Zoznam ľudských genetických chorôb s popisom. Dedičné choroby. Klasifikácia

K dnešnému dňu je známych viac ako štyri a pol tisíc dedičné choroby a každý prípad má pevné miesto dôkazová základňaže choroba sa prenáša práve dedením a ničím iným. Ale napriek tomu vysoký stupeň rozvoj diagnostiky, nie všetky genetické patológie boli študované v takom rozsahu biochemické reakcie. Základné mechanizmy vzniku dedičných chorôb sú však modernej vede známe.

Existujú tri základné typy mutácií:

• genetické;
• chromozomálne;
• Genomické (väčšinou spojené s pohlavím).

Mendelove základné genetické zákony definujú dominantné a recesívne gény. Po oplodnení obsahujú bunky plodu polovicu génov matky a polovicu génov otca, tvoriace páry – alely. Nie je veľa genetických kombinácií: iba dve. Definujúce vlastnosti sa prejavujú vo fenotype. Ak je jeden z mutovaných génov alely dominantný, ochorenie sa prejaví. To isté sa deje s dominantným párom. Ak je takýto gén recesívny, na fenotype sa to nijako neprejaví. Prejav dedičných chorôb prenášaných recesívnym znakom je možný len vtedy, ak oba gény nesú patologickú informáciu.

Chromozomálne mutácie sa prejavujú porušením ich delenia počas procesu meiózy. V dôsledku duplikácie sa objavujú ďalšie chromozómy: pohlavné aj somatické.

Pohlavne viazané dedičné anomálie sa prenášajú cez pohlavný X chromozóm. Keďže u mužov je zastúpená v jednotnom čísle, prejavy ochorenia majú všetci muži v rodine. Zatiaľ čo ženy, ktoré majú dva pohlavné X chromozómy, sú nositeľmi poškodeného X chromozómu. Aby sa u žien vyskytla dedičná choroba viazaná na pohlavie, je potrebné, aby pacientka zdedila oba chybné pohlavné chromozómy. To sa stáva pomerne zriedka.

Biológia dedičných chorôb

Prejavy dedičnej patológie závisia od mnohých faktorov. Znaky vlastné genotypu majú vonkajšie prejavy(ovplyvňujú fenotyp) za určitých podmienok. V tomto ohľade biológia dedičných chorôb rozdeľuje všetky geneticky podmienené choroby do nasledujúcich skupín:

• Prejavy nezávislé od vonkajšie prostredie, vzdelanie, sociálne podmienky, blahobyt: fenylketonúria, Downova choroba, hemofília, mutácie pohlavných chromozómov;
• Dedičná predispozícia, ktorá sa prejavuje len za určitých podmienok. Veľký význam majú environmentálne faktory: povaha výživy, pracovné riziká Medzi takéto ochorenia patrí: dna, ateroskleróza, peptický vred, arteriálnej hypertenzie, cukrovka, alkoholizmus, rast nádoru bunky.

Niekedy sa u detí chorých ľudí zistia príznaky dokonca aj nededičných chorôb. To je uľahčené rovnakou náchylnosťou príbuzných na určité faktory. Napríklad rozvoj reumatizmu, ktorého pôvodca nemá nič spoločné s génmi a chromozómami. Náchylné sú však aj deti, vnúčatá a pravnúčatá systémové poškodenie spojivové tkanivoβ-hemolytický streptokok. Veľa ludí chronická tonzilitída sprevádza celý život, ale nespôsobuje dedičné choroby, zatiaľ čo u tých, ktorí majú príbuzných s reumatické lézie srdcových chlopní sa vyvíja podobná patológia.

Príčiny dedičných chorôb

Príčiny dedičných ochorení spojených s génovými mutáciami sú vždy rovnaké: génový defekt – enzýmový defekt – nedostatočná syntéza bielkovín. V dôsledku toho látky, ktoré sa mali premeniť na potrebné prvky, ale samotné ako medziprodukty biochemických reakcií sú toxické.

Napríklad klasické dedičné ochorenie fenylketonúria je spôsobené poruchou génu, ktorý reguluje syntézu enzýmu premieňajúceho fenylalanín na tyrozín. Preto pri fenylketonúrii trpí mozog.

Nedostatok laktázy spôsobuje črevné ťažkosti. Surová intolerancia kravské mlieko- pomerne častý jav a týka sa aj dedičných chorôb, aj keď za určitých podmienok môže u niektorých ľudí dôjsť ku kompenzácii a vďaka aktívnemu „tréningu“ črevných buniek sa zlepšuje produkcia laktázy.

Chromozomálne abnormality sa objavujú bez ohľadu na podmienky. Mnohé deti jednoducho nie sú životaschopné. Ale Downova choroba je jednou z tých dedičných chorôb, pri ktorých môžu byť vonkajšie podmienky prostredia také priaznivé, že sa pacienti stávajú plnohodnotnými členmi spoločnosti.

Poruchy delenia pohlavných chromozómov nie sú sprevádzané smrteľnými komplikáciami, pretože neovplyvňujú somatické znaky. Všetko je životne dôležité dôležité orgány netrpia takýmito dedičnými chorobami. Poškodenie sa nachádza na úrovni pohlavných orgánov, často len vnútorných. Niekedy to funguje aj bez nich. Napríklad pri triplo-ex syndróme, keď má žena extra chromozóm X, je jej schopnosť otehotnieť zachovaná. A deti sa rodia s normálnou sadou pohlavných chromozómov. Podobná situácia je s ďalším chromozómom Y u mužov.

Mechanizmus vzniku dedičných chorôb spočíva v kombinácii génov: dominantných a recesívnych. Ich rôzne kombinácie sa vo fenotype prejavujú rôzne. Pre rozvoj ochorenia stačí jeden zmutovaný dominantný gén alebo patologicky recesívny pár v jednej alele.

Prevencia dedičných chorôb

Na prevencii prejavov genetickej patológie sa podieľajú špecialisti z genetických centier. IN predpôrodné kliniky Vo veľkých mestách existujú špeciálne kancelárie genetikov, ktorí poskytujú poradenstvo budúcnosti manželské páry. Prevencia dedičných chorôb sa vykonáva zostavovaním genealogických máp a dešifrovaním špeciálnych testov.

ÚVOD

genetika (gréčtina) genetikos- týkajúci sa narodenia, pôvodu) - veda, ktorá študuje zákonitosti dedičnosti a premenlivosti tela. Lekárska genetika študuje úlohu dedičnosti v patológii človeka, vzorce prenosu z generácie na generáciu dedičných chorôb, vyvíja metódy diagnostiky, liečby a prevencie dedičnej patológie vrátane chorôb s dedičnou predispozíciou.

Podľa Svetová organizácia zdravotníctvo, 2,5-3% novorodencov má rôzne vývojové chyby. V 1,5-2% prípadov sa tieto defekty vyskytujú počas vnútromaternicový vývoj nenarodené dieťa vplyvom vplyvu nepriaznivé faktory vonkajšie prostredie. Často sú tieto faktory vnútromaternicové infekcie. V iných prípadoch má choroba genetickej povahy. Slávny bieloruský genetik akademik G.I. Lazyuk kombinuje defekty rôzneho pôvodu - dedičné (endogénne) a získané (exogénne) - s jediným termínom - vrodené chyby rozvoj (VDP). Zároveň priznáva, že vrodenými chybami sa zvyčajne nazývajú chyby, ktoré vznikli v období vnútromaternicového vývoja plodu pod vplyvom infekcií, teratogénnych alebo iných škodlivých vonkajšie vplyvy. Táto patológia predstavuje viac ako polovicu vrodených malformácií. V iných prípadoch sú príčinou vrodenej vývojovej chyby rôzne porušenia genetického materiálu v zárodočných bunkách rodičov. Frekvencia vrodených vývojových chýb sa zvyšuje na 5-7% v dôsledku prejavu niektorých z nich počas prvých 10 rokov života a neskoršieho odhalenia. Rozdelenie chorôb na dedičné a vrodené je dôležité tak pre prognózu priebehu ochorenia a rozvoj taktiky manažmentu pacienta, ako aj pre medicínske a genetické poradenstvo rodinných príslušníkov ohľadom prognózy ich zdravia, ako aj zdravia budúcich súrodencov. a vlastné potomstvo pacienta.

KLASIFIKÁCIA DEDIČNÝCH OCHORENÍ

Dedičné choroby sa delia na dve skupiny: chromozomálne a génové, t. j. spojené s „rozpadmi“ na úrovni chromozómov alebo jednotlivých génov. Genetické ochorenia sa zase delia na monogénne a multifaktoriálne.

Pôvod monogénnych ochorení závisí od prítomnosti mutácií v konkrétnom géne. Mutácie môžu narušiť štruktúru génu (jeho funkčnú schopnosť), čo vedie k zvýšeniu alebo zníženiu kvantitatívneho obsahu proteínu kódovaného týmto génom a často k jeho úplnej absencii. V mnohých prípadoch pacienti nevykazujú ani aktivitu mutantného proteínu, ani jeho imunologické formy. V dôsledku toho sú narušené zodpovedajúce metabolické procesy závislé od tohto proteínu, čo môže viesť k abnormálnemu vývoju alebo fungovaniu rôzne orgány a systémov pacienta. Spomedzi viac ako 5 000 monogénnych ochorení sú to najčastejšie fenylketonúria, cystická fibróza, adrenogenitálny syndróm, galaktozémia, hemofília A a B, Duchenne-Beckerova svalová dystrofia, proximálna miecha svalová atrofia atď. Monogénne ochorenia sa prejavujú u ľudí bez ohľadu na to vonkajších podmienok a iba závažnosť stavu pacienta a dynamika priebehu ochorenia v niektorých prípadoch sú určené vhodnými terapeutickými účinkami a starostlivou starostlivosťou o pacienta.

Multifaktoriálne ochorenia sú spôsobené kombinovaná akcia nepriaznivé faktory životné prostredie a genetické rizikové faktory, ktoré formujú dedičná predispozícia k chorobe. Do tejto skupiny chorôb patrí prevažná väčšina chronických ľudských chorôb postihujúcich kardiovaskulárny, respiračný, endokrinný a iný systém. Patrí sem aj množstvo infekčných ochorení, ktorých citlivosť je v mnohých prípadoch podmienená aj geneticky. V súčasnosti sa za genetické rizikové faktory považujú polymorfné alely, ktoré sú v populácii rozšírené a majú relatívne malý škodlivý účinok na funkciu génov. Tie gény, ktorých polymorfné alely sa podieľajú na tvorbe dedičnej predispozície k určitej patológii, sa niekedy nazývajú predispozičné gény alebo kandidátne gény. Pre rôzne multi-

faktoriálnych chorôb, súbor kandidátskych génov je odlišný a špecifický pre určité choroby, ich počet môže dosiahnuť niekoľko desiatok alebo dokonca stoviek. Hľadanie takýchto génov pre každú nozologickú formu sa uskutočňuje s prihliadnutím na poznatky o základoch etiológie a patogenézy danej skúmanej formy. Ktoré metabolické cykly sú pri určitých chorobách chybné? Aké proteíny pôsobia v týchto patologických metabolických cykloch a ako sú organizované gény kódujúce tieto proteíny? Existujú polymorfné alely, ktoré zhoršujú fungovanie celého metabolického systému ako celku, a nie sú genetické faktory riziko vzniku určitej patológie? Na zodpovedanie tejto poslednej otázky sa robí porovnanie frekvencií polymorfných alel vo vzorkách chorých a zdravých ľudí. Predpokladá sa, že polymorfná alela sa podieľa na tvorbe dedičnej predispozície k ochoreniu, ak jej frekvencia u pacientov výrazne prevyšuje referenčná úroveň. Napríklad: existuje zvýšená pravdepodobnosť výskyt infarktu myokardu u pacienta alebo rozvoj aterosklerózy v prítomnosti polymorfných alel v génoch zodpovedných za optimálne fungovanie kardiovaskulárneho systému. Môžu to byť gény zapojené do riadenia metabolizmu lipidov, systému renín-angiotenzín-aldosterón alebo systému zrážania krvi a fibrinolýzy. S rozvojom lekárskej genetiky vedci objavujú všeličo väčšie číslo kandidátne gény, ktorých alelický stav určuje pôvod a závažnosť ochorenia u konkrétneho pacienta.

GENEALOGICKÁ METÓDA VÝSKUMU

Existovať rôzne metódyštúdium dedičných chorôb: genealogických, dvojčiat, cytogenetických, molekulárnych, biochemických, populačných a pod. Genealogický rozbor je najbežnejšia, najjednoduchšia a zároveň vysoko informatívna metóda dostupná pre každého, kto sa zaujíma o svoj pôvod a históriu svojho rodu. Nevyžaduje žiadne materiálové náklady ani vybavenie. Zostávajúce metódy sú dostupné len pre špecialistov.

Sme presvedčení, že postupom času bude každá pediatrická anamnéza zahŕňať rodokmeň pacienta ako povinnú vlastnosť.

časť histórie života. Naši učitelia, profesori Leningradskej pediatrie liečebný ústav(dnes Petrohradská štátna pedagogická akadémia), akademik Ruskej akadémie lekárskych vied A.F. Tour a korešpondujúci člen. RAMS E.F. Dávidenková. Rodokmeň odhaľuje zdravotné a patologické pozadie rodiny, čo umožňuje s určitou presnosťou posúdiť typ dedičnosti patológie a členov rodiny, ktorí potrebujú vyšetrenie a lekársky dohľad. Naše skúsenosti ukazujú, že pri zostavovaní rodokmeňa vzniká oveľa vrúcnejší a dôvernejší kontakt s pacientom a jeho príbuznými. Dobre zostavený rodokmeň pomáha predpovedať zdravotný stav pacienta, jeho príbuzných, ich detí a budúcich potomkov.

Za zakladateľa genealogickej metódy skúmania dedičnosti sa považuje nemecký historik O. Lorenz, ktorý v roku 1898 vydal učebnicu genealógie, ktorá skúma zákonitosti vzniku rôznych rodinných chorôb. V roku 1912 Americký inštitút eugeniky prvýkrát zverejnil príklady priamočiarych rodokmeňových tabuliek, ktoré sa používajú dodnes, pričom neprešli prakticky žiadnymi zmenami. Symboly používané pri zostavovaní rodokmeňa sú znázornené na obr. 1 je princíp zostavenia rodokmeňa uvedený na obr. 2. Osoba, u ktorej sa začína rozbor rodokmeňa, sa nazýva proband a nie vo všetkých prípadoch ide o pacienta, najmä v pediatrickej praxi.

CHROMOZOMÁLNE OCHORENIA

Je známe, že jadrá všetkých buniek ľudského tela okrem pohlavných buniek obsahujú 23 párov chromozómov. Obsahujú takmer všetky genetické informácie, ktoré človek vlastní. Každý pár chromozómov sa vyznačuje špecifickým tvarom a farebným vzorom. Súbor chromozómov, berúc do úvahy znaky týkajúce sa ich počtu, tvaru a štruktúry, sa nazýva karyotyp. Cytogenetici dokážu rozlišovať medzi rôznymi pármi chromozómov a sledovať, či nedochádza k poškodeniu počtu a štruktúry chromozómov, teda či existujú abnormality karyotypu. U žien sú oba chromozómy každého páru navzájom úplne homológne v tvare a sfarbení. U mužov je táto homológia zachovaná

Vzťahuje sa len na 22 párov chromozómov, ktoré sa nazývajú autozómy. Zostávajúci pár u mužov pozostáva z dvoch rôznych pohlavných chromozómov – X a Y. U žien sú pohlavné chromozómy reprezentované dvoma homológnymi X chromozómami. Pohlavné bunky mužov a žien obsahujú iba jednu haploidnú sadu chromozómov, teda 23 chromozómov. Všetky vajíčka nesú 22 autozómov a chromozóm X, ale spermie sa líšia – polovica z nich má rovnakú sadu chromozómov ako vajíčka a druhá polovica má namiesto chromozómu X chromozóm Y. Počas oplodnenia sa obnoví dvojitá sada chromozómov. U žien sa teda normálne pozoruje nasledujúci diploidný súbor chromozómov (karyotyp) - 46, XX a u mužov - 46, XY. Počas procesu oplodnenia, chromozomálne určenie pohlavie budúceho človeka. Ide o takzvané primárne pohlavie, ktorého určenie je mimoriadne dôležité v prípade porušenia sexuálnej diferenciácie u pacienta. Navyše, kto sa narodí - dievča alebo chlapec - závisí od toho, ktorá spermia sa zúčastnila oplodnenia, ktorá nesie chromozóm X alebo ktorá nesie chromozóm Y. Spravidla ide o náhodný proces, takže dievčatá a chlapci sa rodia s takmer rovnakou pravdepodobnosťou, 50 na 50.

Choroby (častejšie sa chromozomálne ochorenia nazývajú syndrómy) spôsobené abnormalitami karyotypu sa nazývajú chromozomálne. Spravidla ide o veľmi ťažké stavy so súčasným poškodením mnohých systémov a orgánov. Príčinou chromozomálnych syndrómov môže byť zmena počtu alebo narušenie štruktúry chromozómov v gamétach (pohlavných bunkách rodičov), prípadne sa tieto zmeny môžu vyskytnúť na skoré štádia fragmentácia zygoty, ako aj v dôsledku „prezretia“ gamét. V niektorých prípadoch sa spermie „stretnú“ s vajíčkom nie v prvých hodinách po preniknutí do maternice, ako je to naprogramované prírodou, pričom sa membrána vajíčka rozbije kódovanou silou a rýchlosťou, ale po 24 – 72 hodinách. dochádza k „prezretiu“ zárodočných buniek (zvyčajne vajíčok), čo vedie k narušeniu „programu stretnutí“. Všimni si optimálny čas počatie je stred menštruačný cyklus(12.-14. deň).

Chromozomálne syndrómy môžu byť spôsobené porušením počtu chromozómov alebo ich štruktúry – numerické alebo štrukturálne aberácie, resp. Ich diagnostika sa vykonáva cytogenetickou analýzou karyotypu. Väčšina embryí s dis-

zomiera rovnováha chromozómov v skoré obdobie vývoj plodu - v prvom trimestri tehotenstva matky. Často žena takéto tehotenstvo ani necíti a svoj stav považuje za oneskorenie menštruačného cyklu. Deti s chromozomálnymi prestavbami sú charakterizované prítomnosťou viacerých vrodených malformácií, mentálnej retardácie a iných závažných patológií.

Chromozomálne syndrómy sa dedia zriedkavo a vo viac ako 95 % prípadov riziko znovuzrodenia v rodine chorého dieťaťa s chromozomálnou patológiou nepresahuje úroveň bežnej populácie. Výnimkou sú tie prípady, keď rodičia chorého dieťaťa nesú vyvážené chromozomálne prestavby, najčastejšie translokácie, pri ktorých nedochádza k strate genetického materiálu. Translokácie sú také štrukturálne preskupenia, pri ktorých dochádza k vzájomnej výmene medzi segmentmi dvoch rôznych chromozómov. Nositeľmi vyvážených translokácií sú prakticky zdraví ľudia, no častejšie u nich dochádza k potratom, zmeškaným tehotenstvám alebo narodeniu detí s nevyváženými chromozomálnymi prestavbami, a teda s chromozomálne syndrómy, veľmi veľký. Preto v prípade neplodnosti, pôrodu mŕtveho dieťaťa, opakovanej straty tehotenstva (dve alebo viacerých), ako aj v prípade prítomnosti dieťaťa s chromozomálnou patológiou v rodine, je potrebné analyzovať karyotyp každého rodiča, aby sa diagnostikoval vyvážený chromozomálny stav. preskupenia. Podobná analýza sa robí v lekárskych genetických konzultáciách a špecializovaných laboratóriách.

Downov syndróm

Medzi najznámejšie numerické chromozómové anomálie patrí Downov syndróm – forma mentálnej retardácie spôsobená prítomnosťou ďalšieho 21. chromozómu – trizómia 21. chromozómu. Karyotyp žien a mužov je 47,XX (+21) a 47,XY (+21). Priemerný výskyt ochorenia je 1 zo 700 novorodencov.

Diagnózu Downovho syndrómu by mal predpokladať neonatológ hneď po narodení chorého dieťaťa, ale potom ju určite potvrdí rozborom karyotypu. Pacienti s Downovým syndrómom sa vyznačujú jedinečnými fenotypovými znakmi, predovšetkým anomáliami tváre, ktoré sú každému dobre známe. zdravotnícky pracovník. Na obr. Obrázok 3 zobrazuje skupinu detí s Downovým syndrómom.

Okrem toho má veľa pacientov (60 % prípadov) jednu veľkú priečnu ryhu na dlani, často na oboch rukách. Všimnite si, že v 3% prípadov je takáto drážka prítomná u zdravých ľudí. Preto len na základe tohto znaku nemožno predpokladať Downov syndróm u novorodenca, tým menej oznámiť tento predpoklad matke bez analýzy údajov o karyotype. Pacienti s Downovým syndrómom majú často vrodené srdcové chyby, poruchy žlčového systému a leukémiu.

V 3-4% prípadov je zaznamenaný translokačný variant Downovho syndrómu. V tomto prípade jeden z rodičov s úplnou sadou 46 chromozómov má translokáciu medzi segmentmi 21. chromozómu a jedným z ďalších chromozómov. Pozoruje sa najčastejšia translokácia 3. segmentu chromozómu 21 na 13. alebo 15. chromozóm - translokačné varianty 21/13 alebo 21/15. K výmene segmentov môže dôjsť na samotnom 21. chromozóme - translokačný variant 21/21. Translokácie môžu byť zdedené. Napriek tomu, že nosičmi takýchto translokácií sú prakticky zdraví ľudia, pravdepodobnosť potratov alebo zmeškaných tehotenstiev je veľmi vysoká. Pri translokácii 21/21, bez ohľadu na otcovskú alebo materskú príslušnosť, je riziko narodenia dieťaťa s Downovým syndrómom 100%. Pri ostatných vyššie uvedených translokáciách je toto riziko u ženy 10%, u muža 2-3%. Samozrejme je indikovaná prenatálna diagnostika. Počas tehotenstva, ak nie je známy karyotyp matky a/alebo otca, je prítomnosť takýchto translokácií v rodine indikáciou pre invazívnu prenatálnu diagnostiku Downovho syndrómu u plodu. Táto diagnóza sa vykonáva v prvom trimestri tehotenstva, zvyčajne v 9-10 týždňoch. Táto problematika je podrobne popísaná v časti „Prenatálna diagnostika chromozomálnych syndrómov“.

Edwardsov syndróm

Ďalším príkladom numerickej chromozómovej aberácie je syndróm trizómie 18 alebo Edwardsov syndróm, ktorý opísal anglický pediater a genetik J. Edwards v roku 1960. Výskyt ochorenia medzi novorodencami je v priemere 1:3000.

Tento syndróm sa vyznačuje nasledujúce príznaky: prudké oneskorenie duševný vývoj, mikrocefália, rázštep chrbtice, vrodená srdcová vada, rázštep horná pera a podnebie. Predpokladaná dĺžka života pacientov nie je dlhšia ako rok. IN

V prenatálnom období možno syndróm odhaliť pri biochemickom skríningu tehotných žien v druhom trimestri. Nepriamym znakom Edwardsovho syndrómu je prudký pokles hladiny ľudský choriový gonadotropín v krvnom sére tehotnej ženy, ktorá sa zisťuje pri biochemickom skríningu v 15-18 týždni tehotenstva. Ak sa táto abnormalita zistí v krvi, tehotná žena by mala byť poslaná na ultrazvukové vyšetrenie, pretože s touto patológiou sú ultrazvukové markery syndrómu detegované takmer v 100% prípadov. Najoptimálnejším obdobím tehotenstva na identifikáciu chromozomálnych markerov a vrodených vývojových chýb u plodu je 20. – 21. týždeň tehotenstva. Na potvrdenie diagnózy a ďalšiu medicínsku a genetickú predikciu zdravotného stavu budúceho potomka rodičov je indikovaná prenatálna karyotypizácia plodu.

Pomerne často sa numerické karyotypové anomálie týkajú pohlavných chromozómov. Prítomnosť ďalšieho chromozómu X u mužov teda vedie k Kleinfelterov syndróm, a absencia jedného z X chromozómov u žien vedie k Shereshevsky-Turnerovmu syndrómu. Obe tieto ochorenia sa vyznačujú neplodnosťou a rôznymi abnormalitami normálny vývoj. Kleinfelterov syndróm sa vyskytuje iba u mužov. Neplodnosť, testikulárna atrofia, ako aj oligospermia (malý objem ejakulátu) a azoospermia (nedostatok spermií v sperme), zistená analýzou spermy, gynekomastia a často mentálna retardácia - charakteristické príznaky tohto ochorenia. Mladí muži s Klinefelterovým syndrómom sa často odlišujú od svojich rovesníkov svojou vysokou postavou a rozdielom medzi výškou a rozpätím rúk, ktoré niekedy presahuje výšku aspoň o 10 cm, a eunuchoidnou postavou ( dlhé nohy, vysoký pás, pomerne široká panva) so sklonom k ​​obezite. Penis normálne veľkosti, semenníky sú zostúpené do miešku, ale sú mäkké na dotyk a veľmi malé - ich priemer zriedka presahuje 1,5 cm. U zdravého muža je táto hodnota 5 cm. Keďže hlavným klinickým príznakom Klinefelterovho syndrómu je neplodnosť, prítomnosť podobné príznaky slúži ako základ pre štúdium karyotypu pacienta. Karyotyp pacienta s Kleinfelterovým syndrómom je 47,XXY. Existujú pacienti, u ktorých počet chromozómov X dosahuje 4 alebo viac. Frekvencia tejto chromozomálnej patológie u mužov je 1:18 000. U chlapcov s mentálnou retardáciou sa táto frekvencia zvyšuje na 1:95 a u mužov trpiacich neplodnosťou - na 1:9.

Shereshevsky-Turnerov syndróm

Pozoruje sa iba u žien. Prvý opísal túto chorobu náš krajan N.A.Šereševskij (1885-1961) v roku 1925, potom v roku 1938 americký endokrinológ H. Turner. Dievčatá majú zakrpatený rast a mierny stupeň oneskorený duševný vývoj. Vo veku 16-23 rokov je výška pacientov v priemere 135 cm (u zdravých rovesníkov je to 158 cm). Populačná frekvencia ochorenia u žien je 1:3000 a s výškou dospelých žien 130-145 cm sa táto frekvencia zvyšuje na 1:14. Vedúcimi klinickými príznakmi ochorenia sú primárna amenorea a absencia sekundárnych sexuálnych charakteristík. Malý vzrast dievčatá v kombinácii s primárnou amenoreou sú indikáciou na karyotypizáciu. V 50% prípadov je karyotyp žien so syndrómom Shereshevsky-Turner 45,X. Ostatné majú rôzne formy mozaiky. Zároveň priebeh ochorenia v do značnej miery závisí od toho, ktorý X chromozóm je stratený - materský alebo otcovský. Pri strate materského X chromozómu môže dôjsť k zastaveniu vývoja embrya a jeho spontánnej eliminácii (odstráneniu) už v štádiu embryogenézy v prvom trimestri gravidity. Ak sa tak nestane, plod sa vyvíja závažné porušenia kardiovaskulárneho systému. V prípade straty otcovského chromozómu X spravidla chýbajú vrodené chyby a duševný vývoj postihnutých dievčat je zachovanejší ako v prvom prípade. Všimnite si, že špeciálne štúdie umožňujú určiť rodičovskú príslušnosť chromozómu X. Je to dôležité pre medicínsku a genetickú prognózu stavu nenarodeného dieťaťa a rozhodnutie rodičov o predĺžení tehotenstva s plodom, u ktorého bol pri prenatálnej karyotypizácii identifikovaný Shereshevsky-Turnerov syndróm.

U niektorých dievčat, ktorým je klinicky diagnostikovaný tento chromozomálny syndróm, sa môže vyskytnúť takzvaný mozaikový variant ochorenia. V tomto prípade sa u pacientov spolu s bunkami, ktoré majú normálny karyotyp, pozorujú bunky s patologickým karyotypom, to znamená bez jedného chromozómu X. Karyotyp v týchto prípadoch vyzerá takto: 46.XX/45.X. Stav pacienta závisí od pomeru medzi počtom buniek s normálnym a patologickým karyotypom. Toto číslo je uvedené v zátvorkách vedľa označenia karyotypu. Niektoré ženy s mozaikovým variantom syndrómu Shereshevsky-Turner vyvinú druhú

pohlavné znaky vrátane pohlavných orgánov. Navyše v niektorých prípadoch môžu takéto ženy otehotnieť. tradičným spôsobom. Niektoré z nich používajú metódy mimotelové oplodnenie. Samozrejme, takéto tehotné ženy musia podstúpiť prenatálnu karyotypizáciu.

TYPY DEDIČSTVA MONOGÉNNYCH OCHORENÍ

V súčasnosti existuje viac ako 5000 monogénnych ochorení. Príčinou vývoja každého z nich je poškodenie alebo mutácia jedného génu. Dôsledkom mutácie môže byť narušenie štruktúry alebo syntézy proteínu kódovaného génom, často sprevádzané zmenou jeho kvantitatívneho obsahu až úplná absencia. Génové mutácie často prispievajú k vzniku metabolických porúch celý systémčo vedie k nezvratným patologickým stavom. Mutácie sa môžu prenášať z generácie na generáciu v súlade s typmi dedičnosti, ale niekedy môžu vzniknúť spontánne v zárodočných bunkách rodičov. Príčina spontánne mutácie vo väčšine prípadov zostáva nejasný.

Medzi monogénnymi ochoreniami je významné percento rôznych tvarov mentálna retardácia, centrálne ochorenie nervový systém, endokrinné ochorenia, stavy imunodeficiencie, poruchy zrážanlivosti krvi, poruchy zraku a sluchu a mnohé iné. Našťastie sú takéto ochorenia pomerne zriedkavé. Vysvetľujú to dve okolnosti. Nie všetky, ale len asi 5 % génov je spojených s monogénnymi ochoreniami. Navyše výskyt mutácií v populácii, ktoré vážne narušia funkciu génov, je relatívne nízky. Výskyt najčastejších monogénnych ochorení u novorodencov, ako je cystická fibróza, fenylketonúria, adrenogenitálny syndróm, galaktozémia, Duchenne-Beckerova svalová dystrofia, sa pohybuje od 1 : 2000 do 1 : 20 000. Väčšina monogénnych ochorení sú zriedkavejšie stavy. Široká škála, vzácnosť a závažnosť monogénnych chorôb veľmi predražuje vývoj. špecifické metódy ich diagnostiku a terapiu. IN rozdielne krajiny tento problém sa rieši rôznymi spôsobmi. Ale väčšina účinnú pomoc pacient

pacienti s monogénnymi chorobami sa poskytujú tam, kde sú silné rodičovské združenia (odbory), ktoré priťahujú pozornosť verejnosti k takýmto pacientom a hľadajú sponzorstvo a vládnu podporu pre príslušné sociálne a lekárske programy.

Vo väčšine prípadov dedičnosť monogénnych chorôb zodpovedá Mendelovým zákonom o recesivite a dominancii génu a jeho homo- alebo heterozygotnom stave. Pri mendelovských ochoreniach sa dá vypočítať riziko postihnutia dieťaťa. Homologické gény od rôznych jedincov môžu mať malé štrukturálne rozdiely, ktoré určujú stav génu a nazývajú sa alely. Keďže ľudia majú diploidnú sadu chromozómov, gény sú prezentované v dvoch kópiách. Ak sú alely dvoch homológnych kópií génu rovnaké, hovorí sa, že gén je v homozygotnom stave. Heterozygotný stav génu je určený prítomnosťou dvoch rôznych alel. Ukázalo sa, že v heterozygotnom stave sa alely správajú odlišne. Niektoré alely, nazývané dominantné, potláčajú prejav druhej homológnej alely, akoby nad ňou dominovali. To vedie k tomu, že dominantné alely sú exprimované rovnako bez ohľadu na to, či sú v homozygotnom alebo heterozygotnom stave. Alela, ktorej účinok sa neprejavuje v heterozygotnom stave, sa nazýva recesívna alela. Recesívne alely sa objavujú iba v homozygotnom stave. Výnimkou sú gény umiestnené na pohlavných chromozómoch u mužov. Stáva sa to preto, že na chromozóme Y je veľmi málo génov a na chromozóme X nemajú žiadne homológy. Preto sa u mužov vždy prejaví vplyv recesívnych alel nachádzajúcich sa na pohlavných chromozómoch (najčastejšie na X chromozóme). Široké využitie medzi populáciou majú alely, ktoré modifikujú fungovanie génu bez narušenia jeho hlavnej funkcie. Toto sú alely normálneho alebo divokého typu. Práve s nimi sa spájajú naše individuálne nepatologické vlastnosti – farba očí, vlasov, výška, tvar nosa, uší, črty tela a mnoho iného. Frekvencie alel divokého typu medzi rôzne národy sú odlišné, a to je základom existencie etnických a rasových charakteristík, ktoré sa týkajú nielen vonkajšie znaky, ale často aj správanie a životný štýl ľudí. Samozrejme, formovanie posledných dvoch charakteristík nie je menej a možno ešte viac ovplyvnené vzdelaním.

opaľovanie a sociálne podmienky. Tie alely, ktoré pod vplyvom mutácie narúšajú fungovanie génu, sa nazývajú mutantné alely. Ich prevalencia medzi obyvateľstvom je oveľa nižšia. Práve mutácie sú spojené s dedičnými chorobami. Táto súvislosť však nie je vždy jednoznačná a miera vplyvu mutácie na vznik ochorenia závisí od mnohých faktorov. Preto je potrebné pamätať na to, že nie choroby sa dedia, ale gény, respektíve ich alelické stavy. Preto môže byť v rodine veľmi často len jeden pacient s dedičnou chorobou. Vykonáva sa dedičnosť mendelovských monogénnych chorôb rôznymi spôsobmi. A to závisí od dvoch okolností. Prvým je, či je mutantná alela dominantná alebo recesívna. Druhým je miesto, kde sa nachádza mutantný gén – v niektorom z autozómov alebo v pohlavných chromozómoch, najčastejšie v X chromozóme. V súlade s tým sa monogénne choroby delia na dominantné a recesívne a tie môžu byť autozomálne alebo pohlavne viazané.

Autozomálne recesívny spôsob dedičnosti

Choroby s týmto typom dedičnosti sa objavujú iba pri homozygotnom nosiči mutantných alel. V tomto prípade dochádza k čiastočnej alebo úplnej inaktivácii funkcie mutantného génu. Choré dieťa zdedí jednu z mutácií po matke, druhú (presne rovnakú) po otcovi. Rodičia pacienta, ktorí sú sami prakticky zdraví ľudia, sú heterozygotnými nosičmi mutácie, ktorú každý z nich zdedil na svoje dieťa. Pravdepodobnosť, že sa v takejto rodine narodí choré dieťa, je v súlade s Mendelovým zákonom 25 %. Dievčatá a chlapci sú postihnutí rovnako často. Narodenie chorého dieťaťa vôbec nezávisí od národnosti, veku rodičov, či poradia tehotenstva a pôrodu. V tomto prípade môže mať jedna rodina viacero chorých bratov a sestier (tzv. súrodencov). Pacienti s chorobami autozomálne recesívneho typu dedičnosti vzhľadom na závažnosť ich stavu často nezanechávajú potomkov. Pri chorobách tohto typu dedičnosti sa teda choré deti rodia prakticky zdravým rodičom, z ktorých každý je nositeľom mutácie v heterozygotnom stave. Pri analýze rodokmeňa možno vysledovať „horizontálny“ charakter dedičného prenosu choroby. Napoly zdravý

deti zosobášené s heterozygotnými rodičmi sa tiež ukážu ako heterozygoti. V manželstve heterozygotného nosiča recesívnej mutácie s partnerom, ktorý nemá mutantnú alelu, budú všetky deti zdravé, ale polovica z nich bude heterozygotnými nosičmi mutácie. Z analýzy rodokmeňov pacientov s autozomálne recesívnymi ochoreniami vyplýva, že často (približne v 60 %) sú rodičia takýchto pacientov príbuzní alebo ich predkovia pochádzajú z rovnakej obce či regiónu, čo aj podľa známeho domáceho medicínskeho genetika V.P. Efroimson (1974), is nepriamy znak inbríding, t.j. súvisiace manželstvo.

Predstavujeme sa Stručný opis choroby z tejto skupiny, s ktorými sa najčastejšie stretávame pediater vo svojej každodennej praxi. Pre skoré odhalenie niektoré z nich vykonávajú novorodenecký skríning.

fenylketonúria.Hlavné klinické príznaky fenylketonúrie (PKU) sú nasledovné. Hlavný príznak choroba - demencia, dosahujúca u väčšiny pacientov stupeň imbecility alebo idiocie. Často, od prvých týždňov života, dieťa zažíva zvýšenú excitabilitu a epileptiformné paroxyzmy. V 80-90% prípadov majú deti poruchu pigmentácie. Väčšina z nich sú blondínky s modré oči a svetlú pleť. Častý je plačový ekzém a dermatitída. Všimnime si, že ak je lekárska genetická služba dobre zavedená v meste, regióne alebo republike, potom všetci novorodenci absolvujú povinné centralizované testovanie v 4.-5. deň života. špeciálne štúdium(novorodenecký skríning), aby sa medzi nimi identifikovali pacienti s PKU. Dobre zavedený skríning vôbec nevylučuje diagnostické opatrenia identifikovať PKU medzi skupinami detí zvýšené riziko. Tieto podľa M.G. Blyumina a B.V. Lebedev (1972), sú mentálne postihnuté deti v špecializovaných ústavoch, deti zaostávajúce v duševnom vývoji, s léziami koža, ako aj súrodenci pacientov s PKU.

Pacienti s PKU sú homozygotnými nosičmi mutácie génu zodpovedného za syntézu enzýmu fenylalanínhydroxylázy, ktorý riadi metabolizmus aminokyseliny fenylalanínu. Ak je aktivita tohto enzýmu narušená, koncentrácia fenylalanínu v krvi a v mnohých orgánoch pacienta sa prudko zvýši. Najmä akumulácia tejto aminokyseliny v mozgu spôsobuje intoxikáciu

sikácia a smrť nervových buniek s klinickými prejavmi zodpovedajúcimi tomuto ochoreniu.

Prevalencia PKU je 1 z 8-10 tisíc novorodencov, frekvencia heterozygotného nosičstva je 1:100. Čím skôr sa začne liečba pacienta (najlepšie skôr jeden mesiac starý), tým priaznivejšia je prognóza priebehu ochorenia a života pacienta. Na obr. 4-6 sú zobrazené fotografie pacientov s PKU rôzneho veku. Ihneď po stanovení diagnózy boli deti prevzaté dispenzárne pozorovanie. Liečba spočíva vo vylúčení fenylalanínu zo stravy pomocou špecifickej diéty bez fenylalanínu. Ide o nízkoproteínové produkty nazývané „amylofeny“, ako aj lieky aphenilac, tetrafen (Rusko) atď. Prvé u nás diétna liečba pacientov s PKU navrhli a vyvinuli v 60. rokoch minulého storočia vedci z Ústavu experimentálnej medicíny Ruskej akadémie lekárskych vied v Petrohrade, člen korešpondent. Akadémia lekárskych vied ZSSR, profesor S.A. Neyfakh (1909-1998) a lekár lekárske vedy A.M. Šapošnikov.

Gén PKU sa nachádza na chromozóme 12 (12q22-24). Stanovilo sa spektrum najčastejších mutácií v géne PKU (R408W, R158Q atď.), čo umožňuje ich molekulárnu diagnostiku aj v homozygotnom stave, t.j. u pacientov a pri heterozygotnom nosiči mutantných alel. To je mimoriadne dôležité pre lekárske genetické poradenstvo rodinných príslušníkov pacienta a predpovedanie PKU u ich potomkov. Okrem toho je možné diagnostikovať pomocou vysušenej krvnej škvrny na filtračnom papieri zaslanej poštou od ktoréhokoľvek vyrovnanie krajín. Na čistom kúsku filtračného papiera (na tento účel možno použiť biely papierový obrúsok) s rozmermi 8 x 5 cm, 1-2 škvrny krvi s priemerom nie väčším ako 0,5 x 0,5 cm, získané z prsta po prepichnutí pokožku, treba naniesť a namočiť. Výslednú vzorku krvi vysušte na vzduchu, vložte do obálky, pričom na filtračný papier so zaschnutou vzorkou krvi nezabudnite napísať priezvisko, meno, priezvisko a vek vyšetrovanej osoby, dátum odberu krvi, účel vyšetrenia a spiatočnú adresu. Je veľmi dôležité nedotýkať sa krvavej škvrny prstami a nedávať jeden papier na druhý, ale pri odosielaní viacerých vzoriek ich oddeliť dištančnou vložkou. Molekulárna diagnostika mutácie u pacienta a jeho rodičov umožňuje prenatálnu diagnostiku PKU u plodu počas následnej gravidity matky už v 9. – 10. týždni.

galaktozémiaTyp 1 (klasická galaktozémia) sa vyskytuje s frekvenciou 1 z 15-20 tisíc novorodencov, frekvencia heterozygotného nosičstva je 1:268. Ochorenie je spôsobené nedostatkom alebo absenciou enzýmov zapojených do metabolizmu galaktózy. Vedúcim je prenos galaktóza-1-fosfát uridyl (G1FUT). V patológii sa tento enzým hromadí v krvi, ale jeho aktivita chýba alebo je extrémne nízka, najmä v červených krvinkách. Ako výsledok metabolické procesy, na ktorom sa podieľa vyššie uvedený enzým, sa galaktóza štiepi na glukózu-6-fosfát, ktorý je súčasťou metabolizmu glukózy. Pri absencii alebo veľmi nízkej aktivite G1FUT a iných enzýmov tohto metabolického cyklu sa galaktóza hromadí v toxických koncentráciách v tkanivách mozgu, pečene, obličiek a šošoviek, čo spôsobuje zodpovedajúce symptómy. Klinicky sa galaktozémia prejavuje nasledovne: žltačka (zvýšená hladina priamy bilirubín), hepatomegália, ascites, dyspepsia, vracanie, podvýživa, ako aj katarakta a mentálna retardácia. Všetky tieto príznaky sa objavujú a postupujú, kým dieťa dostáva ľudské a/alebo kravské mlieko obsahujúce galaktózu. U pacientov sa v moči zisťuje galaktozúria, proteinúria a aminoacidúria. Biochemická diagnostika ochorenia je založená na meraní aktivity G1FUT v erytrocytoch. DNA diagnostika je založená na identifikácii mutácií v géne G1FUT (9. chromozóm). V európskej populácii je najčastejšou mutáciou Q188R, diagnostikovaná u 70 % pacientov. Keď sa stanoví diagnóza galaktozémie, dieťa musí byť prenesené do sójové mlieko a použiť proteínové hydrolyzáty bez galaktózy.

Adrenogenitálny syndróm (AGS) bol prvýkrát opísaný v roku 1886 J. Phillipsom. Frekvencia ochorenia je podľa rôznych autorov 1 z 5-15 tisíc novorodencov, frekvencia heterozygotného nosičstva je 1:20-50 osôb. Až v polovici minulého storočia boli patogenéza a povaha hormonálne poruchy s touto chorobou. Pri AGS sa pozoruje hyperplázia kôry nadobličiek, ktorá vedie k patologickým koncentráciám kortizolu v reakcii na stimuláciu adrenokortikotropného hormónu. Je to spôsobené znížením alebo absenciou enzymatickej aktivity v niektorých štádiách syntézy steroidov. Nedostatok každého enzýmu je nasledovaný špecifickým toto porušenie klinický obraz choroby.

Bolo opísaných päť klinických variantov AGS. Asi 90 % všetkých prípadov ochorenia je spôsobených nedostatkom 21-hydroxylázy (tzv. syndróm nedostatku 21-hydroxylázy – DM21-D). V tomto variante sa pozoruje zníženie hladiny kortizolu v krvnej plazme, spôsobené porušením konverzie 17-hydroxyprolínu (17 HOP) na 11-deoxykortizol (11-DOC). To zase spôsobuje nadmernú sekréciu ACTH a ďalšiu zvýšenú produkciu prekurzorov kortizolu, androgénov a pohlavných steroidov. Klinické varianty T21-G sú nasledujúce formuláre: (1) virilné (klasické), (2) plytvanie soľou, (3) neskoré (neklasické) a (4) latentné (asymptomatické).

Prvá forma predstavuje 1/3 všetkých prípadov ochorenia. Dievčatá od narodenia vykazujú známky maskulinizácie, vrátane ťažkostí s určením pohlavia dieťaťa, čo si vyžaduje okamžitú štúdiu karyotypu alebo aspoň X-chromatínu pohlavia. U chlapcov je virilná forma diagnostikovaná od veku 5 rokov a viac, keď sa objavia známky predčasného sexuálneho vývoja. Toto môže byť dôvod nevhodné správanie, mentálne poruchy, prevažne v citovo-vôľovej sfére. U dospelých pacientov sa pozoruje oligospermia (znížený objem ejakulátu) a neplodnosť. U dievčat hyperpigmentácia v oblasti genitálií a mliečne žľazy.

Vo forme plytvania soľou sa okrem vyššie uvedených symptómov už v novorodeneckom období dieťaťa pozoruje regurgitácia, pretrvávajúce zvracanie, strata hmotnosti a príznaky exikózy; Charakterizované rozvojom kolaptoidných kríz s cyanózou a bledosťou, potením, stratou vedomia a niekedy kŕčmi. Charakterizované náhlym nástupom kríz, ktorých trvanie sa môže meniť od niekoľkých minút do pol hodiny. Treba poznamenať, že tieto krízy, ktoré sa vyskytujú pri zlyhaní krvného obehu, môžu viesť k smrti pacienta. V krvi sa pozoruje hyperkaliémia, metabolická acidóza a možno aj hypoglykémia.

V neskorej (neklasickej) forme novorodenci nemajú žiadne známky virilizácie. Prvé prejavy patológie sa prejavujú v dospievania. Pre dievčatá je charakteristická skorá menarché (vek prvej menštruácie) pred vývojom mliečnych žliaz, hirsutizmus a mužská postava. Pre chlapcov - zrýchlenie kostný vek s predčasným zatváraním zárodočné zóny, predčasný vzhľad vlasov v oblasti ohanbia.

Neexistujú žiadne klinické prejavy štvrtej, latentnej formy ochorenia, aj keď, ako aj pri iných formách, sa v krvnom sére pozoruje mierne zvýšenie prekurzorov kortizolu (17-GOP, A4-androstenediol).

Gén CD21-G je lokalizovaný na chromozóme 6 (6p 21,3). Diagnózu AGS možno stanoviť už od r prenatálne obdobie. Na identifikáciu novorodencov s AGS sa vykonáva skríning. Pred všetkými AGS formuláre platí substitučná liečba minerálne, glukokortikoidné lieky, v závislosti od formy ochorenia - symptomatická terapia.

Cystická fibróza.Podľa zahraničných štatistík je výskyt cystickej fibrózy (CF) u obyvateľov západná Európa v priemere 1:2300 novorodencov, v Rusku je to 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). Frekvencia heterozygotnej prepravy je 1:20-50 osôb. Ochorenie je spôsobené mutáciami v géne CFTR, ktorý kóduje proteín, ktorý reguluje transmembránovú vodivosť iónov chlóru umiestnených na apikálnych membránach epitelové bunky. Gén CF je lokalizovaný na 7. chromozóme. V súčasnosti je známych viac ako 1000 mutácií v géne CFTR a najčastejšou z nich je del F-508. Medzi hlavné (časté) mutácie patria aj W1272X, G542X, R117H, R334W atď.

Klinický obraz CF je charakterizovaný polymorfizmom a mení sa od miernych až po ťažké formy. Choroba začína skoro detstva(85 % detí) s léziami gastrointestinálny trakt(tridsať %). Už od troch rokov sa však objavuje infekčné a zápalové poškodenie dýchacieho systému a progresívna bronchitída. (Romanenko O.P., 1999). Charakteristické znaky ochorenia sú veľké množstvo neutrálny tuk v koprograme pacienta a zvýšenie koncentrácie iónov sodíka a chlóru počas potného testu.

Približne v 10 % prípadov sa mekóniový ileus zistí pri narodení u pacientov s CF ( črevná obštrukcia). Pomoc takýmto deťom je poskytovaná prostredníctvom urgentného príjmu chirurgická intervencia. Meconium ileus možno diagnostikovať, keď ultrazvukové vyšetrenie plod v druhom a treťom trimestri tehotenstva matky. Registrácia tohto javu je indikáciou pre prenatálnu diagnostiku CF u plodu.

V 70 – 80 % rodín s CF je možná molekulárna diagnostika mutácií, ktorá umožňuje prenatálnu diagnostiku ochorenia.

vanija už v prvom trimestri tehotenstva. V iných rodinách sa prenatálna diagnostika CF vykonáva v 17-18 týždni tehotenstva analýzou aktivity v plodová voda získané amniocentézou, rad enzýmov črevného pôvodu - gama-glutamyltranspeptidáza, aminopeptidáza a črevná forma alkalický fosfát. Prítomnosť hlienových zátok v črevách plodu s CF v tomto štádiu vedie k zníženiu obsahu týchto enzýmov v plodovej vode tehotnej ženy. Všimnite si, že molekulárne genetické štúdie možno vykonať pomocou vzorky krvi na filtračnom papieri. Táto metóda odber krvi je popísaný vyššie v časti týkajúcej sa fenylketonúrie.

Liečba pacientov s CF začína striktne od okamihu diagnózy. Základom základnej terapie je použitie mukolytických liekov, hepatotropných a enzýmové prípravky, zlepšenie procesov trávenia; počas obdobia exacerbácie ochorenia - antibiotiká. Na obr. 7-9 ukazujú fotografie pacientov s CF rôzneho veku a pacientov podstupujúcich klinické pozorovanie po stanovení diagnózy CF.

Hepatolentikulárna degenerácia - HLD (hepatocerebrálna dystrofia, Wilsonova-Konovalovova choroba) bola prvýkrát popísaná v roku 1912 anglickým neurológom Wilsonom (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). Šírenie ochorenia sa podľa rôznych autorov pohybuje od 0,6 do 3 pacientov na 100 tisíc obyvateľov, frekvencia heterozygotného nosičstva je 1:200. Mutantný gén je mapovaný do oblasti q14.13-q21.1 chromozómu 13. Ochorenie je spôsobené dedičným defektom v jednej z ATPáz typu P prenášajúcich meď, ktorá obsahuje 6 oblastí viažucich kov (ATP7B).

GLD je založená na narušení metabolizmu medi, ktorá nie je využívaná telesnými tkanivami, ale hromadí sa v toxických koncentráciách najmä v pečeni, mozgu a obličkách. Najviac medetropickými orgánmi sú pečeň a subkortikálne extrapyramídové štruktúry mozgu. Preto sú hlavnými klinickými príznakmi DHF poruchy funkčnej schopnosti pečene (Wilsonian chronická hepatitída) a extrapyramídovou subkortikálnou insuficienciou, ktorá sa prejavuje hyperkinézou rôznej závažnosti a extrapyramídovou svalovou rigiditou. Povaha somatických a neurologických klinických prejavov a postupnosť ich vývoja určujú formu GLD, závažnosť a prognózu ochorenia.

Podľa štádií možno GLD rozdeliť na predklinické a klinické: pečeňové a (alebo) preneurologické a neurologické. So vstupom GLD rôznej miere Primárne je ovplyvnená funkcia pečene. N.V. Konovalov (1960) identifikoval päť foriem DHF: abdominálnu (pečeňovú), rigidno-arytmohyperkinetickú (skorá), chvenie-rigidnú, tremulú a extrapyramídovo-kortikálnu. Pri posledných 4 formách môže Wilsonova hepatitída prebiehať latentne, teda bez viditeľných klinických príznakov poškodenia pečene. Podľa našich údajov (Vakharlovsky V.G., 1987) sa manifestácia viscerálnych prejavov GLD pozoruje u pacientov vo veku 12 +/- 8 rokov a neurologicky 23 +/- 6 rokov. Častejšie u detí pečeňová forma. Charakteristická len pre GLD je kombinácia prítomnosti medených rohovkových prstencov Kayser-Fleischer s prudký pokles sérové ​​hladiny hlavného proteínu obsahujúceho meď ceruloplazmínu (CP). Pri diagnostike GLD u detí je potrebné vziať do úvahy, že do veku 2 rokov je hladina CP v krvi nízka a neskôr u zdravých detí je stanovená v rozmedzí 300-400 mg/l. Podľa našich skúseností sa Kayser-Fleischerove krúžky tvoria u pacientov v priemere do veku 18-20 rokov. Pri vyšetrovaní chorých detí v predklinickom štádiu cez štrbinovú lampu sa buď nezaznamenajú žiadne pigmentové prvky, alebo sa zistia jednotlivé pigmentové inklúzie okolo dúhovky. Pred dosiahnutím veku 2 rokov je možné diagnostikovať GLD vysoký obsah medi vo vzorke biopsie pečene. V každom veku, ako aj v prenatálne obdobie Diagnózu GLD možno stanoviť pomocou molekulárno-genetických metód identifikáciou mutácií v géne ATPázy 7B prenášajúceho meď. Hlavné mutácie u pacientov s GLD sú H1070Q a G1267K.

GLD sa musí zistiť v predklinickom a/alebo preneurologickom štádiu u súrodencov pacienta, u dospievajúcich pacientov s diagnózou chronickej hepatitídy s negatívnymi virologickými testami, u pacientov do 35 – 40 rokov s diagnózou hyperkinetickej formy roztrúsená skleróza a postencefalitický parkinsonizmus, ako aj s parkinsonizmom neznámeho pôvodu.

Liečba pacientov je komplexná a pozostáva z dvoch zložiek. Prvým je použitie liekov, ktoré podporujú normálny metabolizmus medi; druhým je vykonávanie opatrení na stabilizáciu funkčnej kapacity pečene. Prvá úloha je splnená pomocou penicilamínu a jeho analógov (kuprenil, metalkaptáza a

atď.), ktoré majú chelátový (väzbový) účinok na soli medi. Liek znižuje hladinu pyridoxínu, čo spôsobuje nedostatok tohto vitamínu. Vedľajšie účinky Tento nedostatok môže viesť k objaveniu sa extrapyramídových symptómov. Preto sa pri predpisovaní penicilamínu nevyhnutne odporúča pyridoxín. U niektorých pacientov spôsobuje penicilamín leukopéniu a trombcytopéniu, krvácanie do pľúc a obličiek a alergickú dermatitídu. Protektorom pre vstup solí medi cez črevá s potravou sú soli zinku, ktoré sa používajú u pacientov s GLD profylakticky aj s liečebné účely(prášok síranu zinočnatého 150 mg 2-3 krát denne alebo Zykteral, nezabudnite ho zapiť mliekom).

Sme presvedčení, že pacientov s GLD by mal sledovať neurológ spolu s hepatológom, keďže druhou zložkou je využitie celého arzenálu prostriedkov zameraných na dosiahnutie optimálnej funkčnej kapacity pečene. Vykonávaním adekvátna terapia v 85 % prípadov je možné získať pozitívne výsledky. Pacienti zo stavu zodpovedajúceho I-II skupiny invalidita, prenesená do III skupina. Pri začatí liečby pacientov v predklinickom štádiu je možné zabrániť manifestácii GLD.

Na obr. Obrázok 10 ukazuje typický rodokmeň chorôb s autozomálne recesívnym spôsobom dedičnosti s použitím GLD ako príkladu. Z 10 detí sa ukázalo, že traja pacienti s GLD a tri deti sú heterozygotnými nosičmi mutantného génu GLD. Rodičia chorých detí zdravých ľudí. Nedá nám nevšimnúť si nasledovné: matka (P-6) je podľa národnosti Moldavčanka a pochádza z Moldavska, otec (P-7) je Kazach a pochádza z Kazachstanu, t.j. príbuzenské manželstvo je vylúčené.

Autozomálne dominantný typ dedičnosti

Pri autozomálne dominantnom type dedičnosti postačuje na manifestáciu ochorenia heterozygotný nosič mutácie. Chlapci a dievčatá sú však postihnutí rovnako. Z kvantitatívneho hľadiska existuje viac dominantných chorôb ako recesívnych. Na rozdiel od recesívnych mutácií dominantné mutácie nevedú k inaktivácii funkcie kódovaného proteínu. Ich účinok je spôsobený znížením dávky normálnej alely (tzv. haploinsuficiencia) alebo objavením sa novej agresívnej vlastnosti v mutantnom proteíne. Riziko mať choré deti

v manželstve heterozygotného nositeľa dominantnej mutácie so zdravým manželom (manželkou) je 50 %. Preto sú autozomálne dominantné ochorenia často familiárneho charakteru a prenášajú sa z generácie na generáciu alebo, ako sa hovorí, „vertikálne“ a medzi príbuznými iba od jedného z rodičov pacienta.

Pacienti a ich rodičia musia byť konzultovaní genetikom, aby objasnil diagnózu, identifikoval rodinných príslušníkov, u ktorých existuje riziko, že budú mať podobného pacienta, a vyvinul taktiku na vyšetrenie tých, s ktorými sa konzultuje na plánovanie rodiny, t.j. plánovanie narodenia dieťaťa. Ak sa ukáže, že obaja rodičia dieťaťa s dominantným ochorením sú zdraví, možno predpokladať, že ochorenie vzniklo v dôsledku novej mutácie v zárodočných bunkách jedného z manželov. Vo veľkej väčšine prípadov nové dominantné mutácie (mutácie de novo) vznikajú v spermiách v období spermatogenézy, prirodzene, u budúcich otcov. V tomto prípade bude ochorenie v rodine autozomálne dominantnej dedičnosti sporadické, pretože mutácia sa vyskytuje iba v jednej pohlavnej bunke (gaméte). V tomto prípade je riziko opätovného chorého dieťaťa rovnaké ako v iných rodinách. Pre pacienta je riziko, že bude mať rovnako choré dieťa bez ohľadu na pohlavie 50%, ak sa dožije plodného veku a je fyzicky schopné oplodnenia. Väčšina žiarivý príklad Takáto patológia je bežná chondrodystrofia. Ľudia trpiaci touto chorobou sú duševne a fyzicky úplne intaktní a sú schopní viesť normálny obrazživota.

Výnimkou z pravidla sú dominantné ochorenia s neúplným prejavom alebo neúplným penetrácia, keď na vývoj ochorenia majú dodatočný vplyv akékoľvek vonkajšie faktory alebo častejšie stav niektorých iných génov. V týchto prípadoch môžu byť nositelia dominantnej mutácie zdraví, ale ich deti sú choré, alebo naopak. Penetrácia nad 60 % je vysoký stupeň recidívy ochorenia v priebehu generácií. Dominantný gén môže mať iný expresivita, to znamená, že v rámci tej istej rodiny sa obraz choroby môže líšiť v závažnosti a klinických prejavoch. Pojmy „penetrácia“ a „expresivita“ zaviedol do genetickej praxe známy domáci genetik N.V. Timofeev-Resovsky (1900-

1981). Príkladmi autozomálne dominantných ochorení sú tuberózna skleróza (Bournevilleov syndróm), rôzne dedičné kolagenopatie vrátane Marfanovho syndrómu, Ehlersov-Danlosov syndróm, osteogenesis imperfecta, chondrodysplázia, strata sluchu, poruchy dentinogenézy a amelogenézy, ako aj mnohé iné ochorenia.

Marfanova choroba. Väčšina známa choroba s autozomálne dominantným typom dedičnosti je Marfanova choroba, opísaná v roku 1896 francúzskym pediatrom Marfanom Antoninom Bernardom - 1858-1942. Marfanova choroba sa vzťahuje na dedičné ochorenia spojivového tkaniva, ktorých charakteristické klinické prejavy sú vysoký vzrast, arachnodaktýlia (dlhé, tenké, „pavúkovité“ prsty), hypermobilita kĺbov, subluxácia šošovky a krátkozrakosť, lézie veľké nádoby(aneuryzma aorty), srdcová chyba (prolaps mitrálnej chlopne). Každý z týchto príznakov sa môže líšiť v závažnosti a vzájomnej kompatibilite medzi jednotlivými členmi rodiny. Marfanova choroba sa vyznačuje premenlivou expresivitou a vysokou penetráciou. Populačná frekvencia je 1 : 25 000. Príčinou rozvoja ochorenia sú heterozygotné mutácie fibrilínového génu, proteínu extracelulárnej matrice, ktorý plní architektonické funkcie vo väčšine spojivových tkanív. Fibrilínový gén je mapovaný do oblasti chromozómu 15 (15q21.1) a v súčasnosti je v ňom identifikovaných viac ako 550 mutácií. Tieto mutácie majú veľký rozsah klinické prejavy od izolovanej ektopie šošovky s mäkkými skeletálnymi prejavmi marfanoidného typu až po ťažké novorodenecké formy Marfanovej choroby, konč. smrteľné počas prvých dvoch rokov života pacienta. Prevažná väčšina mutácií v géne fibrilínu je diagnostikovaná u pacientov s klasické možnosti Marfanova choroba. Molekulárno genetická diagnostika Marfanovej choroby prenatálne aj in postnatálne obdobie je v zásade možný, ale komplikuje ho skutočnosť, že veľká väčšina mutácií v géne fibrilínu je unikátna, t. j. popísaná len u jedného pacienta alebo v jednej rodine.

Americký prezident Abraham Lincoln (1809-1865) a niektorí jeho príbuzní podľa amerických lekárov trpeli Marfanovou chorobou. Na obr. 11 uvádza rodokmeň prezidenta, zostavený podľa publikácie V.P. Erkovej „Slávny prípad Marfanovho syndrómu v Lincolne“ („Petrohradská lekárska

Vyhlásenia." 1993, ? 2, str. 70-71). Popis rodokmeňa: I-1-chorý s Marfanovou chorobou (mM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 a III-3-bMa; IV-1-bM, zomrel na zápal pľúc; IV-2-Tedd, bM?; IV-4-Robert; V-1-Abrahám II. bM.

Apertov syndrómJe považovaná za najznámejšiu a najbežnejšiu chorobu zo skupiny dedičných syndrómov - akrocefalosyndaktýliu. Typickými príznakmi Apertovho syndrómu sú vysoká („veža“) lebka, vysoké, široké ploché alebo konvexné čelo, hypertelorizmus, antimongoloidný tvar oka, exoftalmus, sedlovitý nos, hypoplázia Horná čeľusť, zubná anomália, „gotické podnebie“ (často rázštep pery a podnebia), ako aj syndaktýlia všetkých prstov na rukách a nohách. Inteligencia je znížená.

Typ dedičnosti Apertovho syndrómu je autozomálne dominantný. Mutácia je bežnejšia de novo. Mutovaný gén sa nachádza na chromozóme 10. Populačná frekvencia je 1 na 160 tisíc obyvateľov.

Švajčiarsky pediater Guido Fanconi (1882 – 1973) povedal: „Choroby sú zriedkavé, pokiaľ o nich vieme málo. Dedičné ochorenia sú v populácii extrémne zriedkavé. Patrí medzi ne Apertov syndróm. Ale ak je takýto pacient v rodine, tak u matky takéhoto chlapca alebo dievčaťa je frekvencia ochorenia 1 z 1. Ak teda tento popis pomôže lekárovi diagnostikovať aspoň jedného pacienta počas mnohých rokov práce a ten sa posiela na chirurgickú liečbu, vtedy je práca opodstatnená . Na obr. Obrázok 12 ukazuje fenotyp dievčaťa s Apertovým syndrómom. Na obr. 13-16 sú zohľadnené výsledky chirurgická liečba ten istý pacient.

Kvôli úplnej syndaktýlii prakticky žiadne prsty na rukách, iba dlaň, ovládanie rúk dieťaťa je výrazne obmedzené. Viaceré zdroje uvádzajú, že túto chybu nemožno opraviť. V publikácii I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsová, V.G. Vakharlovského „Akrocefalosyndaktýlia u detí: znaky patológie a ortopedické aspekty habilitácie“ (Bulletin All-Russian Guild of Protetists and Ortopedists. 2006. No. 1 (23), pp. 16-26). chirurgická liečba deformácia rúk, v dôsledku čoho sa vytvorí trojprstá ruka. Pacient dostal príležitosť rôzne druhyúchop, najmä schopnosť držať v rukách kúsok chleba a lyžicu.

Chirurgická liečba patológie ruky je viacstupňová. Jeho Konečný cieľ je tvorba päťprstových rúk s normálnym protiľahlým ukazovákom.

X-viazaný typ dedičstva

Pri X-viazanom type dedičnosti je mutantný gén umiestnený na X chromozóme. Typ dedičnosti môže byť dominantný, viazaný na pohlavie alebo recesívny, viazaný na pohlavie. Ak má mutácia dominantný účinok (typ dedične dominantné, spojené s pohlavím), potom môžu byť chorí muži aj ženy. Od chorého otca sa však choroba so 100% pravdepodobnosťou prenáša len na dievčatá, nie však na chlapcov, ktorí dostávajú chromozóm Y od otca. Riziko prenosu dominantnej X-viazanej mutácie z postihnutej matky na deti je 50 %. Ochorenie môže rovnako pravdepodobne zdediť dcéra aj syn. Dominantný X-viazaný typ dedičnosti zahŕňa patológiu známu detským lekárom rachitída odolná voči vitamínu D(synonymá: hypofosfatémia, familiárna X-viazaná hypofosfatémia, fosfátový diabetes). Diagnóza tejto ťažkej rachitídy, ktorá nezmizne ani pod vplyvom veľké dávky vitamín D, je potvrdená prítomnosťou podobného ochorenia u niektorých príbuzných, mužov aj žien. Na obr. Obrázok 17 ukazuje rodokmeň pacienta s krivicou rezistentnou na vitamín B, ktorá sleduje prenos mutantného chromozómu z generácie na generáciu.

Rettov syndrómopísal rakúsky pediater A. Rett v roku 1966. Typ dedičnosti je dominantný, viazaný na pohlavie. Populačná frekvencia je 1 na 10-15 tisíc novonarodených dievčat. Medzi mentálne retardovanými dievčatami je výskyt ochorenia 2,48 %. Plody mužského pohlavia sú eliminované v druhom trimestri tehotenstva matky. V literatúre sú mimoriadne zriedkavé popisy Rettov syndróm u chlapcov. Približne do 1-1,5 roka sa dieťa nelíši od svojich rovesníkov. Potom nastáva progresívne oneskorenie duševný vývoj až do stupňa idiocie, poruchy chôdze, epileptiformné paroxyzmy. Na pozadí straty schopnosti účelne pohybovať rukami sa objavujú stereotypné automatizmy, ako napríklad „umývanie rúk“, ktoré sa pozorujú počas bdelosti. Tento príznak je neklamným znakom Rettovho syndrómu. Na obr. Na obrázkoch 18 a 19 sú dievčatá s Rettovým syndrómom s charakteristickou polohou oboch rúk. Nebola vyvinutá žiadna liečba.

Oveľa častejšie sa choroby viazané na X dedia recesívnym spôsobom. Charakteristickým znakom chorôb s recesívny

X-viazaný typ dedičstva je, že muži v rodine sú postihnutí a zdedia mutantnú alelu od svojej prakticky zdravej matky, heterozygotnej pre mutantnú alelu. Pri zostavovaní rodokmeňa majú takéto matky často chorých bratov alebo strýkov (obr. 22). Chorí muži môžu svoju chorobu preniesť len cez generáciu a len na svoje vnúčatá (nie však vnučky) prostredníctvom svojej zdravej dcéry, ale nositeľky mutantného génu, takzvaného heterozygotného nositeľa tejto mutácie. Ak teda v rodokmeni vysledujete dedičnosť cez mužskú líniu recesívnej choroby viazanej na X, dostanete niečo ako „ťah šachového rytiera“.

Najznámejšie X-viazané ochorenia diskutovaného typu dedičnosti sú hemofília A a B, ako aj závažnú patológiu svalový systém - Duchenne-Beckerova svalová dystrofia. Vznik hemofílie A je založený na mutáciách génu zodpovedného za syntézu faktora VIII zrážania krvi a pri hemofílii B je faktor IX zrážania krvi defektný. Oba gény kódujúce faktory VIII a IX sú lokalizované na dlhom ramene chromozómu X v oblastiach q28 a q27.1-2, v tomto poradí. Je známe, že pri hemofílii je porucha krvácania, a to najviac drobné škrty môže viesť pacienta k smrti bez špeciálnej hematologickej starostlivosti. Všimnime si, že u žien, ktoré sú nositeľkami génu pre hemofíliu (tzv. „vodiče“), je v niektorých prípadoch tendencia ku krvácaniu, ktoré sa prejavuje silnými menštruáciami a predĺžené krvácanie počas pôrodu. Túto okolnosť musia brať do úvahy pôrodníci-gynekológovia pri práci so ženami, ktoré sú nositeľkami mutantných alel v niektorom z génov hemofílie A alebo B.

Veľmi v ojedinelých prípadoch ochorenie s X-viazaným recesívnym spôsobom dedičnosti sa môže prejaviť u žien. V prvom rade to môže byť spôsobené prítomnosťou chromozomálnych preskupení ovplyvňujúcich oblasť lokalizácie mutantného génu. Najmä je to možné, ak má žena karyotyp 45.X, ktorý sa vyskytuje pri Shereshevsky-Turnerovom syndróme, a to je jediný pohlavný chromozóm je mutantný pre gén lokalizovaný na X chromozóme. Ďalší príklad. Dievča môže trpieť hemofíliou, ak je homozygotným nosičom mutácie, ak napríklad jej otec má hemofíliu a jej matka je heterozygotná pre mutantnú alelu.

Pacienti so svalovou dystrofiou s Duchennovou formou sa buď nedožijú do plodného veku, alebo vzhľadom na závažnosť stavu nie sú schopní reprodukovať potomstvo. Pri Duchennovej forme sa ochorenie prejavuje priemerne vo veku 2-5 rokov. Jeden z charakteristické znaky choroba je tvorba pseudohypertrofie lýtkové svaly holene (obr. 20-21). Životná prognóza je nepriaznivá. Pacienti zomierajú pred dosiahnutím veku 20-25 rokov. Pri Beckerovej forme sa choroba prejavuje vo veku pacientov od 5 do 40 rokov a prognóza na celý život je priaznivá. Inteligencia týchto pacientov je dostatočná na to rodinný život, môže mať deti. Popísané ojedinelé prípady Duchenne-Beckerova svalová dystrofia u dievčat. Ukázalo sa, že tieto dievčatá sú nosičmi translokácií vrátane mutantného génu pre svalovú dystrofiu Duchenne-Becker. Cytogenetické a molekulárne štúdie týchto veľmi zriedkavých pacientov viedli k presnejšiemu mapovaniu a identifikácii génu pre svalovú dystrofiu Duchenne-Becker na chromozóme X (Xp 21,2).

Pre hemofília A a B, Podobne ako pri Duchenne-Beckerovej svalovej dystrofii sa určilo spektrum najčastejších mutácií a vyvinuli sa metódy ich molekulárnej diagnostiky. Bežnou príčinou najťažších foriem hemofílie A je špecifická intragénna inverzia (sekvencia génov v oblasti chromozómu je obrátená). U 65 – 70 % pacientov s Duchenne-Beckerovou svalovou dystrofiou sú diagnostikované rozšírené intragénne delécie (oblasti straty génu), ktoré postihujú niekoľko susedných exónov. Ich molekulárna diagnostika sa vykonáva pomocou multiplexnej PCR. Na identifikáciu heterozygotných nosičov mutácií boli vyvinuté špeciálne (komplexnejšie) metódy. To umožňuje rodinám vysoké riziko vykonávať prevenciu týchto závažných ochorení metódou prenatálnej diagnostiky. V 30 – 40 % rodín nie je nositeľkou mutácie matka chlapca s myodystrofiou, u syna sa ochorenie rozvinie v dôsledku spontánneho výskytu takejto mutácie vo vajíčku počas procesu oogenézy. Je veľmi dôležité diagnostikovať takúto situáciu, pretože v tomto prípade môže byť riziko opätovného narodenia chorého dieťaťa výrazne menšie av niektorých prípadoch nepresahuje všeobecnú populáciu. Vážny problém Pre lekárske a genetické poradenstvo sú prezentované prípady gonádovej mozaiky spôsobenej výskytom mutácie v niektorej z primordiálnych zárodočných buniek, t. j. v počiatočných štádiách vnútromaternicového vývoja nastávajúcej matky. Predpokladá sa, že 6-7%

Všetky sporadické prípady sú dôsledkom gonadálnej mozaiky u matky. Zároveň nie je možné odhadnúť počet vajíčok s aberantným oocytovým klonom.

Empirické riziko znovuzrodenia postihnutého dieťaťa v sporadických prípadoch Duchennovej svalovej dystrofie a pri absencii dôkazov o heterozygotnom nosičstve mutácie u matky dosahuje 14 %.

Na obr. Obrázok 22 ukazuje rodokmeň probanda M, 26-ročného (11-4), ktorý je nositeľom mutácie v géne pre Duchennovú middystrofiu. Mutantný chromozóm (X-o) bol vysledovaný u nositeľiek mutácie a chlapcov trpiacich Duchennovou svalovou dystrofiou. Proband je v 9 týždni tehotenstva. Plod (111-5) bol prenatálne určený ako mužský. Preto je riziko poškodenia 50%. Preto ďalšou etapou bolo molekulárne genetické vyšetrenie plodu na diagnostiku Duchennovej svalovej dystrofie, ktorá bola diagnostikovaná.

Prenatálnu diagnostiku je vhodnejšie vykonať, keď je matka tehotná v 9. – 10. týždni.

Typ dedičnosti spojený s chromozómom Y

V zriedkavých prípadoch sa pozoruje otcovský alebo holandrický typ dedičnosti v dôsledku prítomnosti mutácií v génoch chromozómu Y. Zároveň ochorejú iba muži a prenesú svoju chorobu na svojich synov cez chromozóm Y. Na rozdiel od autozómov a chromozómu X nesie chromozóm Y relatívne málo génov (podľa najnovších údajov z medzinárodného génového katalógu OMIM len okolo 40). Malá časť týchto génov je homológna s génmi chromozómu X, zvyšok, prítomný len u mužov, sa podieľa na kontrole určovania pohlavia a spermatogenéze. Na chromozóme Y sa teda nachádzajú gény SRY (pohlavie určujúca oblasť) a AZF (faktor azoospermie), ktoré sú zodpovedné za program sexuálnej diferenciácie. Mutácie v ktoromkoľvek z týchto génov, ktoré sa vyskytujú u otcov pacientov de novo, viesť k poruchám vo vývoji semenníkov a blokáde spermatogenézy, ktorá sa prejavuje v azoospermii. Takíto muži trpia neplodnosťou, a preto sa ich choroba nededí. Muži so sťažnosťami na neplodnosť by mali byť vyšetrení na prítomnosť mutácií v týchto génoch. Mutácie v jednom z génov na chromozóme Y spôsobujú niektoré formy ichtyózy ( rybia koža), a úplne neškodné znamenie - rast vlasov ušnica.

NETRADIČNÉ TYPY DEDIČSTVA

V posledných desaťročiach sa nahromadilo veľa faktov naznačujúcich prítomnosť veľké číslo odchýlky od mendelovských spôsobov dedičnosti. Predovšetkým je dokázané, že existuje skupina dedičných chorôb, ktorých príčina spočíva v dysfunkcii dedičného aparátu reprodukčnej bunky alebo poruchách v období tvorby zygoty. Tieto poruchy sa neriadia Mendelovými zákonmi. Nemendelovské choroby s nekonvenčným spôsobom dedičnosti zahŕňajú mitochondriálne choroby, uniparentálne dizómie a genómový imprinting, ako aj expanzné choroby spôsobené prítomnosťou dynamických mutácií.

Mitochondriálny alebo cytoplazmatický typ dedičnosti

Mitochondriálny alebo cytoplazmatický typ dedičnosti sa tiež nazýva materský. Je známe, že asi 5 % DNA sa nachádza v mitochondriách – najdôležitejších organelách bunkovej cytoplazmy, ktoré sú akýmsi energetický systém a centrum bunkového dýchania. Mužské zárodočné bunky (spermie), hoci obsahujú veľmi malý počet mitochondrií, ktoré zabezpečujú ich pohyblivosť, ich neprenášajú na svoje potomstvo. Preto všetky mitochondrie plodu, bez ohľadu na jeho pohlavie, sú materského pôvodu. Žena teda odovzdáva svoj genetický materiál nielen cez chromozómy, ktoré sa nachádzajú v bunkovom jadre, ale aj cez cytoplazmu, kde sa nachádza mitochondriálna DNA (mtDNA), s rovnakou pravdepodobnosťou chlapcom aj dievčatám. mtDNA, pozostávajúca zo 16 569 nukleotidov, obsahuje viac ako 20 génov tRNA, 2 gény rRNA a 13 génov kódujúcich rôzne podjednotky komplexov oxidatívnej fosforylácie. Všimnite si, že 56 podjednotiek týchto komplexov je kódovaných jadrovými génmi.

Mutácie v mitochondriálnych génoch môžu tiež spôsobiť dedičné ochorenia. Vo významnom percente prípadov mitochondriálnych ochorení dochádza k heteroplazmii, t.j. existenciu v bunkách rôznych pomerov mutantných a normálnych mitochondrií. Je to spôsobené zvláštnosťami reprodukcie mtDNA. Medzi takéto ochorenia patria mitochondriálne myopatie a encefalomyopatie, Leberov syndróm atď. Klinický obraz mitochondriálne myopatie pozostáva zo svalovej slabosti počnúc svalmi

panvového pletenca a ich postupná atrofia. Pacienti môžu zažiť svalová hypotónia, hyporeflexia, oneskorený motorický vývoj, hepatomegália, makroglosia. Priebeh ochorenia je pomaly progresívny. Mutácie v jednom zo 7 génov NADH dehydrogenázy komplexu I mitochondriálneho dýchacieho reťazca spôsobujú vývoj Leberov syndróm- dedičná atrofia optický nervčasto v kombinácii s neurologickými symptómami vo forme skorej dystónie, periférnej polyneuropatie, tremoru a ataxie. Choroba môže byť sprevádzaná bolesťami hlavy a srdcovou arytmiou. Najbežnejšie nukleotidové substitúcie pri Leberovom syndróme sú na pozíciách 11778, 3460, 15257 a 14484 mtDNA.

Iné mutácie v mtDNA vedúce k nedostatku enzýmu v mitochondriálnom dýchacom reťazci spôsobujú vývoj mitochondriálne encefalomyopatie. Ide predovšetkým o multisystémové ochorenia patologický proces vysoko aeróbne postmitotické tkanivá, ako sú srdcové a kostrové svaly ako aj centrálny nervový systém. Mutácie v mitochondriálnych génoch tRNA boli opísané aj pri syndróme MELAS (laktátová acidóza v kombinácii s epizódami podobnými mŕtvici), syndróme MERRF (myoklonová epilepsia s „roztrhanými“ červenými svalovými vláknami, ktorých vznik je spôsobený nahromadením abnormálnych mitochondrií na okraji svalového vlákna), syndróm CPEO (progresívna oftalmoplégia). Závažnosť mitochondriálnych ochorení závisí od úrovne heteroplazmy. Od tejto úrovne závisí percento rizika dedičného prenosu mutácie z chorej matky na deti. Pri homoplazmii toto riziko dosahuje 100%.

Uniparentálne disómie (UPD)

Spôsobené „chybným“ prijatím dvoch homológnych chromozómov od jedného z rodičov dieťaťom. V tomto prípade karyotyp pacienta pozostáva zo 46 chromozómov alebo 23 párov, ale jeden z nich obsahuje chromozómy buď materského alebo otcovského pôvodu a nemá ani jednu kópiu homológneho chromozómu od druhého rodiča. ORD môže vzniknúť ako dôsledok narušenia procesu divergencie ktoréhokoľvek z 23 párov chromozómov v meióze pri tvorbe mužských a ženských zárodočných buniek alebo pri mitotickom delení zygotových buniek na skoré štádia vývoj embrya.

Základom patologických procesov spôsobených syndrómom akútnej respiračnej tiesne je genomický imprinting, následkom čoho je iný tok

vývoj ochorenia v závislosti od prechodu mutantnej alely mužskou alebo ženskou gametogenézou. Fenomén imprintingu je spôsobený rozdielnou funkčnou schopnosťou (expresiou) u chorého dieťaťa kombináciou páru homológnych génov (alebo chromozómov) len otcovského alebo materského pôvodu. Keď sú gény lokalizované v takzvaných imprintovaných oblastiach genómu, exprimuje sa iba jedna alela - otcovská alebo materská a druhá sa ukáže ako funkčne neaktívna. Toto selektívne potlačenie aktivity imprintovaných génov sa vyskytuje buď v mužských alebo ženských zárodočných bunkách. Hlavnú úlohu vo výskyte genómového imprintingu zohráva selektívna metylácia regulačných oblastí génov počas spermatogenézy alebo oogenézy. Hypermetylácia regulačných oblastí génov vedie k ich funkčnej inaktivácii. V súčasnosti bolo identifikovaných viac ako 30 génov podstupujúcich imprinting. Mnohé z nich sú lokalizované v chromozómoch 7, 11 a 15. Ochorenia spôsobené genómovým imprintingom môžu viesť nielen k ADD, ale aj k chromozomálnym prestavbám v imprintovaných oblastiach genómu, najčastejšie deléciám, ako aj mutáciám v génoch, ktoré podstupujú imprinting a tiež v oblastiach genómu, ktoré riadia procesy metylácie chromozómov.

Choroby z genómového imprintingu sa teda vyznačujú rôznymi klinickými prejavmi genetických porúch postihujúcich rovnakú oblasť genómu v závislosti od toho, či sú materského alebo otcovského pôvodu. Úžasný príklad ilustrujúci tento bod je PraderWilliho a Angelmanov syndróm, spôsobené genetickými poruchami na 15. chromozóme (15q11-13). U pacientov s Prader-Williho syndrómom sú delécie tejto oblasti otcovského pôvodu identifikované v 70% a ODD materského pôvodu je identifikované v 25%. Príčinou vývoja Angelmanovho syndrómu v 68% sú delécie v oblasti 15q11-13 materského pôvodu, v 7% - ODD otcovského pôvodu a v 11% - mutácie génu UBE3A, lokalizované v rovnakej cytogenetickej oblasti. Klinicky tieto dve chromozomálne ochorenia navzájom veľmi odlišné.

Prader-Williho syndróm je charakterizovaný dysmorfiou tváre, vrodenou hypotóniou, nízkou hmotnosťou, ťažkosťami s kŕmením, oneskoreným psychomotorickým vývojom, po 6. mesiaci života - hyperfágiou a obezitou, gonadotropným hypogonadizmom.

závrat a kryptorchizmus, diabetes mellitus, znížená kognitívna funkcia a mentálna retardácia rôznej závažnosti. Na obr. 23-24 ukazuje pacienta s Prader-Williho syndrómom. Pacient má mentálnu retardáciu, obezitu, diabetes mellitus, kryptorchizmus a hypopláziu penisu.

Angelmanov syndróm sa prejavuje závažným oneskorením psychomotorického vývoja, vyjadreným mentálnou retardáciou s nedostatočným rozvojom reči. Pacienti začínajú chodiť neskoro a ich chôdza pripomína pohyby bábiky. Typické sú záchvaty búrlivého smiechu, preto sa toto ochorenie nazýva syndróm „šťastnej bábiky“.

Choroby expanzie alebo dynamické mutácie

Expanzné ochorenia sú spôsobené abnormálnym nadbytkom (expanziou) počtu kópií tandemových trinukleotidových opakovaní umiestnených v regulačných alebo kódujúcich oblastiach génov. Tento typ genetickej poruchy sa nazýva dynamická mutácia. V súčasnosti existuje viac ako 20 expanzných chorôb. Najbežnejšie z nich sú Huntingtonova chorea, Martin-Bellov syndróm (syndróm krehkého alebo krehkého X), myotonická dystrofia, Friedreichova ataxia, spinocerebelárna ataxia a množstvo ďalších. Mechanizmy patogenetického účinku dynamických mutácií závisia od lokalizácie a špecifickosti expandovanej repetice a závažnosť ochorenia je určená dĺžkou expanzie (počet repete). Pri ťažkých formách ochorenia sa identifikujú dlhšie expanzie. Dynamické mutácie boli prvýkrát identifikované v Martin-Bellov syndróm - oligofrénia viazaná na pohlavie, kombinovaná s makroorchidizmom a určitými tvárovými a somatickými anomáliami (obr. 25). Pri tejto chorobe dochádza k expanzii opakovania CGG umiestneného v promótorovej oblasti génu FRAX. Normálne počet tripletov CGG nepresahuje 40. U pacientov sa tento počet môže zvýšiť až na 1 000, pričom k nárastu dochádza spravidla v dvoch fázach. Najprv sa objaví alela s počtom opakovaní v rozmedzí od 40 do 50 – ide o premutáciu. Pacienti nesúci premutáciu majú veľmi mierne klinické prejavy Martin-Bellovho syndrómu. Preto sa im hovorí normálne vysielače. Vnúčatá takýchto pacientov však môžu mať ťažkú ​​formu oligofrénie, pretože pri dedení prevažne

Keď dcéra prenesie normálny transmiter a prejde oogenézou, môže dôjsť k ďalšiemu pomerne prudkému zvýšeniu počtu kópií CGG na niekoľko stoviek alebo dokonca 1000 tripletov s vytvorením mutácie. Tento vzor dedičného prenosu Martin-Bellovho syndrómu sa nazýva Shermanov paradox na počesť lekára, ktorý tento fenomén ako prvý opísal.

Mnohé choroby expanzie sa teda vyznačujú tým nasledujúce funkcie dedičnosť: semidominantná povaha, anticipácia – zvyšujúca sa závažnosť ochorenia v priebehu niekoľkých generácií a genomický imprinting. Zvýšenie dĺžky CGG opakovania umiestneného v oblasti promótora narúša reguláciu expresie génu FRAX a vedie k jeho čiastočnej alebo úplnej inaktivácii. Úplne odlišný mechanizmus patogenetického pôsobenia dynamických mutácií stojí v pozadí vzniku ťažkých neurodegeneratívnych ochorení, ako napr. Huntingtonova chorea alebo spinocerebelárnej ataxie. V týchto prípadoch sú príčinou ochorenia relatívne malé expanzie CAG opakovaní lokalizovaných v kódujúcich oblastiach zodpovedajúcich génov. Ak normálne počet opakovaných kópií CAG nepresahuje 20, maximálne 40, potom u pacientov môže dosiahnuť 40 až 60, maximálne 80 tripletov. V tabuľke sú ako príklad uvedené hodnoty CAG tripletov za normálnych podmienok, u nosičov premutácie a u pacientov s Huntingtonovou choreou.

Počet opakovaní CAG a riziko vzniku Huntingtonovej chorey

CAG triplet kóduje glutamín. Preto v každom z proteínov zodpovedajúcich týmto génom existuje reťazec sekvenčne umiestnených glutamínov - polyglutamínová stopa. Choroba sa vyvíja, keď sa dĺžka tejto polyglutamínovej dráhy predĺži prípustná norma. Ukázalo sa, že rozšírené polyglutamínové stopy samy osebe alebo ako súčasť polypeptidových reťazcov podporujú agregáciu proteínov v neurónových bunkách s tvorbou

nerozpustné komplexy. Keď sa tieto proteínové agregáty hromadia, smrť neurónov nastáva podľa typu apoptózy – programovanej bunkovej smrti. Tento proces je pomaly progresívny. Klinicky sa neurodegradácia prejaví, keď odumrie asi 70 % neurónov určitého typu. Ďalší vývoj choroba prichádza veľmi rýchlo, keďže nerozpustné proteínové komplexy sa hromadia aj vo zvyšných 30 % neurónov, čo vedie k ich prudkej degradácii. Preto sú všetky neurodegeneratívne ochorenia spôsobené predlžovaním polyglutamínových dráh charakterizované tým neskorý debut A ťažký priebeh, čo rýchlo vedie k smrti. Všimnime si, mimochodom, že Huntingtonova chorea sa môže prejaviť nielen vo veku 40-50 rokov, ako sa doteraz predpokladalo, ale už v 2-3 dekáde života, v niektorých prípadoch aj oveľa skôr. Uvádzame nasledujúce pozorovanie súvisiace s Huntingtonovou choreou. Proband V-a (rodokmeň na obr. 26), 27-ročný, podal prihlášku do Laboratória prenatálnej diagnostiky dedičných chorôb IAH pomenovaného po. PRED. Otta RAMS (St. Petersburg), aby objasnila diagnózu Huntingtonovej chorey u jej manžela (Sh-2), 29 rokov, a prognózu stavu jej dcéry (1U-1), 9 rokov. Matka (11-3), otec dievčaťa a jej stará mama z otcovej strany (1-1) majú Huntingtonovu choreu. Manžel probandky má od 25 rokov hyperkinézu typu triaška a mentálnu retardáciu. Molekulárno genetická štúdia odhalila, že manžel probandky dostal od zdravého otca 16 opakovaní CAG a od chorej matky 50. Tieto údaje jednoznačne potvrdzujú prítomnosť Huntingtonovej chorey u manžela probandky (pozri tabuľku 1). Dievča (1U-1) zdedilo po svojom otcovi normálny počet opakovaní CAG - 16, ale od matky dostalo 33 opakovaní CAG, teda premutáciu. Tá, žiaľ, nevylučuje rozvoj ochorenia u jej budúcich detí, preto je po sobáši a tehotenstve indikovaná prenatálna diagnostika Huntingtonovej chorey u plodu. Všimnite si, že v detstve sa Huntingtonova chorea môže vyskytnúť vo forme epileptiformných záchvatov, ktoré je veľmi ťažké zastaviť, mentálna retardácia a rôzne druhy hyperkinéza. Huntingtonova chorea, donedávna považovaná za gerontologickú patológiu, je teda vďaka DNA diagnostike aj detským problémom. Ako sme už uviedli, choroba je diagnostikovaná prenatálne.

PRENATÁLNA DIAGNOSTIKA DEDIČNÉHO

CHOROBY

V súčasnosti je jednou z oblastí s najvyššou prioritou lekárska genetika je prenatálna diagnostika (PD) dedičných a vrodené choroby. Každý pediater by mal mať predstavu o tomto smere. Medzi úlohy PD patrí: identifikácia ťažkých dedičných resp vrodená patológia; vypracovanie odporúčaní o taktike riadenia tehotenstva; lekárske a genetické predpovede budúceho potomstva; pomoc pri vykonávaní včasných preventívnych a terapeutických opatrení pre novorodencov.

Na priame posúdenie stavu plodu je najúčinnejšia a verejne dostupná metóda ultrasonografia(ultrazvuk), ktorý umožňuje vyhodnotiť anatomický vývoj plod Je dôležité, aby sa CD zistilo ultrazvukom vo viac ako 90% prípadov. V súčasnosti sa odporúča vykonať ultrazvuk 3 krát - v 10-14, 19-22 a 32-34 týždni tehotenstva. Na prvom ultrazvuku sa zisťuje presné trvanie tehotenstva, veľkosť plodu a prítomnosť hrubých malformácií. V tomto štádiu je možné odhaliť anencefáliu – hrubú poruchu vývoja mozgu, absenciu končatín a iné hrubé vývojové anomálie. Predpokladá sa, že takmer všetky anatomické chyby plodu sa tvoria do 19-22 týždňov. Ak sa v ktoromkoľvek štádiu u plodu zistí vrodená vývojová chyba, tehotná žena by mala byť odoslaná do medicínskeho genetického centra, kde pracujú vysokokvalifikovaní odborníci na zisťovanie a identifikáciu vrodených chýb u plodu. Ultrazvukové údaje v 32-34 týždňoch tehotenstva sú dôležité pre vedenie pôrodu, označujúce polohu plodu atď. Vo vedeckej literatúre sa nám nepodarilo nájsť údaje o teratogénnom účinku ultrazvuku na plod.

Napriek vysokému rozlíšeniu ultrazvuku je táto diagnostická metóda pri väčšine dedičných ochorení neúčinná. Preto sa používa invazívne(z lat. invázia- penetrácia) PD, založená na získaní a analýze biologického materiálu plodu - biopsia choriovej membrány - metóda choriovej biopsie, placenty - placentobiopsia, plodovej vody - amniocentéza a krvi z pupočnej šnúry plodu - kordocentéza. S diagnostický účel Choriová biopsia sa vykonáva od 10. do 14. týždňa tehotenstva, placentobiopsia a (alebo) amniocentéza - od 14. do

20., kordocentéza - od 20. týždňa. Získanie materiálu plodu je nasledovné. Pod kontrolou ultrazvukové skenovanie Operátor pomocou špeciálnej ihly upevnenej v senzor-fixátore preniká cez brušnú stenu (transabdominálny spôsob získavania materiálu plodu) do chorionu, placenty, plodovej dutiny resp. pupočnej žily a odsaje (odsaje) malé množstvo materiálu plodu. Povaha postupu závisí od štádia tehotenstva. Pri choriovej alebo placentobiopsii operátor nasaje 15-20 mg fetálnych klkov alebo chorionu do ihly, nezíska sa viac ako 10 ml plodovej vody a 1-1,5 ml krvi. Tento materiál úplne postačuje na vykonanie všetkých potrebných cytogenetických, molekulárnych, biochemických a sérologické štúdie. Niektoré laboratóriá vykonávajú transcervikálny prístup na získanie materiálu plodu. V laboratóriu prenatálnej diagnostiky dedičných a vrodených chorôb IAH pomenovaná po. PRED. Ott RAMS používa transabdominálnu metódu. Laboratórni odborníci sa domnievajú, že táto metóda je pre ženu šetrnejšia a v tomto prípade je podstatne menej komplikácií ako pri transcervikálnom prístupe, len 0,4 % (potraty)

(Baranov V.S., 2006).

Najčastejšou príčinou narodenia detí s vrodenou vývojovou chybou alebo s poškodením pľúcneho, kardiovaskulárneho a iného systému je prítomnosť vnútromaternicové infekcie bakteriálneho a častejšie vírusového pôvodu. Podľa IAG pomenované po. PRED. Otta RAMS, frekvencia genitálnych chlamýdií u tehotných žien je 25%. Riziko prenosu infekcie na dieťa je 40-70%. Približne 6-7% novorodencov je infikovaných chlamýdiami. To vedie k poškodeniu pľúc (zápal pľúc), srdca (myokarditída), mozgu a miecha(meningoencefalitída) atď. Veľmi závažná komplikácia môže ísť o detskú mozgovú obrnu a/alebo epileptické ochorenie. V zriedkavých prípadoch je narodenie dieťaťa s vážnym poškodením nervového systému spojené s infekciou cytomegalovírusom a toxoplazmou. Preto musia byť manželia, ktorí sa plánujú stať rodičmi, určite vyšetrení na prítomnosť genitálnych infekcií a ak sa zistia, musia podstúpiť vhodnú liečbu. Ak sa počas tehotenstva zistia patogénne infekcie, je indikovaná vhodná dezinfekcia.

Predstavuje veľkú hrozbu pre zdravie nenarodeného dieťaťa rubeola. Ak sa u vás vyskytne toto vírusové ochorenie v prvom trimestri tehotenstva, riziko, že budete mať choré dieťa, je 50 %. To ovplyvňuje sluch (hluchota), zrak (katarakta) a srdce (vrodená chyba), takzvaná Gregova triáda. Hoci toto riziko klesá, zostáva pomerne vysoké, ak žena ochorie dlhšie ako neskôr tehotenstvo: 25% v druhom a 7-10% v treťom trimestri tehotenstva (Vakharlovsky V.G., 2002). Takmer vždy dochádza k poškodeniu mozgu a oneskoreniu duševného vývoja dieťaťa.

Je známe, že všetci ľudia sú rozdelení do dvoch skupín vo vzťahu k Rhesus patriaci. 86 % je Rh pozitívnych: Rh(+), t.j. majú v krvi proteín nazývaný Rh faktor. Zvyšných 14 % ho nemá a je Rh negatívny – Rh (-). Ak má Rh-negatívna žena Rh-pozitívneho manžela, potom s 25-50% pravdepodobnosťou bude dieťa Rh-pozitívne a medzi plodom a matkou môže vzniknúť Rh-konflikt. V krvi tehotných žien s Rh(-) sa môžu objaviť špecifické anti-Rh protilátky. Cez placentu vstupujú do krvi plodu a v niektorých prípadoch sa tam hromadia vo veľkom množstve. Dôsledkom tohto procesu môže byť deštrukcia červených krviniek plodu a tvorba hemolytická choroba. Často sa u novorodencov s hemolytickým ochorením spôsobeným Rh konfliktom vyvinie ťažká detská mozgová obrna s epileptickým ochorením a výraznou mentálnou retardáciou. Pre prevenciu Rh konfliktu a hemolytickej choroby u plodu sa žene s negatívnym Rh faktorom pri akomkoľvek vnútromaternicovom zákroku počas prvého tehotenstva (medikamentózny potrat, spontánny potrat s následnou kyretážou, pôrod) odporúča podávať anti-D imunoglobulín. Tento liek znižuje Rh senzibilizáciu tehotnej ženy, to znamená jej citlivosť na Rh faktor, a teda na tvorbu Rh protilátok. Žena s Rh (-) by mala určite prebrať so svojím pôrodníkom-gynekológom problémy prevencie narodenia dieťaťa s vrodenou vývojovou chybou. V ojedinelých prípadoch dochádza ku konfliktu aj cez systém ABO, ale prebieha oveľa viac mierna forma než v konflikte rhesus. Budúci rodičia by preto mali poznať svoju krvnú skupinu podľa systému Rh a ABO.

Takéto vrodené malformácie plodu ako anencefália, hydrocefalus (kvapkavka mozgu), mikrocefália (malý mozog a mozgová lebka), spina bifida(otvorené) atď. zjednotené jedným menom - defekty neurálnej trubice(DZNT). Jednou z príčin NTD je nedostatok kyselina listová v ženskom tele. Preto v súčasnosti prijaté odporúčanie v mnohých krajinách sveta nariaďuje ženám, aby začali užívať kyselinu listovú v dávke 400 mcg denne 2-3 mesiace pred očakávaným tehotenstvom a pokračovali v jej užívaní minimálne do 12-14 týždňa tehotenstva. V dôsledku užívania tejto kyseliny dochádza u žien k výraznému zníženiu pôrodnosti detí s NTD.

Prenatálna diagnostika chromozomálnych syndrómov (PD) sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek štádiu tehotenstva analýzou karyotypu plodu. Ako tehotná žena starne, riziko, že bude mať dieťa s chromozomálnou patológiou, sa prudko zvyšuje. Toto riziko je zvýšené aj u mladých fyziologicky nezrelých tehotných žien vo veku 16-20 rokov. Ak ženy vo veku 30 rokov pravdepodobne budú mať dieťa s chromozomálne ochorenie je v priemere 1 z 1000, potom medzi 40-ročnými sa toto riziko zvyšuje takmer 8-krát. Vo vyspelých krajinách sa PD odporúča všetkým tehotným ženám vo veku 35 rokov a viac. Niekedy je dôvod narodenia dieťaťa s chromozomálnym ochorením spojený s prítomnosťou vyváženého chromozomálneho preskupenia (translokácie) u jedného z rodičov pacienta. V tomto prípade pri každom tehotenstve zostáva vysoké riziko chorého dieťaťa, ktoré dosahuje 10 %, ak je prítomná vyvážená translokácia u matky, a asi 3 %, ak je chromozomálna prestavba u otca. V takýchto rodinách sa jednoznačne odporúča realizovať PD pre chromozomálne ochorenia plodu a predovšetkým Downov syndróm, ktorého frekvencia je 1 zo 700 novorodencov.

Pri normálnom karyotype rodičov je opakované riziko narodenia dieťaťa s Downovým syndrómom u žien do 35 rokov 1 %, po 35 rokoch a starších to zodpovedá populačnému riziku vynásobenému dvoma. Nai veľká kvantita Deti s Downovým syndrómom sa rodia ženám v optimálnom plodnom veku. Podiel žien vo veku 35 rokov a starších, ktoré sa rozhodnú mať dieťa, je pomerne malý. Úsilie mnohých odborníkov sa preto zameralo na vývoj jednoduchých a bezpečných diagnostických testov, ktoré umožňujú vybrať pre PD tie rodiny, v ktorých existuje riziko vzniku detí s chromozomálnou patológiou.

zvýšená. A takéto testy sa našli, hoci všetky nepreukazujú prítomnosť chromozomálnej patológie u plodu, ale tvoria rizikové skupiny a môžu slúžiť len ako indikácie pre invazívnu PD. Ukázalo sa, že plody s Downovým syndrómom sa vyznačujú určitými morfologické znaky(ako je absencia alebo hypoplázia nosovej kosti a zhrubnutie nuchálneho priestoru na 2,5 ml alebo viac), ktoré možno zistiť ultrazvukom v 11. – 14. týždni tehotenstva.

Okrem toho s takouto patológiou plodu môžu byť v krvi tehotnej ženy pozorované kvantitatívne zmeny v niektorých proteínoch.

V prvom trimestri gravidity sa vyšetruje obsah tehotenského proteínu-A a voľnej podjednotky ľudského chorionického gonadotropínu v sére tehotnej ženy. Pri kombinovaných zmenách ultrazvukových údajov a indikovaných sérových markeroch tehotnej ženy sa identifikuje asi 90 % žien s rizikom Downovho syndrómu u plodu. Všetky tieto ženy sú kandidátkami na invazívnu PD.

V druhom trimestri gravidity sa vykonáva biochemický skríning na stanovenie obsahu alfafetoprteínu (AFP) a ľudského chorionického gonadotropínu (HCG) v krvi tehotných žien v období 15-18 týždňov s cieľom identifikovať ženy s zvýšené riziko narodenie dieťaťa s chromozomálnymi syndrómami (Downov a Edwardsov syndróm), ako aj s NTD. Ukázalo sa, že pri Downovej chorobe u plodu je hladina AFP v krvi tehotnej ženy 2 a viackrát nižšia a pri anencefálii je otvorená spina bifida, defekty v prednej časti brušnej steny(omfalokéla, gastroschíza, hydronefróza a pod.) je hladina AFP 3 a viackrát zvýšená oproti normálu. Malo by sa pamätať na to, že riziko opätovného narodenia dieťaťa s NTD sa pohybuje od 2-5% (po narodení jedného chorého dieťaťa) do 15-20% (po narodení troch chorých detí). Všimnite si, že v prítomnosti Edwardsovho syndrómu má plod prudko zníženú hladinu hCG. Členovia rodín, u ktorých boli takéto syndrómy pozorované, by preto mali absolvovať lekárske genetické poradenstvo a tehotné ženy by mali absolvovať dôkladnejšie biochemické a ultrazvukové vyšetrenia.

PD chromozomálne syndrómy možno vykonať kedykoľvek. Preto vykonávanie ultrazvuku a súvisiace biochemické vyšetrenia Tehotné ženy dokážu identifikovať (opakujeme) až 90 % plodov s Downovým syndrómom. Na presný výpočet rizika Downovho syndrómu na základe ukazovateľov vyššie uvedených bielkovín v krvi tehotnej ženy,

opálenie a špeciálne počítačové programy sú široko používané. V IAG im. PRED. Ott RAMS, s rizikom Downovho syndrómu 0,28 % a vyšším sa odporúča použitie invazívnej PD na účely karyotypizácie plodu. Pre invazívnu PD chromozomálnych ochorení sú teda nasledovné indikácie: 1 - vek tehotnej ženy je 35 rokov a viac; 2 - prítomnosť pri predchádzajúce tehotenstvo dieťa (alebo plod) s chromozomálnym ochorením; 3 - prítomnosť chromozomálnych preskupení u jedného z manželov alebo ich príbuzných; 4 - prítomnosť dieťaťa (alebo plodu) s viacerými vrodenými malformáciami počas predchádzajúceho tehotenstva (v takýchto prípadoch sa chromozomálne abnormality vyskytujú vo viac ako 13%); 5 - prítomnosť ultrazvukových markerov chromozomálnych ochorení u plodu; 6 - riziko chromozomálnej patológie u plodu, predovšetkým Downovho syndrómu, podľa výsledkov štúdie markerových sérových proteínov v krvi matky; 7 - použitie ženou alebo jej manželom farmakologické lieky cytostatické pôsobenie alebo cykly rádioterapie krátko pred tehotenstvom. Väčšina optimálny čas vykonávanie invazívnej PD - 9-10 týždňov tehotenstva, pretože toto je najšetrnejšie obdobie pre ženu na prerušenie tehotenstva, ak sa u plodu zistí nevyliečiteľná patológia. Podotýkame, že rozhodnutie o vykonaní PD a ukončení tehotenstva zostáva len na tehotnej žene.

Prenatálna diagnostika monogénnych chorôb. Mnohé monogénne ochorenia patria do triedy ťažkých nevyliečiteľných ochorení, a preto je prevencia pôrodu chorých detí pomocou PCH jedinou metódou ich prevencie. Ak už rodina má pacienta s monogénnou patológiou, potom najčastejšie vo všetkých nasledujúcich tehotenstvách zostane vysoké riziko opätovného narodenia chorého dieťaťa. Toto riziko je určené typom dedičnosti choroby a vypočítava ho genetik. Množstvo dedičných chorôb sa vyvíja až v dospelosti a dokonca aj v 4. – 5. dekáde života. V týchto prípadoch nie je otázka potreby PD jasná a do značnej miery závisí od závažnosti patológie a načasovania jej prejavu. Hlavná univerzálna metóda PD pre monogénne ochorenia je molekulárne genetické testovanie alebo DNA diagnostika mutácií u plodu. Pred vykonaním PD je potrebné vyšetriť každého z rodičov, ako aj choré dieťa v rodine (ak nejaké je) za účelom molekulárnej identifikácie

mutácií a určenie možnosti a podmienok vykonania PD. Na vykonanie DNA diagnostiky stačí získať od 1 do 5 ml žilovej krvi do špeciálnej skúmavky s EDTA od každého z vyšetrovaných členov rodiny. Takáto analýza sa najlepšie vykoná pred tehotenstvom, aby sa optimalizovala špecifická taktika pre invazívnu PD. Potom môže rodina plánovať tehotenstvo. Upozorňujeme, že pri niektorých dedičných ochoreniach, ako je cystická fibróza a fenylketonúria, môžu byť krvné škvrny vysušené na filtračnom papieri použité ako materiál na molekulárnu identifikáciu mutácií u pacienta a jeho rodičov. Táto metóda odberu krvi je popísaná v časti o PKU. V súčasnosti sa u nás robí PD pri viac ako 100 dedičných ochoreniach molekulárnymi metódami. Je potrebné poznamenať, že množstvo molekulárnej genetiky diagnostické štúdie možno vykonať pomocou sekčných materiálov. DNA možno izolovať z biologických vzoriek uložených v parafínových blokoch alebo na podložných sklíčkach na histologické vyšetrenie.

Avšak pomocou pomocných metód reprodukčných technológií, metódach mimotelového oplodnenia je možné diagnostikovať chromozomálne a množstvo monogénnych ochorení v bunkách embrya už v preimplantačnom období, t.j. mimo ženského tela.

Je ťažké preceňovať v prevencii narodenia detí s dedičnými chorobami a rôznymi vrodenými chybami úloha lekárskeho genetického poradenstva. Všetky rodiny, v ktorých sú alebo boli deti s dedičnými chorobami a vrodenými chybami, ako aj ženy, ktoré ukončili tehotenstvo z dôvodu ťažké patológie u plodu, by mala absolvovať lekárske genetické poradenstvo. To platí nielen pre chromozomálne a monogénne patológie, ale aj pre choroby s nejasným typom dedičnosti, ktoré sú založené na dedičnej predispozícii. Napríklad frekvencia opätovného narodenia chorého dieťaťa s detstvom mozgová obrna ak je vylúčená pôrodná trauma, je to 2-3%; s epilepsiou - 3-12%; s kŕčmi v detstve končiacimi smrťou - 10%; s ťažkou nediferencovanou mentálnou retardáciou - 2,5-5%; so schizofréniou - 10%, ak je jeden z rodičov chorý a 40%, ak sú chorí obaja rodičia; s afektívnym

psychózy - 5-10%. Genetik nielenže zistí príčinu ochorenia, ale vyvinie aj taktiku na vyšetrenie manželov pred otehotnením manželky a vypracuje odporúčania na prípravu na tehotenstvo. Dôležitá úloha genetik - vypracovať odporúčania pre danú manželskú rodinu ohľadom PD suspektnej patológie u plodu.

NOVORODENSKÝ skríning DEDIČNÝCH A VRODENÝCH OCHORENÍ

Z mnohých tisícok dedičných a vrodených chorôb metabolizmus fenylketonúria (PKU), cystická fibróza (CF), galaktozémia, adrenogenitálny syndróm(AGS) a kongenitálna hypotyreóza (CH) sú patológie, pri ktorých včasná liečba môže zabrániť rozvoju ochorenia a hlbokému postihnutiu. Navyše, čím skôr sa začne s liečbou, tým priaznivejšia je prognóza pre priebeh ochorenia a pre život chorého dieťaťa. Menované patológie sú v populácii najčastejšie. To všetko slúžilo ako základ pre zavedenie novorodeneckého skríningu na štátnej úrovni v mnohých krajinách vrátane Ruska na identifikáciu rizikových skupín medzi novorodencami pre týchto päť patológií.

Pojem „preosievanie“ znamená „preosievanie“, „triedenie“. Zvyčajne vybraný test je pomerne rýchla a ekonomická štúdia, ktorá je vhodná na masové použitie.

Regulačné dokumenty upravujúce skríning novorodencov na PKU a CH sú príkazom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie? 316 z 30. decembra 1993 „O skvalitnení lekárskej genetickej služby ministerstva zdravotníctva Ruská federácia"; pre CF, AGS a galaktozémiu - príkaz ruského ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja? 185 z 22. marca 2006 „O hromadnom skríningu novorodencov na dedičné choroby“.

Spomedzi indikovaných nozologických foriem sú štyri mendelovské choroby a ich klinické charakteristiky, genetika, patogenéza, diagnostické metódy sú popísané v časti 5.1.

CH nie je dedičné ochorenie, ale vyskytuje sa u dieťaťa v období vnútromaternicového vývoja v dôsledku lézie štítna žľaza, najmä nedostatok štítnej žľazy

tropný hormón (TSH) atď. Hlavnou príčinou zmien funkcie štítnej žľazy môžu byť jej zápalové zmeny, defekty zárodočných vrstiev alebo užívanie zvýšených dávok tyreostatík tehotnou ženou pri ochorení štítnej žľazy. Pri nedostatku produktov žliaz sa znižujú oxidačné procesy vo všetkých typoch metabolizmu, čo vedie k výrazným neuropsychickým a fyzický vývoj dieťa.

Existujú tri formy VH: mierna, stredná a ťažká. Ten druhý (myxedém) sa zaregistruje ihneď po narodení dieťaťa - opuch sliznice bradykardia, zápcha, ťažká váha(viac ako 4000 g), letargia, ospalosť, odlíšiť choré dieťa od jeho rovesníkov. Pri absencii liečby postupuje oneskorenie v duševnom a fyzickom vývoji.

VH sa prejavuje častejšie, najmä keď prirodzené kŕmenie, vo veku 4-6 mesiacov života. Do tejto doby dieťa dostáva hormóny stimulujúce štítnu žľazu prostredníctvom materského mlieka. Časom ich telu chýbajú a u pacienta vznikajú ťažké somatické a neurologické symptómy VG - deti začínajú výrazne zaostávať vo výške, hmotnosti a duševnom vývoji. Pacienti reagujú na okolie pomaly a prestávajú spoznávať svojich rodičov. Hlas je tichý, „krákavý“. Najdôležitejšie je, že užívanie hormónov štítnej žľazy, najmä tyroxínu, môže zabrániť rozvoju invalidizujúcich symptómov a výrazne zmeniť stav pacienta k lepšiemu.

Vyššie uvedené nenechá nikoho na pochybách o potrebe novorodeneckého skríningu u novorodencov na CH.

Skríning využíva odber krvi z päty dieťaťa. Hodnota prahovej úrovne hormón stimulujúci štítnu žľazu(TSH) štítnej žľazy u jedincov vo veku 1 až 7 dní je 20 µIU/ml, u detí vo veku 14 dní - 5 µIU/ml a viac. Deti s zvýšené hodnoty TSH zistené počas novorodeneckého skríningu podliehajú klinickému pozorovaniu s povinným krvným testom na hladina TSH T-3 (trijódtyronín) a T-4 (tyroxín).

Na vykonávanie novorodeneckého skríningu u novorodencov sa používajú súpravy „Delfia Neonatal hTSH“ (Wallac Oy, Fínsko) a „TSG-neoscreen“ (Immunoscreen, Rusko). Všetky štúdie sa vykonávajú v laboratóriách lekárskych genetických konzultácií (centrách).

Krv sa novorodencom odoberá na 4. deň života (u predčasne narodených detí - na 7. deň) z päty vo forme kvapiek a aplikuje sa na špeciálny filtračný papier od Schleichera a Shula.

Pri skríningu PKU sa testuje hladina fenylalanínu vo vzorkách krvi. U rizikových detí sa potom test na obsah fenylalanínu zopakuje pomocou analyzátora aminokyselín, vykoná sa molekulárne genetická štúdia a pozitívne testy Stanoví sa diagnóza PKU a dieťaťu sa okamžite predpíše vhodná diéta a potrebná liečba.

Pri zisťovaní CF sa skríningovým testom zisťuje hladina neonatálneho imunoreaktívneho trypsínu (IRT), ktorého koncentrácia v CF je vyššia ako normálne, t.j. je viac ako 70 ng/ml. Ďalej sa diagnóza stanovuje u rizikových detí opakovaným testovaním hladiny ITR, pozitívnym potným testom na chloridy a určite je predpísaná DNA diagnostika na identifikáciu mutácie CF. Upozorňujeme, že zlyhanie detekcie mutácie nie je dôvodom na vylúčenie diagnózy CF. Pacient môže mať veľmi zriedkavú mutáciu, ktorú nie je možné identifikovať v danom laboratóriu.

Riziková skupina detí s AGS sa identifikuje testovaním 17-hydroxyprogesterónu (17-OHP) vo vzorke krvi. Prahová koncentrácia tohto proteínu je 30 nmol/l. Tento ukazovateľ a vyššie sa opakuje a vykonáva sa aj diagnostika DNA.

Na zistenie galaktozémie sa vo vzorke krvi novorodenca poskytnutej laboratóriu vyšetruje obsah celkovej galaktózy (galaktóza a galaktóza-1-fosfát). Výsledok skríningu možno považovať za negatívny, ak je hladina galaktózy nižšia ako 400 µmol/l (7,2 mg/dl). Konečná diagnóza galaktozémia je diagnostikovaná až po podrobný výskum aktivitu radu enzýmov, ktoré určujú normálna výmena galaktóza a vykonávanie molekulárneho genetického výskumu.

Efektívnosť včasná liečba pacientov s PKU, CF, AGS, galaktozémiou a VH je opísané vyššie. Tieto výsledky v mnohom závisia od profesionality a zodpovedného prístupu k práci zo strany zdravotníckeho a ošetrovateľského personálu pôrodníc a špecialistov medicínsko-genetických centier (oddelení).

INDIKÁCIE NA KONZULTÁCIU S GENETICKÝM LEKÁROM

Veríme, že všetkým manželom bez ohľadu na vek, ktorí plánujú rozšírenie svojej rodiny, odporúčame poradiť sa s genetikom.Je to potrebné na posúdenie zdravotnej prognózy budúceho potomka a zostavenie plánu pre všetkých potrebné opatrenia, čo prispieva k priaznivému konečný výsledok- narodenie zdravého dieťaťa.

Takáto konzultácia s odborníkom na genetiku je potrebná najmä pre rodinných príslušníkov, ktorí majú alebo mali pacientov s ťažkými invalidizujúcimi ochoreniami centrálneho nervového systému, pohybového aparátu a iných telesných systémov, chromozomálnymi alebo monogénnymi ochoreniami a vrodenými vývojovými chybami. To isté platí pre plod, u ktorého boli zistené rôzne chyby, ktoré spôsobili ukončenie tehotenstva. Predpoklad o možnosti dieťaťa mať dedičné ochorenie, t.j. geneticky podmienená porucha sacharidov, tukov príp metabolizmus voda-soľ, pravdepodobnosť chromozomálneho ochorenia je základom pre kontaktovanie genetika.

Indikácie na konzultáciu s genetikom sú neplodnosť manželov, dva alebo viac potratov alebo zmeškané tehotenstvá v prvom trimestri, keďže v približne 2 – 3 % prípadov sú základom týchto stavov genetické poruchy, najmä prenášanie vyvážených chromozomálnych prestavieb. Stav registrovaného operátora chromozomálne abnormality u jedného z manželov slúži aj ako podklad pre konzultáciu s genetikom. Všetky tehotné ženy vo veku 35 rokov a staršie by mali byť pri prvej návšteve lekára o tehotenstve poslané do ambulancie lekárskej genetiky (oddelenie, centrum).

KLASIFIKÁCIA DEDIČNÝCH OCHORENÍ

Vo všetkých prípadoch, keď hovoríme o dedičných ochoreniach, máme na mysli porušenie štruktúry DNA v bunkách (keďže hlavnou príčinou je porušenie štruktúry DNA v zárodočnej bunke). V závislosti od rozsahu tohto porušenia existujú:

– MONOGÉNNE dedičné choroby (do 1 500 mien) – choroby spôsobené narušením činnosti a poškodením jedného konkrétneho génu (génové mutácie).

– CHROMOZOMÁLNE ochorenia (do 500 mien) – ochorenia spôsobené porušením štruktúry jednotlivých chromozómov, resp. normálne množstvo chromozómov v bunke (chromozomálne aberácie).

– POLYGÉNNE ochorenia sú ochorenia spôsobené prítomnosťou chybnej kombinácie génov v organizme, z ktorých každý, ak sa vezme samostatne, je v podstate normálny, ale ich kombinácia funguje normálne za určitých životných podmienok, ktoré na organizmus nekladú zvýšené nároky . Keď sa zmenia životné podmienky, keď je potrebné intenzívnejšie fungovanie, táto kombinácia génov sa ukáže ako neschopná adekvátne vykonávať funkcie, a preto niekedy túto skupinu choroby sa nazývajú MULTIFAKTORIÁLNE (MULTIFAKTORICKÉ) OCHORENIA. Zdôrazňuje sa tým závislosť výskytu týchto ochorení od pôsobenia faktorov prostredia. Jeden z teoretické koncepty, snažiac sa vysvetliť mechanizmus vývoja týchto ochorení, naznačuje porušenie mechanizmov regulácie funkcie génov. Tieto choroby zahŕňajú hypertonické ochorenie, ateroskleróza, onkologické ochorenia, reumatizmus, cukrovka, psoriáza, schizofrénia.

MONOGÉNNE DEDITÁRNE CHOROBY: lokalizácia defektu v špecifickom géne predurčuje špecifický biochemický defekt vo funkčnom proteíne. Fenotypovo sa následky týchto porúch môžu prejaviť vo forme:

- metabolické poruchy (molekulárne choroby);

– porušenia fyziologické funkcie(farebná slepota, nezrážanlivosť krvi);

– porucha morfogenézy (achondroplázia).

Táto skupina ochorení je z hľadiska počtu nozologických foriem najväčšia. V súčasnosti je známych viac ako jeden a pol tisíc chorôb a syndrómov. Medzi všetkými chorobami spôsobenými dedičnou patológiou však ich percento nie je také vysoké.

Povahu a pravdepodobnosť prenosu týchto chorôb z generácie na generáciu možno posúdiť na základe dvoch pozícií:

1) schopnosť jedincov postihnutých touto chorobou reprodukovať sa. Ak je znížená a výskyt potomstva je nepravdepodobný, tak najčastejšie sa toto ochorenie vyskytuje sporadicky ako novovzniknutá mutácia. Príkladom je ochorenie ACHONDROPLÁZIA. 90% z toho sa vyskytuje v dôsledku sporadických mutácií. Ťažké formy hemofília neumožňuje človeku dožiť sa v plodnom veku a ich vzhľad môže byť aj sporadický. Každý rok sa v Anglicku pozoruje až 30 nových sporadických hemofílií.

2) pretože pri monogénnych dedičných chorobách hovoríme o o prenose z generácie na generáciu len jedného znaku, potom možno na ne aplikovať zákony klasickej genetiky. V tomto ohľade sa rozlišujú tieto typy a mechanizmy prenosu dedičných monogénnych chorôb:

– AUTOZOMÁLNE DOMINANTNÝ typ dedenia. Pri tomto type dedičnosti ochorenia sa takmer vždy prejaví účinok mutantného génu. Postihnuté dievčatá a chlapci sa rodia s rovnakou frekvenciou. Stupeň prejavov sa môže meniť v závislosti od povahy penetrácie génu, homo- alebo heterozygotnosti. Tieto ochorenia sú najčastejšie spojené s poruchou tvorby štrukturálnych proteínov, ale niekedy aj s niektorými ďalšími (Marfanov syndróm, desmogenesis imperfecta, eliptocytóza a pod.).

– AUTOZOMÁLNE RECESÍVNE dedičstvo. Účinok mutantného génu sa prejavuje v homozygotnom stave. Tento typ dedičnosti prenáša choroby spôsobené defektmi enzýmových proteínov – enzymopatie (fenylketonúria a pod.).

– RECESÍVNE DEDIČSTVO spojené s X chromozómom. Účinok mutantného génu sa prejaví až pri sade XY, t.j. len pre chlapcov. Choroba sa samozrejme môže vyvinúť v situácii XX, ale za predpokladu, že na to existuje homozygotnosť patologický znak alebo s karyotypom 45X. Oba prípady predstavujú viac kazuistiky ako vzor. Sú mimoriadne zriedkavé. Podľa tohto typu sa dedí množstvo hemofílií a niektoré typy svalových dystrofií.

– DOMINANTNÉ DEDIČSTVO spojené s X chromozómom. Dominantný patologický gén sa prejavuje v akomkoľvek variante súboru pohlavných chromozómov: XX, XY, XO. Prejavy nezávisia od pohlavia, ale sú závažnejšie u chlapcov. Chorý otec má všetkých svojich synov zdravých, všetky jeho dcéry sú choré. Patologický gén sa prenáša z matky na polovicu dcér a synov. Špecifická patológia: fosfátová cukrovka, rachitída odolná voči vitamínu D.

Dedičstvo kvôli pohlavné chromozómy možno vykonať:

a) cez homológne oblasti X- a Y-chromozómov rovnako v rôzne pohlavia. Xeroderma pigmentosum a spastická paraplégia sú dedičné;

b) galandrická dedičnosť (cez nehomologickú oblasť chromozómu Y). Choroby sa prenášajú z otca na synov - chlpaté uši, pavučina medzi prstami;

c) cez nehomologickú oblasť X chromozómu. Choroby, ktoré sú dedičné, sú recesívne u žien a dominantné (v dôsledku homozygotnosti) u mužov - hemofília, farbosleposť, ichtyóza;

d) dedičnosť prostredníctvom plazmogénov (gény cytoplazmy vajíčka), napríklad Leberov syndróm (optická atrofia).

Autor: fenotypový prejavy monogénnych dedičných chorôb môžu byť výsledkom porušenia rôznych funkčných proteínov:

– enzymopatie (metabolické ochorenia) – nedostatok niektorých enzýmov. Primárny defekt bol dešifrovaný v 150 enzymopatiách. Takéto defekty boli identifikované v metabolických dráhach všetkých tried látok:

– porušenia metabolizmus sacharidov: galaktozémia, glykogenóza, mukopolysacharidóza;

– poruchy metabolizmu lipidov: sfingolipidóza, hyperlipoproteinémia;

- dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín. Zoznam týchto porúch sa blíži k 60, a hoci sa každá z defektov nevyskytuje veľmi často (1:20 000; 1:100 000), celkovo tvoria významnú vrstvu dedičnej patológie;

- dedičné poruchy metabolizmu vitamínov;

- dedičné poruchy metabolizmu purínov a pyrimidínov;

- malabsorpčné syndrómy;

- dedičné chyby v štruktúrnych proteínoch. Vedú k poruchám tvorby jednotlivých tkanív: kosť – osteogenéza, osteodysplázia; tvorba histologicky nezrelých tkanivových štruktúr(obličky);

– dedičné poruchy tvorby imunitných bielkovín, t.j. geneticky podmienené imunodeficiencie. Najzávažnejšími variantmi sú agamaglobulinémia – úplná strata humorálnych obranných mechanizmov pomocou protilátok. S apláziou týmusová žľaza- vypadne bunkovej imunity. Najzávažnejšími variantmi sú kombinovaná strata týchto dvoch mechanizmov špecifickú ochranu genetická stálosť organizmu. Do tej istej skupiny patologických stavov To zahŕňa defekty v komplementovom systéme;

- dedičné choroby spôsobené poruchou syntézy transportné proteíny. Ide predovšetkým o poruchy tvorby hemoglobínu, respektíve tvorby hemoglobínu s patologickou štruktúrou. Klasickým príkladom je kosáčikovitá anémia, pri ktorej je kyselina glutámová nahradená valínom. Je tu tiež celý riadok hemoglobinopatie sú stavy, pri ktorých je narušený transport kyslíka. Ale transport iných zlúčenín môže byť narušený - Wilsonova choroba (prenos medi je narušený) atď.;

- dedičná patológia systému zrážania krvi. Nedostatok antihemofilného globulínu - faktor VIII vedie k rozvoju hemofílie A, ak je narušená tromboplastická zložka faktor IX, vzniká hemofília B. Známych je aj množstvo dedičných porúch zrážanlivosti krvi;

– narušenie transportu látok cez bunkové membrány- defekty transportných transmembránových proteínov. Patológia tejto skupiny funkčných proteínov je spojená s poruchami transportu iónov a nízkomolekulárnych zlúčenín cez membrány nefrónových buniek a črevných buniek. Napríklad zhoršená absorpcia glukózy alebo galaktózy, vážne následky lebo telo môže mať poruchy sodíkovo-draselnej pumpy. Zhoršený transport aminokyseliny cystínu v obličkách (zhoršený mechanizmus reabsorpcie) vedie k rozvoju nefrolitiázy – obličkových kameňov s tvorbou cystínových kameňov v dôsledku nízkej rozpustnosti tejto aminokyseliny vo vodnej fáze.

Cukrovka obličiek– renálna glukozúria je spojená s porušením jej reabsorpcie, t.j. transcelulárny transport v vnútorné prostredia telo. Pomerne častá patológia - mukovisceróza - (samozrejme v porovnaní s inými dedičnými ochoreniami) tiež pravdepodobne predstavuje narušenie transmembránového transportu resp. exokrinná funkciažľazy slizníc.

Táto skupina by mala zahŕňať aj množstvo iných typov porúch syntézy rôznych funkčných proteínov: poruchy syntézy peptidových hormónov, poruchy syntézy receptorových proteínov atď.

CHROMOZOMÁLNE OCHORENIA

Kvantitatívne zmeny v sade chromozómov možno redukovať na viaceré zmeny v sade chromozómov: triploidia, tetraploidia atď. Takéto varianty mutácií sú extrémne zriedkavé, nie sú životaschopné a končia potratom v skorých štádiách vývoja embrya.

Zmeny v počte chromozómov v pároch sú možné: nulozómia - absencia jedného páru (neživotaschopný), monozómia - absencia jedného chromozómu z páru, trizómia - výskyt jedného ďalšieho chromozómu v páre, polyzómia - počet chromozómov v páre je vyšší ako 3.

Zmeny v počte chromozómov v pároch majú rôzne úrovne životaschopnosti:

- porušenie počtu chromozómov od 1 do 12 párov je smrteľné;

– anomálie od 13 do 18 párov sú subletálne;

– v niektorých prípadoch sú životaschopné abnormality na úrovni 21 párov a pohlavných chromozómov.

Príroda bdelo stráži genetickú čistotu populácie:

– verí sa, že aspoň polovica počatí nekončí narodením dieťaťa. V prvých dvoch týždňoch (v štádiu blastocysty) odumiera až 40 % oplodnení. Nie sú diagnostikované;

– štúdia karyotypov spontánnych potratov ukazuje, že v priemere až 50 % z nich má chromozomálne abnormality (až 69 % v r. skoré dátumy). Napríklad iba 1/3 trizómií 21 párov chromozómov vedie k narodeniu dieťaťa a 2/3 k potratom.

– v 100 % spontánnych potratov je 50 % trizómia, 25 % polyploidia, 20 % monozómia (X), 5 % iné anomálie.

Štrukturálne prestavby chromozómov (delecie, translokácie, inverzie a pod.), bez ohľadu na to, o aký typ ide, spôsobujú narušenie vývoja organizmu v dôsledku nedostatku alebo prebytku dedičnej informácie.

Štrukturálne alebo numerické abnormality na jednom alebo druhom páre chromozómov môžu byť identifikované rôznymi klinickými prejavmi. Zároveň, keďže v týchto situáciách hovoríme o narušení reprodukcie genetickej informácie nie jedného génu, ale úplne neurčitého veľkého počtu génov s najviac rôzne možnosti genetickej informácie, potom klinika chromozomálnych chorôb sa vyznačuje mnohorakosťou a rôznorodosťou porúch najrôznejších typov: biochemických, fyziologických, morfologických, porúch vývoja a štruktúry celých orgánov a systémov. Vo väčšine prípadov, aj keď sa narodia živé, deti s chromozomálnymi chybami nie sú životaschopné, pretože zvyčajne majú genetické chyby imunitný systém, mechanizmy na udržanie homeostázy atď. Jedno dieťa má najmenej 20 vrodených anomálií.

O niečo lepšia je situácia pri mozaikových formách dedičných chorôb, v ktorých sa v populáciách somatických buniek nachádzajú spolu s patologickými karyotypmi aj bunky s normálnym karyotypom.

Problematika možnosti prenosu chromozomálnych ochorení dedením je úplne iná ako v prípadoch monogénnych dedičných ochorení. Predpokladá sa, že v prevažnej väčšine prípadov sa chromozomálne ochorenia vyskytujú sporadicky a len 3–5 % chromozomálnych ochorení sa dedí od rodičov. Toto percento je vyššie v prípadoch, keď ide o malé štrukturálne zmeny v chromozómoch (translokácie). V sporadických prípadoch zohráva úlohu pri výskyte množstva chromozomálnych aberácií vek rodičov. Napríklad výskyt Downovho syndrómu výrazne stúpa s vekom matky (riziko mať takéto deti je obzvlášť vysoké u žien nad 40 rokov).

Možnosť prenosu chromozomálnej aberácie (chromozomálne dedičné ochorenie) je určená schopnosťou daného pacienta s danou patológiou vykonávať reprodukčnú funkciu:

– Downova choroba – reprodukčná funkcia u žien je zachovaná, muži sú sterilní;

– monozómia na X chromozóme – žena je sterilná;

– Klinefelterova choroba – muž je sterilný (karyotyp XXY a iné varianty so zvýšeným obsahom X). Reprodukčná funkcia u žien s trizómiou X však môže byť zachovaná.

Reprodukčná funkcia pretrváva u jedincov s vyváženými translokáciami jednotlivých chromozómov, u ktorých sa táto porucha fenotypovo neprejavuje. Vzhľad dieťaťa s Downovým syndrómom u mladých rodičov môže byť spojený s prítomnosťou vyváženej translokácie na chromozóme 21 u jedného z nich.

Celkový počet chromozomálnych ochorení a syndrómov sa blíži k 500. Ich frekvencia je rôzna, napríklad pri Downovej chorobe je to 1 na 700 - 800 pôrodov.

Downova choroba (trizómia 21 párov chromozómov). Porucha sa najčastejšie (80 %) vyvinie počas prvého miotického delenia, najčastejšie u matky, s vekom sa vyskytuje častejšie. Okrem toho urbanizačné faktory, infekcie, toxoplazmóza, endokrinné ochorenia, psychická trauma. Po tom, čo sa žene narodí prvé dieťa s Downovým syndrómom, sú následné pôrody nežiaduce, pretože pravdepodobnosť, že bude mať choré dieťa, sa výrazne zvyšuje.

Klinické príznaky sa prejavujú v podobe typických štrukturálnych anomálií, srdcových chýb, ciev, dermatoglyfík – na dlani sú namiesto troch ohybových pruhov dva hlboké priečne záhyby. Poruchy duševného vývoja až na úroveň idiocie. Naučiť sa manuálnej údržbe je mimoriadne ťažké, napríklad naučiť sa zaväzovať šnúrky na topánkach je takmer nemožné.

Trizómia 22. Zdalo by sa, že neďaleký malý extra chromozóm môže len ťažko zasahovať do života. To ale vôbec nie je pravda. Celkovo bolo popísaných niekoľko desiatok prípadov trizómie 22. Predpokladá sa, že ich možná frekvencia je 1:50 000 pôrodov. Pri spontánnych potratoch je však trizómia 22 až 10 % (veľmi veľké percento).

Chromozomálne ochorenia spôsobené abnormality pohlavných chromozómov sa tiež vyskytujú s vysokou frekvenciou, asi 1,6 na 1000 pôrodov. Najbežnejšie abnormality pohlavných chromozómov sú: Polyzómia X pri absencii chromozómu Y.

Najčastejším variantom je trizómia X; O iných možnostiach sa neoplatí hovoriť, pretože... napríklad trizómia X sa v Rusku v roku 1998 vyskytla iba 31-krát.

Väčšina žien s trizómia X je normálny fyzický a duševný stav, dostatočná plodnosť a nie sú zaznamenané žiadne odchýlky v sexuálnom vývoji. Odchýlky sa zisťujú dôkladným vyšetrením, ich inteligencia je často zachovaná, ale môže byť narušená. nižší limit normy, ale medzi nimi je častejšia schizofrénia.

Tetra- a penta-X-sómia. Plodnosť môže byť tiež zachovaná, ale frekvencia tvorby rôzne porušeniaštruktúra, odchýlky genitálnej oblasti a pod. rastie.

KLEINFELTEROV SYNDRÓM: tu je potrebné rozlíšiť dve skupiny, ktoré sa líšia prejavmi foriem: XX a väčší počet X chromozómov s jedným Y a X s jedným X chromozómom, YU a väčším počtom Y chromozómov.

XXY-súprava: chlapci, keďže vznik mužského pohlavia je určený prítomnosťou chromozómu Y (frekvencia 1,5 na 1000 narodení chlapcov). Genetická nerovnováha spôsobená nadbytkom chromozómov X sa prejavuje počas puberty a vedie k nedostatočnému rozvoju mužského reprodukčného systému. Hypogonadizmus sa prejavuje ako nedostatočný rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík (s vysokým rastom ženský typštruktúra kostry, gynekomastia, neúplné ochlpenie tváre, podpazušie, oblasť vonkajších genitálií) a pri neplodnosti oligospermia, azoospermia.

S nárastom počtu X chromozómov sa zvyšuje závažnosť porúch a môže sa vyvinúť mentálna retardácia.

XYU súprava(frekvencia 1 z 1 000 chlapcov). Zvyčajne ich objavia náhodou, keďže ide o mužov s normálnymi fyzickými, psychickými a intelektuálny rozvoj, so zachovanou schopnosťou rozmnožovania, aj keď ženy, ktoré z nich otehotnejú, majú vyššie percento úmrtí plodu.

Celkom poznamenané zaujímavý faktže v populácii páchateľov je frekvencia takéhoto karyotypu (nadbytok U) oveľa bežnejšia, t.j. musíme hovoriť o geneticky podmienených odchýlkach v sociálnom správaní.

X-monozómia: frekvencia 0,7:1000. Monozómia X je najviac spoločný dôvod zo skupiny dedičných chorôb, pri ktorých je sexuálny nedostatočný rozvojženy. V tejto skupine pacientov sú mozaiky veľmi časté, nemozaiková monozómia X sa vyskytuje v pomere 0,1:1000. Hlavným prejavom monozómie X je syndróm Šereševskij-Turner, ktorý sa vyznačuje tromi skupinami odchýlok:

– hypogonadizmus a nedostatočný rozvoj sexuálnych charakteristík;

- vrodené somatické malformácie;

- nízky vzrast.

Najvýraznejšie a najčastejšie poruchy genitálnej oblasti sú:

- absencia vaječníkov;

- hypoplázia maternice a vajíčkovodov;

- primárna amenorea;

- nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz;

– neplodnosť.

Kompletné trizómie autozómov: Len v ojedinelých prípadoch sa bábätká rodia živé, ale množstvo porúch vedie k ich smrti už v prvých rokoch života. V prípadoch mozaiky sa môže výrazne zvýšiť dĺžka života.

Čiastočná trizómia a autozomálna monozómia sú známe ako špecifické dedičné syndrómy. Vyznačujú sa tiež polymorfizmom porúch, aj keď možno rozlíšiť určité skupiny charakteristík, ktoré prevládajú pri poškodení štruktúry špecifických chromozómov.

VŠEOBECNÉ OTÁZKY PATOGENÉZY CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Povaha a závažnosť prejavov chromozomálnych ochorení závisí od:

– v závislosti od typu anomálie: kvantitatívna resp konštrukčné zlyhanie. Prirodzene, kvantitatívne poruchy sa vyskytujú s väčšími prejavmi a sú závažnejšie;

– z chromozómu: čím väčší je chromozóm (čím je jeho sériové číslo nižšie), tým sú poruchy závažnejšie. K poruchám dochádza najľahšie na úrovni pohlavných chromozómov, možno preto, že chromozóm Y nemá veľkú zásobu genetickej informácie a jeden z chromozómov X je zvyčajne inaktivovaný.

Spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia sú:

- kraniofaciálna dysmorfia;

- vrodené chyby vnútorných a vonkajších orgánov;

- pomalý rast a vývoj;

– mentálna retardácia, demencia;

- dysfunkcia nervového a endokrinného systému.

V tomto prípade, ako už bolo spomenuté:

– poškodenie autozómov je závažnejšie ako poškodenie pohlavných chromozómov;

– prípady mozaiky sú jednoduchšie ako čisté prípady aberácií na konkrétnom chromozóme.

Fenotypovo je prejavom chromozomálnych aberácií, t.j. tvorenie klinický syndróm, závisí od mnohých faktorov:

– na genotype organizmu;

– z individuálneho zapojenia do aberácie jedného alebo druhého chromozómu alebo jedného alebo druhého úseku;

– na type aberácie;

– na veľkosti porušenia (nedostatok alebo prebytok);

– na stupeň mozaikovitosti v aberantných bunkách a množstvo ďalších faktorov.

MULTIFAKTORICKÉ DEDIČNÉ CHOROBY

Defektná kombinácia génov (s normálnym a nie patologickým stavom každého z nich) sa prejavuje pri interakcii s vonkajším prostredím. V tomto prípade, nielen v každom prípade konkrétneho ochorenia, ale aj vo vzťahu ku každému pacientovi, je potrebné určiť relatívnu úlohu genetického stavu pacienta a faktorov prostredia.

Rozhodne možno konštatovať, že neexistuje fatálna nevyhnutnosť výskytu polygénnych dedičných chorôb, ale pravdepodobnosť ich výskytu je vysoká, najmä pri nepriaznivej kombinácii ovplyvňujúcich faktorov prostredia.

Multifaktoriálne (multifaktoriálne) dedičné ochorenia tvoria až 90 % chronických neinfekčných ochorení rôzne systémy a ľudské orgány. Naše poznatky o špecifickej interakcii jednotlivých génov s faktormi prostredia sú však stále veľmi malé. Pre pravdu treba poznamenať, že genetika zatiaľ k prevencii týchto chorôb dôstojne neprispela.

Jedným z faktorov, ktorý komplikuje špecifickú prácu s touto skupinou pacientov, je široká škála prejavov týchto ochorení z hľadiska závažnosti a klinické príznaky. V skupine takýchto pacientov sú dedične determinovaní, nie však chorí, jedinci so subklinickými formami prejavov (takmer zdravými) až výraznými klinickými formami, ako aj ich vývoj a výskyt za rovnakých podmienok prostredia sa môžu líšiť.

Spoľahlivé vedecké prístupy k prevencii tejto skupiny chorôb sa ešte len vyvíjajú: identifikácia objektívne faktory predispozície; určenie koeficientu dedičstva; stanovenie fenotypovej depresie (diverzity) atď. Napríklad riziko vzniku schizofrénie je: ak je jeden z rodičov chorý - 10 %, ak sú chorí obaja rodičia - 40 %, u súrodencov v sporadických prípadoch - 12,5 - 20 %.

Zvlášť zaujímavá je sekcia genetiky, ktorá študuje dedičné PATOLOGICKÉ REAKCIE NA VONKAJŠIE FAKTORY. V 50. rokoch dedičné patologické reakcie na určité lieky a identifikoval sa úsek genetiky s názvom FARMAKOGENETIKA, ktorý v podstate predstavuje súčasť EKOGENETIKY. Faktom je, že vonkajšie prostredie sa neustále dopĺňa novými a novými faktormi, s ktorými človek v procese evolúcie neinteragoval, a ak bol nejaký gén predtým v populácii distribuovaný kvôli jeho určitým výhodám v týchto podmienkach prostredia, potom v nových , zmenené podmienky, môže spôsobiť patologickú reakciu.

FARMAKOGENETIKA študuje úlohu dedičnosti v reakcii tela na lieky. Farmakogenetické údaje sú potrebné na pochopenie tolerancie (neschopnosť reagovať) a precitlivenosť tela jednotlivých pacientov rôzne lieky. To isté štandardná dávka, podávané rôznym pacientom prostredníctvom určitý čas nájdené v plazme:

– v niektorých, v koncentráciách pod optimálnou hodnotou;

– pre ostatných v domnelom optimálnom;

– pre ostatných je toxický.

Vysvetľuje to skutočnosť, že osud lieku v tele závisí od aktivity rôznych enzýmov a celého súboru metabolických reakcií, geneticky podmienených, a to určuje rýchlosť ich absorpcie, metabolizmu, distribúcie, vylučovania atď. Pre prax je dôležité poznať možnosť výskytu patologických reakcií v reakcii na lieky. Zoznam takýchto genetické defekty a ich prejavy sú v súčasnosti pomerne rozsiahle:

– nedostatok G-6-fosfátdehydrogenázy (primachín, sulfónamidy) – hemolýza erytrocytov;

– abnormality cholínesterázy (svalové relaxanciá – ditilín) – zástava dýchania do jednej hodiny u pacientov v pooperačné obdobie;

- malígna hypertermia ( inhalačné anestetiká- fluórtán, etyléter) – hypertermia do 44°, v 2/3 prípadov – smrť.

Vo všeobecnosti táto skupina pacientov normálnych podmienkach existencia - normálni, zdraví ľudia.

U pacientov s určitými dedičnými chorobami sa vyskytujú určité zmeny v reakcii organizmu na lieky. Navyše môžu mať zvrátenú reakciu. Napríklad pri dne užívanie etanolu, diuretík a salicylátov prudko zhoršuje ochorenie. Pri dedičných syndrómoch s hyperbilirubinémiou môže použitie estrogénov, napríklad ako súčasti perorálnych kontraceptív, spôsobiť rozvoj klinický obrazžltačka. Pre osteogenesis imperfecta, ditilín, ftorotan atď. spôsobiť zvýšenie teploty.

Pokiaľ ide o otázky ekogenetiky, treba povedať, že:

– znečistenie ovzdušia priemyselným prachom, chemických látok ovplyvňuje prácu množstva enzýmov a bio účinných látok;

- nejaký výživové doplnky a niekedy aj prirodzené produkty na jedenie(laktóza, cereálne bielkoviny) s dedičným nedostatkom spôsobujú vznik množstva klinických prejavov. Možná reakcia na farbivá a konzervačné látky.

PREVENCIA, DIAGNOSTIKA A LIEČBA DEDIČNÝCH OCHORENÍ

Prevencia dedičných chorôb by sa malo vykonávať komplexne a v niekoľkých smeroch:

– zlepšenie vonkajšieho prostredia a zníženie vplyvu mutagénnych faktorov. Tu by ste mali brať do úvahy výrobné faktory, lieky, prídavné látky v potravinách (farbivá, konzervačné látky) a použitie v domácnosti chemické zlúčeniny(etanol, nikotín, toxíny) ​​a prevenciu infekčných (najmä vírusových) ochorení;

- zlepšenie zdravia vlastné telo. Zvýšenie odolnosti voči environmentálnym faktorom, vytvrdzovaniu, Telesná kultúra, vyvážená strava;

– ukončenie tehotenstva v počiatočných štádiách vývoja, keď je zistená dedičná patológia s vnútromaternicová diagnostika(prenatálna diagnostika).

Podľa indikácií je možné vykonávať amniocentézu od 12. do 16. týždňa gravidity so získaním až 10 – 12 ml plodovej vody. Môže byť podrobená biochemická analýza a dá sa v nej detegovať nárast množstva použitých substrátov, možno vykonávať kultiváciu buniek a výskum karyotypu (napríklad u tehotných žien nad 35 rokov);

– všetko je potrebné urobiť včas, vr. a mať deti bez odloženia tohto postupu na neskôr.

Diagnóza dedičných chorôb

1) Klinické a genealogické vyšetrenie. Podrobné klinické vyšetrenie pacienta a identifikáciu charakteristík jeho rodokmeňa.

2) Cytologické vyšetrenie karyotypy. Ak existuje podozrenie na mozaiku, je potrebné preskúmať rôzne tkanivá.

3) Biochemické diagnostické metódy.

4) Imunogenetické diagnostické metódy a množstvo ďalších.

Metódy preosievacej (skríningovej) diagnostiky. Možnosti metód sú veľké. Na stanovenie diagnózy existuje množstvo rýchlych testov. Vynára sa však otázka o vhodnosti vykonávania univerzálneho a všetkého možné choroby detekcia. Teraz sa verí, že skríning by sa mal vykonávať na obmedzenom základe pre určité skupiny chorôb:

– keď predčasné začatie liečby vedie k ťažké následky(fenylketonúria);

– keď sa ochorenie vyskytuje relatívne často (najmenej 1 prípad z 50 000);

- keď je možné chorobe predchádzať alebo ju liečiť.

Liečba dedičných chorôb

1) Symptomatická liečba:

– chirurgická – eliminácia vrodené chyby;

– rekonštrukčnej chirurgii;

– mukolytiká na mukoviscerózu;

- transfúzia krvi na hemolytickú anémiu.

2) Patogenetická liečba:

– metabolická korekcia: obmedzenie alebo vylúčenie látky alebo environmentálneho faktora z potravy;

– čistenie tela od produktu vytvoreného počas činnosti patogénneho spojenia (vylučovanie, plazmaferéza atď.);

- metabolická inhibícia;

– vrátenie peňazí za výrobok;

Príklad s fenylketonúriou. Malo by sa to pamätať zrelý vek Citlivosť nervového systému na produkty rozkladu fenylalanínu je výrazne znížená a diétne obmedzenia môžu byť znížené alebo odstránené.

– liečba génovými produktmi, t.j. kompenzácia za to, čo sa nevyrába; náhrada enzýmov; transplantácia orgánov (brzlík, pankreas atď.).

3) Adaptácia prostredia ako spôsob liečby – eliminácia rizikových faktorov z nášho prostredia.

Prednáška č.6

Zápal ako typický patologický proces.
Príčiny a spúšťače zápalu.
Fyzikálno-chemické procesy v mieste zápalu.
Biologický význam zápal

Pojem zápal poznali už starovekí lekári. Pojem inflammatio - zápal vznikol v r Staroveký Rím. Znaky a vonkajšie prejavy zápalovej reakcie opísal rímsky encyklopedista Celsus. Pomenoval 4 príznaky zápalu: začervenanie (rubor), opuch (nádor), lokálne teplo (farba), bolesť (dolor). Piate znamenie nazval Galén – ide o dysfunkciu – functio laesa. Avšak napriek skutočnosti, že opis zápalu bol urobený v takých dávnych dobách, pochopenie podstaty zápalu ešte nebolo úplne odhalené. Existovalo a existuje mnoho teórií a konceptov vysvetľujúcich tento zložitý proces.

TEÓRIE ZÁPALOV

Hippokrates myslel zápal ako obranná reakcia, ktorý zabraňuje šíreniu faktora škodlivého pre telo do celého tela.

· V 18. storočí anglický vedec John Gunther predložil základnú definíciu zápalovej reakcie: „Zápal je odpoveďou tkanív na poškodenie.“

· Nápad R. Virchowa o zápale je známy. Vytvoril takzvanú nutričnú teóriu (nutritio - výživa) zápalu. Jeho teória vysvetľovala vznik poškodenia v bunkách tým, že bunky nadobúdajú nadmernú schopnosť absorbovať živiny a v dôsledku toho dochádza k poškodeniu ako rôzne dystrofie. Výživová teória nebola úspešná a bola rýchlo nahradená

· Cievna teória, ktorá patrila Y. Konheimovi. Conheim ako prvý skúmal poruchy krvného obehu v ohnisku zápalu na rôznych predmetoch: na jazyku žaby, na mezentériu, na uchu králika a považoval tieto cievne reakcie za zásadné pri vzniku zápalu.

· Absolútne nový prístup k chápaniu zápalu sa spája meno I.I.Mečnikova, ktorý vytvoril teóriu, ktorá bola tzv biologické. Za hlavný faktor vzniku zápalu považoval fagocytózu, bunkovú reakciu zameranú na zničenie poškodzujúceho agens. Mechnikovova zásluha spočíva v tom, že študoval túto reakciu v priebehu evolúcie, počnúc najjednoduchšími, jednobunkovými organizmami. V jednobunkových organizmoch sú funkcie výživy a ochrany rovnaké: jednobunkový organizmus absorbuje živiny a absorbuje škodlivý faktor a strávi ho, ak ho nie je schopný stráviť, zomrie. U mnohobunkových organizmov plnia obrannú funkciu špeciálne bunky mezenchymálneho pôvodu. Táto funkcia predstavuje aj vnútrobunkový proces trávenia, fagocytózu. A s rozvojom krvného obehu túto funkciu vykonávajú leukocyty. Mechnikov rozdelil fagocyty na mikrofágy (neutrofily) a makrofágy (monocyty).

· Imunologická teória vznikla v súvislosti s objavom protilátok a zápal považuje za prejav imunity.

· Od začiatku dvadsiateho storočia, kedy bola stanovená účasť nervového systému na patogenéze zápalu, vznikli hypotézy, ktoré prisudzujú primárnu úlohu nervovému faktoru - reflexné mechanizmy, narušenie trofickej funkcie nervového systému. Áno, podľa vazomotorická (neurovaskulárna) teória G. Ricker (1924), primárna pri výskyte zápalu je porucha funkcie vazomotorických nervov. V závislosti od stupňa ich podráždenia a následne od rozvíjajúcej sa vaskulárnej reakcie sa vyvíja vzťah medzi tkanivom a krvou, čo vedie k vzniku zápalovej hyperémie a stázy, a teda určuje intenzitu a povahu metabolických porúch.

· V 30. rokoch XX. storočia vznikli fyzikálno-chemická teória zápal G. Sade. Študoval zmeny v tkanivách, ktoré sú sprevádzané acidózou, hyperkapniou, hyperióniou atď. Tieto javy považoval za podstatu zápalu.

· Ďalšia teória je spojená s menom amerického vedca V. Menkina. Otvoril zápalových mediátorov. Zo zápalového exsudátu bolo izolovaných viac ako 10 biologicky aktívnych látok, preto sa jeho teória nazýva biochemická. Menkin každej z týchto látok priradil špecifickú funkciu. Napríklad izolovali „nekrosín“, ktorý spôsobuje nekrózu tkaniva, „pyrenchým“, ktorý zvyšuje telesnú teplotu, leukotaxín, faktor chemotaxie, ktorý priťahuje leukocyty atď. Avšak, viac neskoršie štúdiá ukázali, že mediátori identifikovaní Menkinom neboli dostatočne vyčistení, takže väčšina mien sa vypustila a vznikli ďalšie predstavy o mediátoroch.

· D.E. Alpern (1959) Osobitná pozornosť venoval pozornosť problematike jednoty lokálneho a celkového pri zápale, závislosti zamerania na reaktivitu organizmu. Boli ponúknuté neuro-reflex schéma patogenézy zápalu, v ktorej sa objavuje úloha rôznych cievno-tkanivových reakcií v ich vzájomnom vzťahu pod iniciačným a regulačným vplyvom nervového systému, jeho reflexné mechanizmy za účasti hormónov hypofýzno-nadobličkového systému.

Zápalových ochorení je extrémne veľké množstvo, líšia sa závažnosťou a klinickými prejavmi.

Takže zápal je lokálna reakcia tkaniva k poškodeniu, ktoré je charakterizované poruchou mikrocirkulácie, zmenami v reakcii spojivového tkaniva a prvkov krvného systému. Reakcia je zameraná na obmedzenie, lokalizáciu zdroja poškodenia, zničenie poškodzujúceho faktora a obnovu poškodzujúceho tkaniva. Telo obetuje časť, aby zachovalo celok.

Príčiny zápalu môžu byť rôzne faktory: mechanickému poškodeniu fyzikálne faktory, ako je hypertermia, horieť choroba, akcia nízke teploty, chemicky škodlivé agens, ale hlavným faktorom sú stále infekčné agens. Zápal je spravidla spôsobený predovšetkým chemickými, mechanickými, fyzikálne faktory a infekcia sa objaví druhýkrát. Zaberá zvláštne miesto alergický zápal, kde poškodzujúcim faktorom je komplex antigén-protilátka.

PATOGENÉZA. Napriek rôznym faktorom, ktoré to spôsobujú zápalová reakcia reakcia na poškodenie - vzory, ktoré sa vyskytujú v tkanivách rovnakým spôsobom. Sú reprezentované jednotou troch hlavných javov:

1. Zmena (poškodenie).

2. Exsudácia (zhoršená mikrocirkulácia).

3. Proliferácia (oprava poškodených tkanív).

Všetky tieto javy sú vzájomne prepojené a prebiehajú paralelne, takže nehovoríme o 3 etapách, ale o 3 javoch.

ALTERÁCIA. Rozlišuje sa primárna a sekundárna zmena. Primárna zmena nastáva v reakcii na pôsobenie škodlivého faktora. Sekundárna zmena nastáva v dynamike zápalový proces a je spôsobená najmä poruchami krvného obehu. Prejavy zmeny:

· narušenie bioenergetických procesov v tkanivách. Všetky prvky reagujú na poškodenie poškodené tkanivo: mikrocirkulačné jednotky: arterioly, kapiláry, venuly, spojivové tkanivo - vláknité štruktúry a bunky spojivového tkaniva, žírne bunky, nervové bunky. Porušenia bioenergetiky v tomto komplexe sa prejavujú znížením spotreby kyslíka tkanivom a znížením tkanivového dýchania. Poškodenie bunkových mitochondrií je kritickým predpokladom týchto porúch. V tkanivách prevláda glykolýza. Výsledkom je nedostatok ATP, nedostatok energie. Prevaha glykolýzy vedie k hromadeniu nedostatočne oxidovaných produktov

Na základe počtu zapojených lokusov môžu byť dedičné choroby mono- alebo polygénne. Posledne menované sú spravidla choroby s dedičnou predispozíciou.

Nozológia génových chorôb je založená na mutačných charakteristikách. Rôzne mutácie na rovnakom lokuse môžu spôsobiť rôzne klinické formy. Napríklad také klinicky odlišné formy ako Duchennova myopatia (pseudohypertrofická myopatia) a Beckerova myopatia (X-chromozomálna pseudohypertrofická benígna myopatia) sú spôsobené mutáciami rôzneho rozsahu v jednom géne zodpovednom za syntézu dystrofínového proteínu.

Monogénne choroby sa dedia v plnom súlade s Mendelovými zákonmi. V závislosti od typov dedičstva existujú rôzne skupiny génové ochorenia: autozomálne dominantné; autozomálne recesívne; X-viazané (dominantné a recesívne); Y-spojené; mitochondriálne. Treba mať na pamäti, že dominancia a recesivita sú znakmi fenotypu, nie genotypu.

Pokroky v molekulárnej genetike človeka viedli k objavu ďalšej skupiny chorôb, ktoré do nej nezapadajú klasické typy podľa povahy dedičstva. Napriek genetickej povahe ich prenos z generácie na generáciu nie je v súlade s mendelovskými zákonmi. Táto skupina sa nazýva choroby z expanzie trinukleotidových opakovaní.

Choroby s autozomálne dominantným typom dedičnosti sú charakteristické tým, že na ich rozvoj stačí zdediť mutantnú alelu od jedného rodiča. Väčšina chorôb tohto typu sa vyznačuje patologickými stavmi, ktoré nespôsobujú vážne poškodenie zdravia človeka a vo väčšine prípadov neovplyvňujú jeho schopnosť mať potomstvo. Rodokmene takýchto jedincov, najmä tie, ktoré boli opísané v minulosti, keď bolo v manželstvách veľa detí, umožnili založiť si najviac typické znaky autozomálne dominantných foriem dedičnej patológie.

1. Ochorenie sa vyskytuje v každej generácii rodokmeňa, čo sa nazýva vertikálny prenos choroby.
2. Pomer chorých a zdravých sa blíži k 1:1.
3. U zdravých detí narodených chorým rodičom sú všetky deti zdravé.
4. Pomer chorých chlapcov a dievčat je rovnaký.
5. Postihnutí muži a ženy prenášajú chorobu rovnako na chlapcov a dievčatá.
6. Čím závažnejšie ochorenie ovplyvňuje reprodukciu, tým väčší je podiel sporadických prípadov („nové mutácie“).
7. Homozygoti, u ktorých je ochorenie zvyčajne závažnejšie ako heterozygoti, sa môžu narodiť dvom postihnutým rodičom.

Dominantne dedičné stavy sú charakterizované polymorfizmom klinických prejavov nielen v rôznych rodinách, ale aj medzi členmi tej istej rodiny. Napríklad pri neurofibromatóze môžu mať niektorí pacienti v rodine viaceré neurofibrómy, zatiaľ čo iní môžu mať iba jeden kožné prejavy. Charakteristickým znakom mnohých dominantných ochorení je vysoká variabilita načasovania ich výskytu, a to aj v rámci jednej rodiny. Dobrým príkladom je Huntingtonova chorea. Vek súvisiace prejavy jeho prvých príznakov sú charakterizované normálne rozdelenie s najväčším prejavom približne vo veku 40 rokov.

O ťažké stavy Keď majú pacienti zníženú schopnosť mať potomstvo, rodokmene nie sú typické, rovnako ako v prípadoch, keď sa mutácia prvýkrát vyskytne v zárodočných bunkách (sporadické prípady).

Najčastejšími génovými ochoreniami s autozomálne dominantným typom dedičnosti sú: Recklinghausenova choroba (neurofibromatóza), Marfanov syndróm, Ehlers-Danlosov syndróm (desmogenesis imperfecta), achondroplázia, osteogenesis imperfecta, myotonická dystrofia.

Choroby s autozomálne recesívnym typom dedičnosti sa objavujú u jedincov len v homozygotnom stave. Heterozygoti sa fenotypovo (klinicky) nelíšia od zdravých jedincov s dvoma normálnymi alelami.

Zriedkavé autozomálne recesívne ochorenia sa vyznačujú nasledujúcimi znakmi:

1. rodičia sú zvyčajne zdraví;
2. čím viac detí je v rodine, tým častejšie je mať viac ako jedno choré dieťa;
3. čím menej sa mutantný gén vyskytuje v populácii, tým častejšie sú rodičia chorého dieťaťa pokrvných príbuzných;
4. ak sú obaja manželia chorí, potom budú choré všetky deti;
5. v manželstve chorého so zdravým sa rodia zdravé deti (ak zdravé nie je heterozygotné);
6. v manželstve pacienta s nosičom mutantnej alely sa narodí polovica chorých detí, čo napodobňuje dominantnú dedičnosť (pseudodominanciu);
7. obe pohlavia sú postihnuté rovnako často.

Najčastejšie sú manželstvá, v ktorých sú obaja rodičia heterozygotní. Segregácia potomstva zodpovedá mendelovskému pomeru - 1 (zdraví): 2 (heterozygoti): 1 (chorí). Riziko, že v takomto manželstve bude choré dieťa, je 25 %. Malý počet detí v moderných rodinách sťažuje zistenie recesívnej povahy choroby, ale možno ju vysvetliť dvoma okolnosťami:

1) narodenie dieťaťa v príbuzenskom manželstve a 2) identifikácia biochemického defektu u oboch rodičov, ak je pre ochorenie známy primárny biochemický defekt.

Manželstvá, v ktorých sú obaja rodičia homozygotní, sú veľmi zriedkavé. Prirodzene, všetky deti v týchto rodinách budú homozygoti, t.j. chorý. V tých rodinách, kde sa chorým rodičom, napríklad albínom, narodili zdravé deti, sa tento nesúlad vysvetľoval mutáciami v rôznych génoch. Takéto deti sú dvojitými heterozygotmi.

Sobáše heterozygotov (zdravých) s homozygotmi (chorými) sa vyskytujú najmä medzi príbuzenskými manželstvami.

Väčšina typické formy ochorenia s autozomálne recesívnym typom dedičnosti - galaktozémia, hepatocerebrálna dystrofia (Wilson-Konovalovova choroba), tapeto-retinálne degenerácie, mukopolysacharidóza (nie všetky typy).

Choroby s X-viazaným dominantným spôsobom dedičnosti. Zvláštnosti dedičnosti týchto chorôb sú spôsobené tým, že ženy majú 2 chromozómy X a muži 1. V dôsledku toho je žena, ktorá zdedila patologickú alelu od jedného zo svojich rodičov, heterozygotná a muž je hemizygot. Pri tomto type dedičstva sú hlavné charakteristiky rodokmeňov nasledovné:

1. Postihnutí sú muži aj ženy, ale chorých žien je 2-krát viac ako mužov;
2. choré ženy v priemere prenesú patologickú alelu na polovicu svojich synov a polovicu svojich dcér;
3. chorý muž odovzdá patologickú alelu všetkým svojim dcéram a neprenesie ju na svojich synov, pretože dostávajú chromozóm Y od svojho otca;
4. Ženy v priemere ochorejú ľahšie (sú heterozygotné) ako muži (sú hemizygotné). Ochorenie je variabilnejšie u heterozygotných žien.

Vitamín D sa dedí dominantným spôsobom viazaným na X (dedičná hypofosfatémia). Ak sú formy ochorenia ťažké a smrteľné v hemizygotnom stave (inkontinencia pigmentu, orofaciálno-digitálny syndróm, fokálny kožný syndróm), potom všetci chlapci zomierajú. Choré sú len dievčatá.

Ochorenia s X-viazanou recesívnou dedičnosťou sú zriedkavé. Navyše ženy sú takmer vždy heterozygotné, t.j. sú fenotypovo normálne (zdravé) a sú prenášačmi. Chorí sú len muži. Charakteristika Choroby tohto typu sa líšia v závislosti od reprodukčnej poruchy.

V prípade poruchy reprodukcie ( svalová dystrofia Duchenne, syndróm testikulárnej feminizácie) v rodokmeňoch sa objavujú tieto znaky:

1. Chorí sú len chlapci;
2. asi 2/3 pacientov pochádza od matiek nosičov, 1/3 v dôsledku nových mutácií v chromozóme X matky;
3. v dedičných prípadoch mohli postihnutí chlapci postihnúť bratov a strýkov z matkinej strany. Nové mutácie sú sporadické alebo izolované udalosti; sestry chorých bratov v dedičných prípadoch majú 50% šancu, že budú tiež nosičmi patologickej alely;
4. takéto sestry prenášačky prenesú gén na polovicu svojich synov (sú chorí) a polovicu svojich dcér (sú prenášačky);
5. zdravých mužov neprenášajú choroby.

Pri absencii reprodukčných porúch (hemofília A a B, nedostatok G-6-FDG) sú charakteristické tieto rodokmeňové znaky:

1. podiel dedičných prípadov je vyšší ako 2/3;
2. chorí muži odovzdávajú patologickú alelu všetkým svojim dcéram a žiadnemu zo svojich synov;
3. všetky fenotypovo normálne dcéry postihnutých mužov sú prenášačky;
4. v manželstve prenášačky s chorým mužom je polovica dcér chorá, polovica prenášačiek, polovica synov chorá, polovica zdravá;
5. niekedy môžu byť postihnuté heterozygotné ženy v dôsledku náhodnej heterochromatizácie chromozómu s normálnou alelou vo všetkých alebo takmer všetkých bunkách.

X-viazané recesívne ochorenia zahŕňajú hemofíliu, Duchennovu svalovú dystrofiu, Guntherov syndróm (mukopolysacharidóza typu II), Lesch-Nyhanov syndróm (hyperurikémia).

Y-spojený typ dedičstva. Dlho predpokladalo sa, že chromozóm Y obsahuje iba heterochromatické oblasti (bez génov). Najnovší výskum umožnila odhaliť a lokalizovať množstvo génov na chromozóme Y, géne, ktorý určuje vývoj semenníkov, je zodpovedný za spermatogenézu (faktor azoospermie) a riadi intenzitu rastu tela, končatín a zubov. Rast vlasov v ušnici je riadený génom umiestneným na chromozóme Y. Na tomto znamení môžete vidieť charakterové rysy Typ prevodu spojený s Y. Táto vlastnosť sa prenáša na všetkých chlapcov. Prirodzene, patologické mutácie ovplyvňujúce tvorbu semenníkov alebo spermatogenézu nemožno zdediť, pretože títo jedinci sú sterilní.

Mitochondriálna dedičnosť. Každá mitochondria má kruhový chromozóm. Má 16 569 párov báz. Boli opísané mutácie rôznych mitochondriálnych génov. Génové mutácie nachádza sa v mitochondriálnej DNA pri atrofii zrakového nervu (Leberova atrofia), mitochondriálnych myopatiách a progresívnej oftalmoplégii.

Mitochondrie sa prenášajú s cytoplazmou oocytov. Spermie nemajú mitochondrie, pretože cytoplazma je eliminovaná počas dozrievania mužských zárodočných buniek.

Nasledujúce znaky sú charakteristické pre mitochondriálnu dedičnosť:

• choroba sa prenáša iba od matky;
• dievčatá aj chlapci sú chorí;
• Chorí otcovia neprenášajú chorobu ani na svoje dcéry, ani na synov.

Choroby spojené s expanziou trinukleotidových opakovaní.

Niektoré gény majú normálne rôzny počet trinukleotidových opakovaní. Táto štrukturálna vlastnosť génu nevedie k zmene funkcie génu a je konštantná v jeho lokalizácii. Rozsah variácií Iný ľudia podľa takýchto opakovaní, a to aj medzi príbuznými, môže byť veľký (od jedného po desiatky). Zvýšenie počtu opakovaní nad určitú hodnotu však vedie k narušeniu funkcie génu, t.j. narušenie syntézy primárneho produktu. Podstata mutácie v takýchto prípadoch spočíva v expanzii (zvýšenie počtu) trinukleotidových opakovaní. K tomu dochádza pri meióze u jedného z rodičov, ale nie neustále, čo určuje nemendelovskú povahu dedičnosti. Dôvody tohto rozšírenia nie sú jasné.

Ako príklad tejto skupiny génových ochorení uvádzame popis etiológie Martin-Bellovho syndrómu. Ďalším názvom syndrómu je mentálna retardácia krehkého X. V 5′ netranslatovanej oblasti génu (označenej FMR-1) bola zistená nestabilita v počte CGG trinukleotidových opakovaní. Normálne sa počet opakovaní pohybuje od 6 do 42. Ak je to 50-200, potom ide o premutáciu. V prípadoch, keď počet opakovaní presiahne 200 (niekedy sa ich počet zvýši na 2000), choroba sa vyvíja. Zároveň sa odhalil vzorec: čím viac opakovaní, tým závažnejšia choroba. Gén pre toto ochorenie je lokalizovaný na X chromozóme. Ochorenie sa môže rozvinúť u chlapcov aj dievčat, no u tých druhých je 2-3x menej časté a má miernejší priebeh. Nárast expanzie z generácie na generáciu vysvetľuje fenomén anticipácie, t.j. zisk klinický prejav choroby v nasledujúcich generáciách.

Je známych už 10 dedičných ochorení spôsobených expanziou trinukleotidových repetícií (myotonická dystrofia, Huntingtonova chorea, spinocerebelárna ataxia atď.).

Genetická heterogenita. Podobnosť klinického obrazu génových ochorení ešte nenaznačuje ich etiologickú homogenitu. Môžu byť spôsobené mutáciami v rôznych lokusoch. Táto vlastnosť génových chorôb sa nazýva genetická heterogenita. Príklady takýchto ochorení zahŕňajú Ehlersov-Danlosov syndróm, mukopolysacharidózy, nesférocytárne hemolytická anémia. Genetická heterogenita, t.j. prítomnosť jednotlivých nozologických foriem v skupine klinicky podobných ochorení možno rozpoznať s prihliadnutím na tieto rozdiely:

1. fenotypový ( podrobné porovnanie klinický obraz),
2. biochemické ( rôzne poruchy metabolizmus),
3. genetické (rôzne typy dedičnosti a väzbových skupín),
4. fyziologické.

Klinický polymorfizmus génových chorôb. Rovnaké formy génových ochorení sú charakterizované klinickým polymorfizmom nielen interfamiliárnym, ale aj intrafamiliárnym, kedy niet pochýb o identickom charaktere mutácií. Takéto variácie sú čiastočne spôsobené rozdielmi v prostredí, v ktorom sa jednotlivec vyvíja, vrátane in utero, a čiastočne rozdielmi v genómoch jednotlivcov. Genóm každého človeka je veľmi jedinečný. Vytvára sa odlišné genotypové prostredie rôzne podmienky prejaviť účinok mutantnej alely v dôsledku interakcie génov, najmä pôsobenia modifikačných génov.

O klinickom polymorfizme génových chorôb svedčí iný čas nástup ochorenia, závažnosť a rôznorodosť symptómov, stupeň progresie, načasovanie smrti.

CHROMOZOMÁLNE OCHORENIA- veľká skupina klinicky odlišných patologických stavov, etiologický faktorčo sú chromozomálne alebo genómové mutácie. Sada ľudských chromozómov pozostáva z 22 párov autozómov a páru pohlavných chromozómov. Ženy majú dva chromozómy X (XX) a muži jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y (XY). Normálny mužský karyotyp je teda 46 XY a normálny ženský karyotyp je 46 XX. Vhodné bunky na určenie karyotypu sú kultivované lymfocyty a kožné fibroblasty, bunky kostná dreň. Pri farbení roztokom Romanovsky-Giemsa je možné študovať chromozómy, ich počet, charakteristické pruhy, umiestnenie centroméry, rozdeľujúce chromozóm na dve ramená (krátke a dlhé), po dĺžke ktorých sú autozómy rozdelené do 7 skupín, označených písmenami od A do G: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

Typy chromozomálnych ochorení. Klasifikácia chromozomálnych chorôb je založená na troch podmienkach: 1) typ genómovej alebo chromozomálnej mutácie; 2) individualita zmeneného alebo dodatočného chromozómu; 3) výskyt mutácií v zárodočných bunkách ( plné formy) alebo v skorých štádiách embryonálny vývoj(mozaikové formy). Pre každé chromozomálne ochorenie je stanovené: 1) aká genetická štruktúra určuje patológiu (chromozóm a jeho segment); 2) čo to je? genetická porucha(nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu); 3) či všetky bunky obsahujú abnormálnu sadu chromozómov.

Diferenciálna diagnostika chromozomálnych ochorení na základe klinického obrazu sa vykonáva len na určenie indikácie na odoslanie pacienta na cytogenetické vyšetrenie.

Numerické poruchy alebo genómové mutácie môžu ovplyvniť ploidiu chromozómových sád, napríklad triploidia (69 chromozómov) alebo odchýlky v počte chromozómov od diploidnej (aneuploidia) smerom k poklesu (monozómia alebo 45 chromozómov), ako aj zvýšenie (trizómia alebo 47 chromozómov) . Genomické mutácie sú etiologickým základom väčšiny chromozomálnych ochorení.

Triploidia (úplná a mozaiková forma, keď sa nachádzajú bunky s rôznymi sadami chromozómov) je jedinou formou poruchy ploidie kompatibilnej s viviparitou. Prípady tetraploidie sú extrémne zriedkavé a o syndróme tetraploidie u ľudí nemožno hovoriť.

Úplné monozómie u živonarodených detí sa pozorujú iba na chromozóme X (45 X). Toto je Shershevsky-Turnerov syndróm (pozri Choroby endokrinný systém). Embryá s úplnou autozomálnou monozómiou sú eliminované v skorých štádiách embryonálneho vývoja. Mozaikové formy monozómie s významným podielom normálnych buniek sú opísané len pre 21. a 22. chromozómy.

Kompletné trizómie sa vyskytujú u živonarodených detí na niekoľkých chromozómoch: 8, 9, 13 (Patauov syndróm alebo trizómia D), 14, 15, 18 (Edwardsov syndróm), 21 (Downov syndróm), 22 a X alebo Y (tripl-X, alebo Klinefelterov syndróm). Polysémia (viac ako tri) sa vyskytuje iba na pohlavných chromozómoch v rôznych kombináciách počtu chromozómov X a Y. Živí jedinci majú 5 pohlavných chromozómov.

Pre všetky uvedené formy trizómie môžu existovať aj mozaikové formy.

Štrukturálne prestavby chromozómov (chromozomálne mutácie), bez ohľadu na ich typ, v konečnom dôsledku vedú k nedostatku časti materiálu na danom chromozóme (čiastočná monozómia) alebo jeho nadbytku (čiastočná trizómia). Je známy veľký počet syndrómov parciálnej trizómie a monozómie.

Mnohé štrukturálne zmeny sú smrteľné rôzne štádiá vnútromaternicový vývoj. Vo všeobecnosti sa viac ako 40 % chromozomálnych abnormalít našlo medzi spontánne potratenými embryami a plodmi, z ktorých väčšina sa nenachádza u novorodencov.

Väčšina chromozomálnych ochorení vzniká novo (95 %) v zárodočných bunkách jedného zo zdravých rodičov. Takéto prípady sa nazývajú sporadické. Malá časť chromozomálnych ochorení patrí do skupiny dedičných, kedy rodičia majú vyrovnané translokácie, no v dôsledku kríženia produkujú nevyrovnané gaméty.

Korelácia zmien fenotypu a karyotypu. Porušenie chromozomálnej rovnováhy nevyhnutne vedie k narušeniu vývoja tela. Vo všeobecnosti možno sformulovať nasledujúce závery týkajúce sa korelácie medzi fenotypom a karyotypom: 1) trizómie a monozómie celých chromozómov sú tolerované prísnejšie ako čiastočné; 2) mozaikové formy chromozomálnych ochorení sa vyskytujú ľahšie ako úplné formy (herného pôvodu); 3) u živonarodených detí je nerovnováha vo veľkých chromozómoch oveľa menej častá ako u malých; 4) nedostatok chromozomálneho materiálu spôsobuje viac závažné porušenia vývoj ako jeho nadbytok (monozómia pre autozómy nebola zistená); 5) úplné autozomálne trizómie sa pozorujú iba na chromozómoch bohatých na heterochromatín; 6) abnormality v pohlavných chromozómoch vedú k menším vývojovým poruchám ako v autozómoch.

Mnohopočetné vrodené chyby - hlavný prejav chromozomálnych ochorení - sa tvoria v ranej embryogenéze na základe narušenej histo- a organogenézy. Vyznačujú sa množstvom malformácií mnohých systémov a orgánov, čo vytvára spoločný klinický obraz pre rôzne chromozomálne ochorenia: oneskorený fyzický a duševný vývoj, kraniofaciálna dysmorfia, srdcové chyby, genitourinárny systém, nervový systém. Rôzne tvary Chromozómové ochorenia sa líšia najmä kombináciou vrodených chýb, a nie individuálnymi špecifickými chybami.

Príčiny chromozomálnych a genómových mutácií. Chromozómové mutácie sú založené na poškodení primárnej štruktúry chromozómov a ich následnom preskupení v rámci jedného (delécia, inverzia) alebo dvoch (translokácia) chromozómov, čím sa obnoví kontinuita chromozómov.

Aneuploidia sa vyskytuje v dôsledku nedisjunkcie chromozómov alebo ich oneskorenia v anafáze. Polyploidia je spôsobená buď oplodnením vajíčka dvoma spermiami, alebo neoddelením cytoplazmy po reduplikácii sady diploidných chromozómov.

Chromozomálne a genómové mutácie vznikajú spontánne (bez identifikovaných vplyvov), pod vplyvom chemické faktory, ionizujúce žiarenie. Vek ženy zohráva významnú úlohu pri vzniku trizómie. Po 35 rokoch (u žien) sa pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s trizómiou prudko zvyšuje. V menšej miere a neskôr (po 45 rokoch) sa tento vzorec prejavuje u mužov. Zdá sa, že existuje dedičná predispozícia pre chromozómovú nondisjunkciu. Riziko opätovného narodenia dieťaťa s chromozomálnym ochorením je 5-10 krát vyššie ako u bežnej populácie.

Video o dedičných chorobách

CHOROBY S DEDIČNOU PREDISPOZÍCIOU sa vyvíjajú u jedincov s vhodnou kombináciou „predisponujúcich“ dedičných a „prejavujúcich sa“ vonkajších faktorov. Tento typ dedičstva sa nazýva aj multifaktoriálny. Dedičná predispozícia k chorobám je spôsobená širokou škálou genetický polymorfizmusľudský a môže byť monogénnej alebo polygénnej povahy.

Monogénne formy dedičnej predispozície sú zvláštnou formou génových ochorení, ktoré sa prejavujú len u tých jedincov, ktorí sú vystavení špecifickým vonkajší faktor. Genetické vzorce monogénnych foriem s dedičnou predispozíciou (prenos z generácie na generáciu, populačná prevalencia) sú plne v súlade s Mendelovými zákonmi. Lieky môžu byť manifestačnými faktormi pre „tiché“ mutantné alely. živiny, znečistenie ovzdušia, biologické činitele. Vo všeobecnosti sa tento smer nazýva environmentálna genetika a vo vzťahu k liekom - farmakogenetika.

Polygénne ochorenia s dedičnou predispozíciou tvoria väčšinu chronických neinfekčných ochorení, rôznorodých v nosologických formách. Nasledujúce základné formy sú uvedené ako príklad.

1. Kardiovaskulárny systém- hypertonické ochorenie, ischemickej choroby srdcia,.

2. Tráviace orgány – žalúdočný vred a dvanástnik cholelitiáza.

3. Metabolické poruchy a endokrinné ochorenia- cukrovka.

4. Vývojové chyby - anencefália, spina bifida, vrodená dislokácia bedrového kĺbu, vrodené srdcové chyby.

6. Kostra - skolióza, ankylozujúca.

Polygénne ochorenia s dedičnou predispozíciou sú charakterizované nasledujúcimi znakmi.

1. Čím menej časté je ochorenie v populácii, tým vyššie je riziko, že sa u príbuzných pacienta vyvinie rovnaká forma.

2. Čím výraznejšie je ochorenie u probanda, tým vyššie je riziko vzniku ochorenia pre jeho príbuzných.

3. Riziko vzniku ochorenia u príbuzných probanda bude vyššie, ak je v rodine ďalší pacient.

4. Ak sa výskyt ochorenia líši podľa pohlavia, riziko pre príbuzných bude vyššie, ak proband patrí k menej postihnutému pohlaviu.

Predikcia rizika vzniku ochorenia v rodine môže byť založená na multifaktoriálnych modeloch s aditívnymi alebo prahovými génovými účinkami. V praxi sa však na tieto účely používajú empirické tabuľky rizík.

GENETICKÉ SOMATICKÉ CHOROBY Ako samostatná skupina sa začali označovať len nedávno. Početné štúdie dokázali, že mutačné zmeny v somatických bunkách (genetických, chromozomálnych a genómových) môžu spôsobiť malígny rast, byť dôležitým článkom v tomto procese a viesť k starnutiu.

NEKOMPATIBILITA MATKY A PLODU ANTIGÉNMI. Táto forma dedičnej patológie je dobre známa z príkladu inkompatibility medzi matkou a plodom pre Rh antigén a antigény skupiny AB0. Jej podstatou je, že žena je homozygotná pre „neprítomnosť“ antigénu a jej plod zdedil alelu pre „prítomnosť“ antigénu od otca. Keď fetálne bunky prechádzajú do materského kanála, spôsobuje to antigén neobvyklý pre matku imunitná reakcia odmietnutie.