Narodí sa približne 1 zo 150 detí chromozomálna abnormalita. Tieto poruchy sú spôsobené chybami v počte alebo štruktúre chromozómov. Mnoho detí s chromozomálnymi problémami má mentálne a/alebo fyzické vrodené chyby. Niektoré chromozomálne problémy nakoniec vedú k potratu alebo mŕtvemu narodeniu.

Chromozómy sú vláknité štruktúry nachádzajúce sa v bunkách nášho tela a obsahujúce súbor génov. Ľudia majú asi 20–25 tisíc génov, ktoré určujú vlastnosti, ako je farba očí a vlasov, a sú tiež zodpovedné za rast a vývoj každej časti tela. Každá osoba má normálne 46 chromozómov, zostavených do 23 chromozómových párov, v ktorých jeden chromozóm je zdedený od matky a druhý od otca.

Príčiny chromozomálnych abnormalít

Chromozomálne abnormality sú zvyčajne výsledkom chyby, ktorá sa vyskytuje počas dozrievania spermie alebo vajíčka. Prečo k týmto chybám dochádza, zatiaľ nie je známe.

Vajíčka a spermie bežne obsahujú 23 chromozómov. Keď sa spoja, vytvoria oplodnené vajíčko so 46 chromozómami. Ale niekedy sa niečo pokazí počas (alebo pred) oplodnením. Napríklad vajíčko alebo spermia sa môžu vyvinúť nesprávne, v dôsledku čoho môžu mať chromozómy navyše, alebo naopak, môžu im chromozómy chýbať.

V tomto prípade sú bunky s nesprávnym počtom chromozómov pripojené k normálnemu vajíčku alebo spermiám, v dôsledku čoho má výsledné embryo chromozomálne abnormality.

Najbežnejší typ chromozomálna abnormalita nazývaná trizómia. To znamená, že namiesto dvoch kópií konkrétneho chromozómu má človek tri kópie. Napríklad majú tri kópie chromozómu 21.

Vo väčšine prípadov embryo s nesprávnym počtom chromozómov neprežije. V takýchto prípadoch žena potratí, zvyčajne v počiatočných štádiách. K tomu často dochádza veľmi skoro v tehotenstve, ešte predtým, než si žena vôbec uvedomí, že je tehotná. Viac ako 50% potratov v prvom trimestri je spôsobených chromozomálnymi patológiami embrya.

Ďalšie chyby sa môžu vyskytnúť pred oplodnením. Môžu viesť k zmenám v štruktúre jedného alebo viacerých chromozómov. Ľudia so štrukturálnymi chromozomálnymi abnormalitami majú zvyčajne normálny počet chromozómov. Avšak malé kúsky chromozómu (alebo celého chromozómu) môžu byť odstránené, skopírované, obrátené, nesprávne umiestnené alebo vymenené za časť iného chromozómu. Tieto štrukturálne preskupenia nemusia mať na človeka žiadny vplyv, ak má všetky chromozómy, ale sú jednoducho preusporiadané. V iných prípadoch môžu takéto preskupenia viesť k strate tehotenstva alebo vrodeným chybám.

Krátko po oplodnení sa môžu vyskytnúť chyby v delení buniek. To môže viesť k mozaikovitosti, stavu, v ktorom má človek bunky s rôznou genetickou výbavou. Napríklad ľuďom s jednou formou mozaiky, Turnerovým syndrómom, chýba chromozóm X v niektorých, ale nie vo všetkých bunkách.

Diagnóza chromozomálnych abnormalít

Chromozomálne abnormality možno diagnostikovať pred narodením dieťaťa pomocou prenatálneho testovania, ako je amniocentéza alebo odber choriových klkov, alebo po narodení pomocou krvného testu.

Bunky získané z týchto testov sa pestujú v laboratóriu a potom sa ich chromozómy skúmajú pod mikroskopom. Laboratórium vytvára obraz (karyotyp) všetkých chromozómov osoby, usporiadaných v poradí od najväčšieho po najmenší. Karyotyp ukazuje počet, veľkosť a tvar chromozómov a pomáha lekárom identifikovať akékoľvek abnormality.

Prvý prenatálny skríning pozostáva z odberu krvi matky v prvom trimestri tehotenstva (medzi 10. a 13. týždňom tehotenstva), ako aj špeciálneho ultrazvukového vyšetrenia zátylku bábätka (tzv. nuchálna translucencia).

Druhý prenatálny skríning sa vykonáva v druhom trimestri tehotenstva a pozostáva z krvného testu matky medzi 16. a 18. týždňom. Tento skríning identifikuje tehotenstvá, ktoré sú vystavené vyššiemu riziku genetických porúch.

Skríningové testy však nedokážu presne diagnostikovať Downov syndróm alebo iné. Lekári navrhujú, aby ženy, ktoré majú abnormálne výsledky skríningových testov, podstúpili ďalšie testy – odber choriových klkov a amniocentézu – aby definitívne diagnostikovali alebo vylúčili tieto poruchy.

Najčastejšie chromozomálne abnormality

Prvých 22 párov chromozómov sa nazýva autozómy alebo somatické (nepohlavné) chromozómy. Medzi najčastejšie abnormality týchto chromozómov patria:

1. Downov syndróm (trizómia 21) je jednou z najčastejších chromozomálnych abnormalít, diagnostikovaná približne u 1 z 800 detí. Ľudia s Downovým syndrómom majú rôzny stupeň duševného vývoja, charakteristické črty tváre a často aj vrodené abnormality vo vývoji srdca a iné problémy.

Moderné vyhliadky na vývoj detí s Downovým syndrómom sú oveľa jasnejšie ako predtým. Väčšina z nich má mierne až stredne ťažké mentálne postihnutie. Vďaka včasnej intervencii a špeciálnemu vzdelaniu sa mnohé z týchto detí učia čítať a písať a zapájať sa do rôznych aktivít už od detstva.

Riziko Downovho syndrómu a iných trizómií sa zvyšuje s vekom matky. Riziko, že sa narodí dieťa s Downovým syndrómom, je približne:

• 1 z 1300 – ak má matka 25 rokov;
• 1 z 1 000 – ak má matka 30 rokov;
• 1 zo 400 – ak má matka 35 rokov;
• 1 zo 100 – ak má matka 40 rokov;
• 1 z 35 – ak má matka 45 rokov.

2. Trizómia 13 a 18 chromozómov – tieto trizómie sú zvyčajne závažnejšie ako Downov syndróm, ale našťastie sú dosť zriedkavé. Približne 1 zo 16 000 detí sa narodí s trizómiou 13 (Patauov syndróm) a 1 z 5 000 detí sa narodí s trizómiou 18 (Edwardsov syndróm). Deti s trizómiou 13 a 18 zvyčajne trpia ťažkou mentálnou retardáciou a mnohými vrodenými chybami. Väčšina z týchto detí zomiera pred dosiahnutím jedného roka.

Posledný, 23. pár chromozómov sú pohlavné chromozómy, nazývané chromozómy X a chromozómy Y. Ženy majú zvyčajne dva chromozómy X, zatiaľ čo muži majú jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. Abnormality pohlavných chromozómov môžu spôsobiť neplodnosť, problémy s rastom a problémy s učením a správaním.

Medzi najčastejšie abnormality pohlavných chromozómov patria:

1. Turnerov syndróm – Táto porucha postihuje približne 1 z 2 500 ženských plodov. Dievča s Turnerovým syndrómom má jeden normálny chromozóm X a úplne alebo čiastočne mu chýba druhý chromozóm X. Typicky sú tieto dievčatá neplodné a nepodstúpia zmeny normálnej puberty, pokiaľ nebudú užívať syntetické pohlavné hormóny.

Dievčatá postihnuté Turnerovým syndrómom sú veľmi nízke, aj keď liečba rastovým hormónom môže pomôcť zvýšiť výšku. Okrem toho majú celý rad zdravotných problémov, najmä so srdcom a obličkami. Väčšina dievčat s Turnerovým syndrómom má normálnu inteligenciu, aj keď majú určité problémy s učením, najmä v matematike a priestorovom uvažovaní.

2. Trizómia X chromozómu – Približne 1 z 1 000 žien má extra chromozóm X. Takéto ženy sú veľmi vysoké. Zvyčajne nemajú žiadne fyzické vrodené chyby, prežívajú normálnu pubertu a sú plodné. Takéto ženy majú normálnu inteligenciu, ale môžu mať aj vážne problémy s učením.

Keďže takéto dievčatá sú zdravé a majú normálny vzhľad, ich rodičia často nevedia, že ich dcéra má. Niektorí rodičia zistia, že ich dieťa má podobnú poruchu, ak matka počas tehotenstva podstúpila niektorú z invazívnych metód prenatálnej diagnostiky (amniocentézu alebo choriocentézu).

3. Klinefelterov syndróm – Táto porucha postihuje približne 1 z 500 až 1 000 chlapcov. Chlapci s Klinefelterovým syndrómom majú dva (a niekedy aj viac) chromozómy X spolu s jedným normálnym chromozómom Y. Takíto chlapci majú zvyčajne normálnu inteligenciu, hoci mnohí majú problémy s učením. Keď takíto chlapci vyrastú, majú zníženú sekréciu testosterónu a sú neplodní.

4. Dizómia na chromozóme Y (XYY) – Približne 1 z 1 000 mužov sa rodí s jedným alebo viacerými chromozómami Y navyše. Títo muži prežívajú normálnu pubertu a nie sú neplodní. Väčšina z nich má normálnu inteligenciu, hoci sa môžu vyskytnúť určité problémy s učením, problémy so správaním a problémy s osvojovaním si reči a jazyka. Rovnako ako v prípade trizómie X u žien, mnohí muži a ich rodičia nevedia, že majú poruchu až do prenatálnej diagnózy.

Menej časté chromozomálne abnormality

Nové metódy chromozómovej analýzy dokážu odhaliť drobné chromozomálne abnormality, ktoré nie je možné vidieť ani pod výkonným mikroskopom. V dôsledku toho sa čoraz viac rodičov dozvedá, že ich dieťa má genetickú abnormalitu.

Niektoré z týchto nezvyčajných a zriedkavých anomálií zahŕňajú:

• Delécia – absencia malej časti chromozómu;
• Mikrodelécia - absencia veľmi malého počtu chromozómov, chýba snáď len jeden gén;
• Translokácia - časť jedného chromozómu sa spája s iným chromozómom;
• Inverzia - časť chromozómu je preskočená a poradie génov je obrátené;
• Duplikácia (duplikácia) - časť chromozómu je zdvojená, čo vedie k vytvoreniu ďalšieho genetického materiálu;
• Prstencový chromozóm – Keď sa z oboch koncov chromozómu odstráni genetický materiál a nové konce sa spoja a vytvoria krúžok.

Niektoré chromozomálne patológie sú také zriedkavé, že veda pozná iba jeden alebo niekoľko prípadov. Niektoré abnormality (napríklad niektoré translokácie a inverzie) nemusia mať žiadny vplyv na zdravie človeka, ak chýba negenetický materiál.

Niektoré neobvyklé poruchy môžu byť spôsobené malými chromozomálnymi deléciami. Príklady sú:

• Cry Cat syndróm (vymazanie na 5. chromozóme) - choré deti v dojčenskom veku sa vyznačujú vysokým plačom, ako keby mačka kričala. Majú značné problémy vo fyzickom a intelektuálnom vývoji. S týmto ochorením sa narodí približne 1 z 20–50 tisíc detí;
• Prader-Will syndrómA (vypustenie na 15. chromozóme) - choré deti majú odchýlky v duševnom vývoji a učení, nízky vzrast a problémy so správaním. U väčšiny týchto detí sa vyvinie extrémna obezita. S týmto ochorením sa narodí približne 1 z 10–25 tisíc detí;
• DiGeorgov syndróm (delécia chromozómu 22 alebo delécia 22q11) – Približne 1 zo 4 000 detí sa narodí s deléciou v špecifickej časti chromozómu 22. Toto vymazanie spôsobuje rôzne problémy, ktoré môžu zahŕňať srdcové chyby, rázštep pery/podnebia (rázštep podnebia a rázštepu), poruchy imunitného systému, abnormálne črty tváre a problémy s učením;
• Wolf-Hirschhornov syndróm (vymazanie na chromozóme 4) – pre túto poruchu je charakteristická mentálna retardácia, srdcové chyby, zlý svalový tonus, kŕče a iné problémy. Tento stav postihuje približne 1 z 50 000 detí.

S výnimkou ľudí s DiGeorgeovým syndrómom sú ľudia s vyššie uvedenými syndrómami neplodní. Pokiaľ ide o ľudí s DiGeorgeovým syndrómom, táto patológia sa zdedí o 50% pri každom tehotenstve.

Nové metódy chromozómovej analýzy môžu niekedy určiť, kde chýba genetický materiál alebo kde je prítomný ďalší gén. Ak lekár presne vie, kde je vinník chromozomálna abnormalita môže posúdiť celý rozsah jeho vplyvu na dieťa a poskytnúť približnú prognózu vývoja tohto dieťaťa v budúcnosti. Často to pomáha rodičom rozhodnúť sa pokračovať v tehotenstve a vopred sa pripraviť na narodenie dieťaťa, ktoré je trochu iné ako všetky ostatné.

Chromozómy sú jadrové štruktúry obsahujúce molekulu DNA a určené na uchovávanie a prenos genetických informácií. V ľudských somatických bunkách je každá takáto štruktúra reprezentovaná dvoma kópiami. Trizómia je typ genetickej patológie, pri ktorej bunky majú tri homológne chromozómy namiesto dvoch. Táto porucha sa vyskytuje počas oplodnenia a vedie k smrti plodu alebo k rozvoju ťažkých dedičných syndrómov. Keďže dnes neexistujú účinné metódy na vyliečenie takýchto chorôb, prenatálna diagnostika zohráva mimoriadne dôležitú úlohu.

Z 23 párov chromozómov je 22 identických u oboch pohlaví, nazývajú sa autozómy. 23. pár je reprezentovaný pohlavnými chromozómami a líši sa u mužov (XY) a žien (XX). Z autozomálnych porúch sú najčastejšie trizómia 21, 13 a 18 chromozómov. Iné patológie nie sú životaschopné a vedú k spontánnemu potratu v počiatočných štádiách tehotenstva.

Príčiny

• Vo väčšine prípadov sa trizómia vyskytuje náhodne v dôsledku porušenia chromozómovej divergencie počas delenia buniek počas tvorby rodičovských zárodočných buniek (85% prípadov je spojených s vajíčkom a 15% so spermiou). V jednom zo štádií meiózy (anafázy) oba chromozómy namiesto oddelenia smerujú k rovnakému pólu. V dôsledku toho sa vytvorí zárodočná bunka obsahujúca diploidnú sadu chromozómov. Takáto anomália vedie k vývoju úplných foriem aneuploidie, to znamená, že každá bunka tela bude mať abnormálny karyotyp.
• Druhou príčinou trizómie je mutácia, ktorá nastáva po oplodnení, v skorých štádiách embryogenézy. V tomto prípade bude mať abnormálnu sadu chromozómov iba časť buniek. Tento stav sa nazýva mozaika a je priaznivejší ako syndróm úplnej trizómie. Je ťažké diagnostikovať túto patológiu, najmä v rámci prenatálnej diagnostiky.

Vývoj trizómie je náhodný a slabo súvisí s faktormi prostredia a stavom ľudského zdravia.

Aké sú typy trizómií?

1. Syndróm trizómie 21. chromozómu. Trizómia 21 sa nazýva Downov syndróm. Prejavuje sa kombináciou rôznych patológií, z ktorých hlavnými sú narušený intelektuálny vývoj, poruchy kardiovaskulárneho a tráviaceho systému, ako aj špecifický vzhľad.
   Možnosti modernej medicíny a pedagogiky umožňujú takýmto ľuďom začleniť sa do spoločnosti a viesť aktívny životný štýl. Navyše, ich priemerná dĺžka života je asi 60 rokov.
2. Trizómia chromozómu 18. Syndróm trizómie 18 sa nazýva Edwardsov syndróm. Ide o vážnu patológiu, ktorá vo väčšine prípadov vedie k predčasnému pôrodu alebo spontánnemu potratu. Aj keď sa dieťa narodí v termíne, priemerná dĺžka života zriedka prekročí jeden rok.
3. Klinicky sa prejavuje malformáciami centrálneho nervového systému, kostry a vnútorných orgánov. U takýchto detí je diagnostikovaná ťažká mentálna retardácia, mikrocefália, rázštep pery, podnebia a mnohé ďalšie poruchy.
4. Patauov syndróm. Patauov syndróm je spôsobený trizómiou chromozómu 13. Klinicky sa prejavuje mikrocefáliou, vývojovými poruchami centrálneho nervového systému, ťažkou mentálnou retardáciou, srdcovými chybami, transpozíciou ciev, mnohopočetnými chybami vnútorných orgánov. Priemerná dĺžka života závisí od formy syndrómu. V priemere nepresiahne jeden rok, hoci 2–3 % takýchto detí sa dožívajú desiatich rokov.
5. Trizómia pohlavných chromozómov. Syndrómy trizómie pohlavného chromozómu majú miernejšiu manifestáciu, bez ohrozenia života a invalidizujúcich vývojové chyby. Takíto pacienti majú spravidla poškodenú reprodukčnú funkciu a možno diagnostikovať mentálne postihnutie rôzneho stupňa. V dôsledku toho môžu mať problémy so správaním a socializáciou.

Diagnostika

Doteraz neexistujú žiadne metódy na vyliečenie chromozomálnych ochorení. Pomoc takýmto pacientom spočíva v symptomatickej liečbe a vytváraní podmienok pre ich maximálny možný rozvoj. V tejto súvislosti vyvstáva otázka o metódach včasnej (prenatálnej) diagnostiky genetických patológií, aby rodičia mohli zvážiť svoje možnosti rehabilitácie takéhoto dieťaťa a rozhodnúť sa o jeho osude.

Vo všeobecnosti možno metódy prenatálnej diagnostiky rozdeliť na invazívne a neinvazívne. Medzi neinvazívne metódy patria:

• stanovenie biochemických markerov;
• výskum DNA.

Invazívne diagnostické metódy (amniocentéza, biopsia choriových klkov) umožňujú odobrať genetický materiál plodu na štúdium a nakoniec určiť diagnózu. Takéto výskumné metódy nesú určité riziká, a preto sa predpisujú len vtedy, keď sú indikované.

Pred časom bolo štúdium karyotypu fetálnych buniek jedinou metódou na identifikáciu chromozomálnych abnormalít. Teraz existujú šetrnejšie, ale nemenej spoľahlivé diagnostické metódy založené na štúdiu voľne cirkulujúcej fetálnej DNA v krvi matky. Hovoríme o neinvazívnom prenatálnom teste DNA – NIPT. Vyznačuje sa vysokou citlivosťou a špecifickosťou, čo vám umožňuje určiť prítomnosť patológie v 99,9% prípadov. Je založená na použití high-tech molekulárno-genetických metód, ktoré umožňujú izolovať fetálnu DNA z krvi matky a skúmať ju na prítomnosť rôznych mutácií. Test je absolútne bezpečný – pacientovi stačí darovať krv zo žily.

Výhody vykonávania NIPT v lekárskom genetickom centre "Genomed":

• všestrannosť. Test je vhodný pre široké spektrum pacientok, vrátane náhradných matiek, viacpočetných tehotenstiev a tehotenstiev s darcovským vajíčkom;
• dostupnosť. Používajú sa testovacie systémy vyvinuté v Rusku. To vám umožní znížiť jeho náklady bez straty kvality výskumu. Relatívne nízka cena v porovnaní s analógmi umožňuje vykonať štúdiu širokému spektru klientov;
• spoľahlivosť – výsledky našich testov sú potvrdené klinickými skúškami a umožňujú nám odhaliť genetické abnormality v 99,9 % prípadov;
• rýchlosť analýzy – časový rámec je 7–10 dní. To skracuje čakaciu dobu, šetrí emocionálne zdroje rodičov a dáva im viac času na rozhodovanie o tehotenstve.

Dôležitosť včasnej diagnostiky v súčasnosti nevyliečiteľných chromozomálnych abnormalít nemožno preceňovať. Rodičia musia mať úplné informácie o perspektívach vývoja takýchto detí, možnostiach ich rehabilitácie, integrácie do spoločnosti a na základe týchto údajov sa rozhodnúť o pôrode alebo ukončení tehotenstva. NIPT test umožňuje získať potrebné údaje v čo najkratšom čase s vysokou diagnostickou presnosťou bez rizík pre zdravie matky a nenarodeného dieťaťa.

Okrem diagnostiky bežných trizómových syndrómov naša klinika ponúka diagnostiku ďalších genetických patológií:

• autozomálne recesívne - fenylketonúria, cystická fibróza, heterochromatóza atď.;
• mikrodelecie - Smith-Magenisov syndróm, Wolf-Hirschhornov syndróm, delécia 22q, 1p36;
• aneuploidia na pohlavných chromozómoch - Turner, Klinefelter, Jacobsov syndróm, triploidný X syndróm.

Výber požadovaného panelu sa vykonáva po konzultácii s genetikom.

Jedným z najpálčivejších problémov modernej lekárskej genetiky je určenie etiológie a patogenézy dedičných chorôb. Cytogenetické a molekulárne štúdie majú vysokú diagnostickú informatívnosť a hodnotu pri riešení tohto problému, keďže chromozomálne abnormality sa vyskytujú s frekvenciou 4 až 34 % pri rôznych dedičných syndrómoch.

Chromozomálne tAU syndrómy sú veľkou skupinou patologických stavov vyplývajúcich z abnormality v počte a/alebo štruktúre ľudských chromozómov. Klinické prejavy chromozomálnych porúch sa pozorujú od narodenia a nemajú progresívny priebeh, preto je správnejšie nazývať tieto stavy skôr syndrómami ako chorobami.

Frekvencia chromozomálnych syndrómov je 5-7 na 1000 novorodencov. Chromozómové abnormality sa vyskytujú pomerne často v zárodočných aj somatických ľudských bunkách.

Práca skúma dedičné syndrómy spôsobené numerickými mutáciami chromozómov tAU trizómia (trizómia 21 tAU Downov syndróm, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm, trizómia 13 tAU Patauov syndróm, trizómia 8 tAU Varkanyiho syndróm, trizómia X 947).

Účelom práce je: študovať cytogenetické a klinické prejavy trizómií, možné riziká a diagnostické metódy.

spôsobiť prejav trizómie človeka

KAPITOLA 1 NUMERICKÉ CHROMOZOMÁLNE MUTÁCIE

Aneuploidia (starogrécka ἀν- tAF negatívna predpona + εὖ tAF úplne + πλόος pokus o tAF + typ εἶδος tAF) tAF je dedičná zmena, pri ktorej počet chromozómov v bunkách nie je násobkom hlavnej sady. Môže sa prejaviť napríklad v prítomnosti ďalšieho chromozómu (n + 1, 2n + 1 atď.) alebo v nedostatku akéhokoľvek chromozómu (n tAF 1, 2n tAF 1 atď.). Aneuploidia sa môže vyskytnúť, ak sa homológne chromozómy jedného alebo viacerých párov neoddelia počas anafázy I meiózy.

V tomto prípade sú obaja členovia páru nasmerovaní na rovnaký pól bunky a potom meióza vedie k vytvoreniu gamét obsahujúcich jeden alebo viac chromozómov viac alebo menej ako normálne. Tento jav je známy ako nondisjunkcia.

Keď sa gaméta s chýbajúcim alebo extra chromozómom spojí s normálnou haploidnou gamétou, vznikne zygota s nepárnym počtom chromozómov: namiesto akýchkoľvek dvoch homológov môže mať takáto zygota tri alebo iba jeden.

Zygota s menším ako normálnym diploidným počtom autozómov sa zvyčajne nevyvinie, ale zygoty s extra chromozómami sú niekedy schopné vývoja. Z takýchto zygot sa však vo väčšine prípadov vyvinú jedinci s výraznými anomáliami.

Formy aneuploidie:

Monozómia tAF je prítomnosť iba jedného z páru homológnych chromozómov. Príkladom monozómie u ľudí je Turnerov syndróm, ktorý je charakterizovaný prítomnosťou iba jedného pohlavného (X) chromozómu. Genotyp takejto osoby je X0, pohlavie je ženské. Takýmto ženám chýbajú obvyklé sekundárne sexuálne charakteristiky a vyznačujú sa nízkym vzrastom a blízkymi bradavkami. Výskyt medzi obyvateľstvom západnej Európy je 0,03 %.

V prípade veľkej delécie na chromozóme sa niekedy označuje ako čiastočná monozómia, ako je Cri de Cat syndróm.

trizómia Trizómia tAF je objavenie sa ďalšieho chromozómu v karyotype. Najznámejším príkladom trizómie je Downova choroba, ktorá sa často nazýva trizómia 21. Výsledkom trizómie na chromozóme 13 je Patauov syndróm a na chromozóme 18 Edwardsov syndróm. Všetky menované trizómie tAF sú autozomálne. Iné autozomálne trizómy nie sú životaschopné, umierajú in utero a zjavne sa strácajú vo forme spontánnych potratov. Jedinci s ďalšími pohlavnými chromozómami sú životaschopní. Okrem toho môžu byť klinické prejavy ďalších chromozómov X alebo Y dosť jemné.

Iné prípady autozomálnej nondisjunkcie:

Trizómia 16 potrat

Trizómia 9 Trizómia 8 (Varkaniho syndróm).

Prípady nondisjunkcie pohlavných chromozómov:

XXX (ženy bez fenotypových charakteristík, 75 % má rôzny stupeň mentálnej retardácie, alalia. Často nedostatočný vývoj folikulov vo vaječníkoch, predčasná neplodnosť a skorá menopauza (je potrebné pozorovanie endokrinológom). Nosičky XXX sú plodné, aj keď riziko spontánnych potratov a chromozomálnych porúch u potomstva sú mierne zvýšené v porovnaní s priemerom, frekvencia výskytu je 1:700)

XXY, Klinefelterov syndróm (muži s niektorými sekundárnymi ženskými pohlavnými znakmi; neplodní; semenníky slabo vyvinuté, malé ochlpenie na tvári, niekedy sa vyvíjajúce prsné žľazy; zvyčajne nízka úroveň duševného vývoja)

XYY: vysokí muži s rôznou úrovňou duševného vývoja.

Tetrasómia a pentazómia

Tetrasómia (4 homológne chromozómy namiesto páru v diploidnom súbore) a pentazómia (5 namiesto 2) sú extrémne zriedkavé. Príklady tetrazómie a pentazómie u ľudí sú karyotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY a XXYYY. S nárastom počtu „extra“ chromozómov sa spravidla zvyšuje závažnosť a závažnosť klinických symptómov.

Povaha a závažnosť klinických príznakov pre rôzne typy chromozomálnych preskupení sú určené stupňom narušenia genetickej rovnováhy a v dôsledku toho homeostázy v ľudskom tele. Možno zaznamenať len niektoré všeobecné vzorce klinických prejavov chromozomálnych syndrómov.

Nedostatok chromozomálneho materiálu vedie k výraznejším klinickým prejavom ako jeho nadbytok. Čiastočné monozómie (delécie) v určitých oblastiach chromozómov sú sprevádzané závažnejšími klinickými prejavmi ako čiastočné trizómie (duplikácie), čo je spôsobené stratou množstva génov nevyhnutných pre rast a diferenciáciu buniek. V tomto prípade sú štrukturálne a kvantitatívne prestavby chromozómov, v ktorých sú lokalizované gény exprimované v ranej embryogenéze, často letálne a nachádzajú sa pri potratoch a mŕtvo narodených plodoch. Kompletné monozómie na autozómoch, ako aj trizómie na chromozómoch 1, 5, 6, 11 a 19 vedú k smrti embrya v ranom štádiu vývoja. Najčastejšie trizómie sú na chromozómoch 8, 13, 18 a 21.

Väčšina chromozomálnych syndrómov spôsobených anomáliami augozómov je charakterizovaná prenatálnou podvýživou (nízka hmotnosť dieťaťa počas donoseného tehotenstva), malformáciami dvoch alebo viacerých orgánov a systémov, ako aj oneskorením rýchlosti raného psychomotorického vývoja, mentálna retardácia a pokles fyzického vývoja dieťaťa. U detí s chromozomálnou patológiou sa často zisťuje zvýšený počet takzvaných stigiem dysembryogenézy alebo drobných vývojových anomálií. V prípade prítomnosti piatich a viacerých takýchto stigiem hovoria o zvýšení prahu stigmatizácie u človeka. K stigmám dysembryogenézy patrí prítomnosť sandálovej medzery medzi prvým a druhým prstom na nohe, diastema (zväčšujúca sa vzdialenosť medzi prednými rezákmi), rázštep špičky nosa a iné.

Anomálie pohlavných chromozómov sa na rozdiel od augozomálnych syndrómov nevyznačujú výrazným intelektuálnym deficitom, niektorí pacienti majú normálny až nadpriemerný mentálny vývoj. Väčšina pacientov s abnormalitami pohlavných chromozómov má neplodnosť a potrat. Treba poznamenať, že neplodnosť a spontánny potrat v dôsledku abnormalít pohlavných chromozómov a augozómov majú rôzne príčiny. V prípade autozomálnych abnormalít je ukončenie tehotenstva často spôsobené prítomnosťou chromozomálnych prestavieb, ktoré sú nezlučiteľné s normálnym embryonálnym vývojom, alebo elimináciou zygot, embryí a plodov, ktoré sú nevyvážené v chromozomálnom materiáli. Pri abnormalitách pohlavných chromozómov je vo väčšine prípadov tehotenstvo a tehotenstvo nemožné z dôvodu abnormalít spermií alebo aplázie alebo závažnej hypoplázie vonkajších aj vnútorných pohlavných orgánov. Vo všeobecnosti majú abnormality pohlavných chromozómov za následok menej závažné klinické symptómy ako autozomálne abnormality.

Závažnosť klinických prejavov závisí od pomeru normálnych a abnormálnych bunkových klonov.

Kompletné formy chromozomálnych abnormalít sú charakterizované závažnejšími klinickými prejavmi ako mozaikové.

Preto, berúc do úvahy všetky klinické, genetické a genealogické údaje pacientov s chromozomálnymi syndrómami, indikácie na výskum karyotypu u detí a dospelých sú nasledovné:

tAv nízka pôrodná hmotnosť novorodenca počas donoseného tehotenstva;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov v kombinácii s oligofréniou;

tAv nediferencovaná oligofrénia;

tAV neplodnosť a opakované potraty;

tPrítomnosť vyváženého chromozomálneho preskupenia u rodičov alebo súrodencov probandov.

KAPITOLA 2.KLINICKÁ A GENETICKÁ CHARAKTERISTIKA TRISÓMIÍ

Najbežnejším typom kvantitatívnych chromozómových abnormalít sú trizómia a tetrazómia v jednom z párov. U živonarodených detí sú najčastejšími trizómiami autozómy 8, 9, 13, 18, 21 a 22. Keď sa trizómia vyskytne v iných autozómoch (najmä veľkých metacentrických a submetacentrických), embryo nie je životaschopné a odumiera v skorých štádiách vnútromaternicového vývoja. Monozómie pre všetky autozómy majú tiež smrteľný účinok.

Existujú dva ontogenetické varianty trizómie: translokačná a pravidelná. Prvá možnosť zriedka pôsobí ako etiologický faktor a predstavuje nie viac ako 5% všetkých prípadov autozomálnej trizómie. Translokačné varianty chromozomálnych trizómových syndrómov sa môžu objaviť u potomkov nosičov vyvážených chromozomálnych prestavieb (najčastejšie Robertsonove alebo recipročné translokácie a inverzie) a vznikajú aj de novo.

Zvyšných 95 % prípadov autozomálnej trizómie predstavuje pravidelná trizómia. Existujú dve hlavné formy pravidelných trizómií: úplné a mozaikové. V drvivej väčšine prípadov (až 98 %) sa nachádzajú kompletné formy, ktorých výskyt môže byť spôsobený tak gametickými mutáciami (nondisjunkcia alebo anafázové oneskorenie chromozómu počas meiotického delenia jednej jedinej gaméty), ako aj prítomnosť vyvážených chromozomálnych preskupení vo všetkých bunkách rodičov.

V zriedkavých prípadoch dochádza k dedeniu kvantitatívnych chromozomálnych preskupení od rodičov, ktorí majú plnú formu trizómie (napríklad na chromozóme X alebo 21).

Mozaikové formy trizómie tvoria asi 2 % všetkých prípadov a vyznačujú sa odlišným pomerom normálnych a trizomických bunkových klonov, čo určuje variabilitu klinických prejavov.

Uvádzame hlavné klinické a cytogenetické charakteristiky troch najbežnejších variantov kompletných autozomálnych trizómií u ľudí.

Typicky sa trizómia vyskytuje v dôsledku porušenia divergencie homológnych chromozómov v anafáze meiózy I. Výsledkom je, že oba homológne chromozómy skončia v jednej dcérskej bunke a žiadny z bivalentných chromozómov neskončí v druhej dcérskej bunke (ako napr. bunka sa nazýva nulizomická). Niekedy však môže byť trizómia výsledkom porušenia separácie sesterských chromatidov v meióze II. V tomto prípade dva úplne identické chromozómy skončia v jednej gaméte, ktorá, ak je oplodnená normálnymi spermiami, poskytne trizomickú zygotu. Tento typ chromozomálnej mutácie vedúcej k trizómii sa nazýva chromozómová nondisjunkcia. Rozdiely vo výsledkoch porúch segregácie chromozómov v meióze I a II sú znázornené na obr. 1. Autozomálne trizómie vznikajú v dôsledku chromozómovej nondisjunkcie, ktorá sa pozoruje hlavne pri oogenéze, ale autozomálna nondisjunkcia môže nastať aj pri spermatogenéze. Chromozómová nondisjunkcia sa môže vyskytnúť aj v počiatočných štádiách fragmentácie oplodneného vajíčka. V tomto prípade je v tele prítomný klon mutantných buniek, ktorý môže zaberať väčšiu alebo menšiu časť orgánov a tkanív a niekedy poskytuje klinické prejavy podobné tým, ktoré sa pozorujú pri bežnej trizómii.

Dôvody chromozómovej nondisjunkcie zostávajú nejasné. Známy fakt o súvislosti medzi chromozómovou nondisjunkciou (najmä chromozóm 21) a vekom matky stále nemá jednoznačnú interpretáciu. Niektorí vedci sa domnievajú, že to môže byť spôsobené výrazným časovým obdobím medzi konjugáciou chromozómov a tvorbou chiazmat, ktoré sa vyskytujú v ženskom plode, t.j. pomerne skoro a s chromozómovou divergenciou pri diakinéze pozorovanej u žien vo fertilnom veku. Dôsledkom starnutia oocytov môže byť narušenie tvorby vretienka a ďalšie poruchy mechanizmov dokončenia meiózy I. Verzia o absencii tvorby chiazmat pri meióze I u plodov ženského pohlavia, ktoré sú nevyhnutné pre následnú normálnu segregáciu chromozómov, sa tiež uvažuje.

Nondisjunkcia v meióze I Nondisjunkcia v meióze II

Ryža. 1. Meiotická nondisjunkcia

KAPITOLA 3. TRIZÓMIA NA CHROMOZÓME 21 ALEBO DOWNOV SYNDRÓM

3.1 Cytogenetické charakteristiky Downovho syndrómu

Najčastejšou z trizómií a vo všeobecnosti jednou z najčastejších dedičných chorôb je trizómia 21, čiže Downov syndróm. Cytogenetický charakter Downovho syndrómu stanovil J. Lejeune v roku 1959. Syndróm sa vyskytuje s priemernou frekvenciou 1 zo 700 živonarodených detí, ale frekvencia syndrómu závisí od veku matiek a zvyšuje sa s jeho nárastom. U žien nad 45 rokov dosahuje pôrodnosť pacientov s Downovým syndrómom 4 %.

Cytogenetické príčiny Downovho syndrómu sú pravidelná trizómia tAF 95 %, translokácie chromozómu 21 na iné chromozómy tAF 3 % a mozaika tAF 2 %. Molekulárne genetické štúdie umožnili identifikovať kritickú oblasť chromozómu 21 zodpovednú za hlavné klinické prejavy Downovho syndrómu, tAF 21q22.

Downov syndróm môže byť spôsobený aj Robertsonovou translokáciou. Ak ide o chromozómy 21 a 14, čo sa často stáva, výsledkom môže byť zygota s trizómiou 21, ktorá vyústi do dieťaťa s Downovým syndrómom. Pre Robertsonove translokácie zahŕňajúce chromozóm 21 je riziko mať takéto dieťa 13 %, ak je nosičom translokácie matka, a 3 %, ak je nosičom tAF otec. Možnosť porodiť dieťa s Downovou chorobou rodičom s Robertsonovou translokáciou, ktorá zahŕňa chromozóm 2/, je potrebné mať neustále na pamäti, pretože riziko znovuzrodenia postihnutého dieťaťa je iné pri pravidelnej trizómii 21, spôsobenej nedisjunkciou chromozómov a trizómiou 21 spojenou s nosičom.v dôsledku Robertsonovej translokácie jedným z rodičov. V prípade, že je Robertsonova translokácia výsledkom fúzie dlhých ramien chromozómu 21, všetky gaméty budú nevyvážené: 50 % bude mať dva chromozómy 21 a 50 % bude nulizomických na chromozóme 21. V rodine, v ktorej jeden z rodičov je nositeľom takejto translokácie, všetky deti budú mať Downov syndróm.

Riziko recidívy pravidelnej trizómie 21 je približne 1:100 a závisí od veku matky. Pri familiárnej translokácii sa miera rizika pohybuje od 1 do 3 %, ak je nosičom translokácie otec, a od 10 do 15 %, ak je nosičom translokácie matka. Ako už bolo uvedené, v zriedkavých prípadoch translokácie 21q21q je riziko recidívy 100%.

Ryža. 2 Schematické znázornenie karyotypu muža trpiaceho Downovým syndrómom. Nondisjunkcia chromozómov G21 v jednej z gamét viedla k trizómii na tomto chromozóme

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú teda rôznorodé. Avšak väčšina (94tAF95%) sú prípady jednoduchej kompletnej trizómie 21 ako dôsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze. Okrem toho je podiel matky na nondisjunkcii na týchto herných formách ochorenia 80 % a podiel otca na tAF je len 20 %. Dôvody tohto rozdielu nie sú jasné, malý (asi 2 %) podiel detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy (47+21/46). Približne 3 % pacientov s Downovým syndrómom má translokačnú formu grizómie podobnú Robertsonovým translokáciám medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Takmer 50 % translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov a 50 % translokácií tAF vzniká de novo.

Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

3.2 Klinické prejavy Downovho syndrómu

Downov syndróm, trizómia 21, tAF je najviac študované chromozomálne ochorenie. Incidencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700 a 1:800 a nemá žiadne časové, etnické alebo geografické rozdiely medzi rodičmi rovnakého veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže vo veku 45 rokov sú to asi 3 %. Vysoký výskyt detí s Downovým syndrómom (asi 2 %) sa pozoruje u žien, ktoré porodia skoro (pred 18. rokom života). Pre populačné porovnania frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30–35 rokoch medzi všetkými rodiacimi) . Toto rozloženie sa niekedy mení v priebehu 2–3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). V dôsledku zníženia počtu žien rodiacich po 35 rokoch na polovicu sa za posledných 15 rokov v Bielorusku a Rusku znížil počet detí s Downovým syndrómom o 17–20 %. Nárast frekvencie so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no zároveň je potrebné pochopiť, že väčšina detí s Downovým syndrómom sa rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršou skupinou.

Ryža. 3 Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

Literatúra popisuje narodenie detí s Downovým syndrómom v určitých časových obdobiach v niektorých krajinách (mestá, provincie).

Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne chromozómovej nondisjunkcie ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Klinické príznaky Downovho syndrómu sú rôzne: patria sem vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervového systému, sekundárna imunodeficiencia atď.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8tAF10 % pod priemerom). Mnohé príznaky Downovho syndrómu sú nápadné už pri narodení a stávajú sa výraznejšie neskôr. Kvalifikovaný pediater urobí správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici za nie menej ako

Ryža. 4 Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, makroglosia okrúhlej tváre a epikantus s otvorenými ústami, hypertelorizmus, široký nos, strabizmus)

90% prípadov. Kraniofaciálne dysmorfie zahŕňajú mongoloidný tvar oka (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk, brachycefália a deformované uši (obr. 4).

Tri obrázky zobrazujú fotografie detí rôzneho veku a všetky majú charakteristické črty a znaky dysembryogenézy.

Charakteristická je svalová hypotónia kombinovaná s kĺbovou laxitou (obr. 5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, charakteristické zmeny dermatoglyfík (štvorprstý alebo VlobezyanyaV, záhyb na dlani obr. 5.6, dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia atď.) . Gastrointestinálne defekty sú zriedkavé. Frekvencia akéhokoľvek symptómu v 100% prípadov, okrem nízkeho vzrastu, nebola zaznamenaná. V tabuľke Obrázky 5.2 a 5.3 predstavujú frekvenciu vonkajších príznakov Downovho syndrómu a veľkých vrodených malformácií vnútorných orgánov.

Diagnóza Downovho syndrómu sa stanovuje na základe frekvencie kombinácie viacerých symptómov (tabuľky 1 a 2). Na stanovenie diagnózy je najdôležitejších nasledujúcich 10 znakov, z ktorých prítomnosť 4tAF5 spoľahlivo indikuje Downov syndróm: 1) sploštenie profilu tváre (90 %); 2) absencia sacieho reflexu (85 %); 3) svalová hypotónia (80 %); 4) Mongoloidný tvar oka (80 %); 5) prebytočná koža na krku (80%); 6) laxnosť kĺbov (80 %); 7) dysplastická panva (70 %); 8) dysplastické (deformované) uši (40 %); 9) klinodaktýlia malíčka (60 %); 10) ohyb štyroch prstov (priečna línia) na dlani (40 %). Pre diagnostiku má veľký význam dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa. Pri Downovom syndróme sú obe oneskorené. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Oneskorenie v duševnom vývoji dosahuje imbecilitu, ak sa nepoužívajú špeciálne vyučovacie metódy. Deti s Downovým syndrómom sú pri učení láskavé, pozorné, poslušné a trpezlivé. IQ (10) sa medzi deťmi značne líši (od 25 do 75). Reakcia detí s Downovým syndrómom na faktory prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej opravy DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a majú ťažké detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti a závažný nedostatok vitamínov.

Tabuľka 1. Najčastejšie vonkajšie príznaky Downovho syndrómu (podľa G.I. Lazyuka s ďalšími)

Tabuľka 2 Hlavné vrodené chyby vnútorných orgánov pri Downovom syndróme (podľa G.I. Lazyuka s dodatkami)

Vrodené chyby vnútorných orgánov a znížená zdatnosť detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch.

Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) je leukémia, ktorá sa často vyskytuje u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou a inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetická štúdia u detí je indikovaná tak pre podozrenie na Downov syndróm, ako aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravia budúcich detí rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa mal lekár vyhnúť priamym odporúčaniam na plánovanie tehotenstva u žien staršej vekovej skupiny, pretože riziko súvisiace s vekom zostáva pomerne nízke, najmä ak vezmeme do úvahy možnosti prenatálna diagnostika.

Nespokojnosť medzi pacientmi je často spôsobená formou komunikácie o Downovom syndróme u dieťaťa. Diagnózu Downovho syndrómu na základe fenotypových charakteristík možno zvyčajne stanoviť ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom aspoň o svojom podozrení čo najskôr po pôrode. Nie je praktické plne informovať rodičov dieťaťa s Downovým syndrómom hneď po pôrode. Musíte poskytnúť dostatok informácií, aby ste mohli odpovedať na ich bezprostredné otázky a podporiť ich až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali obsahovať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo vzájomnému obviňovaniu medzi manželmi, a opis testov a postupov potrebných na úplné vyhodnotenie zdravotného stavu dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa rodičia aspoň čiastočne zotavia zo stresu z pôrodu, zvyčajne do 1 dňa. Do tejto doby majú súbor otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Na toto stretnutie sú pozvaní obaja rodičia. V tomto období je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže tieto nové a zložité pojmy si vyžadujú čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je dôležité poznamenať, že schopnosti každého dieťaťa sa vyvíjajú individuálne.

Terapeutická starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené. Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Výživa by mala byť úplná. Je potrebná starostlivá starostlivosť o choré dieťa a ochrana pred škodlivými faktormi prostredia (prechladnutie, infekcie). Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie a zakladať si rodiny.

KAPITOLA 3. EDWARDS SYNDRÓM TAU TRIZÓMIA 18

Cytogenetické štúdie zvyčajne odhalia pravidelnú trizómiu 18. Podobne ako pri Downovom syndróme existuje vzťah medzi frekvenciou trizómie 18 a vekom matky. Vo väčšine prípadov je extra chromozóm materského pôvodu. Asi 10 % trizómie 18 je spôsobených mozaikou alebo nevyváženými preskupeniami, najčastejšie Robertsonovými translokáciami.

Ryža. 7 Trizómia karyotypu 18

Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu je 1:5000 a 1:7000 novorodencov. Pomer chlapcov a dievčat je 1:3. Dôvody prevahy chorých dievčat sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja počas celého trvania tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 8-9 ukazujú vývojové chyby charakteristické pre Edwardsov syndróm. V prvom rade ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov.

Ryža. 8 Novorodenec s VaVaVaVa VaObr. 9 Charakteristika Edwardsovho syndrómu. Edwardsov syndróm Výrazný zátylok; poloha prstov vamicrogenia; flexor (vek dieťaťa 2 mesiace) poloha ruky

Lebka je dolichocefalického tvaru; dolná čeľusť a otvor úst sú malé; palpebrálne trhliny sú úzke a krátke; uši sú zdeformované a nízko nasadené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne vyvinuté chodidlo (päta vyčnieva a ochabuje), prvý prst je kratší ako druhý. Spina bifida a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne. Frekvencia jednotlivých vrodených chýb je uvedená v tabuľke. 3.

Tabuľka 3. Hlavné vrodené chyby pri Edwardsovom syndróme (podľa G.I. Lazyuka)

Článok vychádza z práce prof. Bue.

Zastavenie vývoja embrya následne vedie k vypudeniu oplodneného vajíčka, čo sa prejaví formou samovoľného potratu. V mnohých prípadoch sa však vývoj zastaví vo veľmi skorých štádiách a samotný fakt počatia zostáva žene neznámy. Vo veľkom percente prípadov sú takéto potraty spojené s chromozomálnymi abnormalitami v embryu.

Spontánne potraty

Spontánne potraty, definované ako „samovoľné ukončenie tehotenstva medzi počatím a obdobím životaschopnosti plodu“, sa v mnohých prípadoch veľmi ťažko diagnostikujú: veľké množstvo potratov sa vyskytuje vo veľmi skorých štádiách: nedochádza k oneskoreniu menštruácie, alebo je toto oneskorenie také malé, že samotná žena nemá podozrenie, že je tehotná.

Klinické údaje

Vypudenie vajíčka môže nastať náhle alebo mu môžu predchádzať klinické príznaky. Častejšie riziko potratu prejavuje sa krvavým výtokom a bolesťami v podbrušku, prechádzajúcimi do kontrakcií. Nasleduje vypudenie oplodneného vajíčka a vymiznutie príznakov tehotenstva.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť nesúlad medzi odhadovaným gestačným vekom a veľkosťou maternice. Hladiny hormónov v krvi a moči môžu byť prudko znížené, čo naznačuje nedostatočnú životaschopnosť plodu. Ultrazvukové vyšetrenie vám umožní objasniť diagnózu, odhaliť buď absenciu embrya („prázdne vajíčko“), alebo vývojové oneskorenie a absenciu srdcového tepu

Klinické prejavy spontánneho potratu sa výrazne líšia. V niektorých prípadoch prebehne potrat bez povšimnutia, v iných je sprevádzaný krvácaním a môže vyžadovať kyretáž dutiny maternice. Chronológia symptómov môže nepriamo naznačovať príčinu spontánneho potratu: špinenie od začiatku tehotenstva, zastavenie rastu maternice, vymiznutie príznakov tehotenstva, „tiché“ obdobie počas 4-5 týždňov a potom vypudenie oplodneného vajíčka najčastejšie naznačujú chromozomálne abnormality embrya a Korešpondencia vývojového obdobia embrya s obdobím potratu hovorí v prospech materských príčin potratu.

Anatomické údaje

Analýza materiálu zo spontánnych potratov, ktorých zber sa začal začiatkom dvadsiateho storočia v Carnegieho inštitúte, odhalila obrovské percento vývojových anomálií medzi skorými potratmi.

V roku 1943 Hertig a Sheldon publikovali výsledky patologickej štúdie materiálu z 1000 skorých potratov. Materské príčiny potratu vylúčili v 617 prípadoch. Súčasné dôkazy naznačujú, že macerované embryá v zjavne normálnych membránach môžu byť tiež spojené s chromozomálnymi abnormalitami, ktoré predstavovali asi 3/4 všetkých prípadov v tejto štúdii.

Ďalšie štúdie Mikama a Millera a Poľska umožnili objasniť vzťah medzi načasovaním potratu a výskytom porúch vývoja plodu. Ukázalo sa, že čím kratšia je doba potratu, tým vyššia je frekvencia anomálií. V materiáloch potratov, ktoré sa vyskytli pred 5. týždňom po počatí, sa makroskopické morfologické anomálie fetálneho vajíčka nachádzajú v 90% prípadov, s periódou potratu 5 až 7 týždňov po počatí - v 60% s periódou viac ako 7 týždňov po počatí - v menej ako 15-20%.

Dôležitosť zastavenia vývoja embrya pri skorých spontánnych potratoch ukázal predovšetkým zásadný výskum Arthura Hertiga, ktorý v roku 1959 publikoval výsledky štúdie ľudských embryí až 17 dní po počatí. Bolo to ovocie jeho 25-ročnej práce.

U 210 žien mladších ako 40 rokov podstupujúcich hysterektómiu (odstránenie maternice) bol dátum operácie porovnaný s dátumom ovulácie (možné počatie). Po operácii boli maternice podrobené najdôkladnejšiemu histologickému vyšetreniu, aby sa zistilo možné krátkodobé tehotenstvo. Z 210 žien zostalo v štúdii len 107 z dôvodu zistenia známok ovulácie a absencie hrubých porúch rúrok a vaječníkov, ktoré by zabránili otehotneniu. Našlo sa 34 gestačných vačkov, z ktorých 21 gestačných vačkov bolo zjavne normálnych a 13 (38 %) malo zjavné známky abnormalít, ktoré by podľa Hertigovej nevyhnutne viedli k potratu buď v štádiu implantácie, alebo krátko po implantácii. Keďže v tom čase nebolo možné vykonávať genetický výskum na oplodnených vajíčkach, príčiny vývojových porúch embryí zostali neznáme.

Pri vyšetrovaní žien s potvrdenou plodnosťou (všetky pacientky mali niekoľko detí) sa zistilo, že jedno z troch oplodnených vajíčok malo anomálie a potratilo skôr, ako sa objavili známky tehotenstva.

Epidemiologické a demografické údaje

Nejasné klinické príznaky skorých spontánnych potratov vedú k tomu, že pomerne veľké percento krátkodobých potratov si ženy nevšimnú.

Pri klinicky potvrdených tehotenstvách približne 15 % všetkých tehotenstiev končí potratom. Väčšina spontánnych potratov (asi 80 %) sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva. Ak však vezmeme do úvahy skutočnosť, že k potratom často dochádza 4-6 týždňov po zastavení tehotenstva, môžeme povedať, že viac ako 90% všetkých spontánnych potratov súvisí s prvým trimestrom.

Špeciálne demografické štúdie umožnili objasniť frekvenciu intrauterinnej úmrtnosti. Francúzsky a birmovný v rokoch 1953 - 1956. zaznamenala všetky tehotenstvá medzi ženami na ostrove Kanai a ukázala, že z 1000 tehotenstiev diagnostikovaných po 5 týždňoch, 237 neviedlo k narodeniu životaschopného dieťaťa.

Analýza výsledkov niekoľkých štúdií umožnila Leridonovi zostaviť tabuľku vnútromaternicovej úmrtnosti, ktorá zahŕňa aj zlyhania oplodnenia (pohlavný styk v optimálnom čase – do 24 hodín po ovulácii).

Všetky tieto údaje naznačujú obrovskú frekvenciu spontánnych potratov a dôležitú úlohu vývojových porúch vajíčka v tejto patológii.

Tieto údaje odrážajú všeobecnú frekvenciu vývojových porúch bez toho, aby sa medzi nimi zdôrazňovali špecifické exo- a endogénne faktory (imunologické, infekčné, fyzikálne, chemické atď.).

Je dôležité poznamenať, že bez ohľadu na príčinu škodlivých účinkov sa pri štúdiu materiálu z potratov vyskytuje veľmi vysoká frekvencia genetických porúch (chromozomálne aberácie (doteraz najlepšie študované) a génové mutácie) a vývojových anomálií, ako sú defekty vo vývoji neurálnej trubice, je odhalený.

Chromozomálne abnormality zodpovedné za zastavenie vývoja tehotenstva

Cytogenetické štúdie materiálu z potratu umožnili objasniť povahu a frekvenciu určitých chromozomálnych abnormalít.

Celková frekvencia

Pri hodnotení výsledkov veľkých sérií analýz treba mať na pamäti nasledovné. Výsledky štúdií tohto druhu môžu byť výrazne ovplyvnené nasledujúcimi faktormi: spôsob odberu materiálu, relatívna frekvencia skorších a neskorších samovoľných potratov, podiel materiálu na umelé prerušenie tehotenstva v štúdii, ktorý sa často nedá presne odhadnúť, úspešnosť kultivácie abortových bunkových kultúr a chromozomálnej analýzy materiálu, jemné metódy spracovania macerovaného materiálu.

Všeobecný odhad frekvencie chromozomálnych aberácií pri potrate je asi 60% av prvom trimestri tehotenstva - od 80 do 90%. Ako bude uvedené nižšie, analýza založená na štádiách vývoja embrya nám umožňuje vyvodiť oveľa presnejšie závery.

Relatívna frekvencia

Takmer všetky veľké štúdie chromozomálnych aberácií v materiáli z potratu priniesli prekvapivo podobné výsledky, pokiaľ ide o povahu abnormalít. Kvantitatívne anomálie tvoria 95 % všetkých aberácií a sú rozdelené nasledovne:

Kvantitatívne chromozomálne abnormality

Rôzne typy kvantitatívnych chromozomálnych aberácií môžu byť výsledkom:

• zlyhania meiotického delenia: hovoríme o prípadoch „nedisjunkcie“ (neoddelenia) párových chromozómov, čo vedie k vzniku trizómie alebo monozómie. Nedelenie sa môže vyskytnúť buď počas prvého alebo druhého meiotického delenia a môže zahŕňať vajíčka aj spermie.
• poruchy, ktoré sa vyskytnú počas oplodnenia:: prípady oplodnenia vajíčka dvoma spermiami (dispermia), výsledkom čoho je triploidné embryo.
• zlyhania, ktoré sa vyskytujú počas prvých mitotických delení: Úplná tetraploidia nastane, keď prvé delenie vedie k duplikácii chromozómov, ale k nerozdeleniu cytoplazmy. Mozaiky sa vyskytujú v prípade podobných porúch v štádiu následných delení.

Monozómia

Monozómia X (45,X) je jednou z najčastejších anomálií v materiáli zo spontánnych potratov. Pri narodení zodpovedá syndrómu Shereshevsky-Turner a pri narodení je menej častý ako iné kvantitatívne abnormality pohlavných chromozómov. Tento výrazný rozdiel medzi relatívne vysokým výskytom extra X chromozómov u novorodencov a relatívne zriedkavou detekciou monozómie X u novorodencov naznačuje vysokú letalitu monozómie X u plodu. Okrem toho je pozoruhodná veľmi vysoká frekvencia mozaík u pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner. V materiáli potratov sú naopak mozaiky s monozómiou X extrémne zriedkavé. Výskumné údaje ukázali, že len menej ako 1 % všetkých prípadov monozómie X dosiahne dátum splatnosti. Autozomálne monozómie v materiáloch s potratmi sú pomerne zriedkavé. To je v ostrom kontraste s vysokým výskytom zodpovedajúcich trizómií.

trizómia

V materiáli z potratov predstavujú trizómie viac ako polovicu všetkých kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Je pozoruhodné, že v prípadoch monozómie je chýbajúci chromozóm zvyčajne chromozóm X a v prípade nadbytočných chromozómov sa dodatočný chromozóm najčastejšie ukáže ako autozóm.

Presná identifikácia dodatočného chromozómu je možná vďaka metóde G-bandingu. Výskum ukázal, že všetky autozómy sa môžu podieľať na non-disjunkcii (pozri tabuľku). Je pozoruhodné, že tri chromozómy, ktoré sa najčastejšie vyskytujú v trizómiách u novorodencov (15., 18. a 21.), sa najčastejšie nachádzajú v letálnych trizómiách embryí. Zmeny v relatívnych frekvenciách rôznych trizómií v embryách do značnej miery odrážajú časový rámec, v ktorom nastáva smrť embryí, pretože čím je kombinácia chromozómov smrteľnejšia, tým skôr dôjde k zastaveniu vývoja, tým menej často sa takáto odchýlka zistí. v materiáloch potratov (čím kratšia je perióda vývoja zástavy, tým ťažšie je takéto embryo odhaliť).

Triploidia

Mimoriadne zriedkavé u mŕtvo narodených detí, triploidie sú piatou najčastejšou chromozomálnou abnormalitou vo vzorkách s potratom. V závislosti od pomeru pohlavných chromozómov môžu existovať 3 varianty triploidie: 69XYY (najzriedkavejší), 69, XXX a 69, XXY (najbežnejší). Analýza pohlavného chromatínu ukazuje, že pri konfigurácii 69, XXX sa najčastejšie deteguje len jeden zhluk chromatínu a pri konfigurácii 69, XXY sa najčastejšie nezistí žiadny pohlavný chromatín.

Na obrázku nižšie sú znázornené rôzne mechanizmy vedúce k rozvoju triploidie (diandria, digynia, dispermia). Pomocou špeciálnych metód (chromozomálne markery, histokompatibilné antigény) bolo možné stanoviť relatívnu úlohu každého z týchto mechanizmov vo vývoji triploidie v embryu. Ukázalo sa, že v 50 prípadoch pozorovaní bola triploidia dôsledkom digýnie v 11 prípadoch (22 %), diandrie alebo dispermie - v 20 prípadoch (40 %), dispermie - v 18 prípadoch (36 %).

tetraploidia

Tetraploidia sa vyskytuje približne v 5 % prípadov kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Najbežnejšie tetraploidie sú 92, XXXX. Takéto bunky vždy obsahujú 2 zhluky pohlavného chromatínu. V bunkách s tetraploidiou 92, XXYY nie je pohlavný chromatín nikdy viditeľný, ale detegujú sa v nich 2 fluorescenčné Y chromozómy.

Dvojité aberácie

Vysoká frekvencia chromozomálnych abnormalít v materiáli z potratu vysvetľuje vysokú frekvenciu kombinovaných abnormalít v tom istom embryu. Naopak, kombinované anomálie sú u novorodencov extrémne zriedkavé. Typicky sa v takýchto prípadoch pozorujú kombinácie abnormalít pohlavných chromozómov a autozomálnych abnormalít.

Vzhľadom na vyššiu frekvenciu autozomálnych trizómií v materiáli spontánnych potratov, pri kombinovaných chromozomálnych abnormalitách pri potratoch, najčastejšie vznikajú dvojité autozomálne trizómie. Je ťažké povedať, či sú takéto trizómie spojené s dvojitou „nedisjunkciou“ v tej istej gaméte alebo so stretnutím dvoch abnormálnych gamét.

Frekvencia kombinácií rôznych trizómií v tej istej zygote je náhodná, čo naznačuje, že výskyt dvojitých trizómií je od seba nezávislý.

Kombinácia dvoch mechanizmov vedúcich k výskytu dvojitých anomálií pomáha vysvetliť výskyt iných karyotypových anomálií, ktoré sa vyskytujú počas potratov. „Nedisjunkcia“ počas tvorby jednej z gamét v kombinácii s mechanizmami tvorby polyploidií vysvetľuje výskyt zygotov so 68 alebo 70 chromozómami. Zlyhanie prvého mitotického delenia v takejto zygote s trizómiou môže viesť ku karyotypom, ako sú 94, XXXX, 16+, 16+.

Štrukturálne chromozomálne abnormality

Podľa klasických štúdií je frekvencia štrukturálnych chromozomálnych aberácií v potratovom materiáli 4-5%. Pred rozšíreným používaním G-bandingu sa však uskutočnilo veľa štúdií. Moderné výskumy poukazujú na vyššiu frekvenciu štrukturálnych chromozomálnych abnormalít pri potratoch. Zisťuje sa široká škála štrukturálnych abnormalít. Približne v polovici prípadov sú tieto anomálie zdedené od rodičov, približne v polovici prípadov vznikajú de novo.

Vplyv chromozomálnych abnormalít na vývoj zygoty

Chromozomálne abnormality zygoty sa zvyčajne objavujú v prvých týždňoch vývoja. Určenie konkrétnych prejavov každej anomálie je spojené s množstvom ťažkostí.

V mnohých prípadoch je stanovenie gestačného veku pri analýze materiálu z potratov mimoriadne ťažké. Obdobie počatia sa zvyčajne považuje za 14. deň cyklu, ale ženy s potratom často zaznamenávajú oneskorenie cyklu. Okrem toho môže byť veľmi ťažké určiť dátum „úmrtia“ oplodneného vajíčka, pretože od okamihu smrti po potrat môže prejsť veľa času. V prípade triploidie môže byť toto obdobie 10-15 týždňov. Užívanie hormonálnych liekov môže túto dobu ešte predĺžiť.

Berúc do úvahy tieto výhrady, môžeme povedať, že čím kratší je gestačný vek v čase smrti oplodneného vajíčka, tým vyššia je frekvencia chromozomálnych aberácií. Podľa výskumu Creasyho a Lauritsena pri potratoch pred 15. týždňom tehotenstva je frekvencia chromozomálnych aberácií asi 50%, s periódou 18 - 21 týždňov - asi 15%, s periódou viac ako 21 týždňov - asi 5 -8 %, čo približne zodpovedá frekvencii chromozomálnych aberácií v štúdiách perinatálnej mortality.

Fenotypové prejavy niektorých letálnych chromozomálnych aberácií

Monozómia X zvyčajne sa zastaví vývoj do 6 týždňov po počatí. V dvoch tretinách prípadov fetálny mechúr veľkosti 5-8 cm neobsahuje embryo, ale je tam šnúrovitý útvar s prvkami embryonálneho tkaniva, zvyšky žĺtkového vaku, placenta obsahuje subamniové tromby. V tretine prípadov má placenta rovnaké zmeny, ale nájde sa morfologicky nezmenené embryo, ktoré odumrelo vo veku 40-45 dní po počatí.

S tetraploidiou vývoj sa zastaví 2-3 týždne po počatí, morfologicky je táto anomália charakterizovaná „prázdnym amniovým vakom“.

Pre trizómie Pozorujú sa rôzne typy vývojových abnormalít v závislosti od toho, ktorý chromozóm je extra. Vo veľkej väčšine prípadov sa však vývoj zastaví vo veľmi skorých štádiách a nezistia sa žiadne prvky embrya. Toto je klasický prípad „prázdneho oplodneného vajíčka“ (anembryónia).

Trizómia 16, veľmi častá anomália, je charakterizovaná prítomnosťou malého plodového vajíčka s priemerom asi 2,5 cm, v choriovej dutine je malý plodový vak s priemerom asi 5 mm a embryonálny rudiment o veľkosti 1-2 mm. Najčastejšie sa vývoj zastaví v štádiu embryonálneho disku.

Pri niektorých trizómiách, napríklad pri trizómiách 13 a 14, je možné, že sa embryo vyvinie pred približne 6 týždňami. Embryá sa vyznačujú cyklocefalickým tvarom hlavy s defektmi v uzávere maxilárnych colliculi. Placenty sú hypoplastické.

Plody s trizómiou 21 (Downov syndróm u novorodencov) nemajú vždy vývojové anomálie, a ak áno, sú malé a nemôžu spôsobiť ich smrť. Placenty sú v takýchto prípadoch chudobné na bunky a zdá sa, že sa prestali vyvíjať v ranom štádiu. Smrť embrya sa v takýchto prípadoch javí ako dôsledok placentárnej nedostatočnosti.

šmyky. Porovnávacia analýza cytogenetických a morfologických údajov nám umožňuje rozlíšiť dva typy mol: klasické hydatidiformné mole a embryonálne triploidné mole.

Potraty s triploidiou majú jasný morfologický obraz. To sa prejavuje v kombinácii úplnej alebo (častejšie) čiastočnej cystickej degenerácie placenty a plodových obalov s embryom, ktorého veľkosť (embrya) je veľmi malá v porovnaní s relatívne veľkým amniovým obalom. Histologické vyšetrenie nepreukáže hypertrofiu, ale hypotrofiu vezikulárne zmeneného trofoblastu, tvoriace mikrocysty v dôsledku početných invaginácií.

proti, klasický krtko neovplyvňuje ani amniotický vak, ani embryo. Vezikuly odhaľujú nadmernú tvorbu syncytiotrofoblastu s výraznou vaskularizáciou. Cytogeneticky väčšina klasických hydatidiformných molov má karyotyp 46,XX. Uskutočnené štúdie umožnili stanoviť chromozomálne abnormality podieľajúce sa na tvorbe hydatidiformných mol. Ukázalo sa, že 2 X chromozómy v klasickom hydatidiformnom mole sú identické a sú otcovského pôvodu. Najpravdepodobnejším mechanizmom vývoja hydatidiformnej moly je pravá androgénéza, ku ktorej dochádza v dôsledku oplodnenia vajíčka diploidnou spermiou v dôsledku zlyhania druhého meiotického delenia a následného úplného vylúčenia chromozomálneho materiálu vajíčka. Z hľadiska patogenézy sú takéto chromozomálne poruchy blízke poruchám v triploidii.

Odhad frekvencie chromozomálnych abnormalít v čase počatia

Môžete sa pokúsiť vypočítať počet zygot s chromozomálnymi abnormalitami pri počatí na základe frekvencie chromozomálnych abnormalít zistených v materiáli z potratu. V prvom rade je však potrebné poznamenať, že nápadná podobnosť výsledkov štúdií materiálu z potratov uskutočnených v rôznych častiach sveta naznačuje, že chromozomálne abnormality v čase počatia sú veľmi charakteristickým fenoménom ľudskej reprodukcie. Okrem toho možno konštatovať, že najmenej časté anomálie (napríklad trizómia A, B a F) sú spojené so zastavením vývoja vo veľmi skorých štádiách.

Analýza relatívnej frekvencie rôznych anomálií, ktoré sa vyskytujú počas chromozómovej nondisjunkcie počas meiózy, nám umožňuje vyvodiť tieto dôležité závery:

1. Jedinou monozómiou zistenou v materiáli po potrate je monozómia X (15 % všetkých aberácií). Naopak, autozomálne monozómie sa v materiáli potratov prakticky nenachádzajú, hoci teoreticky by ich malo byť toľko ako autozomálnych trizómií.

2. V skupine autozomálnych trizómií sa frekvencia trizómií rôznych chromozómov výrazne líši. Štúdie využívajúce metódu G-banding ukázali, že na trizómii sa môžu podieľať všetky chromozómy, ale niektoré trizómie sú oveľa bežnejšie, napríklad trizómia 16 sa vyskytuje u 15 % všetkých trizómií.

Z týchto pozorovaní môžeme konštatovať, že s najväčšou pravdepodobnosťou je frekvencia nondisjunkcie rôznych chromozómov približne rovnaká a rozdielna frekvencia anomálií v materiáli potratu je spôsobená skutočnosťou, že jednotlivé chromozomálne aberácie vedú k zastaveniu vývoja veľmi skoro. štádiách, a preto je ťažké ich odhaliť.

Tieto úvahy nám umožňujú približne vypočítať skutočnú frekvenciu chromozomálnych abnormalít v čase počatia. Ukázali to výpočty, ktoré urobil Bouet každé druhé počatie produkuje zygotu s chromozomálnymi aberáciami.

Tieto čísla odrážajú priemernú frekvenciu chromozomálnych aberácií počas počatia v populácii. Tieto čísla sa však môžu medzi rôznymi manželskými pármi výrazne líšiť. U niektorých párov je riziko vzniku chromozomálnych aberácií v čase počatia výrazne vyššie ako priemerné riziko v populácii. U takýchto manželských párov dochádza ku krátkodobému potratu oveľa častejšie ako u iných manželských párov.

Tieto výpočty sú potvrdené ďalšími štúdiami vykonanými pomocou iných metód:

1. Klasický výskum Hertiga
2. Stanovenie hladiny choriového hormónu (CH) v krvi žien po 10 dňoch počatia. Tento test sa často ukáže ako pozitívny, hoci menštruácia prichádza včas alebo s miernym oneskorením a žena subjektívne nezaznamená nástup tehotenstva („biochemické tehotenstvo“).
3. Chromozomálna analýza materiálu získaného pri umelom prerušení tehotenstva ukázala, že pri umelom prerušení tehotenstva v období 6-9 týždňov (4-7 týždňov po počatí) je frekvencia chromozomálnych aberácií približne 8 % a pri umelom prerušení tehotenstva v období 5 týždňov (3 týždne po počatí) sa táto frekvencia zvyšuje na 25 %.
4. Ukázalo sa, že chromozómová nondisjunkcia je veľmi častá počas spermatogenézy. Takže Pearson a spol. zistili, že pravdepodobnosť nondisjunkcie počas spermatogenézy pre 1. chromozóm je 3,5%, pre 9. chromozóm - 5%, pre Y chromozóm - 2%. Ak majú iné chromozómy pravdepodobnosť nondisjunkcie približne rovnakého rádu, potom iba 40 % všetkých spermií má normálnu sadu chromozómov.

Experimentálne modely a komparatívna patológia

Frekvencia zástavy vývoja

Hoci rozdiely v type placentácie a počte plodov sťažujú porovnanie rizika zlyhania vývoja gravidity u domácich zvierat a u ľudí, možno vysledovať určité analógie. U domácich zvierat sa percento smrteľných počatí pohybuje medzi 20 a 60 %.

Štúdie smrteľných mutácií u primátov priniesli čísla porovnateľné s údajmi u ľudí. Z 23 blastocyst izolovaných z predkoncepčných makakov malo 10 veľké morfologické abnormality.

Frekvencia chromozomálnych abnormalít

Iba experimentálne štúdie umožňujú vykonať chromozomálnu analýzu zygot v rôznych štádiách vývoja a odhadnúť frekvenciu chromozomálnych aberácií. Fordove klasické štúdie zistili chromozomálne aberácie u 2 % myších embryí medzi 8. a 11. dňom po počatí. Ďalšie štúdie ukázali, že ide o príliš pokročilé štádium vývoja embrya a že frekvencia chromozomálnych aberácií je oveľa vyššia (pozri nižšie).

Vplyv chromozomálnych aberácií na vývoj

Veľký prínos k objasneniu rozsahu problému priniesol výskum Alfreda Groppa z Lübecku a Charlesa Forda z Oxfordu, uskutočnený na takzvaných „tabakových myšiach“ ( Mus poschiavinus). Kríženie takýchto myší s normálnymi myšami vytvára širokú škálu triploidií a monozómií, čo umožňuje vyhodnotiť vplyv oboch typov aberácií na vývoj.

Údaje profesora Groppa (1973) sú uvedené v tabuľke.

Tieto štúdie umožnili potvrdiť hypotézu o rovnakej pravdepodobnosti výskytu monozómií a trizómií počas počatia: autozomálne monozómie sa vyskytujú s rovnakou frekvenciou ako trizómie, ale zygoty s autozomálnymi monozómiami odumierajú pred implantáciou a nie sú detekované v materiáli potratov .

Pri trizómiách nastáva smrť embryí v neskorších štádiách, ale ani jedno embryo v autozomálnych trizómiách u myší neprežije do narodenia.

Výskum Groppovej skupiny ukázal, že v závislosti od typu trizómie embryá umierajú v rôznych časoch: s trizómiou 8, 11, 15, 17 – pred 12. dňom po počatí, s trizómiou 19 – bližšie k termínu pôrodu.

Patogenéza zástavy vývoja v dôsledku chromozomálnych abnormalít

Štúdium materiálu z potratov ukazuje, že v mnohých prípadoch chromozomálnych aberácií je embryogenéza prudko narušená, takže elementy embrya nie sú vôbec detekované („prázdne oplodnené vajíčka“, anembryónia) (zastavenie vývoja pred 2.-3. týždňov po počatí). V iných prípadoch je možné zistiť prvky embrya, často neformované (vývoj sa zastaví až 3-4 týždne po počatí). V prítomnosti chromozomálnych aberácií je embryogenéza často buď nemožná, alebo je vážne narušená už od najskorších štádií vývoja. Prejavy takýchto porúch sa prejavujú v oveľa väčšej miere pri autozomálnych monozómiách, kedy sa vývoj zygoty zastaví už v prvých dňoch po počatí, ale v prípade trizómie chromozómov, ktoré majú kľúčový význam pre embryogenézu, napr. vývoj sa zastaví aj v prvých dňoch po počatí. Napríklad trizómia 17 sa nachádza iba v zygotách, ktoré sa prestali vyvíjať v najskorších štádiách. Okrem toho mnohé chromozomálne abnormality sú vo všeobecnosti spojené so zníženou schopnosťou deliť bunky, ako ukazujú štúdie kultúr takýchto buniek in vitro.

V iných prípadoch môže vývoj pokračovať až 5-6-7 týždňov po počatí, v zriedkavých prípadoch - dlhšie. Ako ukázal Philipov výskum, v takýchto prípadoch sa smrť plodu nevysvetľuje porušením embryonálneho vývoja (zistené chyby samy osebe nemôžu byť príčinou smrti embrya), ale narušením tvorby a fungovania embrya. placenty (štádium vývoja plodu predchádza štádium tvorby placenty.

Štúdie kultúr placentárnych buniek s rôznymi chromozomálnymi abnormalitami ukázali, že vo väčšine prípadov dochádza k deleniu placentárnych buniek oveľa pomalšie ako pri normálnom karyotype. To do značnej miery vysvetľuje, prečo majú novorodenci s chromozomálnymi abnormalitami zvyčajne nízku pôrodnú hmotnosť a zníženú hmotnosť placenty.

Dá sa predpokladať, že mnohé vývojové poruchy v dôsledku chromozomálnych aberácií sú spojené práve so zníženou schopnosťou delenia buniek. V tomto prípade dochádza k prudkej dissynchronizácii procesov vývoja embrya, vývoja placenty a indukcie bunkovej diferenciácie a migrácie.

Nedostatočná a oneskorená tvorba placenty môže viesť k podvýžive a hypoxii embrya, ako aj k zníženiu hormonálnej produkcie placenty, čo môže byť ďalším dôvodom pre rozvoj potratov.

Štúdie bunkových línií pre trizómie 13, 18 a 21 u novorodencov ukázali, že bunky sa delia pomalšie ako pri normálnom karyotype, čo sa prejavuje znížením hustoty buniek vo väčšine orgánov.

Záhadou je, prečo pri jedinej autozomálnej trizómii zlučiteľnej so životom (trizómia 21, Downov syndróm) v niektorých prípadoch dochádza k oneskoreniu vývoja embrya v skorých štádiách a spontánnemu potratu a v iných prípadoch k neovplyvneniu vývoja embrya. tehotenstvo a narodenie životaschopného dieťaťa. Porovnanie bunkových kultúr materiálu z potratov a donosených novorodencov s trizómiou 21 ukázalo, že rozdiely v schopnosti buniek deliť sa v prvom a druhom prípade sa výrazne líšia, čo môže vysvetľovať rozdielny osud takýchto zygot.

Príčiny kvantitatívnych chromozomálnych aberácií

Štúdium príčin chromozomálnych aberácií je mimoriadne ťažké, predovšetkým kvôli vysokej frekvencii, dalo by sa povedať, univerzálnosti tohto javu. Je veľmi ťažké správne zhromaždiť kontrolnú skupinu tehotných žien, poruchy spermatogenézy a oogenézy sa veľmi ťažko študujú. Napriek tomu boli identifikované niektoré etiologické faktory zvyšujúce riziko chromozomálnych aberácií.

Faktory priamo súvisiace s rodičmi

Vplyv veku matky na pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s trizómiou 21 naznačuje možný vplyv veku matky na pravdepodobnosť letálnych chromozomálnych aberácií v embryu. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje vzťah medzi vekom matky a karyotypom materiálu z potratu.

Ako ukazuje tabuľka, neexistovala žiadna súvislosť medzi vekom matky a spontánnymi potratmi spojenými s monozómiou X, triploidiou alebo tetraploidiou. Zvýšenie priemerného veku matky bolo zaznamenané pre autozomálne trizómie vo všeobecnosti, ale pre rôzne skupiny chromozómov sa získali rôzne čísla. Celkový počet pozorovaní v skupinách však nestačí na to, aby sme s istotou posúdili akékoľvek vzorce.

Vek matky je viac spojený so zvýšeným rizikom potratov s trizómiami akrocentrických chromozómov skupiny D (13, 14, 15) a G (21, 22), čo sa tiež zhoduje so štatistikou chromozomálnych aberácií u mŕtvo narodených detí.

Pre niektoré prípady trizómie (16, 21) bol určený pôvod extra chromozómu. Ukázalo sa, že vek matky je spojený so zvýšeným rizikom trizómie iba v prípade materského pôvodu extra chromozómu. Nezistilo sa, že by vek otca súvisel so zvýšeným rizikom trizómie.

Vo svetle štúdií na zvieratách sa objavili návrhy na možné spojenie medzi starnutím gamét a oneskoreným oplodnením a rizikom chromozomálnych aberácií. Starnutie gamét označuje starnutie spermií v ženskom reprodukčnom trakte, starnutie vajíčka buď v dôsledku prezretia vo folikule alebo v dôsledku oneskoreného uvoľnenia vajíčka z folikulu, alebo v dôsledku tubárna nadmerná zrelosť (oneskorené oplodnenie v trubici). S najväčšou pravdepodobnosťou podobné zákony platia aj pre ľudí, ale zatiaľ o tom neboli získané spoľahlivé dôkazy.

Enviromentálne faktory

Ukázalo sa, že pravdepodobnosť chromozomálnych aberácií pri počatí sa zvyšuje u žien vystavených ionizujúcemu žiareniu. Predpokladá sa súvislosť medzi rizikom chromozomálnych aberácií a pôsobením iných faktorov, najmä chemických.

Záver

1. Nie každé tehotenstvo sa dá udržať na krátke obdobie. Vo veľkom percente prípadov sú potraty spôsobené chromozomálnymi abnormalitami plodu a je nemožné porodiť živé dieťa. Hormonálna liečba môže oddialiť potrat, ale nemôže pomôcť prežiť plodu.

2. Zvýšená nestabilita genómu manželov je jedným z príčin neplodnosti a potratu. Cytogenetické vyšetrenie s analýzou chromozomálnych aberácií pomáha identifikovať takéto manželské páry. V niektorých prípadoch zvýšenej genómovej nestability môže špecifická antimutagénna liečba pomôcť zvýšiť pravdepodobnosť počatia zdravého dieťaťa. V ostatných prípadoch sa odporúča inseminácia darcom alebo použitie darcovského vajíčka.

3. V prípade potratu spôsobeného chromozomálnymi faktormi si telo ženy môže „pamätať“ nepriaznivú imunologickú odpoveď na oplodnené vajíčko (imunologický imprinting). V takýchto prípadoch sa môže vyvinúť odmietavá reakcia aj u embryí počatých po darcovskej inseminácii alebo s použitím darcovského vajíčka. V takýchto prípadoch sa odporúča špeciálne imunologické vyšetrenie.