATEA ORGANISMULUI

date comune

Variabilitatea unui organism este variabilitatea genomului său, care determină diferențele genotipice și fenotipice ale unei persoane și determină diversitatea evolutivă a genotipurilor și fenotipurilor sale (vezi capitolele 2 și 3).

Dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului, fătului, dezvoltarea ulterioară postnatală a corpului uman (copilărie, copilărie, adolescență, adolescență, maturitate, îmbătrânire și moarte) se realizează în conformitate cu programul genetic de ontogeneză, format în timpul fuziunii dintre genomul matern și patern (vezi capitolele 2 și 12).

În timpul ontogenezei, genomul organismului unui individ și informațiile codificate în acesta suferă transformări continue sub influența factorilor de mediu. Modificările apărute în genom se pot transmite din generație în generație, determinând variabilitatea caracteristicilor și fenotipului organismului la descendenți.

La începutul secolului XX. zoologul german W. Hacker a evidențiat direcția geneticii dedicate studiului relațiilor și relațiilor dintre genotipuri și fenotipuri și analizei variabilității acestora și a numit-o fenogenetică.

În prezent, fenogenetica distinge două clase de variabilitate: neereditară (sau modificare), care nu se transmite din generație în generație, și ereditară, care se transmite din generație în generație.

La rândul său, variabilitatea ereditară poate fi și de două clase: combinativă (recombinare) și mutațională. Variabilitatea primei clase este determinată de trei mecanisme: întâlniri aleatorii de gameți în timpul fecundației; încrucișarea sau recombinarea meiotică (schimb de secțiuni egale între cromozomi omologi în profaza primei diviziuni a meiozei); divergența independentă a cromozomilor omologi la polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice în timpul mitozei și meiozei. Variabilitatea celui de-al doilea

clasa se datorează mutațiilor punctuale, cromozomiale și genomice (vezi mai jos).

Să luăm în considerare secvenţial diferite clase şi tipuri de variabilitate ale unui organism în diferite stadii ale dezvoltării sale individuale.

Variabilitatea în timpul fertilizării gameților și începutul funcționării genomului organismului în curs de dezvoltare

Genomul matern și patern nu poate funcționa separat unul de celălalt.

Doar doi genomi parentali, uniți într-un zigot, asigură apariția vieții moleculare, apariția unei noi stări calitative - una dintre proprietățile materiei biologice.

Pe fig. 23 prezintă rezultatele interacțiunii a doi genomi parentali în timpul fertilizării gameților.

Conform formulei de fertilizare: zigot \u003d ovul + spermatozoid, începutul dezvoltării zigotului este momentul formării unui dublu (diploid) când se întâlnesc două seturi haploide de gameți parentali. Atunci se naște viața moleculară și se lansează un lanț de reacții succesive bazate mai întâi pe expresia genelor genotipului zigotului, iar apoi pe genotipurile celulelor somatice fiice care au apărut din acesta. Genele individuale și grupurile de gene din compoziția genotipurilor tuturor celulelor corpului încep să se „pornească” și să se „oprească” în timpul implementării programului genetic de ontogeneză.

Rolul principal în evenimentele în desfășurare îi revine ovulului, care are în nucleu și citoplasmă tot ceea ce este necesar pentru nucleare.

Orez. 23. Rezultatele interacțiunii a doi genomi parentali în timpul fertilizării gameților (fotografii de pe www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; respectiv www.vetfac.nsau.edu.ru)

a vieții și continuarea vieții componente structurale și funcționale ale nucleului și citoplasmei (esența matriarhatul biologic). Spermatozoidul, pe de altă parte, conține ADN și nu conține componente ale citoplasmei. După ce a pătruns în ovul, ADN-ul spermatozoidului intră în contact cu ADN-ul său și, astfel, principalul mecanism molecular care funcționează pe tot parcursul vieții organismului este „activat” în zigot: interacțiunea ADN-ADN a doi părinți. genomurilor. Strict vorbind, genotipul este activat, reprezentat de părți aproximativ egale din secvențele de nucleotide ale ADN-ului de origine maternă și paternă (fără a lua în considerare ADNmt al citoplasmei). Să simplificăm ceea ce s-a spus: începutul vieții moleculare în zigot este o încălcare a constanței mediului intern al oului (homeostazia acestuia), iar întreaga viață moleculară ulterioară a unui organism multicelular este dorința de a restabili homeostazia expusă. la factorii de mediu sau un echilibru între două stări opuse: stabilitate o parteși variabilitate cu altul. Acestea sunt relațiile cauză-efect care determină apariția și continuitatea vieții moleculare a unui organism în cursul ontogenezei.

Să ne îndreptăm acum atenția asupra rezultatelor și semnificației variabilității genomului organismului ca produs al evoluției. În primul rând, luați în considerare problema unicității genotipului zigotului sau celulei părinte a tuturor celulelor, țesuturilor, organelor și sistemelor corpului.

Fertilizarea în sine are loc întâmplător: un gamet feminin este fertilizat de un singur gamet masculin din 200-300 de milioane de spermatozoizi conținute în ejaculatul masculin. Este evident că fiecare ovul și fiecare spermatozoid se disting unul de celălalt prin multe caracteristici genotipice și fenotipice: prezența unor gene care sunt modificate sau neschimbate în compoziție și combinații (rezultate ale variabilității combinative), secvențe diferite de secvențe de nucleotide ADN, dimensiuni diferite. , formele, activitatea funcțională (mobilitatea), maturitatea gameților etc. Aceste diferențe fac posibilă vorbirea de unicitatea genomului oricărui gamet și, în consecință, de genotipul zigotului și al întregului organism: aleatoriu. fertilizarea gameților asigură nașterea unui organism unic genetic al unui individ.

Cu alte cuvinte, viața moleculară a unei persoane (ca și viața unei ființe biologice în general) este un „dar al sorții” sau, dacă vreți, un „dar divin”, deoarece în loc de un individ dat cu la fel

probabilitatea s-ar putea naște genetic diferit - frații săi.

Acum să ne continuăm raționamentul despre echilibrul dintre stabilitatea și variabilitatea materialului ereditar. Într-un sens larg, menținerea unui astfel de echilibru este păstrarea și modificarea (transformarea) simultană a stabilității materialului ereditar sub influența factorilor de mediu interni (homeostazie) și externi (viteza de reacție). Homeostazia depinde de genotip datorită fuziunii a doi genomi (vezi Fig. 23). Viteza de reacție este determinată de interacțiunea genotipului cu factorii de mediu.

Norma și intervalul de reacție

Modul specific în care un organism reacționează la factorii de mediu se numește norma de reactie. Genele și genotipul sunt responsabile pentru dezvoltarea și gama de modificări ale trăsăturilor individuale și fenotipul întregului organism. În același timp, departe de toate posibilitățile genotipului se realizează în fenotip; fenotip - un caz particular (pentru un individ) de implementare a genotipului în condiții specifice de mediu. Prin urmare, de exemplu, între gemenii monozigoți care au genotipuri complet identice (100% din genele comune), diferențe fenotipice vizibile sunt relevate dacă gemenii cresc în condiții de mediu diferite.

Viteza de reacție poate fi îngustă sau largă. În primul caz, stabilitatea unei trăsături individuale (fenotip) se menține aproape indiferent de influența mediului. Exemple de gene cu o normă de reacție îngustă sau gene non-plastice servesc ca gene care codifică sinteza antigenelor grupelor sanguine, culoarea ochilor, părul creț etc. Acțiunea lor este aceeași în orice condiții externe (compatibile cu viața). În al doilea caz, stabilitatea unei trăsături individuale (fenotip) se modifică în funcție de influența mediului. Un exemplu de gene cu o rată largă de răspuns sau genele plastice- gene care controlează numărul de eritrocite din sânge (diferite pentru oamenii care merg în sus și cei care coboară muntele). Un alt exemplu de viteză largă de reacție este o schimbare a culorii pielii (arsuri solare), asociată cu intensitatea și timpul de expunere la radiațiile ultraviolete pe corp.

Vorbind despre interval de reacție, trebuie avute în vedere diferențele fenotipice care apar la un individ (genotipul acestuia) în funcție de

condițiile de mediu „sărăcite” sau „îmbogățite” în care se află organismul. Conform definiției I.I. Schmalhausen (1946), „nu trăsăturile sunt moștenite, ca atare, ci norma reacției lor la modificările condițiilor de existență ale organismelor”.

Astfel, norma și gama reacției sunt limitele variabilității genotipice și fenotipice a organismului atunci când condițiile de mediu se modifică.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că dintre factorii interni care influențează manifestarea fenotipică a genelor și genotipului, genul și vârsta individului au o oarecare importanță.

Factorii externi și interni care determină dezvoltarea trăsăturilor și fenotipurilor sunt incluși în cele trei grupe de factori principali indicați în capitol, inclusiv genele și genotipul, mecanismele interacțiunilor intermoleculare (ADN-ADN) și intergenice dintre genomurile parentale și factorii de mediu.

Fără îndoială, baza adaptării unui organism la condițiile de mediu (baza ontogeniei) este genotipul său. În special, indivizii cu genotipuri care nu asigură suprimarea efectelor negative ale genelor patologice și ale factorilor de mediu lasă mai puțini descendenți decât acei indivizi la care efectele nedorite sunt suprimate.

Este probabil ca genotipurile organismelor mai viabile să includă gene speciale (gene modificatoare) care suprimă acțiunea genelor „dăunătoare” în așa fel încât alelele de tip normal să devină dominante în locul lor.

VARIABILITATE NEEREDITARĂ

Vorbind despre variabilitatea neereditară a materialului genetic, să luăm din nou în considerare un exemplu de normă largă de reacție - o schimbare a culorii pielii sub acțiunea radiațiilor ultraviolete. „Arsurile solare” nu se transmite din generație în generație, adică. nu este moștenită, deși genele plastice sunt implicate în apariția sa.

În același mod, rezultatele leziunilor, modificările cicatriciale ale țesuturilor și mucoaselor în caz de boală de arsuri, degerături, otrăviri și multe alte semne cauzate numai de acțiunea factorilor de mediu nu sunt moștenite. În același timp, trebuie subliniat faptul că modificările sau modificările neereditare sunt asociate cu

proprietățile naturale ale unui anumit organism, deoarece acestea se formează pe fundalul unui genotip specific în condiții de mediu specifice.

Variabilitatea combinativă ereditară

După cum sa spus la începutul capitolului, pe lângă mecanismul întâlnirilor aleatorii ale gameților în timpul fertilizării, variabilitatea combinativă include mecanismele de încrucișare în prima diviziune a meiozei și divergența independentă a cromozomilor către polii de diviziune în timpul formării celulele fiice în timpul mitozei și meiozei (vezi capitolul 9).

Trecerea în prima diviziune a meiozei

Prin mecanism trecere peste legătura genelor cu un cromozom este perturbată în mod regulat în profaza primei diviziuni a meiozei ca urmare a amestecării (schimbului) genelor de origine paternă și maternă (Fig. 24).

La începutul secolului XX. la deschiderea trecerii peste T.Kh. Morgan și studenții săi au sugerat că încrucișarea între două gene poate avea loc nu numai în una, ci și în două, trei (respectiv, încrucișare dublă și triplă) și mai multe puncte. Suprimarea traversării a fost observată în zonele imediat adiacente punctelor de schimb; această suprimare se numește interferență.

În cele din urmă, au calculat: pentru o meioză masculină, există de la 39 la 64 de chiasme sau recombinări, iar pentru o meioză feminină - până la 100 de chiasme.

Orez. 24. Schema de trecere în prima diviziune a meiozei (conform lui Shevchenko V.A. et al., 2004):

a - cromatide surori ale cromozomilor omologi înainte de meioză; b - sunt in timpul pachitenei (spiralizarea lor este vizibila); c - sunt în timpul diplotenei și diakinezei (săgețile indică locurile de încrucișare peste chiasma sau locurile de schimb)

Drept urmare, au ajuns la concluzia că legătura genelor cu cromozomii este ruptă în mod constant în timpul trecerii.

Factorii care afectează Crossing Over

Încrucișarea este unul dintre procesele genetice regulate din organism, controlat de multe gene, atât direct, cât și prin starea fiziologică a celulelor în timpul meiozei și chiar mitozei.

Factorii care afectează încrucișarea includ:

Sexul homo- și heterogametic (vorbim despre trecerea mitotică la masculi și femele de eucariote precum Drosophila și viermi de mătase); astfel, în Drosophila, încrucișarea decurge normal; la viermele de mătase - fie și normal, fie absent; la om, trebuie acordată atenție sexului mixt („al treilea”) și în mod specific rolului crossover-ului în anomalii în dezvoltarea sexului în hermafroditismul masculin și feminin (vezi capitolul 16);

Structura cromatinei; frecvența încrucișării în diferite părți ale cromozomilor este afectată de distribuția regiunilor heterocromatice (regiuni centromerice și telomerice) și eucromatice; în special, în regiunile pericentromerică și telomerică, frecvența de încrucișare este redusă, iar distanța dintre gene, determinată de frecvența de încrucișare, poate să nu corespundă cu cea reală;

Starea funcțională a organismului; pe măsură ce vârsta crește, gradul de spiralizare a cromozomilor și rata diviziunii celulare se modifică;

Genotip; conține gene care cresc sau scad frecvența de încrucișare; „Locarele” acestora din urmă sunt rearanjamente cromozomiale (inversări și translocații), care împiedică conjugarea normală a cromozomilor din zigoten;

Factori exogeni: expunerea la temperatură, radiațiile ionizante și soluțiile concentrate de sare, mutagenii chimici, medicamentele și hormonii, de regulă, cresc frecvența de trecere.

Frecvența încrucișării meiotice și mitotice și CHO este uneori utilizată pentru a judeca efectul mutagen al medicamentelor, agenților cancerigeni, antibioticelor și altor compuși chimici.

Trecere inegală

În cazuri rare, în timpul trecerii, se observă rupturi în punctele asimetrice ale cromatidelor surori și se schimbă

sunt separate prin secțiuni inegale - aceasta este crossover inegal.

În același timp, sunt descrise cazuri când în timpul mitozei se observă conjugarea mitotică (nepotrivire) a cromozomilor omologi și se produce recombinarea între cromatidele nesurori. Acest fenomen se numește conversia genelor.

Importanța acestui mecanism nu poate fi supraestimată. De exemplu, ca urmare a împerecherii incorecte a cromozomilor omologi de-a lungul repetărilor de flancare, poate apărea dublarea (duplicarea) sau pierderea (ștergerea) regiunii cromozomilor care conține gena PMP22, ceea ce va duce la dezvoltarea neuropatiei motor-senzoriale autosomal dominante ereditare. Charcot-Marie-Tooth.

Încrucișarea inegală este unul dintre mecanismele de apariție a mutațiilor. De exemplu, proteina periferică mielina este codificată de gena PMP22, situată pe cromozomul 17 și având o lungime de aproximativ 1,5 milioane bp. Această genă este flancată de două repetări omoloage de aproximativ 30 kb lungime. (repetele sunt situate pe flancurile genei).

Mai ales multe mutații ca urmare a încrucișării inegale apar în pseudogene. Apoi, fie un fragment al unei alele este transferat la o altă alelă, fie un fragment al unei pseudogene este transferat la o genă. De exemplu, o mutație similară este observată atunci când o secvență pseudogenă este transferată la gena 21-hidroxilazei (CYP21B) în sindromul adrenogenital sau hiperplazia suprarenală congenitală (vezi capitolele 14 și 22).

În plus, datorită recombinărilor în timpul încrucișării inegale, pot fi formate forme alelice multiple de gene care codifică antigenele HLA clasa I.

Divergența independentă a cromozomilor omologi la polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice în timpul mitozei și meiozei

Datorită procesului de replicare care precede mitoza celulei somatice, numărul total de secvențe de nucleotide ale ADN-ului este dublat. Formarea unei perechi de cromozomi omologi provine din doi cromozomi paterni și doi materni. Când acești patru cromozomi sunt distribuiți în două celule fiice, fiecare dintre celule va primi câte un cromozom patern și unul matern (pentru fiecare pereche de cromozomi), dar care dintre cele două, primul sau al doilea, este necunoscut. Apare

distribuția aleatorie a cromozomilor omologi. Este ușor de calculat: datorită diferitelor combinații de 23 de perechi de cromozomi, numărul total de celule fiice va fi de 2 23 sau mai mult de 8 milioane (8 χ 10 6) de variante de combinații de cromozomi și gene situate pe acestea. În consecință, cu o distribuție aleatorie a cromozomilor în celulele fiice, fiecare dintre ele va avea propriul cariotip și genotip unic (propria versiune a combinației de cromozomi și gene legate de acestea, respectiv). Trebuie remarcată și posibilitatea unei distribuții patologice a cromozomilor în celulele fiice. De exemplu, lovirea uneia dintre cele două celule fiice cu un singur cromozom X (de origine paternă sau maternă) va duce la monosomie (sindromul Shereshevsky-Turner, cariotip 45, XO), lovirea a trei autozomi identici va duce la trisomie (sindroamele Down, 47, XY ,+21; Patau, 47,XX,+13 și Edwads, 47,XX,+18; vezi și capitolul 2).

După cum s-a menționat în capitolul 5, doi cromozomi paterni sau doi cromozomi materni pot intra simultan într-o celulă fiică - aceasta este izodisomia uniparentală pentru o anumită pereche de cromozomi: sindroamele Silver-Russell (doi cromozomi materni 7), Beckwith-Wiedemann (doi cromozomi paterni 11) , Angelman (doi cromozomi paterni 15), Prader-Willi (doi cromozomi materni 15). În general, volumul tulburărilor de distribuție cromozomială atinge 1% din toate tulburările cromozomiale la om. Aceste tulburări sunt de mare importanță evolutivă, deoarece creează o diversitate populațională de cariotipuri, genotipuri și fenotipuri umane. Mai mult, fiecare variantă patologică este un produs unic al evoluției.

Ca rezultat al celei de-a doua diviziuni meiotice, se formează 4 celule fiice. Fiecare dintre ei va primi fie câte un cromozom matern sau patern din toți cei 23 de cromozomi.

Pentru a evita posibile erori în calculele noastre ulterioare, o vom lua ca o regulă: ca urmare a celei de-a doua diviziuni meiotice, se formează și 8 milioane de variante de gameți masculini și 8 milioane de variante de gameți feminini. Atunci răspunsul la întrebarea, care este volumul total al variantelor de combinații de cromozomi și gene situate pe ele atunci când doi gameți se întâlnesc, este următorul: 2 46 sau 64 χ 10 12 , i.e. 64 de trilioane.

Formarea unui astfel de număr (teoretic posibil) de genotipuri la întâlnirea a doi gameți explică clar semnificația eterogenității genotipurilor.

Valoarea variabilitatii combinative

Variabilitatea combinată este importantă nu numai pentru eterogenitatea și unicitatea materialului ereditar, ci și pentru restabilirea (repararea) stabilității moleculei de ADN atunci când ambele catenele sale sunt deteriorate. Un exemplu este formarea unui gol ADN monocatenar opus unei leziuni nereparate. Decalajul rezultat nu poate fi corectat în mod inconfundabil fără implicarea unei catene normale de ADN în reparație.

Variabilitatea mutațională

Alături de unicitatea și eterogenitatea genotipurilor și fenotipurilor ca rezultat al variabilității combinative, o contribuție uriașă la variabilitatea genomului și fenomenului uman este adusă de variabilitatea mutațională ereditară și de heterogenitatea genetică care rezultă.

Variațiile secvențelor de nucleotide ADN pot fi împărțite în mutații și polimorfism genetic (vezi capitolul 2). În același timp, dacă eterogenitatea genotipului este o caracteristică constantă (normală) a variabilității genomului, atunci variabilitate mutațională- aceasta este de obicei patologia lui.

În favoarea variabilității patologice a genomului, de exemplu, încrucișarea inegală, divergența incorectă a cromozomilor la polii de diviziune în timpul formării celulelor fiice, mărturisesc prezența compușilor genetici și a seriei alelice. Cu alte cuvinte, variabilitatea ereditară combinativă și mutațională se manifestă la om printr-o diversitate genotipică și fenotipică semnificativă.

Să clarificăm terminologia și să luăm în considerare întrebările generale ale teoriei mutațiilor.

ÎNTREBĂRI GENERALE ALE TEORIEI MUTAȚIILOR

Mutaţie are loc o modificare în organizarea structurală, cantitatea și/sau funcționarea materialului ereditar și a proteinelor sintetizate de acesta. Acest concept a fost propus pentru prima dată de Hugh de Vries

în 1901-1903 în lucrarea sa „Teoria mutațiilor”, unde a descris principalele proprietăți ale mutațiilor. Sunt:

Ridică-te brusc;

Transmis din generație în generație;

Moștenit după tip dominant (manifestat la heterozigoți și homozigoți) și tip recesiv (manifestat la homozigoți);

Nedirecționat („mutează” orice locus, provocând modificări minore sau afectând semnele vitale);

După manifestarea fenotipică, acestea sunt dăunătoare (majoritatea mutațiilor), benefice (extrem de rare) sau indiferente;

Apar în celulele somatice și germinale.

În plus, aceleași mutații pot apărea în mod repetat.

proces de mutație sau mutageneza, există un proces continuu de formare a mutațiilor sub influența mutagenilor - factori de mediu care dăunează materialului ereditar.

Primul teoria mutagenezei continue propusă în 1889 de un om de știință rus de la Universitatea din Sankt Petersburg S.I. Korzhinsky în cartea sa „Eterogeneza și evoluția”.

După cum se crede în mod obișnuit în prezent, mutațiile se pot manifesta spontan, fără cauze externe aparente, dar sub influența condițiilor interne din celulă și organism, acestea sunt mutații spontane sau mutageneza spontană.

Mutațiile cauzate artificial de expunerea la factori externi de natură fizică, chimică sau biologică sunt mutații induse sau mutageneza indusă.

Cele mai frecvente mutații sunt numite mutatii majore(de exemplu, mutații ale genelor pentru miodistrofia Duchenne-Becker, fibroza chistică, anemia falciforme, fenilcetonurie etc.). Acum au fost create kituri comerciale care vă permit să identificați automat pe cele mai importante dintre ele.

Mutațiile care apar nou sunt numite mutații noi sau mutații. de novo. De exemplu, acestea includ mutații care stau la baza unui număr de boli autosomal dominante, cum ar fi acondroplazia (10% din cazuri sunt forme familiale), neurofibromatoza Recklinghausen tip I (50-70% sunt forme familiale), boala Alzheimer, coreea Huntington.

Se numesc mutații de la starea normală a unei gene (trăsătură) la o stare patologică Drept.

Mutațiile de la o stare patologică a unei gene (trăsătură) la o stare normală se numesc invers sau reversiuni.

Capacitatea de a inversa a fost stabilită pentru prima dată în 1935 de către N.V. Timofeev-Ressovsky.

Mutațiile ulterioare ale unei gene care suprimă fenotipul mutant primar sunt numite supresor. Suprimarea poate fi intragenic(restaurează activitatea funcțională a proteinei; aminoacidul nu corespunde cu originalul, adică nu există o reversibilitate adevărată) și extragenic(structura ARNt se modifică, drept urmare ARNt-ul mutant include un alt aminoacid în polipeptidă în locul celui codificat de tripletul defect).

Se numesc mutații în celulele somatice mutatii somatice. Ele formează clone de celule patologice (un set de celule patologice) și, în cazul prezenței simultane a celulelor normale și patologice în organism, duc la mozaicism celular (de exemplu, în osteodistrofia ereditară a lui Albright, expresivitatea bolii depinde de numărul de celule anormale).

Mutațiile somatice pot fi fie familiale, fie sporadice (non-familiale). Ele stau la baza dezvoltării neoplasmelor maligne și a proceselor de îmbătrânire prematură.

Anterior, era considerată o axiomă că mutațiile somatice nu sunt moștenite. În ultimii ani, s-a dovedit transmiterea din generație în generație a predispoziției ereditare a 90% din formele multifactoriale și 10% din formele monogenice de cancer, manifestate prin mutații la nivelul celulelor somatice.

Se numesc mutații în celulele germinale mutații ale liniei germinale. Se crede că sunt mai puțin frecvente decât mutațiile somatice, stau la baza tuturor bolilor ereditare și a unor boli congenitale, se transmit din generație în generație și pot fi, de asemenea, familiale și sporadice. Cea mai studiată zonă a mutagenezei generale este cea fizică și, în special, mutageneza radiatiilor. Orice sursă de radiații ionizante dăunează sănătății umane; de regulă, au un efect puternic mutagen, teratogen și cancerigen. Efectul mutagen al unei singure doze de iradiere este mult mai mare decât în cazul iradierii cronice; o doză de radiație de 10 rad dublează rata mutațiilor la om. S-a dovedit că radiațiile ionizante pot provoca mutații care duc la

la boli ereditare (congenitale) și oncologice și ultraviolete - pentru a induce erori de replicare a ADN-ului.

Cel mai mare pericol este mutageneza chimică. Există aproximativ 7 milioane de compuși chimici în lume. Aproximativ 50-60 de mii de substanțe chimice sunt utilizate în mod constant în economia națională, în producție și în viața de zi cu zi. Aproximativ o mie de compuși noi sunt introduși în practică în fiecare an. Dintre aceștia, 10% sunt capabili să inducă mutații. Acestea sunt erbicide și pesticide (proporția mutagenilor dintre ele ajunge la 50%), precum și o serie de medicamente (unele antibiotice, hormoni sintetici, citostatice etc.).

Incă mai este mutageneza biologica. Mutagenii biologici includ: proteine străine ale vaccinurilor și serurilor, viruși (varicela, rubeolă rujeolă, poliomielita, herpes simplex, SIDA, encefalită) și ADN, factori exogeni (deficit de nutriție proteică), compuși ai histaminei și derivații săi, hormoni steroizi (endogeni). factori). Îmbunătățește efectul mutagenilor externi comutageni(toxine).

În istoria geneticii, există multe exemple ale importanței relațiilor dintre gene și trăsături. Una dintre ele este clasificarea mutațiilor în funcție de efectul lor fenotipic.

Clasificarea mutațiilor în funcție de efectul lor fenotipic

Această clasificare a mutațiilor a fost propusă pentru prima dată în 1932 de G. Möller. După clasificare au fost alocate:

mutatii amorfe. Aceasta este o condiție în care trăsătura controlată de alela anormală nu apare deoarece alela anormală nu este activă în comparație cu alela normală. Aceste mutații includ gena albinismului (11q14.1) și aproximativ 3000 de boli autosomal recesive;

mutații antimorfe. În acest caz, valoarea trăsăturii controlate de alela patologică este opusă valorii trăsăturii controlate de alela normală. Aceste mutații includ genele a aproximativ 5-6 mii de boli autosomale dominante;

mutații hipermorfe. În cazul unei astfel de mutații, trăsătura controlată de alela patologică este mai pronunțată decât trăsătura controlată de alela normală. Exemplu - goethe-

purtători rozygoți ai genelor bolii instabilității genomului (vezi capitolul 10). Numărul lor este de aproximativ 3% din populația lumii (aproape 195 de milioane de oameni), iar numărul bolilor în sine ajunge la 100 de nosologii. Printre aceste boli: anemie Fanconi, ataxie telangiectazie, xerodermie pigmentară, sindromul Bloom, sindroame progeroid, multe forme de cancer etc. În același timp, frecvența cancerului la purtătorii heterozigoți ai genelor acestor boli este de 3-5 ori mai mare. decât în normă, iar la pacienții înșiși (homozigoți pentru aceste gene) incidența cancerului este de zece ori mai mare decât în mod normal.

mutații hipomorfe. Aceasta este o afecțiune în care expresia unei trăsături controlate de o alele patologice este slăbită în comparație cu o trăsătură controlată de o alelă normală. Aceste mutații includ mutații ale genelor de sinteză a pigmentului (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), precum și mai mult de 3000 de forme. boli autosomal recesive.

mutații neomorfe. Se spune că o astfel de mutație este atunci când trăsătura controlată de alela patologică este de o calitate diferită (nouă) în comparație cu trăsătura controlată de alela normală. Exemplu: sinteza de noi imunoglobuline ca răspuns la pătrunderea antigenelor străine în organism.

Vorbind despre semnificația de durată a clasificării lui G. Möller, trebuie remarcat că la 60 de ani de la publicarea acesteia, efectele fenotipice ale mutațiilor punctuale au fost împărțite în diferite clase în funcție de efectul lor asupra structurii produsului genei proteice și/sau a nivelului. a expresiei sale.

În special, laureatul Nobel Victor McKusick (1992) a identificat mutații care modifică secvența aminoacizilor dintr-o proteină. S-a dovedit că acestea sunt responsabile de manifestarea a 50-60% din cazurile de boli monogenice, iar mutațiile rămase (40-50% din cazuri) sunt mutații care afectează expresia genelor.

O modificare a compoziției de aminoacizi a proteinei se manifestă într-un fenotip patologic, de exemplu, în cazurile de methemoglobinemie sau anemie falciforme din cauza mutațiilor genei betaglobinei. La rândul lor, au fost izolate mutații care afectează expresia normală a genei. Acestea duc la o modificare a cantității de produs genetic și se manifestă prin fenotipuri asociate cu o deficiență a uneia sau alteia proteine, de exemplu,

în cazuri anemie hemolitică, cauzate de mutații ale genelor localizate pe autozomi: 9q34.3 (deficit de adenil kinaza); 12p13.1 (deficit de trioză fosfat izomerază); 21q22.2 (deficit de fosfofructokinază).

Clasificarea mutațiilor de către W. McKusick (1992) este, desigur, o nouă generație de clasificări. Totodată, în ajunul publicării sale, a fost larg recunoscută clasificarea mutațiilor în funcție de nivelul de organizare a materialului ereditar.

Clasificarea mutațiilor în funcție de nivelul de organizare a materialului ereditar

Clasificarea include următoarele.

Mutații punctuale(încălcarea structurii genei în diferitele ei puncte).

Strict vorbind, mutațiile punctuale includ modificări ale nucleotidelor (bazelor) unei gene, ducând la o modificare a cantității și calității produselor proteice sintetizate de acestea. Modificările bazelor sunt substituțiile, inserțiile, deplasările sau delețiile acestora, care pot fi explicate prin mutații în regiunile reglatoare ale genelor (promotor, situs de poliadenilare), precum și în regiunile codificatoare și necodante ale genelor (exoni și introni, splicing). site-uri). Substituțiile de bază conduc la trei tipuri de codoni mutanți: mutații fără sens, mutații neutre și mutații nonsens.

Mutațiile punctuale sunt moștenite ca simple trăsături mendeliane. Sunt frecvente: 1 caz la 200-2000 de nașteri este hemocromatoza primară, cancerul de colon non-polipoz, sindromul Martin-Bell și fibroza chistică.

O mutație punctuală extrem de rară (1:1.500.000) este imunodeficiența combinată severă (SCID) rezultată dintr-un deficit de adenozin deaminază. Uneori, mutațiile punctiforme se formează nu sub influența mutagenilor, ci ca erori în replicarea ADN-ului. În același timp, frecvența lor nu depășește 1:10 5 -1:10 10, deoarece sunt corectate cu ajutorul sistemelor de reparare celulară de aproape

Mutații structurale sau aberații cromozomiale (încalcă structura cromozomilor și duc la formarea de noi grupuri de legătură genică). Acestea sunt deleții (pierderi), dublări (dublări), translocații (mișcări), inversări (rotație de 180°) sau inserții (inserții) de material ereditar. Astfel de mutații sunt caracteristice somaticului

celule (inclusiv celule stem). Frecvența lor este de 1 la 1700 de diviziuni celulare.

Sunt cunoscute o serie de sindroame cauzate de mutații structurale. Cele mai cunoscute exemple sunt: sindromul „Plânsul pisicii” (cariotip: 46, XX, 5p-), sindromul Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), forma de translocare a sindromului Down (cariotip: 47, XY, t (14). ; 21) ).

Un alt exemplu este leucemia. Când apar, apare o încălcare a expresiei genei ca urmare a așa-numitei separări (translocarea între partea structurală a genei și regiunea promotoare a acesteia) și, prin urmare, sinteza proteinelor este perturbată.

genomic(numeric) mutatii- încălcarea numărului de cromozomi sau a părților acestora (conduce la apariția de noi genomuri sau părți ale acestora prin adăugarea sau pierderea cromozomilor întregi sau părți ale acestora). Originea acestor mutații se datorează nedisjuncției cromozomilor în mitoză sau meioză.

În primul caz, acestea sunt aneuploide, tetraploide cu citoplasmă nedivizată, poliploide cu 6, 8, 10 perechi de cromozomi sau mai multe.

În al doilea caz, este vorba de nesepararea cromozomilor perechi implicați în formarea gameților (monozomie, trisomie) sau fecundarea unui ovul de către doi spermatozoizi (embrion dispersat sau triploid).

Exemplele lor tipice au fost deja citate de mai multe ori - acestea sunt sindromul Shereshevsky-Turner (45, XO), sindromul Klinefelter (47, XXY), trisomia obișnuită în sindromul Down (47, XX, +21).

E.V. Tozliyan, endocrinolog pediatru, genetician, candidat la științe medicale, subdiviziune structurală separată „Institutul Clinic de Cercetare Științifică de Pediatrie” SBEI HPE Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia numită după. N.I. Pirogov de la Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova Cuvinte cheie Cuvinte cheie: copii, sindrom Noonan, diagnostic.
Cuvinte cheie: copii, sindromul Noonan, diagnostice.

Articolul descrie sindromul Noonan (sindromul Ulrich-Noonan, sindromul terneroid cu cariotip normal) - o patologie congenitală rară, moștenită în mod autosomal dominant, este familială, dar există și cazuri sporadice. Sindromul sugerează prezența unui fenotip caracteristic sindromului Shereshevsky-Turner la indivizii de sex feminin și masculin cu un cariotip normal. Este prezentată o observație clinică. Sunt arătate complexitatea căutării diagnosticului diferențial, lipsa de conștientizare a clinicienilor cu privire la acest sindrom și importanța unei abordări interdisciplinare.

Fapte istorice

Pentru prima dată, O. Kobylinski a menționat un sindrom neobișnuit în 1883 (foto 1).

Cel mai vechi caz clinic cunoscut de sindrom Noonan, descris în 1883 de O. Kobylinski

Boala a fost descrisă în 1963 de cardiologul american Jacqueline Noonan, care a raportat nouă pacienți cu stenoză valvulară pulmonară, statură mică, hipertelorism, dizabilitate intelectuală ușoară, ptoză, criptorhidie și tulburări ale scheletului. Dr. Noonan, care a practicat ca cardiolog pediatru la Universitatea din Iowa, a observat că copiii cu un tip rar de boală de inimă, stenoza pulmonară, prezentau adesea anomalii fizice tipice sub formă de statură mică, gât pterigoid, ochi largi. , și urechi joase. Băieții și fetele au fost la fel de uimiți. Dr. John Opitz, un fost student al lui Noonan, a inventat pentru prima dată termenul „sindrom Noonan” pentru a caracteriza starea copiilor care prezentau semne similare cu cele descrise de Noonan. Ulterior, Noonan a scris articolul „Hipertelorism cu fenotipul Turner”, iar în 1971 numele „sindromul Noonan” a fost recunoscut oficial la simpozionul de boli cardiovasculare.

Etiologie și patogeneză

Sindromul Noonan este o tulburare autosomal dominantă cu expresivitate variabilă (Fig. 1). Gena sindromului Noonan este localizată pe brațul lung al cromozomului 12. Eterogenitatea genetică a sindromului nu poate fi exclusă. Au fost descrise forme sporadice și familiale ale sindromului cu o formă autosomal dominantă de moștenire. În cazurile de familie, gena mutantă este moștenită, de regulă, de la mamă, deoarece din cauza malformațiilor severe ale sistemului genito-urinar, bărbații cu această boală sunt adesea infertili. Majoritatea cazurilor raportate sunt sporadice, cauzate de mutații de novo.

. Model de moștenire autozomal dominant

Combinațiile descrise ale sindromului Noonan cu neurofibromatoza de tip I în mai multe familii au sugerat o posibilă relație între doi loci independenți 17q11.2 ai cromozomului 17. Unii pacienți au microdeleții în locusul 22q11 al cromozomului 22; în aceste cazuri, manifestările clinice ale sindromului Noonan sunt combinate cu hipofuncția timusului și sindromul DiGeorge. O serie de autori discută despre implicarea presupuselor gene ale limfogenezei în patogeneza sindromului în legătură cu prezența anomaliilor faciale și somatice similare cu sindromul Turner și frecvența ridicată a patologiei sistemului limfatic.

Cea mai frecventă cauză a sindromului Noonan este o mutație a genei PTPN11, care se găsește la aproximativ 50% dintre pacienți. Proteina codificată de gena PTPN11 aparține unei familii de molecule care reglează răspunsul celulelor eucariote la semnalele externe. Cel mai mare număr de mutații în sindromul Noonan este localizat în exonii 3,7 și 13 ai genei PTPN11, care codifică domeniile proteice responsabile de tranziția proteinei la starea activă.

Ideile posibile despre patogeneză sunt reprezentate de următoarele mecanisme:

Calea RAS-MAPK este o cale de transducție a semnalului foarte importantă prin care liganzii extracelulari - anumiți factori de creștere, citokine și hormoni - stimulează proliferarea, diferențierea, supraviețuirea și metabolismul celular (Fig. 2). După legarea ligandului, receptorii de pe suprafața celulei sunt fosforilați la locurile regiunii lor endoplasmatice. Această legare implică proteine adaptoare (de exemplu, GRB2) care formează un complex constitutiv cu factori de schimb de nucleotide de guanină (de exemplu, SOS) care convertesc RAS inactiv legat de GDP în forma sa activă legată de GTP. Proteinele RAS activate activează apoi cascada RAF-MEKERK printr-o serie de reacții de fosforilare. Ca rezultat, ERK activat intră în nucleu pentru a modifica transcripția genelor țintă și corectează activitatea țintelor endoplasmatice pentru a induce răspunsuri celulare adecvate pe termen scurt și lung la stimul. Toate genele implicate în sindromul Noonan codifică proteinele integrale pentru această cale, iar mutațiile care cauzează boli cresc de obicei semnalul care trece prin această cale.

. Calea de semnalizare RAS-MAPK. Semnalele de creștere sunt transmise cu receptorii de factor de creștere activați către nucleu. Mutațiile în PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS și RAF1 sunt asociate cu sindromul Noonan, iar mutațiile în SHOC2 și CBL sunt asociate cu un fenotip asemănător sindromului Noonan.

Caracteristicile clinice ale sindromului Noonan

Fenotipul pacienților cu sindromul Noonan seamănă cu sindromul Turner: gât scurt cu pliu pterigoidian sau creștere scăzută a părului, statură mică, hipertelorism al fisurilor palpebrale (foto 2). Microanomaliile faciale includ incizia antimongoloidă a fisurilor palpebrale, canthusul exterior căzut, ptoza, epicantusul, auriculele joase, penele pliate, malocluzia, uvula despicată, palatul gotic, micrognatia și microgenia. Toracele tiroidei se formează cu mameloane hipoplazice larg distanțate, sternul iese în partea superioară și se scufundă în partea inferioară. Aproximativ 20% dintre pacienți au o patologie moderată a scheletului. Cea mai frecventă deformare a pieptului pâlnie, cifoză, scolioză; mai rar - o scădere a numărului de vertebre cervicale și fuziunea acestora, asemănătoare cu anomalii în sindromul Klippel-Feil.

. Fenotipurile sindromului Noonan

Pacienții cu sindrom Noonan au de obicei păr blond și creț gros, cu creștere neobișnuită pe coroana capului, pete pigmentare pe piele, hipertricoză, degenerare a plăcilor unghiilor, anomalii în erupția și poziția dinților, tendința de a forma cicatrici cheloide. și extensibilitate crescută a pielii. O treime dintre pacienți prezintă limfedem periferic, mai des limfedemul mâinilor și picioarelor se manifestă la copiii mici. Un semn frecvent este patologia vederii (miopie, strabism, exoftalmie moderată etc.). Întârzierea creșterii apare la aproximativ 75% dintre pacienți, este mai pronunțată la băieți și este de obicei nesemnificativă. Întârzierea creșterii se manifestă în primii ani de viață, mai rar există un ușor deficit de creștere și greutate la naștere. Încă din primele luni de viață apare o scădere a poftei de mâncare. Vârsta osoasă este de obicei în urmă față de vârsta pașaportului.

O trăsătură caracteristică a sindromului este criptorhidia unilaterală sau bilaterală, care apare la 70-75% dintre pacienții de sex masculin; la pacienții adulți se observă azoospermie, oligospermie și modificări degenerative ale testiculelor. Cu toate acestea, pubertatea apare spontan, uneori cu o oarecare întârziere. La fete, există adesea o întârziere în formarea menstruației, uneori - neregularități menstruale. Fertilitatea poate fi normală la ambele sexe.

Retardarea mintală este detectată la mai mult de jumătate dintre pacienți, de obicei minor. Se remarcă adesea trăsături comportamentale, dezinhibarea, tulburarea de deficit de atenție. Vorbirea este de obicei mai dezvoltată decât alte sfere intelectuale. Gradul de scădere a inteligenței nu se corelează cu severitatea tulburărilor somatice [Marincheva G.S., 1988]. În cazuri izolate, sunt descrise malformații ale sistemului nervos central (hidrocefalie, hernii spinale), infarcte tromboembolice ale creierului, posibil asociate cu hipoplazie vasculară.

Malformațiile organelor interne în sindromul Noonan sunt destul de caracteristice. Cele mai tipice sunt anomaliile cardiovasculare: stenoza valvulară a arterei pulmonare (aproximativ 60% dintre pacienți), cardiomiopatia hipertrofică (20-30%), anomaliile structurale ale valvei mitrale, defecte septului atrial, tetralogia Fallot; coarctația aortei a fost descrisă numai la pacienții de sex masculin.

La o treime dintre pacienți se înregistrează malformații ale sistemului urinar (hipoplazie a rinichilor, dublarea pelvisului, hidronefroză, megaureter etc.).

Destul de des, cu sindromul Noonan, se observă sângerare crescută, mai ales în timpul intervențiilor chirurgicale în cavitatea bucală și nazofaringe. Se constată diverse defecte de coagulare: insuficiență a sistemului trombocitar, scăderea nivelului factorilor de coagulare, în special XI și XII, creșterea timpului de tromboplastină. Există rapoarte privind o combinație a sindromului Noonan cu leucemie și rabdomiosarcom, care poate indica o ușoară creștere a riscului de malignitate la acești pacienți.

Tabelul 1 prezintă caracteristicile fenotipului în sindromul Noonan, care se modifică odată cu vârsta pacientului. Tabelul 2 arată corelația dintre fenotip și genotip în sindromul Noonan.

tabelul 1. Trăsături faciale tipice la pacienții cu sindrom Noonan în funcție de vârstă

	Frunte, față, păr	Ochi	Urechi	Nas	Gură	Gât
Nou nascut*	Frunte înaltă, linie joasă a părului în regiunea occipitală	Hipertelorism, fisuri palpebrale, pliu epicantal	–	Rădăcină scurtă și largă îngroșată, vârful răsturnat	Filtru adânc îngropat, vârfuri înalte și largi ale marginii vermilion a buzelor, micrognatie	Exces de piele pe spatele capului
Sân (2-12 luni)	Cap mare, frunte înaltă și proeminentă	Hipertelorism, ptoză sau pleoape groase căzute	–	Rădăcină adâncită scurtă și largă	–	–
Copil (1-12 ani)	Trăsături aspre, față lungă	–	–	–	–	–
Adolescent (12-18 ani)	Față miopată	–	–	Podul este înalt și subțire	–	Formare evidentă a pliului gâtului
Adult (>18 ani)	Trăsăturile faciale distinctive sunt rafinate, pielea pare subțire și translucidă	–	–	Pliul nazolabial proeminent	–	–
Toate varstele	–	Iriși albaștri și verzi, sprâncene în formă de romb	Urechi joase, rotite în spate, cu pliuri groase	–	–	–

* Caracteristicile pot fi ușoare sau absente.

masa 2. Corelații între genotip și fenotip în sindromul Noonan*

	Sistemul cardiovascular	Creştere	Dezvoltare	Pielea și părul	Alte
PTPN11 (aproximativ 50%)	Stenoza unui trunchi pulmonar este mai exprimată; mai puțin – cardiomiopatie hipertrofică și defect septal atrial	Creștere mai scăzută; concentrație mai mică de IGF1	Pacienții cu N308D și N308S au un declin ușor sau o inteligență normală	–	Diateză hemoragică mai pronunțată și leucemie mielomonocitară juvenilă
SOS1 (aproximativ 10%)	Mai puțin defect septal atrial	Creștere mai mare	Mai puțin declin al inteligenței, întârzierea dezvoltării vorbirii	Similar cu sindromul facial cardiocutanat	–
RAF1 (aproximativ 10%)	Cardiomiopatie hipertrofică mai severă	–	–	Mai multe semne de naștere, lentigo, pete cafe au lait	–
KRAS (<2%)	–	–	Întârziere cognitivă mai severă	Similar cu sindromul cardio-cutanat-facial	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* Procentele din paranteze sunt proporția de pacienți cu sindrom Noonan care prezintă mutații.

Date din studii de laborator și funcționale

Nu există markeri biochimici specifici pentru diagnosticul sindromului Noonan. La unii pacienți, o scădere a secreției spontane nocturne a hormonului de creștere cu un răspuns normal la testele de stimulare farmacologică (clofelină și arginină), o scădere a nivelului de somatomedin-C și o scădere a răspunsului somatomedinelor la introducerea hormonului de creștere. sunt detectate.

Criterii de diagnostic

Diagnosticul „sindromului Noonan” se face pe baza semnelor clinice, în unele cazuri diagnosticul este confirmat de rezultatele unui studiu genetic molecular. Criteriile de diagnosticare a sindromului includ prezența unei fețe caracteristice (cu un cariotip normal) în combinație cu una dintre următoarele caracteristici: boli de inimă, statură mică sau criptorhidie (la băieți), pubertate întârziată (la fete). Pentru a detecta patologia cardiovasculară, este necesar să se efectueze o examinare cu ultrasunete a inimii cu o determinare dinamică a dimensiunii cavităților și a pereților ventriculilor. Diagnosticul prenatal al bolii este posibil cu ajutorul monitorizării cu ultrasunete, ceea ce face posibilă detectarea defectelor cardiace și a anomaliilor în structura gâtului.

Diagnostic diferentiat

La fete, diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu sindromul Turner; Diagnosticul poate fi clarificat prin examen citogenetic. Semnele fenotipice ale sindromului Noonan se găsesc într-o serie de alte boli: sindromul Williams, sindromul LEOPARD, Dubovitz, sindromul cardiofacio-cutanat, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi, etc. Identificarea precisă a acestor boli va fi posibilă numai atunci când se efectuează studii genetice moleculare ale fiecărui sindrom cu material clinic semnificativ care este în prezent dezvoltat activ.

Tratament

Tratamentul pacienților cu sindrom Noonan are ca scop eliminarea defectelor sistemului cardiovascular, normalizarea funcțiilor mentale, stimularea creșterii și dezvoltării sexuale. Pentru tratamentul pacienților cu displazie a valvelor arterei pulmonare, printre alte metode, se utilizează cu succes valvuloplastia cu balon. Pentru a stimula dezvoltarea psihică se folosesc agenți nootropi și vasculari. Medicamentele care vizează stimularea dezvoltării sexuale sunt indicate în principal pacienților cu criptorhidie. Preparatele de gonadotropină corionică sunt utilizate în doze de vârstă. La o vârstă mai înaintată - în prezența hipogonadismului - preparate cu testosteron. În ultimii ani, forme recombinate ale hormonului uman de creștere au fost folosite în tratamentul pacienților cu sindrom Noonan. Datele clinice sunt confirmate de o creștere a nivelului de somatomedină-C și a proteinei de legare specifică în timpul terapiei. Înălțimea finală a pacienților care primesc terapie cu hormon de creștere pe termen lung, în unele cazuri, depășește înălțimea medie a membrilor familiei.

Prognoza căci viața este determinată de severitatea patologiei cardiovasculare.

Prevenirea boala se bazează pe datele consilierii genetice medicale.

Consiliere genetică medicală

În consilierea medicală genetică, trebuie să se procedeze de la tipul de moștenire autozomal dominant și un risc ridicat (50%) de reapariție a bolii în familia cu forme moștenite. Pentru a identifica natura tipului de moștenire, este necesar să se efectueze o examinare amănunțită a părinților, deoarece sindromul se poate manifesta cu simptome clinice minime. În prezent, diagnosticul genetic molecular al bolii a fost dezvoltat și este îmbunătățit prin tiparea mutațiilor în genele: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, etc. Se dezvoltă metode de diagnostic prenatal al bolii.

Observație clinică

Băiatul G., în vârstă de 9 ani (foto 3), a fost observat la locul de reședință de un genetician cu diagnostic de patologie cromozomială?, sindrom Williams (fenotip deosebit, îngroșarea cuspidelor valvei mitrale, hipercalcemie o dată la 3 ani) ?.

. Particularități ale fenotipului unui copil cu sindrom Noonan (un schelet facial alungit cu „obraji dolofani”, un gât scurt, pliuri pterigoide pe gât, un nas scurtat cu nările deschise înainte, buzele umflate, o bărbie înclinată, un anti-mongoloid incizia fisurilor palpebrale, malocluzie, macrostomie)

Reclamații pe memorie redusă, oboseală, rate de creștere reduse.

Istorie de familie : parintii sunt rusi dupa nationalitate, nu sunt rude de sange si nu prezinta riscuri profesionale, sanatosi. Înălțimea tatălui este de 192 cm, înălțimea mamei este de 172 cm. În pedigree-ul cazurilor de boli mintale, epilepsie, întârzieri de dezvoltare nu au fost notate.

Istoria vieții și a bolii : un băiat din a 2-a sarcină (1-a sarcină - m / a), care a continuat cu amenințarea întreruperii pe tot parcursul, însoțită de polihidramnios. Nașterea a fost prima, la timp, rapidă, greutatea la naștere - 3400 g, lungime - 50 cm. A țipat imediat, scor Apgar - 7/9 puncte. La naștere, medicul neonatolog a atras atenția asupra fenotipului neobișnuit al copilului, a recomandat studiul cariotipului, rezultatul este 46, XY (cariotip masculin normal). S-a suspectat hipotiroidism congenital, s-a efectuat un studiu de profil tiroidian, rezultatul a fost o stare tiroidiană normală. Mai mult, copilul a fost observat de un genetician cu un presupus diagnostic de „sindrom Williams”. Perioada postnatală timpurie - fără caracteristici. Dezvoltarea motorie în funcție de vârstă, primele cuvinte - după an, vorbire frazală - la 2 ani și 3 luni.

La vârsta de 8 ani, a fost consultat de un endocrinolog despre ritmul de creștere redus, oboseală și memoria redusă. O examinare cu raze X a mâinilor a evidențiat un decalaj moderat al vârstei osoase (BC) față de cea a pașaportului (BC corespundea la 6 ani). Studiul profilului tiroidian a relevat o creștere moderată a hormonului de stimulare a tiroidei cu un nivel normal de T4 liber și alți indicatori; Ecografia glandei tiroide - fără patologie. A fost prescrisă terapia hormonală, urmată de observație dinamică.

Ținând cont de incertitudinea diagnosticului la locul de reședință, geneticianul a îndrumat copilul către Centrul Regional Consultativ și Diagnostic pentru Copii din Moscova pentru a clarifica diagnosticul.

Date obiective ale cercetării:

Înălțime - 126 cm, greutate - 21 kg.

Dezvoltarea fizică este sub medie, armonioasă. Sds de creștere corespunde cu -1 (normal -2 + 2). Caracteristici ale fenotipului (foto 3): schelet facial alungit cu „obraji dolofani”, gat scurt, pliuri pterigoide pe gat, crestere redusa a parului pe gat, nas scurt cu nările deschise înainte, buze umflate, bărbie înclinată, anti-mongoloid incizie a fisurilor palpebrale, malocluzie, macrostomie, hipertelorism mamelon, asimetrie a toracelui, sindactilie cutanată incompletă a degetelor 2 sau 3 la picioare, hipermobilitate pronunțată a articulațiilor interfalangiene, unghii fragile, uscate. Pe organele interne - fără caracteristici. Dezvoltarea sexuală – Tanner I (care corespunde perioadei prepuberale).

Date din studii de laborator și funcționale:

Analiza clinică a sângelui și urinei este norma.

Analiza biochimică a sângelui - indicatori în intervalul normal.

Profilul tiroidian (TSH) - 7,5 μUI / ml (normal - 0,4-4,0), alți indicatori sunt normali.

Hormon somatotrop (STH) - 7 ng / ml (normal - 7-10), somatomedin-C - 250 ng / ml (normal - 88-360).

Ecografia glandei tiroide - fără patologie.

Ecografia organelor interne - fără caracteristici.

ECG - tahicardie sinusală, poziția normală a axei electrice a inimii.

EchoCG - MVP de gradul I cu regurgitare minimă, îngroșare mixomatoasă a cuspidelor valvei mitrale, o coardă suplimentară în cavitatea ventriculului stâng.

R-grafia coloanei vertebrale - scolioza dreapta a coloanei vertebrale toracice, gradul I.

R-grafie a mâinilor cu capturarea antebrațelor - vârsta osoasă 7–8 ani.

Modelele EEG ale activității epileptice nu au fost înregistrate.

RMN al creierului - fără modificări patologice.

Audiograma - fără patologie.

Diagnosticarea ADN: studiu genetic molecular - nu au fost detectate deleții ale locilor studiati din regiunea critică a cromozomului 7; Mutația Gly434Ary (1230G>A) a fost găsită în al 11-lea exon al genei SOS1 (analiza genei PTPN11 - nu au fost găsite mutații), ceea ce este tipic pentru sindromul Noonan.

Consultanță de specialitate:

Endocrinolog- hipotiroidism subclinic, compensare medicamentoasă incompletă.

optometrist- astigmatism.

Neurolog- distonie vegetativă. reacții nevrotice.

Cardiolog- cardiopatie functionala.

Chirurg ortoped- încălcarea posturii. Deformare toracică.

Genetician sindromul Noonan.

Luând în considerare fenotipul copilului, datele istorice, rezultatele studiilor suplimentare, a fost pus diagnosticul sindromului Noonan, care a fost confirmat de rezultatul unui studiu genetic molecular.

Astfel, observația clinică prezentată demonstrează complexitatea căutării diagnosticului diferențial, necesitatea de a integra semnele individuale în fenotipul general al unei anumite afecțiuni patologice pentru diagnosticarea în timp util a anumitor forme de boli ereditare și importanța metodelor genetice moleculare pentru a clarifica diagnostic. Diagnosticul în timp util, clarificarea genezei fiecărui sindrom sunt deosebit de importante, deoarece vă permit să găsiți cea mai bună abordare a tratamentului acestor afecțiuni, prevenirea posibilelor complicații (până la handicapul copilului); prevenirea recidivei bolilor ereditare în familiile afectate (consiliere genetică medicală). Acest lucru dictează necesitatea medicilor de diferite specialități de a naviga în mod clar în fluxul patologiei ereditare.

Bibliografie:

Baird P., Sindromul De Jong B. Noonan (fenotipul XX și XY Turner) în trei generații ale unei familii // J. Pediatr., 1972, voi. 80, p. 110–114.
Hasegawa T., Ogata T. şi colab. Coarctarea aortei și a hupoplaziei renale la un băiat cu anomalii de suprafață Turner/Noonan și un cariotip 46, XY: un model clinic pentru posibila afectare a unei gene limfogenice presupuse pentru stigmate somatice Turner // Hum. Genet., 1996, voi. 97, p. 564–567.
Fedotova T.V., Kadnikova V.A. et al. Analiza clinico-molecular-genetică a sindromului Noonan. Materiale ale celui de-al VI-lea Congres al Societății Ruse de Genetică Medicală. Genetică medicală, Supliment la nr. 5, 2010, p.184.
Ward K.A., Moss C., McKeown C. Sindromul cardio-facio-cutanat: o manifestare a sindromului Noonan? // Br. J. Dermatol., 1994, voi. 131, p. 270–274.
Municchi G., Pasquino A.M. et al. Tratamentul cu hormon de creștere în sindromul Noonan: raportul a patru cazuri care au atins înălțimea finală // Horm. Res., 1995, voi. 44, p. 164–167.

Schizofrenia este una dintre cele mai misterioase și complexe boli și în multe feluri. Este dificil de diagnosticat - încă nu există un consens dacă această boală este una sau mai multe asemănătoare între ele. Este dificil să-l tratezi - acum există doar medicamente care suprimă așa-numitele. simptome pozitive (cum ar fi delirul), dar nu ajută la readucerea persoanei la o viață plină. Schizofrenia este greu de studiat - nici un alt animal, cu excepția oamenilor, nu suferă de ea, așa că aproape nu există modele pentru a o studia. Schizofrenia este foarte greu de înțeles din punct de vedere genetic și evolutiv – este plină de contradicții pe care biologii încă nu le pot rezolva. Cu toate acestea, vestea bună este că în ultimii ani lucrurile au părut în sfârșit că au demarat. Am vorbit deja despre istoria descoperirii schizofreniei și despre primele rezultate ale studiului acesteia prin metode neurofiziologice. De data aceasta vom vorbi despre modul în care oamenii de știință caută cauzele genetice ale bolii.

Importanța acestei lucrări nu este că aproape fiecare sută persoană de pe planetă suferă de schizofrenie, iar progresul în acest domeniu ar trebui cel puțin să simplifice radical diagnosticul, chiar dacă nu este posibil să se creeze imediat un medicament bun. Importanța cercetării genetice constă în faptul că deja schimbă înțelegerea noastră asupra mecanismelor fundamentale de moștenire a trăsăturilor complexe. Dacă oamenii de știință reușesc să înțeleagă cum o boală atât de complexă precum schizofrenia se poate „ascunde” în ADN-ul nostru, aceasta va însemna o descoperire radicală în înțelegerea organizării genomului. Și semnificația unei astfel de lucrări va depăși cu mult psihiatria clinică.

În primul rând, câteva fapte brute. Schizofrenia este o boală mintală severă, cronică, invalidantă, care afectează de obicei oamenii la o vârstă fragedă. Afectează aproximativ 50 de milioane de oameni din întreaga lume (puțin mai puțin de 1% din populație). Boala este însoțită de apatie, lipsă de voință, adesea halucinații, delir, dezorganizare a gândirii și a vorbirii și tulburări motorii. Simptomele cauzează de obicei izolarea socială și performanța redusă. Un risc crescut de sinucidere la pacienții cu schizofrenie, precum și boli somatice concomitente, duce la faptul că speranța lor generală de viață este redusă cu 10-15 ani. În plus, pacienții cu schizofrenie au mai puțini copii: bărbații au în medie 75 la sută, femeile - 50 la sută.

Ultima jumătate de secol a fost o perioadă de progrese rapide în multe domenii ale medicinei, dar acest progres a afectat cu greu prevenirea și tratamentul schizofreniei. Nu în ultimul rând, acest lucru se datorează faptului că încă nu avem o idee clară despre încălcarea a căror procese biologice este cauza dezvoltării bolii. Această lipsă de înțelegere a făcut ca de la introducerea pe piață a primului medicament antipsihotic clorpromazină (denumire comercială: Aminazina) în urmă cu mai bine de 60 de ani, nu a existat o schimbare calitativă în tratamentul bolii. Toate antipsihoticele aprobate în prezent pentru tratamentul schizofreniei (ambele tipice, inclusiv clorpromazina și cele atipice) au același mecanism principal de acțiune: reduc activitatea receptorilor dopaminergici, ceea ce elimină halucinațiile și iluziile, dar, din păcate, are un efect redus asupra negativului. simptome, cum ar fi apatia, lipsa de voință, tulburările de gândire etc. Nici măcar nu menționăm efecte secundare. O dezamăgire comună în cercetarea schizofreniei este că companiile de medicamente au redus de multă finanțare pentru antipsihotice, chiar dacă numărul total de studii clinice continuă să crească. Cu toate acestea, speranța de clarificare a cauzelor schizofreniei a venit dintr-o direcție destul de neașteptată - este asociată cu progrese fără precedent în genetica moleculară.

Responsabilitatea colectivă

Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că riscul de a se îmbolnăvi este strâns legat de prezența rudelor bolnave. Încercările de stabilire a mecanismului de moștenire a schizofreniei au fost făcute aproape imediat după redescoperirea legilor lui Mendel, chiar la începutul secolului XX. Cu toate acestea, spre deosebire de multe alte boli, schizofrenia nu a vrut să se încadreze în cadrul modelelor mendeliene simple. În ciuda eredității ridicate, nu a fost posibilă asocierea acestuia cu una sau mai multe gene, prin urmare, până la mijlocul secolului, așa-numitele „sinteze” au început să devină din ce în ce mai populare. teorii psihogene ale dezvoltării bolii. În acord cu psihanaliza, care era extrem de populară până la mijlocul secolului, aceste teorii explicau ereditabilitatea aparentă a schizofreniei nu prin genetică, ci prin caracteristicile creșterii și o atmosferă nesănătoasă în familie. Exista chiar și așa ceva ca „părinții schizofrenogeni”.

Cu toate acestea, această teorie, în ciuda popularității sale, nu a durat mult. Punctul final asupra întrebării dacă schizofrenia este o boală ereditară a fost pus de studii psihogenetice efectuate deja în anii 60-70. Acestea au fost în primul rând studii pe gemeni, precum și studii asupra copiilor adoptați. Esența studiilor pe gemeni este de a compara probabilitățile de manifestare a unui semn - în acest caz, dezvoltarea bolii - la gemeni identici și fraterni. Deoarece diferența de efect al mediului asupra gemenilor nu depinde de faptul că aceștia sunt identici sau fraterni, diferențele dintre aceste probabilități ar trebui să provină în principal din faptul că gemenii identici sunt identici genetic, în timp ce gemenii fraterni au, în medie, doar jumătate. variantele comune ale genelor.

În cazul schizofreniei, s-a dovedit că concordanța gemenilor identici este de peste 3 ori mai mare decât concordanța gemenilor fraterni: pentru primul este de aproximativ 50 la sută, iar pentru al doilea - mai puțin de 15 la sută. Aceste cuvinte trebuie înțelese după cum urmează: dacă ai un frate geamăn identic care suferă de schizofrenie, atunci tu însuți te vei îmbolnăvi cu o probabilitate de 50 la sută. Dacă tu și fratele tău sunteți gemeni fraterni, atunci riscul de a vă îmbolnăvi nu este mai mare de 15%. Calculele teoretice, care iau în considerare în plus și prevalența schizofreniei în populație, estimează contribuția eredității la dezvoltarea bolii la un nivel de 70-80 la sută. Pentru comparație, înălțimea și indicele de masă corporală sunt moștenite aproape în același mod - trăsături care au fost întotdeauna considerate strâns legate de genetică. Apropo, așa cum sa dovedit mai târziu, aceeași ereditabilitate ridicată este caracteristică pentru trei dintre celelalte patru boli psihice majore: tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, tulburarea bipolară și autismul.

Rezultatele studiilor pe gemeni au fost pe deplin confirmate în studiul copiilor care s-au născut din pacienți cu schizofrenie și au fost adoptați în copilăria timpurie de către părinți adoptivi sănătoși. S-a dovedit că riscul lor de a dezvolta schizofrenie nu este redus în comparație cu copiii crescuți de părinții lor schizofrenici, ceea ce indică clar rolul cheie al genelor în etiologie.

Și aici ajungem la una dintre cele mai misterioase trăsături ale schizofreniei. Cert este că, dacă este moștenit atât de puternic și, în același timp, are un efect foarte negativ asupra aptitudinii purtătorului (amintim că pacienții cu schizofrenie lasă cel puțin jumătate din mulți descendenți decât oamenii sănătoși), atunci cum reușește să ramane in populatie cel putin ? Această contradicție, în jurul căreia are loc în multe privințe principala luptă între diferite teorii, a fost numită „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.

Până de curând, oamenii de știință au fost complet neclar ce caracteristici specifice ale genomului pacienților cu schizofrenie predetermină dezvoltarea bolii. De zeci de ani, a existat o dezbatere aprinsă nici măcar despre care gene sunt modificate la pacienții cu schizofrenie, ci despre care este „arhitectura” genetică generală a bolii.

Înseamnă următoarele. Genomul persoanelor individuale este foarte asemănător unul cu celălalt, diferențele fiind în medie mai mici de 0,1% din nucleotide. Unele dintre aceste caracteristici distinctive ale genomului sunt destul de răspândite în populație. În mod convențional, se consideră că, dacă apar la mai mult de un procent din oameni, pot fi numite variante comune sau polimorfisme. Se crede că aceste variante comune au apărut în genomul uman cu peste 100.000 de ani în urmă, înainte de prima migrare din Africa a strămoșilor oamenilor moderni, așa că se găsesc în mod obișnuit în majoritatea subpopulațiilor umane. Desigur, pentru a exista într-o parte semnificativă a populației timp de mii de generații, majoritatea polimorfismelor nu ar trebui să fie prea dăunătoare purtătorilor lor.

Cu toate acestea, în genomul fiecăruia dintre oameni există și alte trăsături genetice - mai tinere și mai rare. Majoritatea nu oferă transportatorilor niciun avantaj, astfel încât frecvența lor în populație, chiar dacă sunt fixe, rămâne nesemnificativă. Multe dintre aceste trăsături (sau mutații) au un efect negativ mai mult sau mai puțin pronunțat asupra fitnessului, așa că sunt eliminate treptat prin selecție negativă. În schimb, ca urmare a unui proces de mutație continuu, apar și alte noi variante dăunătoare. În concluzie, frecvența oricăreia dintre noile mutații nu depășește aproape niciodată 0,1 la sută, iar astfel de variante sunt numite rare.

Deci, arhitectura unei boli înseamnă exact care variante genetice - comune sau rare, având un efect fenotipic puternic, sau crescând doar puțin riscul de a dezvolta o boală - predetermina apariția acesteia. În jurul acestei probleme s-a purtat, până de curând, principala dezbatere despre genetica schizofreniei.

Singurul fapt stabilit incontestabil prin metodele genetice moleculare privind genetica schizofreniei în ultima treime a secolului XX este complexitatea sa incredibilă. Astăzi este evident că predispoziția la boală este determinată de modificările a zeci de gene. În același timp, toate „arhitecturile genetice” ale schizofreniei propuse în acest timp pot fi combinate în două grupe: modelul „boală comună – variante comune” (CV) și modelul „boală comună – variante rare” (boală comună - variante). variante rare”, RV). Fiecare dintre modele a oferit propria sa explicație despre „paradoxul evolutiv al schizofreniei”.

RV vs. CV

Conform modelului CV, substratul genetic al schizofreniei este un set de trăsături genetice, o poligenă, asemănătoare cu ceea ce determină moștenirea trăsăturilor cantitative precum înălțimea sau greutatea corporală. O astfel de poligenă este un set de polimorfisme, fiecare dintre ele afectând doar ușor fiziologia (se numesc „cauzale”, deoarece, deși nu singure, duc la dezvoltarea bolii). Pentru a menține o rată de incidență destul de ridicată caracteristică schizofreniei, este necesar ca această poligenă să fie compusă din variante comune - la urma urmei, este foarte dificil să colectezi multe variante rare într-un singur genom. În consecință, fiecare persoană are zeci de astfel de variante riscante în genomul său. În concluzie, toate variantele cauzale determină predispoziția genetică (răspunderea) fiecărui individ față de boală. Se presupune că pentru caracteristicile calitative complexe, cum ar fi schizofrenia, există o anumită valoare prag a predispoziției și numai acele persoane a căror predispoziție depășește această valoare de prag dezvoltă boala.

Model de prag de susceptibilitate la boli. Este prezentată o distribuție normală a predispoziției trasată pe axa orizontală. Persoanele a căror predispoziție depășește valoarea de prag dezvoltă boala.

Pentru prima dată, un astfel de model poligenic de schizofrenie a fost propus în 1967 de către unul dintre fondatorii geneticii psihiatrice moderne, Irving Gottesman, care și-a adus o contribuție semnificativă la demonstrarea naturii ereditare a bolii. Din punctul de vedere al adepților modelului CV, persistența unei frecvențe mari a variantelor cauzale ale schizofreniei în populație de-a lungul multor generații poate avea mai multe explicații. În primul rând, fiecare astfel de variantă individuală are un efect destul de minor asupra fenotipului, astfel de variante „cvasi-neutre” pot fi invizibile pentru selecție și rămân comune în populații. Acest lucru este valabil mai ales pentru populațiile cu dimensiuni efective scăzute, unde influența hazardului nu este mai puțin importantă decât presiunea de selecție - aceasta include populația speciei noastre.

Pe de altă parte, s-au făcut presupuneri cu privire la prezența în cazul schizofreniei a așa-numitului. echilibrarea selecției, adică efectul pozitiv al „polimorfismelor schizofrenice” asupra purtătorilor sănătoși. Nu este atât de greu de imaginat. Se știe, de exemplu, că indivizii schizoizi cu o predispoziție genetică ridicată la schizofrenie (dintre care există mulți printre rudele apropiate ale pacienților) se caracterizează printr-un nivel crescut de abilități creative, care le poate crește ușor adaptarea (acest lucru a fost deja arătate în mai multe lucrări). Genetica populației permite o situație în care efectul pozitiv al variantelor cauzale la purtătorii sănătoși poate depăși consecințele negative pentru acei oameni care au prea multe dintre aceste „mutații bune”, ceea ce a dus la dezvoltarea bolii.

Al doilea model de bază al arhitecturii genetice a schizofreniei este modelul RV. Ea sugerează că schizofrenia este un concept colectiv și că fiecare caz individual sau istoric familial al bolii este o boală cvasi-mendeliană separată asociată în fiecare caz individual cu modificări unice ale genomului. În acest model, variantele genetice cauzale sunt supuse unei presiuni de selecție foarte puternice și sunt îndepărtate rapid din populație. Dar, deoarece în fiecare generație apar un număr mic de mutații noi, se stabilește un anumit echilibru între selecție și apariția unor variante cauzale.

Pe de o parte, modelul RV poate explica de ce schizofrenia este foarte bine moștenită, dar genele sale universale nu au fost încă găsite: la urma urmei, fiecare familie moștenește propriile mutații cauzale și pur și simplu nu există unele universale. Pe de altă parte, dacă ne ghidăm după acest model, atunci trebuie să admitem că mutațiile în sute de gene diferite pot duce la același fenotip. La urma urmei, schizofrenia este o boală comună, iar apariția de noi mutații este rară. De exemplu, datele privind secvențierea tripleților tată-mamă-copil arată că în fiecare generație apar doar 70 de noi substituții de un singur nucleotide la 6 miliarde de nucleotide ale genomului diploid, dintre care, în medie, doar câteva pot avea efect teoretic. asupra fenotipului și mutații de alte tipuri - o apariție și mai rară.

Cu toate acestea, unele dovezi empirice susțin indirect acest model al arhitecturii genetice a schizofreniei. De exemplu, la începutul anilor 1990, s-a descoperit că aproximativ 1% din toți pacienții cu schizofrenie aveau o microdeleție într-una dintre regiunile cromozomului 22. În marea majoritate a cazurilor, această mutație nu este moștenită de la părinți, ci apare de novoîn timpul gametogenezei. Unul din 2.000 de oameni se naște cu această microdeleție, care duce la o varietate de anomalii în organism, numite „sindrom DiGeorge”. Cei care suferă de acest sindrom sunt caracterizați de afectarea severă a funcțiilor cognitive și a imunității, acestea fiind adesea însoțite de hipocalcemie, precum și de probleme cu inima și rinichii. Un sfert dintre persoanele cu sindrom DiGeorge dezvoltă schizofrenie. Ar fi tentant să sugerăm că alte cazuri de schizofrenie se datorează unor tulburări genetice similare cu consecințe catastrofale.

O altă observație empirică susținând indirect rolul de novo mutații în etiologia schizofreniei este relația dintre riscul de îmbolnăvire cu vârsta tatălui. Deci, potrivit unor date, printre cei ai căror tați aveau peste 50 de ani la momentul nașterii, sunt de 3 ori mai mulți pacienți cu schizofrenie decât printre cei ai căror tați aveau sub 30 de ani. de novo mutatii. O astfel de conexiune, de exemplu, a fost stabilită de mult timp pentru cazuri sporadice de altă boală ereditară (monogenă) - acondroplazia. Această corelație a fost confirmată cel mai recent de datele de secvențiere a tripleților menționate mai sus: de novo mutațiile sunt asociate cu vârsta tatălui, dar nu și cu vârsta mamei. Conform calculelor oamenilor de știință, în medie, un copil primește 15 mutații de la mamă, indiferent de vârsta ei, și de la tată - 25 dacă are 20 de ani, 55 dacă are 35 de ani și mai mult de 85 dacă are este peste 50. Adică numărul de novo mutațiile în genomul copilului cresc cu două cu fiecare an de viață a tatălui.

Împreună, aceste date păreau să indice destul de clar rolul cheie de novo mutații în etiologia schizofreniei. Cu toate acestea, situația s-a dovedit a fi de fapt mult mai complicată. Chiar și după separarea celor două teorii principale, timp de zeci de ani genetica schizofreniei a stagnat. Aproape nicio dovadă fiabilă reproductibilă nu a fost obținută în favoarea unuia dintre ele. Nici despre arhitectura genetică generală a bolii, nici despre variantele specifice care afectează riscul de dezvoltare a bolii. Un salt brusc a avut loc în ultimii 7 ani și este asociat în primul rând cu descoperirile tehnologice.

Caut gene

Secvențierea primului genom uman, îmbunătățirea ulterioară a tehnologiilor de secvențiere și apoi apariția și introducerea pe scară largă a secvențierii cu randament ridicat au făcut în sfârșit posibilă obținerea unei înțelegeri mai mult sau mai puțin complete a structurii variabilității genetice în populația umană. Aceste noi informații au început imediat să fie utilizate pentru o căutare la scară largă a determinanților genetici ai predispoziției la anumite boli, inclusiv schizofrenia.

Studii similare sunt structurate astfel. În primul rând, se colectează un eșantion de persoane bolnave (cazuri) neînrudite și un eșantion de indivizi sănătoși (martori) neînrudiți de aproximativ aceeași dimensiune. Toți acești oameni sunt determinati de prezența anumitor variante genetice – tocmai în ultimii 10 ani, cercetătorii au posibilitatea de a le determina la nivelul întregului genom. Apoi, se compară frecvența de apariție a fiecăreia dintre variantele identificate între grupuri de bolnavi și un grup de control. Dacă în același timp este posibil să se găsească o îmbogățire semnificativă statistic a uneia sau alteia variante în purtători, se numește asociere. Astfel, printre numărul mare de variante genetice existente se numără cele care sunt asociate cu dezvoltarea bolii.

O măsură importantă care caracterizează efectul unei variante asociate bolii este OD (odds ratio), care este definită ca raportul dintre șansele de îmbolnăvire la purtătorii acestei variante față de acele persoane care nu o au. Dacă valoarea OD a unei variante este 10, aceasta înseamnă următoarele. Dacă luăm la întâmplare un grup de purtători ai variantei și un grup egal de persoane care nu au această variantă, rezultă că în primul grup vor fi de 10 ori mai mulți pacienți decât în al doilea. În același timp, cu cât OD este mai aproape de unul pentru o anumită variantă, cu atât este nevoie de eșantion mai mare pentru a confirma în mod fiabil că asocierea există cu adevărat - că această variantă genetică afectează cu adevărat dezvoltarea bolii.

O astfel de muncă a făcut acum posibilă detectarea a mai mult de o duzină de deleții și duplicări submicroscopice asociate cu schizofrenia în întregul genom (se numesc CNV - variații ale numărului de copii, unul dintre CNV-uri doar provoacă sindromul DiGeorge deja cunoscut de noi). Pentru CNV care s-a dovedit a provoca schizofrenie, OD variază de la 4 la 60. Acestea sunt valori ridicate, dar datorită rarității lor extreme, chiar și în total, toate explică doar o foarte mică parte din ereditabilitatea schizofreniei în populatie. Ce este responsabil pentru dezvoltarea bolii la toți ceilalți?

După încercări relativ nereușite de a găsi CNV-uri care să provoace dezvoltarea bolii nu în câteva cazuri rare, ci într-o parte semnificativă a populației, susținătorii modelului „mutației” au avut mari speranțe într-un alt tip de experiment. Ei compară la pacienții cu schizofrenie și controale sănătoase nu prezența unor rearanjamente genetice masive, ci secvențele complete de genomi sau exomi (totalitatea tuturor secvențelor care codifică proteine). Astfel de date, obținute folosind secvențierea de mare debit, fac posibilă găsirea de caracteristici genetice rare și unice care nu pot fi detectate prin alte metode.

Reducerea secvențierii a făcut posibilă în ultimii ani efectuarea de experimente de acest tip pe eșantioane destul de mari, incluzând câteva mii de pacienți și același număr de controale sănătoase în studiile recente. Care este rezultatul? Din păcate, până acum a fost găsită o singură genă, în care mutațiile rare sunt asociate în mod fiabil cu schizofrenia - aceasta este gena SETD1A, care codifică una dintre proteinele importante implicate în reglarea transcripției. Ca și în cazul CNV, problema este și aici aceeași: mutații ale genei SETD1A nu poate explica nicio parte semnificativă a eredității schizofreniei datorită faptului că sunt pur și simplu foarte rare.

Relația dintre prevalența variantelor genetice asociate (axa orizontală) și impactul acestora asupra riscului de a dezvolta schizofrenie (OR). În graficul principal, triunghiurile roșii arată unele dintre CNV-urile asociate bolii identificate până acum, cercurile albastre arată SNP-urile de la GWAS. Incizia prezinta zone de variante genetice rare si frecvente in aceleasi coordonate.

Există indicii că există și alte variante rare și unice care influențează susceptibilitatea la schizofrenie. Și creșterea suplimentară a eșantioanelor în experimentele care utilizează secvențierea ar trebui să ajute la găsirea unora dintre ele. Cu toate acestea, în timp ce studiul variantelor rare poate oferi în continuare câteva informații valoroase (în special aceste informații vor fi importante pentru crearea modelelor celulare și animale ale schizofreniei), majoritatea oamenilor de știință sunt acum de acord că variantele rare joacă doar un rol minor în heritabilitate. Modelul CV este mult mai bun în a descrie arhitectura genetică a bolii. Încrederea în corectitudinea modelului CV a venit în primul rând odată cu dezvoltarea unor studii de tip GWAS, despre care vom discuta în detaliu în partea a doua. Pe scurt, studiile de acest tip au scos la iveală variabilitatea genetică foarte comună care descrie o mare parte din ereditabilitatea schizofreniei, a cărei existență a fost prezisă de modelul CV.

Suport suplimentar pentru modelul CV pentru schizofrenie este relația dintre nivelul de predispoziție genetică la schizofrenie și așa-numitele tulburări din spectrul schizofreniei. Chiar și primii cercetători ai schizofreniei au observat că, printre rudele pacienților cu schizofrenie, există adesea nu numai alți pacienți cu schizofrenie, ci și personalități „excentrice”, cu ciudățenii de caracter și simptome asemănătoare schizofreniei, dar mai puțin pronunțate. Ulterior, astfel de observații au condus la conceptul că există un întreg set de boli care se caracterizează prin tulburări mai mult sau mai puțin pronunțate în percepția realității. Acest grup de boli se numește tulburare din spectrul schizofreniei. Pe lângă diferitele forme de schizofrenie, acestea includ tulburări delirante, tulburări de personalitate schizotipale, paranoide și schizoide, tulburări schizoafective și alte patologii. Gottesman, propunând modelul său poligenic de schizofrenie, a sugerat că persoanele cu valori sub pragul predispoziției la boală pot dezvolta alte patologii ale spectrului schizofrenic, iar severitatea bolii se corelează cu nivelul de predispoziție.

Dacă această ipoteză este corectă, ar fi logic să presupunem că variantele genetice găsite a fi asociate cu schizofrenia ar fi, de asemenea, îmbogățite în rândul persoanelor cu tulburări din spectrul schizofreniei. Pentru evaluarea predispoziției genetice a fiecărui individ se folosește o valoare specială, numită nivelul de risc poligenic (scor de risc poligenic). Nivelul de risc poligenic ia în considerare contribuția totală a tuturor variantelor comune de risc identificate în GWAS, prezente în genomul unei anumite persoane, la predispoziția la boală. S-a dovedit că, așa cum a prezis modelul CV, valorile nivelului de risc poligenic se corelează nu numai cu schizofrenia în sine (ceea ce este banală), ci și cu alte boli din spectrul schizofreniei, iar nivelurile mai ridicate ale riscului poligenic corespund. la tipuri severe de tulburări.

Și totuși rămâne o problemă - fenomenul „bătrânilor părinți”. Dacă multe dintre dovezile empirice susțin modelul poligenic al schizofreniei, cum se împacă cu acesta asocierea de lungă durată dintre vârsta de paternitate și riscul copiilor de a dezvolta schizofrenie?

O explicație elegantă a acestui fenomen a fost dată cândva în ceea ce privește modelul CV. S-a sugerat că paternitatea târzie și schizofrenia nu sunt cauză și, respectiv, efect, ci sunt două consecințe ale unei cauze comune, și anume predispoziția genetică a taților decedați la schizofrenie. Pe de o parte, un nivel ridicat de susceptibilitate la schizofrenie se poate corela la bărbații sănătoși cu paternitate ulterioară. Pe de altă parte, este clar că predispoziția ridicată a tatălui predetermina o probabilitate crescută ca copiii săi să dezvolte schizofrenie. Se dovedește că ne putem ocupa de două corelații independente, ceea ce înseamnă că acumularea de mutații la precursorii de spermatozoizi masculini poate avea aproape niciun efect asupra dezvoltării schizofreniei la descendenții lor. Rezultatele recente ale modelării, luând în considerare datele epidemiologice, precum și date moleculare proaspete privind frecvența de novo mutațiile sunt în bun acord cu această explicație a fenomenului „bătrânilor părinți”.

Astfel, în acest moment putem presupune că aproape nu există argumente convingătoare în favoarea modelului RV „mutațional” al schizofreniei. Deci, cheia etiologiei bolii constă în ce anumit set de polimorfisme comune provoacă schizofrenie în conformitate cu modelul CV. Modul în care geneticienii caută acest set și ceea ce au descoperit deja va fi subiectul celei de-a doua părți a poveștii noastre.

Arkadi Golov

Toate proteinele corpului sunt scrise în ADN-ul celular. Doar 4 tipuri de baze nucleice - și nenumărate combinații de aminoacizi. Natura s-a asigurat că fiecare eșec nu este critic și a făcut redundant. Dar uneori distorsiunea încă se strecoară. Se numește mutație. Aceasta este o încălcare în înregistrarea codului DNA.

Util - rar

Majoritatea acestor distorsiuni (mai mult de 99%) sunt negative pentru organism, ceea ce face ca teoria evoluției să fie insuportabilă. Restul de unu la sută nu este capabil să ofere un avantaj, deoarece nu orice organism mutant dă urmași. Într-adevăr, în natură, nu toată lumea are dreptul de a reproduce. Mutația celulară apare mai des la bărbați - iar bărbații, după cum știți, mor mai des în natură fără a da urmași.

Femeile sunt de vină

Cu toate acestea, omul este o excepție. La specia noastră, cel mai adesea este declanșată de comportamentul iresponsabil al femelelor. Fumatul, alcoolul, drogurile, bolile cu transmitere sexuală – și o aprovizionare limitată de ouă, expuse efectelor negative încă din copilărie. Dacă există pentru bărbați, atunci pentru femei, chiar și un pahar mic poate provoca încălcări ale formării corecte a ouălor. În timp ce femeile europene se bucură de libertate, femeile arabe se abțin – și dau naștere copiilor sănătoși.

Nu este scris corect

Mutația este o schimbare permanentă a ADN-ului. Poate afecta o zonă mică sau un bloc întreg în cromozom. Dar chiar și o încălcare minimă schimbă codul ADN, forțând sinteza de aminoacizi complet diferiți - prin urmare, întreaga proteină codificată de acest site va fi inactivă.

Trei tipuri

O mutație este o încălcare a unuia dintre tipuri - fie moștenită, fie o mutație de novo, fie o mutație locală. În primul caz, este. În al doilea, este o încălcare la nivelul spermei sau ovulului, precum și o consecință a expunerii la factori periculoși după fertilizare. Factorii periculoși nu sunt doar obiceiurile proaste, ci și condițiile de mediu nefavorabile (inclusiv radiațiile). O mutație de novo este o tulburare în toate celulele corpului, deoarece apare dintr-o sursă anormală. În al treilea caz, local, sau nu apare în stadiile incipiente și nu afectează toate celulele corpului, cu un grad ridicat de probabilitate nu se transmite descendenților, spre deosebire de primul și al doilea tip de tulburări.

Dacă problemele au apărut în primele etape ale sarcinii, atunci apare o tulburare de mozaic. În acest caz, unele dintre celule sunt afectate de boală, altele nu. Cu această specie, există o mare probabilitate ca copilul să se nască viu. Majoritatea tulburărilor genetice nu pot fi văzute, deoarece în acest caz apar adesea avorturi spontane. Mama de multe ori nici nu observă sarcina, pare o perioadă întârziată. Dacă mutația este inofensivă și apare frecvent, se numește polimorfism. Acesta este modul în care au apărut tipurile de sânge și culorile irisului. Cu toate acestea, polimorfismul poate crește probabilitatea anumitor boli.

Tulburările neurologice și mentale reprezintă 13% din povara globală a bolii, afectând direct peste 450 de milioane de oameni din întreaga lume. Prevalența acestor tulburări este probabil să continue să crească ca urmare a creșterii speranței de viață a populației. Din păcate, aproape jumătate dintre pacienții cu schizofrenie în prezent nu primesc îngrijiri medicale adecvate, în parte pentru că simptomele timpurii ale schizofreniei sunt adesea confundate cu cele observate în alte tulburări psihice (cum ar fi depresia psihotică sau tulburarea bipolară). Alte tulburări precum sindromul Rett (RTT) și neurofibromatoza tip II (NF2) necesită o abordare și un tratament multidisciplinar în centre medicale specializate. În plus, majoritatea acestor tulburări sunt complexe, rezultând din interacțiunea factorilor genetici și de mediu.

Pe baza datelor din studii duale, ereditatea unor tulburări psihice este ridicată. Acest lucru se aplică autismului și schizofreniei, cu factori moșteniți de ordinul a 90% și, respectiv, 80%. Cu toate acestea, aceste boli apar adesea ca cazuri izolate, cu un singur copil afectat născut din părinți neafectați, fără antecedente familiale de boală. O posibilă explicație pentru acest fenomen este apariția mutațiilor de novo unde mutațiile apar în timpul spermatogenezei sau oogenezei (mutații ale liniei germinale) și, prin urmare, sunt prezente la pacient, dar nu sunt detectabile la părintele neafectat. Acest mecanism genetic a fost recent în centrul atenției în explicarea unei părți a bazei genetice pentru tulburările de neurodezvoltare.

Având în vedere faptul că se estimează că genomul uman conține aproximativ 22.333 de gene, peste 17.800 de gene sunt exprimate în creierul uman. Mutațiile care afectează aproape oricare dintre aceste gene, atunci când sunt combinate cu factori de mediu, pot contribui la tulburări neurologice și psihiatrice ale creierului. Studii recente au identificat o serie de mutații cauzale ale genelor și au arătat rolul semnificativ pe care genetica îl joacă în tulburările neurologice și psihiatrice. Aceste studii au arătat implicarea unor rare (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb la câțiva Mb) care pot apărea în regiuni lipsite de gene sau care pot afecta o singură genă sau pot include un set adiacent de gene în etiologia genetică a autismului, schizofreniei, dizabilității intelectuale, tulburării cu deficit de atenție și a altor tulburări neuropsihiatrice .

Se știe de multă vreme că tulburările neurologice și psihiatrice apar în aceleași familii, sugerând ereditabilitatea cu o componentă genetică majoră a bolii. Pentru unele tulburări neurologice, cum ar fi NF2 sau RTT, a fost identificată o cauză genetică. Cu toate acestea, pentru marea majoritate a tulburărilor neurologice și psihiatrice, cum ar fi schizofrenia, autismul, tulburarea bipolară și sindromul picioarelor neliniştite, cauzele genetice rămân în mare parte necunoscute. Evoluțiile recente în tehnologiile de secvențiere a ADN-ului au deschis noi posibilități pentru înțelegerea mecanismelor genetice care stau la baza acestor tulburări. Folosind platforme masive de secvențiere a ADN-ului paralel (numite și „generația următoare”), o probă (experiment) poate căuta mutații în toate genele genomului uman.

Valoare cunoscută De Novo mutații (adică mutații dobândite la descendenți) în tulburări mintale, cum ar fi retardul mintal (ID), autismul și schizofrenia. Într-adevăr, în multe studii recente asupra genomului, analiza genomurilor indivizilor afectați și compararea cu cele ale părinților lor au arătat că variațiile rare de codare și necodificare de novo asociat semnificativ cu riscul de autism și schizofrenie. S-a sugerat că un număr mare de cazuri noi ale acestor tulburări se datorează parțial mutațiilor de novo, care pot compensa pierderile alelice datorate capacității de reproducere sever reduse, menținând astfel rate ridicate ale acestor boli. În mod surprinzător, mutații de novo destul de comun (de ordinul a 100 de mutații noi per copil), cu doar câteva (de ordinul a una pe copil) în regiunile de codificare.

Mutații de novoîn afara regiunilor de codificare, cum ar fi în regiunile promotor, intron sau intergenic, pot fi, de asemenea, asociate cu boală. Cu toate acestea, provocarea este de a determina care dintre aceste mutații este patogenă.

Mai multe linii principale de dovezi trebuie luate în considerare atunci când se evaluează patogenitatea unui observat De Novo mutatii: De Novo rata de mutație, funcția genelor, impactul mutației și corelațiile clinice. Principalele întrebări pot fi formulate acum după cum urmează: câte gene vor fi implicate în tulburările neurologice și mentale? Ce căi specifice genelor sunt implicate? Care sunt consecințele mutațiilor de novo pentru consiliere genetică? Aceste întrebări trebuie să primească răspuns pentru a îmbunătăți diagnosticul și pentru a dezvolta tratamente.

Rolul mutațiilor de novoîn bolile umane este bine cunoscută, mai ales în domeniul geneticii oncologice și al tulburărilor mendeliane dominante precum sindroamele Kabuki și Schinzel-Giedon. Ambele sindroame sunt caracterizate prin dizabilitate intelectuală severă și anomalii faciale congenitale și recent s-a descoperit că sunt cauzate de mutații. de novoîn genele MLL2și SETBP1, respectiv. Recent cercetare Sanders et al., Neale et al., O „Roak et al. a confirmat contribuția De Novo mutații în etiologia autismului. Fiecare studiu a identificat o listă de mutații de novo, prezente la probanzi, dar doar câteva gene au fost identificate cu mai multe de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2și NTNG1). Interacțiunea proteinelor și analizele bazate pe căi din aceste studii au arătat o relație semnificativă și o cale biologică comună între genele purtătoare de mutații. de novoîn cazurile de autism. Rețelele de proteine implicate în remodelarea cromatinei, ubiquitinarea și dezvoltarea neuronelor au fost identificate ca ținte potențiale pentru genele de susceptibilitate la autism. În cele din urmă, aceste studii arată că 1.000 sau mai multe gene pot fi interpretate ca acelea în care pot apărea ca mutații infiltrante care contribuie la autism.

Progresele tehnologice în secvențierea ADN-ului au revoluționat în esență studiul variației genetice în genomul uman și au făcut posibilă identificarea multor tipuri de mutații, inclusiv substituții de perechi de baze unice, inserții/deleții, CNV, inversiuni și re-expansiuni, precum și cele considerate mutații somatice și germinale. S-a demonstrat că toate aceste tipuri de mutații joacă un rol în bolile umane. Mutațiile cu un singur nucleotide par a fi în principal de „origine paternă”, în timp ce delețiile pot fi în principal de „origine maternă”. Acest lucru poate fi explicat prin diferențele dintre gametogeneza masculină și feminină. De exemplu, într-un studiu al neurofibromatozei, 16 din 21 de mutații au constat în deleții de origine maternă, iar 9 din 11 mutații punctuale au fost de origine paternă.

Diferite tipuri de mutații pot fi transmise de la părinte la copil sau dobândite spontan. Mecanismul care conduce acesta din urmă a primit atenție în ultimii ani datorită importanței acestui tip de mutație în boli precum schizofrenia și autismul. Rata mutațiilor de novo, pare să domine odată cu vârsta tatălui. Rata de aici crește odată cu vârsta paternă, posibil din cauza efectelor reducerii eficienței replicării ADN-ului sau a mecanismelor de reparare care se așteaptă să se deterioreze odată cu vârsta. Prin urmare, riscul bolii ar trebui să crească odată cu creșterea vârstei tatălui. S-a descoperit că acest lucru apare în multe cazuri, inclusiv sindromul Crouzon, neoplazia endocrină multiplă de tip II și neurofibromatoza de tip I. Mai recent, O'Roak et al. a observat o componentă paternă marcată a 51 de mutații de novo, identificate într-un studiu de secvențiere a 188 de părinți-copii cu cazuri de autism sporadic. Aceste rezultate sunt similare cu cele observate în rapoartele recente despre CNN n novo cu dizabilitate intelectuală. Această corelație poate fi explicată prin numărul semnificativ mai mare de diviziuni celulare mitotice în celulele germinale sau spermatocite înainte de meioză în timpul vieții masculilor, comparativ cu ceea ce se întâmplă în timpul oogenezei la femele.

Pe baza numărului stabilit de diviziuni celulare care apar în oogeneză (de la naștere până la menopauză) comparativ cu spermatogeneza (de la pubertate până la sfârșitul vieții), James F. Crow (James F. Crow) a calculat că la vârsta de 30 de ani, numărul mediu de repetiții cromozomiale de la producția de zigot la producția de spermatozoizi este de 16,5 ori mai mare decât de la producția de la zigot la ovul.

Mozaicismul genetic se datorează apariției de novo mutații mitotice, se manifestă foarte devreme în dezvoltarea embrionului și este definită ca prezența mai multor clone celulare cu un anumit genotip la aceeași persoană. Mozaicismul somatic și germinal există, dar mozaicismul germinal poate facilita transmiterea a ceea ce poate fi transmis prin mutație de novo descendenți.

Mutațiile spontane care apar în celulele somatice (în timpul mitozei, după fertilizare) pot juca și ele un rol în geneza bolilor asociate cu tulburările de dezvoltare.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Cât timp durează până când dexametazona începe să acționeze?
	Mexidol comprimate cum să luați înainte sau după masă
	Postinor - instrucțiuni de utilizare
	Puțin sânge în organism - cauze, simptome, tratament Încetiniți absorbția fierului
	Pont du Gard: cel mai înalt apeduct roman antic din lume Monumentul de arhitectură și istorie a Franței®

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane