Trizómia na 19. páre chromozómov. Chromozomálne abnormality u detí

Chromozómy sú jadrové štruktúry obsahujúce molekulu DNA a určené na uchovávanie a prenos genetických informácií. V ľudských somatických bunkách je každá takáto štruktúra reprezentovaná dvoma kópiami. Trizómia je typ genetickej patológie, pri ktorej bunky majú tri homológne chromozómy namiesto dvoch. Táto porucha sa vyskytuje počas oplodnenia a vedie k smrti plodu alebo k rozvoju ťažkých dedičných syndrómov. Keďže dnes neexistujú účinné metódy na vyliečenie takýchto chorôb, prenatálna diagnostika zohráva mimoriadne dôležitú úlohu.

Z 23 párov chromozómov je 22 identických u oboch pohlaví, nazývajú sa autozómy. 23. pár je reprezentovaný pohlavnými chromozómami a líši sa u mužov (XY) a žien (XX). Medzi autozomálnymi poruchami sú najčastejšie trizómia 21, 13 a 18 chromozómov. Iné patológie sú neživotaschopné a vedú k spontánnemu potratu pri skoré štádia tehotenstva.

Príčiny

• Vo väčšine prípadov sa trizómia vyskytuje náhodne v dôsledku porušenia chromozómovej divergencie počas delenia buniek počas tvorby rodičovských zárodočných buniek (85% prípadov je spojených s vajíčkom a 15% so spermiou). V jednom zo štádií meiózy (anafázy) oba chromozómy namiesto oddelenia smerujú k rovnakému pólu. Ako výsledok, sexuálna bunka, obsahujúci diploidnú sadu chromozómov. Takáto anomália vedie k vývoju úplných foriem aneuploidie, to znamená, že každá bunka tela bude mať abnormálny karyotyp.
• Druhou príčinou trizómie je mutácia, ktorá vzniká po oplodnení, na skoré štádia embryogenéza. V tomto prípade bude mať abnormálnu sadu chromozómov iba časť buniek. Tento stav sa nazýva mozaika a je priaznivejší ako syndróm úplnej trizómie. Je ťažké diagnostikovať túto patológiu, najmä v rámci prenatálnej diagnostiky.

Vývoj trizómie je náhodný a slabo súvisí s faktormi životné prostredie, zdravotný stav človeka.

Aké sú typy trizómií?

1. Syndróm trizómie 21. chromozómu. Trizómia 21 sa nazýva Downov syndróm. Prejavuje sa kombináciou rôznych patológií, z ktorých hlavnými sú narušený intelektuálny vývoj, poruchy kardiovaskulárneho a tráviaceho systému, ako aj špecifický vzhľad.
   Možnosti modernej medicíny a pedagogiky umožňujú takýmto ľuďom začleniť sa do spoločnosti a viesť aktívny životný štýl. Navyše, ich priemerná dĺžka života je asi 60 rokov.
2. Trizómia chromozómu 18. Syndróm trizómie 18 sa nazýva Edwardsov syndróm. Ide o vážnu patológiu, ktorá vo väčšine prípadov vedie k predčasnému pôrodu alebo spontánnemu potratu. Aj keď sa dieťa narodí v termíne, priemerná dĺžka života zriedka prekročí jeden rok.
3. Klinicky sa prejavuje malformáciami centrálneho nervového systému, kostry a vnútorných orgánov. U takýchto detí je diagnostikovaná ťažká mentálna retardácia, mikrocefália, rázštep pery, podnebia a mnohé ďalšie poruchy.
4. Patauov syndróm. Patauov syndróm je spôsobený trizómiou chromozómu 13. Klinicky sa prejavuje mikrocefáliou, vývojovými poruchami centrálneho nervového systému, ťažkou mentálnou retardáciou, srdcovými chybami, transpozíciou ciev, mnohopočetnými chybami vnútorných orgánov. Priemerná dĺžka života závisí od formy syndrómu. V priemere nepresiahne jeden rok, hoci 2–3 % takýchto detí sa dožívajú desiatich rokov.
5. Trizómia pohlavných chromozómov. Syndrómy trizómie pohlavného chromozómu majú miernejšiu manifestáciu, bez ohrozenia života a invalidizujúcich vývojové chyby. Takíto pacienti majú spravidla poškodenú reprodukčnú funkciu a možno diagnostikovať mentálne postihnutie rôzneho stupňa. V dôsledku toho môžu mať problémy so správaním a socializáciou.

Diagnostika

Doteraz neexistujú žiadne metódy na vyliečenie chromozomálnych ochorení. Pomoc pre takýchto pacientov je symptomatická liečba a vytváranie podmienok pre ich maximum možný vývoj. V tejto súvislosti vyvstáva otázka o metódach včasnej (prenatálnej) diagnostiky genetických patológií, aby rodičia mohli zvážiť svoje možnosti rehabilitácie takéhoto dieťaťa a rozhodnúť sa o jeho osude.

Vo všeobecnosti možno metódy prenatálnej diagnostiky rozdeliť na invazívne a neinvazívne. Medzi neinvazívne metódy patria:

• stanovenie biochemických markerov;
• výskum DNA.

Invazívne diagnostické metódy (amniocentéza, biopsia choriových klkov) umožňujú odobrať genetický materiál plodu na štúdium a nakoniec určiť diagnózu. Takéto výskumné metódy nesú určité riziká, a preto sa predpisujú len vtedy, keď sú indikované.

Pred časom bolo štúdium karyotypu fetálnych buniek jedinou metódou na identifikáciu chromozomálnych abnormalít. Teraz sú šetrnejšie, ale nie menej spoľahlivé diagnostické techniky na základe štúdia voľne cirkulujúcej fetálnej DNA v krvi matky. Hovoríme o neinvazívnom prenatálnom teste DNA – NIPT. Vyznačuje sa vysokou citlivosťou a špecifickosťou, čo vám umožňuje určiť prítomnosť patológie v 99,9% prípadov. Je založená na použití high-tech molekulárno-genetických metód, ktoré umožňujú izolovať fetálnu DNA z krvi matky a skúmať ju na prítomnosť rôznych mutácií. Test je absolútne bezpečný – pacientovi stačí darovať krv zo žily.

Výhody vykonávania NIPT v lekárskom genetickom centre "Genomed":

• všestrannosť. Test je vhodný pre široké spektrum pacientok, vrátane náhradných matiek, viacpočetných tehotenstiev a tehotenstiev s darcovským vajíčkom;
• dostupnosť. Používajú sa testovacie systémy vyvinuté v Rusku. To vám umožní znížiť jeho náklady bez straty kvality výskumu. Pomerne nízka cena v porovnaní s analógmi umožňuje realizovať výskum pre široký okruh klientov;
• spoľahlivosť – výsledky našich testov sú potvrdené klinickými skúškami a umožňujú nám odhaliť genetické abnormality v 99,9 % prípadov;
• rýchlosť analýzy - časový rámec je 7–10 dní. To skracuje čakaciu dobu, šetrí emocionálne zdroje rodičov a dáva im viac času na rozhodovanie o tehotenstve.

Dôležitosť včasnej diagnostiky v súčasnosti nevyliečiteľných chromozomálnych abnormalít nemožno preceňovať. Rodičia musia mať úplné informácie o perspektívach vývoja takýchto detí, možnostiach ich rehabilitácie, integrácie do spoločnosti a na základe týchto údajov sa rozhodnúť o pôrode alebo ukončení tehotenstva. NIPT test umožňuje získať potrebné údaje v čo najkratšom čase s vysokou diagnostickou presnosťou bez rizík pre zdravie matky a nenarodeného dieťaťa.

Okrem diagnostiky bežných trizómových syndrómov naša klinika ponúka diagnostiku ďalších genetických patológií:

• autozomálne recesívne - fenylketonúria, cystická fibróza, heterochromatóza atď.;
• mikrodelecie - Smith-Magenisov syndróm, Wolf-Hirschhornov syndróm, delécia 22q, 1p36;
• aneuploidia na pohlavných chromozómoch - Turner, Klinefelter, Jacobsov syndróm, triploidný X syndróm.

Výber požadovaného panelu sa vykonáva po konzultácii s genetikom.

Jedným z najpálčivejších problémov modernej lekárskej genetiky je určenie etiológie a patogenézy dedičné choroby. Cytogenetické a molekulárne štúdie majú vysokú diagnostickú informatívnosť a hodnotu pri riešení tohto problému, keďže chromozomálne abnormality sa vyskytujú s frekvenciou 4 až 34 % pri rôznych dedičných syndrómoch.

Chromozomálne tAU syndrómy veľká skupina patologických stavov vznikajúce v dôsledku abnormality v počte a/alebo štruktúre ľudských chromozómov. Klinické prejavy chromozomálnych porúch sa pozorujú od narodenia a nemajú progresívny priebeh, preto je správnejšie nazývať tieto stavy skôr syndrómami ako chorobami.

Frekvencia chromozomálnych syndrómov je 5-7 na 1000 novorodencov. Chromozómové abnormality sa vyskytujú pomerne často v zárodočných aj somatických ľudských bunkách.

Práca skúma dedičné syndrómy spôsobené numerickými mutáciami chromozómov tAU trizómia (trizómia 21 tAU Downov syndróm, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm, trizómia 13 tAU Patauov syndróm, trizómia 8 tAU Varkanyiho syndróm, trizómia X 947).

Účelom práce je: študovať cytogenetické a klinické prejavy trizómie, možné riziká a diagnostické metódy.

spôsobiť prejav trizómie človeka

KAPITOLA 1 NUMERICKÉ CHROMOZOMÁLNE MUTÁCIE

Aneuploidia (starogrécka ἀν- tAF negatívna predpona + εὖ tAF úplne + πλόος pokus o tAF + typ εἶδος tAF) tAF je dedičná zmena, pri ktorej počet chromozómov v bunkách nie je násobkom hlavnej sady. Môže sa prejaviť napríklad v prítomnosti ďalšieho chromozómu (n + 1, 2n + 1 atď.) alebo v nedostatku akéhokoľvek chromozómu (n tAF 1, 2n tAF 1 atď.). Aneuploidia sa môže vyskytnúť, ak sa homológne chromozómy jedného alebo viacerých párov neoddelia počas anafázy I meiózy.

V tomto prípade sú obaja členovia páru nasmerovaní na rovnaký pól bunky a potom meióza vedie k vytvoreniu gamét obsahujúcich jeden alebo viac chromozómov viac alebo menej ako normálne. Tento jav je známy ako nondisjunkcia.

Keď sa gaméta s chýbajúcim alebo extra chromozómom spojí s normálnou haploidnou gamétou, vznikne zygota s nepárnym počtom chromozómov: namiesto akýchkoľvek dvoch homológov môže mať takáto zygota tri alebo iba jeden.

Zygota s menším ako normálnym diploidným počtom autozómov sa zvyčajne nevyvinie, ale zygoty s extra chromozómami sú niekedy schopné vývoja. Z takýchto zygot sa však vo väčšine prípadov vyvinú jedinci s výraznými anomáliami.

Formy aneuploidie:

Monozómia tAF je prítomnosť iba jedného z páru homológnych chromozómov. Príkladom monozómie u ľudí je Turnerov syndróm, ktorý je charakterizovaný prítomnosťou iba jedného pohlavného (X) chromozómu. Genotyp takejto osoby je X0, pohlavie je ženské. Takýmto ženám chýbajú obvyklé sekundárne sexuálne charakteristiky a vyznačujú sa nízkym vzrastom a blízkymi bradavkami. Výskyt medzi obyvateľstvom západnej Európy je 0,03 %.

V prípade veľkej delécie na chromozóme sa niekedy označuje ako čiastočná monozómia, ako je Cri de Cat syndróm.

trizómia Trizómia tAF je objavenie sa ďalšieho chromozómu v karyotype. Najznámejším príkladom trizómie je Downova choroba, ktorá sa často nazýva trizómia 21. Výsledkom trizómie na chromozóme 13 je Patauov syndróm a na chromozóme 18 Edwardsov syndróm. Všetky menované trizómie tAF sú autozomálne. Iné autozomálne trizómy nie sú životaschopné, umierajú in utero a zjavne sa strácajú vo forme spontánnych potratov. Jedinci s ďalšími pohlavnými chromozómami sú životaschopní. Okrem toho môžu byť klinické prejavy ďalších chromozómov X alebo Y dosť jemné.

Iné prípady autozomálnej nondisjunkcie:

Trizómia 16 potrat

Trizómia 9 Trizómia 8 (Varkaniho syndróm).

Prípady nondisjunkcie pohlavných chromozómov:

XXX (ženy bez fenotypových charakteristík, 75 % má rôzny stupeň mentálnej retardácie, alalia. Často nedostatočný vývoj folikulov vo vaječníkoch, predčasná neplodnosť a skorá menopauza (je potrebné pozorovanie endokrinológom). Nosičky XXX sú plodné, aj keď riziko spontánnych potratov a chromozomálnych porúch u potomstva sú mierne zvýšené v porovnaní s priemerom, frekvencia výskytu je 1:700)

XXY, Klinefelterov syndróm (muži s niektorými sekundárnymi ženskými pohlavnými znakmi; neplodní; semenníky slabo vyvinuté, malé ochlpenie na tvári, niekedy sa vyvíjajúce prsné žľazy; zvyčajne nízka úroveň duševného vývoja)

XYY: vysokí muži s rôznou úrovňou duševného vývoja.

Tetrasómia a pentazómia

Tetrasómia (4 homológne chromozómy namiesto páru v diploidnom súbore) a pentazómia (5 namiesto 2) sú extrémne zriedkavé. Príklady tetrazómie a pentazómie u ľudí sú karyotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY a XXYYY. S nárastom počtu „extra“ chromozómov sa spravidla zvyšuje závažnosť a závažnosť klinických symptómov.

Povaha a závažnosť klinických príznakov pre rôzne typy chromozomálnych preskupení sú určené stupňom narušenia genetickej rovnováhy a v dôsledku toho homeostázy v ľudskom tele. Možno zaznamenať len niektoré všeobecné vzorce klinických prejavov chromozomálnych syndrómov.

Nedostatok chromozomálneho materiálu vedie k výraznejším klinickým prejavom ako jeho nadbytok. Čiastočné monozómie (delécie) v určitých oblastiach chromozómov sú sprevádzané závažnejšími klinickými prejavmi ako čiastočné trizómie (duplikácie), čo je spôsobené stratou množstva génov nevyhnutných pre rast a diferenciáciu buniek. V tomto prípade sú štrukturálne a kvantitatívne prestavby chromozómov, v ktorých sú lokalizované gény exprimované v ranej embryogenéze, často letálne a nachádzajú sa pri potratoch a mŕtvo narodených plodoch. Kompletné monozómie na autozómoch, ako aj trizómie na chromozómoch 1, 5, 6, 11 a 19 vedú k smrti embrya v ranom štádiu vývoja. Najčastejšie trizómie sú na chromozómoch 8, 13, 18 a 21.

Väčšina chromozomálnych syndrómov spôsobených anomáliami augozómov je charakterizovaná prenatálnou podvýživou (nízka hmotnosť dieťaťa počas donoseného tehotenstva), malformáciami dvoch alebo viacerých orgánov a systémov, ako aj oneskorením rýchlosti raného psychomotorického vývoja, mentálna retardácia a pokles fyzického vývoja dieťaťa. U detí s chromozomálnou patológiou sa často zisťuje zvýšený počet takzvaných stigiem dysembryogenézy alebo drobných vývojových anomálií. V prípade prítomnosti piatich a viacerých takýchto stigiem hovoria o zvýšení prahu stigmatizácie u človeka. K stigmám dysembryogenézy patrí prítomnosť sandálovej medzery medzi prvým a druhým prstom na nohe, diastema (zväčšujúca sa vzdialenosť medzi prednými rezákmi), rázštep špičky nosa a iné.

Anomálie pohlavných chromozómov sa na rozdiel od augozomálnych syndrómov nevyznačujú výrazným intelektuálnym deficitom, niektorí pacienti majú normálny až nadpriemerný mentálny vývoj. Väčšina pacientov s abnormalitami pohlavných chromozómov má neplodnosť a potrat. Treba poznamenať, že neplodnosť a spontánny potrat v dôsledku abnormalít pohlavných chromozómov a augozómov majú rôzne príčiny. V prípade autozomálnych abnormalít je ukončenie tehotenstva často spôsobené prítomnosťou chromozomálnych prestavieb, ktoré sú nezlučiteľné s normálnym embryonálnym vývojom, alebo elimináciou zygot, embryí a plodov, ktoré sú nevyvážené v chromozomálnom materiáli. Pri abnormalitách pohlavných chromozómov je vo väčšine prípadov tehotenstvo a tehotenstvo nemožné z dôvodu abnormalít spermií alebo aplázie alebo závažnej hypoplázie vonkajších aj vnútorných pohlavných orgánov. Vo všeobecnosti majú abnormality pohlavných chromozómov za následok menej závažné klinické symptómy ako autozomálne abnormality.

Závažnosť klinických prejavov závisí od pomeru normálnych a abnormálnych bunkových klonov.

Kompletné formy chromozomálnych abnormalít sú charakterizované závažnejšími klinickými prejavmi ako mozaikové.

Preto, berúc do úvahy všetky klinické, genetické a genealogické údaje pacientov s chromozomálnymi syndrómami, indikácie na výskum karyotypu u detí a dospelých sú nasledovné:

tAv nízka pôrodná hmotnosť novorodenca počas donoseného tehotenstva;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov v kombinácii s oligofréniou;

tAv nediferencovaná oligofrénia;

tAV neplodnosť a opakované potraty;

tPrítomnosť vyváženého chromozomálneho preskupenia u rodičov alebo súrodencov probandov.

KAPITOLA 2.KLINICKÁ A GENETICKÁ CHARAKTERISTIKA TRISÓMIÍ

Najbežnejším typom kvantitatívnych chromozómových abnormalít sú trizómia a tetrazómia v jednom z párov. U živonarodených detí sú najčastejšími trizómiami autozómy 8, 9, 13, 18, 21 a 22. Keď sa trizómia vyskytne v iných autozómoch (najmä veľkých metacentrických a submetacentrických), embryo nie je životaschopné a odumiera v skorých štádiách vnútromaternicového vývoja. Monozómie pre všetky autozómy majú tiež smrteľný účinok.

Existujú dva ontogenetické varianty trizómie: translokačná a pravidelná. Prvá možnosť zriedka pôsobí ako etiologický faktor a predstavuje nie viac ako 5% všetkých prípadov autozomálnej trizómie. Translokačné varianty chromozomálnych trizómových syndrómov sa môžu objaviť u potomkov nositeľov vyvážených chromozomálnych prestavieb (najčastejšie Robertsonove alebo recipročné translokácie a inverzie) a vznikajú aj de novo.

Zvyšných 95 % prípadov autozomálnej trizómie predstavuje pravidelná trizómia. Existujú dve hlavné formy pravidelných trizómií: úplné a mozaikové. V drvivej väčšine prípadov (až 98 %) sa nachádzajú kompletné formy, ktorých výskyt môže byť spôsobený tak gametickými mutáciami (nondisjunkcia alebo anafázové oneskorenie chromozómu počas meiotického delenia jednej jedinej gaméty), ako aj prítomnosť vyvážených chromozomálnych preskupení vo všetkých bunkách rodičov.

V zriedkavých prípadoch dochádza k dedeniu kvantitatívnych chromozomálnych preskupení od rodičov, ktorí majú plnú formu trizómie (napríklad na chromozóme X alebo 21).

Mozaikové formy trizómie tvoria asi 2 % všetkých prípadov a vyznačujú sa odlišným pomerom normálnych a trizomických bunkových klonov, čo určuje variabilitu klinických prejavov.

Uvádzame hlavné klinické a cytogenetické charakteristiky troch najbežnejších variantov kompletných autozomálnych trizómií u ľudí.

Typicky sa trizómia vyskytuje v dôsledku porušenia divergencie homológnych chromozómov v anafáze meiózy I. Výsledkom je, že oba homológne chromozómy skončia v jednej dcérskej bunke a žiadny z bivalentných chromozómov neskončí v druhej dcérskej bunke (ako napr. bunka sa nazýva nulizomická). Niekedy však môže byť trizómia výsledkom porušenia separácie sesterských chromatidov v meióze II. V tomto prípade dva úplne identické chromozómy skončia v jednej gaméte, ktorá, ak je oplodnená normálnymi spermiami, poskytne trizomickú zygotu. Tento typ chromozomálnej mutácie vedúcej k trizómii sa nazýva chromozómová nondisjunkcia. Rozdiely vo výsledkoch porúch segregácie chromozómov v meióze I a II sú znázornené na obr. 1. Autozomálne trizómie vznikajú v dôsledku chromozómovej nondisjunkcie, ktorá sa pozoruje hlavne pri oogenéze, ale autozomálna nondisjunkcia sa môže vyskytnúť aj pri spermatogenéze. Chromozómová nondisjunkcia môže nastať aj na skoré štádia fragmentácia oplodneného vajíčka. V tomto prípade je v tele prítomný klon mutantných buniek, ktorý môže zaberať väčšiu alebo menšiu časť orgánov a tkanív a niekedy poskytuje klinické prejavy podobné tým, ktoré sa pozorujú pri bežnej trizómii.

Dôvody chromozómovej nondisjunkcie zostávajú nejasné. Známy fakt o súvislosti medzi chromozómovou nondisjunkciou (najmä chromozóm 21) a vekom matky stále nemá jednoznačnú interpretáciu. Niektorí vedci sa domnievajú, že to môže byť spôsobené výrazným časovým obdobím medzi konjugáciou chromozómov a tvorbou chiazmat, ktoré sa vyskytujú v ženskom plode, t.j. pomerne skoro a s divergenciou chromozómov pri diakinéze pozorovanej u žien v v plodnom veku. Dôsledkom starnutia oocytov môže byť narušenie tvorby vretienka a ďalšie poruchy mechanizmov dokončenia meiózy I. Verzia o absencii tvorby chiazmat pri meióze I u plodov ženského pohlavia, ktoré sú nevyhnutné pre následnú normálnu segregáciu chromozómov, sa tiež uvažuje.

Nondisjunkcia v meióze I Nondisjunkcia v meióze II

Ryža. 1. Meiotická nondisjunkcia

KAPITOLA 3. TRIZÓMIA NA CHROMOZÓME 21 ALEBO DOWNOV SYNDRÓM

3.1 Cytogenetické charakteristiky Downovho syndrómu

Najčastejšou z trizómií a vo všeobecnosti jednou z najčastejších dedičných chorôb je trizómia 21, čiže Downov syndróm. Cytogenetický charakter Downovho syndrómu stanovil J. Lejeune v roku 1959. Syndróm sa vyskytuje s priemernou frekvenciou 1 zo 700 živonarodených detí, ale frekvencia syndrómu závisí od veku matiek a zvyšuje sa s jeho nárastom. U žien nad 45 rokov dosahuje pôrodnosť pacientov s Downovým syndrómom 4 %.

Cytogenetické príčiny Downovho syndrómu sú pravidelná trizómia tAF 95 %, translokácie chromozómu 21 na iné chromozómy tAF 3 % a mozaika tAF 2 %. Molekulárne genetické štúdie umožnili identifikovať kritickú oblasť chromozómu 21 zodpovednú za hlavné klinické prejavy Downovho syndrómu, tAF 21q22.

Downov syndróm môže byť spôsobený aj Robertsonovou translokáciou. Ak ide o chromozómy 21 a 14, čo sa často stáva, výsledkom môže byť zygota s trizómiou 21, ktorá vyústi do dieťaťa s Downovým syndrómom. Pre Robertsonove translokácie zahŕňajúce chromozóm 21 je riziko mať takéto dieťa 13 %, ak je nosičom translokácie matka, a 3 %, ak je nosičom tAF otec. Možnosť porodiť dieťa s Downovou chorobou rodičom s Robertsonovou translokáciou, ktorá zahŕňa chromozóm 2/, je potrebné mať neustále na pamäti, pretože riziko znovuzrodenia postihnutého dieťaťa je iné pri pravidelnej trizómii 21, spôsobenej nedisjunkciou chromozómov a trizómiou 21 spojenou s nosičom.v dôsledku Robertsonovej translokácie jedným z rodičov. V prípade, že je Robertsonova translokácia výsledkom fúzie dlhých ramien chromozómu 21, všetky gaméty budú nevyvážené: 50 % bude mať dva chromozómy 21 a 50 % bude nulizomických na chromozóme 21. V rodine, v ktorej jeden z rodičov je nositeľom takejto translokácie, všetky deti budú mať Downov syndróm.

Riziko recidívy pravidelnej trizómie 21 je približne 1:100 a závisí od veku matky. Pri familiárnej translokácii sa miera rizika pohybuje od 1 do 3 %, ak je nosičom translokácie otec, a od 10 do 15 %, ak je nosičom translokácie matka. Ako už bolo uvedené, v zriedkavých prípadoch translokácie 21q21q je riziko recidívy 100%.

Ryža. 2 Schematické znázornenie karyotypu muža trpiaceho Downovým syndrómom. Nondisjunkcia chromozómov G21 v jednej z gamét viedla k trizómii na tomto chromozóme

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú teda rôznorodé. Avšak väčšina (94tAF95%) sú prípady jednoduchej kompletnej trizómie 21 ako dôsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze. Okrem toho je podiel matky na nondisjunkcii na týchto herných formách ochorenia 80 % a podiel otca na tAF je len 20 %. Dôvody tohto rozdielu nie sú jasné, malý (asi 2 %) podiel detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy (47+21/46). Približne 3 % pacientov s Downovým syndrómom má translokačnú formu grizómie podobnú Robertsonovým translokáciám medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Takmer 50 % translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov a 50 % translokácií tAF vzniká de novo.

Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

3.2 Klinické prejavy Downovho syndrómu

Downov syndróm, trizómia 21, tAF je najviac študované chromozomálne ochorenie. Incidencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700 a 1:800 a nemá žiadne časové, etnické alebo geografické rozdiely medzi rodičmi rovnakého veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže vo veku 45 rokov sú to asi 3 %. Vysoký výskyt detí s Downovým syndrómom (asi 2 %) sa pozoruje u žien, ktoré porodia skoro (pred 18. rokom života). Pre populačné porovnania frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30–35 rokoch medzi všetkými rodiacimi) . Toto rozloženie sa niekedy mení v priebehu 2–3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). V dôsledku zníženia počtu žien rodiacich po 35 rokoch na polovicu sa za posledných 15 rokov v Bielorusku a Rusku znížil počet detí s Downovým syndrómom o 17–20 %. Nárast frekvencie so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no zároveň je potrebné pochopiť, že väčšina detí s Downovým syndrómom sa rodí matkám do 30 rokov. Je to spojené s Vysoké číslo tehotenstva v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršou skupinou.

Ryža. 3 Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

Literatúra popisuje narodenie detí s Downovým syndrómom v určitých časových obdobiach v niektorých krajinách (mestá, provincie).

Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne chromozómovej nondisjunkcie ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Klinické príznaky Downovho syndrómu sú rôzne: patria sem vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervového systému, sekundárna imunodeficiencia atď.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8tAF10 % pod priemerom). Mnohé príznaky Downovho syndrómu sú nápadné už pri narodení a stávajú sa výraznejšie neskôr. Kvalifikovaný pediater kladie správna diagnóza Downov syndróm v pôrodnici minimálne

Ryža. 4 Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, makroglosia okrúhlej tváre a epikantus s otvorenými ústami, hypertelorizmus, široký nos, strabizmus)

90% prípadov. Kraniofaciálne dysmorfie zahŕňajú mongoloidný tvar oka (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk, brachycefália a deformované uši (obr. 4).

Tri obrázky zobrazujú fotografie detí rôzneho veku a všetky majú charakteristické črty a znaky dysembryogenézy.

Charakteristický svalová hypotónia v kombinácii s kĺbovou laxitou (obr. 5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, charakteristické zmeny dermatoglyfík (štvorprstý alebo VlobezyanyaV, záhyb na dlani obr. 5.6, dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia atď.) . Gastrointestinálne defekty sú zriedkavé. Frekvencia akéhokoľvek symptómu v 100% prípadov, okrem nízkeho vzrastu, nebola zaznamenaná. V tabuľke Obrázky 5.2 a 5.3 predstavujú frekvenciu vonkajších príznakov Downovho syndrómu a veľkých vrodených malformácií vnútorných orgánov.

Diagnóza Downovho syndrómu sa stanovuje na základe frekvencie kombinácie viacerých symptómov (tabuľky 1 a 2). Na stanovenie diagnózy je najdôležitejších nasledujúcich 10 znakov, z ktorých prítomnosť 4tAF5 spoľahlivo indikuje Downov syndróm: 1) sploštenie profilu tváre (90 %); 2) absencia sacieho reflexu (85 %); 3) svalová hypotónia (80 %); 4) Mongoloidný tvar oka (80 %); 5) prebytočná koža na krku (80%); 6) laxnosť kĺbov (80 %); 7) dysplastická panva (70 %); 8) dysplastické (deformované) uši (40 %); 9) klinodaktýlia malíčka (60 %); 10) ohyb štyroch prstov (priečna línia) na dlani (40 %). Pre diagnostiku má veľký význam dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa. Pri Downovom syndróme sú obe oneskorené. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Oneskorenie duševný vývoj dosiahne imbecilitu, ak sa nepoužívajú špeciálne vyučovacie metódy. Deti s Downovým syndrómom sú pri učení láskavé, pozorné, poslušné a trpezlivé. IQ (10) sa medzi deťmi značne líši (od 25 do 75). Reakcia detí s Downovým syndrómom na faktory prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej opravy DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a majú ťažké detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti a závažný nedostatok vitamínov.

Tabuľka 1. Najčastejšie vonkajšie príznaky Downovho syndrómu (podľa G.I. Lazyuka s ďalšími)

Zverák a podpísať	Frekvencia, % z celkového počtu pacientov
Mozog lebka a tvár	98,3
Brachycefália	81,1
Mongoloidný úsek palpebrálnych trhlín	79,8
Epicanthus	51,4
Plochý nosový mostík	65,9
Úzke podnebie	58,8
Veľký vyčnievajúci jazyk	9
Deformované uši	43,2
Muskuloskeletálny. systém, končatiny	100,0
Nízky vzrast	100,0
Deformácia hrudníka	26,9
Krátke a široké kefy	64,4
Klinodaktýlia malíčka	56,3
Skrátená stredná falanga piateho prsta ruky s jedným ohybovým záhybom	?
Záhyb štyroch prstov na dlani	40,0
Medzera v tvare sandálu	?
Oči	72,1
Brushfield škvrny	68,4
Sivý zákal	32,2
Strabizmus	9

Tabuľka 2 Hlavné vrodené chyby vnútorných orgánov pri Downovom syndróme (podľa G.I. Lazyuka s dodatkami)

Postihnutý systém a zlozvyk	Frekvencia % z celkového počtu pacientov
Kardiovaskulárny systém	53,2
Defekt komorového septa	31,4
Defekt predsieňového septa	24,3
Otvorený atrioventrikulárny kanál	9
Anomálie veľkých ciev	23,1
Tráviace orgány	15,3
Atrézia alebo stenóza dvanástnika	6,6
Atrézia pažeráka	0,9
Atrézia konečníka a konečníka	1,1
Megakolón	1,1
Močový systém (hypoplázia obličiek, hydroureter, hydronefróza)	5,9

Často vedú k vrodeným vývojovým chybám vnútorných orgánov a zníženej kondícii detí s Downovým syndrómom smrteľný výsledok v prvých 5 rokoch.

Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) je leukémia, ktorá sa často vyskytuje u pacientov s Downovým syndrómom.

Odlišná diagnóza vykonávané s vrodenou hypotyreózou a inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetická štúdia u detí je indikovaná tak pre podozrenie na Downov syndróm, ako aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravia budúcich detí rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa mal lekár vyhnúť priamym odporúčaniam na plánovanie tehotenstva u žien staršej vekovej skupiny, pretože riziko súvisiace s vekom zostáva pomerne nízke, najmä ak vezmeme do úvahy možnosti prenatálna diagnostika.

Nespokojnosť medzi pacientmi je často spôsobená formou komunikácie o Downovom syndróme u dieťaťa. Diagnózu Downovho syndrómu na základe fenotypových charakteristík možno zvyčajne stanoviť ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom aspoň o svojom podozrení čo najskôr po pôrode. Nie je praktické plne informovať rodičov dieťaťa s Downovým syndrómom hneď po pôrode. Musíte poskytnúť dostatok informácií, aby ste mohli odpovedať na ich bezprostredné otázky a podporiť ich až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali obsahovať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo vzájomnému obviňovaniu medzi manželmi, a opis testov a postupov potrebných na úplné vyhodnotenie zdravotného stavu dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa rodičia aspoň čiastočne zotavia zo stresu z pôrodu, zvyčajne do 1 dňa. Do tejto doby majú súbor otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Na toto stretnutie sú pozvaní obaja rodičia. V tomto období je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže tieto nové a zložité pojmy si vyžadujú čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je dôležité poznamenať, že schopnosti každého dieťaťa sa vyvíjajú individuálne.

Terapeutická starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené. Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Výživa by mala byť úplná. Je potrebná starostlivá starostlivosť o choré dieťa a ochrana pred škodlivými faktormi prostredia (prechladnutie, infekcie). Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie a zakladať si rodiny.

KAPITOLA 3. EDWARDS SYNDRÓM TAU TRIZÓMIA 18

Cytogenetické štúdie zvyčajne odhalia pravidelnú trizómiu 18. Podobne ako pri Downovom syndróme existuje vzťah medzi frekvenciou trizómie 18 a vekom matky. Vo väčšine prípadov je extra chromozóm materského pôvodu. Asi 10 % trizómie 18 je spôsobených mozaikou alebo nevyváženými preskupeniami, najčastejšie Robertsonovými translokáciami.

Ryža. 7 Trizómia karyotypu 18

Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu je 1:5000 a 1:7000 novorodencov. Pomer chlapcov a dievčat je 1:3. Dôvody prevahy chorých dievčat sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja počas celého trvania tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 8-9 ukazujú vývojové chyby charakteristické pre Edwardsov syndróm. V prvom rade ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov.

Ryža. 8 Novorodenec s VaVaVaVa VaObr. 9 Charakteristika Edwardsovho syndrómu. Edwardsov syndróm Výrazný zátylok; poloha prstov vamicrogenia; flexor (vek dieťaťa 2 mesiace) poloha ruky

Lebka je dolichocefalického tvaru; dolná čeľusť a otvor úst sú malé; palpebrálne trhliny sú úzke a krátke; uši sú zdeformované a nízko nasadené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne vyvinuté chodidlo (päta vyčnieva a ochabuje), prvý prst je kratší ako druhý. Spina bifida a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne. Frekvencia jednotlivých vrodených chýb je uvedená v tabuľke. 3.

Tabuľka 3. Hlavné vrodené chyby pri Edwardsovom syndróme (podľa G.I. Lazyuka)

VŠEOBECNÉ OTÁZKY

Chromozomálne choroby sú veľkou skupinou dedičných chorôb s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami. Sú založené na chromozomálnych alebo genómových mutáciách. Tieto dva rôzne typy mutácií sa súhrnne nazývajú skrátene „chromozomálne abnormality“.

Nozologická identifikácia najmenej troch chromozomálnych ochorení ako klinických syndrómov vrodených vývojových porúch bola vykonaná predtým, ako bola stanovená ich chromozomálna povaha.

Najčastejšia choroba, trizómia 21, bola klinicky opísaná v roku 1866 anglickým pediatrom L. Downom a nazvala ju „Downov syndróm“. Následne bola príčina syndrómu opakovane podrobená genetickej analýze. Boli predložené návrhy týkajúce sa dominantnej mutácie, vrodenej infekcie alebo chromozomálnej povahy.

Prvý klinický opis syndrómu monozómie X-chromozómu ako samostatnej formy ochorenia urobil ruský klinik N.A. Shereshevsky v roku 1925 a v roku 1938 G. Turner tiež opísal tento syndróm. Na základe mien týchto vedcov sa monozómia na chromozóme X nazýva Shereshevsky-Turnerov syndróm. V zahraničnej literatúre sa používa hlavne názov „Turnerov syndróm“, hoci nikto nespochybňuje zásluhy N.A. Shereshevsky.

Anomálie v systéme pohlavných chromozómov u mužov (trizómia XXY) prvýkrát opísal ako klinický syndróm G. Klinefelter v roku 1942.

Uvedené choroby sa stali objektom prvých klinických cytogenetických štúdií uskutočnených v roku 1959. Rozlúštenie etiológie Downovho, Shereshevského-Turnerovho a Klinefelterovho syndrómu otvorilo novú kapitolu medicíny - chromozomálne choroby.

V 60-tych rokoch XX storočia. Vďaka širokému nasadeniu cytogenetických štúdií na klinike sa klinická cytogenetika plne etablovala ako špecializácia. Úloha chro-

* Opravené a doplnené za účasti Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedeva.

mozomálnych a genómových mutácií v ľudskej patológii, bola dešifrovaná chromozomálna etiológia mnohých syndrómov vrodených malformácií, bola stanovená frekvencia chromozomálnych ochorení u novorodencov a spontánnych potratov.

Spolu so štúdiom chromozomálnych chorôb ako vrodených stavov sa začal intenzívny cytogenetický výskum v onkológii, najmä v oblasti leukémie. Úloha chromozomálnych zmien v rast nádoru sa ukázalo ako veľmi významné.

So zlepšením cytogenetických metód, najmä diferenciálneho farbenia a molekulárnej cytogenetiky, sa otvorili nové možnosti pre detekciu predtým nepopísaných chromozomálnych syndrómov a vytvorenie vzťahu medzi karyotypom a fenotypom pre malé zmeny v chromozómoch.

V dôsledku intenzívneho štúdia ľudských chromozómov a chromozomálnych chorôb v priebehu 45-50 rokov vznikla doktrína chromozomálnej patológie, ktorá má v modernej medicíne veľký význam. Tento smer v medicíne zahŕňa nielen chromozomálne ochorenia, ale aj patológiu prenatálneho obdobia (spontánne potraty, potraty), ako aj somatickú patológiu (leukémia, choroba z ožiarenia). Počet opísaných typov chromozomálnych abnormalít sa blíži k 1000, z toho niekoľko stoviek foriem má klinicky definovaný obraz a nazývajú sa syndrómy. Diagnostika chromozomálnych abnormalít je nevyhnutná v praxi lekárov rôznych špecializácií (genetik, pôrodník-gynekológ, pediater, neurológ, endokrinológ atď.). Všetky multidisciplinárne moderné nemocnice (viac ako 1000 postelí) vo vyspelých krajinách majú cytogenetické laboratóriá.

Klinický význam chromozomálnej patológie možno posúdiť podľa frekvencie abnormalít uvedených v tabuľke. 5.1 a 5.2.

Tabuľka 5.1. Približná frekvencia novorodencov s chromozomálnymi abnormalitami

Tabuľka 5.2. Výsledky pôrodov na 10 000 tehotenstiev

Ako vidno z tabuliek, cytogenetické syndrómy tvoria veľkú časť reprodukčných strát (50 % medzi spontánnymi potratmi v prvom trimestri), vrodených vývojových chýb a mentálnej retardácie. Vo všeobecnosti sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 0,7 – 0,8 % živonarodených detí a u žien, ktoré rodia po 35 rokoch, sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnou patológiou, zvyšuje na 2 %.

ETIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií a niektoré genómové mutácie. Hoci sú genómové mutácie vo svete zvierat a rastlín rôznorodé, u ľudí sa vyskytujú iba 3 typy genómových mutácií: tetraploidia, triploidia a aneuploidia. Zo všetkých variantov aneuploidie sa nachádza iba trizómia na autozómoch, polyzómia na pohlavných chromozómoch (tri-, tetra- a pentazómia) a medzi monozómiami iba monozómia X.

Čo sa týka chromozomálnych mutácií, u ľudí sa našli všetky ich typy (delecie, duplikácie, inverzie, translokácie). Z klinického a cytogenetického hľadiska vymazanie v jednom z homológnych chromozómov znamená nedostatok oblasti alebo čiastočnej monozómie pre túto oblasť a duplicita- nadmerná alebo čiastočná trizómia. Moderné metódy molekulárnej cytogenetiky umožňujú detekovať malé delécie na úrovni génov.

Recipročné(vzájomné) premiestnenie bez straty úsekov chromozómov, ktoré sa na ňom podieľajú, sa nazýva vyvážený. Rovnako ako inverzia nevedie k patologickým prejavom v nosiči. Avšak

ako výsledok zložité mechanizmy prekríženie a redukcia počtu chromozómov pri tvorbe gamét u nosičov môže vzniknúť rovnovážna translokácia a inverzia nevyvážené gaméty tie. gaméty s čiastočnou dizómiou alebo čiastočnou nulizómiou (za normálnych okolností je každá gaméta monozomická).

Translokácia medzi dvoma akrocentrickými chromozómami so stratou ich krátkych ramien vedie k vytvoreniu jedného meta alebo submetacentrického chromozómu namiesto dvoch akrocentrických. Takéto translokácie sa nazývajú Robertsonian. Formálne majú ich nositelia monozómiu na krátkych ramenách dvoch akrocentrických chromozómov. Takíto nosiči sú však zdraví, pretože strata krátkych ramien dvoch akrocentrických chromozómov je kompenzovaná prácou rovnakých génov vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch. Nositelia Robertsonových translokácií môžu produkovať 6 typov gamét (obr. 5.1), ale nulizomálne gaméty by mali viesť k monozómii autozómov v zygote a takéto zygoty sa nevyvíjajú.

Ryža. 5.1. Typy gamét u nosičov Robertsonovej translokácie 21/14: 1 - monozómia 14 a 21 (normálna); 2 - monozómia 14 a 21 s Robertsonovou translokáciou; 3 - dizómia 14 a monozómia 21; 4 - dizómia 21, monozómia 14; 5 - nulizómia 21; 6 - nulizómia 14

Klinický obraz jednoduchých a translokačných foriem trizómie na akrocentrických chromozómoch je rovnaký.

V prípade terminálnych delécií v oboch ramenách chromozómu, prstencový chromozóm. Jedinec, ktorý zdedil kruhový chromozóm od jedného z rodičov, bude mať čiastočnú monozómiu na dvoch terminálnych oblastiach chromozómu.

Ryža. 5.2. Izochromozómy X pozdĺž dlhých a krátkych ramien

Niekedy zlom chromozómu prechádza centromérou. Každé rameno oddelené po replikácii má dve sesterské chromatidy spojené zvyšnou časťou centroméry. Sesterské chromatidy toho istého ramena sa stanú ramenami rovnakého chro-

mozómy (obr. 5.2). Od ďalšej mitózy sa tento chromozóm začína replikovať a prenášať z bunky do bunky ako nezávislá jednotka spolu so zvyškom sady chromozómov. Takéto chromozómy sa nazývajú izochromozómy. Na svojich pleciach majú rovnakú sadu génov. Nech už je mechanizmus vzniku izochromozómov akýkoľvek (zatiaľ nie je úplne objasnený), ich prítomnosť spôsobuje chromozomálnu patológiu, pretože ide jednak o čiastočnú monozómiu (pre chýbajúce rameno), ako aj čiastočnú trizómiu (pre prítomné rameno).

Klasifikácia chromozomálnej patológie je založená na 3 princípoch, ktoré umožňujú presne charakterizovať formu chromozomálnej patológie a jej varianty u subjektu.

Prvou zásadou je charakteristické pre chromozomálnu alebo genómovú mutáciu(triploidia, jednoduchá trizómia na 21. chromozóme, čiastočná monozómia atď.) s prihliadnutím na konkrétny chromozóm. Tento princíp možno nazvať etiologickým.

Klinický obraz chromozomálnej patológie je určený typom genómovej alebo chromozomálnej mutácie na jednej strane a

individuálny chromozóm - na druhej. Nozologické delenie chromozomálnej patológie je teda založené na etiologickom a patogenetickom princípe: pre každú formu chromozomálnej patológie je stanovené, ktorá štruktúra sa podieľa na patologickom procese (chromozóm, segment) a z čoho pozostáva genetická porucha (nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu). Diferenciácia chromozomálnej patológie na základe klinického obrazu nie je významná, pretože rôzne chromozomálne abnormality sa vyznačujú veľkou zhodou vývojových porúch.

Druhý princíp - určenie typu buniek, v ktorých sa mutácia vyskytla(v gamétach alebo zygote). Gametické mutácie vedú k úplným formám chromozomálnych ochorení. U takýchto jedincov nesú všetky bunky chromozomálnu abnormalitu zdedenú z gaméty.

Ak dôjde k chromozomálnej abnormalite v zygote alebo v počiatočných štádiách štiepenia (takéto mutácie sa nazývajú somatické, na rozdiel od hernie), potom sa organizmus vyvíja s bunkami rôznych chromozomálnych konštitúcií (dva alebo viac typov). Tieto formy chromozomálnych ochorení sa nazývajú mozaika.

Na objavenie sa mozaikových foriem, ktorých klinický obraz sa zhoduje s úplnými formami, je potrebných aspoň 10 % buniek s abnormálnym súborom.

Tretia zásada - identifikácia generácie, v ktorej sa mutácia vyskytla: vznikla nanovo v gamétach zdravých rodičov (sporadické prípady) alebo rodičia už takúto anomáliu mali (zdedené, resp. familiárne formy).

O dedičné chromozomálne ochorenia hovoria, keď je mutácia prítomná v bunkách rodiča, vrátane gonád. Môžu to byť aj prípady trizómie. Napríklad jedinci s Downovým syndrómom a triplo-X syndrómom produkujú normálne a disomické gaméty. Tento vznik disomických gamét je dôsledkom sekundárnej nondisjunkcie, t.j. Chromozómová nondisjunkcia u jedinca s trizómiou. Väčšina dedičných prípadov chromozomálnych ochorení je spojená s Robertsonovými translokáciami, vyváženými recipročnými translokáciami medzi dvoma (zriedkavo viacerými) chromozómami a inverziami u zdravých rodičov. Klinicky významné chromozomálne abnormality v týchto prípadoch vznikli v dôsledku komplexných chromozómových prestavieb počas meiózy (konjugácia, crossing over).

Pre presnú diagnózu chromozomálneho ochorenia je teda potrebné určiť:

Typ mutácie;

Chromozóm zapojený do procesu;

Tvar (plný alebo mozaikový);

Výskyt v rodokmeni je sporadický alebo dedičný prípad.

Takáto diagnóza je možná len s cytogenetickým vyšetrením pacienta, niekedy aj jeho rodičov a súrodencov.

ÚČINKY CHROMOZOMÁLNYCH ANOMÁLIÍ NA ONTOGENÉZU

Chromozomálne abnormality spôsobujú narušenie celkovej genetickej rovnováhy, koordinácie v práci génov a systémovej regulácie, ktorá sa vyvinula počas evolúcie každého druhu. Nie je prekvapujúce, že patologické účinky chromozomálnych a genómových mutácií sa prejavujú vo všetkých štádiách ontogenézy a prípadne aj na úrovni gamét, ovplyvňujúcich ich tvorbu (najmä u mužov).

Ľudia sa vyznačujú vysokou frekvenciou reprodukčných strát v skorých štádiách postimplantačného vývoja v dôsledku chromozomálnych a genómových mutácií. Podrobné informácie o cytogenetike ľudského embryonálneho vývoja nájdete v knihe V.S. Baranova a T.V. Kuznecovovej (pozri odporúčanú literatúru) alebo v článku I.N. Lebedeva „Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: historické aspekty a moderný koncept“ na CD.

Štúdium primárnych účinkov chromozomálnych abnormalít sa začalo na začiatku 60. rokov 20. storočia krátko po objavení chromozomálnych ochorení a pokračuje dodnes. Hlavné účinky chromozomálnych abnormalít sa prejavujú v dvoch súvisiacich variantoch: mortalita a vrodené chyby.

Úmrtnosť

Existujú presvedčivé dôkazy, že patologické účinky chromozomálnych abnormalít sa začínajú prejavovať už od štádia zygoty, čo je jeden z hlavných faktorov vnútromaternicovej smrti, ktorá je u ľudí pomerne vysoká.

Je ťažké úplne identifikovať kvantitatívny podiel chromozomálnych abnormalít na smrti zygot a blastocyst (prvé 2 týždne po oplodnení), pretože počas tohto obdobia nie je tehotenstvo ešte diagnostikované klinicky ani laboratórne. Niektoré informácie o rôznorodosti chromozomálnych porúch v najskorších štádiách vývoja embrya je však možné získať z výsledkov preimplantačnej genetickej diagnostiky chromozomálnych chorôb, ktorá sa vykonáva v rámci umelých inseminácií. Pomocou molekulárnych cytogenetických metód analýzy sa ukázalo, že frekvencia numerických chromozómových abnormalít u preimplantačných embryí kolíše medzi 60 – 85 % v závislosti od skupín vyšetrovaných pacientov, ich veku, indikácií na diagnostiku, ako aj počtu chromozómov. analyzované počas fluorescenčnej hybridizácie in situ(FISH) na interfázových jadrách jednotlivých blastomér. Až 60 % embryí v štádiu 8-bunkovej moruly má mozaikovú chromozómovú konštitúciu a 8 až 17 % embryí má podľa porovnávacej genómovej hybridizácie (CGH) chaotický karyotyp: rôzne blastoméry v rámci takýchto embryí nesú rôzne možnosti numerické chromozomálne poruchy. Medzi chromozomálnymi abnormalitami v preimplantačných embryách boli identifikované trizómie, monozómie a dokonca nulizómie autozómov. možné možnosti porušenie počtu pohlavných chromozómov, ako aj prípady tri- a tetraploidie.

Takáto vysoká úroveň karyotypových anomálií a ich diverzita určite negatívne ovplyvňujú úspešnosť preimplantačných štádií ontogenézy, pričom narúšajú kľúčové morfogenetické procesy. Asi 65 % embryí s chromozomálnymi abnormalitami zastaví svoj vývoj už v štádiu zhutnenia moruly.

Takéto prípady včasnej zástavy vývinu možno vysvetliť tým, že narušenie genómovej rovnováhy v dôsledku vývoja nejakej špecifickej formy chromozomálnej abnormality vedie k diskoordinácii zapínania a vypínania génov v zodpovedajúcom štádiu vývoja (časový faktor) resp. v zodpovedajúcom mieste blastocysty (priestorový faktor). Je to celkom pochopiteľné: keďže približne 1000 génov lokalizovaných na všetkých chromozómoch sa podieľa na vývojových procesoch v skorých štádiách, chromozomálna anomália

malia narúša interakciu génov a inaktivuje niektoré špecifické vývojové procesy (medzibunkové interakcie, diferenciácia buniek a pod.).

Početné cytogenetické štúdie materiálu zo spontánnych potratov, potratov a mŕtvo narodených detí umožňujú objektívne posúdiť účinky rôznych typov chromozomálnych abnormalít v prenatálnom období individuálneho vývoja. Letálny alebo dysmorfogenetický účinok chromozomálnych abnormalít sa zisťuje vo všetkých štádiách intrauterinnej ontogenézy (implantácia, embryogenéza, organogenéza, rast a vývoj plodu). Celkový podiel chromozomálnych abnormalít na vnútromaternicovej smrti (po implantácii) u ľudí je 45 %. Navyše, čím skôr je tehotenstvo ukončené, tým je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené abnormalitami vo vývoji embrya spôsobenými chromozomálnou nerovnováhou. Pri 2-4 týždňových potratoch (embryo a jeho membrány) sú chromozomálne abnormality zistené v 60-70 % prípadov. V prvom trimestri tehotenstva sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 50 % potratov. Pri potratoch v druhom trimestri sa takéto anomálie nachádzajú v 25-30% prípadov a u plodov, ktoré zomreli po 20. týždni tehotenstva - v 7% prípadov.

Medzi perinatálne mŕtvymi plodmi je frekvencia chromozomálnych abnormalít 6 %.

Najzávažnejšie formy chromozomálnej nerovnováhy sa vyskytujú pri skorých potratoch. Ide o polyploidie (25 %), úplné autozomálne trizómie (50 %). Trizómie pre niektoré autozómy (1; 5; 6; 11; 19) sú extrémne zriedkavé aj u eliminovaných embryí a plodov, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam génov v týchto autozómoch. Tieto anomálie prerušujú vývoj v predimplantačnom období alebo narúšajú gametogenézu.

Vysoký morfogenetický význam autozómov je ešte výraznejší v úplných autozomálnych monozómiách. Posledne menované sú zriedkavo zistené dokonca aj v materiáli o skorých spontánnych potratoch kvôli smrteľnému účinku takejto nerovnováhy.

Vrodené malformácie

Ak chromozomálna abnormalita v počiatočných štádiách vývoja nemá smrteľný účinok, potom sa jej dôsledky prejavia vo forme vrodených malformácií. Takmer všetky chromozomálne abnormality (okrem vyvážených) vedú k vrodeným chybám

vývoj, ktorých kombinácie sú známe ako nozologické formy chromozomálnych ochorení a syndrómov (Downov syndróm, Wolf-Hirschhornov syndróm, mačací plač a pod.).

Účinky spôsobené uniparentálnymi dizómami nájdete podrobnejšie na CD v článku S.A. Nazarenko "Dedičné choroby determinované uniparentálnymi disómami a ich molekulárnou diagnostikou."

Účinky chromozomálnych abnormalít v somatických bunkách

Úloha chromozomálnych a genómových mutácií sa neobmedzuje len na ich vplyv na vývoj patologických procesov v raných obdobiach ontogenézy (chybná koncepcia, spontánny potrat, mŕtve narodenie, chromozomálne ochorenie). Ich účinky možno pozorovať počas celého života.

Chromozomálne abnormality, ktoré vznikajú v somatických bunkách v postnatálnom období, môžu spôsobiť rôzne následky: zostať neutrálne pre bunku, spôsobiť bunkovú smrť, aktivovať bunkové delenie, zmeniť funkciu. Chromozomálne abnormality sa vyskytujú v somatických bunkách neustále s nízkou frekvenciou (asi 2 %). Normálne sú takéto bunky eliminované imunitným systémom, ak sa prejavia ako cudzie. V niektorých prípadoch (aktivácia onkogénov počas translokácií, delécií) sa však chromozomálne abnormality stávajú príčinou malígneho rastu. Napríklad translokácia medzi chromozómami 9 a 22 spôsobuje myeloidnú leukémiu. Ožarovanie a chemické mutagény vyvolávajú chromozomálne aberácie. Takéto bunky odumierajú, čo spolu s pôsobením iných faktorov prispieva k rozvoju choroby z ožiarenia, aplázie kostná dreň. Existujú experimentálne dôkazy o akumulácii buniek s chromozomálnymi aberáciami počas starnutia.

PATOGENÉZA

Napriek dobrému štúdiu klinického obrazu a cytogenetiky chromozomálnych ochorení je ich patogenéza, a to aj vo všeobecnosti, stále nejasná. Všeobecná schéma vývoja zložitých patologických procesov spôsobených chromozomálnymi abnormalitami a vedúcich k objaveniu sa komplexných fenotypov chromozomálnych ochorení nebola vyvinutá. Kľúčovým článkom vo vývoji chromozomálneho ochorenia v akomkoľvek

forma nebola identifikovaná. Niektorí autori naznačujú, že toto spojenie je nerovnováhou genotypu alebo porušením všeobecnej rovnováhy génov. Takáto definícia však neposkytuje nič konštruktívne. Nerovnováha genotypu je stav, nie prepojenie v patogenéze, musí sa prostredníctvom niektorých špecifických biochemických alebo bunkových mechanizmov preniesť do fenotypu (klinického obrazu) ochorenia.

Systematizácia údajov o mechanizmoch porúch pri chromozomálnych ochoreniach ukazuje, že pre všetky trizómie a čiastočné monozómie možno rozlíšiť 3 typy genetických účinkov: špecifické, semišpecifické a nešpecifické.

Špecifickéúčinky by mali byť spojené so zmenou počtu štrukturálnych génov kódujúcich syntézu proteínov (pri trizómii ich počet stúpa, pri monozómii klesá). Početné pokusy o nájdenie špecifických biochemických účinkov potvrdili túto pozíciu len pri niekoľkých génoch alebo ich produktoch. Pri numerických chromozomálnych poruchách často nedochádza k striktne proporcionálnej zmene úrovne génovej expresie, čo sa vysvetľuje nerovnováhou zložitých regulačných procesov v bunke. Štúdie pacientov s Downovým syndrómom teda umožnili identifikovať 3 skupiny génov lokalizovaných na chromozóme 21 v závislosti od zmien úrovne ich aktivity počas trizómie. Do prvej skupiny patrili gény, ktorých úroveň expresie výrazne prevyšuje úroveň aktivity v dizomických bunkách. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu hlavného klinické príznaky Downov syndróm, registrovaný takmer u všetkých pacientov. Druhú skupinu tvorili gény, ktorých úroveň expresie sa čiastočne prekrýva s úrovňou expresie v normálnom karyotype. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu rôznych príznakov syndrómu, ktoré nie sú pozorované u všetkých pacientov. Nakoniec tretia skupina zahŕňala gény, ktorých úrovne expresie v dizomických a trizomických bunkách boli prakticky rovnaké. Zdá sa, že tieto gény sa s najmenšou pravdepodobnosťou podieľajú na tvorbe klinických príznakov Downovho syndrómu. Treba poznamenať, že iba 60 % génov umiestnených na chromozóme 21 a exprimovaných v lymfocytoch a 69 % génov exprimovaných vo fibroblastoch patrilo do prvých dvoch skupín. Niektoré príklady takýchto génov sú uvedené v tabuľke. 5.3.

Tabuľka 5.3. Gény závislé od dávky, ktoré určujú vznik klinických príznakov Downovho syndrómu pri trizómii 21

Koniec tabuľky 5.3

Biochemické štúdium fenotypu chromozomálnych ochorení zatiaľ neviedlo k pochopeniu patogenézy vrodených porúch morfogenézy vznikajúcich v dôsledku chromozomálnych abnormalít v širšom zmysle slova. Stále je ťažké spojiť objavené biochemické abnormality s fenotypovými charakteristikami chorôb na úrovni orgánov a systémov. Zmena počtu alel génu nie vždy spôsobí proporcionálnu zmenu v produkcii zodpovedajúceho proteínu. Pri chromozomálnom ochorení sa vždy výrazne mení aktivita iných enzýmov alebo počet proteínov, ktorých gény sú lokalizované na chromozómoch nezúčastnených na nerovnováhe. V žiadnom prípade nebol detekovaný markerový proteín pre chromozomálne ochorenia.

Pološpecifické účinky pri chromozomálnych ochoreniach môže byť spôsobená zmenou v počte génov, ktoré sú normálne prezentované vo forme početných kópií. Tieto gény zahŕňajú gény pre rRNA a tRNA, histónové a ribozomálne proteíny, kontraktilné proteíny aktín a tubulín. Tieto proteíny normálne riadia kľúčové štádiá bunkového metabolizmu, procesy bunkového delenia a medzibunkové interakcie. Aké sú fenotypové účinky tejto nerovnováhy?

skupiny génov, ako sa kompenzuje ich nedostatok alebo prebytok, je stále neznáme.

Nešpecifické účinky chromozomálne abnormality sú spojené so zmenami heterochromatínu v bunke. Dôležitá úloha heterochromatínu pri delení buniek, raste buniek a iných biologických funkciách je nepochybná. Nešpecifické a čiastočne semišpecifické účinky nás teda približujú k bunkovým mechanizmom patogenézy, ktoré určite zohrávajú kľúčovú úlohu pri vrodených malformáciách.

Veľké množstvo faktografického materiálu umožňuje porovnanie klinického fenotypu ochorenia s cytogenetickými zmenami (fenoaryotypové korelácie).

Čo je spoločné pre všetky formy chromozomálnych ochorení, je mnohopočetnosť lézií. Ide o kraniofaciálnu dysmorfiu, vrodené vývojové chyby vnútorných a vonkajších orgánov, pomalý vnútromaternicový a postnatálny rast a vývoj, mentálnu retardáciu, dysfunkciu nervového, endokrinného a imunitného systému. Pre každú formu chromozomálnych ochorení sa pozoruje 30-80 rôznych abnormalít, ktoré sa čiastočne prekrývajú (zhodujú sa) v rôznych syndrómoch. Len malý počet chromozomálnych ochorení sa prejavuje ako striktne definovaná kombinácia vývojových abnormalít, ktorá sa využíva v klinickej a patologicko-anatomickej diagnostike.

Patogenéza chromozomálnych ochorení sa vyvíja vo včasnom prenatálnom období a pokračuje v postnatálnom období. Mnohopočetné vrodené chyby, ako hlavný fenotypový prejav chromozomálnych chorôb, sa tvoria v ranej embryogenéze, preto sú v období postnatálnej ontogenézy už prítomné všetky hlavné malformácie (okrem malformácií pohlavných orgánov). Včasné a viacnásobné poškodenie telesných systémov vysvetľuje niektoré spoločné klinické obrazy rôznych chromozomálnych ochorení.

Fenotypový prejav chromozomálnych abnormalít, t.j. formovanie klinického obrazu závisí od týchto hlavných faktorov:

Individualita chromozómu alebo jeho oblasti zapojenej do abnormality (špecifický súbor génov);

Typ anomálie (trizómia, monozómia; úplná, čiastočná);

Veľkosť chýbajúceho (s deléciou) alebo nadbytočného (s čiastočnou trizómiou) materiálu;

Stupeň mozaiky tela z hľadiska aberantných buniek;

Genotyp organizmu;

Podmienky prostredia (vnútromaternicové alebo postnatálne).

Stupeň odchýlok vo vývoji organizmu závisí od kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík dedičnej chromozomálnej abnormality. Pri štúdiu klinických údajov u ľudí sa plne potvrdzuje relatívne nízka biologická hodnota heterochromatických oblastí chromozómov, preukázaná u iných druhov. Úplné trizómie u živonarodených detí sa pozorujú iba pri autozómoch bohatých na heterochromatín (8; 9; 13; 18; 21). To tiež vysvetľuje polyzómiu (pred pentazómiou) na pohlavných chromozómoch, v ktorých má chromozóm Y málo génov a ďalšie chromozómy X sú heterochromatické.

Klinické porovnanie kompletnej a mozaikovej formy ochorenia ukazuje, že mozaikové formy sú v priemere miernejšie. Zdá sa, že je to spôsobené prítomnosťou normálnych buniek, ktoré čiastočne kompenzujú genetickú nerovnováhu. V individuálnej prognóze neexistuje priama súvislosť medzi závažnosťou ochorenia a pomerom abnormálnych a normálnych klonov.

Keď študujeme feno- a karyotypové korelácie s rôznym rozsahom chromozomálnej mutácie, ukazuje sa, že najšpecifickejšie prejavy pre konkrétny syndróm sú spôsobené odchýlkami v obsahu relatívne malých chromozómových segmentov. Nerovnováha vo významnom množstve chromozomálneho materiálu spôsobuje, že klinický obraz je nešpecifickejší. Špecifické klinické príznaky Downovho syndrómu sa teda objavujú s trizómiou na segmente dlhého ramena chromozómu 21q22.1. Pre vznik syndrómu „cry of the cat“ s deléciami krátkeho ramena autozómu 5 je najdôležitejšia stredná časť segmentu (5p15). Charakteristické črty Edwardsovho syndrómu sú spojené s trizómiou na chromozómovom segmente 18q11.

Každé chromozomálne ochorenie je charakterizované klinickým polymorfizmom, určeným genotypom organizmu a podmienkami prostredia. Variácie v prejavoch patológie môžu byť veľmi široké: od smrteľného účinku až po menšie vývojové odchýlky. 60-70% prípadov trizómie 21 teda končí smrťou v prenatálnom období, v 30% prípadov sa deti narodia s Downovým syndrómom, ktorý má rôzne klinické prejavy. Monozómia na X chromozóme u novorodencov (Shereshevského syndróm)

Turner) je 10% všetkých embryí monozomických na chromozóme X (zvyšok zomrie), a ak vezmeme do úvahy predimplantačnú smrť zygot X0, potom živonarodené deti so syndrómom Shereshevsky-Turner tvoria iba 1%.

Napriek nedostatočnému pochopeniu zákonitostí patogenézy chromozomálnych ochorení vo všeobecnosti sú už známe niektoré články všeobecného reťazca udalostí vo vývoji jednotlivých foriem a ich počet neustále narastá.

KLINICKÉ A CYTOGENETICKÉ CHARAKTERISTIKY NAJČASTEJŠÍCH CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Downov syndróm

Downov syndróm, trizómia 21, je najviac študovanou chromozomálnou poruchou. Výskyt Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-1:800 a nemá žiadne časové, etnické alebo geografické rozdiely, keď sú rodičia v rovnakom veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 5.3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže u žien vo veku 45 rokov je to asi 3%. Vysoký výskyt detí s Downovým syndrómom (asi 2 %) sa pozoruje u žien, ktoré porodia skoro (pred 18. rokom života). Pre populačné porovnania frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30-35 rokoch na celkovom počte žien rodiť). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2-3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). Nárast výskytu Downovho syndrómu so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no väčšina detí s Downovým syndrómom sa stále rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršími ženami.

Ryža. 5.3. Závislosť pôrodnosti detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) opisuje „spájanie“ narodení detí s Downovým syndrómom v určitých časových obdobiach. Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne chromozómovej nondisjunkcie ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú rôzne. Väčšinu (až 95 %) však tvoria prípady kompletnej trizómie 21 v dôsledku chromozómovej nondisjunkcie pri meióze. Príspevok matkinej nondisjunkcie k týmto gametickým formám ochorenia je 85-90% a otcovskej nondisjunkcie len 10-15%. Okrem toho sa približne 75 % porúch vyskytuje v prvom delení meiózy u matky a iba 25 % v druhom. Asi 2 % detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy trizómie 21 (47,+21/46). Približne 3-4 % pacientov má translokačnú formu trizómie podobnú Robertsonovým translokáciám medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Asi 1/4 translokačných foriem je dedených od rodičov-nosičov, zatiaľ čo 3/4 translokácií vznikajú de novo. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít nájdených pri Downovom syndróme sú uvedené v tabuľke. 5.4.

Tabuľka 5.4. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít pri Downovom syndróme

Pomer chlapcov a dievčat s Downovým syndrómom je 1:1.

Klinické príznaky Downov syndróm je rôznorodý: ide o vrodené malformácie a poruchy postnatálneho vývoja nervového systému a sekundárnu imunodeficienciu atď. Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8-10 % pod priemerom). Mnohé príznaky Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici minimálne v 90% prípadov. Kraniofaciálne dysmorfie zahŕňajú mongoloidný tvar oka (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), brachycefáliu, okrúhlu sploštenú tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk a deformované uši (obr. 5.4). Svalové hypoto-

Ryža. 5.4.Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, okrúhla tvár, makroglosia a otvorené ústa, epikantus, hypertelorizmus, široký nos, kaprovité ústa, strabizmus)

nia sa kombinuje s kĺbovou laxitou (obr. 5.5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, typické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, resp. „opice“, záhyb na dlani (obr. 5.6), dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia, atď.). Gastrointestinálne defekty sú zriedkavé.

Ryža. 5.5.Ťažká hypotenzia u pacienta s Downovým syndrómom

Ryža. 5.6.Dlane dospelého muža s Downovým syndrómom (zvýšené zvrásnenie, štvorprstý alebo „opičí“ záhyb na ľavej ruke)

Diagnóza Downovho syndrómu sa stanovuje na základe kombinácie viacerých symptómov. Nasledujúcich 10 znakov je najdôležitejších pre stanovenie diagnózy, prítomnosť 4-5 z nich spoľahlivo indikuje Downov syndróm:

Sploštenie profilu tváre (90%);

Absencia sacieho reflexu (85%);

Svalová hypotónia (80 %);

Mongoloidná časť palpebrálnych trhlín (80%);

Prebytočná koža na krku (80%);

Voľné kĺby (80%);

Dysplastická panva (70 %);

Dysplastické (deformované) uši (60%);

Klinodaktýlia malého prsta (60 %);

Záhyb na štyri prsty (priečna línia) dlane (45 %).

Pre diagnostiku je veľmi dôležitá dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa - s Downovým syndrómom je oneskorená. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia môže dosiahnuť úroveň imbecility bez špeciálnych vyučovacích metód. Deti s Downovým syndrómom sú pri učení láskavé, pozorné, poslušné a trpezlivé. IQ (IQ) u rôznych detí sa môže pohybovať od 25 do 75.

Reakcia detí s Downovým syndrómom na vplyvy prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej reparácie DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a majú ťažké detské infekcie. Majú podváhu a ťažkú ​​hypovitaminózu.

Vrodené chyby vnútorných orgánov a znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch. Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) sú leukémie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou a inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetické vyšetrenie detí je indikované nielen pre podozrenie na Downov syndróm, ale aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravia budúcich detí rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa lekár mal vyhýbať priamym odporúčaniam

Odporúčania obmedziť pôrodnosť u žien staršej vekovej skupiny, keďže riziko súvisiace s vekom zostáva pomerne nízke, najmä s prihliadnutím na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Rodičia sú často nespokojní so spôsobom, akým ich lekár informuje o diagnóze Downovho syndrómu u ich dieťaťa. Downov syndróm možno zvyčajne diagnostikovať na základe fenotypových charakteristík ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité čo najskôr po narodení bábätka informovať rodičov aspoň o svojom podozrení, ale rodičov dieťaťa by ste o diagnóze nemali úplne informovať. V odpovediach na bezprostredné otázky musíte poskytnúť dostatok informácií a udržiavať kontakt s rodičmi, kým nebude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali obsahovať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo vzájomnému obviňovaniu medzi manželmi, a opis testov a postupov potrebných na úplné vyhodnotenie zdravotného stavu dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa matka viac-menej zotaví zo stresu z pôrodu, zvyčajne na 1. deň po pôrode. V tejto dobe majú matky veľa otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Je dôležité vynaložiť maximálne úsilie, aby na tomto stretnutí boli prítomní obaja rodičia. Dieťa sa stáva predmetom priamej diskusie. V tomto období je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže nové a zložité pojmy si vyžadujú čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako: „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je potrebné prezentovať obrázok namaľovaný širokými ťahmi a uvedomiť si, že schopnosti každého dieťaťa sa rozvíjajú individuálne.

85 % detí s Downovým syndrómom narodených v Rusku (v Moskve – 30 %) je rodičmi ponechaných v starostlivosti štátu. Rodičia (a často ani pediatri) nevedia, že pri správnom výcviku sa takéto deti môžu stať plnohodnotnými členmi rodiny.

Terapeutická starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené.

Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Výživa by mala byť úplná. Je potrebná starostlivá starostlivosť o choré dieťa a ochrana pred škodlivými faktormi prostredia (prechladnutie, infekcie). Veľké úspechy pri záchrane života detí s Downovým syndrómom a ich rozvoji poskytujú špeciálne metódy výučby, posilňovania fyzické zdravie od raného detstva niektoré formy medikamentóznej terapie zamerané na zlepšenie funkcií centrálneho nervového systému. Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie a zakladať si rodiny. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov v priemyselných krajinách je 50-60 rokov.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm bol identifikovaný ako samostatná nozologická forma v roku 1960 ako výsledok cytogenetického vyšetrenia detí s vrodenými vývojovými chybami. Frekvencia Patauovho syndrómu u novorodencov je 1: 5000-7000. Existujú cytogenetické varianty tohto syndrómu. Jednoduchá kompletná trizómia 13 ako dôsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze u jedného z rodičov (hlavne matky) sa vyskytuje u 80-85 % pacientov. Zvyšné prípady sú spôsobené najmä prenosom ďalšieho chromozómu (presnejšie jeho dlhého ramena) v Robertsonových translokáciách typu D/13 a G/13. Boli objavené ďalšie cytogenetické varianty (mozaika, izochromozóm, neRobertsonovské translokácie), ale sú extrémne zriedkavé. Klinický a patologicko-anatomický obraz jednoduchých trizomických foriem a translokačných foriem sa nelíši.

Pomer pohlaví pre Patauov syndróm sa blíži k 1:1. Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypopláziou (25-30% pod priemerom), ktorú nemožno vysvetliť miernou predčasnosťou (priemerný gestačný vek 38,3 týždňa). Charakteristickou komplikáciou tehotenstva pri nosení plodu s Patauovým syndrómom je polyhydramnios: vyskytuje sa takmer v 50% prípadov. Patauov syndróm je sprevádzaný mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami mozgu a tváre (obr. 5.7). Ide o patogeneticky jednotnú skupinu skorých (a teda závažných) porúch tvorby mozgu, očné buľvy, kosti mozgu a tvárové časti lebky. Obvod lebky je zvyčajne zmenšený, častá je aj trigonocefalia. Čelo je šikmé, nízke; palpebrálne štrbiny sú úzke, chrbát nosa prepadnutý, uši sú nízke a zdeformované

Ryža. 5.7. Novorodenci s Patauovým syndrómom (trigonocefalia (b); obojstranný rázštep pery a podnebia (b); úzke palpebrálne štrbiny (b); nízko položené (b) a deformované (a) uši; mikrogénia (a); flexorová poloha rúk)

upravené. Typickým znakom Patauovho syndrómu je rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný). Poruchy viacerých vnútorných orgánov sa vždy vyskytujú v rôznych kombináciách: defekty srdcovej priehradky, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek, anomálie vnútorných pohlavných orgánov, defekty pankreasu. Spravidla sa pozoruje polydaktýlia (zvyčajne obojstranná a na rukách) a flexorové postavenie rúk. Frekvencia rôznych symptómov u detí s Patauovým syndrómom podľa systému je nasledovná: tvár a mozgová časť lebky - 96,5%, pohybový aparát - 92,6%, centrálny nervový systém - 83,3%, očná buľva - 77,1%, kardiovaskulárny systém - 79,4% , tráviace orgány - 50,6%, močové ústrojenstvo - 60,6%, pohlavné orgány - 73,2%.

Klinická diagnóza Patauovho syndrómu je založená na kombinácii charakteristických vývojových chýb. Pri podozrení na Patauov syndróm je indikovaný ultrazvuk všetkých vnútorných orgánov.

V dôsledku ťažkých vrodených vývojových chýb väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých týždňoch alebo mesiacoch života (95 % zomiera do 1 roku života). Niektorí pacienti však žijú aj niekoľko rokov. Okrem toho vo vyspelých krajinách existuje tendencia zvyšovať očakávanú dĺžku života pacientov s Patauovým syndrómom na 5 rokov (asi 15% pacientov) a dokonca až na 10 rokov (2-3% pacientov).

Iné syndrómy vrodených vývojových chýb (Meckelove a Mohrove syndrómy, Opitzova trigonocefalia) majú určité charakteristiky, ktoré sa zhodujú s Patauovým syndrómom. Rozhodujúcim faktorom pri diagnostike je štúdium chromozómov. Cytogenetický výskum je indikovaný vo všetkých prípadoch, vrátane zosnulých detí. Presná cytogenetická diagnóza je nevyhnutná na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí v rodine.

Terapeutická starostlivosť o deti s Patauovým syndrómom je nešpecifická: operácie vrodených vývojových chýb (zo zdravotných dôvodov), rekonštrukčná liečba, starostlivá starostlivosť, prevencia prechladnutia a infekčných chorôb. Deti s Patauovým syndrómom sú takmer vždy poriadni idioti.

Edwardsov syndróm (trizómia 18)

Takmer vo všetkých prípadoch je Edwardsov syndróm spôsobený jednoduchou trizomickou formou (gametická mutácia u jedného z rodičov). Existujú aj mozaikové formy (nedivergencia v počiatočných štádiách drvenia). Translokačné formy sú extrémne zriedkavé a spravidla ide skôr o čiastočné než úplné trizómie. Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu medzi novorodencami je 1:5000-1:7000. Pomer chlapcov a dievčat je 1 : 3. Dôvody prevahy dievčat medzi pacientmi sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja s normálnym trvaním tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 5.8-5.11 ukazujú defekty pri Edwardsovom syndróme. Ide o mnohopočetné vrodené vývojové chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov. Lebka je dolichocefalického tvaru; dolná čeľusť a otvor úst sú malé; palpebrálne trhliny sú úzke a krátke; uši sú zdeformované a nízko nasadené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba), prvý prst je kratší ako druhý. Spinal

Ryža. 5.8. Novorodenec s Edwardsovým syndrómom (vyčnievajúci occiput, mikrogénia, flexorová poloha ruky)

Ryža. 5.9. Poloha prstov charakteristická pre Edwardsov syndróm (vek dieťaťa je 2 mesiace)

Ryža. 5.10. Rocker nôžka (päta vyčnieva, klenba poklesnutá)

Ryža. 5.11. Hypogenitalizmus u chlapca (kryptorchizmus, hypospádia)

hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne: tvár a mozgová časť lebky - 100%, pohybový aparát - 98,1%, centrálny nervový systém - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskulárny systém - 90,8% , tráviace orgány - 54,9%, močové ústrojenstvo - 56,9%, pohlavné orgány - 43,5%.

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, najvýznamnejšími zmenami v diagnostike Edwardsovho syndrómu sú zmeny lebky a tváre, pohybového aparátu a malformácie kardiovaskulárneho systému.

Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku (90 % do 1 roku) na komplikácie spôsobené vrodenými malformáciami (asfyxia, zápal pľúc, nepriechodnosť čriev, kardiovaskulárne zlyhanie). Klinická a dokonca patologicko-anatomická diferenciálna diagnostika Edwardsovho syndrómu je zložitá, preto je vo všetkých prípadoch indikovaný cytogenetický výskum. Indikácie pre ňu sú rovnaké ako pre trizómiu 13 (pozri vyššie).

Trizómia 8

Klinický obraz syndrómu trizómie 8 bol prvýkrát opísaný rôznymi autormi v rokoch 1962 a 1963. u detí s mentálnou retardáciou, absenciou pately a inými vrodenými chybami. Cytogeneticky bola mozaika stanovená na chromozóme zo skupiny C alebo D, keďže v tom čase neexistovala individuálna identifikácia chromozómov. Úplná trizómia 8 je zvyčajne smrteľná. Často sa nachádza v prenatálne mŕtvych embryách a plodoch. Medzi novorodencami sa trizómia 8 vyskytuje s frekvenciou nie väčšou ako 1: 5000, prevažujú chlapci (pomer chlapcov a dievčat je 5: 2). Väčšina opísaných prípadov (asi 90%) sa týka mozaikových foriem. Záver o úplnej trizómii u 10 % pacientov bol založený na štúdiu jedného tkaniva, čo v užšom zmysle nestačí na vylúčenie mozaiky.

Trizómia 8 je výsledkom novej mutácie (chromozomálna nondisjunkcia) v skorých štádiách blastuly, s výnimkou zriedkavých prípadov novej mutácie počas gametogenézy.

V klinickom obraze úplných a mozaikových foriem neboli žiadne rozdiely. Závažnosť klinického obrazu sa značne líši.

Ryža. 5.12. Trizómia 8 (mozaika) (obrátená spodný okraj, epikantus, anomálna pinna)

Ryža. 5.13. 10-ročný chlapec s trizómiou 8 (intelektové postihnutie, veľké odstávajúce uši so zjednodušeným vzorom)

Ryža. 5.14. Kontraktúry interfalangeálnych kĺbov s trizómiou 8

Dôvody takýchto variácií nie sú známe. Nezistila sa žiadna korelácia medzi závažnosťou ochorenia a podielom trizomických buniek.

Bábätká s trizómiou 8 sa rodia donosené. Vek rodičov nie je odlíšený od všeobecnej vzorky.

Ochorenie je najviac charakterizované odchýlkami v stavbe tváre, defektmi pohybového aparátu a močového systému (obr. 5.12-5.14). Ide o vystupujúce čelo (72 %), strabizmus, epikantus, hlboko posadené oči, hypertelorizmus očí a bradaviek, vysoké podnebie (niekedy rázštep), hrubé pery, prevrátená spodná pera (80,4 %), veľké uši s hrubými lalokmi, kĺbové kontraktúry (v 74 %), kamptodaktýlia, patelárna aplázia (v 60,7 %), hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi (v 85,5 %), štvorciferný záhyb, anomálie konečníka. Ultrazvuk odhalí anomálie chrbtice (prídavné stavce, neúplné uzavretie miechového kanála), anomálie tvaru a polohy rebier, prípadne prídavné rebrá.

Počet príznakov u novorodencov sa pohybuje od 5 do 15 alebo viac.

Pri trizómii 8 je prognóza fyzického, duševného vývoja a života nepriaznivá, hoci boli popísaní pacienti vo veku 17 rokov. Postupom času sa u pacientov vyvinie mentálna retardácia, hydrocefalus, inguinálna hernia, nové kontraktúry, aplázia corpus callosum, kyfóza, skolióza, abnormality bedrového kĺbu, úzka panva, úzke ramená.

Neexistujú žiadne špecifické metódy liečby. Chirurgické zákroky sa vykonávajú podľa životne dôležitých indikácií.

Polyzómia na pohlavných chromozómoch

Ide o veľkú skupinu chromozomálnych ochorení, reprezentovanú rôznymi kombináciami ďalších chromozómov X alebo Y a v prípade mozaiky kombináciami rôznych klonov. Celková frekvencia polyzómie na X- alebo Y-chromozómoch u novorodencov je 1,5: 1000-2: 1000. Ide najmä o polyzómie XXX, XXY a XYY. Mozaikové formy tvoria približne 25 %. Tabuľka 5.5 ukazuje typy polyzómie podľa pohlavných chromozómov.

Tabuľka 5.5. Typy polyzómií na pohlavných chromozómoch u ľudí

Zovšeobecnené údaje o frekvencii detí s abnormalitami pohlavných chromozómov sú uvedené v tabuľke. 5.6.

Tabuľka 5.6. Približná frekvencia detí s abnormalitami pohlavných chromozómov

Triplo-X syndróm (47, XXX)

U novorodencov je frekvencia syndrómu 1 : 1000. Ženy s karyotypom XXX v kompletnej alebo mozaikovej verzii majú väčšinou normálny fyzický a duševný vývoj a sú zvyčajne zistené náhodne pri vyšetrení. Vysvetľuje to skutočnosť, že v bunkách sú dva chromozómy X heterochromatinizované (dve pohlavné chromatínové telá) a iba jeden funguje ako u normálnej ženy. Žena s karyotypom XXX spravidla nemá abnormality v sexuálnom vývoji a má normálnu plodnosť, aj keď je zvýšené riziko chromozomálnych abnormalít u potomkov a spontánnych potratov.

Intelektuálny vývoj je normálny alebo na spodnej hranici normálu. Problémy majú len niektoré ženy s triplo-X reprodukčná funkcia(sekundárna amenorea, dysmenorea, skorá menopauza atď.). Anomálie vo vývoji vonkajších genitálií (príznaky dysembryogenézy) sa zistia len vtedy, keď dôkladné vyšetrenie, sú vyjadrené bezvýznamne a neslúžia ako dôvod na konzultáciu s lekárom.

Varianty X-polysomického syndrómu bez Y chromozómu s viac ako 3 X chromozómami sú zriedkavé. S nárastom počtu ďalších chromozómov X sa zvyšujú odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou boli opísané abnormality v mentálnom vývoji, kraniofaciálna dysmorfia, abnormality zubov, kostry a pohlavných orgánov. Avšak ženy aj s tetrazómiou na X chromozóme majú potomkov. Pravda, u takýchto žien je zvýšené riziko, že porodia dievča s triplo-X alebo chlapca s Klinefelterovým syndrómom, pretože triploidné oogónie tvoria monozomické a disomické bunky.

Klinefelterov syndróm

Zahŕňa prípady polyzómie pohlavného chromozómu, v ktorej sú aspoň dva chromozómy X a aspoň jeden chromozóm Y. Najčastejším a typickým klinickým syndrómom je Klinefelterov syndróm so súborom 47,XXY. Tento syndróm (v kompletných a mozaikových verziách) sa vyskytuje s frekvenciou 1: 500-750 novonarodených chlapcov. Varianty polyzómie s veľkým počtom chromozómov X a Y (pozri tabuľku 5.6) sú zriedkavé. Klinicky sa tiež vzťahujú na Klinefelterov syndróm.

Prítomnosť chromozómu Y určuje tvorbu mužského pohlavia. Pred pubertou sa chlapci vyvíjajú takmer normálne, len s miernym oneskorením v duševnom vývoji. Genetická nerovnováha spôsobená extra chromozómom X sa klinicky prejavuje počas puberty vo forme nedostatočne vyvinutého semenníka a sekundárnych mužských sexuálnych charakteristík.

Pacienti sú vysokí, majú ženský typ postavy, gynekomastiu a slabé ochlpenie tváre, podpazušia a ohanbia (obr. 5.15). Semenníky sú redukované, histologicky sa zisťuje degenerácia germinálneho epitelu a hyalinóza semenných povrazcov. Pacienti sú neplodní (azoospermia, oligospermia).

Dizómový syndróm

na chromozóme Y (47, XYY)

Vyskytuje sa s frekvenciou 1:1000 novonarodených chlapcov. Väčšina mužov s touto sadou chromozómov sa mierne líši od mužov s normálnou chromozómovou sadou vo fyzickom a duševnom vývoji. Majú mierne nadpriemernú výšku, sú mentálne vyvinuté a nie sú dysmorfické. U väčšiny XYY jedincov nie sú žiadne viditeľné odchýlky v sexuálnom vývoji, hormonálnom stave alebo plodnosti. Neexistuje žiadne zvýšené riziko chromozomálne abnormálnych detí u XYY jedincov. Takmer polovica chlapcov 47, XYY potrebuje dodatočnú pedagogickú pomoc z dôvodu oneskoreného vývinu reči, ťažkostí s čítaním a výslovnosťou. Inteligenčný kvocient (IQ) je v priemere o 10-15 bodov nižší. Medzi behaviorálne charakteristiky patrí deficit pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, ale bez výraznej agresivity alebo psychopatologického správania. V rokoch 1960-70 sa uvádzalo, že podiel XYY mužov sa zvýšil vo väzniciach a psychiatrických liečebniach, najmä medzi vysokými. V súčasnosti sa tieto predpoklady považujú za nesprávne. Je to však nemožné

Ryža. 5.15. Klinefelterov syndróm. Vysoká výška, gynekomastia, ženské ochlpenie

predikcia výsledku vývoja v jednotlivých prípadoch robí z identifikácie plodu XYY jednu z najťažších úloh genetického poradenstva v prenatálnej diagnostike.

Shereshevsky-Turnerov syndróm (45, Х)

Toto je jediná forma monozómie u živonarodených detí. Najmenej 90 % počatí s karyotypom 45.X je spontánne prerušených. Monozómia X predstavuje 15 – 20 % všetkých abnormálnych karyotypov abortu.

Frekvencia syndrómu Shereshevsky-Turner je 1: 2000-5000 novorodencov. Cytogenetika syndrómu je rôznorodá. Spolu so skutočnou monozómiou sa vo všetkých bunkách nachádzajú ďalšie formy chromozomálnych abnormalít na pohlavných chromozómoch (45, X). Ide o delécie krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, ako aj rôzne varianty mozaiky. Iba 50-60% pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner má jednoduchú úplnú monozómiu (45,X). Jediný chromozóm X v 80-85% prípadov je materského pôvodu a len v 15-20% otcovského pôvodu.

V iných prípadoch je syndróm spôsobený rôznymi mozaikami (vo všeobecnosti 30-40%) a zriedkavejšími variantmi delécií, izochromozómov a kruhových chromozómov.

Hypogonadizmus, nedostatočný rozvoj pohlavných orgánov a sekundárne sexuálne charakteristiky;

Vrodené malformácie;

Nízky vzrast.

Na strane reprodukčného systému chýbajú pohlavné žľazy (gonadálna agenéza), hypoplázia maternice a vajíčkovodov, primárna amenorea, slabý rast pubického a axilárneho ochlpenia, nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz, nedostatok estrogénu a nadbytok hypofýzových gonadotropínov . Deti so syndrómom Shereshevsky-Turner často (až 25% prípadov) majú rôzne vrodené chyby srdca a obličiek.

Vzhľad pacientov je celkom jedinečný (aj keď nie vždy). U novorodencov a detí detstvo krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém chodidiel (obr. 5.16), nôh, rúk a predlaktí. V škole a najmä v adolescencii sa zisťuje retardácia rastu, v

Ryža. 5.16. Lymfatický edém chodidla u novorodenca so syndrómom Shereshevsky-Turner. Malé konvexné nechty

Ryža. 5.17. Dievča so syndrómom Shereshevsky-Turner (cervikálne pterygoidné záhyby, široko rozmiestnené a nedostatočne vyvinuté bradavky mliečnych žliaz)

vývoj sekundárnych pohlavných znakov (obr. 5.17). U dospelých poruchy kostry, kraniofaciálna dysmorfia, valgózna deviácia kolenných a lakťových kĺbov, skrátenie záprstných a metatarzálnych kostí, osteoporóza, sudovitý hrudník, nízky rast vlasov na krku, antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, ptóza, epikantus , retrogénia, nízka poloha uší sú zaznamenané.mušle Výška dospelých pacientov je 20-30 cm pod priemerom. Závažnosť klinických (fenotypových) prejavov závisí od mnohých doposiaľ neznámych faktorov vrátane typu chromozomálnej patológie (monozómia, delécia, izochromozóm). Mozaikové formy ochorenia majú spravidla slabšie prejavy v závislosti od pomeru klonov 46XX:45X.

Tabuľka 5.7 uvádza údaje o frekvencii hlavných symptómov pri syndróme Shereshevsky-Turner.

Tabuľka 5.7. Klinické príznaky syndrómu Shereshevsky-Turner a ich výskyt

Liečba pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner je komplexná:

Rekonštrukčná chirurgia (vrodené malformácie vnútorných orgánov);

Plastická chirurgia (odstránenie pterygoidných záhybov atď.);

Hormonálna liečba(estrogény, rastový hormón);

Psychoterapia.

Včasné využitie všetkých liečebných metód, vrátane použitia geneticky upraveného rastového hormónu, dáva pacientom možnosť dosiahnuť prijateľnú výšku a viesť plnohodnotný život.

Parciálne aneuploidné syndrómy

Táto veľká skupina syndrómov je spôsobená chromozomálnymi mutáciami. Bez ohľadu na to, aký typ chromozomálnej mutácie bol pôvodne (inverzia, translokácia, duplikácia, delécia), výskyt klinického chromozomálneho syndrómu je určený buď nadbytkom (čiastočná trizómia) alebo nedostatkom (čiastočná monozómia) genetického materiálu alebo súčasne oboma účinkami rôznych zmenených úseky chromozomálnej sady. K dnešnému dňu bolo objavených asi 1000 rôznych variantov chromozomálnych mutácií, zdedených od rodičov alebo vznikajúcich v ranej embryogenéze. Za klinické formy chromozomálnych syndrómov sa však považujú len tie prestavby (je ich asi 100), pre ktoré

Bolo popísaných niekoľko probandov s koincidenciou charakteru cytogenetických zmien a klinického obrazu (korelácia karyotypu a fenotypu).

Čiastočné aneuploidie vznikajú najmä v dôsledku nepresného kríženia chromozómov s inverziami alebo translokáciami. Len v malom počte prípadov je možné, že v počiatočných štádiách štiepenia môžu na začiatku nastať delécie v gaméte alebo v bunke.

Čiastočné aneuploidie, podobne ako úplné, spôsobujú prudké odchýlky vo vývoji, a preto patria do skupiny chromozomálnych ochorení. Väčšina foriem parciálnych trizómií a monozómií neopakuje klinický obraz úplných aneuploidií. Sú to nezávislé nozologické formy. Len u malého počtu pacientov sa klinický fenotyp parciálnych aneuploidií zhoduje s fenotypom kompletných foriem (Shereshevsky-Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm, Downov syndróm). V týchto prípadoch hovoríme o čiastočnej aneuploidii v takzvaných chromozómových oblastiach kritických pre rozvoj syndrómu.

Závažnosť klinického obrazu chromozomálneho syndrómu nie je závislá od formy parciálnej aneuploidie alebo od jednotlivého chromozómu. Veľkosť chromozómovej oblasti zapojenej do preskupenia môže byť dôležitá, ale prípady tohto druhu (menšia alebo dlhšia dĺžka) by sa mali považovať za rôzne syndrómy. Všeobecné vzorce korelácií medzi klinickým obrazom a povahou chromozomálnych mutácií je ťažké identifikovať, pretože mnohé formy parciálnej aneuploidie sú eliminované v embryonálnom období.

Fenotypové prejavy akéhokoľvek syndrómu autozomálnej delécie pozostávajú z dvoch skupín abnormalít: nešpecifické nálezy spoločné pre mnoho rôznych foriem parciálnych autozomálnych aneuploidií (prenatálne oneskorenie vývoja, mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, zjavne nízko nasadené uši, mikrognatia, klinodaktýlia atď.) ; kombinácie nálezov typických pre tento syndróm. Najvhodnejším vysvetlením príčin nešpecifických nálezov (z ktorých väčšina nie je klinicky významná) sú skôr nešpecifické účinky samotnej autozomálnej nerovnováhy než výsledky delécií alebo duplikácií špecifických lokusov.

Chromozomálne syndrómy spôsobené čiastočnými aneuploidiami majú spoločné vlastnosti všetkých chromozomálnych ochorení:

vrodené poruchy morfogenézy (vrodené chyby, dysmorfia), porušenie postnatálnej ontogenézy, závažnosť klinického obrazu, skrátená dĺžka života.

Syndróm mačacieho plaču

Ide o čiastočnú monozómiu na krátkom ramene chromozómu 5 (5p-). Syndróm monozómie 5p bol prvým opísaným syndrómom spôsobeným chromozomálnou mutáciou (deléciou). Tento objav urobil J. Lejeune v roku 1963.

Deti s touto chromozomálnou abnormalitou majú nezvyčajný plač, ktorý pripomína náročné mačacie mňaukanie alebo plač. Z tohto dôvodu bol syndróm nazývaný syndrómom "plač mačky". Frekvencia syndrómu je pomerne vysoká pre delečné syndrómy - 1 : 45 000. Bolo popísaných niekoľko stoviek pacientov, takže cytogenetika a klinický obraz tohto syndrómu boli dobre preštudované.

Cytogeneticky sa vo väčšine prípadov zistí delécia so stratou 1/3 až 1/2 dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Strata celého krátkeho ramena alebo naopak malého úseku je zriedkavá. Pre rozvoj klinického obrazu syndrómu 5p nie je dôležitá veľkosť stratenej oblasti, ale špecifický fragment chromozómu. Len malá oblasť v krátkom ramene chromozómu 5 (5p15.1-15.2) je zodpovedná za rozvoj úplného syndrómu. Okrem jednoduchej delécie sa pri tomto syndróme našli aj ďalšie cytogenetické varianty: kruhový chromozóm 5 (prirodzene s deléciou zodpovedajúceho úseku krátkeho ramena); mozaikovitosť vymazaním; recipročná translokácia krátkeho ramena chromozómu 5 (so stratou kritickej oblasti) s iným chromozómom.

Klinický obraz 5p-syndrómu sa u jednotlivých pacientov značne líši podľa kombinácie vrodených vývojových chýb orgánov. Najcharakteristickejší znak - „mačací plač“ - je spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkkosť chrupavky, zmenšenie epiglottis, nezvyčajné zvrásnenie sliznice). Takmer všetci pacienti majú určité zmeny v mozgovej časti lebky a tváre: mesiačikovitá tvár, mikrocefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epikantus, antimongoloidný tvar oka, vysoké podnebie, plochý chrbát nosa (obr. 5.18, 5.19) . Uši sú deformované a umiestnené nízko. Okrem toho vrodené srdcové chyby a niekt

Ryža. 5.18. Dieťa s výraznými príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“ (mikrocefália, mesačná tvár, epikantus, hypertelorizmus, široký plochý nosový mostík, nízko nasadené uši)

Ryža. 5.19. Dieťa s miernymi príznakmi syndrómu „plač mačka“.

iné vnútorné orgány, zmeny pohybového aparátu(syndaktýlia chodidiel, klinodaktýlia piateho prsta, talipes). Zisťuje sa svalová hypotónia a niekedy aj diastáza priamych brušných svalov.

Expresívnosť jednotlivé znaky a klinický obraz ako celok sa mení s vekom. Takže „mačací plač“, svalová hypotónia, mesačná tvár s vekom takmer úplne zmizne a mikrocefália sa odhalí jasnejšie, psychomotorický nedostatočný rozvoj a strabizmus sa stávajú zreteľnejšími. Očakávaná dĺžka života pacientov s 5p syndrómom závisí od závažnosti vrodených chýb vnútorných orgánov (najmä srdca), závažnosti klinického obrazu ako celku, úrovne lekárskej starostlivosti a každodenného života. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch, asi 10 % pacientov dosiahne 10 rokov. Existujú ojedinelé opisy pacientov vo veku 50 rokov a starších.

Vo všetkých prípadoch sa pacientom a ich rodičom ukáže cytogenetické vyšetrenie, pretože jeden z rodičov môže mať recipročnú vyváženú translokáciu, ktorá pri prechode štádiom meiózy môže spôsobiť vymazanie oblasti

5р15,1-15,2.

Wolf-Hirschhornov syndróm (čiastočná monozómia 4p-)

Je to spôsobené deléciou segmentu krátkeho ramena chromozómu 4. Klinicky sa Wolf-Hirschhornov syndróm prejavuje početnými vrodenými chybami, po ktorých nasleduje prudké oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja. Už in utero je zaznamenaná hypoplázia plodu. Priemerná telesná hmotnosť detí pri narodení z donoseného tehotenstva je asi 2000 g, t.j. prenatálna hypoplázia je výraznejšia ako u iných parciálnych monozómií. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom majú nasledujúce príznaky (príznaky): mikrocefália, zobákovitý nos, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice (často s preaurikulárnymi záhybmi), rázštep pery a podnebia, abnormality očných buliev, antimongoloidný tvar očí, malé

Ryža. 5.20. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom (mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušné kosti, strabizmus, mikrogénia, ptóza)

cue ústa, hypospádia, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformita chodidla a pod. (obr. 5.20). Spolu s malformáciami vonkajších orgánov má viac ako 50% detí malformácie vnútorných orgánov (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt).

Vitalita detí je prudko znížená, väčšina zomiera pred dosiahnutím veku 1 roka. Je opísaný iba 1 pacient vo veku 25 rokov.

Cytogenetika syndrómu je celkom charakteristická, ako mnohé delečné syndrómy. Približne v 80 % prípadov má proband deléciu časti krátkeho ramena 4. chromozómu, pričom rodičia majú normálne karyotypy. Zvyšné prípady sú spôsobené translokačnými kombináciami alebo kruhovými chromozómami, ale vždy dochádza k strate fragmentu 4p16.

Na objasnenie diagnózy a prognózy zdravia budúcich detí je indikované cytogenetické vyšetrenie pacienta a jeho rodičov, pretože rodičia môžu mať vyvážené translokácie. Frekvencia pôrodov detí s Wolf-Hirschhornovým syndrómom je nízka (1:100 000).

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9 (9p+)

Toto je najviac spoločná formačiastočné trizómie (o takýchto pacientoch bolo publikovaných asi 200 správ).

Klinický obraz je rôznorodý a zahŕňa vnútromaternicové a postnatálne vývojové poruchy: spomalenie rastu, mentálnu retardáciu, mikrobrachycefáliu, antimongoloidný tvar očí, enoftalmus (hlboko posadené oči), hypertelorizmus, zaoblená špička nosa, ovisnuté kútiky úst, nízko posadené odstávajúce ušnice so sploštenou kresbou, hypoplázia (niekedy dysplázia) nechtov (obr. 5.21). Vrodené srdcové chyby boli zistené u 25 % pacientov.

Ostatné vrodené anomálie spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia sú menej časté: epikantus, strabizmus, mikrognatia, vysoko klenuté podnebie, sakrálny sínus, syndaktýlia.

Pacienti so syndrómom 9p+ sa rodia v termíne. Prenatálna hypoplázia je mierne vyjadrená (priemerná telesná hmotnosť novorodencov je 2900-3000 g). Životná prognóza je pomerne priaznivá. Pacienti sa dožívajú vysokého a vyššieho veku.

Cytogenetika syndrómu 9p+ je rôznorodá. Väčšina prípadov je výsledkom nevyvážených translokácií (familiárnych alebo sporadických). Boli opísané aj jednoduché duplikácie, izochromozómy 9p.

Ryža. 5.21. Syndróm trizómie 9p+ (hypertelorizmus, ptóza, epikantus, baňatý nos, krátky filter, veľké, nízko nasadené uši, hrubé pery, krátky krk): a - 3-ročné dieťa; b - žena 21 rokov

Klinické prejavy syndrómu sú rovnaké pre rôzne cytogenetické varianty, čo je pochopiteľné, keďže vo všetkých prípadoch existuje trojitý súbor génov pre časť krátkeho ramena 9. chromozómu.

Syndrómy spôsobené mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov

Do tejto skupiny patria syndrómy spôsobené menšími deléciami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov do 5 miliónov bp. Podľa toho sa nazývajú mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy. Mnohé z týchto syndrómov boli spočiatku popisované ako dominantné ochorenia (bodové mutácie), neskôr sa však pomocou moderných vysokorozlišovacích cytogenetických metód (najmä molekulárnej cytogenetiky) zistila skutočná etiológia týchto ochorení. Pomocou CGH na mikročipoch bolo možné detegovať delécie a duplikácie chromozómov siahajúce až po jeden gén s priľahlými oblasťami, čo umožnilo nielen výrazne rozšíriť zoznam mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, ale aj priblížiť sa k

pochopenie genofenotypových korelácií u pacientov s mikroštrukturálnymi chromozómovými aberáciami.

Práve na príklade dešifrovania mechanizmov vzniku týchto syndrómov možno vidieť vzájomné prenikanie cytogenetických metód do genetickej analýzy a molekulárno-genetických metód do klinickej cytogenetiky. To umožňuje dešifrovať povahu predtým nejasných dedičných chorôb, ako aj objasniť funkčné závislosti medzi génmi. Je zrejmé, že vývoj mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov je založený na zmenách dávkovania génov v oblasti chromozómov ovplyvnenej prestavbou. Zatiaľ sa však nepodarilo zistiť, čo presne tvorí základ pre vznik väčšiny týchto syndrómov – absencia špecifického štrukturálneho génu alebo rozšírenejšia oblasť obsahujúca viacero génov. Ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku mikrodelécií chromozómovej oblasti obsahujúcej niekoľko génových lokusov, sa navrhujú nazývať syndrómy susedných génov. Pre vytvorenie klinického obrazu tejto skupiny ochorení je zásadne dôležitá absencia produktu viacerých génov postihnutých mikrodeléciou. Syndrómy susedných génov sú svojou povahou na hranici medzi mendelovskými monogénnymi ochoreniami a chromozomálnymi ochoreniami (obr. 5.22).

Ryža. 5.22. Veľkosť genómových preskupení pri rôznych typoch genetických chorôb. (Podľa Stankiewicza P., Lupski J.R. Architektúra genómu, preskupenia a genómové poruchy // Trendy v genetike. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Typickým príkladom takéhoto ochorenia je Prader-Williho syndróm, ktorý sa vyskytuje v dôsledku mikrodelécie 4 miliónov bp. v oblasti q11-q13 na chromozóme 15 otcovského pôvodu. Mikrodelécia pri Prader-Williho syndróme postihuje 12 imprintovaných génov (SNRPN, NDN, MAGEL2 a množstvo ďalších), ktoré sú normálne exprimované iba z otcovského chromozómu.

Zostáva tiež nejasné, ako stav lokusu na homológnom chromozóme ovplyvňuje klinickú manifestáciu mikrodelečných syndrómov. Povaha klinických prejavov rôznych syndrómov je zjavne odlišná. Patologický proces sa u niektorých z nich odvíja inaktiváciou nádorových supresorov (retinoblastóm, Wilmsov tumor), kliniku iných syndrómov spôsobujú nielen delécie ako také, ale aj fenomény chromozomálneho imprintingu a uniparentálne disómie (Prader-Willi Angelmanove, Beckwith-Wiedemannove syndrómy). Klinické a cytogenetické charakteristiky mikrodelečných syndrómov sa neustále zdokonaľujú. Tabuľka 5.8 uvádza príklady niektorých syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami malých fragmentov chromozómov.

Tabuľka 5.8. Všeobecné informácie o syndrómoch spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami chromozomálnych oblastí

Pokračovanie tabuľky 5.8

Koniec tabuľky 5.8

Väčšina mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov je zriedkavá (1:50 000 – 100 000 pôrodov). Ich klinický obraz je zvyčajne jasný. Diagnózu možno stanoviť kombináciou symptómov. Avšak vzhľadom na prognózu zdravia budúcich detí v rodine, vrátane príbuzných

Ryža. 5.23. Langer-Gideonov syndróm. Viacnásobné exostózy

Ryža. 5.24. Chlapec s Prader-Williho syndrómom

Ryža. 5.25. Dievča s Angelmanovým syndrómom

Ryža. 5.26. Dieťa s DiGeorgeovým syndrómom

rodičov probanda, je potrebné vykonať cytogenetickú štúdiu s vysokým rozlíšením probanda a jeho rodičov.

Ryža. 5.27. Priečne zárezy na ušnom lalôčiku sú typickým príznakom Beckwith-Wiedemannovho syndrómu (označené šípkou)

Klinické prejavy syndrómov sa veľmi líšia v dôsledku rôzneho rozsahu delécie alebo duplikácie, ako aj v dôsledku rodičovského pôvodu mikroreorganizácie – či už je dedená po otcovi alebo po matke. V druhom prípade hovoríme o imprintingu na chromozomálnej úrovni. Tento jav bol objavený počas cytogenetickej štúdie dvoch klinicky odlišných syndrómov (Prader-Willi a Angelman). V oboch prípadoch sa mikrodelécia pozoruje na chromozóme 15 (sekcia q11-q13). Iba molekulárne cytogenetické metódy dokázali skutočnú povahu syndrómov (pozri tabuľku 5.8). Oblasť q11-q13 na chromozóme 15 dáva taký výrazný účinok

imprinting, že syndrómy môžu byť spôsobené uniparentálnymi dizómiami (obr. 5.28) alebo mutáciami s imprintingovým efektom.

Ako je možné vidieť na obr. 5.28, dizómia na materskom chromozóme 15 spôsobuje Prader-Williho syndróm (pretože chýba oblasť q11-q13 na otcovskom chromozóme). Rovnaký účinok sa dosiahne deléciou rovnakej oblasti alebo mutáciou v otcovskom chromozóme s normálnym (bi-parentálnym) karyotypom. Presne opačná situácia sa pozoruje pri Angelmanovom syndróme.

Podrobnejšie informácie o architektúre genómu a dedičných ochoreniach spôsobených mikroštrukturálnymi abnormalitami chromozómov možno nájsť v rovnomennom článku od S.A. Nazarenko na CD.

Ryža. 5.28. Tri triedy mutácií pri Prader-Williho syndróme (PWS) a Angelmanovi (SA): M - matka; O - otec; URD - uniparentálna dizómia

FAKTORY ZVÝŠENÉHO RIZIKA NARODENIA DETÍ S CHROMOZOMÁLNYMI OCHORENIAMI

V posledných desaťročiach sa mnohí výskumníci obrátili na príčiny chromozomálnych ochorení. Nebolo pochýb o tom, že k tvorbe chromozomálnych abnormalít (chromozomálnych aj genómových mutácií) dochádza spontánne. Výsledky experimentálnej genetiky sa extrapolovali a predpokladala sa indukovaná mutagenéza u ľudí (ionizujúce žiarenie, chemické mutagény, vírusy). Skutočné dôvody výskytu chromozomálnych a genómových mutácií v zárodočných bunkách alebo v počiatočných štádiách vývoja embrya však ešte neboli rozlúštené.

Boli testované mnohé hypotézy chromozómovej nondisjunkcie (sezónnosť, rasová etnicita, vek matky a otca, oneskorené oplodnenie, poradie narodenia, akumulácia v rodine, medikamentózna liečba matky, zlozvyky, nehormonálna a hormonálna antikoncepcia, fluridíny, vírusové ochorenia u žien). Vo väčšine prípadov sa tieto hypotézy nepotvrdili, ale nemožno vylúčiť genetickú predispozíciu k ochoreniu. Hoci väčšina prípadov chromozómovej nondisjunkcie u ľudí je sporadická, dá sa predpokladať, že je do určitej miery podmienená geneticky. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti:

Potomstvo s trizómiou sa opakovane objavuje u tých istých žien s frekvenciou aspoň 1 %;

Príbuzní probanda s trizómiou 21 alebo inými aneuploidiami majú mierne zvýšené riziko, že budú mať dieťa s aneuploidiou;

Rodičovská príbuznosť môže zvýšiť riziko trizómie u potomkov;

Frekvencia počatí s dvojitou aneuploidiou môže byť vyššia, ako predpovedá frekvencia jednotlivých aneuploidií.

TO biologické faktory vek matky zvyšuje riziko chromozómovej nondisjunkcie, hoci mechanizmy tohto javu sú nejasné (tabuľka 5.9, obr. 5.29). Ako je možné vidieť z tabuľky. 5.9, riziko, že sa narodí dieťa s chromozomálnym ochorením spôsobeným aneuploidiou, sa postupne zvyšuje s vekom matky, ale najmä prudko po 35. roku. U žien nad 45 rokov sa každé 5. tehotenstvo končí narodením dieťaťa s chromozomálnym ochorením. Veková závislosť sa najzreteľnejšie prejavuje u triso-

Ryža. 5.29. Závislosť frekvencie chromozomálnych abnormalít od veku matky: 1 - spontánne potraty u registrovaných tehotenstiev; 2 - celková frekvencia chromozomálnych abnormalít v druhom trimestri; 3 - Downov syndróm v druhom trimestri; 4 - Downov syndróm medzi živonarodenými deťmi

mii 21 (Downova choroba). Pri aneuploidiách pohlavných chromozómov na veku rodičov buď nezáleží, alebo je jeho úloha veľmi nepodstatná.

Tabuľka 5.9. Závislosť frekvencie pôrodov detí s chromozomálnymi ochoreniami od veku matky

Na obr. Obrázok 5.29 ukazuje, že s vekom sa zvyšuje aj frekvencia spontánnych potratov, ktorá sa do 45. roku života zvyšuje 3-krát a viac. Túto situáciu možno vysvetliť tým, že spontánne potraty sú vo veľkej miere (až 40 – 45 %) spôsobené chromozomálnymi abnormalitami, ktorých frekvencia je závislá od veku.

Faktory diskutované vyššie zvýšené riziko aneuploidia u detí od karyotypicky normálnych rodičov. V podstate len dva z mnohých predpokladaných faktorov sú dôležité pre plánovanie tehotenstva, alebo skôr sú prísnymi indikáciami pre prenatálnu diagnostiku. Ide o narodenie dieťaťa s autozomálnou aneuploidiou a vekom matky nad 35 rokov.

Cytogenetický výskum u manželských párov nám umožňuje identifikovať karyotypické rizikové faktory: aneuploidiu (hlavne v mozaikovej forme), Robertsonove translokácie, vyvážené recipročné translokácie, kruhové chromozómy, inverzie. Zvýšené riziko závisí od typu anomálie (od 1 do 100 %): napríklad ak má jeden z rodičov homológne chromozómy zapojené do Robertsonovej translokácie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potom nositeľ takýchto prestavieb nemôže mať zdravé potomstvo. Tehotenstvo sa skončí buď samovoľnými potratmi (vo všetkých prípadoch translokácií 14/14, 15/15, 22/22 a čiastočne aj translokáciami).

lokality 13/13, 21/21), alebo narodenie detí s Patauovým syndrómom (13/13) alebo Downovým syndrómom (21/21).

Na výpočet rizika mať dieťa s chromozomálnym ochorením v prípade abnormálneho karyotypu u rodičov boli zostavené empirické tabuľky rizika. Teraz o ne takmer nie je núdza. Prenatálne cytogenetické diagnostické metódy umožnili prejsť od hodnotenia rizika k stanoveniu diagnózy u embrya alebo plodu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

izochromozómy

Imprinting na chromozomálnej úrovni Izodizómia

História objavenia chromozomálnych chorôb

Klasifikácia chromozomálnych chorôb

Prstencové chromozómy

Korelácia feno- a karyotypu

Mikrodelečné syndrómy

Všeobecné klinické znaky chromozomálnych ochorení

Uniparentálne dizómie

Patogenéza chromozomálnych chorôb

Indikácie pre cytogenetickú diagnostiku

Robertsonove translokácie

Vyvážené recipročné translokácie

Typy chromozomálnych a genómových mutácií

Rizikové faktory chromozomálnych ochorení

Chromozomálne abnormality a spontánne potraty

Čiastočné monozómie

Čiastočné trizómie

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Účinky chromozomálnych abnormalít

Baranov V.S., Kuznecovová T.V. Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: vedecké a praktické aspekty. - Petrohrad: Vedecká literatúra, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Lekárska genetika. - M.: Medicína, 2003. -

445 str.

Kozlová S.I., Demiková N.S. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo: atlasová referenčná kniha. - 3. vyd., dod. a spracované - M.: T-vo vedecké publikácie KMK; Autorská akadémia, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variabilita chromozómov a vývoj človeka. - Tomsk: Vydavateľstvo Tomsk štátna univerzita, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Základy humánnej cytogenetiky. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologická anatómia ľudského genómu. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetika. - M.: Vyššia škola, 1991. - 247 s.

Edwardsov syndróm alebo trizómia 18 je ťažké vrodené ochorenie spôsobené chromozomálne poruchy. Je to jedna z najbežnejších patológií v tejto kategórii ( druhý vo frekvencii po Downovom syndróme). Ochorenie je charakterizované mnohými vývojovými poruchami rôzne orgány a systémov. Prognóza pre dieťa je väčšinou nepriaznivá, ale veľa závisí od starostlivosti, ktorú sú rodičia schopní zabezpečiť.

Celosvetová prevalencia Edwardsovho syndrómu sa pohybuje od 0,015 do 0,02 %. Neexistuje jasná závislosť od oblasti alebo rasy. Štatisticky sú dievčatá choré 3-4 krát častejšie ako chlapci. Vedecké vysvetlenie tohto podielu ešte nebolo identifikované. Zaznamenalo sa však množstvo faktorov, ktoré môžu zvýšiť riziko tejto patológie.

Rovnako ako iné chromozomálne mutácie, Edwardsov syndróm je v zásade nevyliečiteľná choroba. Najmodernejšie metódy liečby a starostlivosti dokážu dieťa len udržať pri živote a prispieť k určitému pokroku v jeho vývoji. Neexistujú jednotné odporúčania pre starostlivosť o takéto deti z dôvodu obrovskej rozmanitosti možných porúch a komplikácií.

Zaujímavosti

• Opis hlavných príznakov tejto choroby bol urobený na začiatku 20. storočia.
• Až do polovice 20. storočia nebolo možné zhromaždiť dostatočné informácie o tejto patológii. Po prvé si to vyžadovalo primeranú úroveň technologického vývoja, ktorá by umožnila odhaliť extra chromozóm. Po druhé, väčšina detí zomrela v prvých dňoch alebo týždňoch života kvôli nízkej úrovni lekárskej starostlivosti.
• Prvý úplný popis choroby a jej základnej príčiny ( výskyt ďalšieho 18. chromozómu) vyrobil až v roku 1960 lekár John Edward, po ktorom bola potom pomenovaná nová patológia.
• Reálny výskyt Edwardsovho syndrómu je 1 prípad z 2,5 – 3 tisíc počatí ( 0,03 – 0,04% ), oficiálne údaje sú však oveľa nižšie. Vysvetľuje to fakt, že takmer polovica embryí s touto anomáliou neprežije a tehotenstvo končí samovoľným potratom alebo vnútromaternicovým odumretím plodu. Podrobná diagnostika príčiny potratu sa vykonáva len zriedka.
• Trizómia je variantom chromozomálnej mutácie, v ktorej bunky človeka neobsahujú 46, ale 47 chromozómov. V tejto skupine ochorení sú len 3 syndrómy. Okrem Edwardsovho syndrómu sú to Downove syndrómy ( trizómia 21 chromozómu) a Patau ( trizómia 13 chromozómu). V prítomnosti ďalších ďalších chromozómov je patológia nezlučiteľná so životom. Len v týchto troch prípadoch je možné narodenie živého dieťaťa a jeho ďalšie ( aj keď pomaly) rast a vývoj.

Príčiny genetickej patológie

Edwardsov syndróm je genetické ochorenie, ktorý je charakterizovaný prítomnosťou ďalšieho chromozómu v ľudskom genóme. Aby sme pochopili dôvody, ktoré spôsobujú viditeľné prejavy tejto patológie, je potrebné zistiť, aké sú samotné chromozómy a genetický materiál ako celok.

Každá ľudská bunka má jadro, ktoré je zodpovedné za uchovávanie a spracovanie genetickej informácie. Jadro obsahuje 46 chromozómov ( 23 párov), ktoré sú viacnásobne zbalené molekuly DNA ( Deoxyribonukleová kyselina). Táto molekula obsahuje určité časti nazývané gény. Každý gén je prototypom špecifického proteínu v ľudskom tele. Ak je to potrebné, bunka načíta informácie z tohto prototypu a vytvorí zodpovedajúci proteín. Génové defekty vedú k produkcii abnormálnych proteínov, ktoré sú zodpovedné za výskyt genetických ochorení.

Chromozómový pár pozostáva z dvoch identických molekúl DNA ( jeden je otcovský, druhý materinský), ktoré sú vzájomne prepojené malým mostom ( centroméra). Miesto adhézie dvoch chromozómov v páre určuje tvar celého spojenia a jeho vzhľad pod mikroskopom.

Všetky chromozómy uchovávajú rôzne genetické informácie (o rôznych proteínoch) a sú rozdelené do nasledujúcich skupín:

• skupina A zahŕňa 1 – 3 páry chromozómov, ktoré sú veľké a majú tvar X;
• skupina B obsahuje 4–5 párov chromozómov, ktoré sú tiež veľké, ale centroméra leží ďalej od stredu, preto tvar pripomína písmeno X so stredom posunutým nadol alebo nahor;
• skupina C zahŕňa 6–12 párov chromozómov, ktoré sa tvarom podobajú na chromozómy skupiny B, ale sú pod nimi vo veľkosti;
• skupina D zahŕňa 13 - 15 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú strednou veľkosťou a umiestnením centroméry na samom konci molekúl, čo jej dáva podobnosť s písmenom V;
• skupina E zahŕňa 16–18 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú malou veľkosťou a umiestnením centroméry v strede ( v tvare písmena X);
• skupina F zahŕňa 19–20 párov chromozómov, ktoré sú o niečo menšie ako chromozómy skupiny E a majú podobný tvar;
• skupina G obsahuje 21–22 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú tvarom V a veľmi malou veľkosťou.

Vyššie uvedených 22 párov chromozómov sa nazýva somatické alebo autozómy. Okrem toho existujú pohlavné chromozómy, ktoré tvoria 23. pár. Vzhľadovo si nie sú podobné, preto je každý z nich označený samostatne. Ženský pohlavný chromozóm je označený X a je podobný skupine C. Mužský pohlavný chromozóm je označený ako Y a tvarom a veľkosťou je podobný skupine G. Ak má dieťa oba chromozómy ženské ( typ XX), potom sa narodí dievča. Ak je jeden z pohlavných chromozómov žena a druhý muž, potom sa narodí chlapec ( typ XY). Chromozómový vzorec sa nazýva karyotyp a môže byť označený nasledovne - 46,XX. Číslo 46 tu označuje celkový počet chromozómov ( 23 párov) a XX je vzorec pohlavných chromozómov, ktorý závisí od pohlavia ( Príklad ukazuje karyotyp normálnej ženy).

Edwardsov syndróm označuje takzvané chromozomálne ochorenia, keď problémom nie je génový defekt, ale defekt v celej molekule DNA. Presnejšie povedané, klasická forma tohto ochorenia zahŕňa prítomnosť ďalšieho 18. chromozómu. Karyotyp je v takýchto prípadoch označený ako 47,XX, 18+ ( pre dievča) a 47,Y, 18+ ( pre chlapca). Posledná číslica označuje číslo dodatočného chromozómu. Nadbytok genetickej informácie v bunkách vedie k vzniku zodpovedajúcich prejavov ochorenia, ktoré sa súhrnne nazývajú „Edwardsov syndróm“. Dostupnosť ďalších ( tretí) chromozóm číslo 18 dal ďalší ( vedeckejšie) názov choroby je trizómia 18.

V závislosti od formy chromozomálneho defektu sa rozlišujú tri typy tohto ochorenia:

• Úplná trizómia 18. Úplná alebo klasická forma Edwardsovho syndrómu zahŕňa všetky bunky v tele, ktoré majú extra chromozóm. Tento variant ochorenia sa vyskytuje vo viac ako 90% prípadov a je najťažší.
• Čiastočná trizómia 18. Parciálna trizómia 18 je veľmi zriedkavý jav ( nie viac ako 3 % všetkých prípadov Edwardsovho syndrómu). Pri ňom bunky tela neobsahujú celý ďalší chromozóm, ale iba jeho fragment. Táto chyba môže byť výsledkom nesprávneho delenia genetického materiálu, ale je veľmi zriedkavá. Niekedy je časť osemnásteho chromozómu pripojená k inej molekule DNA ( sa zavedie do jej štruktúry, čím sa molekula predĺži, alebo sa jednoducho „prichytí“ pomocou mostíka). Následné delenie buniek vedie k tomu, že telo má 2 normálne chromozómy číslo 18 a niektoré ďalšie gény z týchto chromozómov ( zachovaný fragment molekuly DNA). V tomto prípade bude počet vrodených chýb oveľa nižší. Prebytok nie je všetkej genetickej informácie zakódovanej v 18. chromozóme, ale len jej časti. Pacienti s parciálnou trizómiou 18 majú lepšiu prognózu ako deti s plnou formou, ale stále zostávajú chudobní.
• Mozaikový tvar. Mozaiková forma Edwardsovho syndrómu sa vyskytuje v 5–7 % prípadov tohto ochorenia. Mechanizmus jeho vzhľadu sa líši od iných druhov. Faktom je, že tu defekt vznikol po fúzii spermie a vajíčka. Obe gaméty ( zárodočných buniek) mali pôvodne normálny karyotyp a niesli jeden chromozóm z každého druhu. Po fúzii sa vytvorila bunka s normálnym vzorcom 46, XX alebo 46, XY. V procese delenia tejto bunky došlo k poruche. Keď sa genetický materiál zdvojnásobil, jeden z fragmentov dostal dodatočný 18. chromozóm. V určitom štádiu sa teda vytvorilo embryo, ktorého niektoré bunky majú normálny karyotyp ( napríklad 46,XX) a časť je karyotyp Edwardsovho syndrómu ( 47, XX, 18+). Podiel patologických buniek nikdy nepresiahne 50 %. Ich počet závisí od toho, v akom štádiu delenia počiatočnej bunky k poruche došlo. Čím neskôr sa to stane, tým nižší bude podiel defektných buniek. Forma dostala svoje meno vďaka tomu, že všetky bunky tela predstavujú akúsi mozaiku. Niektorí z nich sú zdraví a niektorí majú závažnú genetickú patológiu. V tomto prípade neexistuje žiadny vzor v distribúcii buniek v tele, to znamená, že všetky defektné bunky nemožno lokalizovať len na jednom mieste, aby sa dali odstrániť. Celkový stav pacienta je ľahší ako pri klasickej forme trizómie 18.

Prítomnosť extra chromozómu v ľudskom genóme predstavuje mnoho problémov. Faktom je, že ľudské bunky sú naprogramované tak, aby čítali genetickú informáciu a duplikovali len taký počet molekúl DNA, ktorý určuje príroda. Poruchy dokonca v štruktúre jedného génu môžu viesť k vážnym ochoreniam. V prítomnosti celej molekuly DNA vznikajú viaceré poruchy už v štádiu vnútromaternicového vývoja pred narodením dieťaťa.

Podľa nedávneho výskumu obsahuje chromozóm číslo 18 557 génov, ktoré kódujú najmenej 289 rôzne bielkoviny. V percentuálnom vyjadrení je to približne 2,5 % z celkového genetického materiálu. Poruchy, ktoré takáto veľká nerovnováha spôsobuje, sú veľmi vážne. Nesprávne množstvo bielkovín určuje mnohé anomálie vo vývoji rôznych orgánov a tkanív. V prípade Edwardsovho syndrómu sú najčastejšie postihnuté kosti lebky, niektoré časti nervového systému, kardiovaskulárny a genitourinárny systém. Zrejme je to spôsobené tým, že gény umiestnené na tomto chromozóme súvisia s vývojom týchto konkrétnych orgánov a systémov.

Hlavnou a jedinou príčinou Edwardsovho syndrómu je teda prítomnosť ďalšej molekuly DNA. Najčastejšie ( v klasickej forme ochorenia) sa dedí po jednom z rodičov. Normálne každá gaméta ( spermie a vajíčka) obsahuje 22 nepárových somatických chromozómov plus jeden pohlavný chromozóm. Žena vždy odovzdá dieťaťu štandardnú zostavu 22+X a muž môže odovzdať 22+X alebo 22+Y. To určuje pohlavie dieťaťa. Pohlavné bunky rodičov vznikajú rozdelením obyčajných buniek do dvoch súborov. Normálne je materská bunka rozdelená na dve rovnaké časti, ale niekedy nie sú všetky chromozómy rozdelené na polovicu. Ak sa 18. pár neoddelil na póloch bunky, potom jedno z vajíčok ( alebo jedna zo spermií) bude vopred chybný. Bude mať nie 23, ale 24 chromozómov. Ak je táto konkrétna bunka zapojená do oplodnenia, dieťa dostane dodatočný 18. chromozóm.

Nasledujúce faktory môžu ovplyvniť nesprávne delenie buniek:

• Vek rodičov. Je dokázané, že pravdepodobnosť chromozomálnych abnormalít sa zvyšuje priamoúmerne s vekom matky. Pri Edwardsovom syndróme je tento vzťah menej výrazný ako u iných podobných patológií ( napríklad Downov syndróm). Ale u žien starších ako 40 rokov je riziko, že budú mať dieťa s touto patológiou, v priemere 6–7 krát vyššie. Táto závislosť od veku otca sa pozoruje v oveľa menšej miere.
• Fajčenie a alkohol. Zlé návyky, ako je fajčenie a zneužívanie alkoholu, môžu ovplyvniť ľudský reprodukčný systém, čo ovplyvňuje delenie zárodočných buniek. Pravidelné používanie týchto látok ( ako aj iné omamné látky) zvyšuje riziko nesprávnej distribúcie genetického materiálu.
• Užívanie liekov. Niektoré lieky, ak sa užívajú nesprávne v prvom trimestri, môžu ovplyvniť delenie zárodočných buniek a vyvolať mozaikovú formu Edwardsovho syndrómu.
• Choroby genitálnej oblasti. Minulé infekcie postihujúce reprodukčné orgány môžu ovplyvniť správne delenie buniek. Zvyšujú riziko chromozomálnych a genetických ochorení vo všeobecnosti, hoci podobné štúdie neboli vykonané špeciálne pre Edwardsov syndróm.
• Žiarenie. Vystavenie pohlavných orgánov röntgenovému alebo inému ionizujúcemu žiareniu môže spôsobiť genetické mutácie. Takéto vonkajšie vplyvy sú obzvlášť nebezpečné v období dospievania, keď dochádza k deleniu buniek najaktívnejšie. Častice, ktoré tvoria žiarenie, ľahko prenikajú do tkaniva a vystavujú molekulu DNA istému druhu „bombardovania“. Ak k tomu dôjde v čase delenia buniek, riziko chromozomálnej mutácie je obzvlášť vysoké.

Vo všeobecnosti nemožno povedať, že príčiny vývoja Edwardsovho syndrómu sú úplne známe a dobre študované. Vyššie uvedené faktory len zvyšujú riziko vzniku tejto mutácie. Nie je to vylúčené vrodená predispozícia niektorých ľudí k nesprávnej distribúcii genetického materiálu v zárodočných bunkách. Napríklad sa verí, že manželský pár, ktorý už splodil dieťa s Edwardsovým syndrómom, má 2–3 % šancu, že bude mať druhé dieťa s podobnou patológiou ( približne 200-krát vyššia ako priemerná prevalencia ochorenia).

Ako vyzerajú novorodenci s Edwardsovým syndrómom?

Ako viete, Edwardsov syndróm môže byť diagnostikovaný pred narodením, ale vo väčšine prípadov sa táto choroba zistí ihneď po narodení dieťaťa. Novorodenci s touto patológiou majú množstvo výrazných vývojových anomálií, ktoré niekedy umožňujú okamžite podozrenie na správnu diagnózu. Potvrdenie sa vykoná neskôr pomocou špeciálnej genetickej analýzy.

Novorodenci s Edwardsovým syndrómom majú nasledujúce charakteristické vývojové abnormality:

• zmena tvaru lebky;
• zmena tvaru uší;
• anomálie vývoja podnebia;
• kolísková noha;
• abnormálna dĺžka prstov;
• zmena tvaru dolnej čeľuste;
• fúzia prstov;
• abnormálny vývoj pohlavných orgánov;
• flexorová poloha rúk;
• dermatoglyfické znaky.

Zmena tvaru lebky

Typickým príznakom Edwardsovho syndrómu je dolichocefália. Tak sa nazýva charakteristická zmena tvaru hlavičky novorodenca, ktorá sa vyskytuje aj pri niektorých iných genetických ochoreniach. U dolichocefalov ( deti s týmto príznakom) dlhšia a užšia lebka. Prítomnosť tejto anomálie je presne potvrdená pomocou špeciálnych meraní. Určite pomer šírky lebky na úrovni temenných kostí k dĺžke lebky ( od výbežku nad chrbtom nosa po okcipitálny výbežok). Ak je výsledný pomer menší ako 75%, potom je dieťa dolichocefalické. Tento príznak sám o sebe nie je vážnou poruchou. Toto je len jeden typ tvaru lebky, ktorý sa vyskytuje aj u úplne normálnych ľudí. Deti s Edwardsovým syndrómom sú v 80 - 85% prípadov výrazné dolichocefaly, u ktorých možno bez špeciálnych meraní zaznamenať nepomer dĺžky a šírky lebky.

Ďalším variantom abnormálneho vývoja lebky je takzvaná mikrocefália, pri ktorej je veľkosť hlavy ako celku príliš malá v porovnaní so zvyškom tela. V prvom rade to neplatí tvárová lebka (čeľuste, lícne kosti, očné jamky), a to lebka, v ktorej sa nachádza mozog. Mikrocefália je pri Edwardsovom syndróme menej častá ako dolichocefália, ale vyskytuje sa tiež častejšie ako u zdravých ľudí.

Zmena tvaru ucha

Ak môže byť dolichocefalia normálnym variantom, potom je patológia vývoja ušnice u detí s Edwardsovým syndrómom oveľa závažnejšia. Do určitej miery sa tento príznak pozoruje u viac ako 95% detí s plnou formou tejto choroby. V mozaikovej forme je jeho frekvencia o niečo nižšia. Pinna je zvyčajne umiestnená nižšie ako u normálnych ľudí ( niekedy pod úrovňou očí). Charakteristické hrbolčeky chrupavky, ktoré tvoria ušnicu, sú slabo definované alebo chýbajú. Môže tiež chýbať lalok alebo tragus ( malá vyčnievajúca oblasť chrupavky pred sluchovým otvorom). Samotný zvukovod je zvyčajne zúžený a približne v 20–25 % úplne chýba.

Anomálie vývoja podnebia

Palatinové procesy hornej čeľuste sa počas embryonálneho vývoja spájajú a vytvárajú tvrdé podnebie. U detí s Edwardsovým syndrómom tento proces často zostáva neúplný. V mieste, kde sa nachádza stredný steh u normálnych ľudí ( jazykom je cítiť v strede tvrdého podnebia) majú pozdĺžnu štrbinu.

Existuje niekoľko variantov tohto defektu:

• rázštep mäkkého podnebia ( zadná, hlboká časť podnebia, ktorá visí nad hrdlom);
• čiastočná fúzia tvrdého podnebia ( medzera nepresahuje celú hornú čeľusť);
• úplné nezlúčenie tvrdého a mäkkého podnebia;
• úplná nefúzia podnebia a pery.

V niektorých prípadoch je rázštep podnebia obojstranný. Dva rohy hornej pery vyčnievajúce nahor sú začiatkom patologických trhlín. Dieťa nemôže kvôli tejto chybe úplne zavrieť ústa. V závažných prípadoch je komunikácia medzi ústnou a nosnou dutinou jasne viditeľná ( aj so zatvorenými ústami). Predné zuby môžu v budúcnosti chýbať alebo rásť do strany.

Tieto vývojové chyby sú známe aj ako rázštep podnebia, rázštep podnebia a rázštep pery. Všetky sa môžu vyskytnúť mimo Edwardsovho syndrómu, ale u detí s touto patológiou je ich frekvencia obzvlášť vysoká ( takmer 20 % novorodencov). Oveľa častejšie ( až 65 % novorodencov) majú ďalšiu vlastnosť známu ako vysoká alebo gotická obloha. Možno ho zaradiť medzi normálny variant, keďže sa vyskytuje aj u zdravých ľudí.

Prítomnosť rázštepu podnebia alebo hornej pery nepotvrdzuje Edwardsov syndróm. Táto malformácia sa môže vyskytnúť s pomerne vysokou frekvenciou a nezávisle bez sprievodných porúch z iných orgánov a systémov. Na nápravu tejto anomálie existuje množstvo štandardných chirurgických zákrokov.

Hojdacia noha

Toto je názov charakteristickej zmeny na nohe, ktorá sa vyskytuje najmä ako súčasť Edwardsovho syndrómu. Jeho frekvencia pri tejto chorobe dosahuje 75%. Defekt spočíva v nesprávnom vzťahu medzi talom, calcaneus a navicular kosťami. Je klasifikovaná ako plochá valgózna deformita chodidla u detí.

Vonkajšie noha novonarodeného dieťaťa vyzerá takto. Tuberkulum päty, na ktorom spočíva zadná časť chodidla, vyčnieva dozadu. Oblúk môže úplne chýbať. To si ľahko všimnete pri pohľade na chodidlo zvnútra. Normálne sa tam objaví konkávna línia, ktorá prechádza od päty k spodnej časti palca na nohe. S rockerovou nohou táto línia neexistuje. Chodidlo je ploché alebo dokonca vypuklé. Vďaka tomu vyzerá ako nohy hojdacieho kresla.

Abnormálna dĺžka prstov

Deti s Edwardsovým syndrómom môžu mať abnormálne proporcie v dĺžke prstov v dôsledku zmien v štruktúre ich chodidiel. Hovoríme najmä o palci, ktorý je za normálnych okolností najdlhší. U novorodencov s týmto syndrómom je jeho dĺžka nižšia ako druhý prst. Túto chybu možno zaznamenať iba vtedy, keď sú prsty narovnané a starostlivo preskúmané. S vekom, ako dieťa rastie, sa stáva zreteľnejším. Pretože skrátenie halluxov sa vyskytuje predovšetkým u rockerov, prevalencia týchto príznakov u novorodencov je približne rovnaká.

U dospelých skrátenie palca na nohe toto nemá diagnostická hodnota. Takáto chyba môže byť individuálnou charakteristikou zdravého človeka alebo dôsledkom vplyvu iných faktorov ( deformácia kĺbov, ochorenia kostí, nosenie topánok, ktoré správne nesedia). V tomto ohľade by sa toto označenie malo považovať za možný príznak len u novorodencov s inými vývojovými anomáliami.

Zmena tvaru dolnej čeľuste

Zmeny tvaru dolnej čeľuste u novorodencov sa vyskytujú takmer v 70% prípadov. Normálne brada u detí nevyčnieva toľko ako u dospelých, ale u pacientov s Edwardsovým syndrómom je príliš vtiahnutá. K tomu dochádza v dôsledku nedostatočného rozvoja dolnej čeľuste, čo sa nazýva mikrognatia ( mikrogénia). Tento príznak sa vyskytuje aj pri iných vrodených ochoreniach. Nie je také zriedkavé nájsť dospelých s podobnými črtami tváre. Pri absencii sprievodných patológií sa to považuje za variant normy, hoci to vedie k určitým ťažkostiam.


U novorodencov s mikrognatiou sa zvyčajne rýchlo rozvinú nasledujúce problémy:

• neschopnosť udržať ústa zatvorené na dlhú dobu ( únik slín);
• ťažkosti s kŕmením;
• neskorý vývoj zubov a ich nesprávne umiestnenie.

Medzera medzi spodnou a hornou čeľusťou môže byť viac ako 1 cm, čo je vzhľadom na veľkosť hlavičky bábätka veľmi veľké.

Fúzia prstov

Fúzia prstov alebo vedecky syndaktýlia sa pozoruje u približne 45 % novorodencov. Najčastejšie táto anomália postihuje prsty na nohách, no syndaktýlia sa vyskytuje aj na rukách. V miernych prípadoch je fúzia tvorená záhybom kože ako krátka membrána. V závažnejších prípadoch sa pozoruje fúzia kostného tkaniva mostíkmi.

Syndaktýlia sa vyskytuje nielen pri Edwardsovom syndróme, ale aj pri mnohých iných chromozomálnych ochoreniach. Sú aj prípady, že táto vývojová chyba bola jediná a inak sa pacient nelíšil od bežných detí. V tomto ohľade je fúzia prstov iba jedným z možných príznakov Edwardsovho syndrómu, ktorý pomáha podozrievať diagnózu, ale nepotvrdzuje ju.

Anomálie vo vývoji pohlavných orgánov

Ihneď po narodení môžu novorodenci s Edwardsovým syndrómom niekedy pociťovať abnormality vo vývoji vonkajších genitálií. Spravidla sa kombinujú s vývojovými chybami celého urogenitálneho aparátu, čo však nemožno zistiť bez špeciálnych diagnostických opatrení. Najbežnejšími anomáliami viditeľnými zvonku sú nedostatočné rozvinutie penisu u chlapcov a hypertrofia ( zvýšenie veľkosti) klitoris u dievčat. Vyskytujú sa približne v 15-20% prípadov. O niečo menej často sa môže pozorovať abnormálne umiestnenie močovej trubice ( hypospadias) alebo absencia semenníkov v miešku u chlapcov ( kryptorchizmus).

Ohnutá poloha rúk

Poloha flexorov rúk je špeciálne usporiadanie prstov, spôsobené nie tak štrukturálnymi poruchami v oblasti ruky, ale zvýšeným svalovým tonusom. Ohýbače prstov a ruky sú neustále napäté, a preto palec a malíček akoby zakrývali ostatné prsty, ktoré sú tlačené na dlaň. Tento príznak sa pozoruje pri mnohých vrodených patológiách a nie je charakteristický špecificky pre Edwardsov syndróm. Ak sa však zistí kefa tohto tvaru, je potrebné túto patológiu predpokladať. S ním sa flexorová poloha prstov pozoruje u takmer 90% novorodencov.

Dermatoglyfické znaky

Mnohé chromozomálne abnormality u novorodencov majú charakteristické dermatoglyfické zmeny ( abnormálne vzory a záhyby na koži dlaní). Pri Edwardsovom syndróme sa niektoré znaky dajú zistiť takmer v 60 % prípadov. Sú dôležité hlavne pre predbežnú diagnostiku mozaikových alebo parciálnych foriem ochorenia. Pri úplnej trizómii 18 sa dermatoglyfy neuchyľujú, pretože na podozrenie na Edwardsov syndróm stačia iné, výraznejšie vývojové anomálie.


Hlavné dermatoglyfické príznaky Edwardsovho syndrómu sú:

• oblúky na koncoch prstov sú umiestnené s väčšou frekvenciou ako u zdravých ľudí;
• kožný záhyb medzi posledným ( klinec) a predposledný ( medián) chýbajú falangy prstov;
• 30 % novorodencov má na dlani tzv. priečnu ryhu ( opičia línia, opičia línia).

Špeciálne štúdie môže odhaliť iné odchýlky od normy, ale hneď po narodení, bez zapojenia špecializovaných špecialistov, tieto zmeny lekárom stačia.

Okrem vyššie uvedených znakov existuje aj celý riadok možné vývojové anomálie, ktoré môžu pomôcť pri predbežnej diagnóze Edwardsovho syndrómu. Podľa niektorých údajov môže podrobné vonkajšie vyšetrenie odhaliť až 50 vonkajších znakov. Kombinácia najbežnejších symptómov uvedených vyššie s vysokou pravdepodobnosťou naznačuje, že dieťa má túto závažnú patológiu. Pri mozaikovej verzii Edwardsovho syndrómu nemusí ísť o viaceré anomálie, ale prítomnosť čo i len jednej z nich je indikáciou na špeciálne genetické vyšetrenie.

Ako vyzerajú deti s Edwardsovým syndrómom?

Deti s Edwardsovým syndrómom zvyčajne rozvíjajú rôzne symptómy, keď starnú. sprievodné patológie. Ich príznaky sa začnú objavovať v priebehu niekoľkých týždňov po narodení. Tieto príznaky môžu byť prvým prejavom syndrómu, keďže pri mozaikovom variante môže ochorenie v ojedinelých prípadoch zostať nepovšimnuté hneď po narodení. Potom sa diagnostika ochorenia stáva zložitejšou.

Väčšina vonkajších prejavov syndrómu zaznamenaných pri narodení zostáva a stáva sa zreteľnejším. Hovoríme o tvare lebky, vahadle, deformácii ušnice a pod.. Postupne sa k nim začínajú pridávať ďalšie vonkajšie prejavy, ktoré sa nedali postrehnúť hneď po narodení. V tomto prípade hovoríme o znakoch, ktoré sa môžu objaviť u detí v prvom roku života.

Deti s Edwardsovým syndrómom majú nasledujúce vonkajšie znaky:

• spomalenie fyzického vývoja;
• PEC;
• abnormálny svalový tonus;
• abnormálne emocionálne reakcie.

Zaostalý fyzický vývoj

Oneskorenie vo fyzickom vývoji sa vysvetľuje nízkou pôrodnou hmotnosťou dieťaťa ( len 2000 – 2200 g počas normálneho tehotenstva). Významnú úlohu zohráva aj genetická chyba, ktorá neumožňuje normálny a harmonický vývoj všetkých telesných systémov. Hlavné ukazovatele, podľa ktorých sa hodnotí rast a vývoj dieťaťa, sú značne obmedzené.

Oneskorenie dieťaťa si môžete všimnúť podľa nasledujúcich antropometrických ukazovateľov:

• výška dieťaťa;
• hmotnosť dieťaťa;
• Obvod hrudníka;
• obvod hlavy ( tento indikátor môže byť normálny alebo dokonca zvýšený, ale nedá sa naň spoliehať vrodená deformácia lebky).

PEC

Talipes equinovarus je dôsledkom deformácie kostí a kĺbov chodidiel, ako aj ich nedostatku normálne ovládanie z nervového systému. Deti majú problém začať chodiť ( väčšina sa tohto štádia nedožije kvôli vrodeným chybám). Externe môže byť prítomnosť talipes equinovarus posúdená podľa deformácie chodidiel a abnormálnej polohy nôh v pokoji.

Abnormálny svalový tonus

Abnormálny tonus, ktorý pri narodení spôsobuje flexorovú polohu ruky, sa s rastom začína objavovať aj v iných svalových skupinách. Deti s Edwardsovým syndrómom majú najčastejšie zníženú svalovú silu, sú ochabnuté a nemajú normálny tonus. V závislosti od povahy poškodenia centrálneho nervového systému môžu mať niektoré skupiny zvýšený tónčo sa prejavuje spastickými kontrakciami týchto svalov ( napríklad ohýbače rúk alebo extenzory nôh). Navonok sa to prejavuje nedostatkom minimálnej koordinácie pohybov. Niekedy spastické kontrakcie vedú k abnormálnemu ohýbaniu končatín alebo dokonca k dislokáciám.

Abnormálne emocionálne reakcie

Absencia alebo abnormálny prejav akýchkoľvek emócií je dôsledkom abnormalít vo vývoji určitých častí mozgu ( najčastejšie cerebellum a corpus callosum). Tieto zmeny vedú k závažnej mentálnej retardácii, ktorá sa pozoruje u všetkých detí s Edwardsovým syndrómom bez výnimky. Navonok sa nízka úroveň vývoja prejavuje charakteristickým „neprítomným“ výrazom tváre, nedostatkom emocionálnej reakcie na vonkajšie podnety. Dieťa neudržiava dobre očný kontakt ( nesleduje pohyb prsta pred očami atď.). Nedostatočná reakcia na ostré zvuky môže byť dôsledkom poškodenia nervového systému aj načúvacieho prístroja. Všetky tieto znaky sa odhaľujú, keď dieťa rastie v prvých mesiacoch života.

Ako vyzerajú dospelí s Edwardsovým syndrómom?

Deti narodené s Edwardsovým syndrómom sa v drvivej väčšine prípadov nedožijú dospelosti. V plnej forme tohto ochorenia, keď sa v každej bunke tela nachádza jeden chromozóm navyše, 90 % detí zomiera pred dosiahnutím 1 roku života v dôsledku vážnych abnormalít vo vývoji vnútorných orgánov. Aj keď chirurgická korekcia prípadných defektov a kvalitnej starostlivosti je ich organizmus náchylnejší na infekčné ochorenia. Uľahčujú to aj poruchy príjmu potravy, ktoré sa vyskytujú u väčšiny detí. To všetko vysvetľuje najvyššiu úmrtnosť pri Edwardsovom syndróme.

Pri miernejšej mozaikovej forme, keď iba časť buniek v tele obsahuje abnormálnu sadu chromozómov, je miera prežitia o niečo vyššia. Aj v týchto prípadoch sa však dospelosti dožije len málo pacientov. Ich vzhľad je určený vrodenými anomáliami, ktoré boli prítomné pri narodení ( rázštep pery, deformované ucho a pod.). Hlavným príznakom, prítomným u všetkých detí bez výnimky, je ťažká mentálna retardácia. Po dožití sa dospelosti je dieťa s Edwardsovým syndrómom hlboko mentálne retardované ( IQ menej ako 20, čo zodpovedá najťažšiemu stupňu mentálnej retardácie). Vo všeobecnosti lekárska literatúra popisuje izolované prípady, v ktorých deti s Edwardsovým syndrómom prežili dospelosť. Z tohto dôvodu sa nazhromaždilo príliš málo objektívnych údajov na to, aby sa hovorilo o vonkajších príznakoch tejto choroby u dospelých.

Diagnóza genetickej patológie

V súčasnosti existujú tri hlavné štádiá diagnostiky Edwardsovho syndrómu, z ktorých každá zahŕňa niekoľko možných metód. Keďže toto ochorenie je nevyliečiteľné, rodičia by mali venovať pozornosť možnostiam týchto metód a využívať ich. Väčšina testov sa vykonáva v špeciálnych centrách prenatálnej diagnostiky, kde je k dispozícii všetko potrebné vybavenie na vyhľadávanie genetických chorôb. Užitočná však môže byť aj konzultácia s genetikom alebo neonatológom.

Diagnóza Edwardsovho syndrómu je možná v nasledujúcich štádiách:

• diagnóza pred počatím;
• diagnostika počas vnútromaternicového vývoja;
• diagnóza po narodení.

Diagnóza pred počatím

Diagnostika pred počatím dieťaťa je ideálnou možnosťou, ale, žiaľ, v súčasnej fáze vývoja medicíny sú jej možnosti veľmi obmedzené. Lekári môžu použiť niekoľko metód na to, aby navrhli zvýšenú pravdepodobnosť mať dieťa s chromozomálnou poruchou, ale nič viac. Faktom je, že s Edwardsovým syndrómom v zásade nemožno zistiť poruchy u rodičov. Defektná zárodočná bunka s 24 chromozómami je len jednou z mnohých tisícok. Preto pred okamihom počatia nemožno s istotou povedať, či sa dieťa narodí s touto chorobou.

Hlavné diagnostické metódy pred počatím sú:

• Rodinná história. Rodinná anamnéza je podrobné vypočúvanie oboch rodičov o ich predkoch. Lekár sa zaujíma o všetky prípady dedičnej ( a najmä chromozomálne) choroby v rodine. Ak si aspoň jeden z rodičov spomenie na prípad trizómie ( Edwardsov, Downov, Patauov syndróm), to výrazne zvyšuje pravdepodobnosť chorého dieťaťa. Riziko však stále nie je vyššie ako 1 %. Pri opakovaných prípadoch týchto ochorení u predkov sa riziko mnohonásobne zvyšuje. Analýza v podstate spočíva v konzultácii s neonatológom alebo genetikom. Rodičia sa môžu vopred pokúsiť získať podrobnejšie informácie o svojich predkoch ( najlepšie 3 – 4 kolená). Tým sa zvýši presnosť tejto metódy.
• Detekcia rizikových faktorov. Hlavným rizikovým faktorom, ktorý objektívne zvyšuje riziko chromozomálnych abnormalít, je vek matky. Ako už bolo spomenuté vyššie, u matiek po 40. roku života sa mnohonásobne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s Edwardsovým syndrómom. Podľa niektorých správ po 45 rokoch ( vek matky) takmer každé piate tehotenstvo je sprevádzané chromozomálnou patológiou. Väčšina z nich končí potratom. Medzi ďalšie faktory patrí prenesené infekčné choroby, chronické choroby, zlé návyky. Ich úloha v diagnostike je však oveľa nižšia. Táto metóda tiež nedáva presnú odpoveď na otázku, či bude dieťa s Edwardsovým syndrómom počaté.
• Genetická analýza rodičov. Ak sa predchádzajúce metódy zúžili na rozhovory s rodičmi, potom genetická analýza je plnohodnotná štúdia, ktorá si vyžaduje špeciálne vybavenie, reagencie a kvalifikovaných špecialistov. Rodičom sa odoberá krv, z ktorej sa v laboratóriu izolujú leukocyty. Po ošetrení špeciálnymi látkami sa v týchto bunkách stanú jasne viditeľné chromozómy v štádiu delenia. Týmto spôsobom sa zostavuje karyotyp rodičov. Vo veľkej väčšine prípadov je to normálne ( s chromozomálnymi abnormalitami, ktoré sa tu dajú zistiť, je pravdepodobnosť plodenia zanedbateľná). Okrem toho pomocou špeciálnych značiek ( fragmenty molekulárnych reťazcov) Môžu sa detegovať úseky DNA s defektnými génmi. Čo sa tu však nájde, nie sú chromozomálne abnormality, ale genetické mutácie, ktoré priamo neovplyvňujú pravdepodobnosť Edwardsovho syndrómu. Genetická analýza rodičov pred počatím, napriek zložitosti a vysokým nákladom, teda tiež neposkytuje jasnú odpoveď na prognózu tejto patológie.

Diagnóza počas vývoja plodu

V období vnútromaternicového vývoja existuje niekoľko metód, ktoré môžu priamo alebo nepriamo potvrdiť prítomnosť chromozomálnej patológie u plodu. Presnosť týchto metód je oveľa vyššia, pretože lekári sa nezaoberajú rodičmi, ale samotným plodom. Na štúdium je k dispozícii ako samotné embryo, tak aj jeho bunky s vlastnou DNA. Táto fáza sa nazýva aj prenatálna diagnostika a je najdôležitejšia. V tomto čase môžete potvrdiť diagnózu, upozorniť rodičov na prítomnosť patológie a v prípade potreby ukončiť tehotenstvo. Ak sa žena rozhodne porodiť a novorodenec je nažive, potom budú mať lekári možnosť sa vopred pripraviť, aby mu poskytli potrebnú starostlivosť.

Hlavné metódy výskumu v rámci prenatálnej diagnostiky sú:

• Ultrasonografia ( Ultrazvuk) . Táto metóda je neinvazívna, to znamená, že nedochádza k poškodeniu tkaniva matky alebo plodu. Je úplne bezpečný a odporúčaný pre všetky tehotné ženy v rámci prenatálnej diagnostiky ( bez ohľadu na ich vek alebo zvýšené riziko chromozomálnych ochorení). Štandardný program predpokladá, že ultrazvuk by sa mal vykonať trikrát ( v 10. – 14., 20. – 24. a 32. – 34. týždni tehotenstva). Ak ošetrujúci lekár navrhne možnosť vrodené anomálie vývoja sa môžu vykonávať aj neplánované ultrazvuky. Edwardsov syndróm môže byť indikovaný oneskorením veľkosti a hmotnosti plodu, veľké množstvo plodová voda, viditeľné vývojové anomálie ( mikrocefália, deformácia kostí). Tieto poruchy s vysokou pravdepodobnosťou poukazujú na závažné genetické ochorenia, ale Edwardsov syndróm nemožno definitívne potvrdiť.
• Amniocentéza. Amniocentéza je cytologický ( bunkový) rozbor plodovej vody. Lekár opatrne zavedie špeciálnu ihlu pod kontrolou ultrazvukového prístroja. Punkcia sa robí na mieste, kde nie sú žiadne slučky pupočnej šnúry. Pomocou injekčnej striekačky sa odoberie množstvo potrebné na štúdiu plodová voda. Zákrok je možné vykonať vo všetkých trimestroch tehotenstva, avšak optimálnym obdobím na diagnostiku chromozomálnych porúch je obdobie po 15. týždni tehotenstva. Miera komplikácií ( až po samovoľný potrat) je do 1%, takže postup by sa nemal vykonávať bez akýchkoľvek indikácií. Po odbere plodovej vody sa výsledný materiál spracuje. Tieto tekutiny obsahujú bunky z povrchu pokožky dieťaťa, ktoré obsahujú vzorky jeho DNA. Práve oni sú testovaní na prítomnosť genetických chorôb.
• Kordocentéza. Kordocentéza je najinformatívnejšia metóda prenatálnej diagnostiky. Po anestézii a pod kontrolou ultrazvukového prístroja lekár špeciálnou ihlou prepichne cievu prechádzajúcu cez pupočnú šnúru. Takto sa získa vzorka krvi ( do 5 ml) vyvíjajúce sa dieťa. Technika vykonávania analýzy je podobná ako u dospelých. Tento materiál možno s vysokou presnosťou skúmať na rôzne genetické abnormality. To zahŕňa karyotypizáciu plodu. Ak existuje dodatočný 18. chromozóm, môžeme hovoriť o potvrdenom Edwardsovom syndróme. Tento test sa odporúča po 18. týždni tehotenstva ( optimálne 22 – 25 týždňov). Frekvencia možných komplikácií po kordocentéze je 1,5 – 2 %.
• Biopsia choriových klkov. Chorion je jednou z embryonálnych membrán obsahujúcich bunky s genetickou informáciou plodu. Táto štúdia zahŕňa punkciu maternice v anestézii cez prednú brušnú stenu. Pomocou špeciálnych bioptických klieští sa odoberie vzorka tkaniva na analýzu. Potom sa uskutoční štandardná genetická štúdia získaného materiálu. Karyotypizácia sa vykonáva na diagnostiku Edwardsovho syndrómu. Za optimálne obdobie na vykonanie biopsie choriových klkov sa považuje 9–12 týždňov tehotenstva. Miera komplikácií je 2 – 3 %. Hlavnou výhodou, ktorá ju odlišuje od iných metód, je rýchlosť získania výsledkov ( do 2-4 dní).

Diagnóza po narodení

Diagnostika Edwardsovho syndrómu po narodení je najjednoduchšia, najrýchlejšia a najpresnejšia. Žiaľ, v tejto chvíli sa už narodilo dieťa s ťažkou genetickou patológiou, na ktorú v súčasnosti neexistuje účinná liečba. Ak ochorenie nebolo zistené v štádiu prenatálnej diagnostiky ( alebo neboli vykonané príslušné štúdie), potom sa podozrenie na Edwardsov syndróm objaví hneď po narodení. Bábätko je väčšinou donosené alebo aj po pôrode, no jeho hmotnosť je stále podpriemerná. Okrem toho sú pozoruhodné niektoré z vyššie uvedených vrodených chýb. Ak si ich všimnú, vykoná sa genetické vyšetrenie na potvrdenie diagnózy. Dieťaťu sa odoberie krv na rozbor. V tomto štádiu však potvrdenie prítomnosti Edwardsovho syndrómu nie je hlavným problémom.

Hlavnou úlohou pri narodení dieťaťa s touto patológiou je odhaliť abnormality vo vývoji vnútorných orgánov, ktoré zvyčajne vedú k smrti v prvých mesiacoch života. Väčšina ľudí ich hľadá diagnostické postupy hneď po narodení.

Používajú sa na zistenie defektov vo vývoji vnútorných orgánov nasledujúce metódy výskum:

• ultrazvukové vyšetrenie brušnej dutiny;
• amniocentéza, kordocentéza a pod.) predstavujú určité riziko komplikácií a nerobia sa bez špeciálnych indikácií. Hlavnými indikáciami sú prítomnosť prípadov chromozomálnych ochorení v rodine a vek matky nad 35 rokov. Diagnostický a riadiaci program pre pacientku vo všetkých štádiách tehotenstva môže ošetrujúci lekár podľa potreby zmeniť.

  Prognóza pre deti s Edwardsovým syndrómom

  Vzhľadom na viaceré vývojové poruchy, ktoré sú vlastné Edwardsovmu syndrómu, je prognóza pre novorodencov s touto diagnózou takmer vždy nepriaznivá. štatistické údaje ( z rôznych nezávislých štúdií) hovoria, že viac ako polovica detí ( 50 – 55% ) nedožijú tri mesiace veku. Menej ako desať percent bábätiek stihne osláviť prvé narodeniny. Tie deti, ktoré sa dožívajú vyššieho veku, majú vážne zdravotné problémy a vyžadujú neustálu starostlivosť. Na predĺženie života sú často nevyhnutné zložité chirurgické operácie srdca, obličiek či iných vnútorných orgánov. Korekcia vrodených chýb a nepretržitá odborná starostlivosť sú v podstate jedinou liečbou. U detí s klasický tvar Edwardsov syndróm ( úplná trizómia 18) prakticky neexistuje šanca na normálne detstvo ani na nejaký dlhý život.

  Pri čiastočnej trizómii alebo mozaikovej forme syndrómu je prognóza o niečo lepšia. Priemerná dĺžka života sa zvyšuje na niekoľko rokov. Vysvetľuje sa to tým, že vývojové anomálie u ľahších foriem nevedú tak rýchlo k smrti dieťaťa. Hlavný problém, a to vážna mentálna retardácia, je však spoločný pre všetkých pacientov bez výnimky. Po dosiahnutí adolescencie nie je šanca na splodenie ( puberta sa zvyčajne nevyskytuje), ani o možnosti pracovať ( dokonca aj mechanické, čo si nevyžaduje špeciálne zručnosti). Existujú špeciálne centrá pre starostlivosť o deti s vrodenými chorobami, kde sa pacientom s Edwardsovým syndrómom poskytuje starostlivosť a ak je to možné, podporuje sa ich intelektuálny rozvoj. S dostatočným úsilím zo strany lekárov a rodičov sa dieťa, ktoré žije viac ako rok, môže naučiť usmievať sa, reagovať na pohyb, samostatne udržiavať polohu tela alebo jesť ( pri absencii defektov tráviaceho systému). Stále sú teda pozorované známky vývoja.

  Vysoká detská úmrtnosť s touto chorobou sa vysvetľuje veľkým počtom malformácií vnútorných orgánov. Sú neviditeľné ihneď po narodení, ale sú prítomné takmer u všetkých pacientov. V prvých mesiacoch života deti zvyčajne zomierajú na zástavu srdca alebo dýchania.

  Najčastejšie sa vývojové chyby pozorujú v nasledujúce orgány a systémy:

  • muskuloskeletálny systém ( kosti a kĺby vrátane lebky);
  • kardiovaskulárny systém;
  • centrálny nervový systém;
  • zažívacie ústrojenstvo;
  • genitourinárny systém;
  • iné porušenia.

  Muskuloskeletálny systém

  Hlavnými chybami vo vývoji pohybového aparátu sú abnormálne postavenie prstov a zakrivenie chodidiel. V bedrovom kĺbe sú nohy spojené tak, že sa kolená takmer dotýkajú a chodidlá vyzerajú mierne do strán. Nie je nezvyčajné, že deti s Edwardsovým syndrómom majú nezvyčajne krátku hrudnú kosť. To deformuje celkový hrudník a vytvára problémy s dýchaním, ktoré sa s rastom zhoršujú, aj keď samotné pľúca nie sú ovplyvnené.

  Poruchy vývoja lebky sú najmä kozmetické. Avšak také defekty ako rázštep podnebia, rázštep pery a vysoká obloha spôsobiť vážne ťažkosti pri kŕmení dieťaťa. Často pred operáciami na nápravu týchto defektov je dieťa prevedené na parenterálnu výživu ( vo forme kvapkadiel s živnými roztokmi). Ďalšou možnosťou je použitie gastrostomickej sondy, špeciálnej trubice, cez ktorú ide potrava priamo do žalúdka. Jeho inštalácia si vyžaduje samostatný chirurgický zákrok.

  Vo všeobecnosti, malformácie pohybového aparátu nepredstavujú priamu hrozbu pre život dieťaťa. Nepriamo však ovplyvňujú jeho rast a vývoj. Frekvencia takýchto zmien u pacientov s Edwardsovým syndrómom je asi 98%.

  Kardiovaskulárny systém

  Malformácie kardiovaskulárneho systému sú hlavnou príčinou úmrtí v ranom detstve. Faktom je, že takéto porušenia sa vyskytujú v takmer 90% prípadov. Najčastejšie vážne narúšajú proces transportu krvi po celom tele, čo vedie k závažnému zlyhaniu srdca. Väčšina srdcových patológií sa dá opraviť chirurgicky, ale nie každé dieťa môže podstúpiť takúto zložitú operáciu.

  Najbežnejšie anomálie kardiovaskulárneho systému sú:

  • neuzavretie interatriálnej priehradky;
  • neuzavretie medzikomorovej priehradky;
  • fúzia chlopňových cípov ( alebo naopak ich nedostatočný rozvoj);
  • koarktácia ( zúženie) aorta.
  Všetky tieto srdcové chyby vedú k závažné porušenia krvný obeh Arteriálna krv nedosiahne tkanivá v požadovanom objeme, a preto bunky tela začnú odumierať.

  centrálny nervový systém

  Najcharakteristickejším defektom centrálneho nervového systému je nedostatočný rozvoj corpus callosum a cerebellum. Toto je dôvod pre väčšinu rôzne porušenia, vrátane mentálnej retardácie, ktorá sa pozoruje u 100% detí. Okrem toho poruchy na úrovni mozgu a miechy spôsobujú abnormálny svalový tonus a predispozíciu ku kŕčom alebo spastickým svalovým kontrakciám.

  Zažívacie ústrojenstvo

  Výskyt defektov tráviaceho systému pri Edwardsovom syndróme je až 55 %. Najčastejšie tieto vývojové anomálie predstavujú vážnu hrozbu pre život dieťaťa, pretože mu neumožňujú normálne absorbovať. živiny. Jedenie, ktoré obchádza prirodzené tráviace orgány, výrazne oslabuje telo a zhoršuje stav dieťaťa.

  Najbežnejšie malformácie tráviaceho systému sú:

  • Meckelov divertikul ( slepé črevo v tenkom čreve);
  • atrézia pažeráka ( prerastanie jeho lúmenu, vďaka čomu potrava neprechádza do žalúdka);
  • biliárna atrézia ( hromadenie žlče v močovom mechúre).
  Všetky tieto patológie vyžadujú chirurgickú korekciu. Vo väčšine prípadov operácia pomáha len mierne predĺžiť život dieťaťa.

  Genitourinárny systém

  Najzávažnejšie poruchy genitourinárneho systému sú spojené s poruchou funkcie obličiek. V niektorých prípadoch sa pozoruje atrézia močovodu. Oblička na jednej strane môže byť duplikovaná alebo fúzovaná so susednými tkanivami. Ak je filtrácia narušená, toxické splodiny sa začnú časom hromadiť v tele. Okrem toho môže dôjsť k zvýšeniu krvného tlaku a poruchám vo fungovaní srdca. Závažné abnormality vývoja obličiek predstavujú priamu hrozbu pre život.

  Iné porušenia

  Ďalšími možnými vývojovými poruchami sú hernie ( pupočná, inguinálna). Môžu byť tiež zistené diskové hernie chrbtice, čo povedie k neurologické problémy. Niekedy sa v očiach pozoruje mikroftalmia ( malá veľkosť očnej gule).

  Kombinácia týchto vývojových chýb predurčuje vysokú dojčenskú úmrtnosť. Vo väčšine prípadov, ak je Edwardsov syndróm diagnostikovaný na začiatku tehotenstva, lekári odporučia interrupciu zo zdravotných dôvodov. Konečné rozhodnutie však robí sama pacientka. Napriek vážnosti ochorenia a zlej prognóze mnohí radšej dúfajú v to najlepšie. Ale, bohužiaľ, v blízkej budúcnosti sa neočakávajú žiadne zásadné zmeny v metódach diagnostiky a liečby Edwardsovho syndrómu.

Článok vychádza z práce prof. Bue.

Zastavenie vývoja embrya následne vedie k vypudeniu oplodneného vajíčka, čo sa prejaví formou samovoľného potratu. V mnohých prípadoch sa však vývoj zastaví vo veľmi skorých štádiách a samotný fakt počatia zostáva žene neznámy. Vo veľkom percente prípadov sú takéto potraty spojené s chromozomálnymi abnormalitami v embryu.

Spontánne potraty

Spontánne potraty, definované ako „samovoľné ukončenie tehotenstva medzi počatím a obdobím životaschopnosti plodu“, sa v mnohých prípadoch veľmi ťažko diagnostikujú: veľké množstvo potratov sa vyskytuje vo veľmi skorých štádiách: nedochádza k oneskoreniu menštruácie, alebo je toto oneskorenie také malé, že samotná žena nemá podozrenie, že je tehotná.

Klinické údaje

Vypudenie vajíčka môže nastať náhle alebo mu môžu predchádzať klinické príznaky. Častejšie riziko potratu prejavuje sa krvavým výtokom a bolesťami v podbrušku, prechádzajúcimi do kontrakcií. Nasleduje vypudenie oplodneného vajíčka a vymiznutie príznakov tehotenstva.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť nesúlad medzi odhadovaným gestačným vekom a veľkosťou maternice. Hladiny hormónov v krvi a moči môžu byť prudko znížené, čo naznačuje nedostatočnú životaschopnosť plodu. Ultrazvukové vyšetrenie vám umožní objasniť diagnózu, odhaliť buď absenciu embrya („prázdne vajíčko“), alebo vývojové oneskorenie a absenciu srdcového tepu

Klinické prejavy spontánneho potratu sa výrazne líšia. V niektorých prípadoch prebehne potrat bez povšimnutia, v iných je sprevádzaný krvácaním a môže vyžadovať kyretáž dutiny maternice. Chronológia symptómov môže nepriamo naznačovať príčinu spontánneho potratu: špinenie od začiatku tehotenstva, zastavenie rastu maternice, vymiznutie príznakov tehotenstva, „tiché“ obdobie počas 4-5 týždňov a potom vypudenie oplodneného vajíčka najčastejšie naznačujú chromozomálne abnormality embrya a Korešpondencia vývojového obdobia embrya s obdobím potratu hovorí v prospech materských príčin potratu.

Anatomické údaje

Analýza materiálu zo spontánnych potratov, ktorých zber sa začal začiatkom dvadsiateho storočia v Carnegie Institution, odhalila obrovské percento vývojových anomálií medzi skorými potratmi.

V roku 1943 Hertig a Sheldon publikovali výsledky patologickej štúdie materiálu z 1000 skorých potratov. Materské príčiny potratu vylúčili v 617 prípadoch. Súčasné dôkazy naznačujú, že macerované embryá v zjavne normálnych membránach môžu byť tiež spojené s chromozomálnymi abnormalitami, ktoré predstavovali asi 3/4 všetkých prípadov v tejto štúdii.

Morfologická štúdia 1000 potratov (podľa Hertiga a Sheldona, 1943)
Hrubé patologické poruchy vajíčka: oplodnené vajíčko bez embrya alebo s nediferencovaným embryom	489
Lokálne abnormality embryí	32
Abnormality placenty	96	617
Oplodnené vajíčko bez hrubých anomálií
s macerovanými klíčkami	146
		763
s nemacerovanými embryami	74
Abnormality maternice	64
Iné porušenia	99

Ďalšie štúdie Mikama a Millera a Poľska umožnili objasniť vzťah medzi načasovaním potratu a výskytom porúch vývoja plodu. Ukázalo sa, že čím kratšia je doba potratu, tým vyššia je frekvencia anomálií. V materiáloch potratov, ktoré sa vyskytli pred 5. týždňom po počatí, sa makroskopické morfologické anomálie fetálneho vajíčka nachádzajú v 90% prípadov, s periódou potratu 5 až 7 týždňov po počatí - v 60% s periódou viac ako 7 týždňov po počatí - v menej ako 15-20%.

Ukázal sa predovšetkým význam zastavenia vývoja embrya pri skorých spontánnych potratoch základného výskumu Arthur Hertig, ktorý v roku 1959 zverejnil výsledky štúdie ľudských embryí až 17 dní po počatí. Bolo to ovocie jeho 25-ročnej práce.

U 210 žien mladších ako 40 rokov podstupujúcich hysterektómiu (odstránenie maternice) bol dátum operácie porovnaný s dátumom ovulácie (možné počatie). Po operácii boli maternice podrobené najdôkladnejšiemu histologickému vyšetreniu, aby sa zistilo možné krátkodobé tehotenstvo. Z 210 žien zostalo v štúdii len 107 z dôvodu zistenia známok ovulácie a absencie hrubých porúch rúrok a vaječníkov, ktoré by zabránili otehotneniu. Našlo sa 34 gestačných vačkov, z ktorých 21 gestačných vačkov bolo zjavne normálnych a 13 (38 %) malo zjavné známky abnormalít, ktoré by podľa Hertigovej nevyhnutne viedli k potratu buď v štádiu implantácie, alebo krátko po implantácii. Keďže v tom čase nebolo možné vykonávať genetický výskum na oplodnených vajíčkach, príčiny vývojových porúch embryí zostali neznáme.

Pri vyšetrovaní žien s potvrdenou plodnosťou (všetky pacientky mali niekoľko detí) sa zistilo, že jedno z troch oplodnených vajíčok malo anomálie a potratilo skôr, ako sa objavili známky tehotenstva.

Epidemiologické a demografické údaje

Nejasné klinické príznaky skorých spontánnych potratov vedú k tomu, že pomerne veľké percento krátkodobých potratov si ženy nevšimnú.

Pri klinicky potvrdených tehotenstvách približne 15 % všetkých tehotenstiev končí potratom. Väčšina spontánnych potratov (asi 80 %) sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva. Ak však vezmeme do úvahy skutočnosť, že k potratom často dochádza 4-6 týždňov po zastavení tehotenstva, môžeme povedať, že viac ako 90% všetkých spontánnych potratov súvisí s prvým trimestrom.

Špeciálne demografické štúdie umožnili objasniť frekvenciu intrauterinnej úmrtnosti. Francúzsky a birmovný v rokoch 1953 - 1956. zaznamenala všetky tehotenstvá medzi ženami na ostrove Kanai a ukázala, že z 1000 tehotenstiev diagnostikovaných po 5 týždňoch, 237 neviedlo k narodeniu životaschopného dieťaťa.

Analýza výsledkov niekoľkých štúdií umožnila Leridonovi zostaviť tabuľku vnútromaternicovej úmrtnosti vrátane zlyhania oplodnenia (pohlavný styk v r. optimálne načasovanie- do 24 hodín po ovulácii).

Kompletná tabuľka vnútromaternicovej úmrtnosti (na 1000 vajíčok vystavených riziku oplodnenia) (podľa Leridona, 1973)
Týždne po počatí	Zastavenie vývoja s následným vyhostením	Percento prebiehajúcich tehotenstiev
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - neschopnosť otehotnieť

Všetky tieto údaje naznačujú obrovskú frekvenciu spontánnych potratov a dôležitá úloha vývojové poruchy vajíčka plodu v tejto patológii.

Tieto údaje odrážajú všeobecnú frekvenciu vývojových porúch bez toho, aby sa medzi nimi zdôrazňovali špecifické exo- a endogénne faktory (imunologické, infekčné, fyzikálne, chemické atď.).

Je dôležité poznamenať, že bez ohľadu na príčinu škodlivých účinkov sa pri štúdiu materiálu z potratov vyskytuje veľmi vysoká frekvencia genetických porúch (chromozomálne aberácie (doteraz najlepšie študované) a génové mutácie) a vývojových anomálií, ako sú defekty vo vývoji neurálnej trubice, je odhalený.

Chromozomálne abnormality zodpovedné za zastavenie vývoja tehotenstva

Cytogenetické štúdie materiálu z potratu umožnili objasniť povahu a frekvenciu určitých chromozomálnych abnormalít.

Celková frekvencia

Pri hodnotení výsledkov veľkých sérií analýz treba mať na pamäti nasledovné. Výsledky štúdií tohto druhu môžu byť výrazne ovplyvnené nasledujúcimi faktormi: spôsob odberu materiálu, relatívna frekvencia skorších a neskorších samovoľných potratov, podiel materiálu na umelé prerušenie tehotenstva v štúdii, ktorý sa často nedá presne odhadnúť, úspešnosť kultivácie abortových bunkových kultúr a chromozomálnej analýzy materiálu, jemné metódy spracovania macerovaného materiálu.

Všeobecný odhad frekvencie chromozomálnych aberácií pri potrate je asi 60% av prvom trimestri tehotenstva - od 80 do 90%. Ako bude uvedené nižšie, analýza založená na štádiách vývoja embrya nám umožňuje vyvodiť oveľa presnejšie závery.

Relatívna frekvencia

Takmer všetky veľké štúdie chromozomálnych aberácií v materiáli z potratu priniesli prekvapivo podobné výsledky, pokiaľ ide o povahu abnormalít. Kvantitatívne anomálie tvoria 95 % všetkých aberácií a sú rozdelené nasledovne:

Kvantitatívne chromozomálne abnormality

Rôzne typy kvantitatívnych chromozomálnych aberácií môžu byť výsledkom:

• zlyhania meiotického delenia: hovoríme o prípadoch „nedisjunkcie“ (neoddelenia) párových chromozómov, čo vedie k vzniku trizómie alebo monozómie. Nedelenie sa môže vyskytnúť buď počas prvého alebo druhého meiotického delenia a môže zahŕňať vajíčka aj spermie.
• poruchy, ktoré sa vyskytnú počas oplodnenia:: prípady oplodnenia vajíčka dvoma spermiami (dispermia), výsledkom čoho je triploidné embryo.
• zlyhania, ktoré sa vyskytujú počas prvých mitotických delení: Úplná tetraploidia nastane, keď prvé delenie vedie k duplikácii chromozómov, ale k nerozdeleniu cytoplazmy. Mozaiky sa vyskytujú v prípade podobných porúch v štádiu následných delení.

Monozómia

Monozómia X (45,X) je jednou z najčastejších anomálií v materiáli zo spontánnych potratov. Pri narodení zodpovedá syndrómu Shereshevsky-Turner a pri narodení je menej častý ako iné kvantitatívne abnormality pohlavných chromozómov. Tento výrazný rozdiel medzi relatívne vysokým výskytom extra X chromozómov u novorodencov a relatívne zriedkavou detekciou monozómie X u novorodencov naznačuje vysokú letalitu monozómie X u plodu. Okrem toho je pozoruhodná veľmi vysoká frekvencia mozaík u pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner. V materiáli potratov sú naopak mozaiky s monozómiou X extrémne zriedkavé. Výskumné údaje ukázali, že len menej ako 1 % všetkých prípadov monozómie X dosiahne dátum splatnosti. Autozomálne monozómie v materiáloch s potratmi sú pomerne zriedkavé. To je v ostrom kontraste s vysokým výskytom zodpovedajúcich trizómií.

trizómia

V materiáli z potratov predstavujú trizómie viac ako polovicu všetkých kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Je pozoruhodné, že v prípadoch monozómie je chýbajúci chromozóm zvyčajne chromozóm X a v prípade nadbytočných chromozómov sa dodatočný chromozóm najčastejšie ukáže ako autozóm.

Presná identifikácia dodatočného chromozómu je možná vďaka metóde G-bandingu. Výskum ukázal, že všetky autozómy sa môžu podieľať na non-disjunkcii (pozri tabuľku). Je pozoruhodné, že tri chromozómy, ktoré sa najčastejšie vyskytujú v trizómiách u novorodencov (15., 18. a 21.), sa najčastejšie nachádzajú v letálnych trizómiách embryí. Zmeny v relatívnych frekvenciách rôznych trizómií v embryách do značnej miery odrážajú časový rámec, v ktorom nastáva smrť embryí, pretože čím je kombinácia chromozómov smrteľnejšia, tým skôr dôjde k zastaveniu vývoja, tým menej často sa takáto odchýlka zistí. v materiáloch potratov (čím kratšia je perióda vývoja zástavy, tým ťažšie je takéto embryo odhaliť).

Extra chromozóm pri letálnych trizómiách v embryu (údaje zo 7 štúdií: Boué (Francúzsko), Carr (Kanada), Creasy (Veľká Británia), Dill (Kanada), Kaji (Švajčiarsko), Takahara (Japonsko), Terkelsen (Dánsko) )
Dodatočný autozóm		Počet pozorovaní
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

Triploidia

Mimoriadne zriedkavé u mŕtvo narodených detí, triploidie sú piatou najčastejšou chromozomálnou abnormalitou vo vzorkách s potratom. V závislosti od pomeru pohlavných chromozómov môžu existovať 3 varianty triploidie: 69XYY (najzriedkavejší), 69, XXX a 69, XXY (najbežnejší). Analýza pohlavného chromatínu ukazuje, že pri konfigurácii 69, XXX sa najčastejšie deteguje len jeden zhluk chromatínu a pri konfigurácii 69, XXY sa najčastejšie nezistí žiadny pohlavný chromatín.

Obrázok nižšie ilustruje rôzne mechanizmy, čo vedie k rozvoju triploidie (diandray, digyny, dispermia). Pomocou špeciálnych metód (chromozomálne markery, histokompatibilné antigény) bolo možné stanoviť relatívnu úlohu každého z týchto mechanizmov vo vývoji triploidie v embryu. Ukázalo sa, že v 50 prípadoch pozorovaní bola triploidia dôsledkom digýnie v 11 prípadoch (22 %), diandrie alebo dispermie - v 20 prípadoch (40 %), dispermie - v 18 prípadoch (36 %).

tetraploidia

Tetraploidia sa vyskytuje približne v 5 % prípadov kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Najbežnejšie tetraploidie sú 92, XXXX. Takéto bunky vždy obsahujú 2 zhluky pohlavného chromatínu. V bunkách s tetraploidiou 92, XXYY nie je pohlavný chromatín nikdy viditeľný, ale detegujú sa v nich 2 fluorescenčné Y chromozómy.

Dvojité aberácie

Vysoká frekvencia chromozomálnych abnormalít v materiáli z potratu vysvetľuje vysokú frekvenciu kombinovaných abnormalít v tom istom embryu. Naopak, kombinované anomálie sú u novorodencov extrémne zriedkavé. Typicky sa v takýchto prípadoch pozorujú kombinácie abnormalít pohlavných chromozómov a autozomálnych abnormalít.

Vzhľadom na vyššiu frekvenciu autozomálnych trizómií v materiáli spontánnych potratov, pri kombinovaných chromozomálnych abnormalitách pri potratoch, najčastejšie vznikajú dvojité autozomálne trizómie. Je ťažké povedať, či sú takéto trizómie spojené s dvojitou „nedisjunkciou“ v tej istej gaméte alebo so stretnutím dvoch abnormálnych gamét.

Frekvencia kombinácií rôznych trizómií v tej istej zygote je náhodná, čo naznačuje, že výskyt dvojitých trizómií je od seba nezávislý.

Kombinácia dvoch mechanizmov vedúcich k výskytu dvojitých anomálií pomáha vysvetliť výskyt iných karyotypových anomálií, ktoré sa vyskytujú počas potratov. „Nedisjunkcia“ počas tvorby jednej z gamét v kombinácii s mechanizmami tvorby polyploidií vysvetľuje výskyt zygotov so 68 alebo 70 chromozómami. Zlyhanie prvého mitotického delenia v takejto zygote s trizómiou môže viesť ku karyotypom, ako sú 94, XXXX, 16+, 16+.

Štrukturálne chromozomálne abnormality

Podľa klasických štúdií je frekvencia štrukturálnych chromozomálnych aberácií v potratovom materiáli 4-5%. Pred rozšíreným používaním G-bandingu sa však uskutočnilo veľa štúdií. Moderný výskum naznačujú vyššiu frekvenciu štrukturálnych chromozomálnych abnormalít pri potratoch. Najviac odlišné typyštrukturálne abnormality. Približne v polovici prípadov sú tieto anomálie zdedené od rodičov, približne v polovici prípadov vznikajú de novo.

Vplyv chromozomálnych abnormalít na vývoj zygoty

Chromozomálne abnormality zygoty sa zvyčajne objavujú v prvých týždňoch vývoja. Určenie konkrétnych prejavov každej anomálie je spojené s množstvom ťažkostí.

V mnohých prípadoch je stanovenie gestačného veku pri analýze materiálu z potratov mimoriadne ťažké. Obdobie počatia sa zvyčajne považuje za 14. deň cyklu, ale ženy s potratom často zaznamenávajú oneskorenie cyklu. Okrem toho môže byť veľmi ťažké určiť dátum „úmrtia“ oplodneného vajíčka, pretože od okamihu smrti po potrat môže prejsť veľa času. V prípade triploidie môže byť toto obdobie 10-15 týždňov. Aplikácia hormonálne lieky môže túto dobu ešte predĺžiť.

Berúc do úvahy tieto výhrady, môžeme povedať, že čím kratší je gestačný vek v čase smrti oplodneného vajíčka, tým vyššia je frekvencia chromozomálnych aberácií. Podľa výskumu Creasyho a Lauritsena pri potratoch pred 15. týždňom tehotenstva je frekvencia chromozomálnych aberácií asi 50%, s periódou 18 - 21 týždňov - asi 15%, s periódou viac ako 21 týždňov - asi 5 -8 %, čo približne zodpovedá frekvencii chromozomálnych aberácií v štúdiách perinatálnej mortality.

Fenotypové prejavy niektorých letálnych chromozomálnych aberácií

Monozómia X zvyčajne sa zastaví vývoj do 6 týždňov po počatí. V dvoch tretinách prípadov amniotický vak 5-8 cm veľké neobsahuje embryo, ale je tam šnúrovitý útvar s prvkami embryonálneho tkaniva, zvyšky žĺtkového vaku, placenta obsahuje subamniové tromby. V tretine prípadov má placenta rovnaké zmeny, ale nájde sa morfologicky nezmenené embryo, ktoré odumrelo vo veku 40-45 dní po počatí.

S tetraploidiou vývoj sa zastaví 2-3 týždne po počatí, morfologicky je táto anomália charakterizovaná „prázdnym amniovým vakom“.

Pre trizómie Pozorujú sa rôzne typy vývojových abnormalít v závislosti od toho, ktorý chromozóm je extra. Avšak v drvivej väčšine prípadov sa vývoj zastaví vo veľmi skorých štádiách a nezistia sa žiadne prvky embrya. Toto je klasický prípad „prázdneho oplodneného vajíčka“ (anembryónia).

Trizómia 16, veľmi častá anomália, je charakterizovaná prítomnosťou malého plodového vajíčka s priemerom asi 2,5 cm, v choriovej dutine je malý plodový vak s priemerom asi 5 mm a embryonálny rudiment o veľkosti 1-2 mm. Najčastejšie sa vývoj zastaví v štádiu embryonálneho disku.

Pri niektorých trizómiách, napríklad pri trizómiách 13 a 14, je možné, že sa embryo vyvinie pred približne 6 týždňami. Embryá sa vyznačujú cyklocefalickým tvarom hlavy s defektmi v uzávere maxilárnych colliculi. Placenty sú hypoplastické.

Plody s trizómiou 21 (Downov syndróm u novorodencov) nemajú vždy vývojové anomálie, a ak áno, sú malé a nemôžu spôsobiť ich smrť. Placenty sú v takýchto prípadoch chudobné na bunky a zdá sa, že sa prestali vyvíjať v ranom štádiu. Smrť embrya sa v takýchto prípadoch javí ako dôsledok placentárnej nedostatočnosti.

šmyky. Porovnávacia analýza Cytogenetické a morfologické údaje nám umožňujú rozlíšiť dva typy krtkov: klasické hydatidiformné krtky a embryonálne triploidné krtky.

Potraty s triploidiou majú jasno morfologický obraz. To sa prejavuje v kombinácii úplnej alebo (častejšie) čiastočnej cystickej degenerácie placenty a plodových obalov s embryom, ktorého veľkosť (embrya) je veľmi malá v porovnaní s relatívne veľkým amniovým obalom. Histologické vyšetrenie nepreukáže hypertrofiu, ale hypotrofiu vezikulárne zmeneného trofoblastu, tvoriace mikrocysty v dôsledku početných invaginácií.

proti, klasický krtko neovplyvňuje ani amniotický vak, ani embryo. Vezikuly odhaľujú nadmernú tvorbu syncytiotrofoblastu s výraznou vaskularizáciou. Cytogeneticky väčšina klasických hydatidiformných molov má karyotyp 46,XX. Uskutočnené štúdie umožnili stanoviť chromozomálne abnormality podieľajúce sa na tvorbe hydatidiformných mol. Ukázalo sa, že 2 X chromozómy v klasickom hydatidiformnom mole sú identické a sú otcovského pôvodu. Najpravdepodobnejším mechanizmom vývoja hydatidiformnej moly je pravá androgénéza, ku ktorej dochádza v dôsledku oplodnenia vajíčka diploidnou spermiou v dôsledku zlyhania druhého meiotického delenia a následného úplného vylúčenia chromozomálneho materiálu vajíčka. Z hľadiska patogenézy sú takéto chromozomálne poruchy blízke poruchám v triploidii.

Odhad frekvencie chromozomálnych abnormalít v čase počatia

Môžete sa pokúsiť vypočítať počet zygot s chromozomálnymi abnormalitami pri počatí na základe frekvencie chromozomálnych abnormalít zistených v materiáli z potratu. V prvom rade je však potrebné poznamenať, že nápadná podobnosť výsledkov štúdií materiálu z potratov uskutočnených v rôznych častiach sveta naznačuje, že chromozomálne abnormality v čase počatia sú veľmi charakteristickým fenoménom ľudskej reprodukcie. Okrem toho možno konštatovať, že najmenej časté anomálie (napríklad trizómia A, B a F) sú spojené so zastavením vývoja vo veľmi skorých štádiách.

Analýza relatívnej frekvencie rôznych anomálií, ktoré sa vyskytujú počas chromozómovej nondisjunkcie počas meiózy, nám umožňuje vyvodiť tieto dôležité závery:

1. Jedinou monozómiou zistenou v materiáli po potrate je monozómia X (15 % všetkých aberácií). Naopak, autozomálne monozómie sa v materiáli potratov prakticky nenachádzajú, hoci teoreticky by ich malo byť toľko ako autozomálnych trizómií.

2. V skupine autozomálnych trizómií sa frekvencia trizómií rôznych chromozómov výrazne líši. Štúdie využívajúce metódu G-banding ukázali, že na trizómii sa môžu podieľať všetky chromozómy, ale niektoré trizómie sú oveľa bežnejšie, napríklad trizómia 16 sa vyskytuje u 15 % všetkých trizómií.

Z týchto pozorovaní môžeme vyvodiť záver, že s najväčšou pravdepodobnosťou je frekvencia nondisjunkcie rôznych chromozómov približne rovnaká a rozdielna frekvencia abnormality v materiáli potratu sú spôsobené tým, že jednotlivé chromozomálne aberácie vedú k zastaveniu vývoja vo veľmi skorých štádiách, a preto je ťažké ich odhaliť.

Tieto úvahy nám umožňujú približne vypočítať skutočnú frekvenciu chromozomálnych abnormalít v čase počatia. Ukázali to výpočty, ktoré urobil Bouet každé druhé počatie produkuje zygotu s chromozomálnymi aberáciami.

Tieto čísla odrážajú priemernú frekvenciu chromozomálnych aberácií počas počatia v populácii. Tieto čísla sa však môžu medzi rôznymi manželskými pármi výrazne líšiť. U niektorých párov je riziko vzniku chromozomálnych aberácií v čase počatia výrazne vyššie ako priemerné riziko v populácii. U takýchto manželských párov dochádza ku krátkodobému potratu oveľa častejšie ako u iných manželských párov.

Tieto výpočty sú potvrdené ďalšími štúdiami vykonanými pomocou iných metód:

1. Klasický výskum Hertiga
2. Stanovenie hladiny choriového hormónu (CH) v krvi žien po 10 dňoch počatia. Tento test sa často ukáže ako pozitívny, hoci menštruácia prichádza včas alebo s miernym oneskorením a žena subjektívne nezaznamená nástup tehotenstva („biochemické tehotenstvo“).
3. Chromozomálna analýza materiálu získaného pri umelom prerušení tehotenstva ukázala, že pri umelom prerušení tehotenstva v období 6-9 týždňov (4-7 týždňov po počatí) je frekvencia chromozomálnych aberácií približne 8 % a pri umelom prerušení tehotenstva v období 5 týždňov (3 týždne po počatí) sa táto frekvencia zvyšuje na 25 %.
4. Ukázalo sa, že chromozómová nondisjunkcia počas spermatogenézy je veľmi veľká bežný jav. Takže Pearson a spol. zistili, že pravdepodobnosť nondisjunkcie počas spermatogenézy pre 1. chromozóm je 3,5%, pre 9. chromozóm - 5%, pre Y chromozóm - 2%. Ak majú iné chromozómy pravdepodobnosť nondisjunkcie približne rovnakého rádu, potom iba 40 % všetkých spermií má normálnu sadu chromozómov.

Experimentálne modely a komparatívna patológia

Frekvencia zástavy vývoja

Hoci rozdiely v type placentácie a počte plodov sťažujú porovnanie rizika zlyhania vývoja gravidity u domácich zvierat a u ľudí, možno vysledovať určité analógie. U domácich zvierat sa percento smrteľných počatí pohybuje medzi 20 a 60 %.

Štúdie smrteľných mutácií u primátov priniesli čísla porovnateľné s údajmi u ľudí. Z 23 blastocyst izolovaných z predkoncepčných makakov malo 10 veľké morfologické abnormality.

Frekvencia chromozomálnych abnormalít

Iba experimentálne štúdie umožňujú vykonať chromozomálnu analýzu zygot v rôznych štádiách vývoja a odhadnúť frekvenciu chromozomálnych aberácií. Fordove klasické štúdie zistili chromozomálne aberácie u 2 % myších embryí medzi 8. a 11. dňom po počatí. Ďalšie štúdie ukázali, že ide o príliš pokročilé štádium vývoja embrya a že frekvencia chromozomálnych aberácií je oveľa vyššia (pozri nižšie).

Vplyv chromozomálnych aberácií na vývoj

Veľký prínos k objasneniu rozsahu problému priniesol výskum Alfreda Groppa z Lübecku a Charlesa Forda z Oxfordu, uskutočnený na takzvaných „tabakových myšiach“ ( Mus poschiavinus). Kríženie takýchto myší s normálnymi myšami vytvára širokú škálu triploidií a monozómií, čo umožňuje vyhodnotiť vplyv oboch typov aberácií na vývoj.

Údaje profesora Groppa (1973) sú uvedené v tabuľke.

Distribúcia euploidných a aneuploidných embryí u hybridných myší
Štádium vývoja	deň	karyotyp			Celkom
		Monozómia	Euploidia	trizómia
Pred implantáciou	4	55	74	45	174
Po implantácii	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Živé myši			58		58

Tieto štúdie umožnili potvrdiť hypotézu o rovnakej pravdepodobnosti výskytu monozómií a trizómií počas počatia: autozomálne monozómie sa vyskytujú s rovnakou frekvenciou ako trizómie, ale zygoty s autozomálnymi monozómiami odumierajú pred implantáciou a nie sú detekované v materiáli potratov .

Pri trizómiách nastáva smrť embryí v neskorších štádiách, ale ani jedno embryo v autozomálnych trizómiách u myší neprežije do narodenia.

Výskum Groppovej skupiny ukázal, že v závislosti od typu trizómie embryá umierajú pri rôzne dátumy: s trizómiou 8, 11, 15, 17 - pred 12. dňom po počatí, s trizómiou 19 - bližšie k termínu pôrodu.

Patogenéza zástavy vývoja v dôsledku chromozomálnych abnormalít

Štúdium materiálu z potratov ukazuje, že v mnohých prípadoch chromozomálnych aberácií je embryogenéza prudko narušená, takže elementy embrya nie sú vôbec detekované („prázdne oplodnené vajíčka“, anembryónia) (zastavenie vývoja pred 2.-3. týždňov po počatí). V iných prípadoch je možné zistiť prvky embrya, často neformované (vývoj sa zastaví až 3-4 týždne po počatí). V prítomnosti chromozomálnych aberácií je embryogenéza často buď nemožná, alebo je vážne narušená už od najskorších štádií vývoja. Prejavy takýchto porúch sa prejavujú v oveľa väčšej miere pri autozomálnych monozómiách, kedy sa vývoj zygoty zastaví už v prvých dňoch po počatí, ale v prípade trizómie chromozómov, ktoré majú kľúčový význam pre embryogenézu, napr. vývoj sa zastaví aj v prvých dňoch po počatí. Napríklad trizómia 17 sa nachádza iba v zygotách, ktoré sa prestali vyvíjať v najskorších štádiách. Okrem toho mnohé chromozomálne abnormality sú vo všeobecnosti spojené so zníženou schopnosťou deliť bunky, ako ukazujú štúdie kultúr takýchto buniek in vitro.

V iných prípadoch môže vývoj pokračovať až 5-6-7 týždňov po počatí, v zriedkavých prípadoch - dlhšie. Ako ukázal Philipov výskum, v takýchto prípadoch sa smrť plodu nevysvetľuje porušením embryonálneho vývoja (zistené chyby samy osebe nemôžu byť príčinou smrti embrya), ale narušením tvorby a fungovania embrya. placenty (štádium vývoja plodu predchádza štádium tvorby placenty.

Štúdie kultúr placentárnych buniek s rôznymi chromozomálnymi abnormalitami ukázali, že vo väčšine prípadov dochádza k deleniu placentárnych buniek oveľa pomalšie ako pri normálnom karyotype. To do značnej miery vysvetľuje, prečo majú novorodenci s chromozomálnymi abnormalitami zvyčajne nízku pôrodnú hmotnosť a zníženú hmotnosť placenty.

Dá sa predpokladať, že mnohé vývojové poruchy v dôsledku chromozomálnych aberácií sú spojené práve so zníženou schopnosťou delenia buniek. V tomto prípade dochádza k prudkej dissynchronizácii procesov vývoja embrya, vývoja placenty a indukcie bunkovej diferenciácie a migrácie.

Nedostatočná a oneskorená tvorba placenty môže viesť k podvýžive a hypoxii embrya, ako aj k zníženiu hormonálnej produkcie placenty, čo môže byť ďalším dôvodom pre rozvoj potratov.

Štúdie bunkových línií pre trizómie 13, 18 a 21 u novorodencov ukázali, že bunky sa delia pomalšie ako pri normálnom karyotype, čo sa prejavuje znížením hustoty buniek vo väčšine orgánov.

Záhadou je, prečo pri jedinej autozomálnej trizómii zlučiteľnej so životom (trizómia 21, Downov syndróm) v niektorých prípadoch dochádza k oneskoreniu vývoja embrya v skorých štádiách a spontánnemu potratu a v iných prípadoch k neovplyvneniu vývoja embrya. tehotenstvo a narodenie životaschopného dieťaťa. Porovnanie bunkových kultúr materiálu z potratov a donosených novorodencov s trizómiou 21 ukázalo, že rozdiely v schopnosti buniek deliť sa v prvom a druhom prípade sa výrazne líšia, čo môže vysvetľovať rozdielny osud takýchto zygot.

Príčiny kvantitatívnych chromozomálnych aberácií

Štúdium príčin chromozomálnych aberácií je mimoriadne ťažké, predovšetkým kvôli vysokej frekvencii, dalo by sa povedať, univerzálnosti tohto javu. Je veľmi ťažké správne zhromaždiť kontrolnú skupinu tehotných žien, poruchy spermatogenézy a oogenézy sa veľmi ťažko študujú. Napriek tomu boli identifikované niektoré etiologické faktory zvyšujúce riziko chromozomálnych aberácií.

Faktory priamo súvisiace s rodičmi

Vplyv veku matky na pravdepodobnosť mať dieťa s trizómiou 21 naznačuje možný vplyv vek matky o pravdepodobnosti smrteľných chromozomálnych aberácií u plodu. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje vzťah medzi vekom matky a karyotypom materiálu z potratu.

Priemerný vek matky s chromozomálnymi aberáciami potratu
karyotyp	Počet pozorovaní	Priemerný vek
Normálne	509	27,5
Monozómia X	134	27,6
Triploidia	167	27,4
tetraploidia	53	26,8
Autozomálne trizómie	448	31,3
Trizómia D	92	32,5
Trizómia E	157	29,6
Trizómia G	78	33,2

Ako ukazuje tabuľka, neexistovala žiadna súvislosť medzi vekom matky a spontánnymi potratmi spojenými s monozómiou X, triploidiou alebo tetraploidiou. Pre autozomálne trizómie vo všeobecnosti bolo zaznamenané zvýšenie priemerného veku matky, ale podľa rôzne skupiny Boli získané rôzne počty chromozómov. Avšak celkový počet Pozorovania v skupinách nestačia na sebavedomé posúdenie akýchkoľvek vzorcov.

Vek matky je viac spojený so zvýšeným rizikom potratov s trizómiami akrocentrických chromozómov skupiny D (13, 14, 15) a G (21, 22), čo sa tiež zhoduje so štatistikou chromozomálnych aberácií u mŕtvo narodených detí.

Pre niektoré prípady trizómie (16, 21) bol určený pôvod extra chromozómu. Ukázalo sa, že vek matky je spojený so zvýšeným rizikom trizómie iba v prípade materského pôvodu extra chromozómu. Nezistilo sa, že by vek otca súvisel so zvýšeným rizikom trizómie.

Vo svetle štúdií na zvieratách to bolo navrhnuté možné spojenie starnutie gamét a oneskorené oplodnenie s rizikom chromozomálnych aberácií. Starnutie gamét označuje starnutie spermií v ženskom reprodukčnom trakte, starnutie vajíčka buď v dôsledku prezretia vo folikule alebo v dôsledku oneskoreného uvoľnenia vajíčka z folikulu, alebo v dôsledku tubárna nadmerná zrelosť (oneskorené oplodnenie v trubici). S najväčšou pravdepodobnosťou podobné zákony fungujú aj u ľudí, ale zatiaľ o tom neboli získané spoľahlivé dôkazy.

Enviromentálne faktory

Ukázalo sa, že pravdepodobnosť chromozomálnych aberácií pri počatí sa zvyšuje u žien vystavených ionizujúcemu žiareniu. Predpokladá sa súvislosť medzi rizikom chromozomálnych aberácií a pôsobením iných faktorov, najmä chemických.

Záver

1. Nie každé tehotenstvo sa dá udržať na krátke obdobie. Vo veľkom percente prípadov sú potraty spôsobené chromozomálnymi abnormalitami plodu a je nemožné porodiť živé dieťa. Hormonálna liečba môže oddialiť potrat, ale nemôže pomôcť prežiť plodu.

2. Zvýšená nestabilita genómu manželov je jednou z kauzálne faktory neplodnosť a potrat. Cytogenetické vyšetrenie s analýzou chromozomálnych aberácií pomáha identifikovať takéto manželské páry. V niektorých prípadoch zvýšenej genómovej nestability môže špecifická antimutagénna liečba pomôcť zvýšiť pravdepodobnosť počatia zdravé dieťa. V ostatných prípadoch darcovská inseminácia alebo použitie darcovské vajíčko.

3. V prípade potratu spôsobeného chromozomálnymi faktormi si telo ženy môže „pamätať“ nepriaznivú imunologickú odpoveď na oplodnené vajíčko (imunologický imprinting). V takýchto prípadoch sa môže vyvinúť odmietavá reakcia aj u embryí počatých po darcovskej inseminácii alebo s použitím darcovského vajíčka. V takýchto prípadoch sa odporúča špeciálne imunologické vyšetrenie.