Teórie patogenézy nádorového rastu. Etapy karcinogenézy
Moskovská štátna lekárska a zubná univerzita pomenovaná po. A.I. Evdokimová
Klinika onkológie a rádioterapie
Vedúci oddelenia: Doktor lekárskych vied, profesor Welsher Leonid Zinovievič
učiteľ: Kandidát lekárskych vied, docent Gens Gelena Petrovna
Abstrakt na tému:
Karcinogenéza.
Vyplnil: študent 5. ročníka,
Lekárska fakulta (odd.),
Menshchikova E.V.
Moskva 2013
Podľa Virchowovej teórie je bunková patológia základom akéhokoľvek ochorenia. Karcinogenéza je konzistentný, viacstupňový proces akumulácie zmien kľúčových funkcií a charakteristík bunkou, čo vedie k jej malignancii. Bunkové zmeny zahŕňajú dysreguláciu proliferácie, diferenciáciu, apoptózu a morfogenetické reakcie. Výsledkom je, že bunka získava nové kvality: imortalizáciu („nesmrteľnosť“, t. j. schopnosť neobmedzeného delenia), absenciu kontaktnej inhibície a schopnosť invazívneho rastu. Nádorové bunky navyše získavajú schopnosť vyhýbať sa pôsobeniu špecifických a nešpecifických faktorov protinádorovej imunity hostiteľského organizmu. V súčasnosti vedúcu úlohu pri indukcii a podpore karcinogenézy majú genetické poruchy. Asi 1 % ľudských génov je spojených s karcinogenézou.
4 štádiá karcinogenézy:
Iniciačná fáza (zmeny bunkových onkogénov, vypnutie supresorových génov)
Metabolická aktivačná fáza (premena prokarcinogénov na karcinogény)
Fáza interakcie DNA (priamy a nepriamy genotoxický účinok)
Fáza fixácie indukovaných zmien (poškodenie DNA by sa malo objaviť v potomstve cieľových buniek schopných produkovať proliferačný súbor.)
Fáza propagácie
I (skorá) fáza je reštrukturalizácia fenotypu, ku ktorej dochádza v dôsledku epigenetických zmien (t.j. génovej expresie) vyvolaných nádorovým promótorom.
Zmena génovej expresie, ktorá umožňuje bunke fungovať v podmienkach zníženej syntézy génových produktov.
II (neskorá) fáza - predstavuje kvalitatívne a kvantitatívne zmeny pokrývajúce obdobie fungovania bunky v podmienkach prepínacej aktivity génov, končiace tvorbou neoplasticky transformovaných buniek (neoplastická transformácia - prejav znakov charakterizujúcich schopnosť buniek neobmedzene sa množiť a ďalej povolanie, teda akumulačný malígny potenciál
Štádium progresie: vyvinutý L. Fouldsom v roku 1969. Dochádza k neustálemu etapovitému progresívnemu rastu nádoru s jeho prechodom cez množstvo kvalitatívne odlišných štádií v smere zvyšovania jeho malignity. Počas progresie nádoru môže dôjsť k jeho klonálnej evolúcii, nové klony nádorových buniek vznikajú v dôsledku sekundárnych mutácií. Nádor sa neustále mení: dochádza k progresii, zvyčajne smerom k zvýšeniu jeho malignity, čo sa prejavuje invazívnym rastom a rozvojom metastáz. Etapa invazívny nádor charakterizované výskytom infiltračného rastu. V nádore sa objavuje rozvinutá vaskulárna sieť a stróma, vyjadrené v rôznej miere. Neexistujú žiadne hranice so susedným nenádorovým tkanivom v dôsledku rastu nádorových buniek do neho. Nádorová invázia prebieha v troch fázach a je zabezpečená určitými genetickými prestavbami. Prvá fáza invázie nádoru charakterizované oslabením kontaktov medzi bunkami, o čom svedčí pokles počtu medzibunkových kontaktov, pokles koncentrácie niektorých adhéznych molekúl z rodiny CD44 a iných, a naopak zvýšenie expresie iných, ktoré zabezpečujú mobilitu nádorových buniek a ich kontakt s extracelulárnou matricou. Koncentrácia vápenatých iónov na povrchu buniek klesá, čo vedie k zvýšeniu negatívneho náboja nádorových buniek. Zvyšuje sa expresia integrínových receptorov, čím sa zabezpečuje prichytenie buniek k zložkám extracelulárnej matrice – laminínu, fibronektínu, kolagénom. V druhej fáze nádorová bunka vylučuje proteolytické enzýmy a ich aktivátory, ktoré zabezpečujú degradáciu extracelulárnej matrice, čím uvoľňujú cestu invázii. Zároveň sú produkty degradácie fibronektínu a laminínu chemoatraktanty pre nádorové bunky, ktoré migrujú do degradačnej zóny počas tretia fáza invázia a potom sa proces opakuje znova.
Štádium metastáz je konečným štádiom morfogenézy nádoru, sprevádzané určitými geno- a fenotypovými prestavbami nádoru. Proces metastázovania je spojený s šírením nádorových buniek z primárneho nádoru do iných orgánov lymfatickými a krvnými cievami, perineurálne a implantáciou, čo sa stalo základom pre rozlíšenie typov metastáz. Proces metastázovania vysvetľuje teória metastatickej kaskády, podľa ktorej nádorová bunka prechádza reťazcom (kaskádou) prestavieb, ktoré zabezpečujú šírenie do vzdialených orgánov. Počas procesu metastázovania musí mať nádorová bunka tieto vlastnosti:
prenikajú do susedných tkanív a lúmenov krvných ciev (malé žily a lymfatické cievy);
oddeliť od nádorovej vrstvy do krvného (lymfatického) prúdu vo forme jednotlivých buniek alebo ich malých skupín;
udržiavať životaschopnosť po kontakte v prietoku krvi (lymfy) so špecifickými a nešpecifickými faktormi imunitnej obrany;
migrovať do venulov (lymfatických ciev) a pripojiť sa k ich endotelu v určitých orgánoch;
napadnúť mikrocievy a rásť na novom mieste v novom prostredí.
Metastatickú kaskádu možno zhruba rozdeliť do štyroch štádií:
tvorba metastatického nádorového subklonu;
invázia do lúmenu cievy;
cirkulácia nádorovej embólie v krvnom obehu (tok lymfy);
usadenie sa na novom mieste s tvorbou sekundárneho nádoru.
V súčasnosti existuje niekoľko konceptov onkogenézy, z ktorých každý postihuje predovšetkým štádium 1 a (alebo) štádium 2 karcinogenézy
Mutačná teória karcinogenézy Normálna bunka sa v dôsledku toho zmení na nádorovú štrukturálne zmeny v genetickom materiáli, t.j. mutácie. Koncept viacstupňového procesu karcinogenézy, ktorého rozhodujúcim predpokladom je neregulovaná expresia transformujúceho sa génu - onkogénu, preexistujúceho v genóme, sa stal axiómom.
Transformáciu protoonkogénu na aktívne pôsobiaci onkogén zabezpečujú nasledujúce mechanizmy. 1. Pripojenie promótora k proto-onokgénu– úsek DNA, na ktorý sa viaže RNA polymeráza, ktorá iniciuje transkripciu génu vrátane onkogénu umiestneného priamo za ním. Tieto typy regiónov (promótorov) sú obsiahnuté v veľké terminálne opakovania (LTR) DNA kópie RNA vírusov. Úlohu promótora môže plniť transponovanie prvkov genómu– mobilné genetické prvky schopné pohybovať sa po celom genóme a integrovať sa do jeho rôznych častí
2. Vloženie zosilňovača do bunkového genómu(enchancer - zosilňovač) - časť DNA schopná aktivovať prácu štrukturálneho génu umiestneného nielen v jeho bezprostrednej blízkosti, ale aj vo vzdialenosti mnohých tisícov nukleotidových párov alebo dokonca zabudovaných do chromozómu po ňom . Pohyblivé gény majú vlastnosti zosilňovača, LTR kópie DNA.
3. Chromozomálne aberácie s translokačnými javmi, ktorých úlohu v mechanizmoch nádorovej transformácie buniek možno ilustrovať na nasledujúcom príklade. Pri Burkittovom lymfóme sa koniec q-ramena chromozómu 8, ktorý sa od neho oddelil, presunie na chromozóm 14: jeho homológny fragment sa presunie na chromozóm 8; a neaktívny gén tu(protoonkogén), ktorý sa nachádza v segmente, ktorý pripadá na 14. chromozóm, sa vloží za aktívne gény kódujúce ťažké reťazce molekúl imunoglobulínu a aktivuje sa. Fenomén recipročnej translokácie medzi 9. a 22. chromozómom sa vyskytuje v 95 % prípadov myelocytovej leukémie. Chromozóm 22, s jedným ramenom skráteným v dôsledku takejto translokácie, sa nazýval Philadelphia.
4. Bodové mutácie protoonkogénu, Napríklad, C-H-raS,údajne odlišný od normálneho génu (C-H-raS) len s jednou aminokyselinou, no napriek tomu spôsobuje zníženie aktivity guanozíntrifosfatázy v bunke, čo môže u ľudí spôsobiť rakovinu močového mechúra.
5. Amplifikácia (multiplikácia) protoonkogénov, ktoré majú normálne malú stopovú aktivitu, spôsobuje zvýšenie ich celkovej aktivity na úroveň dostatočnú na začatie transformácie nádoru. Je známe, že vo vajci žaby s pazúrikmi je asi 5 miliónov kópií génu tus. Po oplodnení a ďalšom delení vajíčka ich počet postupne klesá. Každá bunka budúceho pulca počas embryonálneho obdobia vývoja neobsahuje viac ako 20-50 kópií génu myc, ktoré zabezpečujú rýchle delenie buniek a rast embryí. V bunkách dospelej žaby sa deteguje len niekoľko génov tus, zatiaľ čo v rakovinových bunkách tej istej žaby ich počet opäť dosahuje 20-50. 6. Transdukcia inaktívnych bunkových génov (protoonkogénov) do genómu retrovírusu a ich následný návrat do bunky: predpokladá sa, že onkogén nádorového vírusu je bunkového pôvodu; Keď sa takýmto vírusom nakazia zvieratá alebo ľudia, ním „ukradnutý“ gén skončí v inej časti genómu, čím sa zabezpečí aktivácia kedysi „tichého“ génu.
Onkoproteíny môžu:
napodobňuje pôsobenie dráhových rastových faktorov (syndróm samoťahovacej slučky)
môže modifikovať receptory rastových faktorov
pôsobí na kľúčové vnútrobunkové procesy
Tkanivová teória karcinogenézy
Bunka sa stáva autonómnou, pretože tkanivový systém na kontrolu proliferácie klonogénnych buniek aktivovanými onkogénmi je narušený. Hlavným faktom potvrdzujúcim mechanizmus založený na narušení tkanivovej homeostázy je schopnosť nádorových buniek normalizovať sa počas diferenciácie.Štúdium kontinuálneho keratinizujúceho karcinómu potkana pomocou autografickej analýzy ukázalo (Pierce, Wallace, 1971), že rakovinové bunky pri delení môžu produkovať normálne potomstvo, to znamená, že malignita nie je geneticky fixovaná a nie je dedená dcérskymi bunkami, ako predpokladá hypotéza mutácie a molekulárna genetická teória. Experimenty s transplantáciou jadier nádorových buniek do predtým enukleovaných zárodočných buniek sú dobre známe: v tomto prípade sa vyvinie zdravý mozaikový organizmus. Na rozdiel od myšlienky predpokladaného zachovania transformovaných onkogénov v normálnych nádorových bunkách počas diferenciácie je teda dôvod spochybňovať súvislosť genetických porúch s transformačným mechanizmom ako priamou príčinou.
Vírusová teória karcinogenézy
Aby sa bunka stala malígnou, musí získať aspoň 6 vlastností v dôsledku mutácie génov zodpovedných za bunkové delenie, apoptózu, opravu DNA, vnútrobunkové kontakty atď. Najmä na ceste k získaniu malignity je bunka spravidla: 1) sebestačná, pokiaľ ide o signály proliferácie (ktoré možno dosiahnuť aktiváciou určitých onkogénov, napríklad H-Ras); 2) necitlivé na signály, ktoré potláčajú jeho rast (ku ktorému dochádza, keď je inaktivovaný Rb tumor supresorový gén); 3) je schopný oslabiť alebo sa vyhnúť apoptóze (ku ktorej dochádza v dôsledku aktivácie génov kódujúcich rastové faktory); 4) tvorba nádoru je sprevádzaná zvýšenou angiogenézou (ktorá sa dá dosiahnuť aktiváciou génu VEGF, kódujúceho vaskulárne endotelové rastové faktory; 5) geneticky nestabilná; 6) nepodlieha bunkovej diferenciácii; 7) nestarne; 8) je charakterizovaná zmenou morfológie a lokomócie, ktorá je sprevádzaná získaním vlastností pre inváziu a metastázy. Pretože génové mutácie sú náhodné a pomerne zriedkavé udalosti, ich akumulácia na spustenie bunkovej transformácie môže trvať desaťročia. Bunková transformácia môže prebiehať oveľa rýchlejšie v prípade vysokej mutagénnej záťaže a/alebo defektných (slabých) mechanizmov ochrany genómu (p53, Rb, gény na opravu DNA a niektoré ďalšie). Ak je bunka infikovaná onkogénnymi vírusmi, proteíny kódované vírusovým genómom, ktoré majú transformačný potenciál, narúšajú normálne bunkové signalizačné spojenia, čím vytvárajú podmienky pre aktívnu bunkovú proliferáciu.
Je dobre známe, že približne 15-20 % ľudských novotvarov je vírusového pôvodu. Medzi najčastejšie takéto vírusom vyvolané nádory patrí rakovina pečene, rakovina krčka maternice, rakovina nosohltanu, Burkittov lymfóm, Hodgkinov lymfóm a mnohé ďalšie. V súčasnosti odborníci z Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IARC) považujú nasledujúce vírusy za onkogénne pre ľudí:
Vírus hepatitídy B a vírus hepatitídy C, HBV/HCV spôsobujúce rakovinu pečene; V dôsledku genetických prestavieb dochádza k delécii génov X a niektoré gény PreS2 V takom prípade sa pečeňové bunky stanú HBsAg-negatívne a nakoniec uniknú imunologickej kontrole. Ďalej je tu výber buniek, v ktorých je integrovaná HBV DNA a ktoré obsahujú 3 hlavné trans-aktivátory, menovite: HBx, LHBs a/alebo MHBs(t). Trans-aktivátory aktivujú bunkové gény zodpovedné za bunkovú proliferáciu, syntézu cytokínov (IL-6) atď. Cytokíny vylučované bunkami obsahujúcimi trans-aktivátory vytvárajú mikroprostredie susedných fibroblastov, endotelových buniek atď., ktoré zase vylučujú ďalšie rastové faktory, ktoré stimulujú parakrinnú proliferáciu hepatocytov. Zvýšená proliferácia hepatocytov môže viesť ku genetickému poškodeniu, čo prispeje k selekcii buniek so zrýchlenou proliferáciou a ich získaniu príznakov malígnej transformácie. V pečeňových nádorových bunkách často dochádza k inaktivácii nádorových supresorov p53, Rb, BRCA2 a E-kadherínu. Zaznamenala sa aj aktivácia telomerázy v pečeňových bunkách v štádiu ich transformácie na malígne bunky a narušenie fungovania mnohých dôležitých signálnych systémov.
Niektoré typy (16 a 18) ľudského papilomavírusu (HPV)- je etiologickým agensom rakoviny krčka maternice a niektorých nádorov anogenitálnej oblasti; Zistilo sa, že transformujúce gény sú hlavne gény E6 a E7, menej E5. Mechanizmus fungovania génov E6 a E7 dochádza k interakcii produktov týchto génov s produktmi 2 supresorových génov p53 a Rb a následnej inaktivácii posledne menovaného, čo vedie k nekontrolovanému rastu infikovaných buniek.Štúdie ukázali, že každý z vyššie uvedených 3 génov latentnej HPV infekcie, ktorá má transformačné schopnosti, prispieva k narušeniu bunkových signálnych dráh, zvýšeniu jej proliferačnej aktivity a akumulácii ďalších genetických zmien. Stojí za zmienku, že boli vytvorené terapeutické a preventívne vakcíny proti HPV. Ktoré stimulujú imunitný systém proti skorým vírusovým proteínom E6 a/alebo E7 (nádorovým antigénom), ktoré bránia infikovaným bunkám vstúpiť do apoptózy a fázy starnutia, a tiež vytvárajú protilátky neutralizujúce vírus špecifické pre HPV kapsidu.
Vírus Epstein-Barrovej (EBV)), ktorý sa podieľa na výskyte množstva malígnych novotvarov; Mechanizmus karcinogenézy je zložitý a málo preštudovaný. Najmä proteín LMP1, lokalizovaný v membráne, napodobňuje funkciu konštitutívne aktivovaného receptora CD40 a túto funkciu čiastočne nahrádza. Náborom adaptorových molekúl TRAF cez aktivačné domény CTAR1 a CTAR2 aktivuje transkripčné faktory AP-1 a NFkB a tým indukuje expresiu génov regulovaných týmito faktormi (receptor epidermálneho rastového faktora, EGFR, CD40, povrchové aktivačné markery, adhézne molekuly atď. .). Okrem toho LMP1 interaguje s Jak3 kinázou a tak aktivuje STAT signálne dráhy, ktoré stimulujú bunkovú proliferáciu a pohyb. LMP2A aktivuje Akt/PBK kinázu, čo spôsobuje množstvo účinkov, z ktorých najvýraznejší je potlačenie apoptózy. EBNA2 napodobňuje transkripčnú funkciu spracovanej formy Notch (transmembránový proteín, ktorý premieňa kontakty s okolitými bunkami na genetické programy regulujúce bunkový osud), ktorej konštitutívna aktivita vedie k rozvoju lymfoidných a epiteliálnych nádorov. Hlavnou funkciou EBNA1 je zabezpečiť replikáciu a udržiavanie epizomálneho stavu genómu EBV.
Ľudský herpesvírus typu 8 (HHV-8), ktorý hrá dôležitú úlohu pri výskyte Kaposiho sarkómu, primárneho efúzneho lymfómu, Castlemanovej choroby a niektorých ďalších patologických stavov;
Vírus ľudskej T-bunkovej leukémie (HTLV-1), ktorý je etiologickým agensom T-bunkovej leukémie u dospelých, ako aj tropickej spastickej paraparézy a radu iných neonkologických ochorení Mechanizmus transaktivácie transkripcie radu vírusových a bunkových génov (cytokínov, ich receptory, cyklíny atď.) spojené s bunkovou proliferáciou a podporou rastu infikovaných HTLV-1 buniek. Proteín Tax môže tiež trans-potlačiť transkripciu určitých génov, pričom pôsobí prostredníctvom transkripčného koaktivátora p300. Tach tiež inaktivuje kontrolné body bunkového cyklu a DNA polymerázu (DNApol), znižuje aktivitu všetkých 3 reparačných systémov DNA a tým spôsobuje genetickú nestabilitu, ktorá v konečnom dôsledku vedie k vzniku nádorovej bunky.
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)- nemá transformujúce gény, ale vytvára potrebné podmienky (imunodeficiencie) pre vznik rakoviny.
Napriek odlišnej organizácii ľudských onkogénnych vírusov a nerovnakému spektru ich cieľových buniek majú množstvo spoločných biologických vlastností, a to: 1) vírusy iba iniciujú patologický proces, zvyšujú proliferáciu a genetickú nestabilitu buniek, ktoré infikujú; 2) u jedincov infikovaných onkogénnymi vírusmi je výskyt nádoru spravidla zriedkavou udalosťou: jeden prípad nádoru sa vyskytuje medzi stovkami, niekedy tisíckami infikovaných ľudí; 3) po infekcii, kým sa nádor neobjaví, nasleduje dlhé latentné obdobie, ktoré trvá roky, niekedy aj desaťročia; 4) u väčšiny infikovaných jedincov nie je výskyt nádoru nevyhnutný, ale môžu predstavovať rizikovú skupinu s vyššou možnosťou jeho vzniku; 5) pre malígnu transformáciu infikovaných buniek sú potrebné ďalšie faktory a podmienky, ktoré vedú k selekcii najagresívnejšieho nádorového klonu.
Teória chemickej karcinogenézy.
Väčšina „silných“ karcinogénov má iniciačné aj promótorové vlastnosti a všetky promótory, až na zriedkavé výnimky, vykazujú karcinogénnu aktivitu, ak sa používajú vo vysokých dávkach a dostatočne dlho. Delenie na iniciátory a promótory do určitej miery zodpovedá deleniu karcinogénov 1. Genotoxický
Karcinogény priama akcia pri rozpustení sa rozpúšťa
tvorba vysoko aktívnych derivátov obsahujúcich prebytok kladného náboja, ktorý interaguje s negatívne nabitými (nukleofilnými) skupinami molekuly DNA, pričom vytvára stabilnú kovalentnú väzbu. Počas replikácie môže byť nukleotid naviazaný na karcinogénny zvyšok nesprávne prečítaný DNA polymerázou, čo môže viesť k mutácii (Napr.: N-nitrózoalkylmočovina, dusíkatý yperit, diepoxybután, beta-propiolaktón, etylénimín)
Karcinogény nepriama akcia sú nízko reaktívne zlúčeniny aktivované pôsobením enzýmov.
DETOXIKÁCIA CHEMICKÝCH KARCINOGÉNOV (oxidácia prokarcinogénu izoformami cytochrómu P-450)
METABOLICKÁ AKTIVÁCIA (Niektoré prokarcinogény sa aktivujú a menia sa na priame karcinogény - vysoko reaktívne deriváty, ktoré sú kovalentne viazané bunkovými proteínmi a nukleovými kyselinami.
2. Negenotoxický
Patria sem zlúčeniny rôznych chemikálií
štruktúra a odlišný mechanizmus účinku: promótory dvojstupňovej karcinogenézy, pesticídy, hormóny, vláknité materiály, iné zlúčeniny (treba si uvedomiť, že pesticídy aj hormóny môžu byť promótormi karcinogenézy). Negenotoxické karcinogény sa často nazývajú karcinogény promótorového typu, promótory, ako už bolo spomenuté, musia pôsobiť vo vysokých dávkach, dlhodobo a čo je dôležité, nepretržite. Viac či menej dlhá prestávka v ich užívaní je sprevádzaná o
zastavenie karcinogenézy (nové nádory sa už neobjavujú) alebo dokonca regresia existujúcich nádorov. Spôsobujú bunkovú proliferáciu, inhibujú apoptózu a narúšajú interakciu medzi bunkami. Sú známe nasledujúce mechanizmy účinku negenotoxických karcinogénov:
a) podpora spontánnej iniciácie;
b) cytotoxicita s pretrvávajúcou bunkovou proliferáciou (mitogénny efekt);
c) oxidačný stres;
d) tvorba komplexu karcinogén-receptor;
e) inhibícia apoptózy;
g) narušenie medzibunkových medzerových spojov.
KARCINOGÉNNE TRIEDY CHEMICKÝCH ZLÚČENÍN:
Polycyklické aromatické uhľovodíky.
Aromatické amíny.
Aminoazozlúčeniny.
Nitroarény.
Nitrózo zlúčeniny.
Aflatoxíny.
Kovy (nikel, chróm, berýlium, kadmium, kobalt, arzén, olovo, ortuť.)
Vláknité a nevláknité silikáty.
Hormonálna teória karcinogenézy Nezávislá existencia hormonálnej karcinogenézy u ľudí bola dlho popieraná. Verilo sa, že hormóny zohrávajú úlohu rizikových faktorov predisponujúcich k rozvoju hlavných neprenosných ochorení, vrátane malígnych novotvarov.
So štúdiom takzvaných aduktov - komplexov DNA s príslušnou zlúčeninou, vrátane tých, ktoré majú hormonálnu povahu v experimentoch in vivo Povaha získaných výsledkov a podľa toho aj závery sa začali meniť. Významnú úlohu pri rozpoznávaní schopnosti niektorých hormónov (ako je dietylstilbestrol a prírodné estrogény) spôsobovať poškodenie DNA zohral výskum skupiny I. Liira spolu s J. Weissom, jedným z popredných odborníkov v oblasti štúdia metabolitov klasických estrogénov - katecholových estrogénov, najmä 2- a 4-hydroxyestrónu a 2- a 4-hydroxyestradiolu. Výsledkom tejto dlhodobej práce bol originálny koncept, ktorého podstata je nasledovná: klasické estrogény sa môžu v tej či onej miere premieňať na katecholové estrogény, ktoré sa podieľajú na reakciách metabolicko-redukčného cyklu s tvorba chinónov, semichinónov a iných metabolitov voľných radikálov, ktoré môžu poškodiť DNA, vytvárať jej adukty, viesť k mutáciám, a teda iniciovať neoplastickú transformáciu. Hlavnými výhradami voči tomuto konceptu sú, že katecholové estrogény sú veľmi nestabilné, ich koncentrácia v krvi a tkanivách je relatívne nízka a že uvedený model neberie do úvahy zvýšenú proliferáciu vyvolanú hormónmi. Napriek tomu priame experimenty ukázali, že zo všetkých skúmaných estrogénových derivátov sú najkarcinogénnejšie práve 4-hydroxyderiváty, ktoré sú zároveň aj najgenotoxickejšie. 2-hydroxy metabolity nemajú takmer žiadny blastomogénny účinok, ale môžu potláčať aktivitu katechol-O-metyltransferázy (COMT) a tým zabrániť inaktivácii 4-hydroxyderivátov, čo má tiež veľký praktický význam. Podľa údajov zo skupiny H. Adlerkreutza, získaných plynovou chromatografiou a hmotnostnou spektrometriou, hladina katecholových estrogénov v krvi a najmä ich vylučovanie močom zďaleka nie je taká nízka. Zaujímavé je, že na základe týchto výsledkov sa zistili významné rozdiely medzi ázijskou a kaukazskou populáciou, ktoré sa líšia aj vo frekvencii detekcie rakoviny reprodukčného systému.
Existujú všetky dôvody domnievať sa, že sú možné dva hlavné typy hormonálnej karcinogenézy: promótorová alebo fyziologická, keď sa účinok hormónov redukuje na úlohu zvláštnych kofaktorov, ktoré podporujú delenie buniek (štádium propagácie); a genotoxické, keď hormóny alebo ich deriváty majú priamy účinok na DNA, podporujúc indukciu mutácií a iniciáciu rastu nádoru. Skutočnosť prvého dokazujú klasické pozorovania, predstava o rizikových faktoroch a hormonálno-metabolickej predispozícii k rozvoju nádorov a početné epidemiologické a laboratórne údaje. Druhý je podporovaný rastúcim počtom štúdií, ktoré dokazujú schopnosť hormónov (zatiaľ najmä estrogénov) poškodzovať DNA: vytvárať adukty, zlepšovať rozpletanie jej reťazcov, vytvárať zlomy atď., čo môže viesť k ďalším, viac špecifické (problastomogénne) zmeny na úrovni bunkového genómu.
Antiblastómová rezistencia Anti-blastómová rezistencia je odolnosť tela voči rastu nádoru. Existujú tri skupiny mechanizmov antiblastómovej rezistencie.
Antikarcinogénne mechanizmy pôsobenie v štádiu interakcie karcinogénneho činidla s bunkami: inaktivácia chemických karcinogénov v mikrozomálnom systéme; ich eliminácia z tela v zložení žlče, moču, výkalov; produkcia protilátok proti relevantným karcinogénom; inhibícia procesov voľných radikálov a peroxidácie lipidov (antiradikálové a antiperoxidové reakcie), ktoré zabezpečuje vitamín E, selén, superoxiddismutáza atď.; interakcia s onkogénnymi vírusmi, interferónom, protilátkami atď. Antitransformačné mechanizmy: udržiavanie génovej homeostázy prostredníctvom procesov opravy DNA; syntéza inhibítorov rastu nádorov, poskytujúca supresiu bunkovej proliferácie a stimuláciu ich diferenciácie (funkcia antionkogénov).
Anticelulárne mechanizmy zamerané na inhibíciu a zničenie jednotlivých nádorových buniek, zabránenie vzniku ich kolónie, t.j. nádorov. Patria sem imunogénne mechanizmy - nešpecifické (EC reakcia) a špecifické (reakcia imunitných T-killerov; imunitné makrofágy), - neimunogénne faktory a mechanizmy (tumor nekrotizujúci faktor, interleukín-1, alogénna inhibícia, kontakt, ke-lon - regulačné neurotrofický a hormonálny vplyv – atď.).
Štúdium procesov karcinogenézy je teda kľúčovým bodom tak pre pochopenie podstaty nádorov, ako aj pre hľadanie nových a účinných metód liečby rakoviny.
1. Indukcia (iniciácia) pozostáva z mutácie jedného z génov, ktoré regulujú reprodukciu bunky (protoonkogén sa mení na onkogén) → bunka sa stáva potenciálne schopný neobmedzeného delenia; iniciačnými faktormi sú rôzne karcinogény .
2. Propagácia (zrýchlenie) - stimulácia bunkového delenia promótormi, vďaka čomu sa vytvorí kritické množstvo iniciovaných buniek. Promótory sú chemické látky, ktoré nepoškodzujú DNA a nie sú karcinogény. Onkogény začínajú svoju aktivitu → syntetizujú sa onkoproteíny → zvyšuje sa počet iniciovaných buniek.
3. Progresia - spolu s nárastom nádorovej hmoty neustále získava nové vlastnosti, "stáva sa malígnym" - zvyšovanie autonómie od regulačných vplyvov organizmu, deštruktívny rast, invazívnosť, schopnosť vytvárať metastázy (v skorých štádiách zvyčajne chýbajúce). ) a napokon prispôsobivosť meniacim sa podmienkam.
Nádor je potomstvo (klon) jednej primárnej bunky, ktorá v dôsledku viacstupňového procesu získala schopnosť neregulovaného rastu. Primárna transformovaná bunka odovzdáva svoje vlastnosti len svojim potomkom, t.j. „vertikálne“. V tomto prípade nie sú normálne bunky obklopujúce nádor zapojené do procesu degenerácie. Táto myšlienka sa nazýva ustanovenie o klonálneho pôvodu nádoru.
Klonálna heterogenita nádoru sa vyvíja v dôsledku genetickej nestability nádorovej bunky. To vedie k vzniku nových klonov, ktoré sa líšia genotypovo a fenotypovo. Výsledkom selekcie sú tie najzhubnejšie klony, ktoré prežijú. Po chemoterapii zostáva len 0,1 % nádorových buniek, ale keďže bunkový cyklus je 24 hodín, nádor sa môže zotaviť po 10 dňoch a byť odolný voči predchádzajúcej chemoterapii.
Vlastnosti rastu nádoru. Atypizmy. Účinok nádoru na telo.
Atypizmus(z gréčtiny typicos - príkladný, typický) - súbor charakteristík, ktoré odlišujú nádorové tkanivo od normálneho tkaniva a tvoria biologické charakteristiky rastu nádoru.
Anaplázia alebo kataplázia(z ana - reverz, opak, kata - dole + grécky plasis - tvorba) - zmena štruktúry a biologických vlastností nádoru, čím sa stávajú podobnými nediferencovanému tkanivu.
Termín bol zavedený kvôli určitej formálnej podobnosti medzi nádorovými bunkami a embryonálnymi bunkami (intenzívna reprodukcia, zvýšená anaeróbna glykolýza). Nádorové bunky sa zároveň zásadne líšia od embryonálnych. Nedospievajú, sú schopné migrácie a invazívneho rastu do okolitých susedných tkanív, ktoré ich ničia atď.
Prednáška o patologickej fyziológii
téma Karcinogenéza.
Karcinogenéza je proces vývoja nádorov akéhokoľvek typu. Posledná fáza rastu nádoru s viditeľnými prejavmi sa nazýva malignita (malignita). Všeobecné príznaky malignity:
1. Bunka nadobúda schopnosť nekontrolovanej, neobmedzenej reprodukcie a delenia
2. Hyperplázia paralelne s nekontrolovaným delením buniek sa pozoruje porušenie diferenciácie, zostáva nezrelá, mladá (táto vlastnosť sa nazýva anaplázia).
3. Autonómia (nezávislá od tela), od podnetov, ktoré riadia a regulujú životne dôležité procesy. Čím rýchlejšie nádor rastie, tým sú bunky spravidla menej diferencované a tým výraznejšia je autonómia nádoru.
4. Benígny nádor je charakterizovaný porušením proliferácie, nedochádza k porušeniu diferenciácie, s rastom benígneho nádoru sa bunky jednoducho zvyšujú, odtláčajú alebo stláčajú okolité tkanivá. A zhubné nádory sa vyznačujú takzvaným infiltračným rastom, nádorové bunky klíčia (ako rakovinové bunky) a ničia okolité tkanivá.
5. Schopnosť metastázovať. Metastázy sú bunky, ktoré sa môžu šíriť po celom tele hematogénnymi, lymfogénnymi cestami a tvoria ložiská nádorového procesu. Metastázy sú znakom malígneho nádoru.
6. Nádorové tkanivo má negatívny vplyv na organizmus ako celok: intoxikácia spôsobená produktmi metabolizmu nádorov a rozpadom nádoru. Okrem toho nádor zbavuje telo potrebných živín, energetických substrátov a plastových komponentov. Kombinácia týchto faktorov sa nazýva rakovinová kachexia (vyčerpanie všetkých systémov podpory života). Nádorový proces je charakterizovaný patologickou proliferáciou (nekontrolované delenie buniek), poruchou diferenciácie buniek a morfologickými, biochemickými a funkčnými atypiami.
Atypia nádorových buniek je charakterizovaná ako návrat do minulosti, teda prechod k starodávnejším, jednoduchším metabolickým dráham. Existuje mnoho znakov, ktoré odlišujú normálne bunky od nádorových:
1. Morfologické atypie. Hlavná vec je zmena bunkovej membrány:
V nádorových bunkách sa zmenšuje kontaktná plocha, znižuje sa počet nexusov - kontaktov, ktoré zabezpečujú priľnavosť bunkových membrán, mení sa zloženie membránových glykoproteínov - skracujú sa sacharidové reťazce. V bunke sa začínajú syntetizovať embryonálne proteíny, ktoré sú pre zrelé bunky neobvyklé, a zvyšuje sa množstvo fosfotyrozínov. To všetko vedie k porušeniu vlastností kontaktnej inhibície, zvyšovaniu lability a tekutosti membrány. Normálne sa bunky, ktoré sa dostanú do vzájomného kontaktu, prestanú deliť (prebieha samoregulácia procesu delenia). V nádorových bunkách vedie nedostatok kontaktnej inhibície k nekontrolovanej proliferácii.
Biochemické atypie. Atypia energetického metabolizmu sa prejavuje v prevahe glykolýzy, staršej metabolickej dráhy. V nádorových bunkách sa pozoruje negatívny Pasteurov efekt, to znamená, že intenzívna anaeróbna glykolýza pri zmene anaeróbnych podmienok na aeróbne neklesá, ale zostáva (zvýšená glykolýza v nádorových bunkách určuje ich vysokú mieru prežitia v hypoxických podmienkach). Nádor aktívne absorbuje živiny. Pozoruje sa fenomén substrátových pascí, ktorý spočíva vo zvýšení afinity enzýmu k substrátu (glukóze), v nádorových bunkách sa aktivita hexokináz zvyšuje 1000-krát. Nádorové bunky sú tiež pasce proteínov, čo tiež vedie ku kachexii.
Prevaha glykolýzy vedie k zvýšeniu koncentrácie kyseliny mliečnej v nádorových bunkách, charakteristická je acidóza, ktorá vedie k narušeniu životných funkcií samotnej bunky (zóna nekrózy sa zvyčajne nachádza v strede nádoru).
Atypia v regulácii rastu a diferenciácie nádorových buniek. Procesy rastu a diferenciácie delenia sú normálne pod kontrolou centrálnej endokrinnej regulácie, ktorú vykonáva somatotropný hormón, hormóny štítnej žľazy a inzulín. Okrem týchto všeobecných faktorov má každé tkanivo svoje rastové a diferenciačné faktory (epidermálny rastový faktor, doštičkový faktor, interleukín). Indukcia rastu a diferenciácie začína interakciou rastového faktora s receptorom rastového faktora na bunkovej membráne (toto štádium môže byť v nádorovej bunke narušené). V ďalšom štádiu sa tvoria sekundárni poslovia - cyklický adenozín a guanozínmonofosfát a normálny rast a diferenciácia je charakterizovaná prevahou cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanozínmonofosfátu je spojená so zvýšenou proliferáciou. Toto je typický znak v nádorových bunkách. V ďalšom štádiu sa tvoria aktívne proteínkinázy, ktorých funkciou je fosforylácia bunkových proteínov. Normálne proteínkinázy fosforylujú proteíny na seríne, treoníne a histidíne. V nádorovom tkanive sú proteínkinázy závislé od tyrozínu, to znamená, že na tyrozíne dochádza k fosforylácii proteínov. Stimulácia proliferácie je spojená s tvorbou proteínov fosforylovaných na tyrozíne.
Regulácia rastu a diferenciácie nádorových buniek je tiež spojená s proteínkinázou závislou od vápnika. Normálne proteínkináza závislá od vápnika funguje ako modulátor a vyrovnáva procesy rastu a diferenciácie. Nádorová bunka je vždy charakterizovaná hyperreaktivitou vápnikovo závislej proteínkinázy, pričom pôsobí ako induktor proliferácie, stimuluje tvorbu fosfotyrozínu a podporuje nekontrolovanú bunkovú proliferáciu.
Teórie vývoja nádorového procesu.
V roku 1755 anglickí vedci publikovali štúdiu „O rakovine kože miešku u kominárov“. Rakovina bola v tejto práci považovaná za chorobu z povolania, ktorá postihla kominárov vo veku 30-35 rokov (otázka lokalizácie nádoru v miešku zostáva stále nejasná).Kominíci si pri čistení komínov vtierali sadze do kože. a po 10-15 rokoch sa u nich rozvinula rakovina kože . Vysvetlenie mechanizmov vývoja tejto formy rakoviny znamenalo začiatok novej éry v štúdiu nádorového procesu. Boli identifikované 2 hlavné faktory spôsobujúce rozvoj rakoviny - neustále podráždenie, poškodenie; účinok určitých látok (sadze), ktoré sa nazývali karcinogény. V súčasnosti je známych veľa karcinogénnych látok. Tento model choroby reprodukovali japonskí vedci, ktorí rok vtierali králikovi sadze do ucha a získali najprv nezhubný (papilóm) a potom zhubný nádor.
Karcinogénne látky, ktoré sa nachádzajú vo vonkajšom prostredí, sa nazývajú exogénne karcinogény: benzpyrény, fenantrény, polycyklické uhľovodíky, aminoazozlúčeniny, anilínové farbivá, aromatické zlúčeniny, azbest, bojové chemické látky a mnohé iné.Existuje skupina endogénnych karcinogénov - sú to látky, ktoré vykonávajú určitú užitočnú funkciu v tele , ale za určitých podmienok môžu spôsobiť rakovinu. Sú to steroidné hormóny (najmä estrogény), cholesterol, vitamín D a produkty konverzie tryptofánu. Rakovina bola dokonca získaná podávaním látok, ako je glukóza a destilovaná voda za určitých podmienok. Nádorové procesy patria do skupiny polyetylologických ochorení, to znamená, že neexistuje jeden hlavný faktor, ktorý by sa podieľal na vzniku nádoru. Vyskytuje sa kombináciou viacerých podmienok a faktorov vrátane dedičnej predispozície alebo prirodzenej rezistencie. Boli vyšľachtené línie nulových zvierat, ktoré nikdy nedostali rakovinu.
Pôsobenie karcinogénnych látok sa veľmi často kombinuje s pôsobením fyzikálnych faktorov - mechanické dráždenie, teplotné faktory (v Indii rakovina kože u nosičov kadí so žeravým uhlím, u severských národov je vyšší výskyt rakoviny pažeráka v dôsledku konzumácie veľmi horúceho jedla: horúca ryba U fajčiarov prispievajú k rozvoju rakoviny pľúc nasledovné faktory - vysoká teplota, ktorá vzniká fajčením, chronická bronchitída - spôsobujúca aktívne množenie a tabak obsahuje metylcholantrény - silné karcinogény Choroba z povolania medzi námorníkmi je rakovina kože tváre (vystavenie vetru, vode, ultrafialovému žiareniu zo slnka), rádiológovia majú zvýšený výskyt leukémie.
Treťou etiologickou skupinou sú vírusy. Jedným z hlavných potvrdení vírusovej teórie rakoviny je naočkovanie nebunkového filtrátu zvieraťa s nádorom do zdravého. Nebunkový filtrát obsahoval vírus a zdravé zviera ochorelo. Leukémia sa preniesla z chorých kurčiat na zdravé kurčatá a takmer u 100 % kurčiat bolo možné vyvolať leukémiu. Bolo popísaných viac ako 20 % rôznych vírusov, ktoré sú schopné vyvolať rôzne formy nádorového procesu takmer u všetkých pokusných zvierat. Bol objavený prenos rakovinotvorných vírusov mliekom. Potomkovia myší s nízkou rakovinou boli umiestnení so samicou s vysokou rakovinou (myši patrili k líniám s nízkou a vysokou rakovinou. V líniách s nízkou rakovinou sa rakovina spontánne nerozvinula, v líniách s vysokou rakovinou sa rakovina vyvinula takmer v 100% prípadov prípady). Takto bol objavený mliečny faktor vírusovej povahy, objavený vírus spôsobujúci ochorenie u ľudí - vírus Epstein-Barrovej (spôsobujeme lymfóm).
Boli teda formulované 3 hlavné teórie karcinogenézy, ktoré zodpovedajú trom hlavným etiologickým skupinám:
1. karcinogénne látky
2. fyzikálne faktory
3. biologické faktory – vírusy.
Hlavné teórie vysvetľujúce patogenézu rakoviny sú:
· mutačná teória karcinogenézy, ktorá vysvetľuje vznik nádorového procesu ako dôsledok mutácie. Karcinogénne látky a žiarenie spôsobujú mutačný proces – mení sa genóm, mení sa štruktúra buniek, vzniká zhubný nádor.
· Epigenomická teória karcinogenézy. Dedičné štruktúry sa nemenia, funkcia genómu je narušená. Epigenomický mechanizmus je založený na derepresii normálne neaktívnych génov a depresii aktívnych génov. Základom nádorového procesu je podľa tejto teórie derepresia starých génov.
· Vírusová teória. Vírusy môžu v bunkách pretrvávať dlhý čas, sú v latentnom stave, aktivujú sa pod vplyvom karcinogénov a fyzikálnych faktorov. Vírus je integrovaný do bunkového genómu, pričom do bunky vnáša ďalšie informácie, čo spôsobuje narušenie genómu a narušenie životných funkcií bunky.
Všetky tieto teórie tvorili základ modernej koncepcie onkogénov. Toto je teória expresie onkogénov. Onkogény sú gény, ktoré prispievajú k rozvoju nádorového procesu. Vo vírusoch boli objavené onkogény - vírusové onkogény a podobné objavené v bunkách - bunkové onkogény (src, myc, sis, ha-ras). Onkogény sú štrukturálne gény, ktoré kódujú proteíny. Normálne sú neaktívne a potlačené, preto sa nazývajú protokogény. Za určitých podmienok dochádza k aktivácii alebo expresii onkogénov, syntetizujú sa onkoproteíny, ktoré uskutočňujú proces premeny normálnej bunky na nádorovú (malignizácia). Onkogény sú označené písmenom P, za ktorým nasleduje názov génu, povedzme ras, a číslo - molekulová hmotnosť proteínu v mikrodaltónoch (napríklad Pras21).
Prednáška o patologickej fyziológii.
Téma prednášky: Karcinogenéza (2. časť).
Klasifikácia onkoproteínov.
Onkoproteíny sú klasifikované podľa lokalizácie do nasledujúcich skupín: 1. Jadrové, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteíny.
Stabilná lokalizácia iba jadrových onkoproteínov, zatiaľ čo membránové a cytoplazmatické sa môžu meniť: membránové proteíny sa presúvajú do cytoplazmy a naopak. Na základe ich funkcie existuje 5 skupín onkoproteínov:
1. Jadrové proteíny viažuce DNA - mitogény. Vykonávajú funkciu stimulácie bunkového delenia. Do tejto skupiny patria produkty onkogénov myc, myt.
2. Onkoproteíny viažuce guanozíntrifosfát. Táto skupina zahŕňa produkty onkogénov rodiny ras. Onkoproteíny viažuce guanozínfosfát podporujú akumuláciu cyklického guanozínmonofosfátu v bunke, čo prispieva k orientácii bunky smerom k rastu nádoru.
3. Tyrozín-dependentné proteínkinázy. Podporovať tyrozínovú fosforyláciu proteínov, zvyšovať obsah fosfotyrozínov v bunke. Cieľmi pre onkoproteíny sú vinulín a fibrinogén. Keď onkoproteín pôsobí na tieto ciele, obsah fosfotyrozínov v nich sa zvyšuje 6-8 krát. S nárastom fosfotyrozínov v týchto membránových proteínoch sa menia vlastnosti bunkovej membrány. V prvom rade je znížená priľnavosť a je narušená kontaktná inhibícia.
4. Homológy rastových faktorov a receptorov rastových faktorov. Rastové faktory sa tvoria mimo bunky, prenášajú sa hematogénne a interagujú so špecifickými receptormi. Ak sa vytvorí onkoproteín, ktorý plní funkciu rastového faktora, tvorí sa v samotnej bunke ako výsledok expresie onkogénu, potom interaguje s receptormi, čo vedie k stimulácii rastu (mechanizmus autokrinnej stimulácie rastu). Príkladom takéhoto onkoproteínu je produkt sis onkogénu. Onkoproteín P28sis nie je nič iné ako rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, to znamená, že v normálnych tkanivách stimuluje tvorbu krvných doštičiek; jeho cieľom sú prekurzorové bunky krvných doštičiek. V tomto prípade je sis gén slabo exprimovaný, ale ak dôjde k expresii onkogénu, rastový faktor odvodený od krvných doštičiek sa začne tvoriť vo vnútri buniek a stimuluje rast buniek.
Onkoproteíny môžu fungovať ako rastové receptory, tvoria sa tiež v bunke ako výsledok expresie onkogénu a sú lokalizované v bunkovej membráne, ale na rozdiel od normálneho receptora. Onkoproteínový receptor začína interagovať s akýmkoľvek rastovým faktorom, stráca špecifickosť a stimuluje bunkovú proliferáciu.
5. Modifikované membránové receptory (pseudoreceptory). Táto skupina obsahuje proteíny patriace do skupiny tyrozín-dependentných proteínkináz, existujú však aj iné. Pseudoreceptor spája dve funkcie – funkciu rastového faktora a receptor rastového faktora. Na to, aby proteíny začali plniť svoju funkciu, je nevyhnutná expresia protoonkogénov na onkogény.
Mechanizmus expresie protoonkogénu.
Expresia protoonkogénov je spojená s pôsobením rôznych karcinogénnych faktorov – ionizujúceho žiarenia, chemických karcinogénov, vírusov. Existujú 2 typy vplyvu vírusov:
1. V štruktúre vírusu onkogén zvyčajne nevykonáva žiadnu funkciu. Keď sa vírusový onkogén zavedie do bunkového genómu, aktivuje sa (samotný mechanizmus vkladania aktivuje onkogén) a syntetizuje sa onkoproteín.
2. Vírus môže preniesť do bunky nie onkogén, ale promótorový gén. Promótor je faktor, ktorý nemá karcinogénny účinok, ale za určitých podmienok môže tento proces posilniť. V tomto prípade musí byť promótor vložený blízko bunkového protoonkogénu.
Chemické a fyzikálne karcinogénne faktory stimulujú mutačný mechanizmus expresie onkogénu. Mutačný mechanizmus je založený na somatických mutáciách, teda mutáciách, ktoré sa vyskytujú v tkanivách a orgánoch, ktoré nie sú dedičné. Svojou povahou môžu byť buď chromozomálne alebo genetické. Medzi chromozómové mutácie patria chromozómové aberácie, delécie, translokácie, inverzie – všetky možnosti, kedy dôjde k zlomu chromozómu, čo vedie k expresii onkogénov v mieste zlomu, keď sa onkogén uvoľní z kompenzačného vplyvu genómu. V procese chromozomálnych aberácií môže byť odhalený vplyv promótorového génu, ktorý sa môže prenášať z jedného chromozómu na druhý, do inej časti chromozómu. Pri chronickej myeloidnej leukémii sa v leukocytoch s veľkou stálosťou nachádza zmenený Philadelphia chromozóm 22. Je charakterizovaná stratou časti ramena. Zistilo sa, že táto mutácia je dôsledkom vzájomnej translokácie chromozómov 9 a 22, pričom 9. chromozóm dostáva nadbytok materiálu a 22. chromozóm stráca časť ramena. Pri procese vzájomnej translokácie z 9. na 22. chromozóm sa prenesie promótor, ktorý sa vloží vedľa onkogénu. Dôsledkom je stimulácia onkogénu myc, ktorý produkuje onkoproteín viažuci DNA – mitogén.
K expresii onkogénov môžu viesť aj bodové mutácie a pre niektoré onkogény (onkogény z rodiny ras) sú typické bodové mutácie. Môže dôjsť k mutácii v samotnom onkogéne alebo v regulačnom géne so zmenou represora, ktorý reguluje aktivitu onkogénu a onkogén sa aktivuje. Ďalší mechanizmus expresie onkogénu je spojený s pôsobením transpozónov. Transpozóny sú pohyblivé, túlavé alebo skákajúce gény. Pohybujú sa pozdĺž DNA a môžu byť vložené do akéhokoľvek miesta. Ich fyziologickou funkciou je zvýšiť aktivitu konkrétneho génu. Transpozóny môžu fungovať a exprimovať onkogény tým, že slúžia ako promótory. Bolo zaznamenané, že počas procesu karcinogenézy sa aktivita mutačného procesu a aktivita transpozónov prudko zvyšuje a opravné mechanizmy prudko klesajú.
Amplifikácia je tiež fyziologickým mechanizmom na reguláciu aktivity genómu. Ide o zvýšenie génových kópií získaných na zvýšenie aktivity génu, až o 5, maximálne však o 10 kópií. V karcinogénnych podmienkach počet kópií onkogénov dosahuje stovky (500-700 alebo viac; toto je epigenomický mechanizmus expresie onkogénov.
Ďalším epigenomickým mechanizmom je demetylácia DNA. Pod vplyvom chemických karcinogénov a aktívnych radikálov dochádza k procesu demetylácie DNA. demetylované miesto sa stáva aktívnym.
Aby sa normálna bunka transformovala na nádorovú, musí sa aktivovať skupina onkogénov (od 2 do 6-8 a viac onkogénov. V súčasnosti sa skúmajú mechanizmy interakcie onkogénov. Je známe, že vzájomná aktivácia onkogény je reťazová reakcia, to znamená, že produkt jedného onkogénu aktivuje nový onkogén atď.
Etapy karcinogenézy:
1. Zasvätenie
2. Transformácia
3. Nádorová agresivita
Vplyvom karcinogénov sa v bunke aktivuje určitá skupina onkogénov. V iniciačnej fáze sa najčastejšie pozoruje expresia onkogénov myc a mut (produkty týchto onkogénov sú mitogény viažuce DNA) a stimuluje sa nekontrolovaná proliferácia. k diferenciácii nedochádza, funkcia je zachovaná. Ide o dlho skrytú – latentnú fázu. Trvanie iniciačnej fázy je približne 5% dĺžky života druhu (u ľudí v závislosti od typu nádoru - 5, 10, 12 rokov, niekedy oveľa kratšie). V počiatočnej fáze sa Hayflickov limit odstráni. Pre normálne sa vyvíjajúcu bunku je typické, že nevykoná viac ako 30-50 mitóz, potom sa delenie zastaví a bunka odumrie. Toto obmedzenie počtu mitóz sa nazýva Hayflickov limit. V nádorovej bunke to tak nie je, bunka sa delí nepretržite a nekontrolovateľne. Bunka v iniciačnej fáze sa nazýva nesmrteľná (nesmrteľná), pretože sa neustále reprodukuje; iniciačná fáza sa nazýva fáza imortalizácie. Bunka v tejto fáze sa môže vrátiť na cestu normálneho vývoja, alebo môže prejsť do ďalšej fázy vývoja – do fázy transformácie.
K transformácii dochádza, ak je iniciovaná bunka naďalej ovplyvňovaná karcinogénnym faktorom a dochádza k expresii novej skupiny onkogénov. V bunkovej kultúre sa s najväčšou stálosťou pozoruje expresia onkogénov z rodiny ras charakteristických pre túto fázu, produkty týchto onkogénov viažu guanozíntrifosfát. počas tejto fázy dochádza aj k expresii sis onkogénu. Expresia týchto onkogénov vedie ku konečnému malignancii bunky – je narušená diferenciácia a proliferácia. Tvorba jednotlivých nádorových buniek ešte nevedie k nádorovému procesu. Nádorové bunky majú tú vlastnosť, že sú pre telo cudzie (antigény). Predpokladá sa, že nádorové bunky sa neustále tvoria, ale pri dostatočnej imunitnej kontrole sú zničené. Prechod do štádia progresie nádoru závisí od stavu imunologickej reaktivity.
Antigénne vlastnosti nádorovej bunky sa prejavujú niekoľkými mechanizmami:
1. antigénne zjednodušenie. Dôležitá je najmä kvalitatívna zmena glykoproteínov – skracujú sa sacharidové reťazce.
2. Antigénna komplikácia - výskyt neobvyklých zložiek - zvýšenie fosfotyrozínov.
3. Reverzia (návrat do minulosti) - objavenie sa embryonálnych proteínov v membráne nádorovej bunky. Embryonálne proteíny - alfa-ketoproteín atď.
4. Divergencia.
Antigénne zložky sa objavujú v tkanivách, ktoré sú pre tkanivo neobvyklé. Divergencia je ako výmena antigénnych fragmentov. Neexistuje teda žiadny absolútne cudzí antigén; všetky antigény sú modifikáciami vlastného tkaniva tela; sú to slabé mozaikové antigény.
Existuje niekoľko úrovní ochrany pred nádorovým antigénom:
1. funkcia prirodzených zabíjačských buniek (natural killer cells) - vytvárajú hlavnú protinádorovú ochranu. Nádorovú bunku rozpoznávajú podľa negatívnej informácie – absencia dlhých glykoproteínov atď. zabijak kontaktuje nádorovú bunku a zničí ju.
2. Senzibilizované zabíjačské T bunky ničia aj cudzie bunky. Úloha humorálnej imunity je kontroverzná. Predpokladá sa, že komplex protilátok na povrchu nádorových buniek bráni zabíjačskému účinku.
Ukázalo sa, že pri imunodeficienciách sa riziko vzniku nádorov zvyšuje 1000-krát, niekedy aj 10 000-krát, ako aj pri dlhodobom užívaní imunosupresív, gliokortikoidov.
Štádium progresie nádoru je už charakterizované klinickými prejavmi – zväčšuje sa masa nádoru, pozoruje sa infiltratívny rast a metastázy a končí sa rakovinovou kachexiou.
Proces vaskulárneho vývoja v nádore riadi onkoproteín angiogenín (teraz sa pokúšajú použiť blokátory tohto proteínu na liečbu nádoru).
Neustálym znakom rastu nádoru je zvýšenie počtu T-supresorov vo vzťahu k T-pomocníkom (nie je jasné, či ide o primárny alebo sekundárny mechanizmus).
Je známe, že nádory sú schopné opätovného rastu. U jašteríc a mlokov sa v zóne aktívnej regenerácie (chvost) často tvoria nádory, ktoré sú schopné samy vyriešiť. Boli opísané prípady resorpcie nádorov u ľudí, ale mechanizmus tohto javu ešte nebol študovaný.
V súčasnosti sa zistilo, že rakovina alebo zhubný nádor je ochorenie genetického aparátu bunky, ktoré je charakterizované dlhodobými chronickými patologickými procesmi, alebo jednoduchšie karcinogenézou, ktoré sa v tele vyvíjajú desiatky rokov. Zastarané predstavy o pominuteľnosti nádorového procesu ustúpili modernejším teóriám.
Proces premeny normálnej bunky na nádorovú je spôsobený akumuláciou mutácií spôsobených poškodením genómu. K vzniku týchto poškodení dochádza jednak v dôsledku endogénnych príčin, akými sú chyby replikácie, chemická nestabilita báz DNA a ich modifikácia pod vplyvom voľných radikálov, ako aj pod vplyvom vonkajších príčinných faktorov chemickej a fyzikálnej povahy.
Teórie karcinogenézy
Štúdium mechanizmov transformácie nádorových buniek má dlhú históriu. Doteraz bolo navrhnutých mnoho konceptov, ktoré sa snažia vysvetliť karcinogenézu a mechanizmy transformácie normálnej bunky na rakovinovú. Väčšina z týchto teórií má len historický význam alebo sú zahrnuté ako integrálna súčasť univerzálnej teórie karcinogenézy, ktorú v súčasnosti prijíma väčšina patológov – teórie onkogénov. Onkogénna teória karcinogenézy umožnila priblížiť sa k pochopeniu, prečo rôzne etiologické faktory spôsobujú v podstate jedno ochorenie. Bola to prvá jednotná teória vzniku nádorov, ktorá zahŕňala pokroky v oblasti chemickej, radiačnej a vírusovej karcinogenézy.
Hlavné ustanovenia onkogénovej teórie boli sformulované začiatkom 70. rokov 20. storočia. R. Huebner a G. Todaro, ktorí navrhli, že genetický aparát každej normálnej bunky obsahuje gény, ktoré pri včasnej aktivácii alebo poruche funkcie môžu z normálnej bunky urobiť rakovinovú.
Za posledných desať rokov nadobudla onkogénna teória karcinogenézy a rakoviny modernú podobu a možno ju zredukovať na niekoľko základných postulátov:
- onkogény - gény, ktoré sa aktivujú v nádoroch, spôsobujú zvýšenú proliferáciu a reprodukciu a potlačenie bunkovej smrti; onkogény vykazujú transformačné vlastnosti v transfekčných experimentoch;
- nemutované onkogény pôsobia v kľúčových štádiách procesov proliferácie, diferenciácie a programovanej bunkovej smrti, pričom sú pod kontrolou signálnych systémov tela;
- genetické poškodenie (mutácie) v onkogénoch vedie k oslobodeniu bunky od vonkajších regulačných vplyvov, čo je základom jej nekontrolovaného delenia;
- mutácia v jednom onkogéne je takmer vždy kompenzovaná, takže proces malígnej transformácie vyžaduje kombinované poruchy vo viacerých onkogénoch.
Karcinogenéza má aj druhú stránku problému, ktorá sa týka mechanizmov obmedzovania malígnej transformácie a je spojená s funkciou takzvaných antionkogénov (supresorových génov), ktoré majú za normálnych okolností inaktivačný účinok na proliferáciu a podporujú indukciu apoptózy. Antionkogény sú schopné spôsobiť reverziu malígneho fenotypu v transfekčných experimentoch. Takmer každý nádor obsahuje mutácie v antionkogénoch vo forme delécií aj mikromutácií a inaktivačné poškodenie supresorových génov je oveľa bežnejšie ako aktivačné mutácie v onkogénoch.
Karcinogenéza má molekulárne genetické zmeny, ktoré tvoria tieto tri hlavné zložky: aktivačné mutácie v onkogénoch, inaktivačné mutácie v antionkogénoch a genetická nestabilita.
Vo všeobecnosti sa karcinogenéza na modernej úrovni považuje za dôsledok narušenia normálnej bunkovej homeostázy, ktorá sa prejavuje v strate kontroly nad reprodukciou a v posilnení mechanizmov ochrany buniek pred pôsobením signálov apoptózy, t. j. programovanej bunkovej smrti. . V dôsledku aktivácie onkogénov a vypnutia funkcie supresorových génov získava rakovinová bunka neobvyklé vlastnosti prejavujúce sa imortalizáciou (nesmrteľnosťou) a schopnosťou prekonať takzvané replikačné starnutie. Mutačné poruchy v rakovinovej bunke sa týkajú skupín génov zodpovedných za kontrolu proliferácie, apoptózy, angiogenézy, adhézie, transmembránových signálov, opravy DNA a stability genómu.
Aké sú štádiá karcinogenézy?
Karcinogenéza, teda vznik rakoviny, prebieha v niekoľkých štádiách.
Karcinogenéza prvého štádia - štádium transformácie (iniciácie) - proces premeny normálnej bunky na nádorovú (rakovinovú). Transformácia je výsledkom interakcie normálnej bunky s transformačným činidlom (karcinogénom). Počas I. štádia karcinogenézy dochádza k nezvratnému poškodeniu genotypu normálnej bunky, v dôsledku čoho táto prechádza do stavu predisponovaného k transformácii (latentná bunka). Počas iniciačnej fázy karcinogén alebo jeho aktívny metabolit interaguje s nukleovými kyselinami (DNA a RNA) a proteínmi. Poškodenie bunky môže byť genetického alebo epigenetického charakteru. Genetické zmeny sa týkajú akýchkoľvek modifikácií v sekvenciách DNA alebo číslach chromozómov. Patrí medzi ne poškodenie alebo preskupenie primárnej štruktúry DNA (napríklad génové mutácie alebo chromozomálne aberácie), alebo zmeny v počte génových kópií alebo v integrite chromozómov.
Karcinogenéza druhého štádia je štádium aktivácie alebo propagácie, ktorej podstatou je rozmnoženie transformovanej bunky, vytvorenie klonu rakovinových buniek a nádoru. Táto fáza karcinogenézy, na rozdiel od iniciačného štádia, je reverzibilná, aspoň v ranom štádiu neoplastického procesu. Počas propagácie iniciovaná bunka získava fenotypové vlastnosti transformovanej bunky v dôsledku zmenenej génovej expresie (epigenetický mechanizmus). Výskyt rakovinovej bunky v tele nevedie nevyhnutne k rozvoju nádorového ochorenia a smrti tela. Indukcia nádoru vyžaduje dlhodobú a relatívne nepretržitú expozíciu promótoru.
Promótory majú rôzne účinky na bunky. Ovplyvňujú stav bunkových membrán, ktoré majú špecifické receptory pre promótory, najmä aktivujú membránovú proteínkinázu, ovplyvňujú bunkovú diferenciáciu a blokujú medzibunkovú komunikáciu.
Rastúci nádor nie je zmrazený, stacionárny útvar s nezmenenými vlastnosťami. Počas procesu rastu sa jeho vlastnosti neustále menia: niektoré vlastnosti sa strácajú, iné sa objavujú. Tento vývoj vlastností nádoru sa nazýva „progresia nádoru“. Progresia je treťou fázou rastu nádoru. Nakoniec štvrtá fáza je výsledkom nádorového procesu.
Karcinogenéza spôsobuje nielen pretrvávajúce zmeny v genotype bunky, ale má aj rôzny vplyv na úrovni tkanív, orgánov a organizmov, pričom v niektorých prípadoch vytvára podmienky, ktoré podporujú prežitie transformovanej bunky, ako aj následný rast a progresiu nádorov. . Podľa niektorých vedcov sú tieto stavy výsledkom hlbokých dysfunkcií v neuroendokrinnom a imunitnom systéme. Niektoré z týchto posunov sa môžu líšiť v závislosti od charakteristík karcinogénnych látok, čo môže byť spôsobené najmä rozdielmi v ich farmakologických vlastnostiach. Najčastejšími reakciami na karcinogenézu, nevyhnutnými pre vznik a rozvoj nádoru, sú zmeny hladiny a pomeru biogénnych amínov v centrálnom nervovom systéme, najmä v hypotalame, ovplyvňujúce okrem iného hormonálne sprostredkované zvýšenie bujnenie buniek, ako aj poruchy metabolizmu sacharidov a tukov.výmena, zmeny vo funkcii rôznych častí imunitného systému.
Otázka
Nádor - Ide o typickú poruchu rastu tkaniva, ktorá sa prejavuje nekontrolovaným množením buniek, ktoré sa vyznačujú atypiou, čiže anapláziou.
Pod atypizmy rozumieť súboru charakteristík, ktoré odlišujú nádorové tkanivo od normálneho tkaniva a ktoré tvoria biologické znaky rastu nádoru.
Anaplázia - termín zvýrazňujúci podobnosť nádorovej bunky s embryonálnou (zvýšená reprodukcia, intenzívny proces glykolýzy a pod.). Nádorové bunky však nie sú identické s embryonálnymi: rastú, ale nedozrievajú (nerozlišujú sa), sú schopné invazívneho rastu do okolitých tkanív s ich deštrukciou atď.
Príčiny vývoja nádoru sú rôzne faktory, ktoré môžu spôsobiť premenu normálnej bunky na nádorovú. Nazývajú sa karcinogénne alebo blastomogénne. Ide o prostriedky chemickej, fyzikálnej a biologickej povahy a hlavnou podmienkou, ktorá sa podieľa na realizácii ich pôsobenia (rizikový faktor), je zníženie účinnosti protinádorových obranných mechanizmov organizmu. To je do značnej miery dané genetickou predispozíciou. Vlastnosťami karcinogénnych faktorov, ktoré zabezpečujú nádorovú transformáciu buniek, sú mutagenita (schopnosť priamo alebo nepriamo ovplyvňovať bunkový genóm, čo v konečnom dôsledku vedie k mutáciám), schopnosť prenikať cez vonkajšie a vnútorné bariéry a dávkovanie účinku, ktoré zabezpečuje menšie poškodenie bunky, čo jej umožňuje prežiť.
Spolu s karcinogénnymi faktormi existuje množstvo látok, ktoré bez toho, aby spôsobili samotné mutácie, sú povinnými účastníkmi karcinogenézy - kokarcinogény A synkarcinogény. Kokarcinogény sú nemutagénne faktory (promótory), ktoré zvyšujú účinok karcinogénnych látok. Kokarcinogenéza je zosilnenie mutagénneho účinku karcinogénu zlúčeninami, ktoré stimulujú bunkovú proliferáciu inaktiváciou proteínových produktov antionkogénov alebo zvýšením prenosu signálov stimulujúcich rast. Synkarcinogény sú karcinogénne faktory, ktoré spôsobujú zvýšenú tvorbu nádorov kombinovaným pôsobením niekoľkých známych karcinogénov.
CHEMICKÉ KARCINOGÉNY
Podľa WHO je viac ako 75 % ľudských malígnych nádorov spôsobených vystavením chemickým faktorom prostredia. Potenciálne karcinogénne látky samy o sebe nespôsobujú rast nádoru. Preto sa nazývajú prokarcinogény alebo prekarcinogény. V tele prechádzajú fyzikálnymi a chemickými premenami, v dôsledku ktorých sa stávajú skutočnými, konečnými karcinogénmi. Konečné karcinogény sú alkylačné zlúčeniny, epoxidy, diolepoxidy, formy voľných radikálov mnohých látok.
Nádory sú spôsobené prevažne faktormi spaľovania tabaku (približne 40 %); chemické látky obsiahnuté v potravinách (25 – 30 %) a zlúčeniny používané v rôznych oblastiach výroby (asi 10 %). Je známe, že viac ako 1500 chemických zlúčenín má karcinogénny účinok. Z toho najmenej 20 je určite príčinou nádorov u ľudí. Najnebezpečnejšie karcinogény patria do niekoľkých tried chemikálií (obr. 1).
Ryža. 1 Hlavné triedy chemických karcinogénov.
Organické chemické karcinogény
Polycyklické aromatické uhľovodíky.
Spomedzi nich majú najväčšiu karcinogénnu aktivitu 3,4-benzpyrén, 20-metylcholantrén a dimetylbenzantracén. Ročne sa do atmosféry priemyselných miest uvoľnia stovky ton týchto a podobných látok.
Heterocyklické aromatické uhľovodíky.
Táto skupina zahŕňa dibenzakridín, dibenzkarbazol a ďalšie zlúčeniny.
Aromatické amíny a amidy.
Patria sem 2-naftylamín, 2-aminofluorén, benzidín atď.
Nitrózo zlúčeniny. Najnebezpečnejšie z nich sú dietylnitrózamín, dimetylnitrózamín a nitrózometylmočovina.
Aminoazozlúčeniny.
Spomedzi nich sa 4-dimetylaminoazobenzén a ortoaminoazotoluén považujú za vysoko účinné karcinogény.
Aflatoxíny sú metabolické produkty (deriváty kumarínu) plesní, hlavne Aspergillus flavus (odtiaľ názov látok, ktoré produkujú).
Ostatné organické látky s karcinogénnou aktivitou: epoxidy, plasty, uretán, tetrachlórmetán, chlóretylamíny a iné.
Anorganické karcinogény
Exogénne: chrómany, arzén a jeho zlúčeniny, kobalt, oxid berýlium, azbest a množstvo ďalších.
Endogénne. Tieto zlúčeniny vznikajú v tele ako výsledok fyzikálno-chemickej modifikácie normálnych metabolických produktov. Predpokladá sa, že takéto potenciálne karcinogénne látky sú žlčové kyseliny, estrogény, niektoré aminokyseliny (tyrozín, tryptofán), lipoperoxidové zlúčeniny.
Otázka
FYZIKÁLNE KARCINOGÉNNE FAKTORY
Hlavné karcinogénne látky fyzikálnej povahy sú:
- Ionizujúce žiarenie
A). α-, β- a γ-žiarenie, ktorého zdrojom sú rádioaktívne izotopy (P 32, I 131, Sr 90 atď.),
b). röntgenové žiarenie,
V). tok neutrónov,
- ultrafialové žiarenie.
U jedincov chronicky, periodicky alebo raz vystavených týmto látkam sa často vyvinú rôzne malígne neoplazmy. U pacientov liečených liekmi obsahujúcimi rádioaktívne látky sa novotvary vyskytujú častejšie ako v bežnej populácii (napríklad nádory pečene u pacientov, ktorým bola opakovane aplikovaná rádioaktívna kontrastná látka Thorotrast). Výskyt rakoviny štítnej žľazy sa prudko zvýšil u jedincov vystavených rádioaktívnemu jódu počas havárie jadrovej elektrárne v Černobyle.
Otázka
Typy onkogénnych vírusov
Na základe typu vírusovej nukleovej kyseliny sa onkogénne vírusy delia na obsahujúce DNA a RNA.
DNA vírusy
Gény DNA onkovírusov sú schopné priamej inzercie do genómu cieľovej bunky. Úsek DNA onkovírusu (samotný onkogén), integrovaný s bunkovým genómom, môže uskutočniť nádorovú transformáciu bunky. Je tiež možné, že jeden z onkovírusových génov môže hrať úlohu promótora bunkového protoonkogénu.
Vírusové onkogény a bunkové gény, ktoré riadia bunkový cyklus a proliferáciu, majú podobnosti aj dôležité rozdiely. V tejto súvislosti hovoria o protoonkogénoch a onkogénoch.
Protoonkogén- gén normálneho ľudského genómu; podieľa sa na regulácii bunkovej proliferácie. Expresné produkty protoonkogénov sú v mnohých prípadoch dôležité pre normálnu bunkovú diferenciáciu a interakcie bunka-bunka. V dôsledku somatických mutácií sa protoonkogén môže stať onkogénnym. V tomto prípade možno k názvu protoonkogénu pridať predponu c- (z bunkového), vírusové homológy sú označené predponou v- (z vírusového).
Onkogén- jeden z génov, ktorý za normálnych podmienok (t.j. ako protoonkogén) kóduje proteín zabezpečujúci proliferáciu a diferenciáciu bunkových populácií (proteínkinázy, jadrové proteíny, rastové faktory). V nádorových DNA vírusoch onkogény kódujú normálne vírusové proteíny; Onkogény však môžu vyvolať - ak sú zmutované alebo aktivované retrovírusmi - malígny rast. Boli identifikované mnohé onkogény (napr. ras [nádory močového mechúra]); p53, mutantný gén na chromozóme 17 (normálne zapojený do opravy génových defektov vyvolaných ultrafialovým žiarením). Mutácie p53 sú zodpovedné za rozvoj rakoviny prsníka, krčka maternice, vaječníkov a pľúc; malígne účinky onkogénov môžu zosilniť retrovírusy, takzvané skokové gény, mutácie. Onkogény sa nachádzajú v niektorých DNA nádorových vírusoch. Sú nevyhnutné pre replikáciu vírusu (transformačný gén). Onkogény tiež zahŕňajú vírusové alebo retrovírusové gény, ktoré spôsobujú malígnu degeneráciu hostiteľskej bunky, ale nie sú nevyhnutné na replikáciu vírusu.
Supresory nádorov
Transformované (nádorové) bunky sa delia nekontrolovateľne a neobmedzene. Onkosupresory alebo antionkogény (napríklad p53) inhibujú ich proliferáciu. Kódované týmto génom proteín p53- jeden z najdôležitejších regulátorov bunkového cyklu. Tento proteín sa špecificky viaže na DNA a inhibuje rast buniek vo fáze G1.
Proteín p53 registruje rôzne signály pod vplyvom na bunku (vírusová infekcia, hypoxia) a stav jej genómu (aktivácia onkogénov, poškodenie DNA). Keď sú nepriaznivé informácie o stave bunky, p53 blokuje bunkový cyklus, kým sa porucha nenapraví. V poškodených bunkách sa obsah p53 zvyšuje. To dáva bunke šancu opraviť DNA blokovaním bunkového cyklu. Pri ťažkom poškodení p53 iniciuje bunkovú samovraždu – apoptózu. Nádory (takmer 50 %) sú sprevádzané mutáciami génu p53. Navyše, napriek možným genómovým poruchám (vrátane zmien v počte chromozómov), bunky nevstupujú do apoptózy, ale vstupujú do kontinuálneho bunkového cyklu. Repertoár génových mutácií p53 je široký. Vedú k nekontrolovanému množeniu buniek pri rakovine hrubého čreva, pečene, pľúc, pažeráka, prsníka, gliových nádoroch mozgu, nádoroch lymfatického systému. Pri Li-Fromenyho syndróme je za vysoký výskyt karcinómov zodpovedný vrodený defekt v p53.
Tiež hrá dôležitú regulačnú úlohu proteín p27 viaže sa na cyklín a proteín kinázy závislé od cyklínu a blokuje vstup bunky do S-fázy cyklu. Pokles hladín p27 je prognosticky nepriaznivým znakom. Stanovenie p27 sa využíva pri diagnostike rakoviny prsníka.
Etapy chemickej karcinogenézy. Potenciálne karcinogénne látky samotné nespôsobujú rast nádoru. Preto sa nazývajú prokarcinogény alebo prekarcinogény. V tele prechádzajú fyzikálnymi a chemickými premenami, v dôsledku ktorých sa stávajú skutočnými, konečnými karcinogénmi.
Za hlavné karcinogény sa považujú:
♦ alkylačné zlúčeniny;
♦ epoxidy;
♦ diolepoxidy;
♦ voľné radikálové formy množstva látok.
Zrejme spôsobujú zmeny v genóme normálnej bunky, ktoré vedú k jej premene na nádorovú bunku.
Existujú 2 vzájomne súvisiace štádiá chemickej karcinogenézy:
1) zasvätenie;
2) propagačné akcie.
Iniciačná fáza. V tomto štádiu finálny karcinogén interaguje s lokusmi DNA obsahujúcimi gény, ktoré riadia delenie a dozrievanie buniek (takéto lokusy sa tiež nazývajú protoonkogény).
Existujú 2 možnosti interakcie:
1) genómový mechanizmus pozostáva z bodovej mutácie protoonkogénu;
2) epigenomický mechanizmus je charakterizovaný derepresiou neaktívneho protoonkogénu. Vplyvom chemických karcinogénov sa protoonkogén mení na onkogén, ktorý následne zabezpečuje proces nádorovej premeny bunky. A hoci takáto bunka ešte nemá nádorový fenotyp (hovorí sa jej latentná nádorová bunka), proces iniciácie je už nezvratný.
Iniciovaná bunka sa stáva zvečnenou (nesmrteľná, z anglického immortality – večnosť, nesmrteľnosť). Je zbavený takzvaného Hayflickovho limitu: prísne obmedzený počet delení (zvyčajne okolo 50 v bunkovej kultúre cicavcov).
Fáza propagácie. Proces propagácie je vyvolaný rôznymi karcinogénnymi činidlami, ako aj bunkovými rastovými faktormi. Vo fáze propagácie:
1) dochádza k expresii onkogénu;
2) dochádza k neobmedzenej proliferácii bunky, ktorá sa stala genotypicky a fenotypicky tumoróznou;
3) vzniká novotvar.
Biologické karcinogény. Patria sem onkogénne (s nádorom súvisiace) vírusy. Úloha vírusov v karcinogenéze priťahuje pozornosť na jednej strane ako samostatný problém a na druhej strane preto, že veľké množstvo bunkových protoonkogénov je podobných retrovírusovým onkogénom.
Etapy fyzickej karcinogenézy
Cieľom karcinogénnych agensov fyzikálnej povahy je aj DNA. Je povolený buď ich priamy vplyv na DNA, alebo prostredníctvom sprostredkovateľov – zvláštnych mediátorov karcinogenézy. Posledne uvedené zahŕňajú voľné radikály kyslíka, lipidy a iné organické a anorganické látky.
Prvým štádiom fyzikálnej karcinogenézy je iniciácia rastu nádoru. Spočíva v priamom alebo nepriamom vplyve látok fyzikálnej povahy na DNA. To spôsobuje buď poškodenie jeho štruktúry (génové mutácie, chromozomálne aberácie), alebo epigenomické zmeny. Prvý aj druhý môže viesť k aktivácii protoonkogénov a následnej nádorovej transformácii bunky.
Druhou fázou sú propagácie. V tomto štádiu karcinogenézy dochádza k expresii onkogénu a modifikácii normálnej bunky na rakovinovú. V dôsledku postupných cyklov proliferácie sa vytvorí nádor.
