efect toxic. Influența diverșilor factori asupra efectului toxic al otrăvurilor

După cum arată practica veche de secole de utilizare a medicamentelor pentru tratamentul, prevenirea sau diagnosticarea bolilor umane, nu numai că au un efect pozitiv asupra organismului, ci au și un efect nedorit.

Încă din Renaștere, Paracelsus (1493-1541), profesor la Universitatea din Basel, a subliniat importanța dozei de droguri în acțiunea lor. El a susținut că „totul este otravă, nimic nu este lipsit de otravă, doar doza face otrava invizibilă”. Orice încercare a umanității de a obține medicamente extrem de eficiente și complet inofensive nu a avut succes, deoarece un astfel de obiectiv este contradictoriu din punct de vedere biologic. Prin urmare, se susține că aproape toate medicamentele, pe lângă un efect pozitiv asupra organismului (și acesta este efectul lor dorit), în condiții adecvate, sunt capabile să provoace anumite reacții negative.

Unele dintre ele, chiar și în doze terapeutice medii, au un efect negativ foarte puternic și pot provoca patologii severe, chiar deces. Orice manifestări negative ale acțiunii medicamentelor sunt de obicei notate prin termenul „reacții adverse” sau „efecte secundare”. Conform recomandărilor OMS, a fost adoptată o astfel de clasificare a efectelor negative cauzate de medicamente. Acestea sunt, în special: reacții adverse, reacții adverse, reacții adverse grave, reacții adverse negrave, reacții adverse care sunt preconizate, reacții adverse care nu sunt preconizate etc. Introducerea pe scară largă a unui număr mare de medicamente noi în practica medicală , mai ales foarte activ, este însoțit de o creștere a incidenței efectelor secundare ale acestora, adică. complicații ale farmacoterapiei.

Datele OMS arată că în țările industrializate, reacțiile adverse apar în 10-20%, iar în țările în curs de dezvoltare - la 30-40% dintre pacienții spitalizați. Pacienții care au fost internați în tratament intern din cauza efectelor secundare ale medicamentelor reprezintă 25-28% din total. Pierderile economice asociate cu tratamentul și alte costuri datorate efectelor secundare ale medicamentelor ajung, de exemplu, la 77 de miliarde de dolari pe an în Statele Unite.

În Anglia, efectele secundare reprezintă aproape 3% dintre pacienții internați în secția de terapie intensivă. În spitalele din această țară, astfel de efecte apar la 10-20% dintre pacienți, iar la 2-10% dintre aceștia este nevoie de continuarea tratamentului. Mortalitatea din astfel de complicații ajunge la 0,3%, iar cu utilizarea intravenoasă a medicamentelor - 1%. În funcție de mecanismele de apariție a reacțiilor adverse și de condițiile care contribuie la aceasta, există:

• reacții adverse de natură alergică;
• reacții toxice;
• embriotoxic, teratogen și fetotoxic;
• manifestări mutagene și carcinogene.

Reacții adverse de natură non-alergică

Reacțiile adverse de natură non-alergică sunt reacții care apar la utilizarea medicamentelor nealergenice în doze terapeutice. Ele constituie o manifestare inevitabilă a caracteristicilor farmacologice ale medicamentelor (acțiune farmacologică primară) sau sunt o consecință a efectelor farmacologice corespunzătoare (acțiune farmacologică secundară).

În special, somnolența la pacienții cu epilepsie se manifestă atunci când sunt tratați cu fenobarbital, depresie respiratorie - cu morfină, hipokaliemie - cu furosemid etc. Astfel de reacții apar deja în primele ore sau zile după începerea utilizării medicamentelor adecvate în scopuri terapeutice. , mai ales la pacientii cu boli cardiovasculare diabet zaharat, afectiuni respiratorii, tumori maligne etc.

Adesea sunt cauzate de glicozide cardiace, antibiotice, citostatice, preparate cu potasiu, analgezice, glucocorticosteroizi. Odată cu scăderea dozelor de medicamente care au provocat anumite reacții adverse și cu atât mai mult după anularea acestora, astfel de reacții adverse dispar. Reacțiile adverse secundare de natură non-alergică apar mai târziu și dispar mai lent. Deci, antibioticele cu un spectru larg antimicrobian, care prezintă un efect chimioterapeutic, pot distruge flora saprofită a intestinului, ceea ce duce adesea la dezvoltarea polihipovitaminozei, novocainamidă - la lupus eritematos sistemic, clorpromazina - la parkinsonismul indus de medicamente. În astfel de cazuri, este necesar nu numai să se anuleze medicamentul inductor, ci și să se ia măsuri pentru îngrijirea ulterioară a pacienților cu astfel de complicații.

Reacții adverse de natură non-alergică

Reacțiile adverse de natură alergică apar numai la persoanele care sunt sensibilizate la medicamente sau metaboliții acestora sau la alte substanțe care fac parte din forma de dozare, de ex. la persoanele cu prezenţa în corpurile lor a anticorpilor corespunzători. La contactul repetat cu astfel de agenți chimici, aceștia interacționează cu acești anticorpi, ducând la o reacție alergică. Reacțiile alergice la medicamente nu depind de dozele acestora.

Ele se pot manifesta sub diferite forme și în diferite grade de severitate - de la complet inofensive la care pun viața în pericol, de exemplu, sub formă de șoc anafilactic. Aceasta afectează în principal pielea, mucoasele, tractul gastro-intestinal (GIT), tractul respirator, vasele de sânge etc.

Reacțiile adverse de natură alergică sunt eliminate prin măsuri de asistență integrală - aplicată pacienților, ale căror componente obligatorii sunt utilizarea adrenalinei, glucocorticosteroizilor, blocante H1 - receptori de histamină, adesea în combinație cu măsuri de resuscitare.

Efecte toxice

Efectele toxice sunt reacții negative care apar după introducerea oricăror medicamente în organism în doze care depășesc pe cele terapeutice. Astfel, o supradoză de anticoagulante duce la sângerare, insulină - hipoglicemie, morfină - o depresie respiratorie ascuțită etc. Cauza directă a unor astfel de efecte este concentrațiile toxice ale medicamentelor create în mediul intern al organismului. Severitatea acestor efecte este determinată de gradul de supradozaj, în special de acele medicamente care pot provoca cumul material, adică. glicozide cardiace, barbiturice cu acțiune prelungită, bromuri.

Gradul de deteriorare a pielii sau a membranei mucoase este, de asemenea, direct proporțional atât cu concentrația medicamentului, cât și cu durata acțiunii sale. Astfel, sărurile metalelor grele în concentrații mici produc doar un efect astringent, în timp ce în concentrații mari provoacă chiar necroze ale pielii, și mai ales ale mucoaselor sau suprafețelor rănilor.

Efectele toxice se manifestă și la utilizarea medicamentelor în doze terapeutice, în special la pacienții cu insuficiență a organelor pentru neutralizarea agenților chimici (în principal ficatul) și (sau) organele excretoare (rinichi). În astfel de condiții, mai ales în cazul tratamentului pe termen lung, medicamentele rămân mai mult timp în organism. Concentrația lor crește treptat până la niveluri toxice. Se creează o situație de supradozaj relativ de droguri. Prin urmare, pentru a preveni efectele toxice la persoanele cu insuficiență hepatică și renală funcțională, dozele de medicamente, precum și frecvența aportului sau administrării acestora sunt reduse.

Un loc special printre reacțiile negative ale organismului la medicamente îl ocupă efectele toxice care se dezvoltă la pacienții cu boli ereditare. În unele dintre aceste boli, cum ar fi anemia hemolitică acută indusă de medicamente cu hemoglobinurie sau favism, zeci de medicamente, chiar și în doze terapeutice moderate, pot provoca o criză hemolitică severă și anemie.

Reacții embriotoxice, teratogene și fetotoxice

În alte boli ereditare, unele medicamente provoacă exacerbarea lor. Agenții chimici, inclusiv medicamentele, pot provoca efecte negative pe termen lung ale acțiunii lor asupra organismului. Aceasta, în primul rând, se referă la funcția de reproducere și sănătatea urmașilor. În special, pot afecta organele genitale (efect gonadotoxic), pot perturba dezvoltarea intrauterină a organismului (efect embriotoxic și fetotoxic), chiar pot provoca diverse anomalii de dezvoltare (efect teratogen).

Acțiune mutagenă

În plus, efectele secundare pe termen lung ale expunerii la agenți chimici includ și deteriorarea materialului genetic al celulelor, ducând la mutații genetice (efect mutagen), etc. Spre deosebire de efectele toxice, ca manifestări ale efectelor secundare ale medicamentelor, stările patologice care apar ca urmare a expunerii la substanțe chimice în doze mari, chiar letale, au o importanță practică deosebită.

Astfel de substanțe pot provoca intoxicații acute și cronice ale corpului. În Ucraina, controlul utilizării în siguranță a medicamentelor în practica medicală este efectuat de Departamentul de Supraveghere Farmacologică al Centrului Farmacologic de Stat al Ministerului Sănătății al Ucrainei. Conform cerinței, medicii instituțiilor de asistență medicală, indiferent de subordonarea lor departamentală și formele de proprietate, sunt obligați să transmită în mod regulat acestui centru informații despre orice efecte secundare ale medicamentelor.

Majoritatea intoxicațiilor sunt cauzate de absorbția unei substanțe toxice și de intrarea acesteia în sânge. Prin urmare, cea mai rapidă și eficientă acțiune a otravii se manifestă atunci când este introdusă direct în fluxul sanguin. De exemplu, consumul de alcool sau diferite medicamente de către o femeie în timpul sarcinii are un efect dăunător asupra copilului. Fătul este deosebit de sensibil în timpul dezvoltării fetale la salicilați și alcool, care pot duce ulterior la malformații congenitale. În timpul sarcinii, alcoolul pătrunde cu ușurință prin placentă în sângele fătului, atingând aceeași concentrație în acesta ca și în sângele mamei, iar acest lucru se datorează caracteristicilor anatomice ale alimentării cu sânge a fătului.

Toxicitatea (greacă Toxikon - otravă) este cea mai importantă caracteristică a agenților și a altor otrăvuri, care determină capacitatea acestora de a provoca modificări patologice în organism care duc o persoană la pierderea capacității de luptă (capacitatea de lucru) sau la moarte.

Toxicitatea 0V este cuantificată prin doză. Doza unei substanțe care provoacă un anumit efect toxic se numește doză toxică (D)

Doza toxică care provoacă daune egale ca severitate depinde de proprietățile 0V sau otravă, calea de pătrundere a acestora în organism, tipul de organism și condițiile de utilizare a 0V sau otravă.

Pentru substanțele care pătrund în organism în stare lichidă sau de aerosoli prin piele, tractul gastrointestinal sau prin răni, efectul dăunător pentru fiecare tip specific de organism în condiții staționare depinde numai de cantitatea de 0V sau otravă, care poate fi exprimată în orice masă. unitati. În chimie, 0V este de obicei exprimat în miligrame.

În otrăvuri, acestea sunt determinate experimental pe diferite animale, prin urmare, conceptul de toxodoză specifică este mai des folosit - o doză legată de o unitate de greutate în viu a animalului și exprimată în miligrame pe kilogram.

Există toxodoze letale, incapacitante și de prag.

EFECT TOXIC

EFECT TOXIC modificarea oricărui indicator sau funcții vitale sub influența toxic. Depinde de caracteristicile otravii, de specificul organismului și al mediului (pH, temperatură etc.).

Dicționar enciclopedic ecologic. - Chișinău: Ediția principală a Enciclopediei Sovietice Moldovenești. I.I. bunicul. 1989

Vedeți ce este „EFECT TOXIC” în alte dicționare:

efect toxic- 3.17 efect toxic: Rezultatul acțiunii unui toxic asupra unui organism acvatic, manifestat prin modificarea semnelor vitale sau moartea acestuia. Sursa: GOST R 53857 2010: Clasificarea pericolelor produselor chimice în funcție de impact... Dicționar-carte de referință de termeni ai documentației normative și tehnice

I Gușa toxică difuză (struma diffusa toxica; sinonim: boala Graves, boala Graves, gușa tirotoxică difuză, boala Parry, boala Flayani) este o boală de natură autoimună, care se bazează pe o... ... Enciclopedia medicală

Gușă toxică difuză ... Wikipedia

Efectul toxic al acțiunii unei substanțe medicamentoase care rezultă din utilizarea repetată a acesteia în doze mici, cu astfel de intervale între doze care sunt insuficiente fie pentru scindarea acesteia, fie pentru îndepărtarea acesteia din organism. termeni medicali

I Plantele otrăvitoare conțin constant sau periodic substanțe toxice pentru oameni și animale. Otrăvirea poate fi cauzată de plante efectiv otrăvitoare și plante cultivate neotrăvitoare care dobândesc proprietăți toxice datorită ... ... Enciclopedia medicală

I Otrăviri (acute) Boli de otrăvire care se dezvoltă ca urmare a expunerii exogene la corpul uman sau animal la compuși chimici în cantități care provoacă încălcări ale funcțiilor fiziologice și pun viața în pericol. LA… Enciclopedia medicală

SUBSTANȚE OTRAVĂ DE RĂZBOI- (0. V.). Cuprins: I. Substanţe otrăvitoare, caracteristicile lor şi utilizarea în luptă .............................. 602 II. Farmacologia substanțelor otrăvitoare. . . 611 III. Sarcini generale și principii ale apărării chimice .............................. 620 Combaterea otrăvurilor ... ... Marea Enciclopedie Medicală

plante otrăvitoare- Aconit de Altai. aconit Altai. Plante otrăvitoare. Otrăvirea poate fi cauzată de plante de fapt otrăvitoare și plante cultivate neotrăvitoare care dobândesc proprietăți toxice din cauza depozitării necorespunzătoare sau infecției cu ciuperci. Primul ajutor - enciclopedie populară

Ingredient activ ›› Lamotrigină * (Lamotrigină *) Denumire latină Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrigină Grupa farmacologică: Medicamente antiepileptice Clasificare nosologică (ICD 10) ›› F31 Tulburare afectivă bipolară ... ...

Ingredient activ ›› Hidroclorotiazidă* + Irbesartan* (Hidroclorotiazidă* + Irbesartan*) Denumire latină Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Irbesartan în asociere cu diuretice Grupa farmacologică: Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (AT1... Dicţionar de medicină

Cărți

• Mierea tratează hipertensiunea arterială, conjunctivita, escarele și arsurile, amigdalita și răceala, bolile masculine și feminine, Makunin D. Mierea este un remediu natural unic! Proprietățile sale benefice sunt cunoscute de multe milenii, iar efectul antiseptic a fost și este încă folosit. . Mierea poate ajuta la tratarea a 100...

efect toxic, după cum sa menționat deja, constă în interacțiunea a cel puțin trei factori principali - organismul, substanța toxică și mediul extern. Caracteristicile biologice ale organismului pot juca adesea un rol.

Este un fapt bine cunoscut sensibilitatea diferitelor specii la otrăvuri. Acest lucru este de o importanță deosebită pentru toxicologii care studiază toxicitatea în experimentele pe animale. Transferul datelor obținute către oameni este posibil numai dacă există informații fiabile despre caracteristicile calitative și cantitative ale sensibilității diferitelor specii de animale la otrăvurile studiate, precum și despre caracteristicile individuale ale susceptibilității la otrăvuri ale indivizilor, luând ținând cont de sexul, vârsta și alte diferențe ale acestora.

Diferențele dintre specii depind în mare măsură asupra caracteristicilor metabolismului. În același timp, nu atât latura cantitativă are o importanță deosebită, cât și cea calitativă: diferențele de reacții ale diferitelor structuri biologice la efectele otrăvurilor. De exemplu, ca răspuns la acțiunea de inhalare a benzenului, activitatea catalazei hepatice la șobolani și șoareci albi (având aproximativ aceeași expresie cantitativă) scade semnificativ la primii și nu se modifică la cei din urmă.

O serie de alți factori sunt, de asemenea, importanți. Acestea includ: nivelul de complexitate evolutivă a sistemului nervos central, dezvoltarea și antrenamentul mecanismelor de reglare a funcțiilor fiziologice, dimensiunea și greutatea corpului, speranța de viață etc. Scăderea greutății corporale determină de obicei o creștere a toxicității majorității substanțelor nocive. Odată cu diferențele dintre specii în sensibilitate caracteristicile individuale sunt importante. Este bine cunoscut rolul nutriției, a cărei deficiență calitativă sau cantitativă afectează negativ cursul intoxicației. Înfometarea duce la întreruperea multor legături de detoxifiere naturală, în special sinteza acizilor glucuronici, care au o importanță majoră în implementarea proceselor de conjugare.

Indivizii subnutriți au rezistență redusă la efectele cronice ale multor otrăvuri industriale. Excesul de nutriție cu conținut ridicat de lipide duce la creșterea toxicității multor substanțe hidrofobe liposolubile (de exemplu, hidrocarburi clorurate) datorită posibilității depunerii lor în țesutul adipos și prezenței mai lungi în organism.

Oarecum relevant pentru problema luată în considerare este acțiunea combinată a substanțelor nocive și a activității fizice , care, exercitând o influență puternică asupra multor organe și sisteme ale corpului, nu poate decât să afecteze cursul otrăvirii. Cu toate acestea, rezultatul final al acestei influențe depinde de multe condiții: natura și intensitatea sarcinii, gradul de oboseală, calea de intrare a otravii etc. (hemică) și hipoxia tisulară (monoxid de carbon, nitriți, cianuri, etc.) sau supuse „sintezei letale” în organism (alcool metilic, etilen glicol, FOI).

Pentru alte otrăvuri, a căror biotransformare este în mare măsură legată de oxidarea lor, întărirea proceselor enzimatice pot contribui la neutralizarea lor mai rapidă (aceasta este cunoscută, de exemplu, în legătură cu alcoolul etilic). Se știe că acțiunea patogenă a otrăvurilor este sporită în timpul intoxicației prin inhalare datorită creșterii ventilației pulmonare și a pătrunderii lor în cantități mari în organism într-un timp mai scurt (monoxid de carbon, tetraclorura de carbon, disulfură de carbon etc.). De asemenea, s-a stabilit că persoanele pregătite fizic sunt mai rezistente la acțiunea multor substanțe nocive. Aceasta servește drept bază pentru includerea educației fizice și a sportului în sistemul de măsuri preventive în lupta împotriva bolilor de etiologie chimică.

Influența caracteristicilor sexuale ale corpului asupra manifestărilor și naturii efectului toxic în general și la om în special nu a fost studiat suficient. Există dovezi ale unei mari sensibilități a corpului feminin la anumite otrăvuri organice, mai ales în cazul intoxicațiilor acute. Dimpotrivă, cu otrăvirea cronică (de exemplu, cu mercur metalic), corpul feminin este mai puțin sensibil. Astfel, influența genului asupra formării unui efect toxic nu este clară: bărbații sunt mai sensibili la unele otrăvuri (FOS, nicotină, insulină etc.), femeile sunt mai sensibile la altele (monoxid de carbon, morfină, barbital etc.). .). Nu există nicio îndoială cu privire la pericolul crescut al otrăvurilor în timpul sarcinii și menstruației.

Influența vârstei asupra sensibilității corpului uman la otrăvuri este diferită. : unele otrăvuri sunt mai toxice pentru tineri, altele pentru bătrâni, iar efectul toxic al treilea nu depinde deloc de vârstă. Se crede pe scară largă că tinerii și bătrânii sunt mai susceptibili de a fi mai sensibili la substanțele toxice decât persoanele de vârstă mijlocie, în special în intoxicațiile acute. Cu toate acestea, acest lucru nu este întotdeauna confirmat în studiul sensibilității legate de vârstă la efectele unei anumite otravi. În plus, datele privind mortalitatea spitalicească generală în intoxicațiile acute la adulți (aproximativ 8%) și la copii (aproximativ 0,5 ° / o) intră în conflict clar cu această opinie.Rezistența ridicată a corpului copilului (până la 5 ani) la hipoxie este bine cunoscută și sensibilitatea exprimată față de aceasta a adolescenților și tinerilor, precum și a bătrânilor. Cu otrăvirea cu substanțe toxice care provoacă hipoxie, aceste diferențe sunt deosebit de vizibile. Datele clinice despre această problemă extrem de importantă sunt prezentate în Capitolul 9.

Toți acești factori se manifestă pe fondul diferențelor individuale de sensibilitate la otrăvuri. Este evident că acesta din urmă se bazează pe „individualitatea biochimică”, ale cărei cauze și mecanisme au fost puțin studiate până acum. În plus, specia, genul, vârsta și sensibilitatea individuală sunt supuse influenței inevitabile a unui alt factor important asociat cu bioritmurile individuale.

Fluctuații ale diverșilor indicatori funcționali ai corpului sunt direct legate de intensitatea reacţiilor de detoxifiere. De exemplu, în perioada de la 15 la 3 ore, glicogenul se acumulează în ficat, iar în perioada de la 3 la 15 ore, glicogenul este eliberat. Conținutul maxim de zahăr din sânge este observat până la ora 9 a.m., iar cel minim până la ora 18.00. Conținutul de hemoglobină din sânge este maxim la 11-13 ore și minim la 16-18 ore.

Considerând efectul toxic ca o interacțiune între otravă, organism și mediul extern, este imposibil să nu se țină seama de diferențele dintre nivelurile indicatorilor stării fiziologice a organismului, din cauza bioritmurilor interne. Sub acțiunea otrăvurilor hepatotoxice, cel mai pronunțat efect ar trebui probabil așteptat seara (18-20 ore), când conținutul de glicogen în celule și zahărul din sânge este minim. O creștere a toxicității „otrăvurilor de sânge” care provoacă hipoxie hemică trebuie de asemenea așteptată la momentul indicat.

Astfel, studiul activității organismului în funcție de timp (biocronometrie) este direct legat de toxicologie, deoarece influența bioritmurilor, reflectând modificările fiziologice din mediul intern al organismului, poate fi un factor semnificativ asociat cu efectul toxic al otrăvurilor.

Cu expunerea prelungită la compuși medicinali și alți compuși chimici de pe corpul uman într-o doză subtoxică, dezvoltarea fenomenelor idiosincrazii, sensibilizări și alergii , precum și „stări de dependență” (abuz de substanțe).

Idiosincrasie - un fel de hiperreacție a unui organism dat la un anumit preparat chimic introdus în organism într-o doză subtoxică. Se manifestă prin simptomele caracteristice efectului toxic al acestui medicament. O astfel de sensibilitate crescută este probabil determinată genetic, deoarece persistă pe tot parcursul vieții unei anumite persoane și se explică prin caracteristicile individuale ale enzimei sau ale altor sisteme biochimice ale corpului.

Reactie alergica este determinată nu atât de doză, cât de starea sistemului imunitar al organismului și se manifestă prin simptome alergice tipice (erupții cutanate, mâncărimi, umflături, hiperemie a pielii și a mucoaselor etc.), până la dezvoltarea șocului anafilactic. . Substanțele care se leagă de proteinele plasmatice au cele mai pronunțate proprietăți antigenice.

În literatura medicală, termenii „efecte secundare ale medicamentelor” și „boală medicamentoasă” sunt adesea folosiți pentru a se referi la leziuni cauzate de utilizarea agenților farmacologici în doze terapeutice. Patogenia acestor leziuni este variată și include, alături de efectele secundare directe cauzate de acțiunea farmacologică directă și de efectele secundare ale acesteia, idiosincrazie, reacții alergice și supradozaj. Acesta din urmă are legătură directă cu toxicologia clinică și constituie un capitol special.

Odată cu dezvoltarea dependenței de preparate chimice (toxicomania), se disting variantele sale mentale și fizice. În primul caz, vorbim despre utilizarea constantă a medicamentelor cu efect predominant narcotic pentru a provoca senzații plăcute sau neobișnuite. Aceasta devine o necesitate pentru viata acestei persoane, care este nevoita sa o ia in continuare fara nicio indicatie medicala. Varianta fizică a abuzului de substanțe include în mod necesar dezvoltarea abstinenței - o afecțiune dureroasă cu o serie de tulburări psihosomatice severe legate direct de retragerea acestui medicament. Acesta din urmă se dezvoltă cel mai adesea în alcoolismul cronic, dependența de morfină și barbituric. O verigă importantă în patogeneza dependenței fizice este dezvoltarea toleranței (susceptibilitatea redusă) la acest medicament, care obligă pacientul să-și mărească constant doza pentru a obține efectul obișnuit.

O mare influență asupra realizării toxicității otrăvurilor are sanatatea generala . Se știe că persoanele care sunt bolnave sau care au suferit o boală gravă, persoanele slăbite sunt mult mai greu de tolerat orice otrăvire. La persoanele care suferă de boli cronice nervoase, cardiovasculare și gastrointestinale, otrăvirea este mult mai probabil să se termine cu deces. Acest lucru este vizibil mai ales în astfel de situații adverse la pacienții care suferă de boli ale organelor excretoare, când o doză mică de otravă toxică poate fi fatală. De exemplu, la pacienții cu glomerulonefrită cronică, chiar și dozele netoxice de otrăvuri nefrotoxice (sublimat, etilenglicol etc.) determină dezvoltarea insuficienței renale acute.

O astfel de creștere a toxicității substanțelor chimice pe fondul bolilor acute sau cronice corespunzătoare acestora în ceea ce privește „toxicitatea selectivă” a organelor sau sistemelor corpului, o numim „toxicitate situațională”, care este foarte răspândită în toxicologia clinică.

Luzhnikov E. A. Toxicologie clinică, 1982

Publicat in revista:
PRACTICA PEDIATRICA, FARMACOLOGIE, iunie 2006

S.S. POSTNIKOV, MD, profesor, Departamentul de Farmacologie Clinică, Universitatea de Stat Medicală din Rusia, Moscova Din păcate, nu există medicamente inofensive și, în plus, aparent, nu pot exista. Prin urmare, continuăm să vorbim despre efectele secundare ale unuia dintre cele mai prescrise grupe de medicamente - agenți antibacterieni.

AMINOGLICOZIDE (AMG)

Aminoglicozidele includ compuși care conțin 2 sau mai multe amino zaharuri legate printr-o legătură glicozidică la miezul moleculei, aminociclitolul.

Majoritatea primelor AMG sunt AB naturale (ciuperci din genul Streptomices și Micromonospore). Cele mai noi AMG - amikacina (un derivat al kanamicinei A) și netilmicină (un derivat semi-sintetic al gentamicinei) au fost obținute prin modificarea chimică a moleculelor naturale.

AMH joacă un rol important în tratamentul infecțiilor cauzate de organisme Gram-negative. Toate AMG-urile, atât vechi (streptomicina, neomicină, monomicină, kanamicina) cât și cele noi (gentamicină, tobramicină, sisomicina, amikacină, netilmicină) au un spectru larg de acțiune, activitate bactericidă, proprietăți farmacocinetice similare, caracteristici similare ale reacțiilor adverse și toxice ( oto- și nefrotoxicitate).) și interacțiunea sinergică cu β-lactamine (Soyuzpharmacy, 1991).

Atunci când sunt administrate pe cale orală, AMH sunt slab absorbite și, prin urmare, nu sunt utilizate pentru a trata infecțiile în afara tubului intestinal.

Cu toate acestea, AMH poate fi absorbită în mare măsură (în special la nou-născuți) atunci când este aplicată local de la suprafața corpului după irigare sau aplicare și are un efect nefro- și neurotoxic (efect sistemic).

AMH traversează placenta, se acumulează în făt (aproximativ 50% din concentrația maternă) cu posibila dezvoltare a surdității totale.

NEFROTOXICITATEA AMH

AMH aproape că nu suferă biotransformare și sunt excretați din organism în principal prin filtrare glomerulară. Este indicata si reabsorbtia lor de catre tubii proximali. Datorită căii de eliminare predominant renală, toți reprezentanții acestui grup de AB sunt potențial nefrotoxic(până la dezvoltarea necrozei tubulare cu insuficiență renală acută), doar în grade diferite. Pe această bază, AMH poate fi aranjată în următoarea ordine: neomicina > gentamicina > tobramicină > amikacină > netilmicină (E.M. Lukyanova, 2002).

Nefrotoxicitatea AMH (2-10%) se dezvoltă mai des în grupele de vârstă polare (copii mici și vârstnici) - efect toxic dependent de vârstă. Probabilitatea de nefrotoxicitate crește, de asemenea, odată cu creșterea dozei zilnice, a duratei tratamentului (mai mult de 10 zile), precum și a frecvenței administrării și depinde de disfuncția renală anterioară.

Cei mai informativi indicatori ai afectării tubilor proximali (o țintă pentru efectele toxice ale AMH) sunt apariția în urină a microglobulinelor (β2-microglobuline și α1-microglobuline), care sunt în mod normal aproape complet reabsorbite și catabolizate de către tubuli proximali și enzime (nivel crescut de N-acetil-β-glucozaminidază), precum și proteine ​​cu o greutate moleculară mai mare de 33 KD, care sunt filtrate de glomeruli. De regulă, acești markeri se găsesc după 5-7 zile de tratament, sunt moderat pronunțați și reversibile.

Încălcarea funcției de excreție a azotului a rinichilor ca o manifestare a insuficienței renale (o creștere a ureei și creatininei serice cu mai mult de 20%) este detectată numai cu leziuni renale semnificative din cauza utilizării prelungite a dozelor mari de AMG, potențarea nefrotoxicității acestora. prin diuretice de ansă și/sau amfotericină B.

GENTAMICINA: rinichii acumulează aproximativ 40% din AB distribuită în țesuturile pacientului (mai mult de 80% din AB „renală” în cortexul renal). În stratul cortical al rinichilor, concentrația de gentamicină o depășește de peste 100 de ori pe cea observată în serul sanguin. Trebuie subliniat faptul că gentamicina se caracterizează printr-un grad mai mare de reabsorbție tubulară și o acumulare mai mare în cortexul renal decât alte AMH. Gentamicina se acumulează (deși în cantități mai mici) și în medularul și papilele rinichilor.

Gentamicina, absorbită de tubii proximali ai rinichilor, se acumulează în lizozomii celulelor. Fiind în celule, inhibă fosfolipaza lizozomală și sfingomielinaza, care provoacă fosfolipidoza lizozomală, acumularea de particule mieloide și necroza celulară. Un studiu cu microscop electronic în experiment și o biopsie a rinichilor la oameni au evidențiat umflarea tubilor proximali, dispariția vilozităților de la marginea periei, modificări ale organelelor intracelulare cu introducerea gentamicinei în doze terapeutice medii. Tratamentul cu doze mari (>7 mg/kg pe zi) de gentamicina poate fi însoțit de necroză tubulară acută cu dezvoltarea insuficienței renale acute și necesitatea hemodializei în unele cazuri, durata fazei oligurice este de aproximativ 10 zile, în timp ce , de regulă, există o recuperare completă a funcției renale după întreruperea medicamentului.

Factorii care cresc posibilitatea nefrotoxicității gentamicinei includ: insuficiență renală anterioară, hipovolemie, utilizarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice (hidrocortizon, indometacin, furosemid și acid etacrinic, cefaloridină, ciclosporină, amfotericină B), substanțe radioopace; vârsta pacientului.

Incidența reacțiilor nefrotoxice în timpul tratamentului cu gentamicină variază de la 10-12 la 25% și chiar 40%, în funcție de doza și durata tratamentului. Aceste reacții sunt observate mai des la concentrația maximă de AB în sânge de 12-15 µg/ml. Cu toate acestea, se subliniază oportunitatea determinării concentrațiilor minime (reziduale), deoarece o creștere exactă a acestor valori peste 1-2 μg/ml înainte de fiecare administrare ulterioară este o dovadă a acumulării medicamentului și, prin urmare, a unei posibile nefrotoxicități. De aici și necesitatea monitorizării medicamentelor pentru AMH.

OTOTOXICITATEA AMH

Când se utilizează streptomicina, gentamicina, tobramicină, apar adesea tulburări vestibulare, iar kanamicina și derivatul său amikacina afectează în principal auzul. Cu toate acestea, această selectivitate este pur relativă și toate AMG-urile au un spectru „larg” de ototoxicitate. Astfel, gentamicina pătrunde și persistă mult timp în lichidul urechii interne, în celulele aparatului auditiv și vestibular. Concentrația sa în endo- și perilimfă este mult mai mare decât în ​​alte organe și se apropie de concentrația sanguină, iar la nivelul de 1 μg/ml rămâne acolo timp de 15 zile după oprirea tratamentului, provocând modificări degenerative în celulele exterioare ale ciliatelor. epiteliul girusului principal al cohleei (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). În tabloul clinic, aceste modificări corespund deficiențelor de auz în cadrul tonurilor înalte și, pe măsură ce degenerarea progresează până la vârful cohleei, de asemenea, tonurile medii și joase. Manifestările precoce reversibile ale tulburărilor vestibulare (după 3-5 zile de la începerea tratamentului) includ: amețeli, tinitus, nistagmus, tulburări de coordonare. Cu utilizarea prelungită a AMG (mai mult de 2-3 săptămâni), excreția lor din organism încetinește odată cu creșterea concentrației în urechea internă, ca urmare a faptului că se pot dezvolta modificări grave dezactivatoare ale organelor auzului și echilibrului. Cu toate acestea, în cazul gentamicinei, nu a existat o corelație suficientă între concentrația acesteia în urechea internă și gradul de ototoxicitate și, spre deosebire de kanamicina, monomicină și neomicina, surditatea practic nu se dezvoltă în timpul tratamentului cu gentamicina. În același timp, există variații pronunțate între AMH în incidența acestor tulburări. Deci, într-un studiu pe 10.000 de pacienți, s-a constatat că amikacina provoacă pierderea auzului în 13,9% din cazuri, gentamicina la 8,3% dintre pacienți, tobramicina în 6,3% și neomicina în 2,4%. Frecvența tulburărilor vestibulare este de 2,8, respectiv; 3,2; 3,5 și 1,4%.

Reacțiile ototoxice în timpul tratamentului cu gentamicină se dezvoltă mult mai puțin frecvent la adulți decât la copii. Teoretic, nou-născuții prezintă un risc crescut de apariție a reacțiilor ototoxice din cauza imaturității mecanismelor de eliminare și a ratei mai mici de filtrare glomerulară. Cu toate acestea, în ciuda utilizării pe scară largă a gentamicinei la femeile însărcinate și la nou-născuți, ototoxicitatea neonatală este extrem de rară.

Efectele toxice auditive și vestibulare ale tobramicinei sunt, de asemenea, asociate cu supradozajul acesteia, durata tratamentului (>10 zile) și caracteristicile pacientului - afectarea funcției renale, deshidratare, primirea altor medicamente care au și ototoxicitate sau împiedică eliminarea AMH.

La unii pacienți, ototoxicitatea poate să nu se manifeste clinic, în alte cazuri, pacienții prezintă amețeli, tinitus, pierderea acuității în percepția tonurilor înalte pe măsură ce ototoxicitatea progresează. Semnele de ototoxicitate încep de obicei să apară mult timp după întreruperea medicamentului - un efect întârziat. Cu toate acestea, se cunoaște un caz (V.S. Moiseev, 1995) când ototoxicitatea s-a dezvoltat după o singură injecție de tobramicină.

AMIKACIN. Prezența în prima poziție a moleculei de amikacină - acidul 4-amino-2-hidroxibutiril-butiric oferă nu numai protecție AB de acțiunea distructivă a majorității enzimelor produse de tulpinile rezistente de bacterii, dar provoacă și ototoxicitate mai mică în comparație cu alte AMG. (cu excepția metilmicinei) : auditiv - 5%, vestibular - 0,65% la 1500 tratați cu acest AB. Totuși, într-o altă serie de studii (10.000 de pacienți) controlate prin audiometrie s-a demonstrat o frecvență a tulburărilor de auz apropiată de gentamicina, deși în experiment s-a constatat că amikacina, ca și alte AMH, pătrunde în urechea internă și provoacă modificări degenerative în celulele de păr însă, la fel ca în cazul gentamicinei, nu a existat nicio relație între concentrația de amikacină în urechea internă și gradul de ototoxicitate. De asemenea, s-a demonstrat că celulele părului din sistemul auditiv și vestibular au supraviețuit în ciuda faptului că gentamicina a fost găsită în interiorul celulelor și la 11 luni de la încetarea tratamentului. Acest lucru demonstrează că nu există o corelație simplă între prezența AMH și afectarea organelor auzului și echilibrului. De aceea s-a sugerat că unii pacienți au o predispoziție genetică la efectele dăunătoare ale AMH (MG Abakarov, 2003). Această poziție a fost confirmată de descoperirea în 1993 la 15 pacienți cu hipoacuzie din 3 familii chineze (după tratamentul AMG) a mutației genetice A1555G a poziției ARN 12S care codifică enzimele mitocondriale, care nu a fost detectată la 278 de pacienți fără pierdere a auzului care, de asemenea, a primit AMG. Acest lucru a condus la concluzia că utilizarea AMH este un declanșator pentru detectarea fenotipică a acestei mutații.

În ultimii ani, un nou regim de dozare pentru AMH a devenit din ce în ce mai popular - o singură administrare a întregii doze zilnice de gentamicină (7 mg/kg) sau tobramicină (1 mg/kg) sub formă de perfuzie de 30-60 de minute. Aceasta provine din faptul că AMH-urile au un efect bactericid dependent de concentrație și, prin urmare, raportul Cmax/mic > 10 este un predictor adecvat al efectului clinic și bacteriologic.

Eficacitatea noii metode de administrare a AMH a fost demonstrată în infecții de diferite localizări - abdominale, respiratorii, genito-urinale, cutanate și țesuturilor moi, atât acute, cât și cronice (fibroza chistică). Cu toate acestea, concentrațiile maxime de AMH care apar cu acest regim de dozare, care depășesc adesea 20 μg / ml, pot crea teoretic o amenințare de nefro- și ototoxicitate. Între timp, studii de D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter și colab., 2001 arată că o singură administrare de AMH nu numai că nu este inferioară, ci chiar superioară în siguranță față de utilizarea obișnuită de 3 ori a AMH, posibil datorită unei perioade mai lungi de eliminare.

TETRACICLINE

tetracicline - osteotropși prin urmare se acumulează în țesutul osos, mai ales tânăr, proliferând. În experimentul la câini, depunerea de tetraciclină a fost observată și în dinții permanenți.

Datorită lipofilității lor, tetraciclinele pătrund în bariera placentară și se depun în oasele fătului (sub formă de complexe chelate cu calciu lipsite de activitate biologică), care pot fi însoțite de o încetinire a creșterii lor.

Utilizarea antibioticelor tetracicline la copiii preșcolari duce, în unele cazuri, la depunerea de medicamente în smalțul și dentina dentar, ceea ce provoacă hipomineralizarea dinților, închiderea lor (decolorarea), hipoplazia smalțului dentar, creșterea frecvenței cariilor și a dinților. pierderi. Incidența acestor complicații în utilizarea tetraciclinelor este de aproximativ 20%.

În caz de utilizare neglijentă sau eronată a tetraciclinelor în doză mare (mai mult de 2 g pe zi), tubulotoxicitate(necroza tubulara) cu insuficienta renala acuta si necesitatea, in unele cazuri, de hemodializa.

Prin urmare, nu este recomandată utilizarea tetraciclinelor la femeile însărcinate, care alăptează (tetraciclina trece în laptele matern) și la copiii cu vârsta sub 8 ani.

Rezumând cele de mai sus, aș dori să subliniez încă o dată că orice medicament (și, prin urmare, antibioticele) este o armă cu două tăișuri, care, apropo, a fost observată și reflectată în definiția rusă veche, unde cuvântul „poțiune” era folosit într-un dublu sens - și ca vindecare și ca otravă. Prin urmare, începând cu farmacoterapia, nu trebuie lăsat pacientul singur cu medicamentul în viitor, spunându-i (cum este adesea cazul în aceeași clinică) „bea (medicamentul) timp de o săptămână sau două și apoi revino”. Pentru unii pacienți, acest „mai târziu” poate să nu vină. Subliniind efectul terapeutic în conștiința noastră medicală, noi (poate fără să vrea) diminuăm importanța unei alte reguli importante de tratament - siguranța acestuia. Această pierdere a vigilenței ne face să fim nepregătiți să acționăm atunci când apar reacții adverse, care uneori pot duce la consecințe ireparabile.