Trisomie pe a 19-a pereche de cromozomi. Anomalii cromozomiale la copii

Cromozomii sunt structuri nucleare care conțin o moleculă de ADN și sunt concepute pentru a stoca și transmite informații genetice. În celulele somatice umane, fiecare astfel de structură este reprezentată de două copii. Trisomia este un tip de patologie genetică în care trei cromozomi omologi sunt prezenți în celule în loc de doi. O astfel de încălcare are loc în timpul fertilizării și duce la moartea fătului sau la dezvoltarea unor sindroame ereditare severe. Deoarece astăzi nu există metode eficiente de vindecare a unor astfel de boli, un rol extrem de important este acordat diagnosticului prenatal.

Din cele 23 de perechi de cromozomi, 22 sunt identice la ambele sexe, se numesc autozomi. A 23-a pereche este reprezentată de cromozomi sexuali și diferă la bărbați (XY) și la femei (XX). Cea mai frecventă tulburare autozomală este trisomia 21, 13 și 18. Patologiile rămase nu sunt viabile și duc la avort spontan în primele etape ale sarcinii.

Motivele

• În cele mai multe cazuri, trisomiile apar accidental ca urmare a unei încălcări a divergenței cromozomilor în procesul de diviziune celulară în timpul formării celulelor germinale ale părinților (85% din cazuri sunt asociate cu oul și 15% cu spermatozoizi). . La unul dintre etapele meiozei (anafaza), ambii cromozomi, în loc să se separe, merg la același pol. Ca urmare, se formează o celulă germinativă care conține un set diploid de cromozomi. O astfel de anomalie duce la dezvoltarea formelor complete de aneuploidie, adică fiecare celulă a corpului va avea un cariotip anormal.
• A doua cauză a trisomiei este o mutație care a apărut după fertilizare, în stadiile incipiente ale embriogenezei. În acest caz, doar o parte a celulelor va avea un set anormal de cromozomi. Această afecțiune se numește mozaicism și evoluează mai favorabil decât sindromul de trisomie completă. Este dificil de diagnosticat această patologie, mai ales în cadrul diagnosticului prenatal.

Dezvoltarea trisomiilor este de natură aleatorie și este slab asociată cu factorii de mediu, starea sănătății umane.

Ce sunt trisomia?

1. Sindromul trisomiei cromozomului 21. Trisomia 21 se numește sindrom Down. Se manifestă printr-o combinație de diferite patologii, principala dintre acestea fiind o încălcare a dezvoltării intelectuale, malformații ale sistemului cardiovascular și digestiv, precum și un aspect specific.
   Posibilitățile medicinei și pedagogiei moderne permit acestor oameni să se integreze în societate și să ducă un stil de viață activ. În același timp, speranța lor medie de viață este de aproximativ 60 de ani.
2. Trisomia celui de-al 18-lea cromozom. Sindromul de trisomie de pe al 18-lea cromozom se numește sindrom Edwards. Aceasta este o patologie severă, care duce în majoritatea cazurilor la naștere prematură sau la avort spontan. Chiar dacă un copil se naște la termen, speranța de viață rareori depășește un an.
3. Se manifestă clinic prin malformații ale sistemului nervos central, scheletului și organelor interne. Acești copii sunt diagnosticați cu întârziere mintală severă, microcefalie, despicătură de buză, palato despicat și multe alte tulburări.
4. sindromul Patau. Sindromul Patau este cauzat de trisomia cromozomului 13. Se manifestă clinic prin microcefalie, tulburări de dezvoltare a sistemului nervos central, retard mintal sever, defecte cardiace, transpunere vasculară și malformații multiple ale organelor interne. Speranța de viață depinde de forma sindromului. În medie, nu depășește un an, deși 2-3% dintre astfel de copii trăiesc până la zece ani.
5. Trisomia cromozomilor sexuali. Sindroamele trisomiei cromozomilor sexuali au o manifestare mai ușoară, fără amenințare la viață și malformații invalidante. De regulă, funcția de reproducere este afectată la astfel de pacienți și poate fi diagnosticată deficiența intelectuală de diferite grade. În acest sens, ei pot avea probleme cu comportamentul și socializarea.

Diagnosticare

Până în prezent, nu există metode de vindecare a bolilor cromozomiale. Ajutorul pentru astfel de pacienți constă în tratamentul simptomatic și crearea condițiilor pentru dezvoltarea lor maximă posibilă. În acest sens, se pune problema metodelor de diagnosticare precoce (prenatală) a patologiilor genetice, astfel încât părinții să își poată cântări opțiunile pentru reabilitarea unui astfel de copil și să ia o decizie cu privire la soarta lui.

În general, metodele de diagnostic prenatal pot fi împărțite în invazive și neinvazive. Metodele non-invazive includ:

• determinarea markerilor biochimici;
• Cercetarea ADN-ului.

Metodele de diagnostic invazive (amniocenteza, biopsia vilozităților coriale) vă permit să luați materialul genetic al fătului pentru studiu și să stabiliți în final diagnosticul. Astfel de metode de cercetare implică anumite riscuri, prin urmare, sunt prescrise numai conform indicațiilor.

Cu ceva timp în urmă, studiul cariotipului celulelor fetale a fost singura metodă de detectare a anomaliilor cromozomiale. Acum există metode de diagnostic mai blânde, dar nu mai puțin fiabile, bazate pe studiul ADN-ului fetal care circulă liber în sângele mamei. Acesta este un test ADN prenatal non-invaziv - NIPT. Se caracterizează prin sensibilitate și specificitate ridicate, vă permite să determinați prezența patologiei în 99,9% din cazuri. Se bazează pe utilizarea metodelor genetice moleculare de înaltă tehnologie pentru a izola ADN-ul fetal din sângele mamei și pentru a-l examina pentru prezența diferitelor mutații. Testul este absolut sigur - este suficient ca pacientul să doneze sânge dintr-o venă.

Beneficiile NIPT la centrul medical genetic „Genomed”:

• versatilitate. Testul este potrivit pentru o gamă largă de pacienți, inclusiv mame surogat, sarcini multiple și sarcini cu o donatoare de ovule;
• disponibilitate. Se folosesc sisteme de testare rusești. Acest lucru vă permite să reduceți costul fără a pierde calitatea studiului. Prețul relativ scăzut în comparație cu analogii permite studiului unei game largi de clienți;
• fiabilitate - rezultatele testelor noastre sunt confirmate de studiile clinice și pot detecta anomalii genetice în 99,9% din cazuri;
• viteza de analiză - termenele sunt de 7-10 zile. Acest lucru scurtează perioada de așteptare, economisește resursele emoționale ale părinților și le oferă mai mult timp pentru a lua o decizie de sarcină.

Importanța diagnosticării în timp util a anomaliilor cromozomiale incurabile în prezent poate fi cu greu supraestimată. Părinții ar trebui să aibă informații complete despre perspectivele de dezvoltare a unor astfel de copii, posibilitățile de reabilitare a acestora, de integrare în societate și, pe baza acestor date, să ia o decizie privind nașterea sau întreruperea sarcinii. Testul NIPT vă permite să obțineți datele necesare în cel mai scurt timp posibil cu o acuratețe diagnostică ridicată, fără riscuri pentru sănătatea mamei și a copilului nenăscut.

Pe lângă diagnosticarea sindroamelor trisomie comune, clinica noastră oferă diagnosticarea altor patologii genetice:

• autosomal recesiv - fenilcetonurie, fibroză chistică, heterocromatoză etc.;
• microdeleții - sindrom Smith-Magenis, sindrom Wolf-Hirshhorn, deleție 22q, 1p36;
• aneuploidie pentru cromozomi sexuali - Turner, Klinefelter, sindromul Jacobs, sindromul triploid X.

Alegerea panoului necesar se efectuează după consultarea unui genetician.

Una dintre cele mai urgente probleme ale geneticii medicale moderne este determinarea etiologiei și patogenezei bolilor ereditare. Studiile citogenetice și moleculare sunt foarte informative și valoroase în rezolvarea acestei probleme, deoarece anomaliile cromozomiale apar cu o frecvență de 4 până la 34% în diferite sindroame ereditare.

Sindroamele cromozomiale tAU reprezintă un grup mare de stări patologice care rezultă dintr-o anomalie în numărul și/sau structura cromozomilor umani. Manifestările clinice în tulburările cromozomiale se observă încă de la naștere și nu au o evoluție progresivă, așa că este mai corect să numim aceste afecțiuni mai degrabă sindroame decât boli.

Frecvența sindroamelor cromozomiale este de 5-7 la 1000 de nou-născuți. Anomaliile cromozomilor apar destul de des, atât în ​​celulele sexuale, cât și în celulele somatice ale unei persoane.

Lucrarea tratează sindroamele ereditare cauzate de mutațiile numerice ale cromozomilor trisomii tAU (trisomia 21 tAU sindromul Down, trisomia 18 tAU sindromul Edwards, trisomia 13 tAU sindromul Patau, trisomia 8 tAU sindromul Varkani, trisomia X 947, XXX).

Scopul lucrării este: studierea manifestărilor citogenetice și clinice ale trisomiilor, riscurile posibile și metodele de diagnosticare.

cauza manifestare a trisomiei om

CAPITOLUL 1 MUTAȚII CROMOZOMIALE NUMERICE

Aneuploidia (altă greacă ἀν- tAF prefix negativ + εὖ tAF complet + πλόος tentativa tAF + εἶδος tAF vedere) tAF este o modificare ereditară în care numărul de cromozomi din celule nu este un multiplu al setului principal. Poate fi exprimat, de exemplu, în prezența unui cromozom suplimentar (n + 1, 2n + 1 etc.) sau în lipsa oricărui cromozom (n tAF 1, 2n tAF 1 etc.). Aneuploidia poate apărea dacă, în anafaza I a meiozei, cromozomii omologi ai uneia sau mai multor perechi nu se dispersează.

În acest caz, ambii membri ai perechii sunt trimiși la același pol al celulei, iar apoi meioza duce la formarea gameților care conțin unul sau mai mulți cromozomi mai mult sau mai puțin decât în ​​mod normal. Acest fenomen este cunoscut sub numele de nondisjuncție.

Atunci când un gamet cu un cromozom lipsă sau suplimentar fuzionează cu un gamet haploid normal, se formează un zigot cu un număr impar de cromozomi: în loc de doi omologi într-un astfel de zigot, pot fi trei sau doar unul.

Un zigot în care numărul de autozomi este mai mic decât cel diploid normal nu se dezvoltă de obicei, dar zigoții cu cromozomi în plus sunt uneori capabili să se dezvolte. Cu toate acestea, din astfel de zigoți, în cele mai multe cazuri, se dezvoltă indivizi cu anomalii pronunțate.

Forme de aneuploidie:

Monozomie tAF este prezența doar a unuia dintr-o pereche de cromozomi omologi. Un exemplu de monosomie la om este sindromul Turner, care se exprimă în prezența unui singur cromozom sexual (X). Genotipul unei astfel de persoane este X0, genul tAF este feminin. Astfel de femei nu au caracteristicile sexuale secundare obișnuite, se caracterizează prin statură mică și sfarcurile apropiate. Prezența în rândul populației din Europa de Vest este de 0,03%.

În cazul unei ștergeri extinse în orice cromozom, se vorbește uneori de monosomie parțială, de exemplu, sindromul plânsului unei pisici.

Trisomie tAF Trisomia este apariția unui cromozom suplimentar în cariotip. Cel mai cunoscut exemplu de trisomie este boala Down, care este adesea numită trisomie 21. Trisomia 13 duce la sindromul Patau, iar trisomia 18 duce la sindromul tAF Edwards. Toate aceste trisomii tAF sunt autosomale. Alte trisomice autozomale nu sunt viabile, mor în uter și, aparent, se pierd sub formă de avorturi spontane. Indivizii cu cromozomi sexuali suplimentari sunt viabili. Mai mult, manifestările clinice ale cromozomilor X sau Y suplimentari pot fi destul de minore.

Alte cazuri de nondisjuncție autozomală:

Trisomia 16 avort spontan

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindromul Varkani).

Cazuri de nedisjuncție a cromozomilor sexuali:

XXX (femeile fără caracteristici fenotipice, 75% au retard mintal de diferite grade, alalia. Adesea, dezvoltarea insuficientă a foliculilor ovarieni, infertilitate prematură și menopauză precoce (este necesară supravegherea endocrinologului). Purtătoarele XXX sunt fertile, deși riscul de avorturi spontane și anomaliile cromozomiale la descendenți sunt ușor crescute în comparație cu media; frecvența manifestării este de 1:700)

XXY, Sindromul Klinefelter (masculi cu unele caracteristici sexuale feminine secundare; infertili; testiculele slab dezvoltate; părul facial slab; glandele mamare uneori dezvoltate; de ​​obicei retard mintal scăzut)

XYY: bărbați înalți cu diferite niveluri de dezvoltare mentală.

tetrasomie și pentasomie

Tetrasomia (4 cromozomi omologi în loc de o pereche în setul diploid) și pentasomia (5 în loc de 2) sunt extrem de rare. Exemple de tetrasomie și pentasomie la oameni sunt cariotipurile XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY și XXYYY. De regulă, odată cu creșterea numărului de cromozomi „extra”, severitatea și severitatea simptomelor clinice cresc.

Natura și severitatea simptomelor clinice în diferite tipuri de rearanjamente cromozomiale sunt determinate de gradul de încălcare a echilibrului genetic și, ca urmare, de homeostazie în corpul uman. Pot fi observate doar unele modele generale ale manifestărilor clinice ale sindroamelor cromozomiale.

Lipsa materialului cromozomial duce la manifestări clinice mai pronunțate decât excesul acestuia. Monosomiile parțiale (delețiile) în anumite regiuni ale cromozomilor sunt însoțite de manifestări clinice mai severe decât trisomiile parțiale (duplicări), care se datorează pierderii unui număr de gene necesare creșterii și diferențierii celulelor. În acest caz, rearanjamentele structurale și cantitative ale cromozomilor, în care genele exprimate în embriogeneza timpurie sunt localizate, se dovedesc adesea a fi letale și se găsesc la avorturi și născuți morți. Monosomia completă pentru autozomi, precum și trisomia pentru cromozomii 1, 5, 6, 11 și 19 duc la moartea unui embrion într-un stadiu incipient de dezvoltare. Cele mai frecvente trisomii sunt pe cromozomii 8, 13, 18 și 21.

Cele mai multe sindroame cromozomiale cauzate de anomalii ale augozomilor se caracterizează prin malnutriție prenatală (greutatea scăzută a copilului în timpul sarcinii la termen), malformații ale două sau mai multe organe și sisteme, precum și o întârziere a ratei dezvoltării psihomotorii timpurii, oligofrenie. si o scadere a dezvoltarii fizice a copilului. La copiii cu patologie cromozomială, este adesea detectată o creștere a numărului de așa-numitele stigmate de disembriogeneză sau anomalii minore de dezvoltare. În cazul a cinci sau mai multe astfel de stigmate, ele vorbesc despre o creștere a pragului de stigmatizare la o persoană. Stigmatele disembriogenezei includ prezența unui decalaj asemănător unei sandale între primul și al doilea deget de la picior, diastemă (o creștere a distanței dintre incisivii frontali), despicarea vârfului nasului și altele.

Pentru anomaliile cromozomilor sexuali, spre deosebire de sindroamele autosomale, prezența unui deficit intelectual pronunțat nu este caracteristică, unii pacienți au o dezvoltare mentală normală sau chiar peste medie. Majoritatea pacienților cu anomalii ale cromozomilor sexuali se confruntă cu infertilitate și avort spontan. De remarcat faptul că infertilitatea și avortul spontan în cazul anomaliilor cromozomilor sexuali și augozomilor au cauze variate. Cu anomalii ale autozomilor, întreruperea sarcinii se datorează adesea prezenței rearanjamentelor cromozomiale care sunt incompatibile cu dezvoltarea embrionară normală sau eliminării zigoților, embrionilor și fetușilor care sunt dezechilibrate din punct de vedere al materialului cromozomial. Cu anomalii ale cromozomilor sexuali, în majoritatea cazurilor, debutul sarcinii și purtarea acesteia sunt imposibile din cauza anomaliilor spermatozoizilor sau aplaziei sau hipoplaziei severe, atât a organelor genitale externe, cât și interne. În general, anomaliile cromozomilor sexuali au ca rezultat simptome clinice mai puțin severe decât anomaliile autozomale.

Severitatea manifestărilor clinice depinde de raportul dintre clonele celulare normale și anormale.

Formele complete de anomalii cromozomiale se caracterizează prin manifestări clinice mai severe decât cele mozaice.

Astfel, luând în considerare toate datele clinice, genetice și genealogice ale pacienților cu sindroame cromozomiale, indicațiile pentru studiul cariotipului la copii și adulți sunt următoarele:

tAv greutate mică a nou-născutului în timpul sarcinii la termen;

tAv malformații congenitale ale două sau mai multe organe și sisteme;

TAV malformații congenitale a două sau mai multe organe și sisteme în combinație cu oligofrenie;

Oligofrenie nediferențiată TAV;

tAV infertilitate și avort spontan;

sAv prezenţa unei rearanjamente cromozomiale echilibrate la părinţii sau fraţii probandilor.

CAPITOLUL 2CARACTERISTICI CLINICE ŞI GENETICE ALE TRISOMIEI

Cel mai frecvent tip de anomalii cromozomiale cantitative sunt trisomia și tetrasomia la una dintre perechi. La născuții vii, trisomiile autozomilor 8, 9, 13, 18, 21 și 22 sunt cele mai frecvente. Când trisomia apare în alți augozomi (în special metacentrici și submetacentrici mari), embrionul nu este viabil și moare în stadiile incipiente ale dezvoltării intrauterine. Monosomiile din toți augozomii au, de asemenea, un efect letal.

Există două variante ontogenetice de trisomie: translocație și regulată. Prima variantă acționează rar ca un factor etiologic și reprezintă nu mai mult de 5% din toate cazurile de trisomie autozomală. Variantele de translocare ale sindroamelor trisomiale cromozomiale pot apărea la descendenții purtători de rearanjamente cromozomiale echilibrate (cel mai adesea, translocații și inversiuni robertsoniene sau reciproce) și apar și de novo.

Restul de 95% din cazurile de trisomii autosomale sunt reprezentate de trisomii obișnuite. Există două forme principale de trisomie obișnuită: completă și mozaică. În marea majoritate a cazurilor (până la 98%), se găsesc forme complete, a căror apariție se poate datora atât mutațiilor gametice (nedisjuncția sau întârzierea anafazică a cromozomului în timpul diviziunii meiotice a unui singur gamet), cât și prezenței rearanjamente cromozomiale echilibrate în toate celulele părinților.

În cazuri rare, moștenirea rearanjamentelor cromozomiale cantitative are loc de la părinți care au o formă completă de trisomie (de exemplu, pe cromozomul X sau 21).

Formele mozaice de trisomie reprezintă aproximativ 2% din toate cazurile și se caracterizează printr-un raport diferit de clone de celule normale și trisomice, ceea ce determină variabilitatea manifestărilor clinice.

Prezentăm principalele caracteristici clinice și citogenetice ale celor mai comune trei variante de trisomie complete pentru autozomi la om.

De obicei, trisomia apare din cauza unei încălcări a divergenței cromozomilor omologi în anafaza meiozei I. Ca urmare, ambii cromozomi omologi ajung într-o celulă fiică și niciunul dintre cromozomii bivalenți nu ajunge în a doua celulă fiică (o astfel de celulă). se numeste nulizomal). Ocazional, totuși, trisomia poate fi rezultatul unui defect în segregarea cromatidelor surori în meioza II. În acest caz, doi cromozomi complet identici cad într-un singur gamet, care, dacă este fertilizat de spermatozoizi normali, va da un zigot trisomic. Acest tip de mutație cromozomială care duce la trisomie se numește nondisjuncție cromozomială. Diferențele dintre rezultatele segregării cromozomilor afectate în meioza I și II sunt ilustrate în Fig. 1. Trisomiile autozomale apar din cauza nedisjuncției cromozomilor, care se observă în principal în oogeneză, dar nedisjuncția autozomilor poate apărea și în spermatogeneză. Nedisjuncția cromozomală poate apărea și în stadiile incipiente ale clivajului unui ovul fertilizat. În acest caz, în organism este prezentă o clonă de celule mutante, care poate capta o parte mai mare sau mai mică a organelor și țesuturilor și uneori poate da manifestări clinice similare cu cele observate cu trisomia obișnuită.

Motivele nedisjuncției cromozomilor rămân neclare. Faptul binecunoscut al legăturii dintre nondisjuncția cromozomilor (în special cromozomul 21) și vârsta mamei nu are încă o interpretare lipsită de ambiguitate. Unii cercetători cred că acest lucru se poate datora unui interval de timp semnificativ între conjugarea cromozomilor și formarea chiasmelor, care apar la fătul feminin, adică. destul de precoce și cu segregare cromozomială în diakineză observată la femeile aflate la vârsta fertilă. Consecința îmbătrânirii ovocitelor poate fi afectarea formării fusului și alte tulburări în mecanismele de completare a meiozei I. Se ia în considerare și o versiune despre absența formării chiasmei în meioza I la fetușii de sex feminin, care sunt necesare pentru segregarea cromozomală normală ulterioară.

Nedisjuncție în meioză I Nondisjuncție în meioză II

Orez. 1. Nondisjuncția meiotică

CAPITOLUL 3

3.1 Caracteristicile citogenetice ale sindromului Down

Trisomia 21, sau sindromul Down, este cea mai frecventă dintre trisomii și, în general, una dintre cele mai frecvente boli ereditare. Natura citogenetică a sindromului Down a fost stabilită de J. Lejeune în 1959. Sindromul apare în medie cu o frecvență de 1 la 700 de născuți vii, dar frecvența sindromului depinde de vârsta mamelor și crește odată cu creșterea sa. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, frecvența nașterii pacienților cu sindrom Down ajunge la 4%.

Cauzele citogenetice ale sindromului Down sunt trisomia regulată tAF 95%, translocarea cromozomului 21 la alți cromozomi tAF 3% și mozaicismul tAF 2%. Studiile genetice moleculare au relevat regiunea critică a cromozomului 21 responsabilă pentru principalele manifestări clinice ale sindromului Down, tAF 21q22.

Sindromul Down poate fi cauzat și de o translocare Robertsoniană. Dacă sunt implicați cromozomii 21 și 14, ceea ce nu este neobișnuit, rezultatul poate fi un zigot cu trisomie 21, care va avea ca rezultat un bebeluș cu boala Down. Pentru translocațiile robertsoniene care implică cromozomul 21, riscul de a avea un astfel de copil este de 13% dacă mama este purtătoarea translocației și de 3% dacă tatăl este purtător de tAF. Trebuie avută în vedere întotdeauna posibilitatea de a avea un copil cu boala Down la părinții cu translocație robertsoniană, în care este implicat cromozomul 2/, deoarece riscul de renaștere a unui copil bolnav este diferit cu trisomia 21 obișnuită din cauza nedisjuncția cromozomilor și trisomia 21 asociată cu purtătorul datorită translocației robertsoniene de către unul dintre părinți. În cazul în care translocarea robertsoniană este rezultatul fuziunii brațelor lungi ale cromozomilor 21, toți gameții vor fi dezechilibrati: 50% vor avea doi cromozomi 21 și 50% vor fi nuli pe cromozomul 21. Într-o familie în care unul al părinților este purtător al unei astfel de translocări, toți copiii vor avea boala Down.

Riscul de recurență pentru trisomia 21 obișnuită este de aproximativ 1:100 și depinde de vârsta mamei. În translocarea familială, ratele de risc variază de la 1 la 3% dacă tatăl este purtătorul translocației și de la 10 până la 15% dacă mama este purtătoarea translocației. După cum sa menționat deja, în cazuri rare de translocare 21q21q, riscul de recurență este de 100%.

Orez. 2 Reprezentarea schematică a cariotipului unui bărbat cu sindrom Down. Nedisjuncția cromozomilor G21 într-unul dintre gameți a dus la trisomie pe acest cromozom

Astfel, variantele citogenetice ale sindromului Down sunt variate. Cu toate acestea, majoritatea (94mAF95%) sunt cazuri de trisomie 21 simplă completă ca urmare a nedisjuncției cromozomilor în timpul meiozei. În același timp, contribuția maternă a nondisjuncției la aceste forme gametice ale bolii este de 80%, iar tAF paternă este de doar 20%. Motivele acestei diferențe nu sunt clare.O mică proporție (aproximativ 2%) dintre copiii cu sindrom Down prezintă forme mozaic (47+21/46). Aproximativ 3mAF4% dintre pacienții cu sindrom Down au o formă de translocație a grisomiei în funcție de tipul de translocații robertsoniene între acroientrici (D/21 și G/21). Aproape 50% din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători și 50% din translocațiile tAF sunt de novo.

Raportul dintre băieți și fete dintre nou-născuții cu sindrom Down este de 1:1.

3.2 Manifestări clinice ale sindromului Down

Sindromul Down, trisomia 21, tAF este cea mai studiată boală cromozomială. Frecvența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700-AF1:800, nu are nicio diferență temporală, etnică sau geografică la părinții de aceeași vârstă. Frecvența nașterii copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la 45 de ani, este de aproximativ 3%. O frecvență ridicată a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) este observată la femeile care nasc devreme (până la vârsta de 18 ani). Prin urmare, pentru compararea populației privind natalitatea copiilor cu sindrom Down, trebuie luată în considerare distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care naște după vârsta de 30–35 de ani dintre toate cele care naște). Această distribuție se modifică uneori în 2–3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, când situația economică din țară se schimbă brusc). Datorită scăderii de 2 ori a numărului de femei care nasc după 35 de ani, în ultimii 15 ani în Belarus și Rusia, numărul copiilor cu sindrom Down a scăzut cu 17-20%. Creșterea frecvenței odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar, în același timp, trebuie înțeles că majoritatea copiilor cu sindrom Down se nasc din mame sub 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă comparativ cu grupa mai în vârstă.

Orez. 3 Dependența frecvenței de naștere a copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura descrie „Vluchkovnost”-ul nașterii copiilor cu sindrom Down la anumite intervale în unele țări (orașe, provincii).

Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan de nondisjuncție a cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Simptomele clinice ale sindromului Down sunt diverse: acestea sunt malformații congenitale, tulburări ale dezvoltării postnatale a sistemului nervos și imunodeficiență secundară etc.

Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderat severă (8mAF10% sub medie). Multe dintre simptomele sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune un diagnostic corect de sindrom Down într-o maternitate cel puțin

Orez. 4 Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, macroglosie a feței rotunde și epicantus la gură deschisă, hipertelorism, nas lat, strabism)

90% din cazuri. Din dismorfiile cranio-faciale, se remarcă o incizie mongoloidă a ochilor (din acest motiv, sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), o față rotundă turtită, un spate plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă), brahicefalie și auriculare deformate (fig. 4).

Cele trei figuri prezintă fotografii ale copiilor de diferite vârste și toate au trăsături caracteristice și semne de disembriogeneză.

Hipotensiunea musculară este caracteristică în combinație cu slăbirea articulațiilor (Fig. 5). Adesea există boli cardiace congenitale, clinodactilie, modificări caracteristice dermatoglifelor (cu patru degete, sau VlobezyanyaV, o pliu pe palma TAF Fig. 5.6, două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, o poziție înaltă a triradiusului , etc.). Tulburările gastro-intestinale sunt rare. Frecvența oricărui simptom în 100% din cazuri, cu excepția staturii mici, nu a fost observată. În tabel. 5.2 și 5.3 arată frecvența semnelor externe ale sindromului Down și principalele malformații congenitale ale organelor interne.

Diagnosticul sindromului Down se bazează pe frecvența unei combinații de mai multe simptome (Tabelele 1 și 2). Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența 4mAF5 indică în mod sigur sindromul Down: 1) aplatizarea profilului feței (90%); 2) lipsa reflexului de sugere (85%); 3) hipotensiune musculară (80%); 4) Secțiunea ochiului mongoloid (80%); 5) exces de piele pe gât (80%); 6) articulații libere (80%); 7) pelvis displazic (70%); 8) auricule displazice (deformate) (40%); 9) clinodactilie a degetului mic (60%); 10) pliu de flexie cu patru degete (linie transversală) pe palmă (40%). De mare importanță pentru diagnostic este dinamica dezvoltării fizice și psihice a copilului. Cu sindromul Down, ambele sunt întârziate. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Retardarea mintală ajunge la imbecilitate dacă nu se aplică metode speciale de predare. Copiii cu sindrom Down sunt afectuosi, atenti, ascultatori, rabdatori in invatare. IQ-ul (10) la diferiți copii variază foarte mult (de la 25 la 75). Reacția copiilor cu sindrom Down la factorii de mediu este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și sunt greu de tolerat infecțiile din copilărie. Au o lipsă de greutate corporală, se exprimă avitaminoza.

Masa 1. Cele mai frecvente semne externe ale sindromului Down (conform G.I. Lazyuk cu add.)

Semnul Vice i.sh	Frecvență, % din numărul total de pacienți
Creier craniu și față	98,3
brahicefalie	81,1
Secțiunea mongoloidă a fisurilor palpebrale	79,8
epikant	51,4
Podul plat al nasului	65,9
palat îngust	58,8
Limba mare proeminentă	9
Urechi deformate	43,2
Musculo-scheletice. sistem, membre	100,0
statură mică	100,0
Deformare toracică	26,9
Perii scurte și late	64,4
Clinodactilie a degetului mic	56,3
Falangei mijlocii scurtate a degetului al cincilea cu un pliu de flexie	?
Cuta cu patru degete pe palmă	40,0
decalaj de sandale	?
Ochi	72,1
Pete Brushfield	68,4
Cataractă	32,2
strabism	9

Masa 2. Principalele malformații congenitale ale organelor interne în sindromul Down (conform lui G. I. Lazyuk cu adaosuri)

Sistem și viciu afectat	Frecvență % din numărul total de pacienți
Sistemul cardiovascular	53,2
Defectul septului ventricular	31,4
Defect septal atrial	24,3
Canalul atrioventricular deschis	9
Anomalii ale marilor vase	23,1
Organe digestive	15,3
Atrezia sau stenoza duodenului	6,6
Atrezie esofagiană	0,9
Atrezia rectului și anusului	1,1
Megacolon	1,1
Sistemul urinar (hipoplazie renală, hidroureter, hidronefroză)	5,9

Malformațiile congenitale ale organelor interne, adaptabilitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duc adesea la deces în primii 5 ani.

Consecința imunității alterate și insuficiența sistemelor de reparare (pentru ADN-ul deteriorat) sunt leucemiile, care se întâlnesc adesea la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidism congenital, alte forme de anomalii cromozomiale. Un studiu citogenetic la copii este indicat atât pentru sindromul Down suspectat, cât și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii de la părinți și rudele acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul ar trebui să evite recomandările directe pentru planificarea sarcinii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales având în vedere posibilitățile de diagnostic prenatal.

Nemulțumirea la pacienți este adesea cauzată de forma de raportare despre sindromul Down la un copil. Un diagnostic al sindromului Down pe baza caracteristicilor fenotipice poate fi pus de obicei imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să le spui părinților tăi măcar suspiciunile tale cât mai curând posibil după naștere. Nu este practic să informați pe deplin părinții unui copil cu sindrom Down imediat după naștere. Ar trebui oferite suficiente informații pentru a răspunde întrebărilor lor imediate și pentru a le menține până în ziua în care devine posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita recriminarea soților și o descriere a investigațiilor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce părinții și-au revenit cel puțin parțial din stresul nașterii, de obicei în decurs de 1 zi. Până în acest moment, ei au un set de întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Ambii părinți sunt invitați la această întâlnire. În această perioadă, este încă prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece aceste concepte noi și complexe necesită timp pentru a fi absorbite.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum „cel puțin el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este important de menționat că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

Îngrijirea medicală pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt. Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Mâncarea trebuie să fie completă. Este nevoie de îngrijire atentă pentru un copil bolnav, protecție împotriva acțiunii factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple, să creeze familii.

CAPITOLUL 3. SINDROMUL EDWARDS TRIZOMIA TAU 18

Testele citogenetice relevă de obicei trisomia 18 obișnuită. Ca și în cazul sindromului Down, există o asociere între frecvența trisomiei 18 și vârsta maternă. În cele mai multe cazuri, cromozomul suplimentar este de origine maternă. Aproximativ 10% din trisomia 18 se datorează mozaicismului sau rearanjamentelor dezechilibrate, mai des translocații robertsoniene.

Orez. 7 Trisomia cariotip 18

Nu există diferențe clinice între formele distincte citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards este de 1:5000mAF1:7000 de nou-născuți. Raportul dintre băieți și fete este de 1:3. Motivele predominării fetelor bolnave sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu întreaga durată a sarcinii (nașterea la termen). Pe fig. 8-9 sunt prezentate malformațiile caracteristice unui sindrom Edwards. În primul rând, acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale.

Orez. 8 Nou-născut cu Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caracteristica sindromului Edwards. sindromul Edwards Occiput proeminent; poziția degetelor Vamicrogeniei; flexor (varsta copilului 2 luni) pozitia mainii

Craniul este dolicocefalic; maxilarul inferior și deschiderea gurii mici; fisuri palpebrale înguste și scurte; auriculare deformate si localizate joase. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior anormal dezvoltat (călcâiul iese în afară, coboară în mod consolidat), primul deget este mai scurt decât al doilea. Hernia coloanei vertebrale și buza despicată sunt rare (5% din cazurile de sindrom Edwards).

Diversele simptome ale sindromului Edwards la fiecare pacient apar doar parțial. Frecvența malformațiilor congenitale individuale este dată în tabel. 3.

Tabelul 3. Principalele malformații congenitale în sindromul Edwards (după G. I. Lazyuk)

PROBLEME GENERALE

Bolile cromozomiale sunt un grup mare de boli ereditare cu multiple malformații congenitale. Ele se bazează pe mutații cromozomiale sau genomice. Aceste două tipuri diferite de mutații sunt denumite în mod colectiv „anomalii cromozomiale” pentru concizie.

Identificarea nosologică a cel puțin trei boli cromozomiale ca sindroame clinice ale tulburărilor congenitale de dezvoltare a fost făcută înainte de stabilirea naturii lor cromozomiale.

Cea mai frecventă boală, trisomia 21, a fost descrisă clinic în 1866 de medicul pediatru englez L. Down și a fost numită „sindromul Down”. În viitor, cauza sindromului a fost supusă în mod repetat analizei genetice. S-au făcut sugestii despre o mutație dominantă, despre o infecție congenitală, despre o natură cromozomială.

Prima descriere clinică a sindromului monosomiei cromozomului X ca formă separată a bolii a fost făcută de clinicianul rus N.A. Shereshevsky în 1925, iar în 1938 G. Turner a descris și acest sindrom. Pe numele acestor oameni de știință, monosomia de pe cromozomul X se numește sindromul Shereshevsky-Turner. În literatura străină, denumirea de „sindrom Turner” este folosită în principal, deși nimeni nu contestă meritul lui N.A. Shereshevsky.

Anomaliile în sistemul cromozomilor sexuali la bărbați (trisomia XXY) ca sindrom clinic au fost descrise pentru prima dată de G. Klinefelter în 1942.

Aceste boli au devenit obiectul primelor studii clinice și citogenetice efectuate în 1959. Descifrând etiologia sindromului Down, Shereshevsky-Turner și Klinefelter au deschis un nou capitol în medicină - bolile cromozomiale.

În anii 60 ai secolului XX. Datorită desfășurării largi a studiilor citogenetice în clinică, citogenetica clinică a prins complet contur ca specialitate. Rolul cro-

* Corectat și completat cu participarea Dr. Biol. Științe I.N. Lebedev.

mutații mozomale și genomice în patologia umană, a fost descifrată etiologia cromozomială a multor sindroame de malformații congenitale, a fost determinată frecvența bolilor cromozomiale la nou-născuți și a avorturilor spontane.

Odată cu studiul bolilor cromozomiale ca afecțiuni congenitale, au început cercetări citogenetice intensive în oncologie, în special în leucemie. Rolul modificărilor cromozomiale în creșterea tumorii s-a dovedit a fi foarte semnificativ.

Odată cu îmbunătățirea metodelor citogenetice, în special precum colorarea diferențială și citogenetica moleculară, s-au deschis noi oportunități pentru detectarea sindroamelor cromozomiale nedescrise anterior și stabilirea unei relații între cariotip și fenotip cu mici modificări ale cromozomilor.

Ca rezultat al studiului intens al cromozomilor umani și al bolilor cromozomiale timp de 45-50 de ani, s-a dezvoltat o doctrină a patologiei cromozomiale, care este de mare importanță în medicina modernă. Această direcție în medicină include nu numai bolile cromozomiale, ci și patologia prenatală (avorturi spontane, avorturi spontane), precum și patologia somatică (leucemie, radiații). Numărul de tipuri descrise de anomalii cromozomiale se apropie de 1000, dintre care câteva sute de forme au o imagine definită clinic și se numesc sindroame. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale este necesar în practica medicilor de diferite specialități (medic genetician, obstetrician-ginecolog, pediatru, neuropatolog, endocrinolog etc.). Toate spitalele moderne multidisciplinare (mai mult de 1000 de paturi) din țările dezvoltate au laboratoare citogenetice.

Importanța clinică a patologiei cromozomiale poate fi judecată după frecvența anomaliilor prezentate în tabel. 5.1 și 5.2.

Tabelul 5.1. Frecvența aproximativă a nou-născuților cu anomalii cromozomiale

Tabelul 5.2. Rezultatele nașterii la 10.000 de sarcini

După cum se poate observa din tabele, sindroamele citogenetice reprezintă o mare parte a pierderilor de reproducere (50% dintre avorturile spontane din primul trimestru), malformațiile congenitale și subdezvoltarea psihică. În general, anomaliile cromozomiale apar la 0,7-0,8% dintre născuții vii, iar la femeile care nasc după 35 de ani, probabilitatea de a avea un copil cu patologie cromozomială crește la 2%.

ETIOLOGIE ȘI CLASIFICARE

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale și unele mutații genomice. Deși mutațiile genomice din lumea animală și vegetală sunt diverse, la om au fost găsite doar 3 tipuri de mutații genomice: tetraploidie, triploidie și aneuploidie. Dintre toate variantele de aneuploidie, se găsesc doar trisomia pentru autozomi, polisomia pentru cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomii), iar din monosomie apare doar monosomia X.

În ceea ce privește mutațiile cromozomiale, toate tipurile lor (deleții, duplicări, inversiuni, translocații) au fost găsite la om. Din punct de vedere clinic și citogenetic ştergereîntr-unul dintre cromozomii omologi înseamnă lipsa unui loc sau monosomie parțială pentru acest loc și duplicare- trisomie în exces sau parțial. Metodele moderne de citogenetică moleculară fac posibilă detectarea delețiilor mici la nivel de genă.

Reciproc(reciproc) translocare fără pierderi de părți ale cromozomilor implicați în ea se numește echilibrat. Ca și inversarea, nu duce la manifestări patologice la purtător. in orice caz

ca urmare a mecanismelor complexe de încrucișare și reducere a numărului de cromozomi în timpul formării gameților, se pot forma purtători de translocații și inversiuni echilibrate. gameti dezechilibrati, acestea. gameți cu disomie parțială sau cu nulizomie parțială (în mod normal fiecare gamet este monosomic).

Translocarea între doi cromozomi acrocentrici, cu pierderea brațelor lor scurte, are ca rezultat formarea unui cromozom meta sau submetacentric în loc de doi cromozomi acrocentrici. Astfel de translocații sunt numite Robertsonian. Formal, purtătorii lor au monosomie pe brațele scurte a doi cromozomi acrocentrici. Cu toate acestea, astfel de purtători sunt sănătoși deoarece pierderea brațelor scurte a doi cromozomi acrocentrici este compensată de activitatea acelorași gene în restul de 8 cromozomi acrocentrici. Purtătorii translocațiilor robertsoniene pot forma 6 tipuri de gameți (Fig. 5.1), dar gameții nulizomi ar trebui să conducă la monosomie pentru autozomi în zigot, iar astfel de zigoți nu se dezvoltă.

Orez. 5.1. Tipuri de gameți în purtătorii translocației robertsoniene 21/14: 1 - monosomia 14 și 21 (normal); 2 - monosomia 14 si 21 cu translocatie robertsoniana; 3 - disomia 14 și monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nulisomie 21; 6 - nulisomie 14

Tabloul clinic al formelor simple și de translocare de trisomie pentru cromozomii acrocentrici este același.

În cazul delețiilor terminale în ambele brațe ale cromozomului, cromozom inel. O persoană care moștenește un cromozom inel de la unul dintre părinți va avea monosomie parțială la cele două capete ale cromozomului.

Orez. 5.2. Izocromozomii X de-a lungul brațului lung și scurt

Uneori, o rupere de cromozom trece prin centromer. Fiecare braț, tăiat după replicare, are două cromatide surori conectate prin restul centromerului. Cromatidele surori ale aceluiași braț devin brațe ale aceluiași crono

mozomi (Fig. 5.2). De la următoarea mitoză, acest cromozom începe să se replice și să fie transmis de la celulă la celulă ca o unitate independentă, împreună cu restul setului de cromozomi. Astfel de cromozomi se numesc izocromozomi. Au același set de gene umeri. Oricare ar fi mecanismul de formare a izocromozomilor (nu a fost încă pe deplin elucidat), prezența lor provoacă patologie cromozomială, deoarece este atât monosomie parțială (pentru brațul lipsă), cât și trisomie parțială (pentru brațul actual).

Clasificarea patologiei cromozomiale se bazează pe 3 principii care fac posibilă caracterizarea cu precizie a formei patologiei cromozomiale și a variantelor acesteia la subiect.

Primul principiu este caracterizarea unei mutații cromozomiale sau genomice(triploidie, trisomie simplă pe cromozomul 21, monosomie parțială etc.) ținând cont de un anumit cromozom. Acest principiu poate fi numit etiologic.

Tabloul clinic al patologiei cromozomiale este determinat de tipul mutației genomice sau cromozomiale, pe de o parte, și

cromozom individual pe de altă parte. Subdiviziunea nosologica a patologiei cromozomiale se bazeaza astfel pe principiul etiologic si patogenetic: pentru fiecare forma de patologie cromozomiala se stabileste ce structura este implicata in procesul patologic (cromozom, segment) si in ce consta tulburarea genetica (lipsa sau excesul). de material cromozomial). Diferențierea patologiei cromozomiale pe baza tabloului clinic nu este semnificativă, deoarece diferitele anomalii cromozomiale sunt caracterizate de o mare comunitate de tulburări de dezvoltare.

Al doilea principiu este determinarea tipului de celule în care s-a produs mutația(în gameți sau zigot). Mutațiile gametice duc la forme complete de boli cromozomiale. La astfel de indivizi, toate celulele poartă o anomalie cromozomială moștenită de la gamet.

Dacă apare o anomalie cromozomială la zigot sau în stadiile incipiente ale clivajului (astfel de mutații se numesc somatice, spre deosebire de gametice), atunci un organism se dezvoltă cu celule de diferite constituții cromozomiale (două tipuri sau mai multe). Astfel de forme de boli cromozomiale sunt numite mozaic.

Pentru apariția formelor de mozaic, care coincid cu formele complete din tabloul clinic, sunt necesare cel puțin 10% din celule cu un set anormal.

Al treilea principiu este identificarea generației în care a avut loc mutația: a apărut din nou în gameții părinților sănătoși (cazuri sporadice) sau părinții aveau deja o astfel de anomalie (forme moștenite, sau familiale).

O boli cromozomiale moștenite ei spun când mutația este prezentă în celulele părintelui, inclusiv în gonade. Poate fi și un caz de trisomie. De exemplu, persoanele cu sindrom Down și triplo-X produc gameți normali și disomici. Această origine a gameților disomici este o consecință a nedisjuncției secundare, i.e. nondisjuncție cromozomială la un individ cu trisomie. Cele mai multe dintre cazurile moștenite de boli cromozomiale sunt asociate cu translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate între doi (rar mai mulți) cromozomi și inversiuni la părinții sănătoși. Anomalii cromozomiale semnificative clinic în aceste cazuri au apărut în legătură cu rearanjamente complexe ale cromozomilor în timpul meiozei (conjugare, crossing over).

Astfel, pentru un diagnostic precis al bolii cromozomiale, este necesar să se determine:

Tipul de mutație;

Cromozomul implicat în proces;

Forma (plină sau mozaic);

Apariția într-un pedigree este sporadică sau moștenită.

Un astfel de diagnostic este posibil numai cu o examinare citogenetică a pacientului și, uneori, a părinților și a fraților săi.

EFECTELE ANOMALIILOR CROMOZOMIALE ÎN ONTOGENEZĂ

Anomaliile cromozomiale provoacă o încălcare a echilibrului genetic general, a coordonării în activitatea genelor și a reglementării sistemice care s-au dezvoltat în timpul evoluției fiecărei specii. Nu este de mirare că efectele patologice ale mutațiilor cromozomiale și genomice se manifestă în toate etapele ontogenezei și, eventual, chiar și la nivelul gameților, afectând formarea acestora (în special la bărbați).

Oamenii se caracterizează printr-o frecvență ridicată a pierderilor de reproducere în stadiile incipiente ale dezvoltării postimplantare din cauza mutațiilor cromozomiale și genomice. Informații detaliate despre citogenetica dezvoltării embrionare umane pot fi găsite în cartea lui V.S. Baranova și T.V. Kuznetsova (vezi literatura recomandată) sau în articolul lui I.N. Lebedev „Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte istorice și concept modern” pe CD.

Studiul efectelor primare ale anomaliilor cromozomiale a început la începutul anilor 1960 la scurt timp după descoperirea bolilor cromozomiale și continuă până în zilele noastre. Principalele efecte ale anomaliilor cromozomiale se manifestă în două variante interconectate: letalitatea și malformațiile congenitale.

Mortalitate

Există dovezi convingătoare că efectele patologice ale anomaliilor cromozomiale încep să se manifeste încă din stadiul zigot, fiind unul dintre principalii factori ai morții intrauterine, care este destul de mare la om.

Este dificil de identificat pe deplin contribuția cantitativă a anomaliilor cromozomiale la moartea zigoților și blastocistelor (primele 2 săptămâni după fertilizare), deoarece în această perioadă sarcina nu este diagnosticată nici clinic, nici de laborator. Cu toate acestea, unele informații despre diversitatea tulburărilor cromozomiale aflate la primele etape ale dezvoltării embrionare pot fi obținute din rezultatele diagnosticului genetic preimplantare al bolilor cromozomiale, efectuat în cadrul procedurilor de inseminare artificială. Folosind metode de analiză citogenetică moleculară, s-a demonstrat că frecvența tulburărilor cromozomiale numerice la embrionii preimplantare variază între 60-85% în funcție de grupele de pacienți examinate, vârsta acestora, indicațiile pentru diagnostic și numărul de cromozomi analizați în timpul hibridizare fluorescentă. in situ(FISH) pe nucleii de interfază ai blastomerelor individuale. Până la 60% dintre embrionii din stadiul de morule cu 8 celule au o constituție cromozomială mozaică, iar de la 8 până la 17% dintre embrioni, conform hibridizării genomice comparative (CGH), au un cariotip haotic: diferiți blastomeri din astfel de embrioni poartă diferite variante. a tulburărilor cromozomiale numerice. Printre anomaliile cromozomiale la embrionii pre-implantare, trisomia, monosomia și chiar nulisomia autozomilor, au fost dezvăluite toate variantele posibile de încălcări ale numărului de cromozomi sexuali, precum și cazuri de tri- și tetraploidie.

Un nivel atât de ridicat al anomaliilor cariotipului și diversitatea lor, desigur, afectează negativ succesul etapelor preimplantare ale ontogenezei, perturbând procesele morfogenetice cheie. Aproximativ 65% dintre embrionii cu anomalii cromozomiale își opresc dezvoltarea deja în stadiul de compactare a morulei.

Astfel de cazuri de oprire precoce a dezvoltării pot fi explicate prin faptul că perturbarea echilibrului genomic din cauza dezvoltării unei anumite forme de anomalie cromozomială duce la dezordonarea pornirii și opririi genelor în stadiul corespunzător de dezvoltare (factor de timp). ) sau în locul corespunzător al blastocistului (factor spațial). Acest lucru este destul de înțeles: deoarece aproximativ 1000 de gene localizate în toți cromozomii sunt implicate în procesele de dezvoltare în stadiile incipiente, anomalia cromozomială.

Malia perturbă interacțiunea genelor și inactivează unele procese specifice de dezvoltare (interacțiuni intercelulare, diferențiere celulară etc.).

Numeroase studii citogenetice ale materialului avorturilor spontane, avorturilor spontane și nașterii mortii fac posibilă evaluarea obiectivă a efectelor diferitelor tipuri de anomalii cromozomiale în perioada prenatală a dezvoltării individuale. Efectul letal sau dismorfogenetic al anomaliilor cromozomiale se găsește în toate etapele ontogenezei intrauterine (implantare, embriogeneză, organogeneză, creștere și dezvoltare a fătului). Contribuția totală a anomaliilor cromozomiale la moartea intrauterină (după implantare) la om este de 45%. Mai mult, cu cât sarcina este întreruptă mai devreme, cu atât este mai probabil ca aceasta să fie cauzată de anomalii în dezvoltarea embrionului cauzate de un dezechilibru cromozomial. În avorturile de 2-4 săptămâni (embrion și membranele acestuia), anomalii cromozomiale sunt întâlnite în 60-70% din cazuri. În primul trimestru de sarcină, anomaliile cromozomiale apar la 50% dintre avorturi. La fetusii cu avorturi spontane din trimestrul II, astfel de anomalii se intalnesc in 25-30% din cazuri, iar la fetusii care mor dupa saptamana 20 de gestatie, in 7% din cazuri.

Printre fetușii morți perinatal, frecvența anomaliilor cromozomiale este de 6%.

Cele mai severe forme de dezechilibru cromozomic se găsesc în avorturile precoce. Acestea sunt poliploidii (25%), trisomii complete pentru autozomi (50%). Trisomiile pentru unii autozomi (1; 5; 6; 11; 19) sunt extrem de rare chiar și la embrionii și fetușii eliminați, ceea ce indică marea semnificație morfogenetică a genelor din acești autozomi. Aceste anomalii întrerup dezvoltarea în perioada pre-implantare sau perturbă gametogeneza.

Semnificația morfogenetică ridicată a autozomilor este și mai pronunțată în monosomia autozomală completă. Acestea din urmă se găsesc rar chiar și în materialul avorturilor spontane timpurii din cauza efectului letal al unui astfel de dezechilibru.

Malformații congenitale

Dacă o anomalie cromozomială nu dă un efect letal în stadiile incipiente de dezvoltare, atunci consecințele ei se manifestă sub formă de malformații congenitale. Aproape toate anomaliile cromozomiale (cu excepția celor echilibrate) duc la malformații congenitale

dezvoltare, a căror combinații sunt cunoscute ca forme nosologice de boli și sindroame cromozomiale (sindromul Down, sindromul Wolf-Hirshhorn, plânsul pisicii etc.).

Efectele cauzate de disomurile uniparentale pot fi găsite mai detaliat pe CD în articolul S.A. Nazarenko „Boli ereditare determinate de disom uniparental și diagnosticul lor molecular”.

Efectele anomaliilor cromozomiale în celulele somatice

Rolul mutațiilor cromozomiale și genomice nu se limitează la influența lor asupra dezvoltării proceselor patologice în primele perioade ale ontogenezei (nonconcepție, avort spontan, naștere morta, boală cromozomială). Efectele lor pot fi urmărite pe tot parcursul vieții.

Anomaliile cromozomiale care apar în celulele somatice în perioada postnatală pot provoca diverse consecințe: rămâne neutru pentru celulă, provoacă moartea celulei, activează diviziunea celulară, schimbă funcția. Anomaliile cromozomiale apar în celulele somatice în mod constant cu o frecvență scăzută (aproximativ 2%). În mod normal, astfel de celule sunt eliminate de sistemul imunitar dacă se manifestă ca străine. Cu toate acestea, în unele cazuri (activarea oncogenelor în timpul translocațiilor, delețiilor), anomaliile cromozomiale determină creșterea malignă. De exemplu, o translocare între cromozomii 9 și 22 provoacă leucemie mielogenă. Iradierea și mutagenii chimici induc aberații cromozomiale. Astfel de celule mor, ceea ce, împreună cu acțiunea altor factori, contribuie la dezvoltarea bolii de radiații și a aplaziei măduvei osoase. Există dovezi experimentale pentru acumularea de celule cu aberații cromozomiale în timpul îmbătrânirii.

PATOGENEZĂ

În ciuda bunelor cunoștințe ale clinicii și citogeneticii bolilor cromozomiale, patogeneza acestora, chiar și în termeni generali, este încă neclară. Nu a fost elaborată o schemă generală pentru dezvoltarea proceselor patologice complexe cauzate de anomalii cromozomiale și care conduc la apariția celor mai complexe fenotipuri de boli cromozomiale. O verigă cheie în dezvoltarea bolilor cromozomiale în orice

forma nu a fost găsită. Unii autori sugerează că această legătură este un dezechilibru în genotip sau o încălcare a echilibrului general al genelor. Cu toate acestea, o astfel de definiție nu dă nimic constructiv. Dezechilibrul genotipului este o afecțiune, nu o legătură în patogeneză; el trebuie să fie realizat prin intermediul unor mecanisme biochimice sau celulare specifice în fenotipul (tabloul clinic) al bolii.

Sistematizarea datelor privind mecanismele tulburărilor în bolile cromozomiale arată că în orice trisomie și monosomie parțială se pot distinge 3 tipuri de efecte genetice: specifice, semispecifice și nespecifice.

Specific efectele ar trebui să fie asociate cu o modificare a numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor (odată cu trisomie numărul acestora crește, cu monosomie scade). Numeroase încercări de a găsi efecte biochimice specifice au confirmat această poziție doar pentru câteva gene sau produsele lor. Adesea, cu tulburări cromozomiale numerice, nu există o schimbare strict proporțională a nivelului de expresie a genelor, ceea ce se explică prin dezechilibrul proceselor complexe de reglare din celulă. Astfel, studiile pacienților cu sindrom Down au făcut posibilă identificarea a 3 grupe de gene localizate pe cromozomul 21, în funcție de modificările nivelului activității lor în timpul trisomiei. Primul grup a inclus gene, al căror nivel de expresie depășește semnificativ nivelul de activitate în celulele disomice. Se presupune că aceste gene determină formarea principalelor semne clinice ale sindromului Down, înregistrate la aproape toți pacienții. Al doilea grup a constat din gene al căror nivel de expresie se suprapune parțial cu nivelul de expresie într-un cariotip normal. Se crede că aceste gene determină formarea semnelor variabile ale sindromului, care nu sunt observate la toți pacienții. În cele din urmă, al treilea grup a inclus gene al căror nivel de expresie în celulele disomice și trisomice a fost practic același. Aparent, aceste gene sunt cel mai puțin probabil implicate în formarea caracteristicilor clinice ale sindromului Down. De remarcat că doar 60% din genele localizate pe cromozomul 21 și exprimate în limfocite și 69% din genele exprimate în fibroblaste au aparținut primelor două grupe. Câteva exemple de astfel de gene sunt date în tabel. 5.3.

Tabelul 5.3. Gene dependente de doză care determină formarea semnelor clinice ale sindromului Down în trisomia 21

Sfârșitul tabelului 5.3

Studiul biochimic al fenotipului bolilor cromozomiale nu a condus încă la înțelegerea căilor de patogeneză ale tulburărilor congenitale ale morfogenezei care decurg din anomalii cromozomiale în sensul larg al cuvântului. Anomaliile biochimice detectate sunt încă greu de asociat cu caracteristicile fenotipice ale bolilor la nivel de organ și sistem. O modificare a numărului de alele ale unei gene nu provoacă întotdeauna o schimbare proporțională în producția proteinei corespunzătoare. În bolile cromozomiale, activitatea altor enzime sau cantitatea de proteine, ale căror gene sunt localizate pe cromozomi care nu sunt implicați în dezechilibru, se schimbă întotdeauna semnificativ. În niciun caz nu a fost găsită o proteină marker în bolile cromozomiale.

Efecte semispecificeîn bolile cromozomiale, acestea se pot datora unei modificări a numărului de gene care se prezintă în mod normal sub formă de numeroase copii. Aceste gene includ gene pentru ARNr și ARNt, proteine ​​​​histone și ribozomale, proteine ​​contractile actină și tubulină. Aceste proteine ​​controlează în mod normal etapele cheie ale metabolismului celular, procesele de diviziune celulară și interacțiunile intercelulare. Care sunt efectele fenotipice ale unui dezechilibru în aceasta

grupuri de gene, cum este compensată deficiența sau excesul lor, este încă necunoscut.

Efecte nespecifice anomaliile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale heterocromatinei în celulă. Rolul important al heterocromatinei în diviziunea celulară, creșterea celulelor și alte funcții biologice este fără îndoială. Astfel, efectele nespecifice și parțial semispecifice ne apropie de mecanismele celulare ale patogenezei, care cu siguranță joacă un rol important în malformațiile congenitale.

O cantitate mare de material factual face posibilă compararea fenotipului clinic al bolii cu modificări citogenetice (corelații fenocariotipice).

Comun tuturor formelor de boli cromozomiale este multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt dismorfii cranio-faciale, malformații congenitale ale organelor interne și externe, creștere și dezvoltare lentă intrauterină și postnatală, retard mintal, disfuncții ale sistemului nervos, endocrin și imunitar. Cu fiecare formă de boli cromozomiale se observă 30-80 de abateri diferite, suprapuse parțial (coincidend) cu diferite sindroame. Doar un număr mic de boli cromozomiale se manifestă printr-o combinație strict definită de anomalii de dezvoltare, care este utilizată în diagnosticul clinic și patologico-anatomo.

Patogenia bolilor cromozomiale se desfășoară în perioada prenatală timpurie și continuă în perioada postnatală. Malformațiile congenitale multiple ca principală manifestare fenotipică a bolilor cromozomiale se formează în embriogeneza timpurie, prin urmare, în perioada ontogenezei postnatale, toate malformațiile majore sunt deja prezente (cu excepția malformațiilor organelor genitale). Leziunile precoce și multiple ale sistemelor corpului explică unele aspecte comune ale tabloului clinic al diferitelor boli cromozomiale.

Manifestarea fenotipică a anomaliilor cromozomiale, de ex. Formarea tabloului clinic depinde de următorii factori principali:

Individualitatea cromozomului sau a secțiunii sale implicate în anomalie (un set specific de gene);

Tip de anomalie (trisomie, monosomie; completă, parțială);

Dimensiunea materialului lipsă (cu ștergere) sau în exces (cu trisomie parțială);

Gradul de mozaicitate al corpului în celule aberante;

genotipul organismului;

Condiții de mediu (intrauterine sau postnatale).

Gradul de abateri în dezvoltarea organismului depinde de caracteristicile calitative și cantitative ale anomaliei cromozomiale moștenite. În studiul datelor clinice la om, valoarea biologică relativ scăzută a regiunilor heterocromatice ale cromozomilor, dovedită la alte specii, este pe deplin confirmată. Trisomiile complete la născuții vii se observă doar la autozomii bogați în heterocromatină (8; 9; 13; 18; 21). De asemenea, explică polisomia (până la pentasomia) pe cromozomii sexuali, în care cromozomul Y are puține gene, iar cromozomii X suplimentari sunt heterocromatinizați.

Comparația clinică a formelor complete și mozaic ale bolii arată că formele mozaic sunt în medie mai ușoare. Aparent, acest lucru se datorează prezenței celulelor normale, care compensează parțial dezechilibrul genetic. Într-un prognostic individual, nu există o relație directă între severitatea cursului bolii și raportul dintre clonele anormale și cele normale.

Deoarece corelațiile feno- și cariotipice sunt studiate pentru diferite lungimi ale mutației cromozomiale, se dovedește că cele mai specifice manifestări pentru un anumit sindrom se datorează abaterilor conținutului de segmente relativ mici de cromozomi. Un dezechilibru într-o cantitate semnificativă de material cromozomial face ca tabloul clinic să fie mai nespecific. Astfel, simptomele clinice specifice sindromului Down se manifestă în trisomie de-a lungul segmentului brațului lung al cromozomului 21q22.1. Pentru dezvoltarea sindromului „plânsul pisicii” în delețiile brațului scurt al autozomului 5, partea de mijloc a segmentului (5p15) este cea mai importantă. Trăsăturile caracteristice ale sindromului Edwards sunt asociate cu trisomia segmentului de cromozom 18q11.

Fiecare boală cromozomială se caracterizează prin polimorfism clinic, datorită genotipului organismului și condițiilor de mediu. Variațiile în manifestările patologiei pot fi foarte mari: de la un efect letal la anomalii minore de dezvoltare. Deci, 60-70% din cazurile de trisomie 21 se termină cu deces în perioada prenatală, în 30% din cazuri copiii se nasc cu sindrom Down, care are diverse manifestări clinice. Monozomia pe cromozomul X la nou-născuți (Shereshevsky-

Turner) - acesta este 10% din toți embrionii monozomici de cromozom X (restul mor), iar dacă luăm în considerare moartea înainte de implantare a zigoților X0, atunci născuții vii cu sindrom Shereshevsky-Turner reprezintă doar 1%.

În ciuda înțelegerii insuficiente a tiparelor de patogeneză a bolilor cromozomiale în general, unele verigi din lanțul general de evenimente în dezvoltarea formelor individuale sunt deja cunoscute și numărul lor este în continuă creștere.

CARACTERISTICI CLINICE ȘI CITOGENETICE ALE CELE MAI FRECUENTE BOLI CROMOZOMIALE

Sindromul Down

Sindromul Down, trisomia 21, este cea mai studiată boală cromozomială. Frecvența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700-1:800, nu prezintă nicio diferență temporală, etnică sau geografică cu aceeași vârstă a părinților. Frecvența nașterii copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 5.3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la femeile de 45 de ani, este de aproximativ 3%. O frecvență ridicată a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) este observată la femeile care nasc devreme (până la vârsta de 18 ani). Așadar, pentru compararea populației a natalității copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care naște după vârsta de 30-35 de ani în numărul total de femei). dând naștere). Această distribuție se modifică uneori în 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Se cunoaște o creștere a frecvenței sindromului Down odată cu creșterea vârstei materne, dar majoritatea copiilor cu sindrom Down sunt încă născuți din mame mai mici de 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă în comparație cu femeile în vârstă.

Orez. 5.3. Dependența frecvenței de naștere a copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura de specialitate descrie „agruparea” nașterii copiilor cu sindrom Down la anumite intervale în unele țări (orașe, provincii). Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan de nondisjuncție a cromozomilor decât prin influența unor presupuși factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt diverse. Cu toate acestea, majoritatea (până la 95%) sunt cazuri de trisomie 21 completă din cauza nedisjuncției cromozomilor în timpul meiozei. Contribuția nondisjuncției materne la aceste forme gametice ale bolii este de 85-90%, în timp ce cea a tatălui este de doar 10-15%. În același timp, aproximativ 75% dintre încălcări apar în prima diviziune a meiozei la mamă și doar 25% - în a doua. Aproximativ 2% dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaice de trisomie 21 (47, + 21/46). Aproximativ 3-4% dintre pacienți au o formă de translocație a trisomiei în funcție de tipul de translocații robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproximativ 1/4 din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători, în timp ce 3/4 din translocații apar de novo. Principalele tipuri de tulburări cromozomiale întâlnite în sindromul Down sunt prezentate în tabel. 5.4.

Tabelul 5.4. Principalele tipuri de anomalii cromozomiale din sindromul Down

Raportul dintre băieți și fete cu sindrom Down este de 1:1.

Simptome clinice Sindromul Down este divers: acestea sunt malformații congenitale, tulburări ale dezvoltării postnatale a sistemului nervos și imunodeficiență secundară etc. Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderat severă (8-10% sub medie). Multe dintre simptomele sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat stabilește diagnosticul corect al sindromului Down în maternitate în cel puțin 90% din cazuri. Dintre dismorfiile cranio-faciale, se remarcă o incizie mongoloidă a ochilor (din acest motiv, sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), brahicefalie, o față rotundă turtită, un spate plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă) , și auriculare deformate (Fig. 5.4). hipoto-

Orez. 5.4.Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, față rotundă, macroglosie și gură deschisă, epicantus, hipertelorism, nas lat, gura crapului, strabism)

nia este combinată cu slăbirea articulațiilor (Fig. 5.5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări tipice ale dermatoglifelor (cu patru degete, sau „maimuță”, pliu în palmă (Fig. 5.6), două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziția înaltă a triradiusului, etc.). Tulburările gastro-intestinale sunt rare.

Orez. 5.5.Hipotensiune arterială severă la un pacient cu sindrom Down

Orez. 5.6.Palmele unui bărbat adult cu sindrom Down (riduri crescute, în mâna stângă un pliu cu patru degete sau „maimuță”)

Sindromul Down este diagnosticat pe baza unei combinații de mai multe simptome. Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența a 4-5 dintre ele indică puternic sindromul Down:

Aplatizarea profilului feței (90%);

Lipsa reflexului de sugere (85%);

Hipotensiune musculară (80%);

Incizia mongoloidă a fisurilor palpebrale (80%);

Exces de piele pe gât (80%);

Articulații libere (80%);

Bazin displazic (70%);

Auricule displazice (deformate) (60%);

Clinodactilie a degetului mic (60%);

Pliul de flexie cu patru degete (linia transversală) a palmei (45%).

De mare importanță pentru diagnostic este dinamica dezvoltării fizice și psihice a copilului - cu sindromul Down este întârziată. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Retardarea mintală poate atinge nivelul de imbecilitate fără metode speciale de antrenament. Copiii cu sindrom Down sunt afectuosi, atenti, ascultatori, rabdatori in invatare. IQ (IQ) la diferiți copii poate fi de la 25 la 75.

Reacția copiilor cu sindrom Down la influențele mediului este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și sunt greu de tolerat infecțiile din copilărie. Au o lipsă de greutate corporală, se exprimă hipovitaminoza.

Malformațiile congenitale ale organelor interne, adaptabilitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duc adesea la deces în primii 5 ani. Consecința imunității alterate și a insuficienței sistemelor de reparare (pentru ADN-ul deteriorat) este leucemia, care apare adesea la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidism congenital, alte forme de anomalii cromozomiale. Examinarea citogenetică a copiilor este indicată nu numai pentru sindromul Down suspectat, ci și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii de la părinți și rudele acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul trebuie să evite recomandările directe.

recomandări de restricționare a nașterii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul în funcție de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales având în vedere posibilitățile de diagnostic prenatal.

Nemulțumirea în rândul părinților este adesea cauzată de forma de raportare de către un medic cu privire la diagnosticul sindromului Down la un copil. De obicei, este posibil să se diagnosticheze sindromul Down după caracteristicile fenotipice imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să le spuneți părinților cât mai curând posibil după nașterea bebelușului, cel puțin, despre suspiciunile dumneavoastră, dar nu trebuie să informați pe deplin părinții copilului despre diagnostic. Informații suficiente trebuie oferite prin răspunsul la întrebări imediate și contactul cu părinții până în ziua în care devine posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita recriminarea soților și o descriere a investigațiilor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce puerperala și-a revenit mai mult sau mai puțin din stresul nașterii, de obicei în prima zi postpartum. Până în acest moment, mamele au multe întrebări la care trebuie să li se răspundă precis și definitiv. Este important să faceți toate eforturile pentru a avea ambii părinți prezenți la această întâlnire. Copilul devine subiectul unei discuții imediate. În această perioadă, este prea devreme pentru a încărca părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece conceptele noi și complexe necesită timp pentru a le înțelege.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este necesar să prezentați o imagine pictată în linii mari și să rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

85% dintre copiii cu sindrom Down născuți în Rusia (la Moscova - 30%) sunt lăsați de părinți în grija statului. Părinții (și adesea pediatrii) nu știu că, cu o pregătire adecvată, astfel de copii pot deveni membri cu drepturi depline ai familiei.

Îngrijirea medicală pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt.

Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Mâncarea trebuie să fie completă. Este nevoie de îngrijire atentă pentru un copil bolnav, protecție împotriva acțiunii factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Marile succese în salvarea vieții copiilor cu sindrom Down și dezvoltarea acestora sunt asigurate prin metode speciale de educație, întărirea sănătății fizice încă din copilărie, unele forme de terapie medicamentoasă care vizează îmbunătățirea funcțiilor sistemului nervos central. Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple, să creeze familii. Speranța medie de viață a unor astfel de pacienți în țările industrializate este de 50-60 de ani.

Sindromul Patau (trisomia 13)

Sindromul Patau a fost evidențiat ca formă nosologică independentă în 1960, ca urmare a unui examen citogenetic al copiilor cu malformații congenitale. Frecvența sindromului Patau în rândul nou-născuților este de 1: 5000-7000. Există variante citogenetice ale acestui sindrom. Trisomia 13 simplă completă ca urmare a nedisjuncției cromozomilor în meioză la unul dintre părinți (în principal la mamă) apare la 80-85% dintre pacienți. Cazurile rămase se datorează în principal transferului unui cromozom suplimentar (mai precis, brațul său lung) în translocațiile robertsoniene de tipurile D/13 și G/13. Au fost găsite și alte variante citogenetice (mozaicism, izocromozom, translocații non-robertsoniene), dar sunt extrem de rare. Tabloul clinic și patologico-anatomic al formelor trisomice simple și al formelor de translocație nu diferă.

Raportul de sex în sindromul Patau este aproape de 1: 1. Copiii cu sindrom Patau se nasc cu hipoplazie prenatală adevărată (25-30% sub medie), care nu poate fi explicată prin prematuritate ușoară (vârsta medie de gestație 38,3 săptămâni). O complicație caracteristică a sarcinii la purtarea unui făt cu sindrom Patau este polihidramnios: apare în aproape 50% din cazuri. Sindromul Patau este însoțit de multiple malformații congenitale ale creierului și feței (Fig. 5.7). Acesta este un singur grup patogenetic de tulburări precoce (și, prin urmare, severe) în formarea creierului, globilor oculari, oaselor creierului și părților faciale ale craniului. Circumferința craniului este de obicei redusă și apare trigonocefalia. Fruntea înclinată, joasă; fisurile palpebrale sunt înguste, puntea nasului este înfundată, auricularele sunt joase și deformate.

Orez. 5.7. Nou-născuți cu sindrom Patau (trigonocefalie (b); despicătură buzei și palatine bilaterale (b); fisuri palpebrale înguste (b); auriculare joase (b) și deformate (a); microgenie (a); poziția flexoare a mâinilor)

miliat. Un simptom tipic al sindromului Patau este despicătura de buză și palat (de obicei bilaterale). Defecte ale mai multor organe interne se găsesc întotdeauna în diferite combinații: defecte ale septurilor inimii, rotație incompletă a intestinului, chisturi renale, anomalii ale organelor genitale interne, defecte ale pancreasului. De regulă, se observă polidactilia (mai des bilaterală și pe mâini) și poziția flexoare a mâinilor. Frecvența diferitelor simptome la copiii cu sindrom Patau în funcție de sisteme este următoarea: fața și partea creierului a craniului - 96,5%, sistemul musculo-scheletic - 92,6%, SNC - 83,3%, globul ocular - 77,1%, sistemul cardiovascular - 79,4% , organe digestive - 50,6%, sistemul urinar - 60,6%, organe genitale - 73,2%.

Diagnosticul clinic al sindromului Patau se bazează pe o combinație de malformații caracteristice. Dacă se suspectează sindromul Patau, este indicată ecografia tuturor organelor interne.

Din cauza malformațiilor congenitale severe, majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele săptămâni sau luni de viață (95% mor înainte de 1 an). Cu toate acestea, unii pacienți trăiesc câțiva ani. Mai mult, în țările dezvoltate există tendința de a crește speranța de viață a pacienților cu sindrom Patau până la 5 ani (aproximativ 15% dintre pacienți) și chiar până la 10 ani (2-3% dintre pacienți).

Alte sindroame de malformații congenitale (sindroamele Meckel și Mohr, trigonocefalia Opitz) coincid în unele privințe cu sindromul Patau. Factorul decisiv în diagnostic este studiul cromozomilor. Un studiu citogenetic este indicat în toate cazurile, inclusiv la copiii decedați. Diagnosticul citogenetic precis este necesar pentru a prezice starea de sănătate a viitorilor copii din familie.

Îngrijirea medicală pentru copiii cu sindrom Patau este nespecifică: operații pentru malformații congenitale (din motive de sănătate), tratament reparator, îngrijire atentă, prevenirea răcelilor și a bolilor infecțioase. Copiii cu sindrom Patau sunt aproape întotdeauna idioți profundi.

Sindromul Edwards (trisomia 18)

În aproape toate cazurile, sindromul Edwards este cauzat de o formă trisomică simplă (o mutație gametică la unul dintre părinți). Există și forme de mozaic (nedisjuncție în stadiile incipiente ale zdrobirii). Formele translocaționale sunt extrem de rare și, de regulă, acestea sunt mai degrabă trisomii parțiale decât complete. Nu există diferențe clinice între formele distincte citogenetic de trisomie.

Frecvența sindromului Edwards în rândul nou-născuților este de 1:5000-1:7000. Raportul dintre băieți și fete este de 1: 3. Motivele predominării fetelor în rândul pacienților sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu o durată normală a sarcinii (nașterea la termen). Pe fig. 5.8-5.11 arată defecte în sindromul Edwards. Acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale. Craniul este dolicocefalic; maxilarul inferior și deschiderea gurii mici; fisuri palpebrale înguste și scurte; auriculare deformate si localizate joase. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior anormal (călcâiul iese în afară, arcul se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. măduva spinării

Orez. 5.8. Nou-născut cu sindrom Edwards (occiput proeminent, microgenie, poziția flexoare a mâinii)

Orez. 5.9. Poziția degetelor caracteristică sindromului Edwards (vârsta copilului 2 luni)

Orez. 5.10. Picior balansat (călcâiul iese în afară, arcul se lasă)

Orez. 5.11. Hipogenitalismul la un băiat (criptorhidie, hipospadias)

hernia și buza despicată sunt rare (5% din cazurile de sindrom Edwards).

Diversele simptome ale sindromului Edwards la fiecare pacient se manifestă doar parțial: fața și partea creierului a craniului - 100%, sistemul musculo-scheletic - 98,1%, sistemul nervos central - 20,4%, ochii - 13,61%, sistemul cardiovascular - 90,8%, organe digestive - 54,9%, aparat urinar - 56,9%, organe genitale - 43,5%.

După cum se poate observa din datele prezentate, cele mai semnificative modificări în diagnosticul sindromului Edwards sunt modificări ale craniului și feței creierului, ale sistemului musculo-scheletic și malformații ale sistemului cardiovascular.

Copiii cu sindrom Edwards mor la o vârstă fragedă (90% înainte de 1 an) din cauza complicațiilor cauzate de malformații congenitale (asfixie, pneumonie, obstrucție intestinală, insuficiență cardiovasculară). Diagnosticul diferențial clinic și chiar patologico-anatomic al sindromului Edwards este dificil, de aceea, în toate cazurile, este indicat un studiu citogenetic. Indicațiile pentru aceasta sunt aceleași ca și pentru trisomia 13 (vezi mai sus).

Trisomia 8

Tabloul clinic al sindromului trisomiei 8 a fost descris pentru prima dată de diferiți autori în 1962 și 1963. la copiii cu retard mintal, absența rotulei și alte malformații congenitale. Citogenetic, mozaicismul pe un cromozom din grupul C sau D a fost constatat, deoarece nu exista o identificare individuală a cromozomilor la acel moment. Trisomia 8 completă este de obicei fatală. Se găsește adesea la embrionii și fetușii morți prenatal. Printre nou-născuți, trisomia 8 apare cu o frecvență de cel mult 1: 5000, băieții predomină (raportul băieți și fete este de 5: 2). Majoritatea cazurilor descrise (aproximativ 90%) sunt legate de forme de mozaic. Concluzia despre trisomia completă la 10% dintre pacienți s-a bazat pe studiul unui țesut, care în sens strict nu este suficient pentru a exclude mozaicismul.

Trisomia 8 este rezultatul unei noi mutații apărute (nedisjuncția cromozomilor) în stadiile incipiente ale blastulei, cu excepția cazurilor rare de o nouă mutație în gametogeneză.

Nu au existat diferențe în tabloul clinic al formelor complete și mozaic. Severitatea tabloului clinic variază foarte mult.

Orez. 5.12. Trisomia 8 (mozaicism) (buza inferioară inversată, epicantus, pahar anormal)

Orez. 5.13. Băiat de 10 ani cu trisomie 8 (deficiență mintală, urechi mari proeminente cu un model simplificat)

Orez. 5.14. Contracturi ale articulațiilor interfalangiene în trisomia 8

Motivele acestor variații sunt necunoscute. Nu s-au găsit corelații între severitatea bolii și proporția de celule trisomice.

Bebelușii cu trisomie 8 se nasc la termen. Vârsta părinților nu se deosebește de eșantionul general.

Pentru boală, deviațiile în structura feței, defectele sistemului musculo-scheletic și ale sistemului urinar sunt cele mai caracteristice (Fig. 5.12-5.14). Acestea sunt o frunte proeminentă (în 72%), strabism, epicantus, ochi adânciți, hipertelorism al ochilor și mameloanelor, un palat înalt (uneori o despicatură), buze groase, o buză inferioară inversată (în 80,4%), mare. auricule cu lob gros, contracturi articulare (în 74%), camptodactilie, aplazie a rotulei (în 60,7%), șanțuri adânci între pernutele interdigitale (în 85,5%), pliul cu patru degete, anomalii ale anusului. Ecografia evidențiază anomalii ale coloanei vertebrale (vertebre suplimentare, închiderea incompletă a canalului spinal), anomalii ale formei și poziției coastelor sau coastelor suplimentare.

Numărul de simptome la nou-născuți variază de la 5 la 15 sau mai mult.

Cu trisomia 8, prognosticul dezvoltării fizice, mentale și al vieții este nefavorabil, deși au fost descriși pacienți în vârstă de 17 ani. În timp, pacienții dezvoltă retard mintal, hidrocefalie, hernie inghinală, contracturi noi, aplazie a corpului calos, cifoză, scolioză, anomalii ale articulației șoldului, bazin îngust, umerii îngusti.

Nu există tratamente specifice. Intervențiile chirurgicale se efectuează conform indicațiilor vitale.

Polisomia pe cromozomii sexuali

Acesta este un grup mare de boli cromozomiale, reprezentate de diferite combinații de cromozomi X sau Y suplimentari, iar în cazurile de mozaicism, de combinații de diferite clone. Frecvența generală a polisomiei pe cromozomii X sau Y în rândul nou-născuților este de 1,5: 1000-2: 1000. Practic, acestea sunt polisomia XXX, XXY și XYY. Formele mozaice reprezintă aproximativ 25%. Tabelul 5.5 prezintă tipurile de polisomie după cromozomi sexuali.

Tabelul 5.5. Tipuri de polisomie pe cromozomii sexuali la oameni

Datele rezumate privind frecvența copiilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali sunt prezentate în tabel. 5.6.

Tabelul 5.6. Frecvența aproximativă a copiilor cu anomalii pe cromozomii sexuali

Sindromul Triplo-X (47,XXX)

În rândul fetelor nou-născute, frecvența sindromului este de 1: 1000. Femeile cu un cariotip XXX în formă completă sau mozaică au o dezvoltare fizică și mentală normală, de obicei sunt detectate întâmplător în timpul examinării. Acest lucru se explică prin faptul că în celule doi cromozomi X sunt heterocromatinizați (două corpuri ale cromatinei sexuale) și doar unul funcționează, ca la o femeie normală. De regulă, o femeie cu un cariotip XXX nu are anomalii în dezvoltarea sexuală, are fertilitate normală, deși riscul de anomalii cromozomiale la descendenți și apariția avorturilor spontane este crescut.

Dezvoltarea intelectuală este normală sau la limita inferioară a normalului. Doar unele femei cu triplo-X au tulburări de reproducere (amenoree secundară, dismenoree, menopauză precoce etc.). Anomaliile în dezvoltarea organelor genitale externe (semne de disembriogeneză) sunt detectate numai cu o examinare amănunțită, sunt exprimate nesemnificativ și nu servesc drept motiv pentru a consulta un medic.

Variantele sindromului X-polizomie fără un cromozom Y cu mai mult de 3 cromozomi X sunt rare. Odată cu creșterea numărului de cromozomi X suplimentari, abaterile de la normă cresc. La femeile cu tetra- și pentasomie, sunt descrise retard mintal, dismorfie cranio-facială, anomalii ale dinților, scheletului și organelor genitale. Cu toate acestea, femeile, chiar și cu tetrasomie pe cromozomul X, au urmași. Adevărat, astfel de femei au un risc crescut de a da naștere a unei fete cu triplo-X sau a unui băiat cu sindrom Klinefelter, deoarece oogoniile triploide formează celule monosomice și disomice.

Sindromul Klinefelter

Include cazurile de polisomie a cromozomilor sexuali, în care există cel puțin doi cromozomi X și cel puțin un cromozom Y. Cel mai frecvent și tipic sindrom clinic este sindromul Klinefelter cu un set de 47,XXY. Acest sindrom (în versiuni complete și mozaic) apare cu o frecvență de 1: 500-750 de băieți nou-născuți. Variantele de polisomie cu un număr mare de cromozomi X și Y (vezi Tabelul 5.6) sunt rare. Din punct de vedere clinic, ele sunt denumite și sindromul Klinefelter.

Prezența cromozomului Y determină formarea sexului masculin. Înainte de pubertate, băieții se dezvoltă aproape normal, cu doar o mică întârziere în dezvoltarea mentală. Dezechilibrul genetic din cauza cromozomului X suplimentar se manifestă clinic în timpul pubertății sub formă de subdezvoltare testiculară și caracteristici sexuale masculine secundare.

Pacienții sunt înalți, de tip feminin, ginecomastie, păr slab facial, axilar și pubian (Fig. 5.15). Testiculele sunt reduse, histologic, se detectează degenerarea epiteliului germinativ și hialinoza cordoanelor spermatice. Pacienții sunt infertili (azoospermie, oligospermie).

Sindromul disomiei

pe cromozomul Y (47,XYY)

Apare cu o frecvență de 1:1000 de băieți nou-născuți. Majoritatea bărbaților cu acest set de cromozomi sunt ușor diferiți de cei cu un set normal de cromozomi în ceea ce privește dezvoltarea fizică și mentală. Sunt puțin mai înalți decât media, dezvoltați mental, nu dismorfi. Nu există abateri vizibile nici în dezvoltarea sexuală, nici în starea hormonală, nici în fertilitate la majoritatea indivizilor XYY. Nu există un risc crescut de a avea copii cromozomial anormali la persoanele XYY. Aproape jumătate dintre băieții în vârstă de 47 de ani, XYY necesită asistență pedagogică suplimentară din cauza întârzierii dezvoltării vorbirii, dificultăților de citire și pronunție. IQ (IQ) este în medie cu 10-15 puncte mai mic. Dintre trăsăturile comportamentale se notează deficit de atenție, hiperactivitate și impulsivitate, dar fără agresiune severă sau comportament psihopatologic. În anii 1960-70, s-a subliniat că proporția de bărbați XYY este crescută în închisori și spitale de psihiatrie, în special în rândul celor înalți. Aceste ipoteze sunt considerate în prezent incorecte. Cu toate acestea, imposibilitatea

Orez. 5.15. Sindromul Klinefelter. Înalt, ginecomastie, păr pubian de tip feminin

Predicția rezultatului dezvoltării în cazuri individuale face ca identificarea fătului XYY să fie una dintre cele mai dificile sarcini în consilierea genetică în diagnosticul prenatal.

Sindromul Shereshevsky-Turner (45,X)

Aceasta este singura formă de monosomie la născuții vii. Cel puțin 90% dintre concepțiile cu cariotip 45,X sunt avortate spontan. Monozomia X reprezintă 15-20% din toate cariotipurile anormale de avort.

Frecvența sindromului Shereshevsky-Turner este de 1: 2000-5000 de fete nou-născute. Citogenetica sindromului este diversă. Alături de adevărata monosomie în toate celulele (45, X), există și alte forme de anomalii cromozomiale în cromozomii sexuali. Acestea sunt deleții ale brațului scurt sau lung al cromozomului X, izocromozomi, cromozomi inel, precum și diferite tipuri de mozaicism. Doar 50-60% dintre pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner au monosomie simplă completă (45, X). Singurul cromozom X în 80-85% din cazuri este de origine maternă și doar 15-20% de origine paternă.

În alte cazuri, sindromul este cauzat de o varietate de mozaicism (30-40% în general) și de variante mai rare de deleții, izocromozomi și cromozomi inel.

Hipogonadism, subdezvoltarea organelor genitale și a caracteristicilor sexuale secundare;

Malformații congenitale;

Crestere inceata.

Din partea sistemului reproducător, există o lipsă de gonade (ageneză gonadală), hipoplazie a uterului și trompelor uterine, amenoree primară, creștere slabă a părului pubian și axilar, subdezvoltarea glandelor mamare, deficit de estrogen, exces de gonadotropine hipofizare. Copiii cu sindrom Shereshevsky-Turner au adesea (până la 25% din cazuri) diferite defecte congenitale ale inimii și rinichilor.

Aspectul pacienților este destul de ciudat (deși nu întotdeauna). Nou-născuții și sugarii au un gât scurt cu exces de piele și pliuri pterigoide, edem limfatic al picioarelor (Fig. 5.16), tibie, mâini și antebrațe. În școală și mai ales în adolescență, se detectează întârzierea creșterii, în

Orez. 5.16. Limfedemul piciorului la un nou-născut cu sindrom Shereshevsky-Turner. Unghii mici proeminente

Orez. 5.17. O fată cu sindromul Shereshevsky-Turner (pliuri pterigoide cervicale, mameloane larg distanțate și subdezvoltate ale glandelor mamare)

dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare (fig. 5.17). La adulți, tulburări ale scheletului, dismorfii cranio-faciale, deviația valgus a articulațiilor genunchiului și cotului, scurtarea oaselor metacarpiene și metatarsiene, osteoporoză, piept în formă de butoi, creșterea scăzută a părului pe gât, incizie antimongoloidă a fisurilor palpebrale, ptoză, , retrogenitate, poziție joasă a cochiliilor urechilor. Creșterea pacienților adulți este cu 20-30 cm sub medie. Severitatea manifestărilor clinice (fenotipice) depinde de mulți factori încă necunoscuți, inclusiv de tipul patologiei cromozomiale (monozomie, deleție, izocromozom). Formele mozaice ale bolii, de regulă, au manifestări mai slabe în funcție de raportul clonelor 46XX:45X.

Tabelul 5.7 prezintă date despre frecvența simptomelor principale în sindromul Shereshevsky-Turner.

Tabelul 5.7. Simptomele clinice ale sindromului Shereshevsky-Turner și apariția lor

Tratamentul pacienților cu sindrom Shereshevsky-Turner este complex:

Chirurgie reconstructivă (malformații congenitale ale organelor interne);

Chirurgie plastică (înlăturarea pliurilor pterigoide etc.);

Tratament hormonal (estrogen, hormon de creștere);

Psihoterapie.

Utilizarea în timp util a tuturor metodelor de tratament, inclusiv utilizarea hormonului de creștere modificat genetic, oferă pacienților posibilitatea de a obține o creștere acceptabilă și de a duce o viață plină.

Sindroame de aneuploidie parțială

Acest grup mare de sindroame este cauzat de mutații cromozomiale. Indiferent de tipul de mutație cromozomială a fost inițial (inversie, translocare, duplicare, ștergere), apariția unui sindrom cromozomial clinic este determinată fie de un exces (trisomie parțială), fie de o deficiență (monosomie parțială) de material genetic sau ambele de efectul diferite părți modificate ale setului de cromozomi. Până în prezent, au fost descoperite aproximativ 1000 de variante diferite de mutații cromozomiale, moștenite de la părinți sau apărute în embriogeneza timpurie. Cu toate acestea, doar acele rearanjamente (sunt aproximativ 100 dintre ele) sunt considerate forme clinice de sindroame cromozomiale, conform cărora

Au fost descrise mai multe probe cu o potrivire între natura modificărilor citogenetice și tabloul clinic (corelația cariotip și fenotip).

Aneuploidiile parțiale apar în principal ca urmare a încrucișării inexacte în cromozomi cu inversiuni sau translocații. Numai într-un număr mic de cazuri este posibilă apariția primară a delețiilor în gamet sau în celulă în stadiile incipiente ale clivajului.

Aneuploidia parțială, ca și aneuploidia completă, provoacă abateri ascuțite în dezvoltare, de aceea aparțin grupului de boli cromozomiale. Majoritatea formelor de trisomii și monosomii parțiale nu repetă tabloul clinic al aneuploidiilor complete. Sunt forme nosologice independente. Doar la un număr mic de pacienți, fenotipul clinic în aneuploidie parțială coincide cu cel în forme complete (sindromul Shereshevsky-Turner, sindromul Edwards, sindromul Down). În aceste cazuri, vorbim despre aneuploidie parțială în așa-numitele regiuni ale cromozomilor care sunt critice pentru dezvoltarea sindromului.

Nu există o dependență a severității tabloului clinic al sindromului cromozomial de forma de aneuploidie parțială sau de cromozomul individual. Dimensiunea părții cromozomului implicată în rearanjare poate fi importantă, dar cazurile de acest tip (lungime mai mică sau mai mare) ar trebui considerate ca sindroame diferite. Este dificil de identificat modele generale de corelații între tabloul clinic și natura mutațiilor cromozomiale, deoarece multe forme de aneuploidii parțiale sunt eliminate în perioada embrionară.

Manifestările fenotipice ale oricăror sindroame de deleție autozomală constau din două grupe de anomalii: constatări nespecifice comune multor forme diferite de aneuploidie autozomală parțială (întârziere prenatală în dezvoltare, microcefalie, hipertelorism, epicantus, urechi aparent joase, micrognatie, clinodactie etc. .); combinații de constatări tipice sindromului. Cea mai potrivită explicație pentru cauzele constatărilor nespecifice (dintre care majoritatea nu au semnificație clinică) sunt efectele nespecifice ale dezechilibrului autozomal în sine, mai degrabă decât rezultatele delețiilor sau dublărilor loci specifici.

Sindroamele cromozomiale cauzate de aneuploidie parțială au proprietăți comune tuturor bolilor cromozomiale:

tulburări congenitale ale morfogenezei (malformații congenitale, dismorfii), ontogeneză postnatală afectată, severitatea tabloului clinic, speranța de viață redusă.

Sindromul „plânsul pisicii”

Aceasta este monosomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p-). Sindromul monosomie 5p- a fost primul sindrom descris cauzat de o mutație cromozomială (deleție). Această descoperire a fost făcută de J. Lejeune în 1963.

Copiii cu această anomalie cromozomială au un strigăt neobișnuit, care amintește de mieunatul sau plânsul solicitant al unei pisici. Din acest motiv, sindromul a fost numit sindromul „Crying Cat”. Frecvența sindromului este destul de mare pentru sindroamele de deleție - 1: 45 000. Au fost descriși câteva sute de pacienți, astfel încât citogenetica și tabloul clinic al acestui sindrom au fost bine studiate.

Citogenetic, în majoritatea cazurilor, o deleție este detectată cu pierderea a 1/3 până la 1/2 din lungimea brațului scurt al cromozomului 5. Pierderea întregului braț scurt sau, dimpotrivă, o zonă nesemnificativă este rară. Pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului 5p, nu dimensiunea zonei pierdute contează, ci fragmentul specific al cromozomului. Doar o zonă mică din brațul scurt al cromozomului 5 (5p15.1-15.2) este responsabilă pentru dezvoltarea sindromului complet. Pe lângă o simplă deleție, în acest sindrom s-au găsit și alte variante citogenetice: cromozomul inel 5 (desigur, cu o deleție a secțiunii corespunzătoare a brațului scurt); mozaicism prin ștergere; translocarea reciprocă a brațului scurt al cromozomului 5 (cu pierderea unei regiuni critice) cu un alt cromozom.

Tabloul clinic al sindromului 5p variază destul de mult la pacienții individuali în ceea ce privește combinația de malformații congenitale ale organelor. Semnul cel mai caracteristic - „strigătul pisicii” - se datorează unei modificări a laringelui (îngustarea, moliciunea cartilajului, scăderea epiglotei, plierea neobișnuită a membranei mucoase). Aproape toți pacienții prezintă anumite modificări în partea creierului a craniului și a feței: o față în formă de lună, microcefalie, hipertelorism, microgenie, epicantus, incizie anti-mongoloidă a ochilor, palat înalt, spatele plat al nasului (Fig. 5.18). , 5.19). Auriculele sunt deformate și situate jos. În plus, există defecte cardiace congenitale și unele

Orez. 5.18. Un copil cu semne pronunțate ale sindromului „plânsul pisicii” (microcefalie, față în formă de lună, epicantus, hipertelorism, punte lată și plată a nasului, auricule joase)

Orez. 5.19. Un copil cu semne ușoare ale sindromului „plânsul pisicii”.

alte organe interne, modificări ale sistemului musculo-scheletic (sindactilia picioarelor, clinodactilia degetului al cincilea, piciorul bot). Dezvăluie hipotensiunea musculară și uneori diastaza mușchilor drepti abdominali.

Severitatea semnelor individuale și tabloul clinic în ansamblu se modifică odată cu vârsta. Așadar, „plânsul pisicii”, hipotensiunea musculară, fața în formă de lună dispar aproape complet odată cu vârsta, iar microcefalia iese la iveală mai clar, subdezvoltarea psihomotorie, strabismul devin mai vizibile. Speranța de viață a pacienților cu sindrom 5p- depinde de severitatea malformațiilor congenitale ale organelor interne (în special a inimii), de severitatea tabloului clinic în ansamblu, de nivelul de îngrijire medicală și de viața de zi cu zi. Majoritatea pacienților mor în primii ani, aproximativ 10% dintre pacienți ating vârsta de 10 ani. Există descrieri unice ale pacienților cu vârsta de 50 de ani și peste.

În toate cazurile, pacienților și părinților lor li se arată un examen citogenetic, deoarece unul dintre părinți poate avea o translocație echilibrată reciprocă, care, la trecerea prin stadiul de meioză, poate provoca o ștergere a locului.

5r15.1-15.2.

Sindromul Wolf-Hirschhorn (monosomie parțială 4p-)

Este cauzată de o deleție a unui segment al brațului scurt al cromozomului 4. Clinic, sindromul Wolf-Hirshhorn se manifestă prin numeroase malformații congenitale, urmate de o întârziere accentuată a dezvoltării fizice și psihomotorii. Deja în uter, se remarcă hipoplazia fetală. Greutatea corporală medie a copiilor la naștere dintr-o sarcină la termen este de aproximativ 2000 g, adică. hipoplazia prenatală este mai pronunțată decât în ​​cazul altor monosomii parțiale. Copiii cu sindrom Wolff-Hirschhorn au următoarele semne (simptome): microcefalie, nas coracoid, hipertelorism, epicantus, auricule anormale (adesea cu pliuri preauriculare), despicătură de buză și palat, anomalii ale globilor oculari, incizie anti-mongoloidă a ochilor, mic

Orez. 5.20. Copii cu sindrom Wolff-Hirschhorn (microcefalie, hipertelorism, epicantus, auricule anormale, strabism, microgenie, ptoză)

gura cue, hipospadias, criptorhidie, fosa sacră, deformare a picioarelor etc. (Fig. 5.20). Alături de malformații ale organelor externe, mai mult de 50% dintre copii au malformații ale organelor interne (inima, rinichii, tractul gastro-intestinal).

Viabilitatea copiilor este redusă drastic, majoritatea mor înainte de vârsta de 1 an. A fost descris doar 1 pacient în vârstă de 25 de ani.

Citogenetica sindromului este destul de caracteristică, ca multe sindroame de deleție. În aproximativ 80% din cazuri, probanda are o deleție a unei părți a brațului scurt al cromozomului 4, iar părinții au cariotipuri normale. Cazurile rămase se datorează combinațiilor de translocare sau cromozomilor inel, dar există întotdeauna o pierdere a fragmentului 4p16.

Examenul citogenetic al pacientului și al părinților acestuia este indicat pentru a clarifica diagnosticul și prognosticul sănătății viitorilor copii, deoarece părinții pot avea translocații echilibrate. Frecvența nașterii copiilor cu sindrom Wolff-Hirschhorn este scăzută (1: 100.000).

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p+)

Aceasta este cea mai comună formă de trisomie parțială (au fost publicate aproximativ 200 de rapoarte despre astfel de pacienți).

Tabloul clinic este divers și include tulburări de dezvoltare intrauterine și postnatale: întârziere de creștere, retard mintal, microbrahicefalie, fantă antimongoloidă a ochilor, enoftalmie (ochi adânci), hipertelorism, vârf rotunjit al nasului, colțuri coborâte ale gurii, joasă. -auricule proeminente culcate cu model turtit, hipoplazie (uneori displazie) a unghiilor (Fig. 5.21). Malformații cardiace congenitale au fost găsite la 25% dintre pacienți.

Mai puțin frecvente sunt alte anomalii congenitale care sunt comune tuturor bolilor cromozomiale: epicantus, strabism, micrognatia, palatul arcuit înalt, sinusul sacral, sindactilie.

Pacienții cu sindrom 9p+ se nasc la termen. Hipoplazia prenatală este moderat exprimată (greutatea corporală medie a nou-născuților este de 2900-3000 g). Prognosticul de viață este relativ favorabil. Pacienții trăiesc până la vârsta înaintată și înaintată.

Citogenetica sindromului 9p+ este diversă. Majoritatea cazurilor sunt rezultatul translocațiilor dezechilibrate (familiale sau sporadice). De asemenea, au fost descrise dublări simple, izocromozomii 9p.

Orez. 5.21. Sindromul trisomie 9p+ (hipertelorism, ptoză, epicant, nas bulbos, filtru scurt, auriculare mari, joase, buze groase, gât scurt): a - copil de 3 ani; b - femeie 21 ani

Manifestările clinice ale sindromului sunt aceleași în diferite variante citogenetice, ceea ce este destul de înțeles, deoarece în toate cazurile există un set triplu de gene a unei părți a brațului scurt al cromozomului 9.

Sindroame datorate aberațiilor microstructurale ale cromozomilor

Acest grup include sindroame cauzate de deleții sau dublări minore, de până la 5 milioane bp, ale secțiunilor strict definite ale cromozomilor. În consecință, ele sunt numite sindroame de microdeleție și microduplicare. Multe dintre aceste sindroame au fost descrise inițial ca boli dominante (mutații punctuale), dar ulterior, folosind metode citogenetice moderne de înaltă rezoluție (în special citogenetică moleculară), s-a stabilit adevărata etiologie a acestor boli. Odată cu utilizarea CGH pe micromatrice, a devenit posibilă detectarea delețiilor și dublărilor cromozomilor până la o genă cu regiuni adiacente, ceea ce a făcut posibilă nu numai extinderea semnificativă a listei de sindroame de microdeleție și microduplicare, ci și abordarea.

înțelegerea corelațiilor genofenotipice la pacienții cu aberații microstructurale ale cromozomilor.

Pe exemplul descifrării mecanismelor de dezvoltare a acestor sindroame se poate observa pătrunderea reciprocă a metodelor citogenetice în analiza genetică, a metodelor genetice moleculare în citogenetica clinică. Acest lucru face posibilă descifrarea naturii bolilor ereditare de neînțeles anterior, precum și clarificarea relațiilor funcționale dintre gene. Evident, dezvoltarea sindroamelor de microdeleție și microduplicare se bazează pe modificări ale dozei de gene în regiunea cromozomului afectată de rearanjare. Cu toate acestea, nu s-a stabilit încă ce anume formează baza pentru formarea majorității acestor sindroame - absența unei gene structurale specifice sau a unei regiuni mai extinse care conține mai multe gene. Bolile care apar ca urmare a microdelețiilor unei regiuni cromozomiale care conține mai mulți loci genici sunt propuse a fi numite sindroame genice adiacente. Pentru formarea tabloului clinic al acestui grup de boli, absența produsului mai multor gene afectate de microdeleție este fundamentală. Prin natura lor, sindroamele genice adiacente se află la granița dintre bolile monogenice mendeliane și bolile cromozomiale (Fig. 5.22).

Orez. 5.22. Dimensiunile rearanjamentelor genomice în diferite tipuri de boli genetice. (După Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitectura genomului, rearanjamentele și tulburările genomice // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un exemplu tipic de astfel de boală este sindromul Prader-Willi, rezultat dintr-o microdeleție de 4 milioane bp. în regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 de origine paternă. Microdeleția în sindromul Prader-Willi afectează 12 gene imprimate (SNRPN, NDN, MAGEL2și un număr de altele), care în mod normal sunt exprimate numai din cromozomul patern.

De asemenea, rămâne neclar modul în care starea locusului din cromozomul omolog afectează manifestarea clinică a sindroamelor de microdeleție. Aparent, natura manifestărilor clinice ale diferitelor sindroame este diferită. Procesul patologic la unele dintre ele se desfășoară prin inactivarea supresoarelor tumorale (retinoblastom, tumori Wilms), clinica altor sindroame se datorează nu numai delețiilor ca atare, ci și fenomenelor de amprentare cromozomială și disomii uniparentale (Prader-Willi). , Angelman, sindroame Beckwith-Wiedemann). Caracteristicile clinice și citogenetice ale sindroamelor de microdeleție sunt în mod constant perfecționate. Tabelul 5.8 oferă exemple de unele dintre sindroamele cauzate de microdeleții sau microduplicări ale fragmentelor mici de cromozomi.

Tabelul 5.8. Privire de ansamblu asupra sindroamelor datorate microdelețiilor sau microduplicărilor regiunilor cromozomale

Continuarea tabelului 5.8

Sfârșitul tabelului 5.8

Cele mai multe sindroame de microdeleție/microduplicare sunt rare (1:50.000-100.000 de nou-născuți). Tabloul lor clinic este de obicei clar. Diagnosticul poate fi pus prin combinarea simptomelor. Cu toate acestea, în legătură cu prognoza sănătății viitorilor copii din familie, inclusiv rude

Orez. 5.23. Sindromul Langer-Gideon. Exostoze multiple

Orez. 5.24. Băiat cu sindrom Prader-Willi

Orez. 5.25. Fata cu sindrom Angelman

Orez. 5.26. Copil cu sindrom DiGeorge

părinții probandului, este necesar să se efectueze un studiu citogenetic de înaltă rezoluție al probandului și al părinților săi.

Orez. 5.27. Crestăturile transversale de pe lobul urechii sunt un simptom tipic în sindromul Beckwith-Wiedemann (indicat de o săgeată)

Manifestările clinice ale sindroamelor variază foarte mult datorită amplorii diferite a ștergerii sau duplicării, precum și datorită apartenenței parentale a microreorganizarii – fie că este moștenită de la tată sau de la mamă. În acest din urmă caz, vorbim despre amprentarea la nivel cromozomial. Acest fenomen a fost descoperit în studiul citogenetic a două sindroame distincte clinic (Prader-Willi și Angelman). În ambele cazuri, microdeleția este observată în cromozomul 15 (secțiunea q11-q13). Numai metodele citogenetice moleculare au stabilit adevărata natură a sindroamelor (vezi Tabelul 5.8). Regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 dă un efect atât de pronunțat

imprimând că sindroamele pot fi cauzate de disomii uniparentale (Fig. 5.28) sau mutații cu efect de imprimare.

După cum se vede în fig. 5.28, disomia maternă 15 provoacă sindromul Prader-Willi (pentru că regiunea q11-q13 a cromozomului patern lipsește). Același efect este produs de o ștergere a aceluiași situs sau de o mutație în cromozomul patern cu un cariotip normal (biparental). Situația exact opusă se observă în sindromul Angelman.

Informații mai detaliate despre arhitectura genomului și bolile ereditare cauzate de tulburările microstructurale ale cromozomilor se găsesc în articolul cu același nume al S.A. Nazarenko pe CD.

Orez. 5.28. Trei clase de mutații în sindromul Prader-Willi (PWV) și (SA) Angelman: M - mama; O - tată; ORD - disomie uniparentală

FACTORI DE RISC CREȘTI PENTRU NAȘTEREA COPIILOR CU BOLI CROMOZOMIALE

În ultimele decenii, mulți cercetători s-au orientat către cauzele bolilor cromozomiale. Nu exista nicio îndoială că formarea anomaliilor cromozomiale (atât mutațiile cromozomiale, cât și cele genomice) are loc spontan. Rezultatele geneticii experimentale au fost extrapolate și s-a presupus mutageneza indusă la om (radiații ionizante, mutageni chimici, viruși). Cu toate acestea, motivele reale pentru apariția mutațiilor cromozomiale și genomice în celulele germinale sau în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului nu au fost încă descifrate.

Au fost testate multe ipoteze de nedisjuncție a cromozomilor (sezonalitate, origine rasială și etnică, vârsta mamei și a tatălui, fertilizare întârziată, ordinea nașterii, acumularea familiei, tratamentul medicamentos al mamelor, obiceiuri proaste, contracepție non-hormonală și hormonală, fluridine, boli virale la femei). În majoritatea cazurilor, aceste ipoteze nu au fost confirmate, dar nu este exclusă o predispoziție genetică la boală. Deși în majoritatea cazurilor nedisjuncția cromozomilor la om este sporadică, se poate presupune că este determinată genetic într-o oarecare măsură. Următoarele fapte mărturisesc acest lucru:

Puii cu trisomie apare din nou la aceleași femei cu o frecvență de cel puțin 1%;

Rudele unui proband cu trisomie 21 sau altă aneuploidie au un risc ușor crescut de a avea un copil aneuploid;

Consanguinitatea părinților poate crește riscul de trisomie la descendenți;

Frecvența concepțiilor cu aneuploidie dublă poate fi mai mare decât cea prevăzută în funcție de frecvența aneuploidiei individuale.

Vârsta maternă este unul dintre factorii biologici care cresc riscul de nondisjuncție cromozomială, deși mecanismele acestui fenomen sunt neclare (Tabelul 5.9, Figura 5.29). După cum se vede din tabel. 5.9, riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială din cauza aneuploidiei crește treptat odată cu vârsta mamei, dar mai ales brusc după 35 de ani. La femeile de peste 45 de ani, fiecare a 5-a sarcină se încheie cu nașterea unui copil cu o boală cromozomială. Dependența de vârstă se manifestă cel mai clar pentru trizo-

Orez. 5.29. Dependenţa frecvenţei anomaliilor cromozomiale de vârsta mamei: 1 - avorturi spontane în sarcinile înregistrate; 2 - frecvența globală a anomaliilor cromozomiale în trimestrul II; 3 - Sindromul Down în trimestrul II; 4 - Sindromul Down în rândul născuților vii

mi 21 (boala lui Down). Pentru aneuploidiile pe cromozomi sexuali, vârsta părinților fie nu contează deloc, fie rolul ei este foarte nesemnificativ.

Tabelul 5.9. Dependența frecvenței de naștere a copiilor cu boli cromozomiale de vârsta mamei

Pe fig. 5.29 arată că odată cu vârsta crește și frecvența avorturilor spontane, care până la vârsta de 45 de ani crește de 3 ori sau mai mult. Această situație poate fi explicată prin faptul că avorturile spontane se datorează în mare măsură (până la 40-45%) anomalii cromozomiale, a căror frecvență este dependentă de vârstă.

Mai sus, au fost luați în considerare factorii de risc crescut de aneuploidie la copiii din părinți normali cariotipic. De fapt, dintre mulți factori presuputivi, doar doi sunt relevanți pentru planificarea sarcinii sau, mai degrabă, sunt indicații puternice pentru diagnosticul prenatal. Aceasta este nașterea unui copil cu aneuploidie autozomală și vârsta mamei peste 35 de ani.

Studiul citogenetic la cuplurile căsătorite relevă factori de risc cariotipici: aneuploidie (în principal sub formă de mozaic), translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate, cromozomi inelari, inversiuni. Riscul crescut depinde de tipul de anomalie (de la 1 la 100%): de exemplu, dacă unul dintre părinți are cromozomi omologi implicați în translocarea robertsoniană (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), atunci un purtător de astfel de rearanjamente nu poate avea urmași sănătoși. Sarcinile se vor încheia fie prin avorturi spontane (în toate cazurile de translocații 14/14, 15/15, 22/22 și parțial în trans-

locații 13/13, 21/21), sau nașterea copiilor cu sindrom Patau (13/13) sau sindrom Down (21/21).

Au fost întocmite tabele empirice de risc pentru a calcula riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială în cazul unui cariotip anormal la părinți. Acum aproape că nu mai este nevoie de ele. Metodele de diagnosticare citogenetică prenatală au făcut posibilă trecerea de la evaluarea riscului la stabilirea unui diagnostic la un embrion sau făt.

CUVINTE CHEIE ȘI CONCEPTE

izocromozomi

Amprentarea la nivel cromozomial

Istoria descoperirii bolilor cromozomiale

Clasificarea bolilor cromozomiale

Cromozomi inel

Corelația feno- și cariotip

Sindroame de microdeleție

Caracteristici clinice comune ale bolilor cromozomiale

Disomii uniparentale

Patogeneza bolilor cromozomiale

Indicații pentru diagnosticul citogenetic

translocații robertsoniene

Translocații reciproce echilibrate

Tipuri de mutații cromozomiale și genomice

Factori de risc pentru boli cromozomiale

Anomalii cromozomiale și avorturi spontane

Monosomie parțială

Trisomie parțială

Frecvența bolilor cromozomiale

Efectele anomaliilor cromozomiale

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte științifice și practice. - Sankt Petersburg: Literatură științifică, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Genetica medicala. - M.: Medicină, 2003. -

445 p.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală: un manual-atlas. - Ed. a III-a, add. și refăcut. - M.: T-in publicații științifice ale KMK; Academia Autorului, 2007. - 448 p.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variația cromozomilor și dezvoltarea umană. - Tomsk: Editura Universității de Stat din Tomsk, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fundamentele citogeneticii umane. - M.: Medicină, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologică a genomului uman. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Citogenetica. - M.: Şcoala superioară, 1991. - 247 p.

sindromul Edwards sau trisomia 18 este o boală congenitală severă cauzată de anomalii cromozomiale. Este una dintre cele mai frecvente patologii din această categorie ( al doilea numai după sindromul Down ca frecvență). Boala este caracterizată de numeroase tulburări în dezvoltarea diferitelor organe și sisteme. Prognosticul pentru un copil este de obicei nefavorabil, dar mult depinde de îngrijirea pe care părinții îi pot oferi.

Prevalența sindromului Edwards pe glob variază de la 0,015 la 0,02%. Nu există o dependență clară de localitate sau rasă. Statistic, fetele se îmbolnăvesc de 3-4 ori mai des decât băieții. O explicație științifică pentru această proporție nu a fost încă identificată. Cu toate acestea, au fost observați o serie de factori care pot crește riscul acestei patologii.

Ca și alte mutații cromozomiale, sindromul Edwards este, în principiu, o boală incurabilă. Cele mai moderne metode de tratament și îngrijire nu pot decât să mențină copilul în viață și să contribuie la unele progrese în dezvoltarea lui. Nu există recomandări uniforme pentru îngrijirea unor astfel de copii din cauza varietății uriașe de posibile tulburări și complicații.

Fapte interesante

• Descrierea principalelor simptome ale acestei boli a fost făcută la începutul secolului al XX-lea.
• Până la mijlocul anilor 1900, nu a fost posibil să se colecteze suficiente informații despre această patologie. În primul rând, aceasta a necesitat un nivel adecvat de dezvoltare tehnologică care să permită detectarea unui cromozom suplimentar. În al doilea rând, majoritatea copiilor au murit în primele zile sau săptămâni de viață din cauza nivelului scăzut de îngrijire medicală.
• Prima descriere completă a bolii și a cauzei sale de bază ( apariția unui cromozom al 18-lea suplimentar) a fost realizată abia în 1960 de către medicul John Edward, după care a fost numită atunci noua patologie.
• Frecvența reală a sindromului Edwards este de 1 caz la 2,5 - 3 mii de concepții ( 0,03 – 0,04% ), dar cifrele oficiale sunt mult mai mici. Acest lucru se datorează faptului că aproape jumătate dintre embrionii cu această anomalie nu supraviețuiesc și sarcina se termină prin avort spontan sau moarte intrauterină a fătului. Un diagnostic detaliat al cauzei unui avort spontan este rareori efectuat.
• Trisomia este o variantă a unei mutații cromozomiale în care celulele unei persoane conțin nu 46, ci 47 de cromozomi. Există doar 3 sindroame în acest grup de boli. Pe lângă sindromul Edwards, acestea sunt sindroamele Down ( cromozomii trisomiei 21) și Patau ( cromozomii trisomiei 13). În prezența altor cromozomi în plus, patologia este incompatibilă cu viața. Numai în aceste trei cazuri este posibil să aveți un copil viu și mai departe ( deși lent) crestere si dezvoltare.

Cauzele patologiei genetice

Sindromul Edwards este boala genetica care se caracterizează prin prezenţa unui cromozom suplimentar în genomul uman. Pentru a înțelege motivele care provoacă manifestările vizibile ale acestei patologii, este necesar să aflăm care sunt cromozomii înșiși și materialul genetic în ansamblu.

Fiecare celulă umană are un nucleu, care este responsabil pentru stocarea și procesarea informațiilor genetice. Nucleul conține 46 de cromozomi ( 23 de cupluri), care sunt o moleculă de ADN multiplu ( Acidul dezoxiribonucleic). Această moleculă conține anumite secțiuni numite gene. Fiecare genă este prototipul unei anumite proteine ​​din corpul uman. Dacă este necesar, celula citește informațiile din acest prototip și produce proteina corespunzătoare. Defectele genelor duc la producerea de proteine ​​anormale, care sunt responsabile pentru apariția bolilor genetice.

O pereche de cromozomi este formată din două molecule de ADN identice ( unul este patern, celălalt este matern), care sunt legate între ele printr-un pod mic ( centromer). Locul de aderență a doi cromozomi într-o pereche determină forma întregii conexiuni și aspectul acesteia la microscop.

Toți cromozomii stochează informații genetice diferite (despre diferite proteine) și sunt împărțiți în următoarele grupuri:

• grupa A include 1 - 3 perechi de cromozomi, care sunt mari și în formă de X;
• grupa B include 4-5 perechi de cromozomi, care sunt de asemenea mari, dar centromerul se află mai departe de centru, motiv pentru care forma seamănă cu litera X cu centrul deplasat în jos sau în sus;
• grupa C include 6 - 12 perechi de cromozomi, care seamănă cu cromozomii grupului B ca formă, dar sunt inferioare lor ca mărime;
• grupa D include 13 - 15 perechi de cromozomi, care se caracterizează prin dimensiunea medie și localizarea centromerului chiar la capătul moleculelor, ceea ce dă o asemănare cu litera V;
• grupa E include 16 - 18 perechi de cromozomi, care se caracterizează prin dimensiuni mici și locația mediană a centromerului ( forma X);
• grupa F include 19-20 de perechi de cromozomi, care sunt ceva mai mici decât cromozomii grupului E și similare ca formă;
• grupa G include 21 - 22 de perechi de cromozomi, care se caracterizează printr-o formă de V și dimensiuni foarte mici.

Cele 22 de perechi de cromozomi de mai sus se numesc somatici sau autozomi. În plus, există cromozomi sexuali, care alcătuiesc a 23-a pereche. Nu sunt similare ca aspect, astfel încât fiecare dintre ele este desemnat separat. Cromozomul sexual feminin este desemnat X și este similar cu grupul C. Cromozomul sexual masculin este desemnat Y și este similar ca formă și dimensiune cu grupul G. Dacă copilul are ambii cromozomi feminini ( tipul XX), atunci se naște o fată. Dacă unul dintre cromozomii sexuali este feminin și celălalt bărbat, atunci se naște un băiat ( tip XY). Formula cromozomală se numește cariotip și poate fi desemnată după cum urmează - 46,XX. Aici numărul 46 denotă numărul total de cromozomi ( 23 de cupluri), iar XX este formula cromozomilor sexuali, care depinde de sex ( exemplul arată cariotipul unei femei normale).

Sindromul Edwards se referă la așa-numitele boli cromozomiale, când problema nu este un defect genetic, ci un defect în întreaga moleculă de ADN. Pentru a fi mai precis, forma clasică a acestei boli implică prezența unui cromozom al 18-lea în plus. Cariotipul în astfel de cazuri este desemnat ca 47,XX, 18+ ( pentru fată) și 47,XY, 18+ ( pentru băiat). Ultima cifră indică numărul cromozomului suplimentar. Un exces de informații genetice în celule duce la apariția manifestărilor corespunzătoare ale bolii, care sunt combinate sub denumirea de „sindrom Edwards”. Prezența unui suplimentar al treilea) cromozomul numărul 18 a dat un altul ( mai stiintifica) numele bolii este trisomia 18.

În funcție de forma defectului cromozomial, se disting trei tipuri de această boală:

• Trisomia 18 completă. Forma completă sau clasică a sindromului Edwards sugerează că toate celulele din organism au un cromozom suplimentar. Această variantă a bolii apare în peste 90% din cazuri și este cea mai gravă.
• Trisomie parțială 18. Trisomia parțială 18 este un fenomen foarte rar ( nu mai mult de 3% din toate cazurile de sindrom Edwards). Cu el, celulele corpului nu conțin un întreg cromozom în plus, ci doar un fragment din acesta. Un astfel de defect poate fi rezultatul diviziunii necorespunzătoare a materialului genetic, dar este foarte rar. Uneori, o parte a celui de-al optsprezecelea cromozom este atașată la o altă moleculă de ADN ( pătrunde în structura sa, prelungind molecula sau pur și simplu „se agăță” cu ajutorul unei punți). Diviziunea celulară ulterioară duce la faptul că organismul are 2 cromozomi normali cu numărul 18 și o altă parte a genelor din acești cromozomi ( fragment conservat al unei molecule de ADN). În acest caz, numărul malformațiilor congenitale va fi mult mai mic. Există un exces de nu toate informațiile genetice codificate în al 18-lea cromozom, ci doar o parte a acesteia. Pentru pacienții cu trisomie parțială 18, prognosticul este mai bun decât pentru copiii cu forma completă, dar rămâne totuși nefavorabil.
• formă de mozaic. Forma mozaică a sindromului Edwards apare în 5-7% din cazurile acestei boli. Mecanismul apariției sale diferă de alte specii. Cert este că aici defectul s-a format după fuziunea spermatozoidului și a oului. Ambii gameți ( celule sexuale) aveau inițial un cariotip normal și aveau câte un cromozom din fiecare specie. După fuziune, s-a format o celulă cu formula normală 46,XX sau 46,XY. În procesul de împărțire a acestei celule, a avut loc un eșec. La dublarea materialului genetic, unul dintre fragmente a primit un al 18-lea cromozom suplimentar. Astfel, la o anumită etapă, s-a format un embrion, dintre care unele celule au un cariotip normal ( de exemplu, 46,XX), iar o parte este cariotipul sindromului Edwards ( 47,XX, 18+). Proporția celulelor patologice nu depășește niciodată 50%. Numărul lor depinde de în ce stadiu de diviziune a celulei inițiale a avut loc defecțiunea. Cu cât acest lucru se întâmplă mai târziu, cu atât proporția celulelor defecte va fi mai mică. Forma și-a primit numele datorită faptului că toate celulele corpului sunt un fel de mozaic. Unele dintre ele sunt sănătoase, iar altele au patologie genetică severă. În același timp, nu există modele în distribuția celulelor în organism, adică toate celulele defecte nu pot fi localizate într-un singur loc, astfel încât să poată fi îndepărtate. Starea generală a pacientului este mai ușoară decât în ​​forma clasică de trisomie 18.

Prezența unui cromozom suplimentar în genomul uman prezintă multe probleme. Faptul este că celulele umane sunt programate să citească informații genetice și să dubleze doar numărul de molecule de ADN date de natură. Încălcările chiar și în structura unei gene pot duce la boli grave. În prezența unei molecule întregi de ADN, se dezvoltă mai multe tulburări chiar și în stadiul de dezvoltare intrauterină înainte de nașterea unui copil.

Conform unor studii recente, cromozomul numărul 18 conține 557 de gene care codifică pentru cel puțin 289 de proteine ​​diferite. În termeni procentuali, aceasta reprezintă aproximativ 2,5% din totalul materialului genetic. Tulburările pe care le provoacă un dezechilibru atât de mare sunt foarte grave. O cantitate incorectă de proteine ​​predetermina multe anomalii în dezvoltarea diferitelor organe și țesuturi. În cazul sindromului Edwards, oasele craniului, unele părți ale sistemului nervos, sistemele cardiovascular și genito-urinar suferă mai des decât altele. Aparent, acest lucru se datorează faptului că genele situate pe acest cromozom sunt legate de dezvoltarea acestor organe și sisteme.

Astfel, principala și singura cauză a sindromului Edwards este prezența unei molecule suplimentare de ADN. cel mai frecvent ( în forma clasică a bolii) se moștenește de la unul dintre părinți. În mod normal, fiecare gamet ( spermatozoizii si ovulului) conțin 22 de cromozomi somatici nepereche, plus un cromozom sexual. O femeie trimite întotdeauna unui copil un set standard de 22+X, iar un bărbat poate trimite 22+X sau 22+Y. Aceasta determină sexul copilului. Celulele germinale ale părinților se formează ca urmare a divizării celulelor obișnuite în două seturi. În mod normal, celula mamă se împarte în două părți egale, dar uneori nu toți cromozomii se împart în jumătate. Dacă a 18-a pereche nu s-a dispersat de-a lungul polilor celulei, atunci unul dintre ouă ( sau unul dintre spermatozoizi) va fi defect în prealabil. Nu va avea 23, ci 24 de cromozomi. Dacă această celulă este cea care participă la fertilizare, copilul va primi un al 18-lea cromozom suplimentar.

Următorii factori pot afecta diviziunea celulară necorespunzătoare:

• Vârsta părinților. S-a dovedit că probabilitatea apariției anomaliilor cromozomiale crește direct proporțional cu vârsta mamei. În sindromul Edwards, această relație este mai puțin pronunțată decât în ​​alte patologii similare ( de exemplu, sindromul Down). Dar pentru femeile de peste 40 de ani, riscul de a avea un copil cu această patologie este în medie de 6-7 ori mai mare. O dependență similară de vârsta tatălui se observă într-o măsură mult mai mică.
• Fumatul și alcoolul. Obiceiuri proaste precum fumatul și abuzul de alcool pot afecta sistemul reproducător uman, afectând diviziunea celulelor germinale. Astfel, utilizarea regulată a acestor substanțe ( precum și alte medicamente) crește riscul alocării greșite a materialului genetic.
• Luarea de medicamente. Unele medicamente, dacă sunt luate incorect în primul trimestru, pot afecta diviziunea celulelor germinale și pot provoca o formă mozaică a sindromului Edwards.
• Boli ale zonei genitale. Infecțiile anterioare cu leziuni ale organelor de reproducere pot afecta diviziunea corectă a celulelor. Acestea cresc riscul de tulburări cromozomiale și genetice în general, deși astfel de studii nu au fost efectuate special pentru sindromul Edwards.
• radiatii radiatii. Expunerea organelor genitale la raze X sau la alte radiații ionizante poate provoca mutații genetice. O astfel de influență externă este deosebit de periculoasă în adolescență, când diviziunea celulară este cea mai activă. Particulele care formează radiația pătrund ușor în țesuturi și expun molecula de ADN la un fel de „bombardament”. Dacă acest lucru se întâmplă în momentul diviziunii celulare, riscul de mutație cromozomială este deosebit de mare.

În general, nu se poate spune că cauzele dezvoltării sindromului Edwards sunt în sfârșit cunoscute și bine studiate. Factorii de mai sus nu fac decât să mărească riscul de a dezvolta această mutație. Nu este exclusă predispoziția congenitală a unor persoane la distribuirea incorectă a materialului genetic în celulele germinale. De exemplu, se crede că într-un cuplu căsătorit care a născut deja un copil cu sindrom Edwards, probabilitatea de a avea un al doilea copil cu o patologie similară este de până la 2-3% ( de aproximativ 200 de ori mai mare decât prevalența medie a acestei boli).

Cum arată nou-născuții cu sindrom Edwards?

După cum știți, sindromul Edwards poate fi diagnosticat înainte de naștere, dar în majoritatea cazurilor această boală este detectată imediat după nașterea unui copil. Nou-născuții cu această patologie au o serie de anomalii de dezvoltare pronunțate, care uneori fac posibilă suspectarea imediată a diagnosticului corect. Confirmarea se efectuează ulterior cu ajutorul unei analize genetice speciale.

Nou-născuții cu sindrom Edwards au următoarele anomalii caracteristice de dezvoltare:

• modificarea formei craniului;
• modificarea formei urechilor;
• anomalii în dezvoltarea cerului;
• balansoar pentru picioare;
• lungime anormală a degetelor;
• modificarea formei maxilarului inferior;
• fuziunea degetelor;
• anomalii în dezvoltarea organelor genitale;
• poziția flexoare a mâinilor;
• caracteristici dermatoglifice.

Schimbarea formei craniului

Un simptom tipic în sindromul Edwards este dolicocefalia. Acesta este numele unei modificări caracteristice a formei capului unui nou-născut, care apare și în alte boli genetice. La dolicocefale ( copiii cu acest simptom) un craniu mai lung și mai îngust. Prezența acestei anomalii este confirmată cu precizie de măsurători speciale. Determinați raportul dintre lățimea craniului la nivelul oaselor parietale și lungimea craniului ( de la proeminenţa de deasupra podului nasului până la occiput). Dacă raportul rezultat este mai mic de 75%, atunci acest copil aparține dolicocefalelor. În sine, acest simptom nu este o încălcare gravă. Acesta este doar un tip de formă de craniu care se găsește și la oamenii complet normali. Copiii cu sindrom Edwards în 80 - 85% din cazuri sunt pronunțați dolicocefalici, în care disproporția în lungime și lățime a craniului poate fi observată chiar și fără măsurători speciale.

O altă variantă a unei anomalii în dezvoltarea craniului este așa-numita microcefalie, în care dimensiunea capului în ansamblu este prea mică în comparație cu restul corpului. În primul rând, acest lucru nu se aplică craniului facial ( fălci, pomeți, orbite), și anume craniul, în care se află creierul. Microcefalia este mai puțin frecventă în sindromul Edwards decât dolicocefalia, dar apare și cu o frecvență mai mare decât în ​​rândul persoanelor sănătoase.

Schimbarea formei urechii

Dacă dolicocefalia poate fi o variantă a normei, atunci patologia dezvoltării auriculei la copiii cu sindrom Edwards este mult mai severă. Într-o oarecare măsură, acest simptom este observat la mai mult de 95% dintre copiii cu forma completă a acestei boli. Cu o formă de mozaic, frecvența sa este oarecum mai mică. Auricul este de obicei situat mai jos decât la oamenii normali ( uneori sub nivelul ochilor). Bulbiile caracteristice ale cartilajului care formează auricul sunt slab definite sau absente. Lobul urechii sau tragusul pot fi, de asemenea, absente ( o mică zonă proeminentă a cartilajului în fața canalului auditiv). Canalul urechii în sine este de obicei îngustat, iar în aproximativ 20-25% este complet absent.

Anomalii în dezvoltarea cerului

Procesele palatine ale maxilarului superior fuzionează împreună în timpul dezvoltării embrionului, formând un palat dur. La copiii cu sindrom Edwards, acest proces rămâne adesea incomplet. În locul în care se află sutura mediană la oamenii normali ( se simte la mijlocul palatului dur cu limba) au un gol longitudinal.

Există mai multe variante ale acestui defect:

• non-ocluzia palatului moale ( spate, partea profundă a gurii care atârnă peste faringe);
• neînchiderea parțială a palatului dur ( decalajul nu se întinde pe întreg maxilarul superior);
• neînchiderea completă a palatului dur și moale;
• neînchiderea completă a gurii și a buzelor.

În unele cazuri, împărțirea cerului este bilaterală. Două colțuri proeminente ale buzei superioare sunt începutul fisurilor patologice. Copilul nu poate închide complet gura din cauza acestui defect. În cazurile severe, comunicarea cavităților bucale și nazale este clar vizibilă ( chiar și cu gura închisă). Dinții anteriori pot lipsi sau pot crește în lateral în viitor.

Aceste defecte de dezvoltare sunt cunoscute și sub denumirea de despicătură de palat, despicătură de palat și despicătură de buză. Toate pot apărea în afara sindromului Edwards, cu toate acestea, la copiii cu această patologie, frecvența lor este deosebit de mare ( aproape 20% dintre nou-născuți). Mult mai frecvent ( până la 65% dintre nou-născuți) au o trăsătură diferită cunoscută sub numele de cerul înalt sau gotic. Poate fi atribuită variantelor normei, deoarece se găsește și la oamenii sănătoși.

Prezența unui palat despicat sau a buzei superioare nu confirmă încă sindromul Edwards. Această malformație poate apărea cu o frecvență destul de mare și independent, fără tulburări concomitente din alte organe și sisteme. Există o serie de intervenții chirurgicale standard pentru a corecta această anomalie.

Picior legănat

Acesta este numele unei modificări caracteristice a piciorului, care apare în principal în cadrul sindromului Edwards. Frecvența sa în această boală ajunge la 75%. Defectul constă în poziția incorectă a talusului, calcaneului și oaselor scafoide. Aparține categoriei deformărilor plat-valgus ale piciorului la copii.

În exterior, piciorul unui nou-născut arată așa. Tuberculul calcanean, pe care se sprijină spatele piciorului, iese în spate. În acest caz, bolta poate fi complet absentă. Acest lucru este ușor de văzut privind piciorul din interior. În mod normal, acolo apare o linie concavă, îndreptându-se de la călcâi până la baza degetului mare. Cu o oprire de balansare, această linie este absentă. Piciorul este plat sau chiar convex. Acest lucru îi dă o asemănare cu picioarele unui balansoar.

Lungime anormală a degetelor

La copiii cu sindrom Edwards, o proporție anormală în lungimea degetelor de la picioare poate fi observată pe fondul modificărilor în structura piciorului. În special, vorbim despre degetul mare, care în mod normal este cel mai lung. La nou-născuții cu acest sindrom, este inferioară ca lungime celui de-al doilea deget. Acest defect poate fi observat numai la îndreptarea degetelor și la examinarea cu atenție a acestora. Odată cu vârsta, pe măsură ce copilul crește, devine mai vizibil. Deoarece scurtarea degetului mare de la picior are loc în principal cu piciorul balansat, prevalența acestor simptome la nou-născuți este aproximativ aceeași.

La adulți, scurtarea degetului mare de la picior nu are o astfel de valoare diagnostică. Un astfel de defect poate fi o caracteristică individuală la o persoană sănătoasă sau o consecință a altor factori ( deformarea articulațiilor, boli ale oaselor, purtarea pantofilor care nu se potrivesc corect). În acest sens, acest semn ar trebui considerat ca un posibil simptom numai la nou-născuți în prezența altor anomalii de dezvoltare.

Schimbarea formei maxilarului inferior

Modificări ale formei maxilarului inferior la nou-născuți apar în aproape 70% din cazuri. În mod normal, bărbia la copii nu iese înainte ca la adulți, dar la pacienții cu sindrom Edwards, este prea mult retrasă. Acest lucru se datorează subdezvoltării maxilarului inferior, care se numește micrognatie ( microgenia). Acest simptom se găsește și în alte boli congenitale. Nu este neobișnuit să găsiți adulți cu trăsături faciale similare. În absența patologiilor concomitente, aceasta este considerată o variantă a normei, deși duce la unele dificultăți.


Nou-născuții cu micrognatie dezvoltă de obicei următoarele probleme rapid:

• incapacitatea de a ține gura închisă mult timp ( saliva);
• dificultăți de hrănire;
• dezvoltarea tardivă a dinților și localizarea lor incorectă.

Distanța dintre maxilarul inferior și superior poate fi mai mare de 1 cm, ceea ce este mult, având în vedere dimensiunea capului bebelușului.

Fuziunea degetelor

Fuziunea degetelor, sau din punct de vedere științific sindactilia, apare la aproximativ 45% dintre nou-născuți. Cel mai adesea, această anomalie afectează degetele de la picioare, dar se găsește și sindactilie pe mâini. În cazurile ușoare, fuziunea este formată dintr-un pliu cutanat ca o membrană scurtă. În cazurile mai severe, se observă fuziunea cu punți de țesut osos.

Sindactilia apare nu numai în sindromul Edwards, ci și în multe alte boli cromozomiale. Sunt și cazuri când această malformație a fost singura, iar în rest pacienta nu s-a deosebit în niciun fel de copiii normali. În acest sens, fuziunea degetelor este doar unul dintre posibilele semne ale sindromului Edwards, care ajută la suspectarea diagnosticului, dar nu îl confirmă.

Anomalii în dezvoltarea organelor genitale

Imediat după naștere la nou-născuții cu sindrom Edwards, uneori pot fi observate anomalii în dezvoltarea organelor genitale externe. De regulă, ele sunt combinate cu defecte în dezvoltarea întregului aparat genito-urinar, dar acest lucru nu poate fi stabilit fără măsuri speciale de diagnosticare. Cele mai frecvente anomalii, vizibile extern, sunt subdezvoltarea penisului la băieți și hipertrofia ( creșterea dimensiunii) clitorisul la fete. Apar în aproximativ 15-20% din cazuri. Ceva mai rar, se poate observa o localizare anormală a uretrei ( hipospadias) sau absența testiculelor în scrot la băieți ( criptorhidie).

Poziția flexorului mâinilor

Poziția flexoare a mâinilor este o aranjare specială a degetelor, cauzată nu atât de tulburări structurale în zona mâinii, cât de creșterea tonusului muscular. Flexorii degetelor și mâinilor sunt în permanență tensionați, motiv pentru care degetul mare și degetul mic par să acopere restul degetelor, care sunt apăsate pe palmă. Acest simptom este observat în multe patologii congenitale și nu este caracteristic sindromului Edwards. Cu toate acestea, dacă se găsește o perie de formă similară, această patologie trebuie asumată. Odată cu acesta, poziția flexoare a degetelor este observată la aproape 90% dintre nou-născuți.

Caracteristici dermatoglifice

Cu multe anomalii cromozomiale, nou-născuții au modificări dermatoglifice caracteristice ( modele anormale și pliuri pe pielea palmelor). Cu sindromul Edwards, unele semne pot fi găsite în aproape 60% din cazuri. Ele sunt importante în principal pentru diagnosticul preliminar în cazul unui mozaic sau al unei forme parțiale a bolii. Cu trisomia 18 completă, nu se recurge la dermatoglife, deoarece există suficiente alte anomalii de dezvoltare mai vizibile pentru a suspecta sindromul Edwards.


Principalele caracteristici dermatoglifice ale sindromului Edwards sunt:

• arcurile de pe vârful degetelor sunt localizate mai frecvent decât la persoanele sănătoase;
• pliul pielii între ultimul ( unghie) și penultimul ( mijloc) falangele degetelor sunt absente;
• 30% dintre nou-născuți au un așa-numit șanț transversal în palmă ( linia de maimuță, linia simiană).

Studiile speciale pot scoate la iveală și alte abateri de la normă, dar imediat după naștere, fără implicarea unor specialiști restrânși, aceste modificări sunt suficiente pentru medici.

Pe lângă semnele de mai sus, există o serie de posibile anomalii de dezvoltare care pot ajuta la diagnosticarea preliminară a sindromului Edwards. Conform unor date, cu o examinare externă detaliată, pot fi detectate până la 50 de semne externe. Combinația celor mai frecvente simptome prezentate mai sus indică cu o probabilitate mare ca copilul să aibă această patologie severă. Cu o variantă mozaică a sindromului Edwards, este posibil să nu existe mai multe anomalii, dar prezența chiar și a uneia dintre ele este o indicație pentru un test genetic special.

Cum arată copiii cu sindrom Edwards?

Copiii cu sindrom Edwards dezvoltă de obicei o varietate de comorbidități pe măsură ce îmbătrânesc. Simptomele lor încep să apară în câteva săptămâni după naștere. Aceste simptome pot fi prima manifestare a sindromului, deoarece cu o variantă de mozaic, în cazuri rare, boala poate trece neobservată imediat după naștere. Atunci diagnosticul bolii devine mai complicat.

Cele mai multe dintre manifestările exterioare ale sindromului observate la naștere rămân și devin mai vizibile. Vorbim despre forma craniului, piciorul balansoar, deformarea auriculului etc. Treptat, la ele încep să se adauge și alte manifestări externe care nu au putut fi observate imediat după naștere. În acest caz, vorbim despre semne care pot apărea la copii în primul an de viață.

Copiii cu sindrom Edwards au următoarele caracteristici externe:

• întârziere în dezvoltarea fizică;
• picior strâmb;
• tonus muscular anormal;
• reacții emoționale anormale.

Întârziere în dezvoltarea fizică

Întârzierea dezvoltării fizice se explică prin greutatea corporală scăzută a copilului la naștere ( doar 2000 - 2200 g la o vârstă gestațională normală). De asemenea, un defect genetic joacă un rol semnificativ, care nu permite tuturor sistemelor corpului să se dezvolte normal și armonios. Principalii indicatori prin care se evaluează creșterea și dezvoltarea copilului sunt mult reduse.

Puteți observa restul unui copil după următorii indicatori antropometrici:

• înălțimea copilului;
• greutatea copilului;
• circumferinta pieptului;
• Circumferinta capului ( acest indicator poate fi normal sau chiar crescut, dar nu se poate baza pe acesta din cauza deformării congenitale a craniului).

Picior strâmb

Piciorul bot este rezultatul deformării oaselor și articulațiilor picioarelor, precum și al lipsei de control normal din partea sistemului nervos. Copiii au dificultăți de mers majoritatea nu supraviețuiesc până în acest stadiu din cauza malformațiilor congenitale). În exterior, prezența piciorului roșu poate fi judecată după deformarea picioarelor, poziția anormală a picioarelor în repaus.

Tonus muscular anormal

Tonul anormal, care la naștere determină o poziție de flexor a mâinii, începe să se manifeste în alte grupe musculare pe măsură ce crește. Cel mai adesea, la copiii cu sindrom Edwards, puterea musculară este redusă, sunt lenți și lipsit de tonusul normal. În funcție de natura leziunilor sistemului nervos central, unele grupuri pot avea un tonus crescut, care se manifestă prin contracții spastice ale acestor mușchi ( de exemplu flexorii brațelor sau extensorii picioarelor). În exterior, acest lucru se manifestă prin lipsa unei coordonări minime a mișcărilor. Uneori, contracțiile spastice duc la îndoirea anormală a membrelor sau chiar la luxații.

Reacții emoționale anormale

Absența sau manifestarea anormală a oricăror emoții este rezultatul unor anomalii în dezvoltarea unor părți ale creierului ( cel mai adesea cerebel și corpul calos). Aceste modificări duc la o întârziere mintală gravă, care se observă la toți, fără excepție, copiii cu sindrom Edwards. În exterior, un nivel scăzut de dezvoltare se manifestă printr-o expresie facială caracteristică „absente”, lipsa unui răspuns emoțional la stimuli externi. Copilul nu poate menține contactul vizual nu urmărește un deget care se mișcă în fața ochilor etc.). Lipsa de răspuns la sunetele ascuțite poate fi rezultatul deteriorării atât a sistemului nervos, cât și a aparatului auditiv. Toate aceste semne se găsesc pe măsură ce copilul crește în primele luni de viață.

Cum arată adulții cu sindrom Edwards?

În marea majoritate a cazurilor, copiii născuți cu sindrom Edwards nu supraviețuiesc până la vârsta adultă. În forma completă a acestei boli, când un cromozom suplimentar este prezent în fiecare celulă a corpului, 90% dintre copii mor înainte de vârsta de 1 an din cauza unor anomalii grave în dezvoltarea organelor interne. Chiar și cu corectarea chirurgicală a posibilelor defecte și îngrijire de calitate, corpul lor este mai susceptibil la boli infecțioase. Acest lucru este facilitat de tulburările de alimentație care apar la majoritatea copiilor. Toate acestea explică cea mai mare mortalitate în sindromul Edwards.

Cu o formă de mozaic mai blândă, atunci când doar o parte din celulele corpului conține un set anormal de cromozomi, rata de supraviețuire este oarecum mai mare. Cu toate acestea, chiar și în aceste cazuri, doar câțiva pacienți supraviețuiesc până la vârsta adultă. Aspectul lor este determinat de anomalii congenitale care au fost prezente la naștere ( despicătură, auriculă deformată etc.). Principalul simptom, prezent la toți copiii fără excepție, este o întârziere mintală gravă. După ce a trăit până la vârsta adultă, un copil cu sindrom Edwards este un oligofrenic profund ( IQ mai mic de 20, ceea ce corespunde celui mai sever grad de retard mintal). În general, în literatura medicală sunt descrise cazuri izolate când copiii cu sindrom Edwards au supraviețuit până la vârsta adultă. Din această cauză, s-au acumulat prea puține date obiective pentru a vorbi despre semnele externe ale acestei boli la adulți.

Diagnosticul patologiei genetice

În prezent, există trei etape principale în diagnosticarea sindromului Edwards, fiecare dintre acestea incluzând mai multe metode posibile. Deoarece această boală este incurabilă, părinții ar trebui să acorde atenție posibilităților acestor metode și să le folosească. Majoritatea analizelor sunt efectuate în centre speciale de diagnostic prenatal, unde există toate echipamentele necesare pentru căutarea bolilor genetice. Cu toate acestea, chiar și o consultație cu un genetician sau un neonatolog poate fi de ajutor.

Diagnosticul sindromului Edwards este posibil în următoarele etape:

• diagnostic înainte de concepție;
• diagnostic în timpul dezvoltării fetale;
• diagnostic dupa nastere.

Diagnosticul înainte de concepție

Diagnosticul înainte de conceperea unui copil este o opțiune ideală, dar, din păcate, în stadiul actual de dezvoltare a medicinei, posibilitățile sale sunt foarte limitate. Medicii pot folosi mai multe metode pentru a sugera o șansă crescută de a avea un copil cu o tulburare cromozomială, dar nu mai mult. Cert este că, în cazul sindromului Edwards, în principiu, încălcările părinților nu pot fi detectate. O celulă sexuală defectuoasă cu 24 de cromozomi este doar una dintre multele mii. Prin urmare, este imposibil să spunem cu siguranță până în momentul concepției dacă un copil se va naște cu această boală.

Principalele metode de diagnostic înainte de concepție sunt:

• Istorie de familie. Un istoric familial este o întrebare detaliată a ambilor părinți cu privire la descendența lor. Medicul este interesat de orice cazuri de ereditare ( si mai ales cromozomiale) boli în familie. Dacă cel puțin unul dintre părinți își amintește un caz de trisomie ( Sindromul Edwards, Sindromul Down, Patau), ceea ce crește foarte mult probabilitatea de a avea un copil bolnav. Cu toate acestea, riscul este încă mai mic de 1%. Cu cazuri repetate ale acestor boli la strămoși, riscul crește de multe ori. De fapt, analiza se reduce la o consultație cu un neonatolog sau genetician. Anterior, părinții puteau încerca să culeagă informații mai detaliate despre strămoșii lor ( de preferat 3-4 genunchi). Acest lucru va îmbunătăți acuratețea acestei metode.
• Detectarea factorilor de risc. Principalul factor de risc care crește obiectiv riscul de anomalii cromozomiale este vârsta mamei. După cum am menționat mai sus, la mamele după 40 de ani, probabilitatea de a avea un copil cu sindrom Edwards crește de multe ori. Potrivit unor rapoarte, după 45 de ani ( vârsta mamei) aproape fiecare a cincea sarcină este însoțită de o patologie cromozomială. Cele mai multe dintre ele se termină cu avort spontan. Alți factori sunt bolile infecțioase din trecut, bolile cronice, obiceiurile proaste. Cu toate acestea, rolul lor în diagnostic este mult mai scăzut. De asemenea, această metodă nu oferă un răspuns exact la întrebarea dacă va fi conceput un copil cu sindrom Edwards.
• Analiza genetică a părinților. Dacă metodele anterioare se limitau la intervievarea părinților, atunci analiza genetică este un studiu complet care necesită echipamente speciale, reactivi și specialiști calificați. Se ia sânge de la părinți, din care se izolează leucocitele în laborator. După tratamentul cu substanțe speciale în aceste celule, cromozomii din stadiul de diviziune devin clar vizibili. Astfel, se întocmește cariotipul părinților. În cele mai multe cazuri este normal cu tulburări cromozomiale care pot fi găsite aici, probabilitatea de procreare este neglijabilă). În plus, cu ajutorul unor markere speciale ( fragmente de lanțuri moleculare) este posibil să se detecteze secțiuni de ADN cu gene defecte. Totuși, aici nu vor fi găsite anomalii cromozomiale, ci mutații genetice care nu afectează direct probabilitatea sindromului Edwards. Astfel, analiza genetică a părinților înainte de momentul concepției, în ciuda complexității și costului ridicat, nu oferă nici un răspuns fără ambiguitate în ceea ce privește prognosticul acestei patologii.

Diagnosticul în timpul dezvoltării fetale

În timpul dezvoltării fetale, există mai multe modalități care pot confirma direct sau indirect prezența unei patologii cromozomiale în embrion. Precizia acestor metode este mult mai mare, deoarece medicii nu au de-a face cu părinții, ci cu fătul însuși. Atât embrionul în sine, cât și celulele sale cu propriul ADN sunt disponibile pentru studiu. Această etapă se mai numește și diagnostic prenatal și este cea mai importantă. În acest moment, puteți confirma diagnosticul, puteți avertiza părinții despre prezența patologiei și, dacă este necesar, puteți întrerupe sarcina. Dacă femeia decide să nască, iar nou-născutul este în viață, atunci medicii se vor putea pregăti din timp pentru a-i oferi asistența necesară.

Principalele metode de cercetare în cadrul diagnosticului prenatal sunt:

• Procedura cu ultrasunete ( ecografie) . Această metodă este neinvazivă, adică nu implică leziuni ale țesuturilor mamei sau ale fătului. Este complet sigur și este recomandat tuturor femeilor însărcinate ca parte a diagnosticului prenatal ( indiferent de vârsta lor sau de risc crescut de tulburări cromozomiale). Programul standard sugerează că ultrasunetele trebuie făcute de trei ori ( la 10 - 14, 20 - 24 și 32 - 34 săptămâni de sarcină). Dacă medicul curant își asumă posibilitatea apariției malformațiilor congenitale, se poate efectua și o ecografie neplanificată. Sindromul Edwards poate fi indicat de întârzierea fătului în dimensiune și greutate, o cantitate mare de lichid amniotic, anomalii vizibile de dezvoltare ( microcefalie, deformare osoasa). Aceste tulburări sunt foarte probabil să indice boli genetice severe, dar sindromul Edwards nu poate fi confirmat definitiv.
• Amniocenteza. Amniocenteza este un proces citologic ( celular) analiza lichidului amniotic. Medicul introduce ușor un ac special sub controlul unui aparat cu ultrasunete. Puncția se face într-un loc în care nu există bucle ale cordonului ombilical. Cu ajutorul unei seringi se ia cantitatea de lichid amniotic necesara studiului. Procedura poate fi efectuată în toate trimestrele de sarcină, dar momentul optim pentru diagnosticarea tulburărilor cromozomiale este perioada de după săptămâna a 15-a de sarcină. Rata de complicații ( până la avortul spontan) este de până la 1%, deci procedura nu trebuie efectuată în absența oricăror indicații. După preluarea lichidului amniotic, materialul obținut este prelucrat. Acestea conțin celule lichide de la suprafața pielii bebelușului, care conțin mostre din ADN-ul acestuia. Aceștia sunt testați pentru prezența bolilor genetice.
• Cordocenteza. Cordocenteza este cea mai informativă metodă de diagnostic prenatal. După anestezie și sub controlul unui aparat cu ultrasunete, medicul străpunge un vas care trece prin cordonul ombilical cu un ac special. Astfel, se obține o probă de sânge ( până la 5 ml) a unui copil în curs de dezvoltare. Tehnica de analiză este similară cu cea pentru adulți. Acest material poate fi examinat cu mare precizie pentru diferite anomalii genetice. Aceasta include cariotipul fetal. În prezența unui cromozom al 18-lea suplimentar, putem vorbi despre sindromul Edwards confirmat. Această analiză este recomandată după a 18-a săptămână de sarcină ( optim 22 - 25 de săptămâni). Frecvența posibilelor complicații după cordocenteză este de 1,5 - 2%.
• Biopsie corială. Corionul este una dintre membranele germinale care conțin celule cu informații genetice ale fătului. Acest studiu implică puncția uterului sub anestezie prin peretele abdominal anterior. Folosind forcepsul special pentru biopsie, se prelevează o probă de țesut pentru analiză. Apoi se efectuează un studiu genetic standard al materialului obținut. Cariotiparea se face pentru a diagnostica sindromul Edwards. Momentul optim pentru o biopsie de corion este considerat 9-12 săptămâni de sarcină. Frecvența complicațiilor este de 2 - 3%. Principalul avantaj care îl deosebește de alte metode este viteza de obținere a rezultatului ( in 2-4 zile).

Diagnosticul după naștere

Diagnosticul sindromului Edwards după naștere este cel mai ușor, mai rapid și mai precis. Din păcate, în acel moment, s-a născut deja un copil cu o patologie genetică gravă, pentru care nu există un tratament eficient în vremea noastră. Dacă boala nu a fost detectată în stadiul diagnosticului prenatal ( sau nu au fost efectuate studii relevante), suspiciunea sindromului Edwards apare imediat după naștere. Copilul este de obicei la termen sau chiar post-term, dar greutatea lui este încă sub medie. În plus, unele dintre defectele congenitale menționate mai sus atrag atenția. Dacă sunt observate, se efectuează analize genetice pentru a confirma diagnosticul. Copilul ia sânge pentru analiză. Cu toate acestea, în această etapă, confirmarea prezenței sindromului Edwards nu este principala problemă.

Sarcina principală la nașterea unui copil cu această patologie este detectarea anomaliilor în dezvoltarea organelor interne, care de obicei duc la moarte în primele luni de viață. În căutarea lor, majoritatea procedurilor de diagnosticare sunt direcționate imediat după naștere.

Pentru a detecta defecte în dezvoltarea organelor interne, se folosesc următoarele metode de cercetare:

• examinarea cu ultrasunete a cavității abdominale;
• amniocenteza, cordocenteza etc.) prezinta un anumit risc de complicatii si nu se efectueaza fara indicatii speciale. Principalele indicații sunt prezența cazurilor de boli cromozomiale în familie și vârsta mamei peste 35 de ani. Programul de diagnosticare și management al pacientului în toate etapele sarcinii poate fi schimbat de medicul curant dacă este necesar.

  Prognosticul copiilor cu sindrom Edwards

  Având în vedere multiplele tulburări de dezvoltare care sunt inerente sindromului Edwards, prognosticul pentru nou-născuții cu acest diagnostic este aproape întotdeauna nefavorabil. Date statistice ( din diverse studii independente) spun că mai mult de jumătate dintre copii ( 50 – 55% ) nu trăiesc peste 3 luni. Mai puțin de zece la sută dintre bebeluși reușesc să sărbătorească prima aniversare. Acei copii care supraviețuiesc până la o vârstă mai înaintată au probleme grave de sănătate și au nevoie de îngrijire constantă. Pentru a prelungi viața, sunt adesea necesare operații chirurgicale complexe pe inimă, rinichi sau alte organe interne. Corectarea defectelor congenitale și îngrijirea constantă calificată sunt, de fapt, singurul tratament. La copiii cu forma clasică a sindromului Edwards ( trisomie completă 18) practic nu există șanse pentru o copilărie normală sau vreo viață lungă.

  Cu trisomia parțială sau forma de mozaic a sindromului, prognosticul este oarecum mai bun. În acest caz, speranța medie de viață crește la câțiva ani. Acest lucru se explică prin faptul că anomaliile de dezvoltare în formele mai ușoare nu duc atât de repede la moartea copilului. Cu toate acestea, principala problemă, și anume o întârziere mintală gravă, este inerentă tuturor pacienților fără excepție. La atingerea adolescenței, nu există nicio șansă de a continua descendența ( pubertatea de obicei nu apare), nici posibilitatea de muncă ( chiar mecanic, care nu necesită abilități speciale). Există centre speciale de îngrijire a copiilor cu boli congenitale, unde pacienții cu sindrom Edwards sunt îngrijiți și, dacă este posibil, le promovează dezvoltarea intelectuală. Cu suficient efort din partea medicilor și părinților, un copil care a trăit mai mult de un an poate învăța să zâmbească, să răspundă la mișcare, să mențină independent poziția corpului sau să mănânce ( în absenţa malformaţiilor sistemului digestiv). Astfel, semnele de dezvoltare sunt încă observate.

  Mortalitatea infantilă ridicată din cauza acestei boli se explică printr-un număr mare de malformații ale organelor interne. Sunt invizibili direct la naștere, dar sunt prezenți la aproape toți pacienții. În primele luni de viață, copiii mor de obicei din cauza stopului cardiac sau respirator.

  Cel mai adesea, malformațiile sunt observate în următoarele organe și sisteme:

  • SIstemul musculoscheletal ( oase și articulații, inclusiv craniul);
  • sistemul cardiovascular;
  • sistem nervos central;
  • sistem digestiv;
  • sistem urinar;
  • alte încălcări.

  SIstemul musculoscheletal

  Principalele malformații în dezvoltarea sistemului musculo-scheletic sunt poziția anormală a degetelor și curbura picioarelor. În articulația șoldului, picioarele sunt reunite în așa fel încât genunchii aproape să se atingă, iar picioarele să privească ușor în lateral. Nu este neobișnuit ca copiii cu sindrom Edwards să aibă un stern neobișnuit de scurt. Acest lucru deformează toracele în ansamblu și creează probleme de respirație care se agravează odată cu creșterea, chiar dacă plămânii înșiși nu sunt afectați.

  Malformațiile craniului sunt în mare parte cosmetice. Cu toate acestea, vicii precum palatul despicat, buza despicată și palatul înalt creează dificultăți serioase în hrănirea copilului. Adesea, înainte de intervenția chirurgicală pentru a corecta aceste defecte, copilul este transferat la nutriție parenterală ( sub formă de picături cu soluții nutritive). O altă opțiune este utilizarea unei gastrostomie, un tub special prin care alimentele intră direct în stomac. Înființarea acestuia necesită o intervenție chirurgicală separată.

  În general, malformațiile sistemului musculo-scheletic nu reprezintă o amenințare directă pentru viața copilului. Cu toate acestea, ele afectează indirect creșterea și dezvoltarea acestuia. Frecvența unor astfel de modificări la pacienții cu sindrom Edwards este de aproximativ 98%.

  Sistemul cardiovascular

  Malformațiile sistemului cardiovascular sunt principala cauză de deces în copilăria timpurie. Cert este că astfel de încălcări apar în aproape 90% din cazuri. Cel mai adesea, ele perturbă grav procesul de transport a sângelui prin organism, ducând la insuficiență cardiacă severă. Majoritatea patologiilor cardiace pot fi corectate chirurgical, dar nu orice copil poate suferi o operație atât de complexă.

  Cele mai frecvente anomalii ale sistemului cardiovascular sunt:

  • neînchiderea septului interatrial;
  • neînchiderea septului interventricular;
  • fuziunea foișoarelor valvei ( sau, invers, subdezvoltarea lor);
  • coarctație ( constricție) aorta.
  Toate aceste defecte cardiace duc la tulburări circulatorii grave. Sângele arterial nu curge în volumul potrivit către țesuturi, motiv pentru care celulele corpului încep să moară.

  sistem nervos central

  Cel mai caracteristic defect din partea sistemului nervos central este subdezvoltarea corpului calos și a cerebelului. Aceasta este cauza unei game largi de tulburări, inclusiv retardul mintal, care se observă la 100% dintre copii. În plus, tulburările la nivelul creierului și măduvei spinării provoacă un tonus muscular anormal și o predispoziție la convulsii sau contracții musculare spastice.

  Sistem digestiv

  Frecvența malformațiilor sistemului digestiv în sindromul Edwards este de până la 55%. Cel mai adesea, aceste anomalii de dezvoltare reprezintă o amenințare serioasă pentru viața copilului, deoarece nu îi permit să absoarbă în mod corespunzător nutrienții. Mâncatul ocolind organele digestive naturale slăbește foarte mult organismul și agravează starea copilului.

  Cele mai frecvente malformații ale sistemului digestiv sunt:

  • diverticul Meckel cecum în intestinul subțire);
  • atrezie esofagiană creșterea excesivă a lumenului său, din cauza căreia alimentele nu trec în stomac);
  • atrezie biliară ( acumularea de bilă în vezică).
  Toate aceste patologii necesită o corecție chirurgicală. În cele mai multe cazuri, operația ajută doar la prelungirea puțină a vieții copilului.

  sistemul genito-urinar

  Cele mai grave malformații ale sistemului genito-urinar sunt asociate cu o încălcare a rinichilor. În unele cazuri, se observă atrezie a ureterelor. Rinichiul pe o parte poate fi duplicat sau fuzionat cu țesuturile adiacente. Dacă există o încălcare a filtrării, deșeurile toxice încep să se acumuleze în organism în timp. În plus, poate exista o creștere a tensiunii arteriale și tulburări în activitatea inimii. Anomalii grave în dezvoltarea rinichilor reprezintă o amenințare directă pentru viață.

  Alte încălcări

  Alte posibile tulburări de dezvoltare sunt herniile ( ombilical, inghinal). Pot fi detectate și herniile de disc ale coloanei vertebrale, ceea ce va duce la probleme neurologice. Din partea ochilor, uneori se observă microftalmie ( globi oculari mici).

  Combinația acestor malformații predetermină o mortalitate infantilă ridicată. În majoritatea cazurilor, dacă sindromul Edwards este diagnosticat la începutul sarcinii, medicii vor recomanda un avort din motive medicale. Cu toate acestea, decizia finală o ia însăși pacienta. În ciuda severității bolii și a prognosticului prost, mulți oameni preferă să spere la ce e mai bun. Dar, din păcate, în viitorul apropiat, nu sunt așteptate schimbări majore în metodele de diagnostic și tratament al sindromului Edwards.

Articolul se bazează pe lucrarea prof. Bue.

Oprirea dezvoltării embrionului duce în continuare la expulzarea ovulului fetal, care se manifestă sub forma unui avort spontan. Cu toate acestea, în multe cazuri, stoparea dezvoltării apare într-un stadiu foarte incipient, iar însăși faptul concepției rămâne necunoscut femeii. Într-un procent mare de cazuri, astfel de avorturi spontane sunt asociate cu anomalii cromozomiale la făt.

Avorturi spontane

Avorturile spontane, definite ca „întreruperea spontană a sarcinii între termenul concepției și viabilitatea fătului”, în multe cazuri sunt foarte greu de diagnosticat: un număr mare de avorturi spontane apar la date foarte timpurii: nu există întârziere a menstruației, sau această întârziere este atât de mică încât femeia nu este conștientă de sarcină.

Date clinice

Expulzarea ovulului poate avea loc brusc sau poate fi precedată de simptome clinice. Cel mai adesea risc de avort spontan manifestată prin scurgeri sângeroase și dureri în abdomenul inferior, transformându-se în contracții. Urmează expulzarea ovulului fetal și dispariția semnelor de sarcină.

Examenul clinic poate evidenția o discrepanță între vârsta gestațională estimată și dimensiunea uterului. Nivelurile hormonale din sânge și urină pot fi reduse drastic, indicând lipsa unui făt viabil. Examinarea cu ultrasunete vă permite să clarificați diagnosticul, dezvăluind fie absența unui embrion („ou fetal gol”), fie întârzierea dezvoltării și lipsa bătăilor inimii.

Manifestările clinice ale avortului spontan variază considerabil. În unele cazuri, un avort spontan trece neobservat, în altele este însoțit de sângerare și poate necesita chiuretajul cavității uterine. Cronologia simptomelor poate indica indirect cauza avortului spontan: observarea de la începutul sarcinii, oprirea creșterii uterine, dispariția semnelor de sarcină, o perioadă „tăcută” timp de 4-5 săptămâni și apoi expulzarea ovulului fetal cel mai adesea indică cromozomiale. anomalii ale embrionului, iar corespondența termenului de dezvoltare a embrionului cu termenul de avort spontan vorbește în favoarea cauzelor materne ale avortului spontan.

Date anatomice

Analiza materialului avorturilor spontane, a căror colectare a fost începută la începutul secolului al XX-lea la Instituția Carnegie, a relevat un procent uriaș de anomalii de dezvoltare în rândul avorturilor timpurii.

În 1943, Hertig și Sheldon au publicat un studiu post-mortem a 1.000 de avorturi spontane precoce. Ei au exclus cauzele materne ale avortului spontan în 617 cazuri. Datele actuale indică faptul că embrionii macerați în membrane aparent normale pot fi, de asemenea, asociați cu anomalii cromozomiale, care în total reprezintă aproximativ 3/4 din toate cazurile din acest studiu.

Studiu morfologic a 1000 de avorturi (după Hertig și Sheldon, 1943)
Tulburări patologice grosiere ale ovulului fetal: ou fecundat fara embrion sau cu embrion nediferentiat	489
Anomalii locale ale embrionilor	32
anomalii ale placentei	96	617
Un ou fecundat fără anomalii grosolane
cu germeni macerați	146
		763
cu embrioni nemaceraţi	74
Anomalii uterine	64
Alte încălcări	99

Studiile ulterioare ale lui Mikamo și Miller și Polland au făcut posibilă clarificarea relației dintre termenul de avort spontan și frecvența tulburărilor de dezvoltare ale embrionului. S-a dovedit că, cu cât perioada de avort spontan este mai scurtă, cu atât frecvența anomaliilor este mai mare. În materialele avorturilor spontane care au apărut înainte de a 5-a săptămână după concepție, anomaliile morfologice macroscopice ale ovulului fetal apar în 90% din cazuri, cu o perioadă de avort spontan de 5 până la 7 săptămâni după concepție - în 60%, cu o perioadă mai mare de 7 săptămâni după concepție - mai puțin de 15-20%.

Importanța opririi dezvoltării embrionului în avorturile spontane timpurii a fost demonstrată în primul rând de cercetările fundamentale ale lui Arthur Hertig, care în 1959 a publicat rezultatele unui studiu asupra fetușilor umani până la 17 zile după concepție. A fost rodul celor 25 de ani de muncă.

La 210 femei cu vârsta sub 40 de ani supuse histerectomiei (înlăturarea uterului), data operației a fost comparată cu data ovulației (posibilă concepție). După operație, uterul a fost supus celui mai amănunțit examen histologic pentru a identifica o posibilă sarcină de scurtă durată. Dintre cele 210 de femei, doar 107 au fost reținute în studiu datorită descoperirii semnelor de ovulație și a absenței unor încălcări grave ale tuburilor și ovarelor, prevenind debutul sarcinii. Au fost găsiți 34 de saci gestaționali, dintre care 21 de saci gestaționali erau normali extern, iar 13 (38%) prezentau semne evidente de anomalii care, conform Hertig, ar duce în mod necesar la avort spontan fie în stadiul de implantare, fie la scurt timp după implantare. Deoarece la acel moment nu era posibil să se efectueze un studiu genetic al ouălor fetale, cauzele tulburărilor de dezvoltare ale embrionilor au rămas necunoscute.

La examinarea femeilor cu fertilitate confirmată (toți pacienții au avut mai mulți copii), s-a constatat că unul dintre cele trei ouă fetale prezintă anomalii și este supus avortului spontan înainte de apariția semnelor de sarcină.

Date epidemiologice și demografice

Simptomele clinice neclare ale avorturilor spontane timpurii duc la faptul că un procent destul de mare de avorturi spontane pe termen scurt trece neobservat de femei.

În cazul sarcinilor confirmate clinic, aproximativ 15% din toate sarcinile se termină cu avort spontan. Majoritatea avorturilor spontane (aproximativ 80%) apar în primul trimestru de sarcină. Totuși, dacă ținem cont de faptul că avorturile spontane apar adesea la 4-6 săptămâni de la întreruperea sarcinii, putem spune că mai mult de 90% din toate avorturile spontane sunt asociate cu primul trimestru.

Studiile demografice speciale au făcut posibilă clarificarea frecvenței mortalității intrauterine. Deci, franceză și birmană în 1953-1956. a înregistrat toate sarcinile la femeile Kanai și a arătat că din 1000 de sarcini diagnosticate după 5 săptămâni, 237 nu au avut ca rezultat un copil viabil.

O analiză a rezultatelor mai multor studii a permis lui Leridon să întocmească un tabel al mortalității intrauterine, care include eșecurile de fertilizare (actul sexual la momentul optim - într-o zi după ovulație).

Tabel complet în cadrul mortalității uterine (la 1000 de ouă cu risc de fertilizare) (după Leridon, 1973)
săptămâni după concepție	Oprirea dezvoltării urmată de expulzare	Procentul sarcinilor continue
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - eșecul concepției

Toate aceste date indică o frecvență uriașă a avorturilor spontane și rolul important al tulburărilor de dezvoltare ale ovulului fetal în această patologie.

Aceste date reflectă frecvența generală a tulburărilor de dezvoltare, fără a distinge între ei factorii specifici exogeni și endogeni (imunologici, infecțioși, fizici, chimici etc.).

Este important de reținut că, indiferent de cauza efectului dăunător, atunci când se examinează materialul avorturilor spontane, o frecvență foarte mare a tulburărilor genetice (aberații cromozomiale (în prezent cel mai bine studiate) și mutații genetice) și anomalii de dezvoltare, cum ar fi tubul neural. defecte, se constată.

Anomalii cromozomiale responsabile pentru oprirea dezvoltării sarcinii

Studiile citogenetice ale materialului avorturilor spontane au făcut posibilă clarificarea naturii și frecvenței anumitor anomalii cromozomiale.

Frecvență comună

Atunci când se evaluează rezultatele unor serii mari de analize, trebuie avute în vedere următoarele. Rezultatele studiilor de acest fel pot fi influențate semnificativ de următorii factori: metoda de colectare a materialului, frecvența relativă a avorturilor spontane anterioare și ulterioare, proporția materialului de avort indus în studiu, care adesea nu este susceptibil de o evaluare precisă, succesul cultivării culturilor de celule abortus și analiza cromozomială a materialului, metode subtile de prelucrare a materialului macerat.

Estimarea generală a frecvenței aberațiilor cromozomiale în avortul spontan este de aproximativ 60%, iar în primul trimestru de sarcină - de la 80 la 90%. După cum se va arăta mai jos, o analiză bazată pe etapele de dezvoltare a embrionului face posibilă tragerea de concluzii mult mai precise.

Frecventa relativa

Aproape toate studiile mari despre aberațiile cromozomiale din materialul avorturilor spontane au dat rezultate izbitor de similare în ceea ce privește natura încălcărilor. Anomalii cantitative reprezintă 95% din toate aberațiile și sunt distribuite după cum urmează:

Anomalii cromozomiale cantitative

Diferite tipuri de aberații cromozomiale cantitative pot rezulta din:

• eșecul diviziunii meiotice: vorbim de cazuri de „nedisjuncție” (neseparare) a cromozomilor perechi, ceea ce duce la apariția fie a trisomiei, fie a monosomiei. Nesepararea poate avea loc atât în ​​timpul primei, cât și al celei de-a doua diviziuni meiotice și poate implica atât ovule, cât și spermatozoizi.
• eșecuri care apar în timpul fertilizării:: cazuri de fecundare a unui ovul de către doi spermatozoizi (dispermie), rezultând un embrion triploid.
• eşecuri care apar în timpul primelor diviziuni mitotice: tetraploidia completă apare atunci când prima diviziune a dus la dublarea cromozomilor, dar nicio separare a citoplasmei. Mozaicele apar în cazul unor astfel de eșecuri în stadiul divizărilor ulterioare.

monosomie

Monozomia X (45,X) este una dintre cele mai frecvente anomalii în materialul avorturilor spontane. La naștere, corespunde sindromului Shereshevsky-Turner, iar la naștere este mai puțin frecventă decât alte anomalii cantitative ale cromozomilor sexuali. Această diferență izbitoare între incidența relativ mare a cromozomilor X suplimentari la nou-născuți și detectarea relativ rară a monosomiei X la nou-născuți indică rata ridicată a mortalității monosomiei X la făt. În plus, frecvența foarte mare a mozaicurilor la pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner atrage atenția. În materialul avorturilor spontane, dimpotrivă, mozaicurile cu monosomie X sunt extrem de rare. Datele cercetării au arătat că doar mai puțin de 1% din toate monosomiile X ajung la termen. Monozomia autozomilor din materialul avorturilor spontane este destul de rară. Acest lucru contrastează foarte mult cu frecvența ridicată a trisomiilor corespunzătoare.

Trisomie

În materialul avorturilor spontane, trisomia reprezintă mai mult de jumătate din toate aberațiile cromozomiale cantitative. Este de remarcat faptul că în cazurile de monosomie, cromozomul lipsă este de obicei cromozomul X, iar în cazurile de exces de cromozomi, cromozomul suplimentar este cel mai adesea un autozom.

Identificarea precisă a cromozomului suplimentar a fost posibilă prin metoda G-banding. Studiile au arătat că toți autozomii pot participa la non-disjuncție (vezi tabelul). Este de remarcat faptul că cei trei cromozomi întâlniți cel mai des în trisomiile neonatale (al 15-lea, al 18-lea și al 21-lea) se găsesc cel mai adesea în trisomiile letale la embrioni. Variațiile frecvenței relative ale diferitelor trisomii la embrioni reflectă în mare măsură momentul în care are loc moartea embrionilor, deoarece cu cât combinația de cromozomi este mai letală, cu atât dezvoltarea se oprește mai devreme, cu atât mai rar va fi detectată o astfel de aberație în materialele avorturilor spontane (cu cât dezvoltarea perioadei de oprire este mai scurtă, cu atât este mai dificilă detectarea unui astfel de embrion).

Cromozom suplimentar în trisomia letală la făt (date din 7 studii: Bue (Franța), Carr (Canada), Creasy (Marea Britanie), Dill (Canada), Kaji (Elveția), Takahara (Japonia), Terkelsen (Danemarca))
Autozom suplimentar		Numărul de observații
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidie

Extrem de rară la nașterea mortii, triploidia este a cincea cea mai frecventă anomalie cromozomială în avortul spontan. În funcție de raportul cromozomilor sexuali, pot exista 3 variante de triploidie: 69XYY (cel mai rar), 69, XXX și 69, XXY (cea mai frecventă). Analiza cromatinei sexuale arată că în configurația 69, XXX, cel mai adesea este detectat un singur bulgăre de cromatină, iar în configurația 69, XXY, cromatina sexuală nu este de cele mai multe ori detectată.

Figura de mai jos ilustrează diferitele mecanisme care duc la dezvoltarea triploidiei (diandrie, diginie, dispermie). Folosind metode speciale (markeri cromozomiali, antigeni de compatibilitate tisulară), a fost posibil să se stabilească rolul relativ al fiecăruia dintre aceste mecanisme în dezvoltarea triploidiei în embrion. S-a dovedit că din 50 de cazuri de observații, triploidia a fost rezultatul diginiei în 11 cazuri (22%), deandrie sau dispermie în 20 de cazuri (40%), dispermiei în 18 cazuri (36%).

tetraploidie

Tetraploidia apare în aproximativ 5% din cazurile de aberații cromozomiale cantitative. Cea mai comună tetraploidie 92, XXXX. Astfel de celule conțin întotdeauna 2 aglomerări de cromatină sexuală. Celulele cu tetraploidie 92,XXYY nu prezintă niciodată cromatina sexuală, dar au 2 cromozomi Y fluorescenți.

duble aberații

Frecvența mare a anomaliilor cromozomiale în materialul avorturilor spontane explică frecvența ridicată a anomaliilor combinate la același făt. În schimb, la nou-născuți, anomaliile combinate sunt extrem de rare. De obicei, în astfel de cazuri există combinații de anomalii ale cromozomului sexual și anomalii ale autozomului.

Datorită frecvenței mai mari a trisomiilor autozomale în materialul avorturilor spontane, cu anomalii cromozomiale combinate în avorturi, trisomiile duble autosomale sunt cele mai frecvente. Este greu de spus dacă astfel de trisomii se datorează dublei nedisjuncții în același gamet, sau întâlnirii a doi gameți anormali.

Frecvența combinațiilor de diferite trisomii în același zigot este aleatorie, ceea ce sugerează că apariția trisomiilor duble este independentă una de cealaltă.

Combinația a două mecanisme care duc la apariția anomaliilor duble poate explica apariția altor anomalii cariotip care apar în avorturile spontane. „Non-disjuncția” în formarea unuia dintre gameți în combinație cu mecanismele de formare a poliploidiei explică apariția zigoților cu 68 sau 70 de cromozomi. Eșecul primei diviziuni mitotice într-un astfel de zigot trisomic poate duce la cariotipuri precum 94,XXXX,16+,16+.

Anomalii cromozomiale structurale

Conform studiilor clasice, frecvența aberațiilor cromozomiale structurale în materialul avorturilor spontane este de 4-5%. Cu toate acestea, multe studii au fost făcute înainte de utilizarea pe scară largă a metodei G-banding. Cercetările moderne indică o frecvență mai mare a anomaliilor cromozomiale structurale la avorturi. Se constată o varietate de anomalii structurale. În aproximativ jumătate din cazuri, aceste anomalii sunt moștenite de la părinți, în aproximativ jumătate din cazuri apar de novo.

Influența anomaliilor cromozomiale asupra dezvoltării zigotului

Anomaliile cromozomiale ale zigotului apar de obicei deja în primele săptămâni de dezvoltare. Aflarea manifestărilor specifice fiecărei anomalii este asociată cu o serie de dificultăți.

În multe cazuri, este extrem de dificil să se determine vârsta gestațională atunci când se analizează materialul avorturilor spontane. De obicei, a 14-a zi a ciclului este considerată termenul concepției, dar femeile cu avort spontan au adesea întârzieri ale ciclului. În plus, este foarte dificil să se stabilească data „morții” a oului fetal, deoarece poate trece mult timp de la momentul morții până la avort spontan. În cazurile de triploidie, această perioadă poate fi de 10-15 săptămâni. Utilizarea medicamentelor hormonale poate prelungi și mai mult acest timp.

Având în vedere aceste rezerve, putem spune că cu cât vârsta gestațională este mai scurtă la momentul morții ovulului fetal, cu atât frecvența aberațiilor cromozomiale este mai mare. Conform studiilor lui Creasy și Loritsen, în cazul avorturilor spontane înainte de 15 săptămâni de gestație, frecvența aberațiilor cromozomiale este de aproximativ 50%, cu o perioadă de 18-21 săptămâni - aproximativ 15%, cu o perioadă mai mare de 21 de săptămâni - aproximativ 5 -8%, ceea ce corespunde aproximativ cu frecvența aberațiilor cromozomiale în studiile de mortalitate perinatală.

Manifestări fenotipice ale unor aberații cromozomiale letale

Monozomia X de obicei încetează să se dezvolte la 6 săptămâni după concepție. În două treimi din cazuri, vezica fetală, cu dimensiunea de 5–8 cm, nu conține un embrion, dar există o formațiune asemănătoare cordonului cu elemente de țesut embrionar, resturi ale sacului vitelin, iar placenta conține sânge subamniotic. cheaguri. Într-o treime din cazuri, placenta are aceleași modificări, dar se găsește un embrion morfologic neschimbat care a murit la vârsta de 40-45 de zile după concepție.

Cu tetraploidie dezvoltarea se oprește la 2-3 săptămâni după concepție; din punct de vedere morfologic, această anomalie se caracterizează printr-un „sac fetal gol”.

Cu trisomie se observă diferite tipuri de anomalii de dezvoltare, în funcție de ce cromozom este de prisos. Cu toate acestea, în majoritatea covârșitoare a cazurilor, dezvoltarea se oprește într-un stadiu foarte incipient și nu se găsesc elemente ale embrionului. Acesta este un caz clasic de „sac gestațional gol” (anembrion).

Trisomia 16, o anomalie foarte frecventă, se caracterizează prin prezența unui mic ou fetal cu un diametru de aproximativ 2,5 cm, în cavitatea corionului se află o mică veziculă amniotică de aproximativ 5 mm în diametru și un germen embrionar 1–2 mm în dimensiune. Cel mai adesea, dezvoltarea se oprește în stadiul discului embrionar.

Cu unele trisomii, de exemplu, cu trisomiile 13 și 14, este posibilă dezvoltarea embrionului până la o perioadă de aproximativ 6 săptămâni. Embrionii se caracterizează printr-o formă a capului ciclocefalic cu defecte în închiderea dealurilor maxilare. Placentele sunt hipoplazice.

Embrionii cu trisomie 21 (sindromul Down la nou-născuți) nu au întotdeauna anomalii de dezvoltare, iar dacă au, sunt minori, ceea ce nu le poate provoca moartea. Placentele în astfel de cazuri sunt sărace în celule și par să se fi oprit în dezvoltare într-un stadiu incipient. Moartea embrionului în astfel de cazuri pare a fi o consecință a insuficienței placentare.

derivă. Analiza comparativă a datelor citogenetice și morfologice ne permite să distingem două tipuri de alunițe: alunița hidatiformă clasică și alunita triploid embrionară.

Avorturile spontane în triploidie au o imagine morfologică clară. Acest lucru se exprimă într-o combinație de degenerescență veziculoasă completă sau (mai des) parțială a placentei și o veziculă amniotică cu un embrion, a cărei dimensiune (embrionul) este foarte mică în comparație cu vezicula amniotică relativ mare. Examenul histologic evidențiază nu hipertrofie, ci hipotrofie a trofoblastului modificat vezicular, care formează microchisturi ca urmare a numeroaselor invaginații.

Împotriva, derapaj clasic cu bule nu afectează nici sacul amniotic, nici fătul. În vezicule se constată o formare excesivă de sincitiotrofoblast cu vascularizare pronunțată. Din punct de vedere citogenetic, majoritatea alunițelor hidatiforme clasice au un cariotip 46,XX. Studiile efectuate ne-au permis să stabilim perturbări cromozomiale implicate în formarea aluniței hidatiform. S-a dovedit că cei 2 cromozomi X din alunița hidatiformă clasică sunt identici și derivați patern. Mecanismul cel mai probabil pentru dezvoltarea aluniței hidatiforme este androgeneza adevărată, care apare ca urmare a fertilizării oului de către un spermatozoid diploid, rezultată din eșecul celei de-a doua diviziuni meiotice și din excluderea completă ulterioară a materialului cromozomial al oului. Din punct de vedere al patogenezei, astfel de tulburări cromozomiale sunt apropiate de tulburările din triploidie.

Evaluarea frecvenței tulburărilor cromozomiale în momentul concepției

Puteți încerca să calculați numărul de zigoți cu anomalii cromozomiale la concepție, pe baza frecvenței anomaliilor cromozomiale găsite în materialul avorturilor spontane. Cu toate acestea, în primul rând, trebuie remarcat faptul că similitudinea izbitoare a rezultatelor studiilor despre materialul de avort spontan, efectuate în diferite părți ale lumii, sugerează că perturbările cromozomiale în momentul concepției sunt un fenomen foarte caracteristic în reproducerea umană. În plus, se poate afirma că cele mai puțin frecvente anomalii (de exemplu, trisomiile A, B și F) sunt asociate cu stoparea dezvoltării în stadii foarte incipiente.

O analiză a frecvenței relative a diferitelor anomalii care apar atunci când cromozomii nu se separă în timpul meiozei ne permite să tragem următoarele concluzii importante:

1. Singura monosomie găsită în materialul avorturilor spontane este monosomia X (15% din toate aberațiile). Dimpotrivă, monosomiile autozomale nu se găsesc practic în materialul avorturilor spontane, deși teoretic ar trebui să existe tot atâtea dintre ele ca și trisomiile autozomale.

2. În grupul trisomiilor autozomale, frecvența trisomiilor diferiților cromozomi variază semnificativ. Studiile efectuate folosind metoda G-banding au arătat că toți cromozomii pot fi implicați în trisomie, dar unele trisomii sunt mult mai frecvente, de exemplu, trisomia 16 apare în 15% din toate trisomiile.

Din aceste observații, putem concluziona că, cel mai probabil, frecvența nedisjuncției diferiților cromozomi este aproximativ aceeași, iar frecvența diferită a anomaliilor în materialul avorturilor spontane se datorează faptului că aberațiile cromozomiale individuale duc la oprirea dezvoltării. în stadii foarte incipiente și, prin urmare, sunt greu de detectat.

Aceste considerații ne permit să calculăm aproximativ frecvența reală a anomaliilor cromozomiale în momentul concepției. Calculele lui Bue au arătat asta fiecare a doua concepție dă un zigot cu aberații cromozomiale.

Aceste cifre reflectă frecvența medie a aberațiilor cromozomiale la concepție în populație. Cu toate acestea, aceste cifre pot varia semnificativ între cupluri. Unele cupluri au mai multe șanse de a experimenta aberații cromozomiale la concepție decât riscul mediu în populație. În astfel de cupluri, avortul spontan pe termen scurt apare mult mai des decât în ​​alte cupluri.

Aceste calcule sunt confirmate de alte studii efectuate folosind alte metode:

1. Studiile clasice ale lui Hertig
2. Determinarea nivelului de hormon corionic (CH) în sângele femeilor după 10 ani de la concepție. Adesea, acest test se dovedește a fi pozitiv, deși menstruația vine la timp sau cu o ușoară întârziere, iar femeia nu observă subiectiv debutul sarcinii ("sarcina biochimică")
3. Analiza cromozomală a materialului obținut în timpul avorturilor artificiale a arătat că în timpul avorturilor la o perioadă de 6–9 săptămâni (4–7 săptămâni după concepție), frecvența aberațiilor cromozomiale este de aproximativ 8%, iar în timpul avorturilor artificiale la o perioadă de La 5 săptămâni (3 săptămâni după concepție), această frecvență crește la 25%.
4. S-a demonstrat că nedisjuncția cromozomilor în timpul spermatogenezei este o apariție foarte frecventă. Deci, Pearson și colab. a constatat că probabilitatea de nedisjuncție în procesul de spermatogeneză pentru cromozomul 1 este de 3,5%, pentru cromozomul 9 - 5%, pentru cromozomul Y - 2%. Dacă alți cromozomi au o probabilitate de nedisjuncție de aproximativ aceeași ordine, atunci doar 40% din toți spermatozoizii au un set de cromozomi normal.

Modele experimentale și patologie comparativă

Frecvența opririi dezvoltării

Deși diferențele în ceea ce privește tipul de placentație și numărul de fetuși fac dificilă compararea riscului de avort spontan la animale de companie și la oameni, pot fi observate anumite analogii. La animalele domestice, procentul de concepții letale variază între 20 și 60%.

Un studiu al mutațiilor letale la primate a dat cifre comparabile cu cele la oameni. Din cele 23 de blastociste izolate de la macaci înainte de concepție, 10 aveau anomalii morfologice grave.

Frecvența anomaliilor cromozomiale

Doar studiile experimentale fac posibilă efectuarea unei analize cromozomiale a zigoților în diferite stadii de dezvoltare și estimarea frecvenței aberațiilor cromozomiale. Studiile clasice ale lui Ford au relevat aberații cromozomiale la 2% dintre fetușii de șoarece între 8 și 11 zile după concepție. Studii ulterioare au arătat că acesta este un stadiu prea avansat al dezvoltării embrionare și că frecvența aberațiilor cromozomiale este mult mai mare (vezi mai jos).

Impactul aberațiilor cromozomiale asupra dezvoltării

O mare contribuție la clarificarea amplorii problemei au avut-o studiile lui Alfred Gropp din Lübeck și Charles Ford din Oxford, efectuate pe așa-numiții „șoareci de tutun” ( Mus poschiavinus). Încrucișarea unor astfel de șoareci cu șoareci normali dă o gamă largă de triploidii și monosomii, ceea ce face posibilă evaluarea influenței ambelor tipuri de aberații asupra dezvoltării.

Datele profesorului Gropp (1973) sunt date în tabel.

Distribuția embrionilor euploizi și aneuploizi la șoarecii hibrizi
Etapă de dezvoltare	Zi	Cariotip			Total
		monosomie	Euploidie	Trisomie
Înainte de implantare	4	55	74	45	174
După implantare	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
soareci vii			58		58

Aceste studii ne-au permis să confirmăm ipoteza că monosomiile și trisomiile sunt la fel de probabil să apară în timpul concepției: monosomiile autozomale apar cu aceeași frecvență ca și trisomiile, dar zigoții cu monosomii autozomale mor chiar înainte de implantare și nu se găsesc în materialul avorturilor spontane.

În trisomii, moartea embrionilor are loc în stadii ulterioare, dar nici un singur embrion în trisomiile autosomale la șoareci nu supraviețuiește până la naștere.

Cercetările grupului Gropp au arătat că, în funcție de tipul de trisomie, embrionii mor în momente diferite: cu trisomii 8, 11, 15, 17 - până la 12 zile după concepție, cu trisomii 19 - mai aproape de data nașterii.

Patogenia opririi dezvoltării în anomaliile cromozomiale

Un studiu al materialului avorturilor spontane arată că, în multe cazuri de aberații cromozomiale, embriogeneza este brusc perturbată, astfel încât elementele embrionului nu sunt detectate deloc („ouă fetale goale”, anembrion) (dezvoltarea se oprește înainte de 2-3 săptămâni). după concepţie). În alte cazuri, este posibil să se detecteze elemente ale embrionului, adesea neformate (oprirea dezvoltării până la 3-4 săptămâni după concepție). În prezența aberațiilor cromozomiale, embriogeneza este adesea sau complet imposibilă sau este grav perturbată încă din primele stadii de dezvoltare. Manifestările unor astfel de tulburări sunt mult mai pronunțate în cazul monosomiilor autozomale, când dezvoltarea zigotului se oprește în primele zile după concepție, dar în cazul trisomiilor cromozomilor, care au o importanță cheie pentru embriogeneză, dezvoltarea se oprește și ea. în primele zile după concepţie. Deci, de exemplu, trisomia 17 se găsește numai la zigoții care s-au oprit în dezvoltare în stadiile incipiente. În plus, multe anomalii cromozomiale sunt în general asociate cu o capacitate redusă de a diviza celulele, așa cum arată studiul culturilor de astfel de celule. in vitro.

În alte cazuri, dezvoltarea poate continua până la 5-6-7 săptămâni de la concepție, în cazuri rare mai mult. După cum au arătat studiile lui Philip, în astfel de cazuri, moartea fătului se datorează nu unei încălcări a dezvoltării embrionare (defectele detectabile în sine nu pot fi cauza morții embrionului), ci unei încălcări a formării și funcționării. a placentei (stadiul de dezvoltare a fătului este înainte de stadiul de formare a placentei.

Studiile asupra culturilor de celule placentare cu diverse anomalii cromozomiale au arătat că în majoritatea cazurilor diviziunea celulelor placentare are loc mult mai lent decât la un cariotip normal. Acest lucru explică în mare măsură de ce nou-născuții cu anomalii cromozomiale au de obicei greutate corporală mică și masă placentară redusă.

Se poate presupune că multe tulburări de dezvoltare în aberațiile cromozomiale sunt asociate tocmai cu o capacitate redusă a celulelor de a se diviza. În acest caz, există o desincronizare accentuată a proceselor de dezvoltare a embrionului, dezvoltarea placentei și inducerea diferențierii și migrației celulare.

Formarea insuficientă și întârziată a placentei poate duce la malnutriție și hipoxie a fătului, precum și la o scădere a producției hormonale a placentei, care poate fi un motiv suplimentar pentru dezvoltarea avorturilor spontane.

Studiile asupra liniilor celulare din trisomiile 13, 18 și 21 la nou-născuți au arătat că celulele se divid mai lent decât într-un cariotip normal, ceea ce se manifestă printr-o scădere a densității celulare în majoritatea organelor.

Este un mister de ce, cu singura trisomie autozomală compatibilă cu viața (trisomia 21, sindromul Down), în unele cazuri există o întârziere în dezvoltarea embrionului în stadiile incipiente și avort spontan, în timp ce în altele - dezvoltarea neafectată a sarcina și nașterea unui copil viabil. Comparația culturilor celulare de material din avorturi spontane și nou-născuți la termen cu trisomia 21 a arătat că diferențele în capacitatea celulelor de a se diviza în primul și al doilea caz sunt puternic diferite, ceea ce poate explica soarta diferită a unor astfel de zigoți.

Cauzele aberațiilor cromozomiale cantitative

Studiul cauzelor aberațiilor cromozomiale este extrem de dificil, în primul rând din cauza frecvenței mari, s-ar putea spune, a universalității acestui fenomen. Este foarte dificil să colectezi corect un grup de control de femei însărcinate, cu mare dificultate ele se pretează la studiul tulburărilor spermatogenezei și oogenezei. În ciuda acestui fapt, au fost identificați unii factori etiologici care cresc riscul de aberații cromozomiale.

Factori direct legati de parinti

Efectul vârstei materne asupra probabilității de a avea un copil cu trisomie 21 sugerează un posibil efect al vârstei materne asupra probabilității aberațiilor cromozomiale letale la făt. Tabelul de mai jos arată relația dintre vârsta mamei și cariotipul materialului de avort spontan.

Vârsta medie a mamei cu aberații cromozomiale ale avorturilor
Cariotip	Numărul de observații	Varsta medie
Normal	509	27,5
Monozomia X	134	27,6
triploidie	167	27,4
tetraploidie	53	26,8
Trisomii autozomale	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

După cum se poate observa din tabel, nu a fost găsită nicio relație între vârsta maternă și avorturile spontane asociate cu monosomia X, triploidia sau tetraploidia. O creștere a vârstei medii a mamei a fost observată pentru trisomiile autozomale în general, dar s-au obținut numere diferite pentru diferite grupuri de cromozomi. Cu toate acestea, numărul total de observații din grupuri nu este suficient pentru a judeca cu încredere orice tipare.

Vârsta maternă este mai mult asociată cu un risc crescut de avorturi spontane cu trisomii ale cromozomilor acrocentrici din grupele D (13, 14, 15) și G (21, 22), ceea ce coincide și cu statisticile aberațiilor cromozomiale la născuți morti.

Pentru unele cazuri de trisomie (16, 21), a fost determinată originea cromozomului suplimentar. S-a dovedit că vârsta maternă este asociată cu un risc crescut de trisomie doar în cazul de origine maternă a extracromozomului. Nu a fost găsită nicio relație între vârsta paternă și un risc crescut de trisomie.

În lumina studiilor pe animale, au fost făcute sugestii cu privire la o posibilă legătură între îmbătrânirea gameților și fertilizarea întârziată și riscul de aberații cromozomiale. Îmbătrânirea gameților este înțeleasă ca îmbătrânirea spermatozoizilor în tractul genital feminin, îmbătrânirea ovulului, fie ca urmare a supramaturității în interiorul foliculului, fie ca urmare a întârzierii eliberării ovulului din folicul, fie ca un rezultat al supramaturității tubare (fertilizare tardivă în tub). Cel mai probabil, legi similare funcționează la oameni, dar dovezi de încredere în acest sens nu au fost încă primite.

factori de mediu

S-a demonstrat că probabilitatea aberațiilor cromozomiale la concepție este crescută la femeile expuse la radiații ionizante. Se presupune că există o legătură între riscul de aberații cromozomiale și acțiunea altor factori, în special a celor chimici.

Concluzie

1. Nu orice sarcină poate fi salvată pentru perioade scurte. Într-un procent mare de cazuri, avorturile spontane se datorează anomaliilor cromozomiale ale fătului și este imposibil să se nască un copil viu. Tratamentul hormonal poate întârzia momentul avortului spontan, dar nu poate ajuta fătul să supraviețuiască.

2. Instabilitatea crescută a genomului soților este unul dintre factorii cauzali ai infertilității și a avortului spontan. Examenul citogenetic cu analiză pentru aberații cromozomiale ajută la identificarea unor astfel de cupluri căsătorite. În unele cazuri de instabilitate genomică crescută, terapia antimutagenă specifică poate ajuta la creșterea șanselor de a concepe un copil sănătos. În alte cazuri, se recomandă inseminarea donatorului sau utilizarea unui ovul de donator.

3. În caz de avort spontan din cauza factorilor cromozomiali, organismul unei femei își poate „aminti” un răspuns imunologic nefavorabil la un ovul fetal (amprenta imunologică). În astfel de cazuri, este posibil să se dezvolte o reacție de respingere la embrionii concepuți după inseminarea donatorului sau folosind un ou donator. În astfel de cazuri, se recomandă un examen imunologic special.