Teoriile patogenezei creșterii tumorii. Stadiile carcinogenezei

Universitatea de Stat de Medicină și Stomatologie din Moscova A.I. Evdokimova

Departamentul de Oncologie și Radioterapia

Seful departamentului: MD, profesor Velsher Leonid Zinovevici

Profesor: Candidat la științe medicale, conferențiar Gens Gelena Petrovna

Rezumat pe tema:

Carcinogeneza.

Completat de: student anul 5,

facultatea de medicină (secția studenților),

Menshchikova E.V.

Moscova 2013

Conform teoriei lui Virchow, patologia celulară stă la baza oricărei boli. Carcinogeneza este un proces secvenţial, în mai multe etape, de acumulare de către o celulă a modificărilor funcţiilor şi caracteristicilor cheie, ducând la malignitatea acesteia. Modificările celulare includ dereglarea proliferării, diferențierii, apoptozei și răspunsurilor morfogenetice. Ca rezultat, celula dobândește noi calități: imortalizarea („imortalitate”, adică capacitatea de a se diviza la infinit), absența inhibării contactului și capacitatea de creștere invazivă. În plus, celulele tumorale dobândesc capacitatea de a evita acțiunea factorilor de imunitate antitumorală specifică și nespecifică a organismului gazdă. În prezent, rolul principal în inducerea și promovarea carcinogenezei revine tulburărilor genetice. Aproximativ 1% din genele umane sunt asociate cu carcinogeneza.

4 etape ale carcinogenezei:

Stadiul de inițiere (modificări ale oncogenelor celulare, oprirea genelor supresoare)

Faza de activare metabolică (conversia pro-carcinogeni în agenți cancerigeni)

Faza de interacțiune cu ADN (efect genotoxic direct și indirect)

Faza de fixare a modificărilor induse (leziunile ADN-ului ar trebui să apară în descendența celulelor țintă capabile să producă un pool proliferativ.)

etapa de promovare

Faza I (timpurie) - rearanjarea fenotipului care apare ca urmare a modificărilor epigenetice (adică expresia genei) induse de promotorul tumorii.

Modificarea expresiei genelor, care permite celulei să funcționeze în condiții de sinteză redusă a produselor genetice.

Faza II (tardivă) - reprezintă modificări calitative și cantitative care acoperă perioada de funcționare a celulei în condițiile comutării activității genelor, culminând cu formarea celulelor transformate neoplazic (transformarea neoplazică este o manifestare a semnelor care caracterizează capacitatea celulelor de a prolifera nelimitat și în continuare). profesie, adică acumularea potențialului malign

Stadiul de progresie: dezvoltat de L.Foulds în 1969. Există o creștere progresivă progresivă constantă a tumorii cu trecerea unui număr de stadii calitativ diferite în direcția creșterii malignității acesteia. În cursul progresiei tumorii, se poate produce evoluția sa clonală, apar noi clone de celule tumorale ca urmare a mutațiilor secundare. Tumora este în continuă schimbare: există o progresie, de regulă, în direcția creșterii malignității sale, care se manifestă prin creșterea invazivă și dezvoltarea metastazelor. Etapă tumora invaziva caracterizată prin creştere infiltrantă. O rețea vasculară dezvoltată și stromă apar în tumoare, exprimate în diferite grade. Nu există granițe cu țesutul adiacent non-tumoral din cauza germinării celulelor tumorale în acesta. Invazia tumorală se desfășoară în trei faze și este asigurată de anumite rearanjamente genetice. Prima fază a invaziei tumorale caracterizată printr-o slăbire a contactelor dintre celule, evidențiată de o scădere a numărului de contacte intercelulare, o scădere a concentrației unor molecule adezive din familia CD44 și altele și, dimpotrivă, o creștere a expresiei altora care asigură mobilitatea celulelor tumorale și contactul lor cu matricea extracelulară. Pe suprafața celulei, concentrația ionilor de calciu scade, ceea ce duce la o creștere a încărcăturii negative a celulelor tumorale. Expresia receptorilor integrinei crește, asigurând atașarea celulei la componentele matricei extracelulare - laminină, fibronectină, colageni. In faza a doua celula tumorală secretă enzime proteolitice și activatorii acestora, care asigură degradarea matricei extracelulare, degajând astfel calea invaziei. În același timp, produșii de degradare ai fibronectinei și ai lamininei sunt chemoatractanți pentru celulele tumorale care migrează în zona de degradare în timpul a treia faza invazie, iar apoi procesul se repetă din nou.

Stadiul metastazei este stadiul final al morfogenezei tumorii, însoțit de anumite rearanjamente geno- și fenotipice ale tumorii. Procesul de metastază este asociat cu răspândirea celulelor tumorale de la tumora primară la alte organe prin vasele limfatice și de sânge, perineural, implantare, care a devenit baza pentru distingerea tipurilor de metastaze. Procesul de metastazare este explicat prin teoria cascadei metastatice, conform căreia celula tumorală suferă un lanț (cascada) de rearanjamente care asigură răspândirea către organe îndepărtate. În procesul de metastază, celula tumorală trebuie să aibă următoarele calități:

pătrunde în țesuturile adiacente și lumenul vaselor (vene mici și vase limfatice);

separat de stratul tumoral în fluxul de sânge (limfă) sub formă de celule individuale sau grupuri mici ale acestora;

menține viabilitatea după contactul în fluxul sanguin (limfă) cu factori specifici și nespecifici de protecție imunitară;

migrează către venule (vasele limfatice) și se atașează de endoteliul lor în anumite organe;

invadează microvasele și crește într-un loc nou într-un mediu nou.

Cascada metastatică poate fi împărțită condiționat în patru etape:

formarea unei subclone tumorale metastatice;

invazie în lumenul vasului;

circulația embolului tumoral în sânge (flux limfatic);

stabilindu-se într-un loc nou cu formarea unei tumori secundare.

În prezent, există mai multe concepte de oncogeneză, fiecare dintre acestea afectând în principal stadiul 1 și (sau) al 2-lea al carcinogenezei.

Teoria mutațiilor carcinogenezei Ca rezultat, o celulă normală devine o celulă tumorală modificări structurale ale materialului genetic, de ex. mutatii. Noțiunea de proces de carcinogeneză în mai multe etape a devenit o axiomă, condiția prealabilă decisivă pentru care este expresia nereglementată a unei gene transformatoare, o oncogenă care a preexistat în genom.

Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogene activă este asigurată de următoarele mecanisme. 1. Atașarea promotorului la proto-onokgenă- o regiune ADN de care se leaga ARN polimeraza, initiand transcrierea unei gene, inclusiv a oncogenei situata imediat in spatele acesteia. Astfel de site-uri (promotori) sunt cuprinse în repetarea terminalelor mari (LTR) Copii ADN ale virusurilor ARN. Rolul de promotor poate fi jucat de elemente de transpunere ale genomului- elemente genetice mobile care se pot mișca în jurul genomului și se pot integra în diferitele sale părți

2. Inserarea unui amplificator în genomul celulei(amplificator - amplificator) - o secțiune de ADN care poate activa activitatea unei gene structurale, situată nu numai în imediata ei vecinătate, ci și la o distanță de multe mii de perechi de baze sau chiar încorporată în cromozomul după aceasta. Proprietățile amplificatorului sunt posedate de genele mobile, LTR copii ADN.

3. Aberații cromozomiale cu fenomene de translocare, al cărui rol în mecanismele de transformare a celulelor tumorale poate fi ilustrat prin exemplul următor. Cu limfomul Burkitt, capătul brațului q al cromozomului 8, separat de acesta, trece la cromozomul 14: fragmentul omolog al acestuia din urmă se mută la cromozomul 8; ci o genă inactivă tuc(proto-oncogene), situată în segmentul său care cade pe cromozomul 14, este inserată după genele active care codifică lanțurile grele ale moleculelor de imunoglobuline și este activată. Fenomenele de translocare reciprocă între cromozomii 9 și 22 apar în 95% din cazurile de leucemie mielocitară. Cromozomul 22 cu un braț scurtat ca urmare a unei astfel de translocări se numește cromozom Philadelphia.

4. Mutații punctuale ale proto-oncogenei, de exemplu, C-H-raS, se pare că este diferită de gena normală (C-H-raS) un singur aminoacid, dar, cu toate acestea, provoacă o scădere a activității guanozin trifosfatazei în celulă, ceea ce poate provoca cancer de vezică urinară la om.

5. Amplificarea (multiplicarea) proto-oncogenelor, având în mod normal o mică activitate de urme, determină o creștere a activității lor totale la un nivel suficient pentru a iniția transformarea tumorii. Se știe că ouăle de broaște cu gheare conțin aproximativ 5 milioane de copii ale genei tuc. După fecundarea și divizarea ulterioară a oului, numărul acestora scade progresiv. Fiecare celulă a viitorului mormoloc în timpul perioadei embrionare de dezvoltare nu conține mai mult de 20-50 de copii ale genei myc, ceea ce asigură diviziunea celulară rapidă și creșterea embrionului. În celulele unei broaște adulte, sunt detectate doar gene individuale tuc,în timp ce în celulele canceroase ale aceleiași broaște numărul lor ajunge din nou la 20-50. 6. Transducerea genelor celulare inactive (protooncogene) în genomul retrovirusului și revenirea lor ulterioară în celulă: se crede că oncogena unui virus tumorigen de origine celulară; atunci când animalele sau oamenii sunt infectați cu un astfel de virus, gena „furată” de acesta intră într-o altă parte a genomului, ceea ce asigură activarea genei cândva „tăcută”.

Oncoproteinele pot:

imita acțiunea factorilor de creștere a căii (sindromul buclei de auto-strângere)

poate modifica receptorii factorului de creștere

acționează asupra proceselor intracelulare cheie

Teoria țesuturilor a carcinogenezei

Celula devine autonomă, pentru că sistemul de control al țesuturilor pentru proliferarea celulelor clonogene cu oncogene activate este perturbat. Principalul fapt care confirmă mecanismul bazat pe încălcarea homeostaziei tisulare este capacitatea celulelor tumorale de a se normaliza în timpul diferențierii.Studiul carcinomului de șobolan cheratinizant transplantat prin analiză autografică a arătat (Pierce, Wallace, 1971) că celulele canceroase în timpul diviziunii pot da normal descendenți, adică malignitatea nu este fixată genetic și nu este moștenită de celulele fiice, așa cum sugerează ipoteza mutației și teoria genetică moleculară. Există experimente binecunoscute privind transplantul de nuclee de celule tumorale în celule germinale pre-enucleate: în acest caz, se dezvoltă un organism mozaic sănătos. Astfel, spre deosebire de ideea că oncogenele transformate se presupune că se păstrează în celulele tumorale normalizate în timpul diferențierii, există motive de a pune sub semnul întrebării relația tulburărilor genetice cu mecanismul de transformare ca cauză directă.

Teoria virală a carcinogenezei

Pentru a deveni malignă, o celulă trebuie să dobândească cel puțin 6 proprietăți ca urmare a mutației genelor responsabile de diviziunea celulară, apoptoză, repararea ADN-ului, contacte intracelulare etc. În special, pe drumul spre dobândirea malignității, celula este de obicei: 1) autosuficientă în ceea ce privește semnalele de proliferare (care poate fi realizată prin activarea anumitor oncogene, de exemplu, H-Ras); 2) este insensibil la semnalele care îi suprimă creșterea (care apare atunci când gena supresoare tumorală Rb este inactivată); 3) capabil să reducă sau să evite apoptoza (care apare ca urmare a activării genelor care codifică factori de creștere); 4) formarea tumorii este însoțită de angiogeneză îmbunătățită (care poate fi furnizată prin activarea genei VEGF care codifică factorii de creștere a endoteliului vascular; 5) instabilă genetic; 6) nu suferă diferențiere celulară; 7) nu este supusă îmbătrânirii; 8) se caracterizează printr-o schimbare a morfologiei și locomoției, care este însoțită de dobândirea de proprietăți pentru invazie și metastazare. Deoarece mutațiile genelor sunt evenimente aleatorii și destul de rare, acumularea lor pentru a iniția transformarea celulară poate dura zeci de ani. Transformarea celulară poate avea loc mult mai rapid în cazul unei încărcături mutagene mari și/sau al mecanismelor de protecție a genomului defecte (slabe) (p53, genele Rb, repararea ADN-ului și altele). În cazul infecției celulare cu virusuri oncogene, proteinele codificate de genomul viral, care au un potențial de transformare, perturbă conexiunile normale de semnalizare celulară, oferind condiții pentru proliferarea celulară activă.

Este bine cunoscut faptul că aproximativ 15-20% din neoplasmele umane sunt de origine virală. Printre cele mai frecvente astfel de tumori induse de virusuri se numără cancerul de ficat, cancerul de col uterin, cancerul nazofaringian, limfomul Burkitt, limfomul Hodgkin și multe altele. În prezent, experții de la Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC) consideră următoarele viruși a fi oncogene umane:

Virusurile hepatitei B și C (virusul hepatitei B și virusul hepatitei C, HBV / HCV) care cauzează cancer la ficat; Deleția genetică apare ca urmare a modificărilor genetice X și unele dintre gene PreS2 , în timp ce celulele hepatice devin HBsAg-negative și în cele din urmă ies de sub controlul imunologic. Urmează selecția celulelor în care este integrat ADN-ul HBV și care conțin 3 trans-activatori majori și anume: HBx, LHB și/sau MHBs(t). Trans-activatorii activează genele celulare responsabile de proliferarea celulară, sinteza citokinelor (IL-6), etc. Citokinele secretate de celulele care conțin trans-activatori creează un micromediu de fibroblaste adiacente, celule endoteliale etc., care, la rândul lor, eliberează alți factori de creștere care stimulează proliferarea hepatocitelor într-o manieră paracrină. Proliferarea crescută a hepatocitelor poate duce la leziuni genetice care vor promova selecția celulelor cu proliferare accelerată și dobândirea semnelor de transformare malignă. În celulele tumorale hepatice, apare adesea inactivarea supresoarelor tumorale p53, Rb, BRCA2 și E-caderina. Activarea telomerazei a fost observată și în celulele hepatice în stadiul transformării lor în malign și a perturbării funcționării unui număr de sisteme de semnalizare importante.

Anumite tipuri (16 și 18) de papilomavirus uman (Human papillomavirus, HPV)- fiind agentul etiologic al cancerului de col uterin si al unor tumori ale sferei ano-genitale; S-a stabilit că genele transformatoare sunt în principal gene E6 și E7, Mai puțin E5. Mecanismul de funcționare a genelor E6 și E7 se reduce la interacțiunea produselor acestor gene cu produsele a 2 gene supresoare p53 și Rb și la inactivarea ulterioară a acestora din urmă, ceea ce duce la creșterea necontrolată a celulelor infectate.contribuie la perturbarea căilor de semnalizare celulară, o creștere a acesteia. activitate proliferativă și acumularea de modificări genetice suplimentare. Trebuie remarcat faptul că au fost create vaccinuri terapeutice și profilactice împotriva HPV. Care stimulează sistemul imunitar împotriva proteinelor virale timpurii E6 și/sau E7 (antigene tumorale), care împiedică intrarea celulelor infectate în apoptoză și în faza de îmbătrânire și, de asemenea, generează anticorpi de neutralizare a virusului specifici capsidei HPV.

Virusul Epstein-Barr (EBV)), care este implicat în apariția unui număr de neoplasme maligne; Mecanismul carcinogenezei este complex și puțin înțeles. În special, proteina LMP1, localizată în membrană, imită funcția receptorului CD40 activat constitutiv și înlocuiește parțial această funcție. Prin recrutarea de molecule adaptoare, TRAF prin domeniile de activare CTAR1 și CTAR2 activează factorii de transcripție AP-1 și NFkB și astfel induce expresia genelor reglate de acești factori (receptorul factorului de creștere epidermal, EGFR, CD40, markeri de activare de suprafață, molecule de adeziune, etc.) . În plus, LMP1 interacționează cu kinaza Jak3 și activează astfel căile de semnalizare STAT care stimulează proliferarea și mișcarea celulelor. LMP2A activează kinaza Akt/PBK, provocând o serie de efecte, dintre care cel mai izbitor este suprimarea apoptozei. EBNA2 imită funcția transcripțională a formei procesate de Notch (o proteină transmembranară care transformă contactele cu celulele din jur în programe genetice care reglează soarta celulelor), a cărei activitate constitutivă duce la dezvoltarea tumorilor limfoide și epiteliale. Funcția principală a EBNA1 este de a asigura replicarea și de a menține starea epizomală a genomului EBV.

Herpesvirus uman tip 8 (Herpesvirus uman tip 8, HHV-8), care joacă un rol important în apariția sarcomului Kaposi, a limfomului primar de efuziune, a bolii Castleman și a altor afecțiuni patologice;

Virusul leucemiei cu celule T umane (HTLV-1), care este agentul etiologic al leucemiei cu celule T la adulți, precum și al paraparezei spastice tropicale și al unui număr de alte boli non-oncologice.Mecanismul de trans-activare a transcripției unui număr de gene virale și celulare (citokinele lor, receptori, cicline etc.) celule HTLV-1. Proteina Tax poate, de asemenea, trans-reprima transcripția anumitor gene acționând prin co-activatorul transcripțional p300. De asemenea, taxele inactivează punctele de control ale ciclului celular și ADN polimeraza (DNApol), reducând activitatea tuturor celor 3 sisteme de reparare a ADN-ului și, prin urmare, provoacă instabilitate genetică, ceea ce duce în cele din urmă la apariția unei celule tumorale.

Virusul imunodeficienței umane (HIV)- nu poseda gene transformatoare, ci creeaza conditiile necesare (imunodeficienta) pentru aparitia cancerului.

În ciuda organizării diferite a virusurilor oncogene umane, a gamei inegale a celulelor lor țintă, aceștia au o serie de proprietăți biologice comune și anume: 1) virusurile doar inițiază procesul patologic, crescând proliferarea și instabilitatea genetică a celulelor infectate de ei; 2) la persoanele infectate cu virusuri oncogene, debutul unei tumori este de obicei un eveniment rar: un caz de neoplasm apare la sute, uneori mii de persoane infectate; 3) după infecție înainte de apariția unei tumori, există o perioadă lungă de latentă care durează ani, uneori decenii; 4) la majoritatea indivizilor infectați apariția unei tumori nu este obligatorie, dar pot constitui un grup de risc, cu o posibilitate mai mare de apariție a acesteia; 5) transformarea malignă a celulelor infectate necesită factori suplimentari și condiții care conduc la selecția celei mai agresive clone tumorale.

Teoria carcinogenezei chimice.

Majoritatea agenților cancerigeni „puternici” au atât proprietăți de inițiere, cât și de promotor, iar toți promotorii, cu rare excepții, prezintă activitate cancerigenă dacă sunt utilizați în doze mari și pentru o perioadă suficient de lungă. Împărțirea în inițiatori și promotori corespunde într-o anumită măsură împărțirii agenților cancerigeni. 1. Genotoxic

Carcinogeni acțiune directă când sunt dizolvate, se descompun

formarea unor derivați foarte activi care conțin o sarcină pozitivă în exces, care interacționează cu grupările încărcate negativ (nucleofile) ale moleculei de ADN, formând o legătură covalentă stabilă. În timpul replicării, nucleotida asociată cu reziduul cancerigen poate fi interpretată greșit de către ADN polimeraza, ducând la mutație (Ex: N-nitroalchiluree, muștar cu azot, diepoxibutan, beta-propiolactonă, etilenimină)

Carcinogeni acţiune indirectă sunt compuși slab reactivi activați prin acțiunea enzimelor.

DETOXIFICAREA CARCINOGENELOR CHIMICE (oxidarea unui procarcinogen de către izoformele citocromului P-450)

ACTIVARE METABOLICA (Unii procarcinogeni sunt activati, transformandu-se in carcinogeni directi - derivati ​​foarte reactivi care se leaga covalent de proteinele celulare si acizii nucleici.

2. Non-genotoxic

Acestea includ compuși ai diferitelor substanțe chimice

structura și mecanismul diferit de acțiune: promotori ai carcinogenezei în două etape, pesticide, hormoni, materiale fibroase, alți compuși (de remarcat că atât pesticidele, cât și hormonii pot fi promotori ai carcinogenezei). Carcinogenii non-genotoxici sunt adesea numiți cancerigeni de tip promotor.Promotorii, așa cum am menționat deja, trebuie să acționeze în doze mari, pentru o perioadă lungă de timp și, ceea ce este foarte important, continuu. O pauză mai mult sau mai puțin prelungită în utilizarea lor este însoțită de

oprirea carcinogenezei (nu mai apar tumori noi) sau chiar regresia tumorilor aparute. Ele provoacă proliferarea celulară, inhibă apoptoza, perturbă interacțiunea dintre celule. Sunt cunoscute următoarele mecanisme de acțiune ale agenților cancerigeni non-genotoxici:

a) promovarea iniţierii spontane;

b) citotoxicitate cu proliferare celulară persistentă (efect mitogen);

c) stresul oxidativ;

d) formarea unui complex carcinogen-receptor;

e) inhibarea apoptozei;

g) încălcarea joncțiunilor intercelulare.

CLASELE CANCERIGENE DE COMPUȘI CHIMICI:

Hidrocarburi aromatice policiclice.

amine aromatice.

Compuși aminoazoici.

Nitroarene.

Compuși nitrozoși.

Aflatoxine.

Metale (nichel, crom, beriliu, cadmiu, cobalt, arsenic, plumb, mercur.)

Silicati fibrosi si nefibrosi.

Teoria hormonală a carcinogenezei Existența independentă a carcinogenezei hormonale la om a fost negata de mult timp. Se credea că hormonii joacă rolul de factori de risc care predispun la dezvoltarea bolilor netransmisibile de vârf, inclusiv a neoplasmelor maligne.

Cu studiul așa-numitelor aducte - complexe ale ADN-ului cu compusul corespunzător, inclusiv natura hormonală în experimente in vivo natura rezultatelor obținute și, în consecință, concluziile, au început să se schimbe. Un rol semnificativ în recunoașterea capacității unor hormoni (cum ar fi dietilstilbestrolul și estrogenii naturali) de a provoca leziuni ADN-ului l-au jucat cercetările grupului lui I. Liir împreună cu J. Weiss, unul dintre experții de top în studiul metaboliților. de estrogeni clasici - catecolestrogeni, în special 2- și 4-hidroxiestrona și 2- și 4-hidroxiestradiol. Rezultatul acestei lucrări îndelungate a fost un concept original, a cărui esență este următoarea: estrogenii clasici se pot transforma, într-o măsură sau alta, în estrogeni catecolici, care sunt implicați în reacțiile ciclului de schimb-reducere cu formarea de chinone, semichinone și alți metaboliți ai radicalilor liberi care pot deteriora ADN-ul, formează aductii acestuia, duc la mutații și, prin urmare, inițiază transformarea neoplazică. Principalele obiecții la acest concept sunt că estrogenii catecol sunt foarte instabili, concentrația lor în sânge și țesuturi este relativ scăzută și că proliferarea crescută indusă de hormoni nu este luată în considerare în modelul menționat. Cu toate acestea, experimentele directe au arătat că dintre toți derivații estrogenici studiați, cei mai cancerigeni sunt derivații 4-hidroxi, care sunt și cei mai genotoxici. 2-hidroximetaboliții nu au aproape niciun efect blastomogenic, dar pot suprima activitatea catecol-O-metiltransferazei (COMT) și, în consecință, pot preveni inactivarea derivaților 4-hidroxi, care este, de asemenea, de mare importanță practică. Conform datelor grupului lui H. Adlerkreutz, obținute prin cromatografie în gaze și spectrometrie de masă, nivelul estrogenilor catecolici din sânge și mai ales excreția lor în urină este departe de a fi atât de scăzut. Interesant, pe baza acestor rezultate, s-au stabilit diferențe semnificative între populațiile asiatice și caucazoide, care diferă și în frecvența de detectare a bolilor oncologice ale sistemului reproducător.

Există toate motivele să credem că sunt posibile două tipuri principale de carcinogeneză hormonală: promotoare sau fiziologică, când acțiunea hormonilor se reduce la rolul unor cofactori specifici care intensifică diviziunea celulară (etapa de promovare); și genotoxic, când hormonii sau derivații acestora au un efect direct asupra ADN-ului, contribuind la inducerea mutațiilor și inițierea creșterii tumorii. Realitatea primei este evidențiată de observațiile clasice și ideea factorilor de risc și predispoziție hormono-metabolică la dezvoltarea tumorilor, precum și numeroase date epidemiologice și de laborator. Acesta din urmă este susținut de un număr tot mai mare de lucrări care demonstrează capacitatea hormonilor (până în prezent, în principal, estrogenii) de a deteriora ADN-ul: formează aducti, măresc desfășurarea lanțurilor acestuia, formează rupturi etc., ceea ce poate duce la alte, mai multe modificări specifice (problastomogene) la nivelul genomului celular.

Rezistenta la antiblastom Rezistența la antiblastom este rezistența organismului la creșterea tumorii. Există trei grupuri de mecanisme de rezistență la antiblastom.

Mecanisme anticancerigene, acționând în stadiul de interacțiune a unui agent cancerigen cu celulele: inactivarea agenților cancerigeni chimici în sistemul microzomal; eliminarea lor din organism în compoziția bilei, urinei, fecalelor; producerea de anticorpi împotriva agenților cancerigeni corespunzători; inhibarea proceselor de radicali liberi si a peroxidarii lipidelor (reactii antiradicale si antiperoxidice) asigurate de vitamina E, seleniu, superoxid dismutaza etc.; interacțiunea cu virusurile oncogene ale interferonului, anticorpilor etc. Mecanisme anti-transformare: menținerea homeostaziei genelor datorită proceselor de reparare a ADN-ului; sinteza inhibitorilor de creștere a tumorii, asigurând suprimarea reproducerii celulare și stimularea diferențierii acestora (funcția anticogenă).

mecanisme anticelulare, care vizează inhibarea și distrugerea celulelor tumorale individuale, prevenind formarea coloniei lor, adică. tumori. Acestea includ mecanisme imunogene - nespecifice (reacția EC) și specifice (reacția imunității T-killers; macrofagele imune), - factori și mecanisme neimunogene (factor de necroză tumorală, interleukina-1, alogene, de contact, inhibiție keylon - reglatoare). influență neurotrofică și hormonală etc.).

Astfel, studiul proceselor de carcinogeneză este un moment cheie atât pentru înțelegerea naturii tumorilor, cât și pentru căutarea unor metode noi și eficiente de tratare a bolilor oncologice.

1. Inducția (inițierea) constă în mutația uneia dintre genele care reglează reproducerea celulară (proto-oncogena se transformă într-o oncogenă) → celula devine potenţial capabil de împărțire nelimitată; Factorii inițiatori sunt diverși agenți cancerigeni .

2. Promovare (accelerare) - stimularea diviziunii celulare de către promotori, datorită căreia se creează o masă critică de celule inițiate.Promotorii sunt substanțe chimice care nu provoacă leziuni ADN și nu sunt cancerigene. Oncogenele își încep activitatea → se sintetizează oncoproteine ​​→ numărul celulelor inițiate crește.

3. Progresia - împreună cu o creștere a masei tumorii, dobândește în mod constant noi proprietăți, "maligne" - creșterea autonomiei față de influențele reglatoare ale corpului, creșterea distructivă, invazivitatea, capacitatea de a forma metastaze (de obicei absente în stadii incipiente) și, în sfârșit, adaptabilitatea la condițiile în schimbare.

O tumoare este un descendent (clonă) a unei celule primare, care, ca urmare a unui proces în mai multe etape, a dobândit capacitatea de creștere nereglementată. Celula transformată primară își transferă proprietățile numai descendenților săi, adică. "vertical". În același timp, celulele normale din jurul tumorii nu sunt implicate în procesul de degenerare. Această idee se numește poziție de originea clonală a tumorii.

Eterogenitatea tumorii clonale se dezvoltă din cauza instabilității genetice a celulei tumorale. Acest lucru duce la apariția de noi clone care diferă genotipic și fenotipic. Ca rezultat al selecției, cele mai multe clone maligne sunt selectate și supraviețuiesc. După chimioterapie, rămân doar 0,1% din celulele tumorale, dar întrucât ciclul celular este de 24 de ore, tumora se poate recupera după 10 zile și poate fi rezistentă la chimioterapia anterioară.

Proprietățile creșterii tumorii. Atipisme. Influența unei tumori asupra unui organism.

Atipism(din a + greaca typicos - exemplar, tipic) - un set de caracteristici care disting țesutul tumoral de normal și alcătuiesc caracteristicile biologice ale creșterii tumorii.

Anaplazie sau cataplazie(din ana - invers, opus, kata - jos + plasis grecesc - formare) - o modificare a structurii și proprietăților biologice ale tumorii, făcându-le să arate ca țesuturi nediferențiate.

Termenul a fost introdus datorită unei anumite asemănări formale a celulelor tumorale cu cele embrionare (reproducție intensă, glicoliză anaerobă îmbunătățită). În același timp, celulele tumorale sunt fundamental diferite de cele embrionare. Nu se maturizează, sunt capabili de migrare și creștere invazivă în țesuturile învecinate din jur, distrugându-le etc.

Prelegere de fiziologie patologică

tema carcinogenezei.

Carcinogeneza este procesul de dezvoltare a tumorilor de orice tip. Ultima etapă a creșterii tumorii, cu manifestări vizibile, manifestarea se numește malignitate (cancerificare). Semne generale de malignitate:

1. Celula dobândește capacitatea de reproducere, diviziune necontrolată, necontrolată

2. Hiperplazia în paralel cu diviziunea celulară necontrolată, există o încălcare a diferențierii, rămâne imatur, tânăr (această proprietate se numește anaplazie).

3. Autonomie (independentă de organism), de control, reglare a proceselor de activitate vitală a stimulilor. Cu cât tumora crește mai repede, cu atât celulele sunt, de regulă, mai puțin diferențiate și autonomia tumorii este mai pronunțată.

4. O tumoare benignă se caracterizează printr-o încălcare a proliferării, nu există o încălcare a diferențierii, odată cu creșterea unei tumori benigne, celulele pur și simplu cresc în număr, împingând sau strângând țesuturile din jur. Iar tumorile maligne se caracterizează prin așa-numita creștere infiltrativă, celulele tumorale germinează (ca și celulele canceroase) distrugând țesuturile din jur.

5. Capacitatea de a metastaza. Metastazele sunt celule care se pot răspândi în tot organismul pe cale hematogenă, limfogenă și formează focare ale procesului tumoral. Metastazele sunt un semn al unei tumori maligne.

6. Țesutul tumoral are un impact negativ asupra organismului în ansamblu: intoxicație cauzată de produse ale metabolismului tumoral, dezintegrarea tumorii. În plus, tumora privează organismul de nutrienții necesari, substraturi energetice și componente din plastic. Combinația acestor factori se numește cașexie canceroasă (epuizarea tuturor sistemelor de susținere a vieții). Procesul tumoral se caracterizează prin proliferare patologică (diviziune celulară necontrolată), diferențiere celulară afectată și atipism morfologic, biochimic și funcțional.

Atipismul celulelor tumorale este caracterizat ca o întoarcere în trecut, adică o tranziție către căi metabolice mai vechi, mai simple. Există multe caracteristici care disting celulele normale de celulele tumorale:

1. Atipism morfologic. Principalul lucru este schimbarea membranei celulare:

În celulele tumorale, aria suprafeței de contact scade, numărul de legături - contacte care asigură adezivitatea membranelor celulare - scade, compoziția glicoproteinelor membranare se modifică - lanțurile de carbohidrați se scurtează. Proteinele embrionare, neobișnuite pentru celulele mature, încep să fie sintetizate în celulă, cantitatea de fosfotirozine crește. Toate acestea conduc la o încălcare a proprietăților de inhibare a contactului, crește labilitatea, fluiditatea membranei. În mod normal, celulele, care vin în contact unele cu altele, încetează să se divizeze (există o autoreglare a procesului de divizare). În celulele tumorale, absența inhibării contactului duce la o proliferare necontrolată.

Atipie biochimică. Atipismul metabolismului energetic se manifestă prin predominanța glicolizei – o cale metabolică mai veche. În celulele tumorale se observă un efect Pasteur negativ, adică glicoliza anaerobă intensă nu scade la trecerea de la condiții anaerobe la cele aerobe, ci persistă (glicoliza crescută în celulele tumorale determină o rată ridicată de supraviețuire a acestora în condiții hipoxice). Tumoarea absoarbe activ nutrienții. Se observă fenomenul capcanelor de substrat, care constă într-o creștere a afinității enzimei pentru substrat (glucoză), în celulele tumorale, activitatea hexokinazei crește de 1000 de ori. Celulele tumorale sunt, de asemenea, o capcană pentru proteine, ceea ce duce și la cașexie.

Predominanța glicolizei duce la o creștere a concentrației de acid lactic în celulele tumorale, acidoza este caracteristică, ceea ce duce la o încălcare a activității vitale a celulei în sine (zona de necroză este de obicei situată în centrul tumorii).

Atipismul în reglarea creșterii și diferențierii celulelor tumorale. Procesele de creștere, diferențierea diviziunii sunt în mod normal sub controlul reglării endocrine centrale, care este efectuată de hormonul somatotrop, hormonii tiroidieni și insulină. Pe lângă acești factori comuni, fiecare țesut are propriii factori de creștere și diferențiere (factorul de creștere epidermic, factorul trombocitar, interleukina). Inducerea creșterii și diferențierii începe cu interacțiunea factorului de creștere cu receptorul factorului de creștere de pe membrana celulară (într-o celulă tumorală, acest stadiu poate fi perturbat). În următoarea etapă, se formează mesageri secundari - adenozină ciclică și monofosfat de guanozină, iar pentru creșterea și diferențierea normală este caracteristică predominarea adenozinei monofosfat ciclice (cAMP). Formarea de guanozin monofosfat ciclic este combinată cu creșterea proliferării. Aceasta este o caracteristică tipică a celulelor tumorale. În etapa următoare, se formează protein kinaze active, a căror funcție este fosforilarea proteinelor celulare. În mod normal, protein kinazele fosforilează proteine ​​pentru serină, treonină și histidină. În țesutul tumoral, protein kinazele sunt dependente de tirozină, adică fosforilarea proteinelor are loc prin tirozină. Stimularea proliferării este asociată cu formarea de proteine ​​fosforilate de tirozină.

Reglarea creșterii și diferențierii celulelor tumorale este, de asemenea, asociată cu protein kinaza dependentă de calciu. În mod normal, protein kinaza dependentă de calciu funcționează ca un modulator și echilibrează procesele de creștere și diferențiere. O celulă tumorală este întotdeauna caracterizată de hiperreactivitatea protein kinazei dependente de calciu, în timp ce acționează ca un inductor de proliferare, stimulează formarea fosfotirozinei și îmbunătățește reproducerea necontrolată a celulelor.

Teoriile dezvoltării procesului tumoral.

În 1755, oamenii de știință englezi au publicat un studiu „Despre cancerul pielii scrotului la curele de coș”. Cancerul în această lucrare a fost considerat ca o boală profesională pe care o au suferit-o măturatorii de coșuri la vârsta de 30-35 de ani (întrebarea localizării tumorii în scrot este încă neclară). Măturatorii de coșuri, curățarea coșurilor de fum, și-au frecat funingine în piele iar după 10-15 ani a dezvoltat cancer de piele . Explicația mecanismelor de dezvoltare a acestei forme de cancer a fost începutul unei noi ere în studiul procesului tumoral. S-au descoperit 2 factori principali care determină dezvoltarea cancerului - iritație constantă, deteriorare; actiunea anumitor substante (funingine), care au fost numite cancerigene. Acum sunt cunoscuți mulți agenți cancerigeni. Acest model al bolii a fost reprodus de oamenii de știință japonezi care au frecat funingine în urechea unui iepure timp de un an și au primit mai întâi o tumoare benignă (papilom) și apoi o tumoare malignă.

Substanțele cancerigene care se găsesc în mediu se numesc agenți cancerigeni exogeni: benzpirene, fenantrene, hidrocarburi policiclice, compuși amino-azoici, coloranți anilină, compuși aromatici, azbest, agenți de război chimic și multe altele. Există un grup de agenți cancerigeni endogeni - aceștia sunt substanțe care îndeplinesc o anumită funcție utilă în organism, dar în anumite condiții pot provoca cancer. Aceștia sunt hormoni steroizi (în special estrogeni), colesterol, vitamina D, produse de conversie a triptofanului. Cancerul a fost obtinut chiar prin injectarea unor substante precum glucoza, apa distilata in anumite conditii. Procesele tumorale aparțin grupului de boli polietiologice, adică nu există un factor principal care să contribuie la dezvoltarea unei tumori. Apare atunci când contează o combinație de condiții și factori multipli, predispoziția ereditară sau rezistența naturală. Au fost crescute linii de animale Nuller care nu fac niciodată cancer.

Acțiunea agenților cancerigeni este foarte adesea combinată cu acțiunea factorilor fizici - iritații mecanice, factori de temperatură (în India, cancer de piele în purtătorii de cuve de cărbune încins, la popoarele din nord există o incidență mai mare a cancerului esofagului din cauza folosirea alimentelor foarte fierbinți: peștele fierbinte.La fumători, următorii factori contribuie la dezvoltarea cancerului pulmonar - temperatură ridicată, care se creează la fumat, bronșită cronică - provocând proliferarea activă, iar tutunul conține metilcolantreni - cancerigeni puternici La marinari, facial. cancerul de piele este o boală profesională (expunerea la vânt, apă, radiații ultraviolete de la soare), radiologii au o incidență crescută a leucemiei.

Al treilea grup etiologic sunt virusurile. Una dintre principalele confirmări ale teoriei virale a apariției cancerului este inocularea unui filtrat necelular al unui animal cu o tumoare la unul sănătos. Filtratul necelular conținea virusul și animalul sănătos s-a îmbolnăvit. De la puii bolnavi, leucemia a fost transplantată în pui sănătoși; a fost posibil să provoace leucemie la aproape 100% dintre pui. Au fost descrise mai mult de 20% dintre diferitele virusuri care sunt capabile să provoace diferite forme ale procesului tumoral la aproape toate animalele experimentale. A fost descoperită transmiterea virusurilor care cauzează cancer prin lapte. Puii de șoareci cu cancer scăzut au fost plasați cu o femelă cu cancer ridicat (șoarecii aparțineau liniilor cu cancer scăzut și liniilor cu cancer ridicat. Liniile cu cancer scăzut nu au dezvoltat spontan cancer, liniile cu cancer ridicat au dezvoltat cancer în aproape 100% din cazuri .). asa s-a descoperit factorul laptelui de natura virala, s-a descoperit virusul care provoaca boala, iar la om – virusul Epstein-Barr (noi producem limfom).

Astfel, au fost formulate 3 teorii principale ale carcinogenezei, corespunzătoare celor trei grupe etiologice principale:

1. cancerigeni

2. factori fizici

3. factori biologici – virusuri.

Principalele teorii care explică patogeneza cancerului sunt:

· Teoria mutațională a carcinogenezei, care explică dezvoltarea procesului tumoral ca o consecință a mutației. Substanțele cancerigene, radiațiile provoacă un proces de mutație - se modifică genomul, se modifică structura celulelor și apare malignitatea.

Teoria epigenomică a carcinogenezei. Structurile ereditare nu sunt modificate, funcția genomului este perturbată. Mecanismul epigenomic se bazează pe dereprimarea genelor în mod normal inactive și deprimarea genelor active. Conform acestei teorii, baza procesului tumoral este dereprimarea genelor antice.

Teoria virusului. Virușii pot persista în celule mult timp, fiind în stare latentă, sub influența agenților cancerigeni, a factorilor fizici, se activează. Virusul se integrează în genomul celulei, introducând informații suplimentare în celulă, provocând perturbarea genomului și perturbarea funcțiilor vitale ale celulei.

Toate aceste teorii au stat la baza conceptului modern de oncogene. Aceasta este teoria expresiei oncogene. Oncogenele sunt gene care contribuie la dezvoltarea procesului tumoral. Oncogene au fost descoperite în virusuri - oncogene virale, iar altele similare descoperite în celule - oncogene celulare (src, myc, sis, ha-ras). Oncogenele sunt gene structurale care codifică proteine. În mod normal, sunt inactivi, reprimați, deci se numesc protoncogeni. În anumite condiții, are loc activarea sau exprimarea oncogenelor, se sintetizează oncoproteine, care realizează procesul de transformare a unei celule normale într-una tumorală (malignitate). Oncogenele sunt notate cu litera P, urmată de numele genei, să spunem ras, și un număr - greutatea moleculară a proteinei în microdaltoni (de exemplu, Pras21).

Prelegere de fiziologie patologică.

Tema cursului: carcinogeneza (partea a 2-a).

Clasificarea oncoproteinelor.

Oncoproteinele sunt clasificate după localizare în următoarele grupe: 1. Nucleare, 2. Membrane, 3. Proteine ​​citoplasmatice.

Localizarea stabilă numai a oncoproteinelor nucleare, în timp ce cele membranare și citoplasmatice sunt capabile să se schimbe: cele membranare se deplasează în citoplasmă și invers. După funcție, se disting 5 grupe de oncoproteine:

1. Proteine ​​care leagă ADN-ul nuclear – mitogeni. Ele îndeplinesc funcția de stimulare a diviziunii celulare. Acest grup include produse oncogene myc, myt.

2. Oncoproteine ​​care leagă guanozin trifosfat. Acest grup include produse oncogene din familia ras. Legarea oncoproteinelor guanozin fosfat contribuie la acumularea de guanozin monofosfat ciclic în celulă, care contribuie la orientarea celulei către creșterea tumorii.

3. Protein kinaze dependente de tirozină. Ele contribuie la fosforilarea proteinelor de către tirozină, cresc conținutul de fosfotirozine în celulă. Ținta pentru oncoproteine ​​este vinculina, fibrinogenul. Sub acțiunea oncoproteinei asupra acestor ținte, conținutul de fosfotirozine din ele crește de 6-8 ori. Odată cu creșterea fosfotirozinelor din aceste proteine, care fac parte din membrană, proprietățile membranei celulare se modifică. În primul rând, proprietatea adezivă scade, inhibarea contactului este perturbată.

4. Omologuri factorilor de creștere și receptorilor factorilor de creștere. Factorii de creștere se formează în afara celulei, sunt transferați pe cale hematogenă și interacționează cu receptori specifici. Dacă se formează o oncoproteină care acționează ca factor de creștere, aceasta se formează în celula însăși ca urmare a exprimării oncogenei, apoi interacționează cu receptorii, ducând la stimularea creșterii (mecanismul de stimulare a creșterii autocrine). Un exemplu de astfel de oncoproteină este produsul oncogenei sis. Oncoproteina P28sis nu este altceva decât un factor de creștere a trombocitelor, adică în țesuturile normale stimulează formarea trombocitelor, țintele sale sunt celulele precursoare ale trombocitelor. În acest caz, gena sis este slab exprimată, dar dacă apare expresia oncogenei, factorul de creștere a trombocitelor începe să se formeze în interiorul celulelor și stimulează creșterea celulelor.

Oncoproteinele pot funcționa ca receptori de creștere, ele se formează și în celulă ca urmare a exprimării oncogenei, localizate în membrana celulară, dar spre deosebire de receptorul normal. Receptorul oncoproteic începe să interacționeze cu orice factor de creștere, își pierde specificitatea, iar proliferarea celulară este stimulată.

5. Receptori membranari alterați (pseudoreceptori). Acest grup include proteine ​​aparținând grupului de protein kinaze dependente de tirozină, dar există și altele. În pseudoreceptor sunt conectate 2 funcții - funcția factorului de creștere și receptorul factorului de creștere. Pentru ca proteinele să înceapă să-și îndeplinească funcția, este necesară exprimarea proto-oncogenelor în oncogene.

Mecanismul de exprimare al proto-oncogenelor.

Expresia proto-oncogenelor este asociată cu acțiunea diverșilor factori cancerigeni - radiații ionizante, cancerigeni chimici, viruși. Există 2 tipuri de influență virală:

1. În structura virusului, oncogena nu îndeplinește de obicei nicio funcție. Când o oncogenă virală este introdusă în genomul celular, aceasta este activată (oncogena însăși activează mecanismul de inserție), iar oncoproteina este sintetizată.

2. Virusul poate transporta în celulă nu o oncogenă, ci o genă promotoare. Un promotor este un factor care nu are efect cancerigen, dar în anumite condiții poate intensifica acest proces. În acest caz, promotorul trebuie introdus în apropierea proto-oncogenei celulare.

Factorii cancerigeni chimici și fizici stimulează mecanismul mutațional al expresiei oncogenei. Mecanismul de mutație se bazează pe mutații somatice, adică mutații care apar în țesuturi și organe care nu sunt moștenite. Prin natura lor, ele pot fi atât cromozomiale, cât și genice. Mutațiile cromozomiale includ aberații cromozomiale, deleții, translocații, inversiuni - toate opțiunile atunci când are loc o rupere a cromozomului, ceea ce duce la exprimarea oncogenelor la locul de rupere, deoarece oncogena este eliberată de influența compensatoare a genomului. În procesul de aberații cromozomiale se poate dezvălui influența unei gene promotoare, care poate fi transferată de la un cromozom la altul, într-o altă parte a cromozomului. În leucemia mieloidă cronică, cu constantă foarte mare, în leucocite se găsește un cromozom Philadelphia 22 alterat. Se caracterizează prin pierderea unei părți a umărului. S-a stabilit că această mutație este o consecință a translocării reciproce a cromozomilor 9 și 22, cromozomul al 9-lea primind un exces de material, iar al 22-lea pierzând o parte a brațului. În procesul de translocare reciprocă de la cromozomul 9 la cromozomul 22, este transferat un promotor, care este inserat lângă oncogenă. Consecința este stimularea oncogenei mus, se formează o oncoproteină care leagă ADN-ul, mitogenul.

Mutațiile punctiforme pot duce, de asemenea, la exprimarea oncogenelor, iar mutațiile punctiforme sunt tipice pentru unele oncogene (oncogene din familia ras). Poate o mutație a oncogenei în sine sau a genei regulatoare cu o modificare a represorului care reglează activitatea oncogenei, iar oncogena este activată. Următorul mecanism de exprimare a oncogenei este asociat cu acțiunea transpozonilor. Transpozonii sunt gene în mișcare, rătăcitoare sau săritoare. Se deplasează de-a lungul ADN-ului și pot fi integrate în orice site. Funcția lor fiziologică este de a crește activitatea unei anumite gene. Transpozonii pot îndeplini funcția și exprimarea oncogenelor acționând ca promotori. S-a observat că în procesul de carcinogeneză, activitatea procesului de mutație, activitatea transpozonilor crește brusc, iar mecanismele de reparare scad brusc.

Amplificarea este, de asemenea, un mecanism fiziologic de reglare a activității genomului. Aceasta este o creștere a numărului de copii ale genelor obținute pentru a spori activitatea genei, până la 5, până la maximum 10 copii. În condițiile unui cancerigen, numărul de copii ale oncogenelor ajunge la sute (500-700 sau mai mult, acesta este un mecanism epigenomic de exprimare a oncogenei.

Un alt mecanism epigenomic este demetilarea ADN-ului. Sub influența agenților cancerigeni chimici, a radicalilor activi, are loc procesul de demetilare a ADN-ului. locul demetilat devine activ.

Pentru ca o celulă normală să devină o celulă tumorală, trebuie activat un grup de oncogene (de la 2 la 6-8 sau mai multe oncogene. Mecanismele de interacțiune dintre oncogene sunt în prezent studiate. Se știe că activarea reciprocă a oncogenelor). este o reacție în lanț, adică produsul unei oncogene activează o nouă oncogene etc.

Stadiile carcinogenezei:

1. Inițiere

2. Transformare

3. Agresivitate tumorală

Sub acțiunea agenților cancerigeni în celulă, este activat un anumit grup de oncogene. În stadiul de inițiere, se observă cel mai adesea expresia oncogenelor mu și mut (produșii acestor oncogene sunt mitogeni de legare a ADN-ului), este stimulată proliferarea necontrolată. diferențierea nu are loc, funcția este păstrată. Aceasta este o fază lungă latentă - latentă. Durata fazei de inițiere este de aproximativ 5% din durata de viață a speciei (la om, în funcție de tipul tumorii - 5,10,12 ani, uneori mult mai scurt). În etapa de inițiere, limita Hayflick este eliminată. Este tipic pentru o celulă în dezvoltare normală să nu efectueze mai mult de 30-50 de mitoze, apoi diviziunea se oprește și celula moare. Această limitare a numărului de mitoze se numește limita Hayflick. Acesta nu este cazul unei celule tumorale; celula se împarte continuu, necontrolat. O celulă aflată în faza de inițiere se numește nemuritoare (nemuritoare), deoarece se reproduce continuu, faza de inițiere se numește faza de imortalizare. Celula din această fază poate reveni pe calea dezvoltării normale sau poate trece la următoarea fază de dezvoltare - faza de transformare.

Transformarea are loc dacă celula inițiată continuă să fie afectată de un factor carcinogen și se exprimă un nou grup de oncogene. În cultura celulară, expresia oncogenelor din familia ras caracteristică acestei faze se observă cu cea mai mare constanță; produsele acestor oncogene leagă guanozin trifosfatul. expresia oncogenei sis are loc și în această fază. Expresia acestor oncogene duce la malignitatea finală a celulei - diferențierea și proliferarea sunt perturbate. Formarea celulelor tumorale unice nu duce încă la un proces tumoral. Celulele tumorale au proprietatea de străinătate (antigene) pentru organism. Se crede că celulele tumorale se formează în mod constant, dar cu un control imunitar suficient sunt distruse. Trecerea la stadiul de progresie tumorală depinde de starea de reactivitate imunologică.

Proprietățile antigenice ale unei celule tumorale se manifestă prin mai multe mecanisme:

1. simplificare antigenică. O modificare calitativă a glicoproteinelor este deosebit de importantă - lanțurile de carbohidrați sunt scurtate.

2. Complicație antigenică - apariția unor componente neobișnuite - o creștere a fosfotirozinelor.

3. Reversie (întoarcerea în trecut) - apariția proteinelor embrionare în compoziția membranei celulei tumorale. Proteine ​​embrionare - alfa-cetoproteina etc.

4. Divergenta.

Apar în țesuturi componente antigenice care sunt neobișnuite pentru acest țesut. Divergența este ca un schimb de fragmente antigenice. Astfel, nu există un antigen absolut străin, toate antigenele sunt modificări ale țesutului propriu al corpului, acestea sunt antigene mozaic slabe.

Există mai multe niveluri de protecție împotriva antigenului tumoral:

1. funcția de natural killers (natural killers) - creează principala protecție antitumorală. Ei recunosc celula tumorală după informații negative - absența glicoproteinelor lungi etc. criminalul contactează celula tumorală și o distruge.

2. Celulele T ucigașe sensibilizate distrug și celulele străine. Rolul imunității umorale este controversat. Se crede că complexul de anticorpi de pe suprafața celulelor tumorale previne manifestarea efectului ucigaș.

S-a demonstrat că în cazul imunodeficiențelor, riscul de a dezvolta tumori crește de 1000 de ori și uneori de 10.000 de ori, precum și cu utilizarea prelungită a imunosupresoarelor, glucocorticoizilor.

Stadiul de progresie a tumorii este deja caracterizat de manifestări clinice - masa tumorii crește, se observă creșterea infiltrativă, se observă metastaze și se termină cu cașexie canceroasă.

Procesul de dezvoltare vasculară în tumoră este controlat de oncoproteina angiogenină (acum încearcă să folosească blocanți ai acestei proteine ​​pentru a trata tumora).

Un semn constant de creștere a tumorii este creșterea numărului de supresori T în raport cu ajutoarele T (nu este clar dacă acesta este un mecanism primar sau secundar).

Se știe că tumorile sunt capabile de regresie. La șopârle, tritoni, tumorile se formează adesea în zona de regenerare activă (coada), care sunt capabile să se rezolve singure. Sunt descrise cazuri de resorbție a tumorilor la om, dar mecanismul acestui fenomen nu a fost încă studiat.

S-a stabilit acum că cancerul, sau un neoplasm malign, este o boală a aparatului genetic al unei celule, care se caracterizează prin procese patologice cronice de lungă durată sau, mai simplu, carcinogeneză, care se dezvoltă în organism de zeci de ani. Ideile învechite despre tranziția procesului tumoral au făcut loc unor teorii mai moderne.

Procesul de transformare a unei celule normale într-o celulă tumorală se datorează acumulării de mutații cauzate de deteriorarea genomului. Apariția acestor daune se produce atât ca urmare a unor cauze endogene, precum erorile de replicare, instabilitatea chimică a bazelor ADN și modificarea acestora sub acțiunea radicalilor liberi, cât și sub influența factorilor externi cauzali de natură chimică și fizică.

Teorii ale carcinogenezei

Studiul mecanismelor de transformare a celulelor tumorale are o istorie lungă. Până acum au fost propuse multe concepte care încearcă să explice carcinogeneza și mecanismele de transformare a unei celule normale într-o celulă canceroasă. Cele mai multe dintre aceste teorii au doar interes istoric sau sunt incluse ca parte integrantă a teoriei universale a carcinogenezei acceptată în prezent de majoritatea patologilor - teoria oncogenelor. Teoria oncogenă a carcinogenezei a făcut posibilă apropierea de înțelegerea de ce diverși factori etiologici provoacă aceeași boală în esență. A fost prima teorie unificată a originii tumorilor, care a inclus realizări în domeniul carcinogenezei chimice, radiațiilor și virale.

Principalele prevederi ale teoriei oncogenelor au fost formulate la începutul anilor 1970. R. Huebner și G. Todaro (R. Huebner și G. Todaro), care au sugerat că în aparatul genetic al fiecărei celule normale există gene, cu activare sau disfuncție prematură a cărora o celulă normală se poate transforma într-o celulă canceroasă.

În ultimii zece ani, teoria oncogenă a carcinogenezei și cancerului a căpătat o formă modernă și poate fi redusă la câteva postulate fundamentale:

• oncogene - gene care sunt activate în tumori, determinând creșterea proliferării și reproducerii și suprimarea morții celulare; oncogenele prezintă proprietăți de transformare în experimentele de transfecție;
• oncogenele nemutate acţionează în etapele cheie ale implementării proceselor de proliferare, diferenţiere şi moarte celulară programată, fiind sub controlul sistemelor de semnalizare ale organismului;
• afectarea genetică (mutațiile) în oncogene duc la eliberarea celulei de influențe reglatoare externe, care stă la baza diviziunii sale necontrolate;
• o mutație într-o singură oncogene este aproape întotdeauna compensată, astfel încât procesul de transformare malignă necesită tulburări combinate în mai multe oncogene.

Carcinogeneza are o altă latură a problemei, care se referă la mecanismele de suprimare a transformării maligne și este asociată cu funcția așa-numitelor anti-oncogene (gene supresoare), care în mod normal au un efect inactivator asupra proliferării și favorizează inducerea apoptozei. . Anticogenele sunt capabile să inducă inversarea fenotipului malign în experimentele de transfecție. Aproape fiecare tumoră conține mutații în antioncogene, atât sub formă de deleții, cât și de micromutații, iar inactivarea leziunii la genele supresoare este mult mai frecventă decât activarea mutațiilor în oncogene.

Carcinogeneza are modificări genetice moleculare care alcătuiesc următoarele trei componente principale: mutații de activare la oncogene, mutații de inactivare la anti-oncogene și instabilitate genetică.

În general, carcinogeneza este considerată la nivelul actual ca o consecință a unei încălcări a homeostaziei celulare normale, care se exprimă în pierderea controlului asupra reproducerii și în consolidarea mecanismelor de protecție a celulelor de acțiunea semnalelor de apoptoză, adică , moartea celulară programată. Ca urmare a activării oncogenelor și a dezactivării funcției genelor supresoare, celula canceroasă capătă proprietăți neobișnuite, manifestate prin imortalizare (imortalitate) și capacitatea de a depăși așa-numita îmbătrânire replicativă. Tulburările mutaționale într-o celulă canceroasă se referă la grupuri de gene responsabile de controlul proliferării, apoptozei, angiogenezei, adeziunii, semnalelor transmembranare, reparației ADN-ului și stabilității genomului.

Care sunt etapele carcinogenezei?

Carcinogeneza, adică dezvoltarea cancerului, are loc în mai multe etape.

Carcinogeneza primului stadiu - etapa de transformare (inițiere) - procesul de transformare a unei celule normale într-o tumoră (canceroasă). Transformarea este rezultatul interacțiunii unei celule normale cu un agent de transformare (cancerigen). În timpul etapei I a carcinogenezei, are loc o deteriorare ireversibilă a genotipului unei celule normale, în urma căreia aceasta trece într-o stare predispusă la transformare (celulă latentă). În faza de inițiere, cancerigenul sau metabolitul său activ interacționează cu acizii nucleici (ADN și ARN) și proteine. Leziunile celulare pot fi fie de natură genetică, fie epigenetică. Prin modificări genetice se înțelege orice modificări ale secvențelor ADN sau ale numărului de cromozomi. Acestea includ deteriorarea sau rearanjarea structurii primare a ADN-ului (de exemplu, mutații ale genelor sau aberații cromozomiale) sau modificări ale numărului de copii ale genelor sau ale integrității cromozomilor.

Carcinogeneza celui de-al doilea stadiu este etapa de activare sau promovare, a cărei esență este reproducerea unei celule transformate, formarea unei clone de celule canceroase și a unei tumori. Această fază a carcinogenezei, spre deosebire de stadiul de inițiere, este reversibilă, cel puțin într-un stadiu incipient al procesului neoplazic. În timpul promovării, celula inițiată dobândește proprietățile fenotipice ale celulei transformate ca rezultat al expresiei genice modificate (mecanismul epigenetic). Apariția unei celule canceroase în organism nu duce în mod inevitabil la dezvoltarea unei boli tumorale și la moartea organismului. Inducerea tumorii necesită o acţiune lungă şi relativ continuă a promotorului.

Promotorii au o varietate de efecte asupra celulelor. Ele afectează starea membranelor celulare care au receptori specifici pentru promotori, în special, activează protein kinaza membranei, afectează diferențierea celulelor și blochează comunicațiile intercelulare.

O tumoare în creștere nu este o formațiune înghețată, staționară, cu proprietăți neschimbate. În procesul de creștere, proprietățile sale se schimbă constant: unele semne se pierd, unele apar. Această evoluție a proprietăților tumorii se numește „progresie tumorală”. Progresia este a treia etapă de creștere a tumorii. În cele din urmă, a patra etapă este rezultatul procesului tumoral.

Carcinogeneza nu numai că provoacă modificări persistente ale genotipului celulei, dar are și un efect divers asupra nivelurilor de țesut, organ și organism, creând în unele cazuri condiții favorabile supraviețuirii celulei transformate, precum și creșterii și progresiei ulterioare a neoplasmelor. . Potrivit unor oameni de știință, aceste afecțiuni rezultă din disfuncții profunde ale sistemului neuroendocrin și imunitar. Unele dintre aceste schimbări pot varia în funcție de caracteristicile agenților cancerigeni, care se pot datora, în special, diferențelor dintre proprietățile lor farmacologice. Cele mai frecvente răspunsuri la carcinogeneză care sunt esențiale pentru apariția și dezvoltarea unei tumori sunt modificări ale nivelului și raportului de amine biogene în sistemul nervos central, în special în hipotalamus, care afectează, printre altele, o creștere mediată de hormoni. în proliferarea celulară, precum și tulburări în metabolismul carbohidraților și grăsimilor.schimb, modificări ale funcției diferitelor părți ale sistemului imunitar.

Întrebare

Tumora - aceasta este o încălcare tipică a creșterii țesuturilor, manifestată în reproducerea necontrolată a celulelor, care se caracterizează prin atipism sau anaplazie.

Sub atipisme să înțeleagă totalitatea trăsăturilor care disting țesutul tumoral de țesutul normal și alcătuiesc caracteristicile biologice ale creșterii tumorii.

Anaplazie - un termen care subliniază asemănarea unei celule tumorale cu una embrionară (creșterea reproducerii, proces intensiv de glicoliză etc.). Dar, celulele tumorale nu sunt identice cu cele embrionare: ele cresc, dar nu se maturizează (nu se diferențiază), sunt capabile de creștere invazivă în țesuturile înconjurătoare cu distrugerea acestora din urmă etc.

Cauzele dezvoltării tumorilor sunt diverși factori care pot determina transformarea unei celule normale într-o tumoră. Ele sunt numite cancerigene sau blastomogenice. Aceștia sunt agenți de natură chimică, fizică și biologică, iar principala condiție care contribuie la implementarea acțiunii lor (factorul de risc) este scăderea eficacității mecanismelor de apărare antitumorală a organismului. Acest lucru este determinat în mare măsură de predispoziția genetică. Proprietățile factorilor cancerigeni care asigură transformarea tumorală a celulelor sunt mutagenitatea (capacitatea de a afecta direct sau indirect genomul celular, care duce în cele din urmă la mutații), capacitatea de a pătrunde prin bariere externe și interne și doza de acțiune, care asigură deteriorarea minoră a celulei, ceea ce îi permite să supraviețuiască.

Alături de factorii cancerigeni, există o serie de substanțe care, fără a provoca mutații în sine, sunt participanți obligatorii la carcinogeneză - cocarcinogeniși sincarcinogene. Cocarcinogenii sunt factori non-mutagenici (promotori) care sporesc efectul agenților cancerigeni. Cocanceogeneza este o îmbunătățire a acțiunii mutagene a unui cancerigen prin compuși care stimulează proliferarea celulară prin inactivarea produșilor proteici ai anti-oncogene sau îmbunătățirea transmiterii semnalelor de stimulare a creșterii. Sincarcinogenii sunt factori cancerigeni care determină creșterea formării tumorii sub acțiunea combinată a mai multor agenți cancerigeni cunoscuți.

CARCINOGENE CHIMICE

Potrivit OMS, peste 75% din cazurile de tumori maligne umane sunt cauzate de expunerea la factori chimici de mediu. Substanțele potențial cancerigene prin ele însele nu provoacă creșterea tumorii. Prin urmare, se numesc procarcinogeni sau precarcinogeni. În organism, ele suferă transformări fizice și chimice, în urma cărora devin adevărați, cancerigeni definitivi. Cancerigenii finali sunt compușii alchilanți, epoxizii, diolepoxizii, formele de radicali liberi ale unui număr de substanțe.

Tumorile sunt cauzate predominant de factorii de ardere a tutunului (aproximativ 40%); agenți chimici care alcătuiesc alimentele (25-30%) și compuși utilizați în diverse domenii de producție (circa 10%). Se știe că peste 1500 de compuși chimici au un efect cancerigen. Dintre acestea, cel puțin 20 sunt cu siguranță cauza tumorilor la om. Cei mai periculoși agenți cancerigeni aparțin mai multor clase de substanțe chimice (Fig. 1).

Orez. 1 Clase principale de substanțe cancerigene chimice.

Carcinogeni chimici organici

Hidrocarburi aromatice policiclice.

Dintre acestea, 3,4-benzpirenul, 20-metilcolantrenul, dimetilbenzantracenul au cea mai mare activitate cancerigenă. În fiecare an, sute de tone din aceste substanțe și substanțe similare sunt emise în atmosfera orașelor industriale.

Hidrocarburi aromatice heterociclice.

Acest grup include dibenzacridina, dibenzcarbazolul și alți compuși.

Amine și amide aromatice.

Acestea includ 2-naftilamină, 2-aminofluoren, benzidină etc.

Compuși nitrozoși. Cele mai periculoase dintre ele sunt dietilnitrozamina, dimetilnitrozamina, nitrometilureea.

Compuși aminoazoici.

Printre acestea, 4-dimetilaminoazobenzenul și ortoaminoazotoluenul sunt considerate cancerigene extrem de eficiente.

Aflatoxinele sunt produse metabolice (derivați cumarinici) ale ciupercilor de mucegai, în principal Aspergillus flavus (de unde și denumirea substanțelor pe care le produc).

Alte substante organice cu activitate cancerigena: epoxizi, materiale plastice, uretan, tetraclorura de carbon, cloretilamine si altele.

Carcinogeni anorganici

Exogene: cromați, arsen și compușii săi, cobalt, oxid de beriliu, azbest și o serie de altele.

Endogen. Acești compuși se formează în organism ca urmare a modificării fizice și chimice a produselor metabolismului normal. Se crede că astfel de substanțe potențial cancerigene sunt acizii biliari, estrogenii, unii aminoacizi (tirozină, triptofan), compușii lipoperoxid.

Întrebare

FACTORI CANCERIGENI FIZICI

Principalii agenți cancerigeni de natură fizică sunt:

1. radiatii ionizante

A). radiații α-, β- și γ, a căror sursă sunt izotopi radioactivi (P 32, I 131, Sr 90 etc.),

b). radiații cu raze X,

în). flux de neutroni,

1. radiații ultraviolete.

Indivizii expuși cronic, periodic sau odată la acești agenți dezvoltă adesea diferite neoplasme maligne. Neoplasmele apar cu o rată mai mare la pacienții tratați cu medicamente care conțin substanțe radioactive decât în ​​populația generală (de exemplu, tumori hepatice la pacienții cărora li sa injectat în mod repetat agentul radioopac radioactiv Thorotrast). Incidența cancerului tiroidian a crescut brusc la persoanele expuse la iod radioactiv în timpul accidentului de la Cernobîl.

Întrebare

Tipuri de virusuri oncogene

În funcție de tipul de acid nucleic viral, virusurile oncogene sunt împărțite în care conțin ADN și care conțin ARN.

virusuri ADN

Genele oncovirusurilor ADN sunt capabile să se integreze direct în genomul celulei țintă. Un segment al ADN-ului oncovirus (oncogena însăși), integrat cu genomul celulei, poate efectua transformarea tumorală a celulei. De asemenea, nu este exclus ca una dintre genele oncovirusului să poată juca rolul de promotor al unei proto-oncogene celulare.

Oncogenele virale și genele celulare care controlează ciclul celular și proliferarea au atât asemănări, cât și diferențe importante. În acest sens, ei vorbesc despre proto-oncogene și oncogene.

Proto-oncogene- gena genomului uman normal; implicate în reglarea proliferării celulare. Produșii de expresie ai proto-oncogenelor sunt în multe cazuri importanți pentru diferențierea celulară normală și interacțiunile intercelulare. Ca urmare a mutațiilor somatice, o proto-oncogenă poate deveni oncogenă. În acest caz, prefixul c- (de la celular - celular) poate fi adăugat la numele proto-oncogenei, omologii virali sunt marcați cu prefixul v- (de la viral - viral).

Oncogene- una dintre genele care în condiții normale (adică ca proto-oncogenă) codifică o proteină care asigură proliferarea și diferențierea populațiilor celulare (protein kinaze, proteine ​​nucleare, factori de creștere). În virusurile ADN tumorale, oncogenele codifică proteine ​​virale normale; oncogenele pot provoca însă – dacă sunt mutate sau activate de retrovirusuri – creștere malignă. Au fost identificate multe oncogene (de exemplu, ras [tumorile vezicii urinare]); p53, o genă mutantă pe cromozomul 17 (în mod normal, implicată în repararea defectelor genelor induse de UV). Mutațiile din p53 sunt responsabile pentru dezvoltarea cancerelor de sân, col uterin, ovarian și pulmonar; efectele maligne ale oncogenelor pot fi îmbunătățite de retrovirusuri, așa-numitele gene de săritură, mutații. Oncogene au fost găsite în unele virusuri tumorale ADN. Sunt necesare pentru replicarea virusului (gena de transformare). Oncogenele includ, de asemenea, gene ale unui virus sau retrovirus care provoacă degenerarea malignă a celulei gazdă, dar nu sunt necesare pentru replicarea virusului.

Oncosupresori

Celulele transformate (tumorale) se divid necontrolat și la infinit. Oncosupresorii sau anti-oncogenele (de exemplu, p53) inhibă proliferarea acestora. Codificat de această genă proteina p53- unul dintre cei mai importanți regulatori ai ciclului celular. Această proteină se leagă în mod specific de ADN și inhibă creșterea celulelor în faza G1.

Proteina p53 înregistrează diverse semnale atunci când celula este afectată (infecție virală, hipoxie) și starea genomului său (activarea oncogenelor, deteriorarea ADN-ului). Cu informații nefavorabile despre starea celulei, p53 blochează ciclul celular până când perturbările sunt eliminate. În celulele deteriorate, conținutul de p53 crește. Acest lucru oferă celulei șansa de a repara ADN-ul prin blocarea ciclului celular. Cu leziuni grave, p53 inițiază sinuciderea celulelor - apoptoza. Tumorile (aproape 50%) sunt însoțite de mutații ale genei p53. În același timp, în ciuda posibilelor tulburări ale genomului (inclusiv modificări ale numărului de cromozomi), celulele nu intră în apoptoză, ci intră într-un ciclu celular continuu. Repertoriul de mutații în gena p53 este larg. Acestea duc la proliferarea necontrolată a celulelor în cancerul de colon, ficat, plămân, esofag, sân, tumori gliale ale creierului, tumori ale sistemului limfoid. În sindromul Li-Fromeni, un defect congenital al p53 este cauza incidenței mari a carcinoamelor.

De asemenea, joacă un rol important de reglementare proteina p27 se leagă de ciclină și proteinele protein kinazei dependente de ciclină și blochează intrarea celulei în faza S a ciclului. O scădere a nivelului p27 este un semn nefavorabil din punct de vedere prognostic. Determinarea p27 este utilizată în diagnosticul cancerului de sân.

Stadiile carcinogenezei chimice. Prin ele însele, substanțele potențial cancerigene nu provoacă creșterea tumorii. Prin urmare, se numesc procarcinogeni sau precarcinogeni. În organism, ele suferă transformări fizice și chimice, în urma cărora devin adevărați, cancerigeni definitivi.
Cancerigenii finali sunt considerați a fi:
♦ compuși alchilanți;
♦ epoxizi;
♦ diolepoxizi;
♦ forme de radicali liberi ale unui număr de substanţe.
Aparent, ele provoacă astfel de modificări în genomul unei celule normale, care duc la transformarea acesteia într-o celulă tumorală.
Există 2 etape interdependente ale carcinogenezei chimice:
1) inițieri;
2) promoții.
Etapa de inițiere.În această etapă, cancerigenul final interacționează cu loci ADN care conțin gene care controlează diviziunea și maturarea celulară (astfel de loci sunt numite și proto-oncogene).
Există 2 opțiuni de interacțiune:
1) mecanismul genomic constă într-o mutație punctuală a proto-oncogenei;
2) mecanismul epigenomic este caracterizat prin dereprimarea unei proto-oncogene inactive. Sub acțiunea agenților chimici cancerigeni, proto-oncogena este transformată într-o oncogenă, care asigură ulterior procesul de transformare tumorală a celulei. Și deși o astfel de celulă nu are încă un fenotip tumoral (se numește celulă tumorală latentă), procesul de inițiere este deja ireversibil.
Celula initiata devine imortalizata (nemuritoare, din engleza nemurire - eternity, nemurity). Pierde așa-numita limită Hayflick: un număr strict limitat de diviziuni (de obicei aproximativ 50 în cultura de celule de mamifere).
etapa de promovare. Procesul de promovare este indus de diverși agenți cancerigeni, precum și de factori de creștere celulară. În etapa de promovare:
1) se realizează expresia oncogenei;
2) există o proliferare nelimitată a unei celule care a devenit tumorală genotipic și fenotipic;
3) se formează un neoplasm.
cancerigeni biologici. Acestea includ virusuri oncogene (tumorale native). Rolul virusurilor în carcinogeneză atrage atenția, pe de o parte, ca problemă independentă, iar pe de altă parte, prin faptul că un număr mare de proto-oncogene celulare sunt similare cu oncogene retrovirus.

Stadiile carcinogenezei fizice

Ținta agenților cancerigeni de natură fizică este și ADN-ul. Fie acțiunea lor directă asupra ADN-ului este permisă, fie prin intermediari - un fel de mediatori ai carcinogenezei. Acestea din urmă includ radicalii liberi de oxigen, lipide și alte substanțe organice și anorganice.

Prima etapă a carcinogenezei fizice este inițierea creșterii tumorii. Constă în acțiunea directă sau indirectă a agenților de natură fizică asupra ADN-ului. Acest lucru provoacă fie deteriorarea structurii sale (mutații genetice, aberații cromozomiale), fie modificări epigenomice. Atât primul cât și al doilea pot duce la activarea proto-oncogenelor și la transformarea ulterioară a tumorii celulei.

A doua etapă este promovarea. În acest stadiu al carcinogenezei, oncogena este exprimată și celula normală este modificată într-o celulă canceroasă. Ca rezultat al ciclurilor succesive de proliferare, se formează o tumoare.