Detekcia de novo mutácie v géne dystrofínu a jej význam pre lekárske genetické poradenstvo pri Duchennovej svalovej dystrofii (klinické pozorovanie). lekárska genetika
5. KAPITOLA VARIABILITA ORGANIZMU
5. KAPITOLA VARIABILITA ORGANIZMU
Celková informácia
Variabilita organizmu je premenlivosť jeho genómu, ktorá určuje genotypové a fenotypové rozdiely človeka a spôsobuje evolučnú rôznorodosť jeho genotypov a fenotypov (pozri kapitoly 2 a 3).
Vnútromaternicový vývoj embrya, embrya, plodu, ďalší postnatálny vývoj ľudského tela (detstvo, detstvo, dospievanie, adolescencia, dospelosť, starnutie a smrť) sa uskutočňuje v súlade s genetickým programom ontogenézy, ktorý sa vytvoril pri splynutí materský a otcovský genóm (pozri kapitoly 2 a 12).
Počas ontogenézy sa genóm organizmu jedinca a v ňom zakódované informácie neustále premieňa pod vplyvom faktorov. životné prostredie. Zmeny, ktoré vznikli v genóme, sa môžu prenášať z generácie na generáciu, čo spôsobuje variabilitu charakteristík a fenotypu organizmu u potomkov.
Na začiatku XX storočia. nemecký zoológ W. Hacker vyčlenil smer genetiky venovaný štúdiu vzťahov a vzťahov medzi genotypmi a fenotypmi a analýze ich variability a nazval ho fenogenetika.
V súčasnosti fenogenetika rozlišuje dve triedy variability: nededičnú (alebo modifikáciu), ktorá sa neprenáša z generácie na generáciu, a dedičnú, ktorá sa prenáša z generácie na generáciu.
Na druhej strane, dedičná variabilita môže byť tiež dvoch tried: kombinatívna (rekombinácia) a mutačná. Variabilita prvej triedy je určená tromi mechanizmami: náhodným stretnutím gamét počas oplodnenia; crossing over alebo meiotická rekombinácia (výmena rovnakých úsekov medzi homológnymi chromozómami v profáze prvého delenia meiózy); nezávislá divergencia homológnych chromozómov k pólom delenia počas tvorby dcérskych buniek počas mitózy a meiózy. Variabilita druhého
trieda je spôsobená bodovými, chromozómovými a genómovými mutáciami (pozri nižšie).
Uvažujme postupne o rôznych triedach a typoch variability organizmu rôznych štádiách jeho individuálny rozvoj.
Variabilita pri oplodnení gamét a začiatok fungovania genómu rodiaceho sa organizmu
Materský a otcovský genóm nemôžu fungovať oddelene od seba.
Len dva rodičovské genómy spojené do zygoty zabezpečujú vznik molekulárneho života, vznik nového kvalitný stav- jedna z vlastností biologickej hmoty.
Na obr. 23 ukazuje výsledky interakcie dvoch rodičovských genómov počas oplodnenia gamét.
Podľa vzorca na oplodnenie: zygota \u003d vajíčko + spermie je začiatok vývoja zygoty momentom vytvorenia dvojitého (diploidného), keď sa stretnú dve haploidné sady rodičovských gamét. Vtedy sa rodí molekulárny život a spúšťa sa reťaz postupných reakcií založených najprv na expresii génov genotypu zygoty a potom na genotypoch dcérskych somatických buniek, ktoré z nej vzišli. Jednotlivé gény a skupiny génov v zložení genotypov všetkých telesných buniek sa počas implementácie genetického programu ontogenézy začínajú „zapínať“ a „vypínať“.
Vedúca úloha v prebiehajúcich udalostiach patrí vajcu, ktoré má v jadre a cytoplazme všetko potrebné na nukleáciu.
Ryža. 23. Výsledky interakcie dvoch rodičovských genómov počas oplodnenia gamét (obrázky z www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru, v tomto poradí)
života a pokračovania života štrukturálne a funkčné komponenty jadrá a cytoplazma (esencia biologický matriarchát). Na druhej strane spermie obsahuje DNA a neobsahuje zložky cytoplazmy. Po preniknutí do vajíčka sa DNA spermie dostane do kontaktu s jej DNA, a tak sa v zygote „zapne“ hlavný molekulárny mechanizmus fungujúci počas celého života organizmu: interakcia DNA-DNA dvoch rodičovských genómov. . Presne povedané, aktivuje sa genotyp reprezentovaný približne rovnakými časťami nukleotidových sekvencií DNA materského a otcovského pôvodu (bez zohľadnenia mtDNA cytoplazmy). Zjednodušme to, čo bolo povedané: začiatok molekulárneho života v zygote je porušením stálosti vnútorného prostredia vajíčka (jeho homeostázy) a celého nasledujúceho molekulárneho života. mnohobunkový organizmus- túžba obnoviť homeostázu vystavenú environmentálnym faktorom alebo rovnováhu medzi dvoma protikladnými stavmi: stabilita Na jednej strane a variabilita s inou. Sú to vzťahy príčiny a následku, ktoré určujú vznik a kontinuitu molekulárneho života organizmu v priebehu ontogenézy.
Obráťme teraz našu pozornosť na výsledky a význam variability genómu organizmu ako produktu evolúcie. Najprv zvážte otázku jedinečnosti genotypu zygoty alebo rodičovskej bunky všetkých buniek, tkanív, orgánov a systémov tela.
K samotnému oplodneniu dochádza náhodou: jedna samičia gaméta je oplodnená iba jednou samčou gamétou z 200-300 miliónov spermií obsiahnutých v mužskom ejakuláte. Je zrejmé, že každé vajíčko a každá spermia sa od seba odlišujú mnohými genotypovými a fenotypové črty: prítomnosť zmenených alebo nezmenených génov v zložení a kombináciách (výsledky kombinovanej variability), rôzne sekvencie nukleotidových sekvencií DNA, rôzne veľkosti, tvar, funkčná aktivita (mobilita), zrelosť gamét atď. Práve tieto rozdiely umožňujú hovoriť o jedinečnosti genómu akejkoľvek gaméty a následne aj genotypu zygoty a celého organizmu: náhodné oplodnenie gamét zabezpečuje zrod geneticky jedinečný organizmus individuálne.
Inými slovami, molekulárny život človeka (ako aj život biologickej bytosti vo všeobecnosti) je „darom osudu“ alebo, ak chcete, „božským darom“, pretože namiesto daného jedinca s tzv. rovnaký
pravdepodobnosť by sa mohla narodiť geneticky iná - jeho súrodenci.
Teraz pokračujme v úvahách o rovnováhe medzi stabilitou a variabilitou dedičného materiálu. IN široký zmysel, udržanie takejto rovnováhy je súčasné zachovanie a zmena (premena) stability dedičného materiálu pod vplyvom vnútorných (homeostáza) a vonkajších faktorov prostredia (rýchlosť reakcie). Homeostáza závisí od genotypu v dôsledku fúzie dvoch genómov (pozri obr. 23). Rýchlosť reakcie je určená interakciou genotypu s faktormi prostredia.
Norma a rozsah reakcie
Špecifický spôsob, akým organizmus reaguje na faktory prostredia, sa nazýva reakčná norma. Práve gény a genotyp sú zodpovedné za vývoj a rozsah modifikácií jednotlivých znakov a fenotypu celého organizmu. Pritom zďaleka nie všetky možnosti genotypu sa realizujú vo fenotype; fenotyp - konkrétny (pre jednotlivca) prípad implementácie genotypu v špecifických podmienkach prostredia. Preto sa napríklad medzi jednovaječnými dvojčatami s úplne identickými genotypmi (100 % spoločných génov) odhalia badateľné fenotypové rozdiely, ak dvojčatá vyrastajú v r. rozdielne podmienkyživotné prostredie.
Reakčná rýchlosť môže byť úzka alebo široká. V prvom prípade stabilita samostatná funkcia(fenotyp) sa zachováva takmer bez ohľadu na vplyv prostredia. Príklady génov s úzkou reakčnou normou resp neplastové gény slúžia ako gény kódujúce syntézu antigénov krvných skupín, farby očí, kučeravých vlasov a pod. Ich pôsobenie je rovnaké za akýchkoľvek (so životom zlučiteľných) vonkajších podmienok. V druhom prípade sa stabilita jednotlivého znaku (fenotypu) mení v závislosti od vplyvu prostredia. Príkladom génov so širokou mierou odozvy resp plastové gény- gény, ktoré riadia počet erytrocytov v krvi (iné pre ľudí idúcich do kopca a ľudí, ktorí idú z kopca). Ďalším príkladom širokej reakčnej rýchlosti je zmena farby koža(spálenie od slnka), spojené s intenzitou a časom vystavenia organizmu ultrafialovému žiareniu.
Hovoriac o reakčný rozsah, treba mať na pamäti fenotypové rozdiely, ktoré sa objavujú u jedinca (jeho genotypu) v závislosti od
„vyčerpané“ alebo „obohatené“ podmienky prostredia, v ktorých sa organizmus nachádza. Podľa definície I.I. Schmalhausen (1946), "nie sú to vlastnosti, ktoré sa dedia ako také, ale norma ich reakcie na zmeny v podmienkach existencie organizmov."
Norma a rozsah reakcie sú teda limity genotypovej a fenotypovej variability organizmu pri zmene podmienok prostredia.
Treba tiež poznamenať, že od vnútorné faktory, ovplyvňujúce fenotypovú expresiu génov a genotypu, určitý význam má pohlavie a vek jedinca.
Vonkajšie a vnútorné faktory, ktoré určujú vývoj znakov a fenotypov, sú zahrnuté v troch skupinách hlavných faktorov uvedených v kapitole, medzi ktoré patria gény a genotyp, mechanizmy intermolekulárnych (DNA-DNA) a intergénových interakcií medzi rodičovskými genómami a faktory prostredia.
Základom adaptácie organizmu na podmienky prostredia (základ ontogenézy) je nepochybne jeho genotyp. Najmä jedinci s genotypmi, ktoré nezabezpečujú potlačenie negatívnych účinkov patologických génov a faktorov prostredia, zanechávajú menej potomkov ako jedinci, ktorí nežiaduce účinky sú potlačené.
Je pravdepodobné, že medzi genotypy životaschopnejších organizmov patria špeciálne gény (modifikačné gény), ktoré potláčajú pôsobenie „škodlivých“ génov takým spôsobom, že namiesto nich sa stávajú dominantnými alely normálneho typu.
NEDEDIČNÁ VARIABILITA
Keď už hovoríme o nededičnej variabilite genetického materiálu, opäť zvážime príklad širokej reakčnej normy - zmeny farby kože pod vplyvom ultrafialové žiarenie. „Spálenie od slnka“ sa neprenáša z generácie na generáciu, t.j. sa nededí, aj keď sa na jeho výskyte podieľajú gény z plastu.
Rovnako sa nededia ani výsledky zranení, cikatrické zmeny tkanív a slizníc pri popáleninách, omrzlinách, otravách a mnohých iných príznakoch spôsobených len pôsobením faktorov prostredia. Zároveň treba zdôrazniť, že s dedičnosťou sú spojené nededičné zmeny alebo modifikácie
prirodzené vlastnosti daný organizmus, pretože vznikajú na pozadí špecifického genotypu v špecifických podmienkach prostredia.
Dedičná kombinatívna variabilita
Ako je uvedené na začiatku kapitoly, kombinačná variabilita zahŕňa okrem mechanizmu náhodných stretnutí gamét pri oplodnení aj mechanizmy kríženia pri prvom delení meiózy a nezávislú divergenciu chromozómov k pólom delenia pri tvorbe dcérske bunky počas mitózy a meiózy (pozri kapitolu 9).
Prechod v prvej divízii meiózy
Cez mechanizmus prejsť väzba génov s chromozómom je pravidelne narušená v profáze prvého delenia meiózy v dôsledku miešania (výmeny) génov otcovského a materského pôvodu (obr. 24).
Na začiatku XX storočia. pri otvorení prechodu cez T.Kh. Morgan a jeho študenti navrhli, že prekríženie medzi dvoma génmi môže nastať nielen v jednom, ale aj v dvoch, troch (respektíve dvojitom a trojitom prekrížení) a viacerých bodoch. Potlačenie prechodu bolo zaznamenané v oblastiach bezprostredne susediacich s výmennými bodmi; toto potlačenie sa nazýva rušenie.
Nakoniec vypočítali: na jednu mužskú meiózu pripadá 39 až 64 chiazmov alebo rekombinácií a na jednu ženskú meiózu - až 100 chiazmov.
Ryža. 24. Schéma prechodu v prvej divízii meiózy (podľa Shevchenko V.A. et al., 2004):
a - sesterské chromatidy homológnych chromozómov pred meiózou; b - sú počas pachyténu (je viditeľná ich špirálovitosť); c - sú počas diplotény a diakinézy (šípky označujú miesta prekríženia chiazmy, resp. miesta výmeny)
V dôsledku toho dospeli k záveru, že spojenie génov s chromozómami sa počas kríženia neustále prerušuje.
Faktory ovplyvňujúce Crossing Over
Crossing je jedným z pravidelných genetických procesov v tele, riadený mnohými génmi, a to priamo aj prostredníctvom fyziologického stavu buniek počas meiózy a dokonca mitózy.
Medzi faktory, ktoré ovplyvňujú prechod, patria:
Homo- a heterogametický sex ( rozprávame sa O mitotické kríženie u samcov a samíc takých eukaryotov, ako je Drosophila a priadka morušová); teda u Drosophila prechod prebieha normálne; u priadky morušovej - buď tiež normálne alebo chýba; u ľudí by sa mala venovať pozornosť zmiešanému („tretiemu“) pohlaviu a konkrétne úlohe „crossing over“ v anomáliách vo vývoji pohlavia u mužského a ženského hermafroditizmu (pozri kapitolu 16);
Štruktúra chromatínu; na medznú frekvenciu rôznych oblastiach chromozómy ovplyvňujú distribúciu heterochromatických (centromérne a telomerické oblasti) a euchromatických oblastí; najmä v pericentromérnych a telomérnych oblastiach je frekvencia kríženia znížená a vzdialenosť medzi génmi, určená frekvenciou kríženia, nemusí zodpovedať skutočnej vzdialenosti;
Funkčný stav tela; s pribúdajúcim vekom sa mení stupeň chromozómovej spiralizácie a rýchlosť delenia buniek;
genotyp; obsahuje gény, ktoré zvyšujú alebo znižujú frekvenciu kríženia; „Schránky“ týchto sú chromozomálne preskupenia (inverzie a translokácie), ktoré bránia normálnej konjugácii chromozómov v zygotene;
Exogénne faktory: vystavenie teplote, ionizujúcemu žiareniu a koncentrovaným soľným roztokom, chemickým mutagénom, liečivám a hormónom spravidla zvyšujú frekvenciu prekračovania.
Frekvencia meiotického a mitotického kríženia a CHO sa niekedy používa na posúdenie mutagénneho účinku liekov, karcinogénov, antibiotík a iných chemických zlúčenín.
Nerovnomerný prechod
V zriedkavých prípadoch sa pri prekrížení pozorujú zlomy v asymetrických bodoch sesterských chromatidov a dochádza k ich výmene
sú oddelené nerovnakými sekciami - to je nerovnomerný prechod.
Zároveň sú popísané prípady, keď sa počas mitózy pozoruje mitotická konjugácia (nesúlad) homológnych chromozómov a dochádza k rekombinácii medzi nesesterskými chromatidami. Tento jav sa nazýva génová konverzia.
Význam tohto mechanizmu nemožno preceňovať. Napríklad v dôsledku nesprávneho párovania homológnych chromozómov pozdĺž priľahlých opakovaní môže dôjsť k zdvojeniu (duplikácii) alebo strate (delécii) chromozómovej oblasti obsahujúcej gén PMP22, čo povedie k rozvoju dedičnej autozomálnej dominanty. motorická senzorická neuropatia Charcot-Marie-Tous.
Nerovnomerné kríženie je jedným z mechanizmov výskytu mutácií. Napríklad periférny proteín myelín je kódovaný génom PMP22, ktorý sa nachádza na chromozóme 17 a má dĺžku približne 1,5 milióna bp. Tento gén je ohraničený dvoma homológnymi opakovaniami dlhými približne 30 kb. (opakovania sa nachádzajú na bokoch génu).
Obzvlášť veľa mutácií v dôsledku nerovnomerného kríženia sa vyskytuje v pseudogénoch. Potom sa buď fragment jednej alely prenesie do inej alely, alebo sa fragment pseudogénu prenesie na gén. Napríklad takáto mutácia sa pozoruje, keď sa pseudogénová sekvencia prenesie do génu 21-hydroxylázy (CYP21B) pri adrenogenitálnom syndróme resp. vrodená hyperplázia kôra nadobličiek (pozri kapitoly 14 a 22).
Okrem toho v dôsledku rekombinácií počas nerovnomerného kríženia sa môžu vytvoriť viaceré alelické formy génov kódujúcich antigény. HLA trieda ja
Nezávislá divergencia homológnych chromozómov k deliacim pólom počas tvorby dcérskych buniek počas mitózy a meiózy
V dôsledku procesu replikácie predchádzajúcej mitóze somatickej bunky sa celkový počet nukleotidových sekvencií DNA zdvojnásobí. Tvorba jedného páru homológnych chromozómov pochádza z dvoch otcovských a dvoch materských chromozómov. Keď sú tieto štyri chromozómy rozdelené do dvoch dcérskych buniek, každá z buniek dostane jeden otcovský a jeden materský chromozóm (pre každý pár chromozómov), ale ktorý z týchto dvoch, prvý alebo druhý, nie je známy. Vyskytuje
náhodná distribúcia homológnych chromozómov. Dá sa to ľahko vypočítať: v dôsledku rôznych kombinácií 23 párov chromozómov bude celkový počet dcérskych buniek 2 23 alebo viac ako 8 miliónov (8 χ 10 6) variantov kombinácií chromozómov a génov na nich umiestnených. V dôsledku toho pri náhodnej distribúcii chromozómov do dcérskych buniek bude mať každý z nich svoj vlastný jedinečný karyotyp a genotyp (svoju vlastnú verziu kombinácie chromozómov a génov, ktoré sú s nimi spojené). Treba tiež upozorniť na možnosť patologickej distribúcie chromozómov do dcérskych buniek. Napríklad zasiahnutie jednej z dvoch dcérskych buniek iba jedným chromozómom X (otcovského alebo materského pôvodu) povedie k monozómii (Shereshevsky-Turnerov syndróm, karyotyp 45, XO), zasiahnutie troch identických autozómov povedie k trizómii (Downove syndrómy, 47, XY,+21; Patau, 47,XX,+13 a Edwads, 47,XX,+18; pozri tiež kapitolu 2).
Ako je uvedené v kapitole 5, do jednej dcérskej bunky môžu súčasne vstúpiť dva otcovské alebo dva materské chromozómy - ide o uniparentálnu izozómiu pre špecifický pár chromozómov: Silver-Russellove syndrómy (dva materské chromozómy 7), Beckwith-Wiedemann (dva otcovské chromozómy 11) , Angelman (dva otcovské chromozómy 15), Prader-Willi (dva materské chromozómy 15). Vo všeobecnosti objem porúch distribúcie chromozómov dosahuje 1% všetkých chromozomálne poruchy v človeku. Tieto poruchy majú veľký evolučný význam, pretože vytvárajú populačnú diverzitu ľudských karyotypov, genotypov a fenotypov. Okrem toho je každý patologický variant jedinečným produktom evolúcie.
V dôsledku druhého meiotického delenia vznikajú 4 dcérske bunky. Každý z nich dostane buď jeden materský alebo otcovský chromozóm zo všetkých 23 chromozómov.
Vyhnúť sa možné chyby v našich ďalších výpočtoch to budeme brať ako pravidlo: v dôsledku druhého meiotického delenia sa tiež vytvorí 8 miliónov variantov mužské pohlavné bunky a 8 miliónov možností ženské gaméty. Potom odpoveď na otázku, aký je celkový objem variantov kombinácií chromozómov a génov na nich nachádzajúcich sa pri stretnutí dvoch gamét, je nasledovná: 2 46 alebo 64 χ 10 12, t.j. 64 biliónov.
Vznik takéhoto (teoreticky možného) počtu genotypov pri stretnutí dvoch gamét jasne vysvetľuje význam heterogenity genotypov.
Hodnota kombinovanej variability
Kombinačná variabilita je dôležitá nielen pre heterogenitu a jedinečnosť dedičného materiálu, ale aj pre obnovu (opravu) stability molekuly DNA pri poškodení oboch jej reťazcov. Príkladom je vytvorenie jednovláknovej DNA medzery oproti neopravenej lézii. Výslednú medzeru nemožno neomylne opraviť bez zapojenia normálneho vlákna DNA do opravy.
Mutačná variabilita
Spolu s jedinečnosťou a heterogenitou genotypov a fenotypov v dôsledku kombinovanej variability obrovský prínos k variabilite ľudského genómu a fenoménu má aj dedičná mutačná variabilita a z nej vyplývajúca genetická heterogenita.
Variácie v nukleotidových sekvenciách DNA možno čisto podmienene rozdeliť na mutácie a genetický polymorfizmus(pozri kapitolu 2). Súčasne, ak je heterogenita genotypu konštantnou (normálnou) charakteristikou variability genómu, potom mutačná variabilita- to je zvyčajne jeho patológia.
V prospech patologickej variability genómu svedčí napríklad nerovnomerné kríženie, nesprávna divergencia chromozómov k pólom delenia pri tvorbe dcérskych buniek, prítomnosť genetických zlúčenín a alelických sérií. Inými slovami, dedičná kombinatívna a mutačná variabilita sa u ľudí prejavuje výraznou genotypovou a fenotypovou diverzitou.
Ujasnime si terminológiu a pouvažujme všeobecné otázky teória mutácií.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY TEÓRIE MUTÁCIÍ
Mutácia je tam zmena štruktúrna organizácia množstvo a/alebo fungovanie dedičného materiálu a ním syntetizovaných proteínov. Tento koncept ako prvý navrhol Hugh de Vries
v rokoch 1901-1903 vo svojej práci „Mutational Theory“, kde opísal hlavné vlastnosti mutácií. Oni:
Vstať náhle;
Prenášané z generácie na generáciu;
Dedí sa dominantným typom (prejavuje sa u heterozygotov a homozygotov) a recesívnym typom (prejavuje sa u homozygotov);
Nie je riadené („mutuje“ akýkoľvek lokus, spôsobuje menšie zmeny alebo ovplyvňuje vitálne funkcie);
Autor: fenotypový prejav sú škodlivé (väčšina mutácií), prospešné (veľmi zriedkavé) alebo ľahostajné;
Vyskytujú sa v somatických a zárodočných bunkách.
Okrem toho sa rovnaké mutácie môžu vyskytovať opakovane.
mutačný proces alebo mutagenéza, neustále prebieha proces tvorby mutácií pod vplyvom mutagénov – faktorov prostredia, ktoré poškodzujú dedičný materiál.
najprv teória kontinuálnej mutagenézy navrhol v roku 1889 ruský vedec z Petrohradskej univerzity S.I. Korzhinsky vo svojej knihe „Heterogenéza a evolúcia“.
Ako sa v súčasnosti bežne verí, mutácie sa môžu prejaviť spontánne, bez viditeľných zmien. vonkajšie príčiny, ale vplyvom vnútorných podmienok v bunke a tele - toto spontánne mutácie alebo spontánna mutagenéza.
Mutácie spôsobené umelo expozíciou vonkajšie faktory fyzikálne, chemické príp biologickej povahy, sú indukované mutácie, príp indukovaná mutagenéza.
Najbežnejšie mutácie sú tzv hlavné mutácie(napríklad mutácie v génoch Duchenne-Beckerovej myodystrofie, cystickej fibrózy, kosáčikovej anémie, fenylketonúrie atď.). Teraz boli vytvorené komerčné súpravy, ktoré vám umožňujú automaticky identifikovať najdôležitejšie z nich.
Novo sa vyskytujúce mutácie sa nazývajú nové mutácie alebo mutácie. de novo. Patria sem napríklad mutácie, ktoré sú základom množstva autozomálne dominantných chorôb, ako je achondroplázia (10 % prípadov sú familiárne formy), Recklinghausenova neurofibromatóza typu I (50 – 70 % sú familiárne formy), Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea.
Mutácie z normálneho stavu génu (znaku) do patologického stavu sa nazývajú rovno.
Mutácie z patologický stav gén (vlastnosť) k normálny stav nazývaný reverzný resp reverzie.
Schopnosť spätného chodu bola prvýkrát založená v roku 1935 N.V. Timofejev-Ressovský.
Následné mutácie v géne, ktoré potláčajú primárny mutantný fenotyp, sa nazývajú supresor. Potlačenie môže byť intragénne(obnovuje funkčná činnosť veverička; aminokyselina sa nezhoduje s originálom, t.j. neexistuje skutočná reverzibilita) a extragénne(zmení sa štruktúra tRNA, v dôsledku čoho mutantná tRNA obsahuje inú aminokyselinu v polypeptide namiesto tej, ktorú kóduje defektný triplet).
Mutácie v somatických bunkách sú tzv somatické mutácie. Tvoria patologické bunkové klony (súbor patologických buniek) a v prípade súčasnej prítomnosti normálnych a patologických buniek v organizme vedú k bunkovej mozaike (napr. pri Albrightovej dedičnej osteodystrofii závisí expresivita ochorenia od počet abnormálnych buniek).
Somatické mutácie môžu byť buď familiárne alebo sporadické (nefamiliárne). Podporujú vývoj zhubné novotvary a procesy predčasného starnutia.
Predtým sa považovalo za axiómu, že somatické mutácie sa nededia. V posledných rokoch je dokázaný prenos z generácie na generáciu dedičnej predispozície 90 % multifaktoriálnych foriem a 10 % monogénnych foriem rakoviny, prejavujúcich sa mutáciami v somatických bunkách.
Mutácie v zárodočných bunkách sú tzv zárodočné mutácie. Predpokladá sa, že sú menej časté ako somatické mutácie, sú základom všetkých dedičných a niektorých vrodených chorôb, prenášajú sa z generácie na generáciu a môžu byť aj familiárne a sporadické. Najviac študovanou oblasťou všeobecnej mutagenézy je fyzická a najmä radiačná mutagenéza. Akékoľvek zdroje ionizujúceho žiarenia sú škodlivé pre ľudské zdravie, spravidla majú silný mutagénny, teratogénny a karcinogénny účinok. Mutagénny účinok jednorazovej dávky ožiarenia je oveľa vyšší ako pri chronickom ožiarení; dávka žiarenia 10 rad zdvojnásobuje rýchlosť mutácie u ľudí. Je dokázané, že ionizujúce žiarenie môže spôsobiť mutácie, ktoré vedú k
na dedičné (vrodené) a onkologické ochorenia a ultrafialové na vyvolanie chýb replikácie DNA.
Najväčšie nebezpečenstvo je chemická mutagenéza. Na svete je asi 7 miliónov chemických zlúčenín. V národnom hospodárstve, vo výrobe a v bežnom živote približne 50-60 tis chemických látok. Každý rok sa do praxe zavedie asi tisíc nových zlúčenín. Z nich je 10 % schopných vyvolať mutácie. Ide o herbicídy a pesticídy (podiel mutagénov medzi nimi dosahuje 50 %), ako aj množstvo lieky(niektoré antibiotiká, syntetické hormóny, cytostatiká a pod.).
Tam je stále biologická mutagenéza. Biologické mutagény zahŕňajú: cudzie proteíny vakcín a sér, vírusy ( kiahne, osýpky rubeola, poliomyelitída, herpes simplex, AIDS, encefalitída) a DNA, exogénne faktory (nedostatok výživy bielkovín), zlúčeniny histamínu a jeho deriváty, steroidné hormóny (endogénne faktory). Zvýšte účinok vonkajších mutagénov komutagény(toxíny).
V histórii genetiky existuje veľa príkladov dôležitosti vzťahov medzi génmi a vlastnosťami. Jednou z nich je klasifikácia mutácií v závislosti od ich fenotypového účinku.
Klasifikácia mutácií v závislosti od ich fenotypového účinku
Túto klasifikáciu mutácií prvýkrát navrhol v roku 1932 G. Möller. Podľa klasifikácie boli rozdelené:
amorfné mutácie. Toto je stav, v ktorom sa znak riadený abnormálnou alelou nevyskytuje, pretože abnormálna alela nie je aktívna v porovnaní s normálnou alelou. Tieto mutácie zahŕňajú gén albinizmu (11q14.1) a asi 3000 autozomálne recesívnych ochorení;
antimorfné mutácie. V tomto prípade je hodnota znaku kontrolovaného patologickou alelou opačná k hodnote znaku kontrolovaného normálnou alelou. Tieto mutácie zahŕňajú gény asi 5-6 tisíc autozomálne dominantných chorôb;
hypermorfné mutácie. V prípade takejto mutácie je znak riadený patologickou alelou výraznejší ako znak riadený normálnou alelou. Príklad - goethe-
rozygotní nosiči génov choroby genómovej nestability (pozri kapitolu 10). Ich počet je asi 3% svetovej populácie (takmer 195 miliónov ľudí) a počet samotných chorôb dosahuje 100 nosológií. Medzi tieto choroby patrí Fanconiho anémia, ataxia telangiektázia, pigmentová xeroderma, Bloomov syndróm, progeroidné syndrómy, mnohé formy rakoviny atď. Zároveň je frekvencia rakoviny u heterozygotných nosičov génov pre tieto choroby 3-5 krát vyššia ako v norme a u samotných pacientov (homozygotov pre tieto gény) je výskyt rakoviny desaťkrát vyšší ako normálne.
hypomorfné mutácie. Ide o stav, pri ktorom je expresia znaku kontrolovaného patologickou alelou oslabená v porovnaní so znakom kontrolovaným normálnou alelou. Tieto mutácie zahŕňajú mutácie v génoch syntézy pigmentu (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), ako aj viac ako 3000 foriem autozomálne recesívne ochorenia.
neomorfné mutácie. O takejto mutácii sa hovorí, keď znak kontrolovaný patologickou alelou má inú (novú) kvalitu v porovnaní so znakom kontrolovaným normálnou alelou. Príklad: syntéza nových imunoglobulínov v reakcii na prenikanie cudzích antigénov do tela.
Keď už hovoríme o trvalom význame klasifikácie H. Möllera, treba poznamenať, že 60 rokov po jej publikovaní boli fenotypové účinky bodových mutácií rozdelené do rôznych tried v závislosti od ich vplyvu na štruktúru proteínový produkt génu a/alebo úroveň jeho expresie.
najmä kandidát na Nobelovu cenu Victor McKusick (1992) identifikoval mutácie, ktoré menia sekvenciu aminokyselín v proteíne. Ukázalo sa, že sú zodpovedné za prejav 50-60% prípadov monogénnych ochorení a zvyšné mutácie (40-50% prípadov) sú mutácie ovplyvňujúce génovú expresiu.
Zmena v zložení aminokyselín proteínu sa prejavuje patologickým fenotypom, napríklad v prípadoch methemoglobinémie alebo kosáčikovej anémie v dôsledku mutácií v géne betaglobínu. Na druhej strane boli izolované mutácie ovplyvňujúce normálnu expresiu génu. Vedú k zmene množstva génového produktu a prejavujú sa fenotypmi spojenými s nedostatkom jedného alebo druhého proteínu, napr.
v prípadoch hemolytická anémia, spôsobené mutáciami génov lokalizovaných na autozómoch: 9q34.3 (deficit adenylátkinázy); 12p13.1 (deficit trióza fosfát izomerázy); 21q22.2 (nedostatok fosfofruktokinázy).
Klasifikácia mutácií od W. McKusicka (1992) je samozrejme novou generáciou klasifikácií. Zároveň v predvečer jeho zverejnenia bola všeobecne uznávaná klasifikácia mutácií v závislosti od úrovne organizácie dedičného materiálu.
Klasifikácia mutácií v závislosti od úrovne organizácie dedičného materiálu
Klasifikácia zahŕňa nasledujúce.
Bodové mutácie(narušenie štruktúry génu v jeho rôznych bodoch).
Presne povedané, bodové mutácie zahŕňajú zmeny v nukleotidoch (základoch) jedného génu, čo vedie k zmene množstva a kvality nimi syntetizovaných proteínových produktov. Zmeny báz sú ich substitúcie, inzercie, vytesnenia alebo delécie, ktoré možno vysvetliť mutáciami v regulačných oblastiach génov (promótor, polyadenylačné miesto), ako aj v kódujúcich a nekódujúcich oblastiach génov (exóny a intróny, zostrih stránky). Substitúcie báz vedú k trom typom mutantných kodónov: missense mutácie, neutrálne mutácie a nezmyselné mutácie.
Bodové mutácie sa dedia ako jednoduché mendelovské črty. Sú bežné: 1 prípad na 200-2000 pôrodov je primárna hemochromatóza, nepolypózna rakovina hrubého čreva, Martin-Bellov syndróm a cystická fibróza.
Extrémne zriedkavá bodová mutácia (1:1 500 000) je ťažká kombinovaná imunodeficiencia (SCID) vyplývajúca z deficitu adenozíndeaminázy. Niekedy sa bodové mutácie nevytvárajú pod vplyvom mutagénov, ale ako chyby v replikácii DNA. Zároveň ich frekvencia nepresahuje 1:10 5 -1:10 10, keďže sú korigované pomocou systémov bunkovej opravy takmer
Štrukturálne mutácie alebo chromozómové aberácie (porušujú štruktúru chromozómov a vedú k vytvoreniu nových väzbových skupín génov). Ide o delécie (straty), duplikácie (zdvojenia), translokácie (pohyby), inverzie (rotácia o 180°) alebo vloženia (vložky) dedičného materiálu. Takéto mutácie sú charakteristické pre somatické
bunky (vrátane kmeňových buniek). Ich frekvencia je 1 na 1700 bunkových delení.
Je známy celý rad syndrómov spôsobených štrukturálnymi mutáciami. Najznámejšie príklady sú: syndróm „Cat's cry“ (karyotyp: 46, XX, 5p-), Wolff-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), translokačná forma Downovho syndrómu (karyotyp: 47, XY, t (14 ; 21)).
Ďalším príkladom je leukémia. Keď sa vyskytnú, dochádza k narušeniu génovej expresie v dôsledku takzvanej separácie (translokácia medzi štruktúrnou časťou génu a jeho promótorovou oblasťou), a preto je narušená syntéza proteínov.
Genomický(číselný) mutácie- porušenie počtu chromozómov alebo ich častí (vedie k vzniku nových genómov alebo ich častí pridaním alebo stratou celých chromozómov alebo ich častí). Pôvod týchto mutácií je spôsobený nondisjunkciou chromozómov v mitóze alebo meióze.
V prvom prípade ide o aneuploidy, tetraploidy s nerozdelenou cytoplazmou, polyploidy so 6, 8, 10 pármi chromozómov alebo viac.
V druhom prípade ide o neoddelenie párových chromozómov podieľajúcich sa na tvorbe gamét (monozómia, trizómia) alebo o oplodnenie jedného vajíčka dvoma spermiami (dispermia alebo triploidné embryo).
Ich typické príklady už boli citované viackrát – ide o Shereshevsky-Turnerov syndróm (45, XO), Klinefelterov syndróm (47, XXY), pravidelnú trizómiu pri Downovom syndróme (47, XX, +21).
E.V. Tozliyan, detský endokrinológ, genetik, kandidát lekárskych vied, Samostatná štrukturálna divízia "Vedecký výskumný klinický ústav pediatrie" SBEI HPE Ruská národná výskumná lekárska univerzita pomenovaná po. N.I. Pirogov z Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva Kľúčové slová
Kľúčové slová: deti, Noonanov syndróm, diagnostika.
Kľúčové slová: deti, Noonanov syndróm, diagnostika.
Článok popisuje Noonanov syndróm (Ulrich-Noonanov syndróm, terneroidný syndróm s normálnym karyotypom) - zriedkavý vrodená patológia, sa dedí autozomálne dominantným spôsobom, je familiárna, no vyskytujú sa aj sporadické prípady. Syndróm naznačuje prítomnosť fenotypu charakteristického pre Shereshevsky-Turnerov syndróm u ženských a mužských jedincov s normálnym karyotypom. Prezentované klinické pozorovanie. Zložitosť diferenciálneho diagnostického vyhľadávania, nedostatočná informovanosť lekárov o tento syndróm a dôležitosť interdisciplinárneho prístupu.
Historické fakty
Prvýkrát o nezvyčajný syndróm spomína O. Kobylinski v roku 1883 (foto 1).
najstarší známy klinický prípad Noonanov syndróm, opísaný v roku 1883 O. Kobylinskim
Ochorenie opísala v roku 1963 americká kardiologička Jacqueline Noonanová, ktorá informovala o deviatich pacientoch so stenózou chlopne. pľúcna tepna, nízky vzrast, hypertelorizmus, mierny intelektuálny pokles, ptóza, kryptorchizmus a poruchy kostry. Dr Noonan, ktorý cvičil ako detský kardiológ na University of Iowa si všimli, že deti so zriedkavým typom srdcového ochorenia – stenózou pľúcnej chlopne – mali často typické fyzické anomálie v podobe nízkeho vzrastu, pterygoidného krku, široko nasadených očí a nízko položených uší. Chlapci a dievčatá boli rovnako ohromení. Dr. John Opitz, bývalý študent Noonan, bol prvý, kto zaviedol termín "Noonanov syndróm" na opis stavu detí, ktoré mali príznaky podobné tým, ktoré opísal Noonan. Neskôr Noonan napísal článok „Hypertelorizmus s Turnerovým fenotypom“ a v roku 1971 bol na sympóziu kardiovaskulárnych chorôb oficiálne uznaný názov „Noonanov syndróm“.
Etiológia a patogenéza
Noonanov syndróm je autozomálne dominantná porucha s premenlivou expresivitou (obr. 1). Gén Noonanovho syndrómu je lokalizovaný na dlhé rameno chromozóm 12. Nemožno vylúčiť genetickú heterogenitu syndrómu. Boli opísané sporadické a familiárne formy syndrómu s autozomálne dominantnou formou dedičnosti. V rodinných prípadoch sa mutantný gén dedí spravidla od matky, pretože v dôsledku závažných malformácií genitourinárny systém muži s týmto stavom sú často neplodní. Väčšina hlásených prípadov je sporadická, spôsobená de novo mutáciami.
. Vzor autozomálnej dominantnej dedičnosti
K návrhu viedli opísané kombinácie Noonanovho syndrómu s neurofibromatózou I. typu vo viacerých rodinách možné spojenie dva nezávislé lokusy 17q11.2 chromozómu 17. Niektorí pacienti majú mikrodelecie v 22q11 lokusu chromozómu 22; v týchto prípadoch klinické prejavy Noonanove syndrómy sa kombinujú s hypotyreózou týmusu a DiGeorgeovým syndrómom. Viacerí autori diskutujú o účasti predpokladaných génov lymfogenézy v patogenéze syndrómu v dôsledku prítomnosti tvárových a somatických anomálií podobných Turnerovmu syndrómu a vysokým výskytom patológie. lymfatický systém.
Väčšina spoločná príčina Noonanov syndróm je mutácia génu PTPN11, ktorý sa nachádza približne u 50 % pacientov. Proteín kódovaný génom PTPN11 patrí do rodiny molekúl, ktoré regulujú reakciu eukaryotických buniek na vonkajšie signály. Najväčšie číslo mutácie pri Noonanovom syndróme sú lokalizované v exónoch 3, 7 a 13 génu PTPN11, kódujúcich proteínové domény zodpovedné za prechod proteínu do aktívneho stavu.
Možné predstavy o patogenéze predstavujú nasledujúce mechanizmy:
Cesta RAS-MAPK je veľmi dôležitým spôsobom signálna transdukcia, prostredníctvom ktorej extracelulárne ligandy – niektoré rastové faktory, cytokíny a hormóny – stimulujú bunkovú proliferáciu, diferenciáciu, prežívanie a metabolizmus (obr. 2). Po väzbe ligandu sú receptory na bunkovom povrchu fosforylované v miestach ich endoplazmatickej oblasti. Táto väzba zahŕňa adaptorové proteíny (napr. GRB2), ktoré tvoria konštitutívny komplex s výmennými faktormi guanínových nukleotidov (napr. SOS), ktoré konvertujú neaktívny GDP-viazaný RAS na jeho aktívnu GTP-viazanú formu. Aktivované proteíny RAS potom aktivujú kaskádu RAF-MEKERK prostredníctvom série fosforylačných reakcií. Výsledkom je, že aktivovaná ERK vstupuje do jadra, aby zmenila transkripciu cieľových génov a korigovala aktivitu endoplazmatických cieľov, aby vyvolala adekvátne krátkodobé a dlhodobé bunkové reakcie na stimul. Všetky gény zapojené do Noonanovho syndrómu kódujú proteíny integrálne do tejto dráhy a mutácie choroboplodný, zvyčajne zosilňujú signál prechádzajúci touto cestou.
. signálna dráha RAS-MAPK. Rastové signály sa prenášajú s aktivovanými receptormi rastových faktorov do jadra. Mutácie v PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS a RAF1 sú spojené s Noonanovým syndrómom a mutácie v SHOC2 a CBL sú spojené s fenotypom podobným Noonanovmu syndrómu.
Klinické charakteristiky Noonanovho syndrómu
Fenotyp pacientov s Noonanovým syndrómom pripomína Turnerov syndróm: krátky krk s pterygoidným záhybom alebo nízkym rastom vlasov, nízky vzrast, hypertelorizmus palpebrálnych trhlín (foto 2). Mikroanomálie tváre zahŕňajú antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, laterálny očný kútik smerom nadol, ptózu, epikantus, nízko položené ušné ušnice, zložené zvlnenie ušnice, maloklúzia, rázštep uvuly mäkké podnebie, gotická obloha, mikrognatia a mikrogénia. Hrudník štítnej žľazy tvorí s hypoplastickými široko rozmiestnenými bradavkami, hrudná kosť v hornej časti vyčnieva a v dolnej klesá. Asi 20% pacientov má stredne závažnú patológiu skeletu. Najbežnejší lievikovitá deformácia hrudník, kyfóza, skolióza; menej často - zníženie počtu krčných stavcov a ich fúzie, pripomínajúce anomálie v syndróme Klippel-Feil.
. Fenotypy Noonanovho syndrómu
Pacienti s Noonanovým syndrómom majú zvyčajne blond, husté, kučeravé vlasy s nezvyčajným rastom koruny, často tmavé škvrny na koži, hypertrichóza, degenerácia nechtových platničiek, anomálie pri erupcii a usporiadaní zubov, sklon k tvorbe keloidné jazvy, zvýšená rozťažnosť pokožky. Tretina pacientov má periférny lymfedém, častejšie sa lymfedém rúk a nôh prejavuje u detí nízky vek. Časté znamenie je patológia zraku (krátkozrakosť, strabizmus, mierny exoftalmus atď.). Spomalenie rastu sa vyskytuje približne u 75 % pacientov, je výraznejšie u chlapcov a je zvyčajne nevýznamné. Spomalenie rastu sa prejavuje v prvých rokoch života, menej často sa vyskytuje mierny deficit rastu a hmotnosti pri narodení. Od prvých mesiacov života dochádza k poklesu chuti do jedla. Kostný vek zvyčajne zaostáva za pasom.
Charakteristickým znakom syndrómu je jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus, ktorý sa vyskytuje u 70–75 % pacientov mužského pohlavia, u dospelých pacientov azoospermia, oligospermia, degeneratívne zmeny semenníky. Napriek tomu sa puberta vyskytuje spontánne, niekedy s určitým oneskorením. U dievčat často dochádza k oneskoreniu tvorby menštruácie, niekedy k porušovaniu menštruačný cyklus. Plodnosť môže byť normálna u oboch pohlaví.
Mentálna retardácia je zistená u viac ako polovice pacientov, zvyčajne malých. Často sú zaznamenané behaviorálne znaky, disinhibícia, porucha pozornosti. Reč je zvyčajne lepšie vyvinutá ako iné intelektuálne sféry. Stupeň intelektuálneho úpadku nekoreluje so závažnosťou somatické poruchy[Marincheva G.S., 1988]. IN ojedinelé prípady opisuje malformácie centrál nervový systém(hydrocefalus, kýla chrbtice), tromboembolické infarkty mozgu, pravdepodobne spojené s vaskulárnou hypopláziou.
zlozvyky vnútorné orgány s Noonanovým syndrómom sú celkom charakteristické. Najtypickejšie sú kardiovaskulárne anomálie: stenóza chlopne pľúcna artéria (asi 60 % pacientov), hypertrofická kardiomyopatia(20–30 %), štrukturálne anomálie mitrálnej chlopne defekty predsieňového septa, Fallotova tetralógia; koarktácia aorty bola opísaná len u mužských pacientov.
U tretiny pacientov sú zaznamenané malformácie močového systému (hypoplázia obličiek, zdvojenie panvy, hydronefróza, megaureter atď.).
Pomerne často sa pri Noonanovom syndróme zaznamenáva zvýšené krvácanie, najmä s chirurgické zákroky V ústna dutina a nosohltanu. Zisťujú sa rôzne koagulačné defekty: nedostatočnosť systému krvných doštičiek, zníženie hladiny koagulačných faktorov, najmä XI a XII, zvýšenie tromboplastínového času. Existujú správy o kombinácii Noonanovho syndrómu s leukémiou a rabdomyosarkómom, čo môže naznačovať mierne zvýšenie rizika malignity u týchto pacientov.
Tabuľka 1 uvádza znaky fenotypu pri Noonanovom syndróme, ktoré sa menia s vekom pacienta. Tabuľka 2 ukazuje koreláciu medzi fenotypom a genotypom pri Noonanovom syndróme.
stôl 1. Typické rysy tváre u pacientov s Noonanovým syndrómom podľa veku
| Čelo, tvár, vlasy | Oči | Uši | Nos | Ústa | Krk | |
| novorodenec* | Vysoké čelo, nízka línia vlasov v tylovej oblasti | Hypertelorizmus, nadol sklonené palpebrálne trhliny, epikantálny záhyb | – | Krátky a široko zapustený koreň, zahnutá špička | Hlboko zapustené philtrum, vysoké široké vrcholy rumelkového okraja pier, mikrognatia | Prebytočná koža na zadnej strane hlavy |
| Prsia (2-12 mesiacov) | Veľká hlava, vysoké a vyčnievajúce čelo | Hypertelorizmus, ptóza alebo hrubé ovisnuté viečka | – | Krátky a široko zapustený koreň | – | – |
| Dieťa (1-12 rokov) | Drsné črty, dlhá tvár | – | – | – | – | – |
| Tínedžer (12-18 rokov) | Myopatická tvár | – | – | Most je vysoký a tenký | – | Zjavná tvorba krčných záhybov |
| Dospelý (>18 rokov) | Výrazné črty tváre sú zjemnené, pokožka sa javí ako tenká a priesvitná | – | – | Vyčnievajúci nasolabiálny záhyb | – | – |
| Všetky vekové skupiny | – | Modré a zelené dúhovky, obočie v tvare diamantu | Nízke, dozadu otočené uši s hustými záhybmi | – | – | – |
tabuľka 2. Korelácie medzi genotypom a fenotypom pri Noonanovom syndróme*
| Kardiovaskulárny systém | Výška | rozvoj | Koža a vlasy | Iné | |
| PTPN11 (približne 50 %) | Výraznejšia stenóza pľúcny kmeň; menej - hypertrofická kardiomyopatia a defekt predsieňového septa | Nižší rast; nižšia koncentrácia IGF1 | Pacienti s N308D a N308S majú mierny pokles alebo normálnu inteligenciu | – | Výraznejšia hemoragická diatéza a juvenilná myelomonocytová leukémia |
| SOS1 (približne 10 %) | Menej defektu predsieňového septa | Vyšší rast | Menší pokles inteligencie, oneskorený vývin reči | Podobne ako pri kardiokutánnom tvárovom syndróme | – |
| RAF1 (približne 10 %) | Závažnejšia hypertrofická kardiomyopatia | – | – | Viac materské znamienka, lentigo, škvrny od kávy s mliekom | – |
| KRAS (<2%) | – | – | Závažnejšie kognitívne oneskorenie | Podobne ako kardio-kožno-tvárový syndróm | – |
| NRAS (<1%) | – | – | – | – | – |
Údaje z laboratórnych a funkčných štúdií
Neexistujú žiadne špecifické biochemické markery na diagnostiku Noonanovho syndrómu. U niektorých pacientov pokles spontánnej nočnej sekrécie rastového hormónu s normálnou odpoveďou na farmakologické stimulačné testy (klofelín a arginín), zníženie hladiny somatomedínu-C a zníženie odpovede somatomedínov na zavedenie rastového hormónu sú zistené.
Kritériá diagnózy
Diagnóza "Noonanovho syndrómu" sa stanovuje na základe klinických príznakov, v niektorých prípadoch je diagnóza potvrdená výsledkami molekulárnej genetickej štúdie. Kritériá na diagnostiku syndrómu zahŕňajú prítomnosť charakteristickej tváre (s normálnym karyotypom) v kombinácii s jedným z nasledujúcich: srdcové ochorenie, nízky vzrast alebo kryptorchizmus (u chlapcov), oneskorená puberta (u dievčat). Na zistenie kardiovaskulárnej patológie je potrebné vykonať ultrazvukové vyšetrenie srdca s dynamickým stanovením veľkosti dutín a stien komôr. Prenatálna diagnostika ochorenia je možná pomocou ultrazvukového monitorovania, ktoré umožňuje odhaliť srdcové chyby a anomálie v štruktúre krku.
Odlišná diagnóza
U dievčat sa diferenciálna diagnostika robí predovšetkým s Turnerovým syndrómom; Diagnózu možno objasniť cytogenetickým vyšetrením. Fenotypové príznaky Noonanovho syndrómu sa nachádzajú u mnohých ďalších ochorení: Williamsov syndróm, LEOPARDOV syndróm, Dubovitzov, kardiofacio-kožný syndróm, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi atď. Presná identifikácia týchto ochorení bude možná len pri vedení molekulárne genetické štúdie každého syndrómu s významným klinickým materiálom, ktorý sa v súčasnosti aktívne vyvíja.
Liečba
Liečba pacientov s Noonanovým syndrómom je zameraná na odstránenie porúch kardiovaskulárneho systému, normalizáciu mentálnych funkcií, stimuláciu rastu a sexuálneho vývoja. Na liečbu pacientov s dyspláziou chlopní pulmonálnej artérie sa okrem iných metód úspešne používa balóniková valvuloplastika. Na stimuláciu duševného vývoja sa používajú nootropné a cievne činidlá. Lieky zamerané na stimuláciu sexuálneho vývoja sú indikované hlavne pacientom s kryptorchizmom. Prípravky chorionického gonadotropínu sa používajú vo vekových dávkach. Vo vyššom veku - pri výskyte hypogonadizmu - testosterónové prípravky. V posledných rokoch sa pri liečbe pacientov s Noonanovým syndrómom používajú rekombinantné formy ľudského rastového hormónu. Klinické údaje sú potvrdené zvýšením hladiny somatomedínu-C a špecifického väzbového proteínu počas liečby. Konečná výška pacientov, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu rastovým hormónom, v niektorých prípadoch presahuje priemernú výšku rodinných príslušníkov.
Predpoveď pre život je určená závažnosťou kardiovaskulárnej patológie.
Prevencia ochorenie je založené na údajoch lekárskeho genetického poradenstva.
Lekárske genetické poradenstvo
V medicínskom genetickom poradenstve treba vychádzať z autozomálne dominantného typu dedičnosti a vysokého (50%) rizika recidívy ochorenia v rodine s dedičnými formami. Aby bolo možné identifikovať povahu typu dedičnosti, je potrebné vykonať dôkladné vyšetrenie rodičov, pretože syndróm sa môže prejaviť s minimálnymi klinickými príznakmi. V súčasnosti je vyvinutá a zdokonaľovaná molekulárno-genetická diagnostika ochorenia typizáciou mutácií v génoch: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS atď. Vyvíjajú sa metódy prenatálnej diagnostiky ochorenia.
Klinické pozorovanie
Chlapec G., 9-ročný (foto 3), bol pozorovaný v mieste bydliska genetikom s diagnózou chromozomálna patológia?, Williamsov syndróm (zvláštny fenotyp, zhrubnutie hrbolčekov mitrálnej chlopne, hyperkalcémia raz za 3 roky) ?.
. Zvláštnosti fenotypu dieťaťa s Noonanovým syndrómom (predĺžený skelet tváre s „bacuľatými lícami“, krátky krk, pterygoidné záhyby na krku, skrátený nos s dopredu otvorenými nozdrami, nafúknuté pery, šikmá brada, antimongoloid incízia palpebrálnych štrbín, maloklúzia, makrostómia)
Sťažnosti na zníženú pamäť, únavu, zníženú rýchlosť rastu.
Rodinná história : rodičia sú Rusi podľa národnosti, nie sú pokrvne príbuzní a nemajú pracovné riziká, zdraví. Výška otca je 192 cm, výška matky 172 cm.V rodokmeni prípadov duševných chorôb, epilepsie, oneskorenia vo vývoji neboli zaznamenané.
História života a choroby : chlapec z 2. tehotenstva (1. tehotenstvo - m/a), ktoré prebiehalo s hrozbou prerušenia po celú dobu, sprevádzané polyhydramniónom. Pôrod bol prvý, v termíne, rýchly, pôrodná hmotnosť - 3400 g, dĺžka - 50 cm, okamžite zakričal, skóre Apgar - 7/9 bodov. Neonatológ pri narodení upozornil na nezvyčajný fenotyp dieťaťa, odporučil štúdium karyotypu, výsledok je 46, XY (normálny mužský karyotyp). Bolo podozrenie na vrodenú hypotyreózu, bola vykonaná štúdia profilu štítnej žľazy, výsledkom bol normálny stav štítnej žľazy. Ďalej bolo dieťa pozorované genetikom s predpokladanou diagnózou „Williamsov syndróm“. Skoré postnatálne obdobie - bez funkcií. Motorický vývoj podľa veku, prvé slová - podľa roku, frázová reč - v 2 rokoch 3 mesiacoch.
Vo veku 8 rokov s ním endokrinológ konzultoval zníženú rýchlosť rastu, únavu a zníženú pamäť. Röntgenové vyšetrenie rúk odhalilo mierne oneskorenie kostného veku (BC) oproti pasovému (BC zodpovedalo 6 rokom). Štúdia profilu štítnej žľazy odhalila mierne zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu s normálnou hladinou voľného T4 a iných indikátorov; Ultrazvuk štítnej žľazy - bez patológie. Bola predpísaná hormonálna terapia, po ktorej nasledovalo dynamické pozorovanie.
Berúc do úvahy neistotu diagnózy v mieste bydliska, genetik poslal dieťa do Moskovského regionálneho konzultačného a diagnostického centra pre deti s cieľom objasniť diagnózu.
Údaje z objektívneho výskumu:
Výška - 126 cm, hmotnosť - 21 kg.
Fyzický vývoj je podpriemerný, harmonický. Rast Sds zodpovedá -1 (normálne -2 + 2). Vlastnosti fenotypu (foto 3): predĺžená kostra tváre s "bacuľatými lícami", krátky krk, pterygoidné záhyby na krku, nízky rast vlasov na krku, krátky nos s nozdrami otvorenými dopredu, nafúknuté pery, šikmá brada, antimongoloid rez palpebrálnych štrbín, maloklúzia, makrostómia, hypertelorizmus bradaviek, asymetria hrudníka, neúplná syndaktýlia kože 2. alebo 3. prsta na nohách, výrazná hypermobilita interfalangeálnych kĺbov, lámavé, suché nechty. Na vnútorných orgánoch - bez funkcií. Pohlavný vývoj - Tanner I (čo zodpovedá predpubertálnemu obdobiu).
Údaje z laboratórnych a funkčných štúdií:
Normou je klinický rozbor krvi a moču.
Biochemická analýza krvi - ukazovatele v normálnom rozmedzí.
Profil štítnej žľazy (TSH) - 7,5 μIU / ml (normálne - 0,4-4,0), ostatné indikátory sú normálne.
Somatotropný hormón (STH) - 7 ng / ml (normálne - 7-10), somatomedín-C - 250 ng / ml (normálne - 88-360).
Ultrazvuk štítnej žľazy - bez patológie.
Ultrazvuk vnútorných orgánov - bez funkcií.
EKG - sínusová tachykardia, normálna poloha elektrickej osi srdca.
EchoCG - MVP 1. stupňa s minimálnou regurgitáciou, myxomatózne zhrubnutie hrbolčekov mitrálnej chlopne, prídavná chorda v dutine ľavej komory.
R-grafia chrbtice - pravostranná skolióza hrudnej chrbtice I. stupňa.
R-grafia rúk so zachytením predlaktia - kostný vek 7-8 rokov.
EEG vzory epileptickej aktivity neboli zaregistrované.
MRI mozgu - bez patologických zmien.
Audiogram - bez patológie.
DNA diagnostika: molekulárne genetická štúdia - neboli zistené žiadne delécie študovaných lokusov kritickej oblasti chromozómu 7; Mutácia Gly434Ary (1230G>A) bola nájdená v 11. exóne génu SOS1 (analýza génu PTPN11 - neboli nájdené žiadne mutácie), čo je typické pre Noonanov syndróm.
Odborná rada:
Endokrinológ- subklinická hypotyreóza, neúplná lieková kompenzácia.
Optometrista- astigmatizmus.
Neurológ- vegetatívna dystónia. neurotické reakcie.
Kardiológ- funkčná kardiopatia.
Ortopedický chirurg- porušenie držania tela. Deformácia hrudníka.
Genetik Noonanov syndróm.
S prihliadnutím na fenotyp dieťaťa, údaje o anamnéze, výsledky dodatočných štúdií bola stanovená diagnóza Noonanovho syndrómu, čo bolo potvrdené výsledkom molekulárnej genetickej štúdie.
Prezentované klinické pozorovanie teda dokazuje zložitosť diferenciálneho diagnostického hľadania, potrebu integrácie jednotlivých znakov do celkového fenotypu konkrétneho patologického stavu pre cielenú včasnú diagnostiku určitých foriem dedičných ochorení a význam molekulárno-genetických metód pre objasnenie diagnózy. Včasná diagnostika, objasnenie genézy každého syndrómu sú obzvlášť dôležité, pretože umožňujú nájsť najlepší prístup k liečbe týchto stavov, prevenciu možných komplikácií (až do postihnutia dieťaťa); prevencia recidívy dedičných chorôb v postihnutých rodinách (lekárske genetické poradenstvo). To diktuje potrebu lekárov rôznych špecialít, aby jasne navigovali tok dedičnej patológie.
Bibliografia:
- Baird P., De Jong B. Noonanov syndróm (fenotyp XX a XY Turner) v troch generáciách rodiny // J. Pediatr., 1972, zv. 80, s. 110–114.
- Hasegawa T., Ogata T. a kol. Koarktácia aorty a renálnej hupoplázie u chlapca s povrchovými anomáliami Turner / Noonan a karyotypom 46, XY: klinický model pre možné poškodenie predpokladaného lymfogénneho génu (génov) pre Turnerove somatické stigmy // Hum. Genet., 1996, zv. 97, s. 564–567.
- Fedotová T.V., Kadníková V.A. a kol. Klinicko-molekulárno-genetická analýza Noonanovho syndrómu. Materiály VI kongresu Ruskej spoločnosti lekárskej genetiky. Lekárska genetika, príloha č. 5, 2010, s.184.
- Ward K.A., Moss C., McKeown C. Kardio-facio-kožný syndróm: prejav Noonanovho syndrómu? // Br. J. Dermatol., 1994, zv. 131, s. 270–274.
- Municchi G., Pasquino A.M. a kol. Liečba rastovým hormónom pri Noonanovom syndróme: správa o štyroch prípadoch, ktoré dosiahli konečnú výšku // Horm. Res., 1995, zv. 44, s. 164–167.
Schizofrénia je jednou z najzáhadnejších a najzložitejších chorôb, a to v mnohých smeroch. Je ťažké diagnostikovať - stále neexistuje konsenzus o tom, či je táto choroba jedna alebo viac podobných. Ťažko sa to lieči – dnes už existujú len lieky, ktoré potláčajú tzv. pozitívne príznaky (ako delírium), ale nepomáhajú vrátiť človeka do plnohodnotného života. Schizofréniu je ťažké študovať – okrem človeka ňou netrpí žiadne iné zviera, takže neexistujú takmer žiadne modely na jej štúdium. Schizofrénia je z genetického a evolučného hľadiska veľmi ťažko pochopiteľná – je plná rozporov, ktoré biológovia zatiaľ nevedia vyriešiť. Dobrou správou však je, že v posledných rokoch sa veci konečne rozbehli. O histórii objavenia schizofrénie a prvých výsledkoch jej štúdia neurofyziologickými metódami sme už hovorili. Tentoraz si povieme, ako vedci hľadajú genetické príčiny ochorenia.
Význam tejto práce nespočíva ani v tom, že takmer každý stý človek na planéte trpí schizofréniou a pokrok v tejto oblasti by mal aspoň radikálne zjednodušiť diagnostiku, aj keď nie je možné hneď vytvoriť dobrý liek. Význam genetického výskumu spočíva v tom, že už mení naše chápanie základných mechanizmov dedenia zložitých vlastností. Ak sa vedcom podarí pochopiť, ako sa taká komplexná choroba, akou je schizofrénia, môže „skryť“ v našej DNA, bude to znamenať radikálny prielom v chápaní organizácie genómu. A význam takejto práce ďaleko presiahne klinickú psychiatriu.
Najprv niekoľko hrubých faktov. Schizofrénia je ťažké, chronické, invalidizujúce duševné ochorenie, ktoré zvyčajne postihuje ľudí v mladom veku. Postihuje asi 50 miliónov ľudí na celom svete (o niečo menej ako 1 % populácie). Chorobu sprevádza apatia, nedostatok vôle, často halucinácie, delírium, dezorganizácia myslenia a reči, poruchy motoriky. Symptómy zvyčajne spôsobujú sociálnu izoláciu a zníženú výkonnosť. Zvýšené riziko samovrážd u pacientov so schizofréniou, ako aj sprievodné somatické ochorenia vedú k tomu, že sa ich celková dĺžka života skracuje o 10-15 rokov. Okrem toho majú pacienti so schizofréniou menej detí: muži majú v priemere 75 percent, ženy - 50 percent.
Posledné polstoročie bolo obdobím rýchleho pokroku v mnohých oblastiach medicíny, ale tento pokrok takmer neovplyvnil prevenciu a liečbu schizofrénie. V neposlednom rade je to spôsobené tým, že stále nemáme jasnú predstavu o porušení ktorých biologických procesov je príčinou rozvoja ochorenia. Toto nepochopenie spôsobilo, že od uvedenia prvého antipsychotického lieku chlórpromazínu (obchodný názov: Aminazín) na trh pred viac ako 60 rokmi nenastala kvalitatívna zmena v liečbe tohto ochorenia. Všetky v súčasnosti schválené antipsychotiká na liečbu schizofrénie (obe typické, vrátane chlórpromazínu a atypických) majú rovnaký hlavný mechanizmus účinku: znižujú aktivitu dopamínových receptorov, čím odstraňujú halucinácie a bludy, ale, žiaľ, majú malý vplyv na negatívne príznaky ako apatia, nedostatok vôle, poruchy myslenia atď. Vedľajšie účinky ani nespomíname. Bežným sklamaním vo výskume schizofrénie je, že farmaceutické spoločnosti už dlho znižujú financovanie antipsychotík, aj keď celkový počet klinických štúdií neustále rastie. Nádej na objasnenie príčin schizofrénie však prišla z dosť nečakaného smeru – spája sa s nebývalým pokrokom v molekulárnej genetike.
Kolektívna zodpovednosť
Už prví výskumníci schizofrénie si všimli, že riziko ochorenia úzko súvisí s prítomnosťou chorých príbuzných. Pokusy o stanovenie mechanizmu dedičnosti schizofrénie sa uskutočnili takmer okamžite po znovuobjavení Mendelových zákonov, na samom začiatku 20. storočia. Na rozdiel od mnohých iných chorôb však schizofrénia nechcela zapadnúť do rámca jednoduchých mendelovských modelov. Napriek vysokej dedičnosti ho nebolo možné priradiť k jednému alebo viacerým génom, preto sa v polovici storočia začali čoraz viac presadzovať takzvané „syntézy“. psychogénne teórie vývoja chorôb. V súlade s psychoanalýzou, ktorá bola v polovici storočia mimoriadne populárna, tieto teórie vysvetľovali zjavnú dedičnosť schizofrénie nie genetikou, ale charakteristikami výchovy a nezdravou atmosférou v rodine. Existovalo dokonca niečo ako „schizofrenogénni rodičia“.
Táto teória však napriek svojej popularite nemala dlhé trvanie. Definitívny bod k otázke, či je schizofrénia dedičné ochorenie, dali psychogenetické štúdie uskutočnené už v 60-70 rokoch. Išlo predovšetkým o štúdie dvojčiat, ako aj štúdie o adoptovaných deťoch. Podstatou dvojčiat je porovnanie pravdepodobnosti prejavu nejakého znamenia – v tomto prípade vývoja choroby – u jednovaječných a dvojčiat. Keďže rozdiel v vplyve prostredia na dvojčatá nezávisí od toho, či sú identické alebo súrodenecké, rozdiely v týchto pravdepodobnostiach by mali vyplývať najmä zo skutočnosti, že jednovaječné dvojčatá sú geneticky identické, zatiaľ čo dvojčatá majú v priemere len polovicu bežné varianty génov.
V prípade schizofrénie sa ukázalo, že zhoda identických dvojčiat je viac ako 3-krát vyššia ako zhoda dvojčiat: pre prvé je to približne 50 percent a pre druhé - menej ako 15 percent. Tieto slová by sa mali chápať takto: ak máte jednovaječné dvojča trpiace schizofréniou, potom vy sami ochoriete s pravdepodobnosťou 50 percent. Ak ste vy a váš brat dvojčatá, potom riziko ochorenia nie je vyššie ako 15 percent. Teoretické výpočty, ktoré navyše zohľadňujú prevalenciu schizofrénie v populácii, odhadujú podiel dedičnosti na vzniku ochorenia na úrovni 70-80 percent. Pre porovnanie, výška a index telesnej hmotnosti sa dedia takmer rovnakým spôsobom – vlastnosti, ktoré sa vždy považovali za úzko súvisiace s genetikou. Mimochodom, ako sa neskôr ukázalo, rovnako vysoká dedičnosť je charakteristická pre tri zo štyroch ďalších hlavných duševných chorôb: poruchu pozornosti s hyperaktivitou, bipolárnu poruchu a autizmus.
Výsledky štúdií dvojčiat sa plne potvrdili v štúdii detí, ktoré sa narodili pacientom so schizofréniou a boli adoptované v ranom detstve zdravými adoptívnymi rodičmi. Ukázalo sa, že riziko vzniku schizofrénie u nich nie je znížené v porovnaní s deťmi vychovávanými ich schizofrenickými rodičmi, čo jasne poukazuje na kľúčovú úlohu génov v etiológii.
A tu sa dostávame k jednej z najzáhadnejších čŕt schizofrénie. Faktom je, že ak sa tak silno dedí a zároveň veľmi negatívne vplýva na kondíciu nosiča (pripomeňme, že pacienti so schizofréniou zanechávajú aspoň o polovicu menej potomkov ako zdraví ľudia), tak ako to zvláda zostať v populácii aspoň ? Tento rozpor, okolo ktorého sa v mnohých ohľadoch odohráva hlavný boj medzi rôznymi teóriami, bol nazvaný „evolučným paradoxom schizofrénie“.
Až donedávna nebolo vedcom úplne jasné, aké špecifické znaky genómu pacientov so schizofréniou predurčujú vývoj ochorenia. Desaťročia prebieha búrlivá diskusia ani nie o tom, ktoré gény sa u pacientov so schizofréniou menia, ale o tom, aká je všeobecná genetická „architektúra“ choroby.
Znamená to nasledovné. Genómy jednotlivých ľudí sú si navzájom veľmi podobné, pričom rozdiely sú v priemere menšie ako 0,1 percenta nukleotidov. Niektoré z týchto charakteristických znakov genómu sú v populácii dosť rozšírené. Bežne sa predpokladá, že ak sa vyskytujú u viac ako jedného percenta ľudí, možno ich nazvať bežnými variantmi alebo polymorfizmami. Predpokladá sa, že tieto bežné varianty sa objavili v ľudskom genóme pred viac ako 100 000 rokmi, pred prvou migráciou predkov moderných ľudí z Afriky, takže sa bežne vyskytujú vo väčšine ľudských subpopulácií. Prirodzene, aby existovali vo významnej časti populácie tisíce generácií, väčšina polymorfizmov by nemala byť pre svojich nositeľov príliš škodlivá.
V genóme každého z ľudí sú však iné genetické znaky – mladšie a vzácnejšie. Väčšina z nich neposkytuje dopravcom žiadnu výhodu, takže ich frekvencia v populácii, aj keď je fixná, zostáva nevýznamná. Mnohé z týchto vlastností (alebo mutácií) majú viac či menej výrazný negatívny vplyv na kondíciu, preto sa postupne negatívnou selekciou odstraňujú. Namiesto toho sa v dôsledku kontinuálneho procesu mutácie objavujú ďalšie nové škodlivé varianty. Celkovo frekvencia žiadnej z nových mutácií takmer nikdy nepresahuje 0,1 percenta a takéto varianty sa nazývajú zriedkavé.
Architektúra choroby teda presne znamená, ktoré genetické varianty – bežné alebo zriedkavé, so silným fenotypovým efektom alebo len mierne zvyšujúce riziko vzniku choroby – predurčujú jej výskyt. Práve okolo tohto problému sa donedávna viedla hlavná debata o genetike schizofrénie.
Jediný fakt, ktorý nepopierateľne potvrdili molekulárne genetické metódy týkajúce sa genetiky schizofrénie v poslednej tretine 20. storočia, je jej neuveriteľná komplexnosť. Dnes je zrejmé, že predispozíciu k ochoreniu určujú zmeny v desiatkach génov. Zároveň všetky „genetické architektúry“ schizofrénie navrhnuté v tomto období možno skombinovať do dvoch skupín: model „bežné ochorenie – bežné varianty“ (CV) a model „bežné ochorenie – zriedkavé varianty“ (bežné ochorenie – zriedkavé varianty“, RV). Každý z modelov poskytol svoje vlastné vysvetlenie „evolučného paradoxu schizofrénie“.
RV vs. životopis
Podľa modelu CV je genetickým substrátom schizofrénie súbor genetických vlastností, polygén, podobný tomu, čo určuje dedičnosť kvantitatívnych vlastností, ako je výška alebo telesná hmotnosť. Takýto polygén je súborom polymorfizmov, z ktorých každý len mierne ovplyvňuje fyziológiu (nazývajú sa „kauzálne“, pretože hoci nie sú osamotené, vedú k rozvoju ochorenia). Na udržanie pomerne vysokej miery výskytu charakteristickej pre schizofréniu je potrebné, aby tento polygén pozostával z bežných variantov - koniec koncov je veľmi ťažké zhromaždiť veľa zriedkavých variantov v jednom genóme. Podľa toho má každý človek vo svojom genóme desiatky takýchto rizikových variantov. V súhrne všetky kauzálne varianty určujú genetickú predispozíciu (zodpovednosť) každého jedinca k ochoreniu. Predpokladá sa, že pre kvalitatívne komplexné znaky, ako je schizofrénia, existuje určitá prahová hodnota predispozície a len u tých ľudí, ktorých predispozícia túto prahovú hodnotu presahuje, sa ochorenie rozvinie.
Prahový model náchylnosti na ochorenie. Je znázornené normálne rozdelenie predispozície vynesené na horizontálnej osi. Ochorenie sa rozvinie u ľudí, ktorých predispozícia prekročí prahovú hodnotu.
Prvýkrát takýto polygénny model schizofrénie navrhol v roku 1967 jeden zo zakladateľov modernej psychiatrickej genetiky Irving Gottesman, ktorý tiež významne prispel k preukázaniu dedičnosti choroby. Pretrvávanie vysokej frekvencie kauzálnych variantov schizofrénie v populácii počas mnohých generácií môže mať z pohľadu prívržencov KV modelu viacero vysvetlení. Po prvé, každý jednotlivý takýto variant má skôr malý vplyv na fenotyp, takéto "kvázi-neutrálne" varianty môžu byť pre selekciu neviditeľné a zostávajú bežné v populáciách. Platí to najmä pre populácie s nízkou efektívnou veľkosťou, kde vplyv náhody nie je o nič menej dôležitý ako selekčný tlak – sem patrí aj populácia nášho druhu.
Na druhej strane sa vytvorili domnienky o prítomnosti v prípade schizofrénie tzv. vyrovnávacia selekcia, teda pozitívny vplyv „schizofrenických polymorfizmov“ na zdravých nosičov. Nie je také ťažké si to predstaviť. Je napríklad známe, že schizoidní jedinci s vysokou genetickou predispozíciou na schizofréniu (ktorých je medzi blízkymi príbuznými pacientov veľa) sa vyznačujú zvýšenou úrovňou tvorivých schopností, čo môže mierne zvýšiť ich adaptáciu (to už bolo zobrazené vo viacerých dielach). Populačná genetika umožňuje situáciu, keď pozitívny efekt kauzálnych variantov u zdravých nosičov môže prevážiť negatívne dôsledky pre tých ľudí, ktorí majú príliš veľa týchto „dobrých mutácií“, čo viedlo k rozvoju ochorenia.
Druhým základným modelom genetickej architektúry schizofrénie je model RV. Navrhuje, že schizofrénia je kolektívny koncept a že každý jednotlivý prípad alebo rodinná anamnéza choroby je samostatná kvázi-Mendelova choroba spojená v každom jednotlivom prípade s jedinečnými zmenami v genóme. V tomto modeli sú kauzálne genetické varianty pod veľmi silným selekčným tlakom a sú rýchlo odstránené z populácie. Ale keďže sa v každej generácii vyskytuje malý počet nových mutácií, vzniká určitá rovnováha medzi selekciou a vznikom kauzálnych variantov.
RV model môže na jednej strane vysvetliť, prečo sa schizofrénia veľmi dobre dedí, no jej univerzálne gény sa ešte nenašli: veď každá rodina dedí svoje kauzálne mutácie a univerzálne jednoducho neexistujú. Na druhej strane, ak sa riadime týmto modelom, potom musíme pripustiť, že mutácie v stovkách rôznych génov môžu viesť k rovnakému fenotypu. Schizofrénia je predsa bežné ochorenie a výskyt nových mutácií je zriedkavý. Napríklad údaje o sekvenovaní tripletov otec-matka-dieťa ukazujú, že v každej generácii sa vyskytuje iba 70 nových jednonukleotidových substitúcií na 6 miliárd nukleotidov diploidného genómu, z ktorých v priemere len niekoľko môže mať teoreticky nejaký vplyv. na fenotyp, a mutácie iných typov - ešte zriedkavejší výskyt.
Niektoré empirické dôkazy však nepriamo podporujú tento model genetickej architektúry schizofrénie. Začiatkom 90. rokov sa napríklad zistilo, že asi jedno percento všetkých pacientov so schizofréniou má mikrodeléciu v jednej z oblastí 22. chromozómu. V drvivej väčšine prípadov táto mutácia nie je dedená od rodičov, ale vyskytuje sa de novo počas gametogenézy. Jeden z 2 000 ľudí sa narodí s touto mikrodeléciou, ktorá vedie k rôznym abnormalitám v tele, nazývaným „DiGeorgeov syndróm“. Tí, ktorí trpia týmto syndrómom, sa vyznačujú ťažkým poškodením kognitívnych funkcií a imunity, často sprevádzaným hypokalciémiou, ako aj problémami so srdcom a obličkami. U štvrtiny ľudí s DiGeorgeovým syndrómom sa rozvinie schizofrénia. Bolo by lákavé naznačiť, že ďalšie prípady schizofrénie sú spôsobené podobnými genetickými poruchami s katastrofálnymi následkami.
Ďalšie empirické pozorovanie nepriamo podporujúce úlohu de novo mutácie v etiológii schizofrénie je vzťah rizika ochorenia s vekom otca. Takže podľa niektorých údajov medzi tými, ktorých otcovia mali v čase narodenia viac ako 50 rokov, je 3-krát viac pacientov so schizofréniou ako medzi tými, ktorých otcovia mali menej ako 30 rokov. de novo mutácie. Takáto súvislosť je napríklad už dávno stanovená pre sporadické prípady inej (monogénnej) dedičnej choroby – achondroplázie. Táto korelácia bola nedávno potvrdená vyššie uvedenými údajmi o sekvenovaní tripletov: de novo mutácie sú spojené s vekom otca, ale nie s vekom matky. Podľa výpočtov vedcov dostane dieťa v priemere 15 mutácií od matky bez ohľadu na jej vek a od otca - 25, ak má 20 rokov, 55, ak má 35 rokov, a viac ako 85, ak má je nad 50. Teda číslo de novo mutácií v genóme dieťaťa sa zvyšuje o dva s každým rokom života otca.
Zdá sa, že tieto údaje celkom jasne naznačujú kľúčovú úlohu de novo mutácie v etiológii schizofrénie. Situácia sa však v skutočnosti ukázala byť oveľa komplikovanejšia. Aj po oddelení dvoch hlavných teórií genetika schizofrénie desaťročia stagnovala. V prospech jedného z nich sa nepodarilo získať takmer žiadne spoľahlivé reprodukovateľné dôkazy. Ani o všeobecnej genetickej architektúre ochorenia, ani o špecifických variantoch, ktoré ovplyvňujú riziko vzniku ochorenia. Prudký skok nastal za posledných 7 rokov a je spojený predovšetkým s technologickými prelommi.
Hľadajte gény
Sekvenovanie prvého ľudského genómu, následné zdokonaľovanie technológií sekvenovania a potom nástup a rozsiahle zavedenie vysokovýkonného sekvenovania nakoniec umožnili získať viac-menej úplné pochopenie štruktúry genetickej variability v ľudskej populácii. Tieto nové informácie sa okamžite začali využívať na celoplošné hľadanie genetických determinantov predispozície k určitým chorobám vrátane schizofrénie.
Podobné štúdie sú štruktúrované takto. Najprv sa zozbiera vzorka nepríbuzných chorých ľudí (prípadov) a vzorka nepríbuzných zdravých jedincov (kontroly) približne rovnakej veľkosti. Všetci títo ľudia sú determinovaní prítomnosťou určitých genetických variantov – práve za posledných 10 rokov majú výskumníci možnosť ich určiť na úrovni celých genómov. Potom sa porovnáva frekvencia výskytu každého z identifikovaných variantov medzi skupinami chorých ľudí a kontrolnou skupinou. Ak je zároveň možné nájsť u nosičov štatisticky významné obohatenie jedného alebo druhého variantu, nazýva sa to asociácia. Medzi obrovské množstvo existujúcich genetických variantov teda patria tie, ktoré sú spojené s rozvojom ochorenia.
Dôležitým meradlom, ktoré charakterizuje účinok variantu spojeného s ochorením, je OD (odds ratio), ktorý je definovaný ako pomer šancí ochorieť u nositeľov tohto variantu v porovnaní s ľuďmi, ktorí ho nemajú. Ak je hodnota OD variantu 10, znamená to nasledovné. Ak vezmeme náhodnú skupinu nositeľov variantu a rovnakú skupinu ľudí, ktorí tento variant nemajú, vyjde nám, že v prvej skupine bude 10-krát viac pacientov ako v druhej. Zároveň platí, že čím je OD bližšie k jednej pre daný variant, tým väčšia vzorka je potrebná, aby sa spoľahlivo potvrdilo, že asociácia skutočne existuje – že tento genetický variant skutočne ovplyvňuje vývoj ochorenia.
Takáto práca teraz umožnila odhaliť viac ako tucet submikroskopických delécií a duplikácií spojených so schizofréniou v celom genóme (nazývajú sa CNV - variácie počtu kópií, jedna z CNV práve spôsobuje nám už známy DiGeorgeov syndróm). Pre CNV, u ktorých sa zistilo, že spôsobujú schizofréniu, sa OD pohybuje od 4 do 60. Sú to vysoké hodnoty, ale vzhľadom na ich extrémnu vzácnosť, dokonca aj celkovo, všetky vysvetľujú len veľmi malú časť dedičnosti schizofrénie v populácia. Čo je zodpovedné za rozvoj choroby u všetkých ostatných?
Po relatívne neúspešných pokusoch nájsť CNV, ktoré by spôsobili rozvoj ochorenia nie v niekoľkých ojedinelých prípadoch, ale u značnej časti populácie, vkladali priaznivci „mutačného“ modelu veľké nádeje do iného typu experimentu. Porovnávajú u pacientov so schizofréniou a zdravých kontrol nie prítomnosť masívnych genetických preskupení, ale kompletné sekvencie genómov alebo exómov (úhrn všetkých sekvencií kódujúcich proteíny). Takéto údaje, získané pomocou vysokovýkonného sekvenovania, umožňujú nájsť vzácne a jedinečné genetické znaky, ktoré nie je možné zistiť inými metódami.
Zlacnenie sekvenovania umožnilo v posledných rokoch uskutočniť experimenty tohto typu na pomerne veľkých vzorkách, vrátane niekoľkých tisíc pacientov a rovnakého počtu zdravých kontrol v nedávnych štúdiách. aký je výsledok? Žiaľ, zatiaľ sa našiel iba jeden gén, v ktorom sú zriedkavé mutácie spoľahlivo spojené so schizofréniou – ide o gén SETD1A, kódujúci jeden z dôležitých proteínov podieľajúcich sa na regulácii transkripcie. Rovnako ako v prípade CNV, aj tu je problém rovnaký: mutácie v géne SETD1A nemôže vysvetliť žiadnu významnú časť dedičnosti schizofrénie vzhľadom na skutočnosť, že sú jednoducho veľmi zriedkavé.
Vzťah medzi prevalenciou pridružených genetických variantov (horizontálna os) a ich vplyvom na riziko rozvoja schizofrénie (OR). V hlavnom grafe červené trojuholníky ukazujú niektoré doteraz identifikované CNV spojené s chorobou, modré kruhy ukazujú SNP z GWAS. Rez ukazuje oblasti zriedkavých a častých genetických variantov v rovnakých súradniciach.
Existujú náznaky, že existujú ďalšie zriedkavé a jedinečné varianty, ktoré ovplyvňujú náchylnosť na schizofréniu. A ďalšie zvyšovanie vzoriek v experimentoch využívajúcich sekvenovanie by malo pomôcť nájsť niektoré z nich. Zatiaľ čo však štúdium zriedkavých variantov môže stále poskytnúť niektoré cenné informácie (najmä tieto informácie budú dôležité pre vytváranie bunkových a zvieracích modelov schizofrénie), väčšina vedcov sa dnes zhoduje na tom, že zriedkavé varianty zohrávajú v dedičnosti len malú úlohu. CV model oveľa lepšie popisuje genetickú architektúru ochorenia. Dôvera v správnosť CV modelu prišla predovšetkým s vývojom štúdií typu GWAS, ktorým sa budeme podrobne venovať v druhej časti. Stručne povedané, štúdie tohto typu odhalili veľmi bežnú genetickú variabilitu, ktorá opisuje veľkú časť dedičnosti schizofrénie, ktorej existenciu predpovedal CV model.
Ďalšou podporou pre KV model pre schizofréniu je vzťah medzi úrovňou genetickej predispozície na schizofréniu a takzvanými poruchami schizofrenického spektra. Dokonca aj raní výskumníci schizofrénie si všimli, že medzi príbuznými pacientov so schizofréniou sú často nielen iní pacienti so schizofréniou, ale aj „excentrické“ osobnosti s zvláštnosťami charakteru a symptómami podobnými schizofrénii, ale menej výraznými. Následne takéto pozorovania viedli k myšlienke, že existuje celý súbor chorôb, ktoré sa vyznačujú viac či menej výraznými poruchami vnímania reality. Táto skupina chorôb sa nazýva porucha spektra schizofrénie. Okrem rôznych foriem schizofrénie sem patria poruchy s bludmi, schizotypové, paranoidné a schizoidné poruchy osobnosti, schizoafektívna porucha a niektoré ďalšie patológie. Gottesman, ktorý navrhol svoj polygénny model schizofrénie, navrhol, že u ľudí s podprahovými hodnotami predispozície k ochoreniu sa môžu vyvinúť iné patológie schizofrenického spektra a závažnosť choroby koreluje s úrovňou predispozície.
Ak je táto hypotéza správna, bolo by logické predpokladať, že genetické varianty, o ktorých sa zistilo, že sú spojené so schizofréniou, by boli obohatené aj medzi ľuďmi s poruchami schizofrenického spektra. Na posúdenie genetickej predispozície každého jedinca sa používa špeciálna hodnota, ktorá sa nazýva úroveň polygénneho rizika (skóre polygénneho rizika). Úroveň polygénneho rizika zohľadňuje celkový príspevok všetkých bežných rizikových variantov identifikovaných v GWAS prítomných v genóme danej osoby k predispozícii k ochoreniu. Ukázalo sa, že ako predikuje CV model, hodnoty úrovne polygénneho rizika korelujú nielen so samotnou schizofréniou (čo je triviálne), ale aj s inými ochoreniami spektra schizofrénie a vyššie úrovne polygénneho rizika zodpovedajú k závažným typom porúch.
A predsa jeden problém zostáva – fenomén „starých otcov“. Ak veľká časť empirických dôkazov podporuje polygénny model schizofrénie, ako s ním možno zosúladiť dlho overenú súvislosť medzi vekom pri otcovstve a rizikom rozvoja schizofrénie u detí?
Elegantné vysvetlenie tohto javu bolo kedysi predložené v súvislosti s modelom CV. Predpokladá sa, že neskoré otcovstvo a schizofrénia nie sú príčinou a následkom, ale sú dvoma dôsledkami spoločnej príčiny, konkrétne genetickej predispozície neskorých otcov na schizofréniu. Na jednej strane môže vysoká miera náchylnosti na schizofréniu u zdravých mužov korelovať s neskorším otcovstvom. Na druhej strane je zrejmé, že vysoká predispozícia otca predurčuje zvýšenú pravdepodobnosť, že sa u jeho detí rozvinie schizofrénia. Ukazuje sa, že sa môžeme zaoberať dvoma nezávislými koreláciami, čo znamená, že akumulácia mutácií v prekurzoroch mužských spermií nemusí mať takmer žiadny vplyv na rozvoj schizofrénie u ich potomkov. Nedávne výsledky modelovania, berúc do úvahy epidemiologické údaje, ako aj čerstvé molekulárne údaje o frekvencii de novo mutácie sú v dobrej zhode s týmto vysvetlením fenoménu „starých otcov“.
V súčasnosti teda môžeme predpokladať, že neexistujú takmer žiadne presvedčivé argumenty v prospech „mutačného“ RV modelu schizofrénie. Kľúč k etiológii ochorenia teda spočíva v tom, ktorý konkrétny súbor bežných polymorfizmov spôsobuje schizofréniu v súlade s modelom CV. Ako genetici hľadajú tento súbor a čo všetko už objavili, bude predmetom druhej časti nášho príbehu.
Arkadij GolovVšetky telové proteíny sú zapísané v bunkovej DNA. Len 4 typy nukleových báz – a nespočetné množstvo kombinácií aminokyselín. Príroda sa postarala o to, aby každé zlyhanie nebolo kritické a bolo zbytočné. Niekedy sa však skreslenie predsa len vkráda. Volá sa to mutácia. Ide o porušenie pri zaznamenávaní kódu DNA.
Užitočné - zriedkavé
Väčšina týchto skreslení (viac ako 99 %) je pre organizmus negatívna, čo robí evolučnú teóriu neudržateľnou. Zvyšné jedno percento nie je schopné poskytnúť výhodu, pretože nie každý mutovaný organizmus dáva potomstvo. V prírode totiž nemá každý právo na rozmnožovanie. Bunková mutácia sa vyskytuje častejšie u mužov - a muži, ako viete, zomierajú častejšie v prírode bez toho, aby dali potomstvo.
Môžu za to ženy
Človek je však výnimkou. U našich druhov ju najčastejšie spúšťa nezodpovedné správanie samíc. Fajčenie, alkohol, drogy, pohlavne prenosné choroby – a obmedzený prísun vajec, vystavených negatívnym vplyvom už od raného detstva. Ak existuje pre mužov, potom pre ženy môže aj malý pohár spôsobiť porušenie správnej tvorby vajíčok. Kým Európanky si užívajú slobodu, Arabky abstinujú – a rodia zdravé deti.
Nie je napísané správne
Mutácia je trvalá zmena v DNA. Môže postihnúť malú oblasť alebo celý blok v chromozóme. Ale aj minimálne porušenie posunie kód DNA a vynúti syntézu úplne iných aminokyselín - preto bude celý proteín kódovaný týmto miestom nefunkčný.
Tri druhy
Mutácia je porušením jedného z typov – buď zdedená, alebo de novo mutácia, alebo lokálna mutácia. V prvom prípade je to tak, v druhom prípade ide o porušenie na úrovni spermie alebo vajíčka, ako aj o dôsledok vystavenia nebezpečným faktorom po oplodnení. Nebezpečnými faktormi sú nielen zlé návyky, ale aj nepriaznivé podmienky prostredia (vrátane žiarenia). De novo mutácia je porucha vo všetkých bunkách tela, pretože vzniká z abnormálneho zdroja. V treťom prípade lokálne, alebo sa nevyskytuje v skorých štádiách a nepostihuje všetky bunky tela, s vysokou mierou pravdepodobnosti sa neprenáša na potomstvo, na rozdiel od prvého a druhého typu porúch.
Ak sa problémy vyskytli v počiatočných štádiách tehotenstva, potom dochádza k poruche mozaiky. V tomto prípade sú niektoré bunky postihnuté chorobou, niektoré nie. Pri tomto druhu je veľká pravdepodobnosť, že sa dieťa narodí živé. Väčšina genetických porúch nie je viditeľná, pretože v tomto prípade často dochádza k potratom. Matka si tehotenstvo často ani nevšimne, vyzerá to na meškajúcu menštruáciu. Ak je mutácia neškodná a vyskytuje sa často, nazýva sa polymorfizmus. Tak vznikli krvné skupiny a farby dúhovky. Polymorfizmus však môže zvýšiť pravdepodobnosť určitých ochorení.
Neurologické a duševné poruchy predstavujú 13 % celosvetovej záťaže chorobami, ktoré priamo postihujú viac ako 450 miliónov ľudí na celom svete. Prevalencia týchto porúch bude pravdepodobne naďalej stúpať v dôsledku predlžujúcej sa dĺžky života populácie. Bohužiaľ, takmer polovica pacientov so schizofréniou v súčasnosti nedostáva primeranú lekársku starostlivosť, čiastočne preto, že skoré symptómy schizofrénie sú často zamieňané s príznakmi, ktoré sa vyskytujú pri iných psychiatrických poruchách (ako je psychotická depresia alebo bipolárna porucha). Iné poruchy ako Rettov syndróm (RTT) a neurofibromatóza typu II (NF2) si vyžadujú multidisciplinárny prístup a liečbu v špecializovaných medicínskych centrách. Navyše, väčšina týchto porúch je komplexná, vyplýva z interakcie genetických a environmentálnych faktorov.
Na základe údajov z duálnych štúdií je dedičnosť niektorých psychiatrických porúch vysoká. Týka sa to autizmu a schizofrénie s dedičnými faktormi rádovo 90 % a 80 %. Tieto ochorenia sa však často vyskytujú aj ako ojedinelé prípady, pričom iba jedno postihnuté dieťa sa narodilo nepostihnutým rodičom bez rodinnej anamnézy ochorenia. Jedným z možných vysvetlení tohto javu je výskyt mutácií de novo kde sa mutácie vyskytujú počas spermatogenézy alebo oogenézy (zárodočné mutácie), a preto sú prítomné u pacienta, ale nedetegovateľné u nepostihnutého rodiča. Tento genetický mechanizmus bol v poslednej dobe stredobodom pozornosti pri vysvetľovaní časti genetického základu neurovývinových porúch.
Vzhľadom na skutočnosť, že sa odhaduje, že ľudský genóm obsahuje približne 22 333 génov, v ľudskom mozgu je exprimovaných viac ako 17 800 génov. Mutácie ovplyvňujúce takmer ktorýkoľvek z týchto génov v kombinácii s environmentálnymi faktormi môžu prispieť k neurologickým a psychiatrickým poruchám mozgu. Nedávne štúdie identifikovali množstvo kauzálnych mutácií v génoch a ukázali významnú úlohu, ktorú genetika zohráva pri neurologických a psychiatrických poruchách. Tieto štúdie preukázali účasť zriedkavých (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb až niekoľko Mb), ktoré môžu vzniknúť v oblastiach bez génov alebo ktoré môžu ovplyvniť jeden gén, alebo môžu zahŕňať súvislý súbor génov v genetickej etiológii autizmu, schizofrénie, mentálneho postihnutia, poruchy pozornosti a iných neuropsychiatrických porúch .
Už dlho je známe, že neurologické a psychiatrické poruchy sa vyskytujú v rovnakých rodinách, čo naznačuje dedičnosť s hlavnou genetickou zložkou choroby. Pre niektoré neurologické poruchy, ako je NF2 alebo RTT, bola identifikovaná genetická príčina. Avšak pre veľkú väčšinu neurologických a psychiatrických porúch, ako je schizofrénia, autizmus, bipolárna porucha a syndróm nepokojných nôh, zostávajú genetické príčiny do značnej miery neznáme. Nedávny vývoj v technológiách sekvenovania DNA otvoril nové možnosti pre naše pochopenie genetických mechanizmov, ktoré sú základom týchto porúch. Pomocou masívnych paralelných platforiem sekvenovania DNA (nazývaných aj „ďalšia generácia“) môže jedna vzorka (experiment) hľadať mutácie vo všetkých génoch ľudského genómu.
Známa hodnota De Novo mutácie (t. j. získané mutácie u potomkov) pri duševných poruchách, ako je mentálna retardácia (ID), autizmus a schizofrénia. V mnohých nedávnych štúdiách genómu analýza genómov postihnutých jedincov a porovnanie s genómami ich rodičov skutočne ukázali, že zriedkavé kódujúce a nekódujúce variácie de novo významne súvisí s rizikom autizmu a schizofrénie. Predpokladá sa, že veľký počet nových prípadov týchto porúch je čiastočne spôsobený mutáciami de novo, ktoré môžu kompenzovať alelické straty v dôsledku výrazne zníženej reprodukčnej kapacity, čím sa udržiava vysoká miera výskytu týchto chorôb. Prekvapivo, mutácie de novo celkom bežné (rádovo 100 nových mutácií na dieťa), len s niekoľkými (rádovo jedna na dieťa) v kódujúcich oblastiach.
Mutácie de novo mimo kódujúcich oblastí, ako napríklad v promótorových, intrónových alebo intergénových oblastiach, môže byť tiež spojená s ochorením. Výzvou však je určiť, ktorá z týchto mutácií je patogénna.
Pri hodnotení patogenity pozorovanej látky sa musí vziať do úvahy niekoľko hlavných línií dôkazov De Novo mutácie: De Novo rýchlosť mutácie, funkcia génu, vplyv mutácie a klinické korelácie. Hlavné otázky teraz možno formulovať takto: koľko génov sa bude podieľať na neurologických a duševných poruchách? Aké špecifické génové dráhy sú zahrnuté? Aké sú dôsledky mutácií de novo na genetické poradenstvo? Tieto otázky je potrebné zodpovedať, aby sa zlepšila diagnostika a vyvinula liečba.
Úloha mutácií de novo pri ľudských chorobách je dobre známy, najmä v oblasti onkologickej genetiky a dominantných mendelovských porúch, ako sú Kabukiho a Schinzel-Giedonov syndróm. Oba tieto syndrómy sú charakterizované ťažkým mentálnym postihnutím a vrodenými anomáliami tváre a nedávno sa zistilo, že sú spôsobené mutáciami de novo V MLL2 gény A SETBP1, resp. Nedávno Sandersov výskum a kol., Neale a kol., O „Roak a kol. potvrdil príspevok De Novo mutácie v etiológii autizmu. Každá štúdia identifikovala zoznam mutácií de novo, prítomné u probandov, ale len niekoľko génov bolo identifikovaných s niekoľkými de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 A NTNG1). Proteínové interakcie a analýzy založené na dráhach z týchto štúdií ukázali významný vzťah a spoločnú biologickú dráhu medzi génmi nesúcimi mutácie. de novo v prípadoch autizmu. Proteínové siete zapojené do prestavby chromatínu, ubikvitinácie a vývoja neurónov boli identifikované ako potenciálne ciele pre gény náchylnosti na autizmus. Nakoniec tieto štúdie ukazujú, že 1000 alebo viac génov možno interpretovať ako gény, v ktorých sa môžu vyskytovať ako infiltrujúce mutácie, ktoré prispievajú k autizmu.
Technologické pokroky v sekvenovaní DNA v podstate spôsobili revolúciu v štúdiu genetických variácií v ľudskom genóme a umožnili identifikovať mnoho typov mutácií, vrátane substitúcií jedného páru báz, inzercií/delecií, CNV, inverzií a reexpanzií, ako aj tie, ktoré sa považujú za somatické a zárodočné mutácie. Ukázalo sa, že všetky tieto typy mutácií zohrávajú úlohu pri ochoreniach ľudí. Jednonukleotidové mutácie sa zdajú byť hlavne "otcovského pôvodu", zatiaľ čo delécie môžu byť hlavne "materského pôvodu". To možno vysvetliť rozdielmi medzi mužskou a ženskou gametogenézou. Napríklad v štúdii neurofibromatózy 16 z 21 mutácií pozostávalo z delécií materského pôvodu a 9 z 11 bodových mutácií bolo otcovského pôvodu.
Rôzne typy mutácií môžu byť prenesené z rodiča na dieťa alebo získané spontánne. Mechanizmus, ktorý riadi tento druh, si v posledných rokoch získal pozornosť kvôli dôležitosti tohto typu mutácie pri chorobách, ako je schizofrénia a autizmus. Miera mutácie de novo, Zdá sa, že dominuje s vekom otca. Miera sa tu zvyšuje s vekom otca, pravdepodobne v dôsledku účinkov zníženej účinnosti replikácie DNA alebo mechanizmov opravy, u ktorých sa očakáva, že sa s vekom zhoršia. Riziko ochorenia by sa preto malo zvyšovať s pribúdajúcim vekom otca. Zistilo sa, že sa to vyskytuje v mnohých prípadoch, vrátane Crouzonovho syndrómu, mnohopočetnej endokrinnej neoplázie typu II a neurofibromatózy typu I. Nedávno O'Roak a kol. pozorovali výraznú otcovskú zložku 51 mutácií de novo, identifikované v sekvenčnej štúdii 188 rodičov-detí s prípadmi sporadického autizmu. Tieto výsledky sú podobné tým, ktoré boli pozorované v nedávnych správach o CNN n novo s mentálnym postihnutím. Túto koreláciu možno vysvetliť výrazne vyšším počtom delení mitotických buniek v zárodočných bunkách alebo spermatocytoch pred meiózou počas života mužov v porovnaní s tým, čo sa vyskytuje počas oogenézy u žien.
Na základe zisteného počtu bunkových delení, ktoré sa vyskytujú v oogenéze (od narodenia do menopauzy) v porovnaní so spermatogenézou (puberta do konca života), James F. Crow vypočítal, že vo veku 30 rokov sa priemerný počet chromozómových opakovaní od zygoty po produkciu spermií je 16,5-krát vyššia ako od zygoty po produkciu vajec.
Genetická mozaika je spôsobená výskytom de novo mitotických mutácií, sa prejavuje veľmi skoro vo vývoji embrya a je definovaný ako prítomnosť viacerých bunkových klonov s určitým genotypom u tej istej osoby. Existuje somatická a zárodočná mozaika, ale zárodočná mozaika môže uľahčiť prenos toho, čo sa môže preniesť mutáciou de novo potomstvo.
Spontánne mutácie vyskytujúce sa v somatických bunkách (počas mitózy, po oplodnení) môžu tiež zohrávať úlohu v genéze chorôb spojených s vývojovými poruchami.
