Analýza genetických markerov trombofílie. Testovanie na genetickú trombofíliu: aké dôležité sú fakty o tejto chorobe?

Čo to je? Trombofília je patológia obehového systému, ktorá sa prejavuje poruchami hemostázy a sklonom k ​​trombóze. Ochorenie je charakterizované mnohopočetnými trombózami a ich recidívami. Patológiou trpí viac ako 40 % populácie a toto číslo sa každým rokom zvyšuje.

Tvorba krvných zrazenín narúša normálny prietok krvi, čo vedie k život ohrozujúcim následkom: extrémnymi prejavmi sú ischemická mŕtvica a srdcový infarkt. Najčastejšími komplikáciami sú nekróza tkaniva a chronické.

Vo väčšine prípadov pacient nemá podozrenie, že má trombofíliu, kým sa mu v tele nevytvorí krvná zrazenina, trombus. Stáva sa to preto, že proces zrážania krvi je narušený. Na zastavenie akéhokoľvek krvácania potrebuje naše telo v tejto oblasti zahustiť krv.

Trombofília - čo to je a ako sa prejavuje?

Ak osoba trpí trombofíliou, krvná zrazenina presiahne veľkosť potrebnú na zastavenie krvácania. V budúcnosti sa trombus môže zvýšiť a úplne zablokovať lumen cievy.

Výskyt krvnej zrazeniny v tele spôsobuje nasledujúce príznaky trombofílie:

• Rýchly tlkot srdca – srdce vyžaduje väčšie úsilie na presun zrazenej krvi;
• Dýchavičnosť a ťažkosti s dýchaním (tiež spojené s predchádzajúcim faktorom);
• Necitlivosť, bolesť a opuch končatín - hlavne nôh a chodidiel, pretože... najčastejšie sa tam tvoria cievne zrazeniny;
• Nepríjemné pocity v hrudníku počas hlbokého nádychu;
• Kašeľ s uvoľňovaním látok obsahujúcich krv;
• Viacnásobné patológie tehotenstva a potratov (prvý nástup ochorenia u žien sa môže vyskytnúť počas tehotenstva).

V obehovom mechanizme sú koagulačné faktory a antikoagulanciá. Za normálnych podmienok je ich činnosť v rovnováhe. Trombofília je poruchou jedného z nich: u pacienta dochádza buď k oslabeniu antikoagulačných faktorov, alebo k zvýšeniu aktivity faktorov zrážanlivosti krvi.

Trombofília môže byť vrodená alebo získaná (berúc do úvahy príčinu vývoja). Ak osoba nemá genetické patológie, môže sa vyvinúť zvýšená zrážanlivosť krvi v dôsledku:

• poranenia ciev;
• choroby obehového systému;
• užívanie agresívnych liekov.

Existuje malá šanca na získanie predispozície na krvné zrazeniny, ale zvyšuje sa pri určitých ochoreniach. Preto sú komplexné opatrenia zamerané na vylúčenie vývoja získanej trombofílie ako komplikácie základnej patológie (napríklad na pozadí atď.).

Dedičná trombofília - gény a faktory

Vo väčšine prípadov sa lekári stretávajú s dedičnou trombofíliou, rodič odovzdáva trombofíliu svojmu dieťaťu. Existuje niekoľko faktorov, ktoré prispievajú k tendencii k tvorbe krvných zrazenín:

1. Primárna genetická abnormalita. Chyba v kóde RNA, ktorý programuje štruktúru proteínov. Ide o komplexnú patológiu, ktorá zahŕňa abnormalitu protrombínu G 202110A, nedostatok proteínov C a S a antitrombínu III a Leidenskú mutáciu (patológia faktora V).

Anomálie sa môžu objaviť aj samostatne.

2. Nedostatok C- a S-protrombínov. Pečeň syntetizuje proteín nazývaný protrombín C. Je aktivovaný trombínom, takže protrombín S môže zastaviť krvácanie. Zrážacie faktory V a VIII sú zničené a krv nevytvára zrazeniny.

Nedostatočné množstvo C- a S-protrombínu vedie k zvýšenej trombóze.

3. Nedostatočné množstvo antitrombínu III. Nedostatok bielkovín je spôsobený poruchami v ich syntéze. Prenáša sa autozomálne dominantným spôsobom, to znamená, že nezávisí od pohlavia rodiča a dieťaťa a objavuje sa vždy, ak je zdedený (t. j. pri tejto patológii neexistujú zdraví nositelia patologického génu).

Pravdepodobnosť expresie abnormálneho génu závisí od mnohých faktorov. Môžu nastať prípady, kedy je dopad na ľudské zdravie minimálny.

Antitrombín III je jednou z najdôležitejších zložiek pri regulácii mechanizmu zrážania krvi. V kombinácii s trombínom (proteín, ktorého funkciou je tvorba krvných zrazenín) sa navzájom inhibujú. Nedostatok antitrombínu III zabraňuje včasnej inaktivácii trombínu, čo vedie k tvorbe mnohopočetných zrazenín.

4. Leidenská mutácia je abnormalitou faktora V. Za normálnych podmienok je piaty faktor zrážania krvi potláčaný pôsobením proteínu C. Leidenská mutácia implikuje odolnosť faktora V voči vplyvu proteínu C, ktorý stimuluje zrážanie krvi.

5. Nadbytok protrombínu. Protrombín je proteínové štádium predchádzajúce trombínu. Jeho zrýchlená syntéza prispieva k tvorbe veľkých krvných zrazenín. Dôsledkom protrombínovej abnormality môže byť upchatie ciev v srdci a mozgu, čo sa v mladom veku prejaví infarktom a mozgovou príhodou.

6. Antifosfolipidový syndróm. Fosfolipidy sú zložky, ktoré tvoria membrány nervových buniek, krvných ciev a krvných doštičiek. Ak telo produkuje nadmerné množstvo protilátok, potom sa fosfolipidy ničia a narúšajú funkčnosť buniek, ktoré sa podieľajú na mechanizme zrážania a riedenia krvi.

Genetická trombofília môže byť spôsobená viacerými faktormi, no jej prejavy budú v každom prípade rovnaké. Budú pozostávať z porušenia prietoku krvi v určitej oblasti tela alebo orgánu so všetkými z toho vyplývajúcimi dôsledkami.

Trombofília počas tehotenstva - riziká a akcie

Vo väčšine prípadov sú dedičná trombofília a tehotenstvo kompatibilné. Pravdepodobnosť prenosu abnormality mechanizmu zrážania krvi na dieťa podľa autozomálne dominantného typu je 50%. U autozomálne recesívneho typu je nižšia a dosahuje 25 %, t.j. v generáciách môžu existovať nositelia patologického génu, u ktorých chýbajú klinické prejavy ochorenia.

Často je trombofília u budúcej matky diagnostikovaná počas tehotenstva. Je to spôsobené tým, že počas embryogenézy sa zrážanie krvi zvyšuje, pretože v ženskom tele sa objavuje ďalší kruh krvného obehu - placentárny. Príroda sa postarala o zníženie krvných strát počas procesu pôrodu (pri oddeľovaní placenty).

Hlavným rizikom pre ženu s trombofíliou je potrat - hladina zrážanlivosti krvi sa zvyšuje 5-krát.

Môže k tomu dôjsť v dôsledku spontánneho odtrhnutia placenty spôsobeného problémami s krvným obehom. Potrat je možný ihneď po počatí a neskôr.

Žena s trombofíliou môže porodiť plod a porodiť, ak dodržiava všetky odporúčania lekárov. Za normálny dátum narodenia dieťaťa u rodiacej ženy s týmto ochorením sa považuje 35-36 týždňov. V tomto čase už predčasný pôrod nie je nebezpečný pre život plodu a matky.

Trombofília má negatívny vplyv na dieťa v maternici po 10. týždni embryogenézy, ktorá sa prejavuje vo forme hypoxie plodu. V krvných cievach placenty sa tvoria mikrotromby, ktoré bránia vstupu živín a kyslíka do tela dieťaťa. Ak sa trombofília nelieči v tehotenstve, vývoj plodu je oneskorený resp.

Druhý trimester často prebieha bez komplikácií, no od začiatku tretieho trimestra prudko stúpa riziko predčasného pôrodu. Tehotným ženám s trombofíliou je predpísané pravidelné vyšetrenie systému zrážania krvi (koagulogram) av prípade potreby zavedenie moderných antikoagulancií.

Diagnostika a testy na trombofíliu

Je takmer nemožné určiť trombofíliu vonkajšími faktormi. Testovanie trombofílie začína stanovením hladiny červených krviniek a krvných doštičiek v krvi. Ak všeobecný rozbor ukazuje zvýšenie počtu týchto buniek, potom je pacient indikovaný na určité vyšetrenia zamerané na presné stanovenie diagnózy.

Merajú sa aj ďalšie ukazovatele zloženia krvi:

• Hladina produktu rozpadu krvných zrazenín sa zvyšuje v dôsledku zvýšenia počtu zrazenín v krvi.
• APTT analýza: v laboratórnych podmienkach sa simuluje proces koagulácie. Zníži sa stupeň aktivity koagulačných faktorov a zníži sa aj „trombínový čas“ – obdobie tvorby krvnej zrazeniny.
• Hladina fibrinogénu. Pri nadmernom zrážaní krvi sa jeho množstvo zvyšuje.

Analýzou faktorov v genetickej mape pomôže rozhodnúť, či má pacient dedičnú trombofíliu. Iba úplný obraz nám umožní podrobne preskúmať genetické faktory trombofílie:

1. Inhibičná mutácia aktivátora plazminogénu – potlačenie procesu fibrinolýzy. Tento faktor zabraňuje rozpadu krvných zrazenín.
2. Patológia metabolizmu metionínu je zvýšenie hladiny homocysteínu v krvnej plazme. Gén MTHFR kóduje enzým, ktorý za účasti vitamínov B premieňa homocysteín na metionín.
3. – mutácia spôsobuje príliš aktívnu syntézu fibrínu. Globulín sa pôsobením enzýmu trombín premieňa na fibrín a podporuje tvorbu trombu.
4. Zmena hladiny faktora II - mutácia v kódovaní protrombínu: nahradenie guanínu (G) adenínom (A). To neovplyvňuje štruktúru proteínu, ale ovplyvňuje aktivitu jeho syntézy.
5. Zmeny v agregácii krvných doštičiek. Aminokyselina leucín je nahradená prolínom, v integrín-beta proteíne dochádza k mutáciám.

Toto sú najbežnejšie značky. Existujú aj menej bežné patológie, ktoré dokáže identifikovať genetická mapa. Výber konkrétnych testov zostáva na lekárovi, ktorý sa stará o konkrétneho pacienta. Nie je možné predpísať všetky štúdie za sebou, pretože sú drahé.

Liečba trombofílie – lieky a diéta

Liečba miernej trombofílie zahŕňa užívanie liekov na riedenie krvi. Pacientovi sú predpísané lieky ako Acenokumarol, Warfarín. Predpísaná je aj špeciálna strava: zo stravy sú vylúčené potraviny, ktoré prispievajú k zahusteniu krvi. Je zakázané konzumovať zelený čaj, špenát, hlávkový šalát, mastné orechy (vlašské orechy, kešu) a pečeň akéhokoľvek pôvodu.

• Ak sa krvné zrazeniny naďalej aktívne tvoria, pacient je hospitalizovaný a je mu predpísaná terapia založená na intravenóznom podaní nefrakcionovaného heparínu (pomocou infúznej pumpy – špeciálneho prístroja, ktorým sa liek podáva v dávkach).
• Ak telo človeka s trombofíliou nevníma alebo reaguje negatívne na heparínové štruktúry, je mu predpísaná alternatívna liečba enoxaparínom sodným alebo fondaparínom.

Úspešne sa používajú prípravky obsahujúce kyselinu acetylsalicylovú, dipyridamol, pentoxifylín, klopidogrel. Komplexná terapia by mala zahŕňať vitamíny B, E, kyselinu listovú, alprostadil a kyselinu nikotínovú.

Cieľom liečby trombofílie je lýzovať čo najviac zrazenín. Štandardná dĺžka liečby je 20-25 dní. Individuálne možno liečbu predĺžiť až na rok alebo naordinovať nepretržitú medikáciu.

V prípade urgentnej potreby je pacient indikovaný na chirurgický zákrok, pri ktorom sa cievy „čistia“ od krvných zrazenín ručne. Po zákroku musíte ešte aspoň 2-3 týždne užívať lieky na riedenie krvi.

Tehotné ženy dostávajú podobnú liečbu trombofílie, ale počet predpísaných liekov je oveľa menší. Budúcim matkám sa odporúča minimalizovať fyzickú aktivitu a dodržiavať diétu.

Predpoveď

Trombofília je len predispozícia k tvorbe krvných zrazenín a ak pacient dodržiava odporúčania týkajúce sa výživy a užívania preventívnych liekov, riziká mŕtvice a infarktu sú minimálne.

V prípade tehotných žien a žien, ktoré chcú otehotnieť, pravdepodobnosť zdravého dieťaťa závisí od individuálnych genetických vlastností. Po určení príčiny a mechanizmu patológie môžete vypočítať pravdepodobnosť prenosu a prejavu u dieťaťa.

„Vedieť znamená predvídať;
predvídať, aby sme mohli konať;
konať, aby ste varovali."
Auguste Comte.

Pro a kontra genetické testovanie tehotných žien.

Bezdetné ženy nazývame nešťastnými. Nikdy nezažiť pocit materstva je obrovský... OBROVSKÝ Smútok. My, lekári, sa nevyhnutne stávame svedkami utrpenia iných. Dnes však môžeme tejto katastrofe povedať „nie“. Teraz môže lekár skutočne pomôcť, predchádzať, vyliečiť chorobu a obnoviť radosť z existencie.
V tomto článku rozoberieme vážny problém našich dní – trombofíliu, jej podiel na pôrodných komplikáciách, gény, ktoré predurčujú vznik trombofílie u ženy, dôsledky tohto ochorenia, spôsoby prevencie a liečby.
Prečo diskutujeme o tejto téme? Pretože na svete nie je väčší zázrak ako zázrak narodenia. Žasneme nad krásou západu slnka a polárnych svetiel a obdivujeme nebeskú vôňu rozkvitnutej ruže. Ale všetky zázraky a tajomstvá našej planéty, všetky tajomstvá prírody a tajomstvá sveta skláňajú pred narodením hlavu: Zázrak s veľkým M. Musíme, môžeme urobiť zo života ženy rozprávku so šťastným koncom a nie tragédiu ako život NN. Takže, vážený pán doktor, tu je kľúč k liečbe neplodnosti, potratov, vývojových abnormalít a mnohých ďalších. Záchrana života ženy a nenarodeného dieťaťa je dnes reálne realizovateľnou úlohou. Nový život je v našich rukách!

Trombofília (TF) je patologický stav charakterizovaný zvýšenou zrážanlivosťou krvi a sklonom k ​​trombóze a tromboembólii. Podľa početných štúdií je toto ochorenie príčinou pôrodníckych komplikácií v 75 % prípadov.
Klasicky existujú dva typy TF – získaná (napríklad antifosfolipidový syndróm) a dedičná1. Tento článok sa bude zaoberať dedičnou TF a polymorfnými génmi2 (polymorfizmy), ktoré ju spôsobujú.
Genetický polymorfizmus nemusí nevyhnutne viesť k chorobnému stavu, najčastejšie sú potrebné provokujúce faktory: tehotenstvo, popôrodné obdobie, imobilizácia, operácia, trauma, nádory atď.
Berúc do úvahy zvláštnosti fyziologickej adaptácie hemostatického systému na tehotenstvo, veľká väčšina genetických foriem trombofílie sa klinicky prejavuje práve počas gestačného procesu a, ako sa ukázalo, nielen vo forme trombózy, ale aj v formou typických pôrodníckych komplikácií. Počas tohto obdobia prechádza telo matky reštrukturalizáciou koagulačného, ​​antikoagulačného a fibrinolytického systému, čo vedie k zvýšeniu faktorov zrážanlivosti krvi o 200%. Aj v treťom trimestri sa rýchlosť prúdenia krvi v žilách dolných končatín znižuje na polovicu v dôsledku čiastočnej mechanickej obštrukcie venózneho odtoku tehotnou maternicou. Tendencia k stagnácii krvi v kombinácii s hyperkoaguláciou počas fyziologického tehotenstva predisponuje k rozvoju trombózy a tromboembólie. A s už existujúcou (genetickou) TF sa riziko trombotických a pôrodníckych komplikácií zvyšuje desiatky a stovky krát!
O akej škode hovoríme? Ako súvisí TF s pôrodnými komplikáciami? Ide o to, že úplný placentárny krvný obeh závisí od vyváženého pomeru prokoagulačných a antikoagulačných mechanizmov. Dedičné TF vedú k narušeniu tejto rovnováhy v prospech prokoagulačných mechanizmov. Pri TF je hĺbka invázie trofoblastov znížená a implantácia je neúplná. To je príčinou neplodnosti a skorých preembryonálnych strát. A narušenie prekrvenia uteroplacentárnej a fetálnej placenty v dôsledku rozvoja vaskulárnej trombózy je patogenetickou príčinou takých komplikácií, ako je neplodnosť neznámeho pôvodu, syndróm opakovaného potratu, abrupcia normálne umiestnenej placenty, preeklampsia, retardácia vnútromaternicového rastu, syndróm straty plodu ( nevyvinuté tehotenstvo, narodenie mŕtveho plodu, novorodenecká úmrtnosť ako komplikácia predčasného pôrodu, ťažká gestóza, placentárna insuficiencia), HELLP syndróm, neúspešné pokusy IVF.

Prevencia (všeobecné ustanovenia)

*Prevencia pôrodných komplikácií pri trombofílii by sa mala začať ešte pred tehotenstvom.
*Príbuzní pacienta, ktorí majú rovnaké defekty, by mali dostať vhodnú profylaxiu.
*Špecifická prevencia pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)

Liečba (všeobecné ustanovenia)
*Antikoagulačná liečba bez ohľadu na mechanizmus trombofílie: nízkomolekulárny heparín (nepreniká placentou, vytvára nízke riziko krvácania, nemá teratogénny ani embryotoxický účinok). U žien s najvyšším rizikom (genetická sondová výživa, trombóza v anamnéze, recidivujúce trombózy) je antikoagulačná liečba indikovaná počas celej gravidity. V predvečer pôrodu sa odporúča prerušiť liečbu nízkomolekulárnym heparínom. Prevencia tromboembolických komplikácií v popôrodnom období sa obnoví po 6-8 hodinách a vykonáva sa 10-14 dní.
*Multivitamíny pre tehotné ženy
*Polynenasýtené mastné kyseliny (omega-3 – polynenasýtené mastné kyseliny) a antioxidanty (mikrohydrín, vitamín E)
*Špecifická liečba pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)

Kritériá účinnosti terapie:
*Laboratórne kritériá: normalizácia hladiny markerov trombofílie (komplex trombín-antitrombín III, fragmenty protrombínu P1+2, produkty degradácie fibrínu a fibrinogénu), počet krvných doštičiek, agregácia krvných doštičiek
*Klinické kritériá: absencia trombotických epizód, gestóza, placentárna insuficiencia, predčasné odlúčenie placenty

Rizikové skupiny:
*tehotné ženy s ťažkou pôrodníckou anamnézou (ťažké formy gestózy, eklampsie, opakované potraty a iné pôrodnícke patológie)
*pacientky s recidivujúcou trombózou alebo epizódou trombózy v anamnéze alebo počas tohto tehotenstva
*pacienti s rodinnou anamnézou (príbuzní s trombotickými komplikáciami do 50 rokov - hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, náhla smrť)

Pozrime sa podrobne na polymorfizmy, ktoré sú podnecovateľmi TF:
Gény systému zrážania krvi
protrombínový gén (faktor II) G20210A
gén faktora 5 (leidenská mutácia) G1691A
gén fibrinogénu FGB G-455A
gén pre glykoproteín Ia (integrín alfa-2) GPIa C807T
gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b
polymorfizmy zodpovedné za deficit proteínov C a S, antitrombínu III
gén receptora proteínu S PROS1 (veľká delécia)
"Hrubokrvné" gény
gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G
Gény pre poruchy cievneho tonusu
NO syntázový gén NOS3
gén angiotenzín konvertujúceho enzýmu ACE (ID)
GNB3 gén C825T
Gény metabolizmu
gén metyléntetrahydrofolát reduktázy MTHFR C677T

Gén protrombínu (faktor II) G20210A
Funkcia: kóduje proteín (protrombín), ktorý je jedným z hlavných faktorov koagulačného systému
Patológia: nahradenie guanínu adenínom na pozícii 20210 sa vyskytuje v nečitateľnej oblasti molekuly DNA, preto v prítomnosti tejto mutácie nedochádza k zmenám samotného protrombínu. Dokážeme zistiť jeden a pol až dvojnásobne zvýšené množstvá chemicky normálneho protrombínu. Výsledkom je tendencia k zvýšenej trombóze.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii – 1-4%
*výskyt u tehotných žien s anamnézou venózneho tromboembolizmu (VTE) je 10-20 %
4

Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, gestóza, preeklampsia, predčasné odtrhnutie normálne umiestnenej placenty, opakujúci sa potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicová smrť plodu, retardácia rastu plodu, syndróm HELLP
*venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus, nestabilná angína pectoris a infarkt myokardu.
Mutácia v protrombínovom géne je jednou z najčastejších príčin vrodených trombofílií, ale funkčné testy protrombínu nemožno použiť ako kompletné skríningové testy. Na identifikáciu možného defektu v protrombínovom géne je potrebné vykonať diagnostiku PCR.
Klinický význam:
Genotyp GG je normálny
Prítomnosť patologickej alely A (genotyp GA, GG) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií

*Nízka dávka aspirínu a subkutánne injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou pred tehotenstvom
Pri užívaní perorálnych kontraceptív sa riziko trombózy zvyšuje stokrát!

Gén pre faktor 5 (Leidenská mutácia) G1691A

Funkcia: kóduje proteín (faktor V), ktorý je nevyhnutný
súčasť systému zrážania krvi.

Patológia: Leidenská mutácia génu pre koagulačný faktor V (náhrada guanínu adenínom na pozícii 1691) vedie k nahradeniu arginínu glutamínom na pozícii 506 v proteínovom reťazci, ktorý je produktom tohto génu. Mutácia vedie k rezistencii (rezistencii) faktora 5 na jeden z hlavných fyziologických antikoagulancií – aktivovaný proteín C. Výsledkom je vysoké riziko trombózy, systémovej endoteliopatie, mikrotrombózy a placentárneho infarktu a narušenia uteroplacentárneho prietoku krvi.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii – 2-7%
*incidencia u tehotných žien s VTE je 30-50%
*autozomálne dominantné dedičstvo
Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, gestóza, preeklampsia, predčasné odtrhnutie normálne umiestnenej placenty, opakujúci sa potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicové odumretie plodu, retardácia rastu plodu, HELLP syndróm,
*venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus.3
Klinický význam: Genotyp GG je normou. Patologická A-alela (GA, GG-genotyp) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií.
Malo by sa pamätať na to, že kombinácia Leidenskej mutácie s tehotenstvom, užívaním hormonálnej antikoncepcie, zvýšenými hladinami homocysteínu a prítomnosťou antifosfolipidových protilátok v plazme zvyšuje riziko vzniku TF.

Indikácie na testovanie:
*Opakované VTE v histórii
*Prvá epizóda VTE pred dosiahnutím veku 50 rokov
*Prvá epizóda VTE s nezvyčajným anatomickým umiestnením
*Prvá epizóda VTE sa vyvinula v súvislosti s tehotenstvom, pôrodom, perorálnymi kontraceptívami alebo hormonálnou substitučnou liečbou
*Ženy so spontánnym potratom v druhom a treťom trimestri neznámej etiológie

Doplnková liečba a prevencia:
*V prípade heterozygotov (G/A) dochádza k recidívam zriedkavo, preto sa dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len pri opakovanej trombóze v anamnéze
*Nízke dávky aspirínu a subkutánne injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou pred tehotenstvom, počas tehotenstva a šesť mesiacov po pôrode.

Gén metyléntetrahydrofolát reduktázy MTHFR C677T

Funkcia: Kóduje enzým metyléntetrahydrofolátreduktázu, ktorá je kľúčovým enzýmom vo folátovom cykle a katalyzuje
reakcia premeny homocysteínu na metionín.

Patológia: Normálne je počas tehotenstva hladina homocysteínu v plazme znížená. To možno považovať za fyziologickú adaptáciu tela matky zameranú na udržanie dostatočného krvného obehu v placente.

Nahradenie cytozínu tymínom v polohe 677 vedie k zníženiu funkčnej aktivity enzýmu na 35 % priemernej hodnoty.
Výsledkom je zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi, čo spôsobuje endoteliálnu dysfunkciu počas tehotenstva.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu homozygotov v populácii – 1o-12%
*frekvencia výskytu heterozygotov v populácii – 40 %
*incidencia u tehotných žien s VTE je 10-20%
*autozomálne recesívne dedičstvo

Klinické prejavy:
*preeklampsia, predčasné odtrhnutie normálne umiestnenej placenty, retardácia vnútromaternicového rastu, prenatálna smrť plodu
*vývojová chyba neurálnej trubice plodu (spina bifida), anencefália, mentálna retardácia dieťaťa, „rázštep pery“, „rázštep podnebia“
*predčasný rozvoj kardiovaskulárnych ochorení (ateroskleróza!), arteriálnej a venóznej trombózy.
Malo by sa pamätať na to, že tento polymorfizmus je nezávisle schopný spôsobiť rezistenciu faktora 5 na aktivovaný proteín C v dôsledku väzby homocysteínu na aktivovaný faktor 5.
To znamená, že môže spôsobiť všetky klinické prejavy Leidenskej mutácie (pozri vyššie).
Doplnková liečba a prevencia:
*kyselina listová (4 mg/deň) v kombinácii s vitamínom B6, B12
*pridávanie kyseliny listovej do stravy: nachádza sa vo veľkom množstve v listoch zelených rastlín - tmavozelená listová zelenina (špenát, šalát, špargľa), mrkva, droždie, pečeň, vaječný žĺtok, syr, melón, marhule, tekvica, avokádo, fazuľa, celozrnná a tmavá ražná múka.
Gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G

Funkcia: kóduje proteín inhibítora aktivátora plazminogénu, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii fibrinolýzy a je tiež integrálnou súčasťou procesu implantácie vajíčka.
Patológia: prítomnosť 4 guanínov namiesto 5 v štruktúre génu inhibítora aktivátora plazminogénu vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity.
Výsledkom je vysoké riziko trombózy.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu u heterozygotnej populácie 4G/5G – 50 %
* Frekvencia homozygotov 4G/4G – 26 %
*frekvencia výskytu u tehotných žien s TF – 20 %
*autozomálne dominantné dedičstvo

Klinické prejavy:
*skoré a neskoré potraty, vývoj skorej a neskorej gestózy, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, fetoplacentárna insuficiencia, preeklampsia, eklampsia, HELLP syndróm
*tromboembolické komplikácie, arteriálna a venózna trombóza, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, onkologické komplikácie

Klinický význam:
Normou je genotyp 5G/5G
Patologická alela 4G (genotyp 4G/4G, 4G/5G) – vysoké riziko vzniku TF a pôrodníckych komplikácií.

Doplnková liečba a prevencia:
*nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej a nízke dávky nízkomolekulárneho heparínu
*nízka citlivosť na liečbu aspirínom
*antioxidačné vitamíny C, E
*čistá pitná voda 1,5-2 l/deň

Fibrinogénový gén FGB G455A

Funkcia: kóduje proteín fibrinogén (presnejšie jeden z jeho reťazcov), produkovaný v pečeni a premieňaný na nerozpustný fibrín – základ krvnej zrazeniny pri zrážaní krvi.

Patológia: nahradenie guanínu adenínom na pozícii 455 vedie k zvýšenému výkonu génu, výsledkom je hyperfibrinogenémia a vysoké riziko vzniku TF a krvných zrazenín.

Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu heterozygotov (G/A) v populácii je 5-10%

Klinické prejavy:
*mŕtvica, tromboembolizmus, hlboká žilová trombóza dolných končatín,
*obvyklé potraty, obvyklé potraty, placentárna nedostatočnosť, nedostatočné zásobovanie plodu živinami a kyslíkom
Klinický význam:
Genotyp GG je normálny
Prítomnosť patologickej A-alely je zvýšeným rizikom hyperfibrinogenémie, a teda patológie tehotenstva
Malo by sa pamätať na to, že hyperfibrinogenémia spôsobuje aj hyperhomocysteinémiu (MTHFR C677T).

Hlavnou terapiou a prevenciou pôrodných komplikácií bude v tomto prípade adekvátna liečba antikoagulanciami (nízkomolekulárny heparín).

Gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funkcia: Kóduje beta-3 podjednotku integrínového komplexu GPIIb/IIIa povrchového receptora krvných doštičiek, tiež známeho ako glykoproteín-3a (GPIIIa). Zabezpečuje interakciu doštičky s fibrinogénom v krvnej plazme, čo vedie k rýchlej agregácii (zlepovaniu) krvných doštičiek a tým k následnej oprave poškodeného povrchu epitelu.

Patológia: nahradenie nukleotidu v druhom exóne génu GPIIIa, čo vedie k nahradeniu leucínu prolínom v pozícii 33.
*Dochádza k zmene v štruktúre bielkovín, čo vedie k zvýšeniu schopnosti agregácie krvných doštičiek.
*Druhým mechanizmom je, že zmena štruktúry proteínu vedie k zmene jeho imunogénnych vlastností, vzniká autoimunitná reakcia, ktorá následne spôsobuje poruchu zrážanlivosti krvi.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii – 16-25%

Klinické prejavy:
*Arteriálne trombotické komplikácie
*Zhoršuje účinok iných polymorfizmov, napríklad Leidenskej mutácie.

Klinický význam:
Leu33 Leu33 – genotyp – norma
Alela Pro33 – zvýšené riziko arteriálnej trombózy

Doplnková terapia a prevencia
*Protidoštičkové lieky novej generácie – antagonisty receptorov IIb/IIIa – patogenetická liečba

Gene GNB3 C825T

F funkcia: je sekundárny nosič signálu z receptora na povrchu bunky do jadra

Patológia: bodová mutácia v géne pre G proteín - nahradenie cytozínu (C) tymínom (T) na pozícii 825 vedie k narušeniu funkcie tohto sekundárneho transportéra. Výsledkom je, že signály prestanú vstupovať do jadra a humorálna regulácia agregácie krvných doštičiek je narušená.

Klinický význam: Samotný polymorfizmus nehrá hlavnú úlohu v patogenéze trombofílie, avšak iba v jeho prítomnosti je možný prejav vyššie opísaného polymorfizmu GPIIIa 1a/1b.

NO syntázový gén NOS3 (4a/4b)

Funkcia: kóduje syntázu oxidu dusnatého (NOS), ktorá syntetizuje oxid dusnatý, ktorý sa podieľa na vazodilatácii (relaxácii svalov ciev), ovplyvňuje angiogenézu a zrážanlivosť krvi.

Patológia: prítomnosť štyroch opakovaní nukleotidovej sekvencie (4a) namiesto piatich (4b) v géne syntázy oxidu dusnatého vedie k zníženiu produkcie NO, hlavného vazodilatátora, ktorý zabraňuje tonickej vaskulárnej kontrakcii neuronálneho, endokrinného alebo lokálneho pôvodu.

Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu homozygotov 4a/4a v populácii je 10-20%

Klinické prejavy:
Endoteliálna dysfunkcia.
Polymorfizmus prispieva k rozvoju gestózy, preeklampsie, hypoxie plodu a retardácie vnútromaternicového rastu.
Tento polymorfizmus tiež podmieňuje rozvoj metabolického syndrómu, ktorý negatívne ovplyvňuje hormonálne hladiny ženy, čo môže nepriaznivo ovplyvniť aj priebeh tehotenstva.

Klinický význam:
4b/4b – normálny variant polymorfizmu v homozygotnej forme; 4b/4a ​​– heterozygotná forma polymorfizmu; 4a/4a – mutantný variant polymorfizmu spojený so zvýšeným rizikom ochorenia v homozygotnej forme
Doplnková liečba a prevencia:
V súčasnosti neexistuje žiadna patogenetická liečba. Malo by sa však pamätať na to, že takýto polymorfizmus zhoršuje klinický obraz iných polymorfizmov, ktoré zvyšujú riziko trombotických komplikácií.
Na zlepšenie zásobovania plodu krvou je možné predpísať vazodilatanciá, ale zatiaľ neboli vykonané žiadne štúdie o tejto otázke.
Pre prevenciu metabolického syndrómu a pri nadváhe, inzulínovej rezistencii alebo dyslipidémii je potrebné naordinovať diétu – normálne kalorickú vyváženú stravu a normálne kalorickú diétu nevyváženú v soli. Polymorfizmus predurčuje u človeka rozvoj arteriálnej hypertenzie, preto je užitočné ordinovať nielen počas tehotenstva, ale určite aj po ňom pohybovú aktivitu – kardiotréning.

GPIa C807T pre glykoproteín Ia (integrín alfa-2).

Funkcia: glykoproteín Ia je podjednotkou receptora krvných doštičiek pre kolagén, von Willebrandov faktor, fibronektín a laminín. Interakcia receptorov krvných doštičiek s nimi vedie k prichyteniu krvných doštičiek na stenu poškodenej cievy a ich aktivácii. Glykoproteín la teda hrá dôležitú úlohu pri primárnej a sekundárnej hemostáze.

Patológia: nahradenie cytozínu tymínom v polohe 807 vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity. Dochádza k zvýšeniu rýchlosti adhézie krvných doštičiek na kolagén 1. typu.
Výsledkom je zvýšené riziko trombózy, mŕtvice, infarktu myokardu

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii – 30-54%

Klinické prejavy:
*srdcovo-cievne ochorenia, trombóza, tromboembolizmus, infarkt myokardu,
*mierna trombotická tendencia (zvýšený účinok iných polymorfizmov, ktoré predisponujú telo k trombofílii)

Klinický význam:
Genotyp CC je normálny
T-alela – zvýšené riziko trombózy a tehotenskej patológie

Doplnková liečba a prevencia:
Doteraz nebola vyvinutá žiadna patogenetická liečba.

Gén enzýmu konvertujúceho angiotenzín ACE (ID)

Funkcia: konverzia neaktívnej formy angiotenzinogénu na angiotenzín
Patológia: delécia (delécia D) a inzercia (inzercia I) nukleotidovej sekvencie v géne enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ak má osoba alelu D, zvyšuje sa riziko vzniku endoteliálnej dysfunkcie.
Endoteliálna dysfunkcia určuje trombotickú tendenciu tela.

Klinické prejavy:
Venózna trombóza a tromboembolické komplikácie, predčasný pôrod, syndróm straty plodu

Klinický význam:
II genotyp – normálny
D-alela – zvyšuje riziko vzniku endotelovej dysfunkcie, ktorá je základom všetkých vyššie popísaných pôrodníckych komplikácií.

Doplnková liečba a prevencia:
Nebola vyvinutá žiadna patogenetická terapia. Malo by sa však pamätať na to, že alela D tohto génu zosilňuje patologické prejavy iných polymorfizmov predisponujúcich k trombofílii.
Tiež je potrebné vedieť, že tento polymorfizmus (D-alela) je genetickou súčasťou metabolického syndrómu, ktorého prítomnosť narúša hormonálnu rovnováhu ženy. To môže mať určite nepriaznivý vplyv na priebeh tehotenstva. Preto, aby sa zabránilo rozvoju metabolického syndrómu alebo ak má žena nadmernú telesnú hmotnosť, inzulínovú rezistenciu alebo dyslipidémiu, treba takejto pacientke predpísať normokalorickú diétu nevyváženú v lipidoch a primeranú fyzickú aktivitu (plávanie, joga atď.).

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu C

Funkcia: Proteín C je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ďalšími zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej tvorbe trombov.

Patológia: k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.

Údaje o nedostatku proteínu C:
*frekvencia výskytu v populácii – 0,2-0,4 %
Klinické prejavy:
*trombóza, tromboembolizmus (najmä pľúcna artéria), povrchová recidivujúca tromboflebitída
*mikrotrombóza placenty a zodpovedajúce poruchy fetoplacentárneho prekrvenia
*novorodenecké, koagulopatia; syndróm neonatálnej fulminantnej purpury (prejavuje sa ekchymózou okolo hlavy, trupu, končatín, často sprevádzaný mozgovou trombózou a infarktom; početné kožné ulcerácie a nekrózy)5

Klinický význam:
Existuje veľa známych polymorfizmov, ktoré určujú nedostatok proteínu C, ale nie je známy žiadny polymorfizmus, ktorý by s vysokou pravdepodobnosťou určoval patológiu. Preto vedúcou metódou na zisťovanie patológie je biochemický krvný test.
Koncentrácia 0,59-1,61 µmol/l je normálna
Koncentrácia 30 – 65 % normálnej hodnoty (menej ako 0,55 µmol/l) – deficit heterozygotného proteínu C

Doplnková liečba a prevencia:
*infúzia koncentrátu proteínu C alebo aktivovaného proteínu S
*pri deficite proteínu C sa recidívy vyskytujú zriedkavo, preto sa dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len pri opakovanej trombóze v anamnéze
*pri užívaní nepriamych antikoagulancií je možný vznik nekrózy kože a podkožného tuku
*nízkomolekulárny heparín sa musí používať súčasne s warfarínom

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu S

Funkcia: Proteín S je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ďalšími zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej tvorbe trombov.

Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov
Existujú tri typy deficitu proteínu S: zníženie antigénnej hladiny proteínu S, celkového aj voľného, ​​zníženie aktivity proteínu S (typ 1), zníženie aktivity proteínu S pri jeho normálnej hladine antigénu (typ 2), normálna celková antigénna hladina proteínu S so zníženou aktivitou (typ 3)
Údaje o nedostatku proteínu S:
*výskyt u tehotných žien s VTE je 2-10%
*autozomálne dominantný typ vyšetrenia

Klinické prejavy:
*povrchová tromboflebitída, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, arteriálna trombóza
*spontánne potraty, vnútromaternicová smrť plodu
Klinický význam:
Dnes je známych veľa mutácií, ktoré predisponujú telo k deficitu proteínu S, no zatiaľ nie je možné z nich vyčleniť vedúci polymorfizmus.
Nedávno bol objavený polymorfizmus, ktorý v 95 % prípadov spôsobuje nedostatok proteínu S typu 1. Ide o mutáciu génu PROS1 receptora proteínu S (veľká delécia). Úloha tejto mutácie vo vývoji pôrodníckej patológie však ešte nie je dostatočne jasná.
Na identifikáciu tejto patológie je potrebné vykonať biochemický krvný test.

Doplnková liečba a prevencia:
*pri deficite proteínu S sa recidívy vyskytujú zriedkavo, preto sa dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len pri opakovanej trombóze v anamnéze
*užívanie warfarínu môže spôsobiť nekrózu kože a podkožného tuku

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok antitrombínu III

Funkcia: antitrombín III je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ďalšími zložkami tvorí komplex, ktorý zabraňuje nadmernej tvorbe trombov.

Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.
Dedičný nedostatok antitrombínu III sa môže prejaviť buď znížením syntézy tohto proteínu (typ I), alebo narušením jeho funkčnej aktivity (typ II).

Údaje o nedostatku antitrombínu III:
*frekvencia výskytu v populácii – 0,02 %
*incidencia u tehotných žien s VTE je 1-5%
*autozomálne dominantné dedičstvo

Klinické prejavy:
*nedostatok antitrombínu u novorodenca – vysoké riziko vzniku syndrómu respiračnej tiesne, intrakraniálneho krvácania
*trombóza hlbokých žíl dolných končatín, obličkových žíl a sietnicových žíl
*mikrotrombóza placenty; porušenie fetoplacentárneho prietoku krvi
Klinický význam: V súčasnosti bolo identifikované veľké množstvo mutácií, ktoré určujú nedostatok antitrombínu III. Aby sa však prejavili, je potrebná ich kombinácia. Dnes neexistuje taká mutácia, ktorá by s veľmi vysokou pravdepodobnosťou určovala deficit antitrombínu III. Preto sa diagnostika tejto mutácie vykonáva pomocou biochemických parametrov (biochemický krvný test).

Doplnková liečba a prevencia:
1) infúzia koncentrátu antitrombínu III;
2) treba pripomenúť, že u pacientov s takouto mutáciou sa trombóza veľmi často opakuje, a preto by mali po prvom prejave TF doživotne dostávať antikoagulačnú liečbu.

Laboratórne príznaky:
*Agregácia krvných doštičiek je normálna
*doba krvácania je normálna
*globálne koagulačné testy nezmenené
*nízka imunologická hladina antitrombínu III
*nízka úroveň biologickej aktivity
*nedostatok adekvátneho predĺženia APTT počas liečby heparínom
*Fibrinolytické testy sú normálne

Obzvlášť nebezpečné kombinácie polymorfizmov:
*Alela génu faktora 5 (mutácia Leiden G1691A) + alela protrombínového génu (G20210A)
*Alela 5-faktorového génu (Leidenská mutácia G1691A) + Alela protrombínového génu (G20210A) + T alela génu MTHFR (C677T)
*Alela génu faktora 5 (Leidenská mutácia G1691A) + nedostatok proteínu C alebo proteínu S
*Alela génu faktora 5 (Leidenská mutácia G1691A) + delécia v géne PROS1
*Alela T MTHFR (C677T) + alela A FGB (G455A)
*4G/4G v géne PAI-1 + MTHFR T-alele (C677T)
*Alela Pro33 GPIIIa + alela T génu GNB3 (C825T)

Záver:
genetické vyšetrenie vám umožní
1. identifikovať predispozíciu ženy k rozvoju trombofílie počas tehotenstva
2. predpísať patogenetickú terapiu, ktorá je v každom konkrétnom prípade najúčinnejšia
3. vyhnúť sa väčšine pôrodníckych komplikácií, vrátane neplodnosti a vnútromaternicovej smrti plodu
4. predchádzať trombotickým komplikáciám u ženy v popôrodnom období a v ďalších rokoch života
5. predchádzať trombotickým komplikáciám u novorodenca
6. zabrániť teratogénnemu účinku trombofílie (vyhnúť sa spina bifida napr.)
7. aby bol život ženy šťastný a naplnený.

Genetika vám, vážený pán doktor, môže pomôcť pri plnení vašej svätej povinnosti. Kontaktujte nás, čakáme na vás.

1. Existuje komplexnejšia klinická klasifikácia založená na klinických prejavoch TF:

1) Hemoreologické formy charakterizované polyglobúliou, zvýšeným hematokritom, zvýšenou viskozitou krvi a plazmy v kombinácii s hypertrombocytózou alebo bez nej (skríning - meranie viskozity krvi a plazmy, stanovenie počtu buniek a hematokritu)
2) Formy spôsobené poruchami hemostázy trombocytov, spôsobené zvýšením agregačnej funkcie trombocytov (spontánne a pod vplyvom hlavných agonistov), ​​hladinou a multimériou von Willebrandovho faktora, (skríning (c) - počítanie počtu krvných doštičiek, meranie ich agregácie pod vplyvom malých dávok FLA a ristomycínu)
3) Formy spojené s nedostatkom alebo abnormalitami plazmatických koagulačných faktorov: (c - poruchy v systéme proteínu C, trombínový a ancistronický koagulačný čas, stanovenie doby lýzy fibrínu) abnormalita faktora 5a a jeho rezistencia na aktivovaný proteín C, abnormalita faktora 2, trombogénna dysfibrinogenémia
4) Formy spojené s nedostatkom a/alebo abnormalitami primárnych fyziologických antikoagulancií (stanovenie aktivity antitrombínu III, skríning porúch v systéme proteínu C), proteínov C a S, antitrombínu III
5) Formy spojené s poruchou fibrinolýzy (c - stanovenie času spontánnej a streptokinázou indukovanej lýzy euglobulínov, 12a-kalikreín dependentná fibrinolýza, manžetový test)
6) Formy spojené so zvýšenou aktivitou a nedostatočnou inaktiváciou faktora 7
- autoimunitné a infekčno-imunitné (so stanovením lupus antikoagulancia)
- paraneoplastický (Trousseauov syndróm)
- Metabolické formy diabetickej angiopatie, hyperlipidemické formy, trombofília s homocysteinémiou
-Iatrogénne (vrátane liekov) pri užívaní hormonálnej antikoncepcie, heparínovej trombocytopénii, fibrinolytickej liečbe, pri liečbe L-asparaginázou.

2. Polymorfizmus je génový variant vytvorený z bodovej adaptívnej mutácie a fixovaný v niekoľkých generáciách a vyskytuje sa u viac ako 1-2 percent populácie.

3. Nedávna štúdia ukázala, že medzi nosičmi Leidenskej mutácie je úspešnosť prenosov embryí počas IVF približne 2-krát vyššia ako u pacientok, ktoré nie sú nosičmi tejto mutácie. Tieto zaujímavé zistenia naznačujú, že napriek zvýšenej pravdepodobnosti komplikácií môžu mať pacienti s Leidenskou mutáciou vyššiu plodnosť (pravdepodobnosť otehotnenia v každom cykle).

4. dedičnosť: môže byť dominantná alebo recesívna (tento článok nehovorí o dedičnosti viazanej na pohlavie, teda na pohlavný chromozóm). Dominantný sa prejaví u dieťaťa, ak je zodpovedajúci gén prítomný u jedného z rodičov, a recesívny vyžaduje rovnaké gény pre túto vlastnosť u oboch rodičov.

5. syndróm bol opísaný u ľudí, ktorí sú dvojnásobne homozygotní pre typ 1 (kvantitatívny a funkčný nedostatok proteínu C) a typ 2 (kvalitatívny nedostatok proteínu C); syndróm je refraktérny na liečbu heparínom alebo protidoštičkovými látkami. Ak pacient nemá klinické a laboratórne dôkazy o ireverzibilnom poškodení mozgu alebo oka, potom by optimálnou terapiou bolo použitie koncentrátu aktivovaného proteínu C, proteínu C alebo čerstvej zmrazenej plazmy v kombinácii s heparínom.

Trombofília je súhrnný pojem, označuje poruchy hemostázy v ľudskom tele, ktoré vedú k trombóze, to znamená k tvorbe krvných zrazenín a ich upchávaniu krvných ciev, sprevádzané charakteristickými klinickými príznakmi. V súčasnosti sa verí, že dedičná zložka je dôležitá pri vzniku trombofílie. Zistilo sa, že choroba sa vyskytuje častejšie u ľudí na ňu predisponovaných – nositeľov určitých génov. Teraz je možné vykonať analýzu trombofílie, to znamená určiť predispozíciu určenú súborom génov na tvorbu krvných zrazenín. Špecifiká analýzy budú diskutované nižšie.

Komu je pridelený?

Test na genetickú trombofíliu môže podstúpiť každý, pretože test je jednoduchý na vykonanie a nemá žiadne kontraindikácie. Podľa lekárov však nemá zmysel diagnostikovať každého. Preto sa odporúča stanoviť markery trombofílie pre tieto kategórie pacientov:

• Takmer všetci muži.
• Ľudia starší ako 60 rokov.
• Pokrvní príbuzní ľudí, ktorí mali trombózu neznámej povahy.
• Ženy počas tehotenstva s rizikom vzniku trombózy, ako aj pacientky plánujúce tehotenstvo a užívajúce perorálnu antikoncepciu.
• Ľudia s rakovinou, autoimunitnými procesmi a metabolickými ochoreniami.
• Pacienti po chirurgickej liečbe, vážne úrazy, infekcie.

Špeciálne indikácie na testovanie na trombofíliu, ktorej príčinou je polymorfizmus génov, ktoré programujú procesy zrážania krvi, sú už existujúce tehotenské patológie u žien: spontánny potrat, mŕtve narodenie, predčasný pôrod. Do tejto kategórie patria aj ženy, ktoré mali trombózu počas tehotenstva. Práve tieto skupiny pacientov by mali byť vyšetrené ako prvé. Test identifikuje zmeny spojené s polymorfizmom kódujúcich génov a predpíše potrebnú liečbu. Terapia pomôže predchádzať vnútromaternicovej smrti plodu, trombóze v skorom a neskorom popôrodnom období a patológii plodu počas ďalšieho tehotenstva.

Za tvorbu krvných zrazenín je zodpovedných množstvo génov.

Podstata štúdia

V genetike existuje niečo ako génový polymorfizmus. Polymorfizmus zahŕňa situáciu, keď rôzne varianty toho istého génu môžu byť zodpovedné za vývoj rovnakého znaku. Gény zodpovedné za polymorfizmus a sú „iniciátormi“ trombofílie sú:

1. Gény systému zrážania krvi.
2. Gén kódujúci protrombín.
3. Gén kódujúci fibrinogén.
4. Gén glykoproteínu Ia.
5. Gény zodpovedné za cievny tonus atď.

To znamená, že existuje veľa génov zodpovedných za polymorfizmus. To vysvetľuje frekvenciu výskytu stavu, ťažkosti s diagnostikou, ako aj možné ťažkosti pri hľadaní príčin niektorých patológií. O polymorfizme a dedičnej alebo vrodenej trombofílii ľudia uvažujú spravidla vtedy, keď sú vylúčené všetky ostatné príčiny vedúce k trombóze. Hoci v skutočnosti sa génový polymorfizmus vyskytuje u 1-4% ľudí v populácii.

Ako sa vykonáva?

Test sa vykonáva v bežnom laboratóriu, ktoré má vytvorené potrebné podmienky na sterilný odber materiálu. V závislosti od zdrojov lekárskej inštitúcie možno na analýzu použiť:

• Bukálny epitel (bukálny epitel).
• Venózna krv.

Na analýzu nie je potrebná žiadna špeciálna príprava. Jedinou možnou podmienkou môže byť darovanie krvi nalačno. O všetkých podrobnostiach sa musíte vopred porozprávať s odborníkom, ktorý vás na test poslal. Lekár vám povie, ako urobiť test a ako sa správne nazýva.

výsledky

Dekódovanie analýzy má svoje vlastné charakteristiky. Faktom je, že rôznym pacientom, berúc do úvahy informácie o predchádzajúcich ochoreniach, všeobecnom stave, ako aj o tom, prečo je test predpísaný, môže byť predpísaná štúdia rôznych ukazovateľov. Zoznam tých najčastejšie odporúčaných bude uvedený nižšie.

Inhibítor aktivátora plazminogénu. Táto analýza určuje „prácu“ génu zodpovedného za aktiváciu procesu fibrinolýzy, teda rozpadu krvnej zrazeniny. Analýza odhaľuje predispozíciu pacientov s dedičnou trombofíliou k rozvoju infarktu myokardu, aterosklerózy, obezity a koronárnej choroby srdca. Prepis analýzy:

• 5G\5G – úroveň je v rámci normálnych limitov.
• 5G\4G – stredná hodnota.
• 4G\4G – zvýšená hodnota.

Pre tento ukazovateľ neexistujú žiadne normálne hodnoty. Týmto spôsobom sa určuje výlučne génový polymorfizmus.

Test inhibítora aktivátora plazminogénu určuje funkčnosť génu zodpovedného za rozklad krvných zrazenín.

Hladinu fibrinogénu, najdôležitejšej látky podieľajúcej sa na procese tvorby trombu, určuje marker fibrinogén, beta polypeptid. Diagnostika umožňuje identifikovať polymorfizmus génu zodpovedného za hladinu fibrinogénu v krvi, čo je dôležité v prípade predchádzajúcich patológií tehotenstva (potrat, patológie placenty). Výsledky testu na trombofíliu tiež naznačujú riziko mŕtvice a trombózy. Vysvetlenie:

• G\G – koncentrácia látky zodpovedá norme.
• G\A – mierne zvýšenie.
• A\A – výrazné prekročenie hodnoty.

Fungovanie koagulačného systému a prítomnosť genetickej trombofílie sa hodnotí aj podľa hladiny koagulačného faktora 13. Dešifrovanie analýzy nám umožňuje identifikovať predispozíciu k trombóze a rozvoju infarktu myokardu. Diagnostika odhaľuje nasledujúce možné varianty génového polymorfizmu:

• G\G – aktivita faktora je normálna.
• G\T – mierny pokles aktivity.
• T\T – významný pokles. Podľa štúdií sú v kohorte ľudí s genotypom T\T trombózy a sprievodné patológie výrazne menej časté.

Diagnostiku Leidenskej mutácie, ktorá je zodpovedná za skorý rozvoj tromboembólie, trombózy, preeklampsie, tromboembolických komplikácií vyskytujúcich sa v tehotenstve a ischemických cievnych mozgových príhod, možno vykonať stanovením hladiny koagulačného faktora 5, kódovaného génom F5. Faktor zrážanlivosti je špeciálny proteín obsiahnutý v ľudskej krvi a je zodpovedný za zrážanlivosť krvi. Frekvencia výskytu patologickej alely génu je v populácii do 5 %. Diagnostické výsledky:

• G\G – koncentrácia látky zodpovedá norme. Neexistuje žiadna genetická trombofília.
• G\A – mierne zvýšenie. Existuje predispozícia k trombóze.
• A\A – výrazné prekročenie hodnoty. Diagnostika ukázala predispozíciu na zvýšenú zrážanlivosť krvi.

Diagnóza Leidenskej mutácie určuje faktor zrážanlivosti krvi.

U žien s navrhovanou budúcou liečbou ženskými pohlavnými hormónmi alebo u pacientok s potrebou užívania perorálnej antikoncepcie sa odporúča diagnostikovať hladinu faktora 2 systému zrážania krvi. Jeho stanovenie umožňuje identifikovať riziko vzniku tromboembólie, trombózy, infarktu myokardu počas tehotenstva a počas liečby. Faktor 2 systému zrážania krvi je kódovaný génom F2, ktorý má určitý polymorfizmus. Faktor je vždy prítomný v krvi v neaktívnom stave a je prekurzorom trombínu, látky podieľajúcej sa na procese koagulácie. Na konci diagnózy môže byť indikovaný nasledujúci výsledok:

• G\G – neexistuje genetická trombofília ani zvýšená zrážanlivosť krvi.
• G\A – existuje predispozícia k trombóze. Heterozygotná forma trombofílie.
• A\A – vysoké riziko trombózy.

Okrem genetických markerov trombofílie môže lekár predpísať súvisiace štúdie, napríklad stanovenie D-diméru, ktorý je markerom trombózy. D-dimér je fragment štiepeného fibrínu a objavuje sa počas procesu rozpúšťania krvnej zrazeniny. S výnimkou tehotných žien sa výsledky testov budú považovať za normálne, ak budú v rámci referenčných hodnôt 0-0,55 mcg/ml. Ako sa gestačný vek zvyšuje, hodnoty indikátora sa zvyšujú. Nárast hodnoty možno pozorovať nielen pri trombofílii, ale aj pri množstve onkologických ochorení, patológií kardiovaskulárneho systému a pečene, po úrazoch a nedávnych operáciách. V týchto prípadoch bude diagnóza trombofílie neinformatívna.

Analýza APTT sa vykonáva na zobrazenie celkového fungovania kaskády zrážania krvi.

Takmer rutinnou analýzou je analýza nazývaná APTT, teda stanovenie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, teda časového obdobia, počas ktorého sa vytvorí krvná zrazenina. Význam analýzy neukazuje ani tak prítomnosť dedičnej trombofílie, ale skôr celkové fungovanie kaskády systému zrážania krvi.

Predpísané sú aj ďalšie markery vrodenej trombofílie: stanovenie beta-3 integrínu, alfa-2 integrínu, faktorov zrážanlivosti krvi 7 a 2, metylén folát reduktázy. Na diagnostiku fungovania koagulačného systému sa tiež stanovujú hladiny fibrinogénu, triglyceridov, homocysteínu, cholesterolu, antitrombínu 3 a trombínového času. Presný objem testov, ktoré je potrebné vykonať, určuje lekár, berúc do úvahy okamžité indikácie na diagnostiku.

Priemerné ceny

Analýza práce génov zodpovedných za polymorfizmus a prítomnosť vrodenej trombofílie nie je rutinnou štúdiou, takže diagnóza je v priemernej lekárskej inštitúcii sotva možná. Vo väčších medicínskych centrách a komerčných klinikách sa vyšetrenie vykonáva pomocou špeciálneho testovacieho systému Cardiogenetics Thrombophilia. Náklady na takúto štúdiu sa môžu výrazne líšiť. Koľko stojí test, sa dozviete priamo v zdravotníckom zariadení, kde sa bude vykonávať.

Priemerné ceny

Je lepšie zistiť si podrobnejšie, koľko stojí test na zistenie trombofílie priamo na mieste, pretože cena uvedená online nemusí zodpovedať skutočným hodnotám z dôvodu poskytnutých irelevantných informácií.

Pôrodníci-gynekológovia Centra vo svojej práci neustále odpovedajú na otázky: čo je trombofília? Čo je genetická trombofília? Aký test na trombofíliu treba urobiť, aby sa vylúčili dedičné faktory? Ako spolu súvisia trombofília, tehotenstvo a polymorfizmy? A veľa ďalších.

Čo je trombofília?
Trombus (zrazenina) + fília (láska) = trombofília. To je taká láska k krvnej zrazenine, alebo skôr zvýšený sklon k trombóza- tvorba krvných zrazenín v cievach rôzneho priemeru a umiestnenia. Trombofília je narušenie systému.
Hemostáza je mechanizmus, ktorý zabezpečuje správne reakcia krvi na vonkajšie a vnútorné faktory. Krv by mala pretekať cievami rýchlo, bez zastavenia, ale keď je potrebné znížiť rýchlosť prietoku a/alebo vytvoriť zrazeninu, napríklad na „opravu“ poranenej cievy, mala by to urobiť „správna“ krv. Potom, čo sa ubezpečíte, že krvná zrazenina vykonala svoju prácu a už nie je potrebná, rozpustite ju. A bež ďalej)
Samozrejme, nie všetko je také jednoduché a koagulačný systém je zložitý viaczložkový mechanizmus s reguláciou na rôznych úrovniach.

Trochu histórie...
1856 - Nemecký vedec Rudolf Virchow sa zamýšľal nad patogenézou trombózy, vykonal v tejto súvislosti množstvo štúdií a experimentov a sformuloval základný mechanizmus tvorby trombov. Každý študent medicíny pri zmienke o Virchowovej triáde je povinný uviesť - poranenie vnútornej steny cievy, zníženie rýchlosti prietoku krvi a zvýšenie zrážanlivosti krvi. V skutočnosti veľký Virchow ako prvý vyriešil hádanku, „prečo môže tá istá krv voľne tiecť, ale môže upchať cievu“.
1990 – Britský výbor pre hematologické štandardy definoval pojem „trombofília“ ako vrodený alebo získaný defekt hemostázy, ktorý vedie k vysokému stupňu náchylnosti na trombózu.
1997 – vynikajúci hematológ A.I. Vorobyov je opísaný „hyperkoagulačný syndróm“, to znamená určitý stav krvi so zvýšenou pripravenosťou na zrážanie.

Je krvná zrazenina nebezpečná?
Odpoveď je áno. Samozrejme, až na fyziologickú nevyhnutnosť je trombóza zlá. Pretože zablokovanie akejkoľvek nádoby je nebezpečné. Čím je cieva väčšia, tým je významnejšia, tým sú komplikácie nebezpečnejšie. Nádoba by nemala blokovať prietok krvi. To okamžite alebo postupne vedie k zníženiu dodávky kyslíka do tkanív (hypoxia) a spúšťa sériu patologických zmien. Nemusí to byť viditeľné a nie také strašidelné, ako som opísal, ale môže to byť tiež veľmi bolestivé a niekedy smrteľné. Trombóza znamená významné poškodenie funkcie jedného alebo druhého orgánu a niekedy aj tela ako celku. Trombóza je pľúcna embólia, je to srdcové zlyhanie (vrátane akútneho koronárneho), poškodenie nôh (hlboká žilová trombóza), čriev (mezenterické) atď.

Ako súvisí trombofília s tehotenstvom?
Tehotenstvo je špeciálnym „testovacím“ obdobím, ktoré odhaľuje prenášanie genetickej trombofílie a väčšina žien sa o polymorfizme génov hemostázy najskôr dozvie počas tehotenstva.
Pokiaľ ide o pôrodnícke komplikácie, problém zvýšenej tvorby trombu sa týka predovšetkým orgánu, ktorý pozostáva výlučne z ciev. Toto je placenta. Veľmi podrobné a s obrázkami - tu:
Všetky ženy pociťujú počas tehotenstva fyziologickú hyperkoaguláciu, to znamená, že krv normálne mierne zvyšuje jej zrážanlivosť. Ide o normálny fyziologický mechanizmus zameraný na prevenciu straty krvi po tehotenstve – počas pôrodu alebo s možnými patologickými následkami (predčasné ukončenie tehotenstva, odlúčenie placenty a pod.).
Ak je však žena nositeľkou chybného génu hemostázy (alebo niekoľkých), potom na rozdiel od matematického pravidla mínus mínus dá ešte väčšie mínus - výrazne zvýši riziko krvných zrazenín v cievach placenty. , čo môže spôsobiť mnohé komplikácie.

Aké typy trombofílie existujú?
Trombofílie sa delia na dedičné a získané a existujú aj zmiešané typy.

Získaná (negenetická) trombofília
Kúpené formy trombofílie sa realizujú za určitých „špeciálnych“ podmienok. K tomu dochádza, keď telo prechádza ťažkými obdobiami; Pomerne závažné patologické zmeny majú za následok „nadmernú“ reakciu koagulačného systému. Napríklad onkologické ochorenia sprevádzané chemoterapiou, ťažké infekčné, autoimunitné, alergické procesy, ochorenia pečene a obličiek, kardiovaskulárne patológie, ochorenia spojivového tkaniva - systémový lupus erythematosus, rôzne vaskulitídy atď. V takýchto prípadoch sa môže spustiť kaskáda tvorby trombu a bez nosiča defektné gény hemostázy. Predisponujúce faktory môžu zahŕňať dlhotrvajúcu a pretrvávajúcu dehydratáciu, fyzickú nečinnosť, obezitu, tehotenstvo, užívanie hormonálnych liekov atď.

Pokračovanie nabudúce. V budúcom čísle blogu -.

Genetické riziko trombofílie (pokročilé)

Komplexná genetická analýza, ktorá umožňuje určiť riziko trombofílie. Ide o molekulárne genetické štúdium génov faktorov zrážanlivosti krvi, receptorov krvných doštičiek, fibrinolýzy, metabolizmu, ktorých zmeny v činnosti priamo alebo nepriamo podmieňujú sklon k zvýšenej trombóze.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Viac o štúdiu

V dôsledku rôznych patologických procesov sa v cievach môžu vytvárať krvné zrazeniny, ktoré blokujú prietok krvi. Ide o najčastejší a najnepriaznivejší prejav dedičnej trombofílie – zvýšený sklon k tvorbe krvných zrazenín spojený s niektorými genetickými defektmi. Môže viesť k rozvoju arteriálnej a venóznej trombózy, ktorá následne často spôsobuje infarkt myokardu, ischemickú chorobu srdca, mŕtvicu, pľúcnu embóliu atď.

Systém hemostázy zahŕňa faktory systému zrážania krvi a antikoagulačného systému. V normálnom stave sú v rovnováhe a zabezpečujú fyziologické vlastnosti krvi, zabraňujú zvýšenej tvorbe trombov alebo naopak krvácaniu. Ale pri vystavení vonkajším alebo vnútorným faktorom môže byť táto rovnováha narušená.

Na vzniku dedičnej trombofílie sa spravidla podieľajú gény pre faktory zrážania krvi a fibrinolýzu, ako aj gény pre enzýmy, ktoré riadia metabolizmus kyseliny listovej. Poruchy tohto metabolizmu môžu viesť k trombotickým a aterosklerotickým vaskulárnym léziám (prostredníctvom zvýšených hladín v krvi).

Najvýznamnejšou poruchou vedúcou k trombofílii je mutácia v géne pre faktor zrážanlivosti 5 ( F5), nazýva sa aj Leiden. Prejavuje sa rezistenciou faktora 5 voči aktivovanému proteínu C a zvýšením rýchlosti tvorby trombínu, čo má za následok zvýšenie procesov zrážania krvi. Dôležitú úlohu pri vzniku trombofílie zohráva aj mutácia v protrombínovom géne ( F2), spojené so zvýšením hladiny syntézy tohto faktora zrážanlivosti. V prítomnosti týchto mutácií sa riziko trombózy výrazne zvyšuje, najmä v dôsledku provokujúcich faktorov: užívanie perorálnych kontraceptív, nadváha, fyzická nečinnosť atď.

• odpočinok na lôžku (viac ako 3 dni), predĺžená imobilizácia, dlhé statické zaťaženie vrátane tých, ktoré súvisia s prácou, sedavý životný štýl;
• používanie perorálnych kontraceptív obsahujúcich estrogény;
• nadmerná telesná hmotnosť;
• venózne tromboembolické komplikácie v anamnéze;
• katéter v centrálnej žile;
• dehydratácia;
• chirurgické zákroky;
• zranenie;
• fajčenie;
• onkologické ochorenia;
• tehotenstvo;
• sprievodné kardiovaskulárne ochorenia, zhubné novotvary.

Kedy je naplánované štúdium?

• Ak sa v rodinnej anamnéze vyskytla tromboembólia.
• Ak je v anamnéze trombóza.
• Pri trombóze do 50 rokov opakovaná trombóza.
• V prípade trombózy v akomkoľvek veku v kombinácii s rodinnou anamnézou tromboembólie (pľúcna embólia), vrátane trombózy iných lokalizácií (cerebrálne cievy, portálne žily).
• Pri trombóze bez zjavných rizikových faktorov nad 50 rokov.
• V prípade užívania hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej liečby u žien: 1) s trombózou v anamnéze, 2) ktorých príbuzní 1. stupňa mali trombózu alebo dedičnú trombofíliu.
• S komplikovanou pôrodníckou anamnézou (potrat, fetoplacentárna insuficiencia, trombóza počas tehotenstva a v skorom popôrodnom období atď.).
• Pri plánovaní tehotenstva u žien trpiacich trombózou (alebo v prípade trombózy u ich príbuzných 1. stupňa).
• Za takých vysoko rizikových podmienok, ako je operácia brucha, predĺžená imobilizácia, neustále statické zaťaženie a sedavý spôsob života.
• S rodinnou anamnézou kardiovaskulárnych ochorení (prípady skorého srdcového infarktu a mŕtvice).
• Pri hodnotení rizika trombotických komplikácií u pacientov s malígnymi novotvarmi.

Čo znamenajú výsledky?

Na základe výsledkov komplexnej štúdie 10 významných genetických markerov je vydaný záver genetika, ktorý umožní posúdiť riziko trombofílie, predpovedať vývoj ochorení ako trombóza, tromboembólia, srdcový infarkt, či pravdepodobnosť komplikácií spojené s poruchou hemostázy počas tehotenstva, výberom smerov pre optimálnu prevenciu a už existujúcimi klinickými prejavmi, podrobne porozumieť ich príčinám.