Disfuncție de reproducere. Cauzele disfuncției de reproducere la femei

date comune

Procesul de reproducere sau reproducerea unei persoane se realizează printr-un sistem multi-legături de organe de reproducere, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, concepția, preimplantarea și implantarea unui zigot, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, funcția reproductivă a unei femei, precum și pregătirea corpului unui nou-născut pentru a îndeplini noile condiții de existență în mediu.mediu extern.

Ontogenia organelor de reproducere este componentă un program genetic pentru dezvoltarea de ansamblu a organismului, menit să ofere condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și gameților pe care îi produc, fecundarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, este identificată o rețea de gene comună care este responsabilă pentru ontogeneza și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene de prostată, 1200 de gene testiculare, 500 de gene ovariene și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Printre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de tipul masculin sau feminin.

Toate linkurile procesul de reproducere sunt extrem de sensibili la impactul negativ al factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină, apariția unor boli genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt deja detectate pe

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din zona ectodermului intestinal prin endodermul sacului vitelin spre zona rudimentelor gonadelor sau pliurilor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până la 32). zile de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor sistemului urinar și a glandelor suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, la un embrion de trei săptămâni, în regiunea cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), un rudiment al tubilor rinichiului primar (pronefros) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal la tubii pronefros (zona nefrotomului), rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze rudimentele gonadelor, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice sunt conectați la tubii. mezonefros, care se numesc conducte de lup. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din secțiuni ale mezodermului intermediar, care sunt izolate sub influența ductului Wolfian.

La capătul distal al fiecăreia dintre cele două canale de lup, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub forma rudimentelor ureterelor. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, germinează în mezodermul intermediar și formează tubuli. metanefros- acesta este un rinichi secundar sau final (definitiv), format din celule derivate din părțile posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al mezonefrului posterior.

Să luăm acum în considerare ontogenia sexului biologic uman.

Formarea sexului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară odată cu transformarea canalelor de lup și se termină în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordul) , care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care se varsă în ductul său și dă

începutul tuburilor seminale ale testiculelor. Din canalele de lup se formează căile excretoare. Partea de mijloc a canalelor de lup se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceea, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), iar din ele rămân doar capetele superioare (clipirea hidaticei) și capetele inferioare (uterul masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) la confluența canalului deferent în uretra. Prostata, testiculele și glandele Cooper (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusul urogenital(uretra) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni ajunge la cel din sângele unui bărbat matur, ceea ce asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din canalele de lup și tubulii mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenii prostatei se formează după naștere în pubertate. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În același timp, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențe ale peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe la embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. În cazul unei întârzieri în coborârea testiculelor în scrot (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea femelei

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mullerian, din care, timp de 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea liberului. capetele corzilor sexuale.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), continuă creșterea cordoanelor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste cordoane sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Cordurile sexuale încarnate continuă după nașterea unei fete (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (protein) a ovarului, deasupra căreia rămân resturile crestelor genitale. sub forma unui epiteliu rudimentar inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și încălcările acestora

Genul unei persoane este strâns legat de caracteristicile ontogeniei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a individului;

Genul social, sau definirea rolului individului în familie și societate;

Sexul civil sau sexul înregistrat la momentul eliberării pașaportului. Se mai numește și genul parental.

Odată cu coincidența tuturor nivelurilor de diferențiere sexuală și normalizarea tuturor părților procesului reproductiv, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potențe sexuale și generative normale, conștientizare sexuală de sine, orientare și comportament psihosexual.

Schema relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexuale trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin creșterea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - asta depinde de formarea viitorului. sexul biologic. Din această perioadă, pliurile genitale sunt transformate fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns asociat cu formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

sex genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Vorbim despre o întreagă rețea de gene, incluzând gene situate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost atribuite genelor care controlează ontogenia organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparent, acum sunt și mai mulți. Să luăm în considerare cele mai importante dintre ele.

Fără îndoială, locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă fără introni, cu o singură copie, este localizată pe brațul scurt distal al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), care se găsește și la bărbați XX și femele XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea gonadală și ontogeneza organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența efectului

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Mullerian, care acționează asupra celulelor Leydig sensibile, care induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Această genă are un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, se poate transloca în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului.

În al doilea caz, se dezvoltă corpul unei femei XY, care are gonade asemănătoare cu dungi cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, formarea unui organism XX-mascul, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin, este probabil sindromul de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de afectarea severă a spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a observat că o serie de gene situate în afara zonei locusului SRY (există câteva zeci de ele) sunt implicate în procesul de diferențiere sexuală de tip masculin. De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări în spermatogeneză; cu ele, se notează atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și pe autozomi.

În cazul localizării pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este situat la Xp21.2-21.3, așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (AGS). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții unice de nucleotide și substituții de baze. Toate duc la hipoplazia cortexului suprarenal și hipoplazia testiculelor din cauza diferențierii afectate.

renarea celulelor steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă încălcări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și, deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și aparține genelor dezvoltării timpurii (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este legată de gena SRY și conține cutia HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, care se manifestă prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile din gena SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (suvițe).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulare și sunt implicate în ontogenia gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. În plus, primele 2 gene sunt implicate în primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară se datorează hormonilor care sunt produși de testicule și ovare.

Să aruncăm o privire la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se găsește în mezodermul intermediar, diferențiind mezenchimul metanefros și gonade. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, care este necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de stadiul de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului pudendal și reglează ieșirea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

Se crede, de asemenea, că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când există o deficiență a factorilor de reglementare implicați în diferențierea sexuală. Adesea, aceste mutații sunt asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de o deleție a genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie, malformații congenitale ale sistemului genito-urinar, retard mental, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat de o manifestare precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și dezvoltare sexuală afectată.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație a locului donor de splicing al exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), debut tardiv al nefropatiei și scleroză focală a glomerulilor rinichilor.

Să luăm în considerare și gena SF1 localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, în care situsul SF1 se găsește în promotor. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 împiedică transcrierea genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. În cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este situată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă pentru transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece bărbații care poartă alela mutantă a genei CFTR au adesea absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, ceea ce duce la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, ovulul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce spermatozoizii poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fecundat

este furat de un spermatozoid cu cromozomul X, apoi sexul feminin se formează în viitorul organism (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă ovulul este fertilizat de un spermatozoid cu un cromozom Y, atunci se formează un sex masculin (cariotip: 46,XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. În diferențierea sexuală, cromozomul Y joacă un rol decisiv. Dacă este absent, atunci diferențierea sexuală urmează tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă de inițiere a tumorii în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii) situat proximal de partea Yq11; pierderea sau încălcarea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locul pseudoautosomal al regiunii I) implicat în controlul creșterii;

gena proteinei membranele celulare sau antigenul H-Y al histocompatibilității, considerat anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum luați în considerare încălcările sexului genetic la nivel cromozomial. Astfel de tulburări sunt de obicei asociate cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, ca urmare a cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista:

Anomalii cromozomiale numerice, în care unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari sunt detectați în cariotip, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi care provin de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la afectarea spermatogenezei, diferențierea gonadală și inversarea sexului XY. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Există trei subregiuni active în locus: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția eritrocitelor. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este Risc ridicat transferul la fiii delețiilor Y care afectează acest locus. În ultimii ani, studiul locusului a devenit o regulă obligatorie în fertilizarea in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane / ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul plânsului pisicii (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale a cromozomului 9 (46, XX, 9p-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficit de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderat severă, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanismele patogenetice sunt strâns legate de mecanismele hermafroditismului adevărat (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a cromozomului se rotește cu 180 ° în interiorul cromozomului cu implicarea centromerului sau în interiorul brațului fără implicarea centromerului). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este notată prin simbolul Ph. Pacienții cu infertilitate și avort spontan au adesea spermatogeneză mozaică și oligospermie asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; observat adesea Ph 1p34q23, provocând un bloc complet al spermatogenezei; mai rar este detectat Ph 1p32q42, ceea ce duce la un bloc al spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este o translocare Y-autozomală, însoțită de o încălcare a diferențierii sexuale, reproducerii și infertilității la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo- sau azoospermia este observată ca urmare a blocării parțiale sau complete a spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertson între cromozomi acrocentrici. Apar mai frecvent la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la absența completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea au un blocaj în spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi, ele sunt detectate la pacienții cu reproducere afectată. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel cu implicarea centromerului. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, drept urmare capetele libere ale fragmentului său,

sexul gametilor

Pentru a ilustra posibilele cauze și mecanisme ale tulburărilor la nivelul gameților de diferențiere de sex, să luăm în considerare, pe baza datelor de la microscopie electronică, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. Pe fig. Figura 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale care încep să se formeze sunt vizibile în ei. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (respectiv 1 și 2, precum și 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul celei de-a treia etape - zigoten - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul zigotenului, sinapsa sau conjugare(se lipesc

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 denotă cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text.

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul trecerii zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când se formează un număr haploid de bivalenți sexuali ca urmare a procesului de conjugare. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp sexual dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În același timp, SC se reduce treptat și se păstrează numai în zonele sau zonele chiasmei în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone se numesc noduli de recombinare.

Astfel, chiasma este o secțiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu alta. Chiasmele sunt cele care mențin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakineza, când elementele axiale sunt modificate cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

Pe fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tije ale spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de suprapunere a liniilor transversale, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. O elipsă mai ușoară în spațiul central al SC este un nod de recombinare. În cursul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți în gonozomi X și Y separati și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în divizare. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

În perioada de pubertate a corpului masculin, spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primare (PPC) în angajarea gonadelor, ceea ce duce la o scădere a numărului sau chiar la absența completă a celulelor Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), fie rezultatul apariției mutațiilor meiotice care provoacă o încălcare a conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, tulburările sexuale ale gameților sunt cauzate de anomalii cromozomiale în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoospermie și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere masculină.

S-a demonstrat că anomaliile cromozomiale la gameți duc la eliminarea acestora, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină, sunt cauzele avorturilor spontane, avorturilor spontane, nașterilor morti, nașterilor de copii cu malformații. și mortalitatea infantilă timpurie.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a unei structuri morfogenetice a gonadelor: fie testiculele, fie ovarele (vezi Fig. 54 de mai sus).

Cu modificări ale sexului gonadal cauzate de acțiunea factorilor genetici și de mediu, principalele tulburări sunt:

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistem reproductiv de ambele sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima depunere a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul lupului. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

În stroma rinichiului primar din pliurile genitale se duc fire formate din gonocite și celule foliculare și, în același timp, din corpul rinichiului primar la cloaca merge ductul Mullerian (paramezonefric). Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Se întâmplă următoarele.

DAR. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordonul), care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care curg în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubii eferenți se formează din tubii renali. În viitor, partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar partea inferioară se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadelor masculine (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobuli laterali si un istm (lobul mijlociu). Există aproximativ 30-50 de glande în prostată, secretul lor este eliberat în canalele deferente în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează prin canalele deferente și uretra, se adaugă produse mucoide și similare ale glandelor bulbouretrale sau celulelor cupru (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse sunt amestecate și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, în care se află spermatozoizii și conțin substanțele necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale corzilor sexuale. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Mullerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine (uterine), ale căror capete se deschid sub formă de pâlnii și acoperă ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Rămășițele corpului rinichiului primar devin partea creierului a ovarelor, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), creșterea cordurilor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare continuă. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculară, ovulația, modificările ciclice ale corpului galben, alternanța producției de estrogen și progesteron sunt determinate de raporturile (deplasările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofizotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. . Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cranio-cerebrale, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, perturbă funcția sexuală și devin cauzele. de pubertate prematură sau nereguli menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru în organism al hormonilor sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni). Doi hormoni androgeni servesc drept început determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin: hormonul anti-Mullerian, sau AMH (factor MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat sub acțiunea genei GATA4, situată la 19p13.2-33 și care codifică o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, de care se leagă secvența consens, AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de embriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (în timp ce se menține un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele interne de reproducere masculine sunt formate din canalele de lup. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia, organele genitale masculine externe sunt formate din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig sub acțiunea unui activator de transcripție codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât local cât și acțiune generală asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, care provoacă dismorfism sexual al sistemului nervos central, organelor interne și dimensiunii corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, este necesar nu numai nivel normal androgeni, dar receptorii lor care funcționează în mod normal, în caz contrar, se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (îmbunătățirea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce duce la dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS. , hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate în funcție de tipul feminin cu deficiență sau absență totală de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, care se manifestă în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivații canalelor mulleriene - uterul, trompele uterine - lipsesc, procesul vaginal se scurtează și se termină orbește.

Derivații conductelor de lup - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în diferite grade. La pubertate, pacienții au o dezvoltare normală a glandelor mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mameloanelor, creșterea redusă a părului pubian și axilar. Uneori nu există o creștere secundară a părului. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). Examenul histologic relevă hiperplazia celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu cliteromegalie moderată și fuziune labială ușoară. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, este izolată o formă ușoară de sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a încălcărilor sexului mental, social și civil la o persoană nu este sarcina acestui lucru ghid de studiu, deoarece astfel de încălcări se referă la abateri în conștientizarea de sine sexuală și autoeducație, orientarea sexuală și rolul de gen al individului și factori similari mentali, psihologici și alți factori semnificativi din punct de vedere social ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare un exemplu de transsexualism (una dintre încălcările frecvente ale sexului mental), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite chiar și în perioada prenatală de dezvoltare a organismului prin maturarea structurilor hipotalamusului, ceea ce în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. O astfel de dualitate duce la înregistrarea incorectă a sexului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea personalității, manifestată prin respingerea genului, inadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Vârsta medie a pacienților, de regulă, este de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Sunt descrise cazuri de familie și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general susținute. Într-o oarecare măsură, diferențierea hormonală a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale, poate fi o explicație. De exemplu, relația dintre nivelul hormonilor sexuali și neurotransmițători în timpul perioade critice dezvoltarea unui copil cu identitate de gen și orientare psihosocială. În plus, se presupune că premisa genetică pentru transsexualismul feminin poate fi lipsa 21-hidroxilazei la mamă sau făt, cauzată de stresul prenatal, a cărui frecvență este mult mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (conducând primul și rămânând în urma celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular.

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor sex feminin. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii. De regulă, ele iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Luați în considerare una dintre cele mai recente și mai complete clasificări (Grumbach M. și colab., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări de diferențiere a gonadelor.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete ale XX-disgenezei și XY-disgenezei gonadale. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală în cariotipul 46,XY. Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, fizic masculin și cariotip. Au o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, lipsă de dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creștere slabă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și gonadele în sine, care sunt reprezentate de firele de țesut conjunctiv situate sus în pelvis mic. Adesea, acest sindrom este numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia congenitală a cortexului suprarenal sau AHS. Aceasta este o boală autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri este rezultatul unui deficit al enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost izolate două gene localizate în tandem - o genă CYP21B activă funcțional și o pseudogenă CYP21A, inactivă din cauza fie unei deleții în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența a unei pseudogene duce la afectarea împerecherii cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (mutarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (gena P450 - aromatază), este localizată în segmentul 15q21.1.

Aportul de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neinduse de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinelor și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. Defecte congenitale în biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (opțiuni hiperplazie congenitală cortexul suprarenal):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ Deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului în testicule:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate (rezistență) la androgeni:

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

insensibilitate la androgeni în fenotipic barbati normali.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului în țesuturile periferice - deficit de 5 gamma reductază (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza XY incompletă a gonadelor (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau a sindromului WAGR; mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte în sinteza, secreția și răspunsul la hormonul anti-Mullerian - Sindromul de persistență al canalului Müllerian

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic indus de expunere factori chimici mediu inconjurator.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltare duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității sunt: ​​mutațiile sinaptice și desinaptice, sinteza și asamblarea anormale a componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ceea ce duce la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele acesteia. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pachiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui non- conjugarea segmentului bivalent și a unui complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune a culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară purtând un cromozom Y sau având translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele legate de X: forma lungă feminizarea testiculelor; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, localizarea completă sau parțială inversă a organelor interne, malformații ale oaselor. cufăr, cardiopatie congenitală, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului genetic general de dezvoltare, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea ereditare și boli congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicate în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700 + 39 gene, în corpul masculin - 2400 + 39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

• Baranov V.S.
• Aylamazyan E.K.

Cuvinte cheie

REPRODUCERE / GENETICA MEDIULUI/ GOMETOGENEZĂ / TERATOLOGIE / MEDICINA PREDICTIVA / PASAPORT GENETIC

adnotare articol științific despre medicină și îngrijirea sănătății, autor al lucrării științifice - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Revizuirea datelor care indică starea nefavorabilă a sănătății reproductive a populației din Federația Rusă. Factorii exogeni endogeni (genetici) și dăunători care perturbă reproducerea umană, sunt luate în considerare caracteristicile efectului factorilor dăunători asupra proceselor de spermatogeneză și oogeneză, precum și asupra embrionilor umani în diferite stadii de dezvoltare. Sunt luate în considerare aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine și influența factorilor ereditari asupra proceselor de embriogeneză. Sunt prezentați principalii algoritmi de prevenire a patologiei ereditare și congenitale înainte de concepție (prevenție primară), după concepție (diagnostic prenatal) și după naștere (prevenire terțiară). Succesele existente au fost remarcate depistare precoce cauzele genetice ale disfuncției reproductive și perspectivele de îmbunătățire a sănătății reproductive a populației ruse pe baza introducerii pe scară largă a tehnologiilor avansate și realizărilor în medicina moleculară: biocipuri, o hartă genetică a sănătății reproducerii, pașaport genetic.

Subiecte asemănătoare lucrări științifice despre medicină și îngrijirea sănătății, autorul lucrărilor științifice - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Etape de formare, principalele realizări și perspective de dezvoltare a laboratorului de diagnostic prenatal al Institutului de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie. D. O. Otta RAMS

  2007 / V. S. Baranov

• Copii concepuți după moartea unui părinte: descendență și drepturi de moștenire

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• Testarea genelor sistemului de detoxifiere în prevenirea unor boli multifactoriale

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetica avortului spontan

  2007 / Bespalova O. N.

• Îmbunătățirea diagnosticului și predicției precoce a bolilor ereditare prin ecografie și consiliere genetică

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Cauzele genetice ecologice ale afectarii reproducerii umane si prevenirea acestora

Sunt prezentate revizuirea datelor care confirmă sănătatea reproductivă nefavorabilă a populațiilor ruse. Factorii endogeni (genetici) și nocivi de mediu care contribuie la declinul sănătății reproducerii în Rusia sunt subliniați, cu accent special asupra efectelor lor în oogeneză, spermatogeneză și embrioni umani timpurii. Sunt prezentate aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine, precum și impactul factorilor moșteniți în embriogeneza umană. Sunt cercetați algoritmii de bază adoptați pentru prevenirea afecțiunilor înnăscute și moștenite înainte de concepție (prevenire în primul rând), după concepție (diagnostic prenatal de prevenire secundară), precum și după naștere (prevenire terțiară). Realizări evidente în dezvăluirea cauzelor genetice de bază ale eșecului reproducerii, precum și a perspectivelor de îmbunătățire a sănătății reproducerii la populația nativă a Rusiei prin implementarea la scară largă a progreselor recente în biologia moleculară, inclusiv tehnologia biocipurilor, hărțile genetice ale sănătății reproductive și genetice. se discută permisele.

Textul lucrării științifice pe tema „Cauzele de mediu și genetice ale tulburărilor de sănătate a reproducerii și prevenirea acestora”

PROBLEME DE SĂNĂTATE ACTUALE

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan CAUZE GENETICE ȘI DE MEDIU

Tulburări de sănătate a reproducerii

Institutul de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie și PREVENIREA LOR

lor. D. O. Otta RAMS,

St.Petersburg

■ Revizuirea datelor care indică starea nefavorabilă a sănătății reproductive a populației Federației Ruse. Factorii exogeni endogeni (genetici) și dăunători care perturbă reproducerea umană, sunt luate în considerare caracteristicile efectului factorilor dăunători asupra proceselor de spermatogeneză.

și oogeneză, precum și pe embrioni umani în diferite stadii de dezvoltare. Sunt luate în considerare aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine și influența factorilor ereditari asupra proceselor de embriogeneză. Sunt prezentați principalii algoritmi de prevenire a patologiei ereditare și congenitale înainte de concepție (prevenție primară), după concepție (diagnostic prenatal) și după naștere (prevenire terțiară). Succesele existente în detectarea timpurie a cauzelor genetice ale disfuncției reproductive și perspectivele de îmbunătățire a sănătății reproductive a populației ruse pe baza introducerii pe scară largă a tehnologiilor avansate și realizărilor în medicina moleculară: biocipuri, o hartă genetică a sănătății reproducerii și se notează un pașaport genetic.

■ Cuvinte cheie: reproducere; genetica ecologica; gametogeneza; teratologie; medicina predictiva; pașaport genetic

Introducere

Este bine cunoscut faptul că funcția reproductivă umană este cel mai sensibil indicator al sănătății sociale și biologice a societății. Fără a atinge problemele sociale complexe și foarte complicate ale Rusiei, discutate în detaliu în materialele sesiunii XVII a Adunării Generale a Academiei Ruse de Științe Medicale (4 octombrie 2006) și în programul sesiunii științifice comune a Academiile Ruse de Științe cu statut de stat (5-6 octombrie 2006), notăm doar că, în mesajul său către Adunarea Federală din 2006, președintele V.V. Putin, ca principală sarcină strategică a statului și a societății ruse pentru următorul 10 ani, a propus o soluție la problema demografică, adică problema „salvarii” poporului rus. Guvernul și societatea în ansamblu sunt serios preocupate de „cruce demografică” din ce în ce mai evidentă, când rata mortalității populației ruse este de aproape 2 ori mai mare decât rata natalității!

În acest sens, nașterea unui descendent sănătos cu drepturi depline și păstrarea sănătății reproductive a populației ruse sunt de o importanță deosebită. Din păcate, statisticile existente indică o stare foarte alarmantă a sănătății reproductive a populației ruse, care se datorează atât ecologiei nefavorabile, cât și prezenței unei poverii genetice semnificative de mutații la locuitorii țării noastre.

Conform statistici oficiale, în Federația Rusă, la fiecare mie de nou-născuți, există 50 de copii cu boli congenitale și ereditare.

Totodată, patologia perinatală este înregistrată la 39% dintre copii în perioada neonatală și rămâne principala cauză a mortalității infantile (13,3 la 1000). Dacă adăugăm la aceasta că aproape 15% din toate cuplurile căsătorite sunt infertile, iar 20% dintre sarcinile înregistrate se termină cu avorturi spontane, atunci imaginea sănătății reproductive a populației ruse pare destul de deprimantă.

Această revizuire se concentrează pe componenta biologică a funcției de reproducere atât a naturii endogene (genetice) cât și exogene (ecologice) și conturează cele mai realiste, din punctul nostru de vedere, modalități de îmbunătățire a acesteia, inclusiv prevenirea gametopatiilor, a malformațiilor ereditare și congenitale. .

1. Gametogeneza

Încălcările maturizării gameților masculini și feminini joacă un rol important în patologia funcției de reproducere. Infertilitate primară și, respectiv, secundară cauzată

factori genetici și exogeni nefavorabili determină sterilitatea a peste 20% din cuplurile căsătorite. Fără a atinge problemele infertilității secundare, care este o consecință a bolilor anterioare, vom lua în considerare unele dintre mecanismele patogenetice care stau la baza infertilității masculine și feminine.

1.1. spermatogeneza

Spermatogeneza la om durează 72 de zile, este un proces dependent de hormoni, care implică o parte semnificativă a genomului. Deci, dacă în celulele ficatului, rinichilor și majoritatea celorlalte organe interne (cu excepția creierului) nu mai mult de 2-5% din toate genele sunt active funcțional, atunci procesele de spermatogeneză (din stadiul de spermatogonie de tip A). unui spermatozoid matur) furnizează mai mult de 10% din toate genele. Nu este un accident, așa cum arată numeroasele experimente pe animale de laborator (șoareci, șobolani), spermatogeneza, precum și funcția creierului, este perturbată de o varietate de mutații care afectează scheletul, mușchii și organele interne.

Cauzele genetice ale infertilității masculine primare sunt foarte diverse. Adesea este cauzată de rearanjamente cromozomiale, cum ar fi translocații, inversiuni, care duc la afectarea conjugării cromozomilor în meioză și, ca urmare, la moartea în masă a celulelor germinale în curs de maturizare în stadiul de profază al meiozei. Tulburări grave ale spermatogenezei, până la sterilitate completă, sunt observate la indivizii cu boli cromozomiale precum sindromul Kline-Felter (47,XXY), boala Down (trisomia 21). În principiu, orice rearanjamente cromozomiale, precum și mutațiile genice care interferează cu procesul de conjugare a cromozomilor omologi în meioză, duc la blocarea spermatogenezei. Mutațiile genice care perturbă spermatogeneza afectează în principal complexul genic al locusului AZF situat în brațul lung al cromozomului Y „masculin”. Mutațiile la acest locus apar în 7-30% din toate cazurile de azoospermie non-turatațională.

Locul AZF nu este singurul determinant al spermatogenezei. Blocul spermatogenezei și al sterilității poate fi rezultatul unor mutații ale genei CFTR (locus 7q21.1), conducând la o boală ereditară frecventă severă - fibroza chistică, mutații ale genei de diferențiere sexuală SRY (locus Yp11.1), în gena receptorului de androgeni (AR) (Xq11-q12) și altele.

Unele dintre mutațiile deja cunoscute ale genei CFTR duc la obstrucția canalului deferent și sunt însoțite de tulburări de spermatogeneză de severitate diferită, adesea fără

manifestări ale altor semne de fibroză chistică. În rândul pacienților cu obstrucție bilaterală a canalului deferent, frecvența mutațiilor în gena CFTR este de 47%.

Mutațiile genei AR au o contribuție semnificativă (> ​​40%) la infertilitatea masculină. Se știe că delețiile și mutațiile punctuale ale genei AR duc la feminizarea testiculelor (46,XY femei) sau la sindromul Reifenstein. Frecvența mutațiilor în gena AR în tulburările spermatogenezei nu a fost încă clarificată, dar rolul mutațiilor punctuale în domeniul de legare a hormonilor în dezvoltarea oligoastenoteratozoospermiei a fost de mult dovedit.

În ceea ce privește gena SRY, se știe că este principala genă care reglează dezvoltarea unui organism în funcție de tipul masculin. Mutațiile acestei gene sunt însoțite de o gamă largă de manifestări clinice și fenotipice, de la inversarea completă a sexului până la subdezvoltarea gonadelor masculine. Frecvența mutațiilor genei SRY în timpul inversării sexului (femei cu un cariotip 46,XY) este de ~ 15-20%, cu alte abateri ale diferențierii sexuale și tulburări ale spermatogenezei, nu a fost stabilită cu precizie, totuși, o analiză moleculară a genei SRY pare adecvată.

Algoritmul dezvoltat de noi pentru examinarea infertilității masculine include cariotiparea, analiza cariologică cantitativă a celulelor germinale imature, analiza microdeleției loci AZF și este utilizat pe scară largă în practică pentru a determina cauzele spermatogenezei afectate și pentru a determina tactici pentru depășirea infertilității. 1.2. oogeneză

Spre deosebire de spermatogeneza, oogeneza umana se prelungeste in timp pe 15-45 de ani, mai exact din luna a 3-a de viata intrauterina pana in momentul ovulatiei unui ovul gata de fertilizare. În același timp, principalele evenimente asociate cu conjugarea cromozomilor omologi, procesul de încrucișare, au loc încă in utero, în timp ce stadiile premeiotice de maturare încep cu câteva zile înainte de ovulația așteptată și are loc formarea unui ou haploid. după pătrunderea spermatozoizilor în ovul. Complexitatea reglării hormonale a proceselor de oogeneză, durata sa îndelungată fac ca oul uman în maturare să fie foarte sensibil la factorii exogeni dăunători.

Este important să acordăm atenție faptului uimitor că fiecare ovul de-a lungul dezvoltării sale este veriga de legătură a trei generații succesive: bunica, în pântecele căreia se dezvoltă fătul feminin și

în mod responsabil, în corpul căruia este important etapele inițiale meioza, mama în care ovulul se maturizează și ovulează și, în sfârșit, noul organism care ia naștere după fecundarea unui astfel de ovul.

Astfel, spre deosebire de bărbați, unde întregul proces de maturare a spermatozoizilor, inclusiv meioza, durează puțin mai mult de două luni, celulele germinale feminine sunt sensibile la influențele externe de câteva decenii, iar procesele decisive ale maturizării lor au loc chiar și în perioada prenatală. perioadă. Mai mult, spre deosebire de gameti masculini, selecția gameților defecte genetic la femei are loc în mare parte după fertilizare, iar marea majoritate (mai mult de 90%) a embrionilor cu mutații cromozomiale și genetice mor în primele etape de dezvoltare. În consecință, principalele eforturi de prevenire a patologiei ereditare și congenitale, inclusiv a celor induse de factorii de mediu negativi, ar trebui îndreptate tocmai către corpul feminin. Desigur, acest lucru nu înseamnă ignorarea influenței factorilor exogeni și genetici asupra sănătății reproductive a bărbaților, totuși, datorită caracteristicilor biologice naturale ale maturizării și selecției gameților masculini, precum și dezvoltării de noi tehnologii de reproducere asistată (pentru exemplu, metoda ICSI). prevenirea tulburărilor de reproducere la bărbați este mult simplificată.

2. Dezvoltarea intrauterina

Dezvoltarea intrauterină este împărțită în perioade preembrionare (primele 20 de zile de dezvoltare), embrionare (până în a 12-a săptămână de sarcină) și fetale. De-a lungul tuturor perioadelor, embrionul uman descoperă sensibilitate crescută la acțiunea unei varietăți de factori dăunători atât de natură exogenă, cât și endogenă. Conform teoriei perioadelor critice a profesorului P. G. Svetlov, selecția în masă a embrionilor deteriorați are loc în timpul implantării (prima perioadă critică) și placentației (a doua perioadă critică). A treia perioadă critică naturală este nașterea însăși și tranziția fătului la o viață independentă în afara corpului mamei. Desigur, reproducerea urmașilor sănătoși, ca cea mai importantă componentă a funcției de reproducere, necesită o atenție specială.

2.1. Factori dăunători exogeni

Dăunătoare, adică teratogenă pentru fătul uman, poate fi fizică (iradiere, efecte mecanice, hipertermie), biologică (toxoplasmoză, rubeolă, sifi-

vulpi) și factori chimici (pericole industriale, otrăvuri agricole, droguri). Acestea pot include unele tulburări metabolice la mamă (diabet zaharat, hipotiroidism, fenilcetonurie). Un grup deosebit de important și controversat sunt substanțe medicinale, chimicale și unele obiceiuri proaste(alcool, fumat).

Există relativ puține substanțe, inclusiv medicamente, cu activitate teratogenă dovedită pentru oameni - aproximativ 30. Acestea includ medicamente anticancerigene, unele antibiotice, infama talidomidă și săruri de mercur. Substanțele cu risc crescut pentru fătul uman, deși nu sunt pe deplin dovedite, includ aminoglicozide, anumite medicamente antiepileptice (difenilhidantoina), anumiți hormoni (estrogeni, progestative artificiale), polibifenili, preparate cu acid valproic, exces de vitamina A, acid retinoic, eretinat. (medicament pentru tratamentul psoriazisului). Informații mai detaliate despre acestea și despre alte medicamente utilizate adesea în timpul sarcinii pot fi găsite într-o serie de monografii interne publicate recent despre teratologia umană. Fără îndoială, există un efect dăunător pronunțat asupra fătului uman și factori nocivi precum alcoolul (sindromul alcoolic fetal), fumatul (întârzierea generală a dezvoltării) și obezitatea maternă (corelația cu defecte ale tubului neural). Este important de menționat că utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii este un fenomen larg răspândit. După cum arată statisticile mondiale, în medie, fiecare femeie în timpul sarcinii ia cel puțin 5-6 medicamente diferite, inclusiv de multe ori cele care pot dăuna fătului în curs de dezvoltare. Din păcate, de regulă, nu este posibil să se dovedească existența unui astfel de efect și să se evalueze pericolul acestuia pentru făt. Singura recomandare pentru o astfel de femeie este să efectueze ecografie fetus pe diferite etape dezvoltare.

Diverse poluări industriale și otrăvuri agricole au, de asemenea, un efect dăunător necondiționat asupra dezvoltării fătului uman. Este destul de dificil să se dovedească activitatea teratogenă directă a acestor substanțe, cu toate acestea, toți indicatorii funcției de reproducere la rezidenții din zonele poluate industrial sunt, de regulă, mai rău decât cei din zonele prospere. Nu există nicio îndoială că diverse boli la femei care împiedică sau fac imposibilă rămânerea însărcinată

boli (endometrioza, disfunctii hormonale) si reprezentand amenințare serioasă pentru funcția sa reproductivă în condiții de mediu nefavorabile sunt mult mai frecvente. Prin urmare, îmbunătățirea situației ecologice, îmbunătățirea condițiilor de viață, respectarea standardelor de igienă necesare sunt condiții importante pentru funcția normală de reproducere a populației din Federația Rusă.

2.2. Factori endogeni (genetici) ai patologiei congenitale Contribuția factorilor ereditari la încălcarea dezvoltării intrauterine a unei persoane este neobișnuit de mare. Este suficient să spunem că peste 70% dintre fetușii avortați spontan în primul trimestru de sarcină au aberații cromozomiale severe. Numai în aceste etape există tulburări de cariotip numeric precum monosomia (absența unuia dintre cromozomi) și trisomia multor, în special cromozomii mari. Astfel, implantarea și placentația sunt într-adevăr bariere dure pentru selecția embrionilor cu aberații cromozomiale. Conform observațiilor noastre pe termen lung, care sunt în acord cu datele mondiale, frecvența aberațiilor cromozomiale în primul trimestru este de aproximativ 10-12%, în timp ce deja în al doilea trimestru această valoare scade la 5%, scăzând la 0,5% la nou-născuți. Contribuția mutațiilor genelor individuale și a microaberațiilor cromozomilor, ale căror metode de detectare au apărut doar recent, nu pot fi încă evaluate în mod obiectiv. Numeroasele noastre date, confirmate de studiile altor autori, demonstrează rolul important al variantelor alelice nefavorabile ale genelor individuale și chiar ale familiilor de gene în apariția endometriozei, preeclampsiei, avortului spontan recurent, insuficienței placentare și a altor tulburări grave de reproducere. Astfel de familii de gene deja dovedite includ gene pentru sistemul de detoxifiere, coagularea sângelui și fibrinoliza, gene sistem imunitar si altii .

Astfel, selecția embrionilor valoroși genetic are loc pe parcursul întregii dezvoltări intrauterine. Prevenirea unor astfel de tulburări și prevenirea nașterii fetușilor defecte genetic sunt cea mai importantă sarcină protecția funcției de reproducere.

3. Modalități de prevenire a bolilor ereditare și congenitale Modalitati posibile Diagnosticul și prevenirea disfuncției de reproducere la bărbați au fost discutate anterior (vezi 1.1). Prevenirea încălcărilor funcției de reproducere la o femeie se referă în mare parte la eliminarea bolilor.

ea, și uneori anomalii congenitale care împiedică ovulația normală și implantarea de ouă, prevenirea bolilor care complică sarcina, precum și a bolilor ereditare și congenitale la făt.

De fapt, prevenirea bolilor ereditare și congenitale la făt aparține secției de genetică medicală și include mai multe niveluri succesive: primar, secundar și terțiar.

3.1 Prevenție primară

Prevenția primară se mai numește și prevenirea preconcepției. Acesta are ca scop prevenirea conceperii unui copil bolnav și include un set de măsuri și recomandări legate de planificarea nașterii. Aceasta este o consultație a unui specialist în reproducere în centrele de planificare familială, consiliere genetică medicalăîn centrele de diagnostic prenatal, completate, dacă este necesar, cu o hartă genetică a sănătăţii reproducerii.

Profilaxia preconcepțională include informarea soților despre igiena conjugală, planificarea unui copil, prescrierea de doze terapeutice acid folic si multivitamine inainte de conceptie si in timpul primelor luni de sarcina. După cum arată experiența internațională, o astfel de prevenire poate reduce riscul de a avea copii cu patologie cromozomială și defecte ale tubului neural.

Consilierea genetică medicală are ca scop clarificarea caracteristicilor pedigree-urilor ambilor soți și evaluarea riscului de efecte dăunătoare ale posibililor factori genetici și exogeni negativi. O inovație fundamentală în prevenirea primară este dezvoltată la Institutul de Cercetare de Obstetrică și Ginecologie. D. O. Otta RAMS Harta Genetică a Sănătății Reproductive (GCRH) . Presupune studiul cariotipurilor ambilor soți pentru a exclude rearanjamentele cromozomiale echilibrate, testarea prezenței purtării mutațiilor care conduc, în caz de afectare a genelor cu același nume la ambii soți, la apariția unei boli ereditare severe în fătului (fibroză chistică, fenilcetonurie, atrofie musculară spinală, sindrom adrenogenital etc.). În cele din urmă, o secțiune importantă a SCRP este testarea unei femei pentru o predispoziție la o boală atât de gravă și intratabilă precum endometrioza, precum și o predispoziție la boli frecvente, complicând adesea sarcina, cum ar fi avortul spontan recurent, gestoza, insuficiența placentară. Testarea alelelor genetice nefavorabile funcțional

sistemele de detoxifiere, coagularea sângelui, metabolizarea acidului folic și a homocisteinei permite evitarea complicațiilor severe asociate cu patologia implantării și placentației, apariția bolilor cromozomiale la făt, malformații congenitale și dezvoltarea tactici de tratament raționale în prezența bolii. .

În timp ce GKRZ este încă la nivel evoluții științifice. Cu toate acestea, studii ample demonstrează o asociere clară a anumitor alele ale acestor gene cu complicațiile de sarcină de mai sus, ceea ce nu lasă îndoieli cu privire la necesitatea implementării pe scară largă a SCRP pentru a preveni complicațiile și a normaliza funcția reproductivă a populației ruse.

h.2. Prevenție secundară

Prevenția secundară include întreaga gamă de programe de screening, metode invazive și neinvazive de examinare fetală, teste speciale de laborator ale materialului fetal folosind metode de cercetare citogenetică, moleculară și biochimică pentru prevenirea nașterii copiilor cu malformații cromozomiale, genice și congenitale severe. Prin urmare, secundar

și, apropo, cea mai eficientă formă de prevenire în prezent include de fapt întregul arsenal bogat de diagnosticare prenatală modernă. Componentele sale principale sunt algoritmi pentru diagnosticul prenatal în primul și al doilea trimestru de sarcină, care sunt discutați în detaliu în ghidul nostru. Menționăm doar că, pe măsură ce metodele de evaluare a stării fătului se îmbunătățesc, diagnosticul prenatal se extinde la stadiile din ce în ce mai timpurii de dezvoltare. Standardul de astăzi este diagnosticul prenatal în al doilea trimestru de sarcină. În ultimii ani, însă, a existat o situație din ce în ce mai vizibilă gravitație specifică diagnosticul prenatal în primul trimestru, diagnostic mai precis boli cromozomiale și genetice ale fătului la 10-13 săptămâni de sarcină. Deosebit de promițătoare a fost versiunea combinată a ultrasunetelor și screening biochimic, permițând selectarea femeilor din grupe cu risc ridicat pentru nașterea copiilor cu patologie cromozomială deja la acești termeni.

Diagnosticul preimplantare poate aduce și o anumită contribuție la reducerea frecvenței malformațiilor ereditare. Succesul real al diagnosticului preimplantare este foarte semnificativ. Chiar și acum, în stadiile preimplantare, este posibil să se diagnosticheze aproape toate bolile cromozomiale și peste 30 de boli genetice. Această procedură de înaltă tehnologie și destul de complicată din punct de vedere organizatoric poate fi efectuată

numai in conditiile clinicii de fertilizare in vitro. Cu toate acestea, costul său ridicat, lipsa garanțiilor sarcinii într-o singură încercare complică semnificativ introducerea diagnosticului preimplantare în practica clinica. Prin urmare, contribuția sa reală la creșterea funcției de reproducere este încă pentru mult timp va rămâne foarte modestă și, desigur, nu va afecta criza demografică din țara noastră.

3.3. Prevenție terțiară

Se referă la crearea condițiilor pentru nemanifestarea malformațiilor ereditare și congenitale, metode de corectare a existentei stări patologice. Include diverse variante de normocopiere. În special, cum ar fi utilizarea unor diete speciale în caz de tulburări metabolice congenitale, medicamente care elimină toxinele din organism sau înlocuiesc enzimele lipsă, operații de corectare a funcției organelor afectate etc., de exemplu, o dietă lipsită de fenilalanină pentru prevenirea leziunilor cerebrale la pacienții cu fenilcetonurie, tratamentul cu preparate enzimatice pentru copiii cu fibroză chistică, hipotiroidism, boli ereditare acumulare, o varietate de operații chirurgicale pentru corectarea diferitelor malformații, inclusiv defecte cardiace, renale, scheletice și chiar cerebrale.

Îmbunătățirea calității funcției de reproducere se poate realiza și prin prevenirea tulburărilor somatice grave, a bolilor cronice severe, precum cardiovasculare, oncologice, psihice etc. În acest sens, diagnosticul presimptomatic al predispoziției ereditare la aceste boli și a acestora. prevenire eficientă. În prezent, sunt în curs de desfășurare studii asupra populației la scară largă pentru a determina asocierea variantelor alelice ale multor gene cu boli cronice severe care duc la invaliditate timpurie și deces. Rețelele de gene au fost analizate suficient de detaliat, adică seturi de gene ale căror produse determină dezvoltarea astmului bronșic, diabetului, hipertensiunii precoce, bronșitei cronice obstructive etc. Aceste informații sunt incluse în așa-numitul pașaport genetic, Cadrul conceptual care a fost dezvoltat în 1997.

nefavorabil situatia ecologicaîn multe regiuni ale țării, alimentația precară, calitatea proastă a apei potabile, poluarea aerului sunt fondul nefavorabil pe care se înregistrează o scădere a calității.

viața, tulburările de sănătate a reproducerii și creșterea pierderilor prenatale și a patologiei postnatale. Toți acești indicatori demografici au fost obținuți din analiza eșantioanelor de populație ale populației din diferite regiuni ale țării. Cu toate acestea, ele nu iau în considerare eterogenitatea compoziției genetice a grupurilor de populație studiate din Federația Rusă. Astfel de studii au fost efectuate până acum fără a ține cont de etnicul unic și caracteristici individuale genomului, care determină în mare măsură diferențele populației și individuale în sensibilitatea la acțiune factori adversi Mediul extern. Între timp, experiența medicinei predictive indică în mod convingător că sensibilitatea individuală poate varia într-un interval foarte larg. După cum arată studiile de farmacogenetică, același medicament în aceeași doză poate avea un efect terapeutic la unii pacienți, poate fi destul de potrivit pentru tratament la alții și, în același timp, poate avea un efect pronunțat. efect toxic la a treia. Astfel de fluctuații ale vitezei de reacție, așa cum se știe acum, sunt determinate de mulți factori, dar depind în primul rând de rata de metabolizare a medicamentului și de timpul excreției acestuia din organism. Testarea genelor relevante face posibilă identificarea în avans a persoanelor cu sensibilitate crescută și scăzută nu numai la anumite medicamente, ci și la diverși factori de mediu dăunători, inclusiv poluarea industrială, otrăvurile agricole și altele extreme pentru oameni. factori de mediu.

Introducerea pe scară largă a testării genetice în domeniul medicinei preventive este inevitabilă. Cu toate acestea, chiar și astăzi generează un număr de probleme serioase. În primul rând, efectuarea de studii pe populație asupra predispoziției ereditare este imposibilă fără introducerea de noi tehnologii care permit analize genetice. Pentru a rezolva această problemă, se creează în mod activ biocipuri speciale, iar în unele cazuri au fost deja create. Această tehnologie simplifică foarte mult procedura complexă și foarte consumatoare de timp a testării genetice. În special, un biocip a fost creat și este deja folosit în practică pentru testarea a 14 polimorfisme ale celor opt gene principale ale sistemului de detoxifiere, dezvoltate în cadrul cercetării noastre comune cu Centrul pentru Microcipuri Biologice al Institutului de Biologie Moleculară. V. A. Engelhardt RAS. Sunt în curs de dezvoltare biocipuri pentru testarea formelor ereditare de trombofilie, osteoporoză etc.. Utilizarea unor astfel de biocipuri

iar introducerea altor tehnologii progresive de testare genetică dă motive să sperăm că studiile de screening ale polimorfismelor multor gene vor deveni destul de realiste în viitorul apropiat.

Studii de populație în masă polimorfisme genetice, compararea frecvențelor alelice ale anumitor gene din normă și la pacienții cu anumite boli cronice severe va oferi cea mai obiectivă evaluare a riscului ereditar individual al acestor boli și va dezvolta o strategie optimă de prevenire personală.

Concluzie

Performanta ridicata mortalitatea, combinată cu natalitatea scăzută și o frecvență ridicată a malformațiilor ereditare și congenitale, sunt cauza unei grave crize demografice în țara noastră. Metode moderne diagnosticul și noile tehnologii medicale pot îmbunătăți semnificativ eficiența funcției de reproducere. S-au înregistrat progrese importante în diagnosticarea și prevenirea infertilității masculine și feminine. Principalele eforturi de prevenire a patologiei ereditare și congenitale induse de factori exogeni și endogeni adversi ar trebui să fie îndreptate în mod specific asupra corpului feminin. De mare importanță în îmbunătățirea funcției de reproducere a unei femei poate fi jucat de profilaxia preconcepțională și de consiliere genetică medicală, completată de o hartă genetică a sănătății reproducerii, a cărei utilizare ajută la prevenirea concepției copiilor cu defecte genetice, precum și la dezvoltarea boli care complică adesea cursul sarcinii. Realizările impresionante ale diagnosticului prenatal modern se explică prin succesul în rezolvarea problemelor metodologice asociate screening-ului biochimic și cu ultrasunete, obținerea de material fetal în orice stadiu de dezvoltare și analiza moleculară și citogenetică a acestuia. Promițătoare sunt introducerea metodelor moleculare pentru diagnosticarea bolilor cromozomiale la făt, diagnosticarea stării fătului prin ADN și ARN-ul fătului în sângele mamei. După cum arată experiența serviciului de diagnosticare prenatală din Sankt Petersburg, deja astăzi în condiții solutie de succes aspecte organizatorice și financiare, se poate realiza o reducere reală a numărului de nou-născuți cu boli cromozomiale și genetice. Este legitim să ne așteptăm la o îmbunătățire a funcției de reproducere și odată cu introducerea pe scară largă a realizărilor medicinei moleculare în medicina practică, în primul rând, individual

al pașaportului genetic. Diagnosticul pre-simptomatic al predispoziției ereditare la boli cronice severe frecvente, combinat cu prevenirea individuală eficientă, este o condiție indispensabilă pentru îmbunătățirea funcției de reproducere. Pașaportul genetic dezvoltat și utilizat deja în practică necesită garanții medicale serioase, sprijin oficial din partea autorităților sanitare și a guvernului țării. Utilizarea sa în masă ar trebui să fie asigurată prin documente legale și legislative relevante.

Literatură

1. Ailamazyan E. K. Sănătatea reproductivă a unei femei ca criteriu pentru diagnosticarea și controlul bioecologic mediu inconjurator/ Aylamazyan E.K. // J. moașă. Femeie dureros - 1997. - T. XLVI, Nr. 1. - S. 6-10.

2. Asocierea variantelor alelice ale unor gene de detoxifiere cu rezultatele tratamentului pacienților cu endometrioză / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetica. - 2002. - T 1, nr 5. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Mortalitatea populației infantile din Rusia / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M .: Litera, 2006. - 275 p.

4. Baranov V. S. Genomul uman și genele „predispoziției”: o introducere în medicina predictivă / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - Sankt Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 p.

5. Baranov V. S. Medicina moleculară - o nouă direcție în diagnosticul, prevenirea și tratamentul bolilor ereditare și multifactoriale / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Jurnalul academic medical. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetica Dezvoltarea embrionară uman / Baranov V. S., Kuznetsova T. V. - Sankt Petersburg: Editura N-L, 2007. - 620 p.

7. Baranova E. V. DNA - a te cunoaște pe tine însuți sau cum să prelungești tinerețea / Baranova E.V. - M., Sankt Petersburg, 2006. - 222 p.

8. Bespalova O. N. Analiza polimorfismului genei NO-sintetazelor neuronale (nNOS) și endoteliale (eNOS) în insuficiența placentară și întârzierea creșterii intrauterine / Bespalova O. N., Tarasenko O. A.: Ivashchenko T. E., Moașa Baranov V. S. /./ J. Femeie boala. - 2006. - T. LV, Ediţia. 1. - S. 57-62.

9. Bochkov N. P. Genetica clinică / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 p.

10. Vikhruk T. I. Fundamentele teratologiei și patologia ereditară/ Vikhruk T. I., Lisovsky V. A., Sologub E. B. - M .: Sportul sovietic, 2001. - 204 p.

11. Factori genetici de predispoziție la avort spontan recurent precoce / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh obstetrician Femeie boala. - 2001. - Emisiunea T. Ts. 2. - S. 8-13.

12. Ginter E. K. Genetica medicală / Ginter E. K. - M.: Medicină, 2003. - 448 p.

13. Gorbunova V. N. Introducere în diagnosticul molecular și terapia genică a bolilor ereditare / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - Sankt Petersburg: Literatură specială, 1997. - 286 p.

14. Dyban A. P. Citogenetica dezvoltării mamiferelor / Dyban A. P., Baranov V. S. - M.: Nauka, 1978. - 216 p.

15. Ivashchenko T. E. Aspecte biochimice și genetice moleculare ale patogenezei fibrozei chistice / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - Sankt Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 p.

16. Karpov O. I. Riscul consumului de droguri în timpul sarcinii și alăptării / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - Sankt Petersburg, 1998. - 341 p.

17. Korochkin L. I. Biologie dezvoltarea individuală/ Ko-rochkin L. I. - M .: Editura Universității de Stat din Moscova, 2002. - 263 p.

18. MozgovayaE. V. Polimorfismul genelor implicate în reglarea funcției endoteliale și relația sa în dezvoltarea preeclampsiei / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetica. - 2003. - V. 2, nr 7. - S. 324-330.

19. Analiza genetică moleculară a microdelețiilor cromozomului Y la bărbații cu tulburări severe de spermatogeneză / Loginova Yu. A., Nagornaya II, Shlykova SA [et al.] // Biologie moleculară. - 2003. - T. 37, nr. 1. - S. 74-80.

20. Despre eterogenitatea genetică a hipogonadismului primar

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatrie. - 1996. - Nr 5. - C. 101-103.

21. Pokrovsky V. I. Fundamentele științifice ale sănătății copiilor / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Sesiuni ale Academiei Ruse de Științe Medicale, M., 2004, 9-11 decembrie. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Diagnosticul prenatal al bolilor ereditare și congenitale / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 p.

23. PuzyrevV.P. Medicina genomică - prezent și viitor / Puzyrev V.P. // Tehnologii biologice moleculare în practica medicală. Problema 3. - Novosibirsk: Editura Alfa-Vista, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teoria perioadelor critice de dezvoltare și semnificația ei pentru înțelegerea principiilor acțiunii mediului asupra ontogeniei / Svetlov P. G. // Questions of Cytology and General Physiology. - M.-L.: Editura Academiei de Științe a URSS, 1960. - S. 263-285.

25. Crearea unui biocip pentru analiza polimorfismului în genele sistemului de biotransformare / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Biologie moleculară. - 2005. - T. 39, nr. 3. - S. 403-412.

26. Frecvența, diagnosticul și prevenirea malformațiilor ereditare și congenitale la Sankt Petersburg / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - Sankt Petersburg: Presa medicală, 2004. - 126 p.

27. Doctrina ecologică a Federației Ruse. - M., 2003.

28. O genă din regiunea care determină sexul uman codifică o proteină cu omologie cu un motiv conservat de legare a ADN-ului / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Vol. 346, N 6281. - P. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY and SOX9: testis-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Vol. 5, nr 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Ovocitele leagă fizic și genetic trei generații: implicații genetice/demografice / Golubovsky M. D., Manton K. // Mediul și medicina perinatală. - SPb., 2003. - P. 354-356.

CAUZE GENETICE ECOLOGICE ALE DETERIORĂRII REPRODUCȚIEI UMANE ȘI PREVENȚIA LOR

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Rezumat: Sunt prezentate revizuirea datelor care confirmă sănătatea reproductivă nefavorabilă a populațiilor ruse. Factorii endogeni (genetici) și nocivi de mediu care contribuie la declinul sănătății reproducerii în Rusia sunt subliniați cu un accent special asupra efectelor lor în oogeneză,

spermatogeneza și embrionii umani timpurii. Sunt prezentate aspectele genetice ale sterilității masculine și feminine, precum și impactul factorilor moșteniți în embriogeneza umană. Sunt cercetați algoritmii de bază adoptați pentru prevenirea tulburărilor înnăscute și moștenite înainte de concepție (prevenirea în primul rând), după concepție (prevenire secundară - diagnostic prenatal), precum și după naștere (prevenire terțiară). Realizări evidente în dezvăluirea cauzelor genetice de bază ale eșecului reproducerii, precum și a perspectivelor de îmbunătățire a sănătății reproducerii la populația nativă a Rusiei prin implementarea la scară largă a progreselor recente în biologia moleculară, inclusiv tehnologia biocipurilor, hărțile genetice ale sănătății reproductive și genetice. se discută permisele.

■ Cuvinte cheie: reproducere umană; genetica ecologica; gametogeneza; teratologie; medicina predictiva; treceri genetice

Disfuncție de reproducere Aceasta este incapacitatea unui cuplu căsătorit de a concepe cu relații sexuale regulate neprotejate timp de 1 an. În 75-80% din cazuri, sarcina are loc în primele 3 luni de activitate sexuală regulată a soților tineri, sănătoși, adică atunci când soțul are sub 30 de ani și soția sub 25 de ani. La grupa de vârstă mai în vârstă (30-35 de ani), această perioadă crește la 1 an, iar după 35 de ani - mai mult de 1 an. Aproximativ 35-40% dintre cuplurile infertile sunt cauzate de un bărbat, în 15-20% există un factor mixt de disfuncție reproductivă.

Cauzele disfuncției de reproducere la bărbați

Încălcarea parenchimatoase (secretoare) a funcției de reproducere: încălcarea spermatogenezei (producția de spermatozoizi în tubii seminiferi contorți ai testiculelor), care se manifestă sub formă de aspermie (absența celulelor spermatogenezei și a spermatozoizilor în ejaculat), azoospermie (absența de spermatozoizi în ejaculat atunci când celulele de spermatogeneză sunt detectate), oligozooism, scăderea motilității, încălcări ale structurii spermatozoizilor.

Încălcări funcțiile testiculelor:

criptorhidie, monorhism și hipoplazie testiculară;

orhită (etiologie virală);

torsiune testiculară;

hipogonadism congenital primar și secundar;

febră- încălcarea termoreglării în scrot (varicocel, hidrocel, îmbrăcăminte strânsă);

sindromul „numai-celule-Sertoli”;

Diabet;

stres fizic excesiv, stres psihologic, boli cronice severe, vibrații, supraîncălzire a corpului (muncă în magazine fierbinți, abuz de saune, febră), hipoxie, inactivitate fizică;

substanțe toxice endogene și exogene (nicotină, alcool, droguri, chimioterapie, riscuri profesionale);

terapie cu radiatii;

Mutația genei muscoviscidozei ( absență congenitală canalul deferent: azoospermie obstructivă, determinată de reacția în lanț a polimerazei; microdeleția cromozomului Y (încălcări ale spermatogenezei de diferite grade de severitate ale tulburărilor cariotipului - aberații cromozomiale structurale - sindromul Klinefelter, Sindromul XYY, translocații cromozomiale, aneuploidii autozomale) - o metodă de hibridizare fluorescentă (FISH) folosind sonde marcate cu fluorocromi la diferiți cromozomi.

Cauzele disfuncției de reproducere la femei

Procesele inflamatorii și consecințele acestora (aderențe în pelvis și obstrucție trompe uterine- „factor tubulo-peritoneal);

endometrioza;

tulburări hormonale;

tumori uterine (mioame).

tumori ovariene (cistom).

Mai puțin frecvente sunt tulburările hormonale și genetice. Trebuie remarcat faptul că, datorită realizărilor geneticii, a devenit posibil să se diagnosticheze o serie de cauze necunoscute anterior ale disfuncției reproductive masculine. În special, aceasta este definiția AZF - un factor - un loc în brațul lung al cromozomului Y responsabil de spermatogeneză. Odată cu pierderea sa în spermogramă, încălcările grave sunt relevate până la azoospermie.
În unele cazuri, chiar și cu cea mai detaliată examinare, nu este posibilă stabilirea cauzei infertilității.

În acest caz, putem vorbi de fertilitate redusă idiopatică. Scăderea idiopatică a fertilității în proporția de infertilitate masculină durează în medie 25-30% (După diverse surse, de la 1 la 40%). Evident, o discrepanță atât de mare în evaluarea etiologiei se datorează lipsei de uniformitate în examinare și diferenței de interpretare a datelor clinice și anamnestice obținute, ceea ce confirmă și complexitatea și cunoașterea insuficientă a problemei infertilității masculine.

Tratament pentru infertilitate

Astăzi medicina reproducerii are un depozit solid de cunoștințe privind tratamentul infertilității de toate tipurile și formele. Procedura principală de peste trei decenii a fost fertilizarea in vitro (FIV). Procedura FIV este bine stabilită de medicii din întreaga lume. Se compune din mai multe etape: stimularea ovulației la o femeie, controlul maturizării foliculilor, colectarea ulterioară a ovulelor și spermatozoizilor, fertilizare în laborator, monitorizarea creșterii embrionului, transferul de embrioni de cea mai bună calitate în uter în cantitate de nu. mai mult de 3.

Etapele tratamentului sunt standard, dar caracteristicile organismului și indicațiile pentru FIV necesită o abordare individuală, ca la numire. medicamente speciale, și în stabilirea calendarului fiecărei etape de tratament.

Noi metode sunt oferite de aproape toate clinicile de medicină reproductivă, eficacitatea lor în tratament a fost dovedită de zeci și sute de mii de copii născuți în lume. Dar totuși, eficiența utilizării unui singur FIV nu este mai mare de 40%. Prin urmare, sarcina principală a reproductologilor din întreaga lume este de a crește numărul de cicluri de succes de inseminare artificială. Așadar, recent, în clinicile de medicină reproductivă, se practică replantarea embrionilor de cinci zile (blastociste) în locul celor „mai tineri”, de trei zile. Blastocistul este optim pentru transfer, deoarece în acest moment este mai ușor să se determine perspectivele unui astfel de embrion pentru dezvoltarea ulterioară în corpul mamei.

Alte metode de tehnologii de reproducere asistată ajută, de asemenea, la îmbunătățirea statisticilor de fertilizare de succes, a căror listă poate fi diferită în diferite clinici de medicină reproductivă.

O metodă comună pentru tratamentul infertilității este ICSI (ICSI), care înseamnă injectarea directă a spermei în ovul. De obicei, ICSI este indicat pentru infertilitatea masculină de tip secretor și este adesea combinat cu FIV. Cu toate acestea, ICSI, care presupune o creștere de 200-400, vă permite să evaluați starea spermatozoizilor doar superficial, cu mai ales patologii severe sperma nu este suficientă. Prin urmare, în 1999, oamenii de știință au propus o metodă mai inovatoare de IMSI (IMSI). Implică o creștere de 6600 de ori și vă permite să evaluați cele mai mici abateri în structura celulelor germinale masculine.

Metode precum diagnosticul genetic preimplantare (PGD) și hibridizarea genomică comparativă (CGH) sunt utilizate pentru a evalua riscurile de anomalii genetice la făt. Ambele metode implică studiul embrionului pentru prezența unor modificări patologice în genomul embrionului, chiar înainte de a-l transfera în uterul unei femei. Aceste metode nu numai că măresc eficiența fertilizării in vitro și sunt indicate pentru tulburările genetice din genotipul cuplului, dar reduc și riscul de autoavort și nașterea copiilor cu anomalii genetice.

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ceea ce duce la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele acesteia. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pachiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui non- conjugarea segmentului bivalent și a unui complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune a culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară purtând un cromozom Y sau având translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului genetic general de dezvoltare, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea ereditare și boli congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicate în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700 + 39 gene, în corpul masculin - 2400 + 39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Au fost identificate cauzele genetice ale infertilității și a fost publicată cea mai completă clasificare a acestora.

Astfel, în ultimii ani, au avut loc schimbări semnificative în studiile de ontogeneză a sistemului reproductiv uman și s-a obținut succes, a cărui implementare va îmbunătăți cu siguranță metodele de tratament și prevenirea tulburărilor de reproducere, precum și masculin și feminin. infertilitate.

Infertilitatea există de mii de ani și va continua să apară în viitor. Cel mai important cercetător al Laboratorului de Genetică a Tulburărilor Reproductive al Instituției Științifice Bugetare de Stat Federal Genetică Medicală Centrul de știință”, Doctor în științe medicale Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, care sunt principalele cauze ale disfuncției de reproducere?

Există o mulțime de cauze și factori de disfuncție a reproducerii. Acestea pot fi tulburări determinate genetic (diverse mutații cromozomiale și genetice), factori negativi de mediu, precum și combinația lor - patologia multifactorială (multifactorială). Multe cazuri de infertilitate și avort spontan se datorează unei combinații de diverși factori genetici și non-genetici (de mediu). Dar cele mai severe forme de tulburări ale sistemului reproducător sunt asociate cu factori genetici.

Odată cu dezvoltarea civilizației și deteriorarea mediului, sănătatea reproductivă umană se deteriorează și ea. Pe lângă cauzele genetice, fertilitatea (capacitatea de a avea propriul descendent) poate fi influențată de mulți factori non-genetici diferiți: infecții din trecut, tumori, leziuni, operații, radiații, intoxicații, tulburări hormonale și autoimune, fumat, alcool, droguri. , stres și tulburări mentale, stil de viață nesănătos, riscuri profesionale si altii.

Diverse infecții, în primul rând cu transmitere sexuală, pot duce la scăderea fertilității sau a infertilității, malformații fetale și/sau avort spontan. Complicațiile de la infecție (de exemplu, orhită și orhiepididimita la oreion la băieți), precum și de la tratamentul medicamentos (antibiotice, chimioterapie) la un copil și chiar la un făt în timpul dezvoltării sale intrauterine (când mama ia medicamente în timpul sarcinii), pot duce la perturbarea gametogenezei și provoacă probleme de reproducere cu care se va confrunta ca adult.

În ultimele decenii, indicatorii de calitate ai lichidului seminal la bărbați s-au schimbat semnificativ, astfel încât standardele pentru analiza acestuia, spermogramele, au fost revizuite de mai multe ori. Dacă la mijlocul secolului trecut concentrația de 100-60-40 de milioane de spermatozoizi într-un mililitru era considerată normă, la sfârșitul secolului al XX-lea era de 20 de milioane, acum limita inferioară a normei a „coborât” la 15 milioane la 1 mililitru, cu un volum de cel puțin 1,5 ml și un număr total de cel puțin 39 milioane.Au fost revizuiți și indicatorii de motilitate și morfologie a spermatozoizilor. Acum ei reprezintă cel puțin 32% din spermatozoizii progresivi și cel puțin 4% din spermatozoizii normali.

Dar oricum ar fi, infertilitatea a existat cu mii și milioane de ani în urmă și va continua să apară în viitor. Și este înregistrată nu numai în lumea oamenilor, ci și la diferite ființe vii, inclusiv infertilitatea sau avortul spontan poate fi asociat cu tulburări genetice care blochează sau reduc capacitatea de a avea copii.

Care sunt aceste încălcări?

Există un numar mare de tulburări genetice ale reproducerii, care pot afecta diferite niveluri ale aparatului ereditar - genomul (cromozomial, genic și epigenetic). Ele pot afecta negativ diferite stadii de dezvoltare sau funcția sistemului reproducător, etape ale procesului de reproducere.

Unele tulburări genetice sunt asociate cu anomalii în formarea sexului și malformații ale organelor genitale. De exemplu, atunci când o fată nu formează sau nu dezvoltă niciun organ al sistemului reproducător în uter, ea se poate naște cu subdezvoltare sau chiar cu absența ovarelor sau a uterului și a trompelor uterine. Băiatul poate avea malformații asociate cu anomalii ale organelor genitale masculine, de exemplu, subdezvoltarea unuia sau ambelor testicule, epididim sau canale deferente, criptorhidie, hipospadias. În cazuri deosebit de grave, apar încălcări ale formării sexului, până la punctul în care la nașterea unui copil este chiar imposibil să se determine sexul acestuia. În general, malformațiile sistemului reproducător sunt pe locul trei între toate anomaliile congenitale - după malformațiile sistemului cardiovascular și nervos.

Un alt grup de tulburări genetice nu afectează formarea organelor genitale, dar duce la o întârziere a pubertății și/sau la o încălcare a gametogenezei (procesul de formare a celulelor germinale), reglarea hormonală a funcționării hipotalamo-hipofizare. -axul gonadal. Acest lucru se observă adesea cu leziuni ale creierului, cu disfuncție a gonadelor (hipogonadism) sau a altor organe. Sistemul endocrinși poate duce în cele din urmă la infertilitate. Mutațiile cromozomiale și genetice pot afecta doar gametogeneza - perturbă complet sau parțial producerea unui număr și calitate suficient de celule germinale, capacitatea lor de a participa la fertilizarea și dezvoltarea unui embrion / făt normal.

Tulburările genetice sunt adesea cauza sau factorii avortului spontan. În general, majoritatea pierderilor de sarcină apar din cauza mutațiilor cromozomiale nou apărute, care se formează în timpul diviziunii celulelor germinale imature. Cert este că mutațiile cromozomiale „grele” (de exemplu, tetraploidie, triploidie, monosomii și majoritatea trisomiilor autozomale) sunt incompatibile cu continuarea dezvoltării embrionului și a fătului, prin urmare, în astfel de situații, majoritatea concepțiilor nu se termină cu nașterea. .

Câte cupluri se confruntă cu această problemă?

În general, 15-18% dintre cuplurile căsătorite se confruntă cu problema infertilității, iar fiecare șapte (aproximativ 15%) din sarcinile înregistrate clinic se termină cu avort spontan. Majoritatea sarcinilor sunt întrerupte spontan în primele etape. Adesea acest lucru se întâmplă atât de devreme încât femeia nici măcar nu știa că a avut o sarcină - acestea sunt așa-numitele pierderi preclinice (sarcini neînregistrate). Aproximativ două treimi din toate sarcinile sunt pierdute în primul trimestru - până la 12 săptămâni. Există motive biologice pentru aceasta: numărul de mutații cromozomiale în materialul abortiv este de aproximativ 50-60%, cel mai mare în anembrion. În primele zile - săptămâni, acest procent este și mai mare - ajunge la 70%, iar mozaicismul în setul de cromozomi apare la 30-50% dintre embrioni. Acest lucru este asociat și cu o eficiență nu foarte mare (aproximativ 30-40%) a sarcinii în programele de FIV/ICSI fără diagnostic genetic preimplantare (DGP).

Cine are mai multe șanse să fie purtătorul genei „defective” - un bărbat sau o femeie? Și cum să înțelegeți cât de „compatibili” genetic sunt soții?

- Factorii „masculin” și „feminin” de infertilitate apar cu aproximativ aceeași frecvență. În același timp, o treime din cuplurile infertile au tulburări ale sistemului reproductiv din partea ambilor soți. Toate sunt foarte diferite, desigur. Unele tulburări genetice sunt mai frecvente la femei, în timp ce altele sunt mai frecvente sau predominante la bărbați. Există, de asemenea, cupluri cu tulburări severe sau severe ale sistemului reproducător al unuia dintre parteneri, precum și o scădere a fertilității la ambii soți, în timp ce aceștia au o capacitate redusă de a concepe și/sau un risc crescut de a avea o sarcină. La schimbarea partenerilor (la întâlnirea cu un partener cu potențial reproductiv normal sau ridicat), poate apărea sarcina. În consecință, toate acestea dau naștere la ficțiuni inactive despre „incompatibilitatea soților”. Dar, ca atare, nu există incompatibilitate genetică în niciun cuplu. În natură, există bariere în calea traversării interspecifice - în tipuri diferite există un set diferit de cromozomi. Dar toți oamenii aparțin aceleiași specii - Homo sapiens.

Cum, atunci, poate un cuplu să se asigure că nu este infertil și, cel mai important, că poate avea urmași sănătoși?

Este imposibil să spunem dinainte dacă un anumit cuplu va avea sau nu probleme de naștere. Pentru aceasta, este necesar să se efectueze examinare cuprinzătoare. Și după aceea, este imposibil să se garanteze succesul debutului sarcinii. Acest lucru se datorează faptului că capacitatea fertilității (de a avea descendenți viabili) este o trăsătură fenotipică foarte complexă.

Se presupune că sistemul reproducător al unei persoane, capacitatea sa de a avea copii, este afectat de cel puțin fiecare a 10-a genă - aproximativ 2-3 mii de gene în total. Pe lângă mutații, există un număr mare (milioane) de variante de ADN (polimorfisme) în genomul uman, a căror combinație formează baza unei predispoziții genetice la o anumită boală. Combinația de diferite variante genetice care afectează capacitatea de a avea urmași este pur și simplu enormă. Multe cauze genetice ale infertilității nu au manifestări clinice în sistemul reproducător. Multe tulburări determinate genetic ale sistemului reproducător arată clinic la fel din motive complet diferite, inclusiv diferite mutații cromozomiale și genetice, multe așa-numitele tulburări non-sindromice nu au un anumit tablou clinic, ceea ce ar putea sugera un efect genetic specific. Toate acestea complică foarte mult căutarea tulburărilor genetice și diagnosticarea bolilor ereditare. Din păcate, există un decalaj imens între cunoștințele despre genetica umană și utilizarea lor practică în medicină. În plus, în Rusia există un deficit semnificativ de geneticieni, citogenetici și alți specialiști calificați în genetică medicală.

Cu toate acestea, cu multe boli ereditare și tulburări de reproducere, inclusiv cele asociate cu factori genetici, este posibil să aveți copii sănătoși. Dar, desigur, este necesar să se planifice tratamentul și prevenirea în așa fel încât să se minimizeze riscurile de boli ereditare și malformații la descendenți.

În mod ideal, orice cuplu căsătorit ar trebui să fie supus unei examinări și consiliere genetică cuprinzătoare, inclusiv medicală, înainte de a planifica o sarcină. Geneticiistul va examina istoricul, pedigree-ul și, dacă este necesar, va efectua teste specifice pentru a identifica bolile/tulburările genetice sau purtarea acestora. Se efectuează examenul clinic, studiul citogenetic, analiza cromozomilor. Dacă este necesar, acestea sunt completate de un studiu genetic molecular sau citogenetic molecular mai detaliat, adică studiul genomului pentru unele mutații specifice ale genelor sau rearanjamente microstructurale ale cromozomilor. În același timp, diagnosticul genetic este explorator, confirmând, dar nu poate exclude complet prezența unui factor genetic. Poate avea ca scop căutarea mutațiilor și, dacă este găsită, aceasta mult noroc. Dar dacă nu s-au găsit mutații, asta nu înseamnă că nu există.

Dacă chiar diagnosticul tulburărilor genetice este deja atât de complicat, atunci ce putem spune despre tratament?

- De la sine, modificările genetice, într-adevăr, nu pot fi corectate. Cel puțin până în prezent, terapia genică a fost dezvoltată doar pentru un număr mic de boli ereditare, iar aceste boli sunt predominant nereproductive. Dar asta nu înseamnă că afectează reproducerea boli genetice nu este supus tratamentului. Faptul este că tratamentul poate fi diferit. Dacă vorbim despre eliminarea cauzei bolii, atunci până acum acest lucru este cu adevărat imposibil. Dar există un alt nivel de tratament - lupta împotriva mecanismelor de dezvoltare a bolii. De exemplu, în bolile asociate cu o încălcare a producției de hormoni gonadotropi sau sexuali, terapia de substituție sau de stimulare hormonală este eficientă. Dar cu un defect al receptorului pentru hormon (de exemplu, pentru bărbați - androgeni), tratamentul poate fi ineficient.

Multe probleme ale nașterii pot fi rezolvate cu succes cu ajutorul tehnologiilor de reproducere asistată (ART), printre care metodele FIV ocupă un loc aparte - fertilizarea in vitro. FIV oferă multor cupluri cu forme severe de infertilitate și avorturi spontane recurente, inclusiv cele cauzate de cauze genetice, șansa de a avea propriul urmaș.

Cu ajutorul metodelor de reproducere asistată, a devenit posibilă depășirea infertilității, chiar și cu tulburări de fertilitate atât de severe la bărbați, cum ar fi azoospermia, oligozoospermia și asteno-/teratozoospermia severă, cu obstrucția sau absența trompelor uterine, încălcări severe ale maturării ovulelor la femei. . În caz de absență sau deficiență a gameților proprii (celule germinale mature), este posibilă realizarea concepției și nașterea unui copil folosind celule germinale donatoare, iar dacă este imposibil de suportat, recurgând la programul de maternitate surogat.

Metode suplimentare de selecție a celulelor germinale permit utilizarea celulelor germinale masculine de calitate superioară pentru fertilizare. Iar diagnosticul genetic preimplantare (PGD) al embrionilor, care are ca scop identificarea mutațiilor cromozomiale și genetice, ajută la nașterea unor descendenți sănătoși din punct de vedere genetic care nu au mutațiile pe care le-au purtat părinții.

Tehnologiile de reproducere asistată pot ajuta și cuplurile cu risc crescut de avort spontan sau nașterea unui copil cu un cariotip dezechilibrat și malformații severe. În astfel de cazuri, se efectuează o procedură FIV cu diagnostic genetic preimplantare, în care sunt selectați embrioni cu un set normal de cromozomi și fără mutații. Există și noi metode de reproducere asistată. De exemplu, pentru femeile cu o calitate proastă a ovocitelor (celule germinale feminine în timpul creșterii lor în ovar), se folosește o tehnologie de reconstrucție a ovocitelor, care utilizează celule donatoare din care au fost îndepărtați nucleii. Nucleii receptorilor sunt introduși în aceste celule, după care sunt fertilizați cu spermatozoizii soțului.

Există „contra” tehnologiilor de reproducere asistată?

— Da, acest lucru poate avea un impact negativ asupra imaginii demografice în viitor. Printre cuplurile care au probleme cu nașterea și merg la FIV, frecvența modificărilor genetice este crescută, în special cele asociate cu o încălcare a sistemului reproducător. Inclusiv cele care nu sunt diagnosticate și pot fi transmise generațiilor viitoare. Și asta înseamnă că generațiile viitoare vor suporta din ce în ce mai mult povara mutațiilor genetice și a polimorfismelor asociate cu infertilitatea și avortul spontan. Pentru a reduce probabilitatea acestui lucru, este necesară o examinare genetică medicală pe scară largă și o consiliere a cuplurilor cu probleme de naștere, inclusiv înainte de FIV, precum și dezvoltarea și utilizarea pe scară largă a diagnosticelor prenatale (preimplantare și prenatale).