„Každý desiaty gén ovplyvňuje ľudský reprodukčný systém. Príznaky ochorenia - reprodukčná dysfunkcia

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetrie chromozómovej konjugácie.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nechutné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Sprevádzané defektom čuchové nervy a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV záprstnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropný hypogonadizmus; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza s skutočný hermafroditizmus s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich FSH podjednotku, LH a FSH receptory a GnRH receptor; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie génu DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje číslo dedičné choroby spojené s maskulinitou a ženská neplodnosť. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorné orgány, malformácie kostí hrudník, vrodená choroba srdca, polyendokrinná insuficiencia, pľúcny a srdcový infantilizmus. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby a poruchy reprodukčná funkcia a neplodnosti. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Boli identifikované genetické príčiny neplodnosti a bola publikovaná ich najúplnejšia klasifikácia.

Teda v posledné roky V štúdiách ontogenézy ľudského reprodukčného systému nastali významné zmeny a dosiahli sa úspechy, ktorých realizáciou sa určite zlepšia metódy liečby a prevencie porúch reprodukcie, ako aj mužskej a ženskej neplodnosti.

Populácia mnohých vyspelých krajín čelí akútnemu problému mužskej a ženskej neplodnosti. S reprodukčnou dysfunkciou sa u nás stretáva 15 % manželských párov. Niektoré štatistiky ukazujú, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je príčinou ženská neplodnosť av 40% prípadov mužská neplodnosť.

Príčiny porúch mužskej reprodukčnej funkcie

Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných tubuloch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ako aj samotné spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy áno). prítomná), oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).

Dysfunkcia semenníkov.
Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, konkrétne luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov, ktoré sa podieľajú na tvorbe spermií a testosterónu.
Autoimunitná porucha. vlastné imunitných buniek produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.

Porucha vylučovania. Zhoršená priechodnosť (obštrukcia, obštrukcia) vas deferens, čo má za následok zhoršený výstup základné prvky spermie do močovej trubice cez pohlavný trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, sekréciu prostaty a sekréciu semenných vačkov.

Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušenia metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.

Iné dôvody:

Sexuálne. erektilnej dysfunkcie, poruchy ejakulácie.
Psychologické. Anejakulácia (nedostatok uvoľnenia spermií).
Neurologické (následok poškodenia miechy).

Príčiny porúch ženských reprodukčných funkcií

Hormonálne
Testikulárne nádory (cystómy)
Dôsledky zápalových procesov v panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubo-peritoneálny faktor alebo inak povedané nepriechodnosť vajcovodov.
Endometrióza
Nádory maternice (fibroidy)

Liečba ženskej neplodnosti

Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne je hlavné úsilie zamerané na správnu diagnostiku príčin neplodnosti.

Kedy endokrinná patológia, liečba je normalizovať hormonálne hladiny, ako aj pri užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.

V prípade nepriechodnosti vajíčkovodov je súčasťou liečby laparoskopia.

Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.

Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.

Imunologická príčina neplodnosti sa odstraňuje umelým oplodnením manželovými spermiami.

Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne určiť príčiny. Spravidla sa v tomto prípade používa technológia IVF - umelé oplodnenie.

Liečba mužskej neplodnosti

Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, teda je spojená s poruchou spermatogenézy, začiatkom liečby je odstránenie príčin. Liečia sa infekčné choroby, sú odstránené zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá aby sa spermatogenéza vrátila do normálu.

Ak má muž choroby ako napr inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaný chirurgický zákrok. Chirurgia Je tiež indikovaný v prípadoch, keď je muž neplodný v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčšie ťažkosti spôsobuje liečba mužskej neplodnosti v prípade expozície autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií a sú ovplyvnené antispermálne telieska. Pri tejto možnosti sú predpísané hormonálne lieky, používa sa laserová terapia, ako aj plazmaferéza a ďalšie.

V poslednej dobe sa v reprodukčnej medicíne aktívne skúma vplyv biologických faktorov mužského tela na jeho plodnosť (plodnosť), ako aj na zdravie potomstva. Pokúsme sa odpovedať na niektoré otázky súvisiace s touto témou.Schopnosť rozmnožovania, čiže rozmnožovania, je hlavným rozlišovacím znakom živých bytostí. U človeka je pre úspešnú realizáciu tohto procesu potrebné zachovanie reprodukčnej funkcie – ako zo strany ženy, tak aj zo strany muža. Totalita rôznych faktorov, ovplyvňujúce reprodukčnú schopnosť (plodnosť) u mužov sa nazýva „mužský“ faktor. Hoci vo väčšine prípadov tento termín označuje rôzne okolnosti, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú mužskú plodnosť, samozrejme, „mužský“ faktor by sa mal považovať za širší pojem.

Neplodnosť v manželstve, neúčinnosť jej liečby, a to aj pomocou metód asistovanej reprodukcie (in vitro fertilizácia atď.), rôzne formy potratov (opakované potraty), ako napríklad zmrazené tehotenstvo, spontánne potraty, môžu byť spojené s negatívny vplyv„mužský“ faktor. Ak vezmeme do úvahy genetický prínos rodičov pre zdravie ich potomkov, vo všeobecnosti je približne rovnaký pre ženy aj mužov. Zistilo sa, že príčinou neplodnosti v manželstve je asi v tretine prípadov porušenie reprodukčnej funkcie u ženy, v tretine u muža a v tretine prípadov existuje kombinácia takýchto porúch u oboch. manželia.

Príčiny mužskej neplodnosti

Neplodnosť u mužov je najčastejšie spojená s poruchou priechodnosti vas deferens a/alebo tvorbou spermií (spermatogenéza). Približne v polovici prípadov neplodnosti u mužov sa teda zistí pokles kvantitatívnych a/alebo kvalitatívnych parametrov spermií. Existuje veľké množstvo príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov, ako aj faktory, ktoré môžu predisponovať k ich výskytu. Tieto faktory môžu mať fyzikálny charakter (vystavenie vysokým, resp nízke teploty, rádioaktívne a iné druhy žiarenia atď.), chemické (vystavenie rôznym toxickým látkam“ vedľajším účinkom lieky a pod.), biologické (pohlavne prenosné infekcie, rôzne ochorenia vnútorných orgánov) a sociálne (chronický stres). Príčina neplodnosti u mužov môže byť spojená s prítomnosťou dedičných chorôb, chorôb endokrinného systému, autoimunitné poruchy- tvorba protilátok v tele človeka proti jeho vlastným bunkám, napríklad proti spermiám.

Príčinou reprodukčných problémov u mužov môžu byť genetické poruchy, najmä zmeny v génoch, ktoré sa podieľajú na riadení akýchkoľvek procesov prebiehajúcich v tele.

Do značnej miery závisí stav reprodukčnej funkcie u mužov vývoj genitourinárneho systému, puberta. Procesy, ktoré riadia vývoj reprodukčného systému, začínajú fungovať už v prenatálnom období. Ešte pred vytvorením pohlavných žliaz sa primárne zárodočné bunky uvoľňujú mimo tkanív embrya, ktoré sa presúvajú do oblasti budúcich semenníkov. Toto štádium je veľmi dôležité pre budúcu plodnosť, pretože absencia alebo nedostatočnosť prvotných zárodočných buniek vo vyvíjajúcich sa semenníkoch môže spôsobiť závažné porušenia spermatogenéza, ako je neprítomnosť spermií v semennej tekutine (azoospermia) alebo závažná oligozoospermia (počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml). Rôzne porušenia Vývoj pohlavných žliaz a iných orgánov reprodukčného systému je často podmienený genetickými príčinami a môže viesť k narušeniu sexuálneho vývoja a v budúcnosti k neplodnosti alebo zníženiu plodnosti. Hormóny, predovšetkým pohlavné hormóny, hrajú dôležitú úlohu vo vývoji a dozrievaní reprodukčného systému. Rôzne endokrinné poruchy spojené s nedostatkom alebo nadbytkom hormónov, zhoršená citlivosť na akýkoľvek hormón, ktorý riadi vývoj orgánov reprodukčného systému, často vedú k nedostatočnej reprodukčnej funkcii.

Centrálne miesto v mužskej reprodukčnej sfére je obsadené spermatogenéza. Ide o komplexný viacstupňový proces vývoja a dozrievania spermií z nezrelých zárodočných buniek. V priemere trvá zrenie spermií asi dva a pol mesiaca. Normálny priebeh spermatogenézy si vyžaduje koordinované pôsobenie mnohých faktorov (genetických, bunkových, hormonálnych a iných). Táto komplexnosť robí spermatogenézu „ľahkým cieľom“ pre všetky druhy negatívnych vplyvov. Rôzne choroby, nepriaznivé faktory prostredia, nezdravý životný štýl (nízka fyzická aktivita, zlé návyky atď.), chronická stresové situácie, vrátane tých, ktoré súvisia s prácou, môže viesť k narušeniu spermatogenézy a v dôsledku toho k zníženiu plodnosti.

Za posledné desaťročia došlo k jasnému zhoršeniu kvality spermií. V tomto ohľade boli normy kvality semennej tekutiny opakovane revidované. Plank normálne množstvo(koncentrácia) spermií bola niekoľkokrát znížená a teraz je 20 miliónov/ml. Predpokladá sa, že dôvod tohto „poklesu“ kvality spermií súvisí predovšetkým so zhoršením environmentálnej situácie. S vekom samozrejme klesá množstvo a kvalita spermií (počet, pohyblivosť a podiel normálnych spermií), ako aj ďalšie parametre spermií, ktoré môžu ovplyvniť mužskú plodnosť. Je však potrebné poznamenať, že stav spermatogenézy je do značnej miery určený genetickými faktormi, prítomnosťou chorôb a/alebo faktormi, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú tvorbu spermií.

Napriek použitiu mnohých moderných diagnostických metód zostáva príčina neplodnosti takmer v polovici prípadov nejasná. Výsledky mnohých štúdií naznačujú, že genetické príčiny zaujímajú jedno z popredných miest medzi príčinami neplodnosti a opakovaných potratov. Okrem toho môžu byť genetické faktory hlavnou príčinou abnormalít sexuálneho vývoja, ako aj množstva endokrinologických, imunologických a iných ochorení vedúcich k neplodnosti.

Chromozomálne mutácie (zmena v počte a/alebo štruktúre chromozómov), ako aj poruchy génov, ktoré riadia reprodukčnú funkciu u mužov, môžu spôsobiť neplodnosť alebo potrat. Mužská neplodnosť, spojená s ťažkou poruchou spermatogenézy, je teda veľmi často spôsobená numerickými abnormalitami pohlavných chromozómov. Abnormality chromozómu Y v určitej oblasti sú jednou z najčastejších genetických príčin (asi 10 %) neplodnosti u mužov spojenej s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou. Frekvencia týchto porúch dosahuje 1 z 1 000 mužov. Zhoršená priechodnosť vas deferens môže byť spôsobená prítomnosťou takého bežného genetického ochorenia, akým je cystická fibróza (cystická fibróza pankreasu) alebo jej atypické formy.

V posledných rokoch vplyv o epigenetické (supragenetické) faktory o reprodukčnej funkcii a ich úlohe v dedičnej patológii. Rôzne supramolekulárne zmeny v DNA, ktoré nesúvisia s porušením jej sekvencie, môžu významne determinovať aktivitu génov a dokonca byť príčinou množstva dedičných chorôb (tzv. imprintingové choroby). Niektorí vedci poukazujú na niekoľkonásobné zvýšenie rizika takejto choroby genetické choroby po použití metód mimotelové oplodnenie. Epigenetické poruchy môžu nepochybne spôsobiť reprodukčnú dysfunkciu, ale ich úloha v tejto oblasti zostáva málo pochopená.

Je dôležité poznamenať, že genetické príčiny nie vždy vedú k primárnej neplodnosti (keď nikdy nedošlo k tehotenstvu). V niektorých prípadoch sekundárnej neplodnosti, t.j. keď nedochádza k opakovaným tehotenstvám, príčinou môžu byť genetické faktory. Boli opísané prípady, v ktorých muži, ktorí už mali deti, mali následne vážne poruchy spermatogenézy a v dôsledku toho neplodnosť. Preto sa genetické testovanie vykonáva u pacientov alebo párov s reprodukčnými problémami bez ohľadu na to, či majú alebo nemajú deti.

Spôsoby, ako prekonať neplodnosť

Prekonanie neplodnosti, vrátane v niektorých prípadoch takých závažných foriem reprodukčných porúch u mužov, ako je azoospermia (nedostatok spermií v ejakuláte), oligozoospermia (zníženie počtu spermií) a astenozoospermia (zníženie počtu pohyblivých foriem, ako aj rýchlosť pohybu spermií v sperme) ťažké, bolo možné vďaka vývoju metód oplodnenia in vitro (IVF). Pred viac ako desiatimi rokmi bola vyvinutá metóda IVF, ako je oplodnenie vajíčka jednou spermiou (ICSI, Intracytoplasmic Sperm Injection). Rovnako ako konvenčné oplodnenie in vitro je táto technika široko používaná na IVF klinikách. Malo by sa však pamätať na to, že používanie technológií asistovanej reprodukcie môže nielen vyriešiť problém pôrodu, ale aj prenášať genetické poruchy, čím sa zvyšuje riziko dedičných mutácií spojených s reprodukčná patológia. Preto všetci pacienti, ako aj darcovia zárodočných buniek, musia pred IVF programami absolvovať lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo.

Cyto genetický výskum(analýza chromozómovej sady) sa predpisuje všetkým manželským párom s neplodnosťou alebo opakovaným potratom. Ak je to indikované, odporúčajú sa ďalšie genetické štúdie.

Na rozdiel od žien (najmä starších ako 35 rokov), muži s vekom nezaznamenávajú výrazný nárast počtu zárodočných buniek s nesprávnou sadou chromozómov. Preto sa verí, že vek muža neovplyvňuje frekvenciu chromozomálne abnormality v potomstve. Táto skutočnosť sa vysvetľuje zvláštnosťami ženskej a mužskej gametogenézy - dozrievania zárodočných buniek. U žien pri narodení obsahujú vaječníky konečný počet zárodočných buniek (asi 450 – 500), ktoré sa využívajú až s nástupom puberty. Delenie zárodočných buniek a dozrievanie spermií pretrváva u mužov až do vysokého veku. Väčšina chromozomálnych mutácií sa vyskytuje v zárodočných bunkách. V priemere 20 % všetkých oocytov (vajíčok) zdravých mladých žien nesie chromozómové abnormality. U mužov má 5 - 10 % všetkých spermií chromozomálne poruchy. Ich frekvencia môže byť vyššia, ak dôjde k zmenám (numerické alebo štrukturálne chromozómové abnormality) v sade mužských chromozómov. Závažné poruchy spermatogenézy môžu tiež viesť k zvýšeniu počtu spermií s abnormálnym súborom chromozómov. Úroveň chromozomálnych mutácií v mužských zárodočných bunkách je možné posúdiť pomocou molekulárnej cytogenetickej štúdie (FISH analýza) spermií. Takáto štúdia na embryách získaných po mimotelovom oplodnení umožňuje vybrať embryá bez chromozomálnych abnormalít, ako aj vybrať pohlavie nenarodeného dieťaťa, napríklad v prípade dedičných chorôb spojených s pohlavím.

Bez ohľadu na vek môžu manželské páry, ktoré plánujú tehotenstvo a obávajú sa o zdravie svojich budúcich potomkov, najmä o narodenie detí s genetickými poruchami, hľadať vhodnú pomoc v lekárskych genetických konzultáciách. Uskutočnenie genetického vyšetrenia nám umožňuje identifikovať prítomnosť faktorov, ktoré nie sú priaznivé pre narodenie zdravých potomkov.

Ak nie je dôvod sa toho obávať, akákoľvek špeciálna príprava na budúce tehotenstvo sa nevykonáva. A ak je to potrebné, vzhľadom na dĺžku dozrievania spermií, takáto príprava by mala začať aspoň tri mesiace vopred, najlepšie šesť mesiacov až rok. Počas tohto obdobia je vhodné nepoužívať silné lieky. Muž by mal abstinovať alebo sa ho zbaviť zlé návyky, ak je to možné, eliminovať alebo obmedziť vplyv odborných a iných škodlivé faktory. Veľmi užitočná je primeraná rovnováha medzi fyzickou aktivitou a odpočinkom. Je dôležité mať na pamäti, že psycho-emocionálna nálada nemá pre manželský pár plánujúci tehotenstvo veľký význam.

Nepochybne dosť dôležité sú biologické zložky prenášané na dieťa od rodičov. Na zdravie a vývoj dieťaťa však majú významný vplyv aj sociálne faktory. Početné štúdie ukázali, že úroveň intelektuálne schopnosti a charakter človeka sú do určitej miery určené genetickými faktormi. Je však potrebné poznamenať, že stupeň rozvoja mentálne schopnosti je do značnej miery determinovaná sociálnymi faktormi – výchovou. Vek rodičov sám osebe nemôže ovplyvniť úroveň vývoja detí. Preto je rozšírený názor, že starší otcovia s väčšou pravdepodobnosťou rodia géniov, neopodstatnený.

Aby som to zhrnul, rád by som poznamenal, že zdravie dieťaťa rovnako závisí od zdravia oboch rodičov. A je dobré, ak budúci otec a budúca mama bude to mať na pamäti.

Komplexná štúdia, ktorá vám umožní určiť hlavné genetické príčiny mužskej neplodnosti a zvoliť vhodnú taktiku manažmentu pacienta.

Štúdia zahŕňala najčastejšie genetické príčiny mužskej neplodnosti: identifikáciu delécií v lokusoch AZF ovplyvňujúce spermatogenézu, určenie počtu CAG opakovaní v géne AR spojené so zmenami citlivosti na androgény a hľadaním mutácií v géne CFTR, zodpovedný za rozvoj ochorenia, ktorého klinickým prejavom je obštrukčná azoospermia.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Všeobecné informácie o štúdiu

Mužská neplodnosť (MF) je závažný patologický stav, ktorý si vyžaduje komplexnú komplexnú diagnostiku, urgentnú korekciu a v niektorých prípadoch aj prevenciu.

Neplodnosť postihuje 15-20% párov v reprodukčnom veku. V polovici prípadov je spojená s „ mužský faktor“, prejavujúce sa odchýlkami v parametroch ejakulátu.

Obtiažnosť diagnostiky MB spočíva vo veľkom množstve príčin, ktoré ju spôsobujú. Patria sem anomálie urogenitálneho systému, nádory, infekcie urogenitálneho traktu, endokrinné poruchy, imunologické faktory, genetické mutácie Na rozdiel od vyššie uvedených dôvodov, genetické nemajú vždy klinické prejavy, ale sú mimoriadne dôležité pre diagnostiku MB u subjektu.

Je dôležité pochopiť, že je možné stanoviť diagnózu „MB“ a jej formy iba odborný lekár na základe anamnestických údajov, údajov z vyšetrení, výsledkov inštrumentálnych a laboratórnych testov. Dôvody návštevy lekára môžu byť nasledovné:

nemožnosť počať dieťa do jedného roka za predpokladu, že u partnera nie sú žiadne známky ženskej neplodnosti;
erektilná a ejakulačná dysfunkcia;
sprievodné ochorenia urogenitálnej oblasti (zápalové, nádorové, autoimunitné, vrodené atď.);
užívanie hormonálnych a cytostatických liekov;
nepohodlie v urogenitálnej oblasti.

Častými príčinami mužskej neplodnosti sú poruchy štruktúry a množstva spermií, ktoré ovplyvňujú ich pohyblivosť a schopnosť oplodnenia.

Hlavné genetické dôvody pre vývoj MB sú:

1) delécie (odstránenie genetických fragmentov) lokusu AZF;

2) polymorfizmus (zvýšenie počtu opakovaní genetického fragmentu - CAG) génu AR;

3)m mutácie (narušenie sekvencie) génu CFTR .

V súčasnosti sú tieto markery neoddeliteľnou súčasťou štandardných kritérií pre komplexná diagnostika genetické prejavy MB, vyskytujúce sa v skupine pacientov v 10-15% prípadov.

Delécie lokusu AZF a génu SRY

Dôležitú úlohu vo vývoji patológií, ako je oligozoospermia a azoospermia, zohrávajú odchýlky v špecifickej oblasti chromozómu Y - AZF- lokus (faktor azoospermie). Zahrnuté v ho určiť normálny priebeh spermatogenézy av prípade porušenia genetickej štruktúry AZF-lokusu môže byť vážne narušená tvorba mužských zárodočných buniek.

AZF- Lokus sa nachádza na dlhom ramene chromozómu Y (q11). Gény nachádzajúce sa na tomto mieste hrajú dôležitá úloha počas procesu spermatogenézy.

Mikrodelécia chromozómu Y je strata určitých oblastí, ktorá sa vyskytuje v priemere v 10-15% prípadov azoospermie a v 5-10% prípadov závažnej oligozoospermie a spôsobuje poruchy spermatogenézy a neplodnosť u mužov.

Lokus AZF rozdelené do 3 sekcií: AZFa, AZFb A AZF c. V každom z nich boli identifikované gény podieľajúce sa na kontrole spermatogenézy. Vymazania v lokuse AZF môžu byť plný, t.j. úplné odstránenie jedného z AZF-regióny alebo viac, a čiastočné, keď úplne nezachytia žiadny z jeho troch regiónov.

Pri plnom AZF-delécie, existuje pomerne jasná závislosť stupňa poškodenia spermatogenézy od veľkosti a umiestnenia delécií, čo môže mať prognostický význam pri získavaní spermií vhodných pre programy oplodnenia in vitro.

Absencia celého lokusu AZF, ako aj vymazania, ktoré úplne pokrývajú regióny AZFa a/alebo AZFb, naznačujú nemožnosť získania spermií.
Takmer všetci pacienti s deléciami AZFb alebo AZFb+c Azoospermia je zaznamenaná v dôsledku závažných porúch spermatogenézy (syndróm len Sertoliho buniek).
S úplnými výmazmi regiónu AZFc prejavy siahajú od azoospermie po oligozoospermiu. V priemere 50-70% pacientov s deléciou, ktorá úplne zahŕňa AZF c-oblasti je možné získať spermie vhodné na umelé oplodnenie.
S čiastočným AZF V c-deléciách sa prejavy pohybujú od azoospermie po normozoospermiu.

Štátny výskum AZF- Lokus chromozómu Y u pacientov s ťažkou azoospermiou a oligozoospermiou nám umožňuje zistiť genetickú príčinu porúch spermatogenézy a vykonať odlišná diagnóza neplodnosti u mužov a upraviť liečbu, preveriť možnosť získania spermií z biopsie semenníkov a možnosť získania spermií na ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií).

Treba brať do úvahy, že v prípade úspešné použitie technológie asistovanej reprodukcie sa delécia chromozómu Y prenáša cez mužskú líniu. Toto ukazuje potrebu dispenzárne pozorovanie pre chlapcov narodených po použití ICSI otcom s mikrodeléciami v chromozóme Y, na posúdenie ich stavu plodnosti.

Indikácie pre skríning AZF- delécie sú založené na počte spermií a zahŕňajú azoospermiu a závažnú oligozoospermiu (

Gén je obzvlášť dôležitý pri genetickej kontrole vývoja mužského typu SRY(Oblasť Y určujúca pohlavie). Práve v ňom sa našiel najväčší počet mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia. Ak v chromozóme nie je žiadna časť obsahujúca gén SRY, fenotyp bude ženský s mužským karyotypom 46XY.

Táto genetická štúdia zahŕňa analýzu AZF-chromozomálny lokus – 13 klinicky významných delécií: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, ako aj delécia génu sY2 SRY.

Gén AR androgénneho receptora

Ďalším určujúcim faktorom mužskej neplodnosti je porušenie hormonálnej regulácie spermatogenézy, v ktorej zohrávajú kľúčovú úlohu mužské pohlavné hormóny androgény. Interagujú so špecifickými androgénnymi receptormi, určujú vývoj mužských sexuálnych charakteristík a aktivujú spermatogenézu. Receptory sa nachádzajú v bunkách semenníkov, prostaty, kože, buniek nervový systém a iné tkaniny. Gén androgénneho receptora je charakterizovaný prítomnosťou opakujúcej sa sekvencie CAG (cytozín-adenín-guanín), ktorej počet sa môže výrazne meniť (od 8 do 25). CAG triplet kóduje aminokyselinu glutamín a keď sa zmení počet opakovaní CAG nukleotidu, zodpovedajúcim spôsobom sa zmení aj množstvo aminokyseliny glutamínu v proteíne. Z počtu opakovaní v gen AR citlivosť receptora na , a vzťah je nepriamo úmerný: čím viac opakovaní, tým menej citlivý je receptor. Zvýšenie počtu CAG opakovaní v receptoroch znižuje ich aktivitu, stávajú sa menej citlivé na testosterón, čo môže viesť k poruche spermatogenézy a zvyšuje sa riziko vzniku oligozoospermie a azoospermie. Existujú tiež dôkazy, že pri zníženom počte opakovaní CAG (AR) je zvýšená citlivosť na androgény a zvýšené riziko u mužov Zvýšenie počtu opakovaní CAG na 38-62 vedie k spinobulbárnemu svalová atrofia, typ Kennedy.

Výsledok testu umožňuje posúdiť aktivitu spermatogenézy a v prípade potreby prijať vhodné opatrenia na kompenzáciu patológie.

Mužská neplodnosť pri cystickej fibróze

Luteinizačný hormón (LH)

Folikuly stimulujúci hormón (FSH)

Celkový špecifický antigén prostaty (PSA total)

Štúdia karyotypu

Dôležité poznámky

Údaje o životnosti genetické markery nemenia, štúdia sa vykonáva jednorazovo.

Literatúra

Naina Kumar a Amit Kant Singh Trendy v mužskej faktorovej neplodnosti, dôležitej príčine neplodnosti: Prehľad literatúry J Hum Reprod Sci. 2015 október-december; 8(4): 191-196.

Celková informácia

Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, počatie, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky. existencie v okolitom vonkajšom prostredí.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je neoddeliteľnou súčasťou genetického programu celkového vývoja tela, ktorého cieľom je poskytnúť optimálne podmienky pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodenie zdravého dieťaťa.

V súčasnosti sa identifikuje spoločná génová sieť zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 génov semenníkov, 500 génov vaječníkov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa samcov alebo podľa ženský typ.

Všetky časti reprodukčného procesu sú mimoriadne citlivé na negatívne účinky environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sa zisťujú už v r.

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkového vaku do oblasti primordia gonád alebo genitálnych hrebeňov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až do 32. dňa embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov. močový systém a nadobličky, ktoré spolu tvoria pohlavie.

Na samom začiatku ontogenézy, v trojtýždňovom embryu, v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu), rudiment tubulov primárnej obličky (predobličky) resp. pronephros. V 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), sa vytvorí rudiment primárnej obličky resp. mesonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať gonádové primordia, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sa spájajú s tubulmi mezonefrosu, ktoré sú tzv. Wolffiove kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z oblastí intermediárneho mezodermu, ktoré sú oddelené pod vplyvom Wolffovho duktu.

Na distálnom konci každého z dvoch Wolffových kanálikov, v oblasti ich vstupu do kloaky, sa tvoria výrastky vo forme ureterických rudimentov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyrastú do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu.

Teraz sa pozrime na ontogenézu ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5. až 6. týždni vývoja embrya transformáciou Wolffovho kanálika a je ukončená v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa rozdeľuje, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných rúr semenníkov. Vylučovacie cesty sú tvorené Wolffovými kanálikmi. Stredná časť Wolffových kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanáliky a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva epididymis (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove kanáliky redukované (atrofované) a zostávajú iba horné konce (morgania hydatid) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) v mieste, kde vas deferens vstupuje do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny genitourinárny sínus (močovej trubice) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5 mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi sexuálne zrelého muža, čo zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z Wolffových kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a pod vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) sa vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvinú svalové a väzivové prvky prostaty a po narodení v puberte vznikajú lúmeny prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. V tomto prípade genitálne záhyby zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína v 12-týždňovom embryu. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. Ak je zostup semenníkov do mieška oneskorený (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie ženského pohlavia

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Müllerových kanálikov, z ktorých sa po 4-5 týždňoch vývoja vytvárajú základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. Kanalizácia vagíny, tvorba dutiny, tela a krčka maternice sa vyskytuje len u 4-5 mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľných koncov reprodukčné šnúry.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto vlákna rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Vrastanie pohlavných povrazov pokračuje aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), ale nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (albugineu) membránu vaječníka, na ktorej sú zvyšky pohlavných hrbolčekov. zachované vo forme neaktívneho zárodočného epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich poruchy

Ľudské pohlavie úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo určovanie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Občianske pohlavie alebo pohlavie zaznamenané pri vydávaní cestovného pasu. Hovorí sa tomu aj rodová výchova.

Keď sa všetky úrovne rodovej diferenciácie zhodujú a všetky väzby reprodukčného procesu sú normalizované, človek sa vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnou identitou, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Diagram vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornený na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa pohlavný tuberkulár tvorí proliferáciou mezenchýmu, ktorý potenciálne predstavuje buď rudiment žaluďa penisu, alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúceho biologického sex. Približne od tohto času sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie úzko súvisí s formovaním normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

Genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Je to o o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roku 2001 bolo 39 génov klasifikovaných ako gény riadiace ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Teraz ich je zrejme ešte viac. Pozrime sa na najdôležitejšie z nich.

Niet pochýb o tom, že centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia patrí génu SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónu je lokalizovaný v distálnej časti krátkeho ramena chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (anti-Mullerovský hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Znaky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý ovplyvňuje Leydigove bunky, ktoré sú naň citlivé, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vyvíjajúcom sa mužskom tele. V tomto géne sa našiel veľký počet bodových mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Najmä gén SRY môže byť vymazaný na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia môže byť translokovaný na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie k gonadálnej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii .

V druhom prípade sa vyvíja organizmus ženy XY, ktorá má šnúrovité gonády so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Zároveň je pravdepodobný vznik XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom – ide o de la Chapellov syndróm (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažnými poruchami spermatogenézy.

V posledných rokoch sa zistilo, že proces mužskej sexuálnej diferenciácie zahŕňa množstvo génov umiestnených mimo lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich sa pozoruje takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

Ak je lokalizovaný na chromozóme X, ide o gén DAX1. Je lokalizovaný v Xp21.2-21.3, v takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom reverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálny syndróm(AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia oblasti DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie

náboru steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, čo sa prejavuje AGS a hypogonadotropným hypogonadizmom v dôsledku deficitu glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozorujú závažné poruchy spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi rané vývojové gény (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, prejavujúcu sa mnohopočetnými abnormalitami kostry a vnútorných orgánov. Navyše mutácie génu SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (šnúry).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas diferenciácie buniek zapojených do gonadálnej ontogenézy. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi produkovanými semenníkmi a vaječníkmi.

Pozrime sa na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, ktorý rozlišuje mezenchým metanephros a pohlavné žľazy. Bola preukázaná úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj transkripčného represora, potrebného už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj genitálneho tuberkula a reguluje uvoľňovanie buniek z coelomického epitelu, z ktorého vznikajú Sertoliho bunky.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť zvrátenie pohlavia, keď sú regulačné faktory zapojené do sexuálnej diferenciácie nedostatočné. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodené chyby vývoj genitourinárneho systému, mentálna retardácia, gonadálna dysgenéza a predispozícia ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a poruchami sexuálneho vývoja.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v mieste zostrihu darcu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorý začiatok nefropatia a fokálna skleróza glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1, lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidné hormóny. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, ktorý má vo svojom promótore miesto SF1. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 zabraňuje transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. A nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože u mužských nosičov mutantnej alely génu CFTR sa často pozoruje bilaterálna absencia vas deferens a abnormality nadsemenníka, ktoré vedú k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko vždy nesie jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je tvorená spermiou s chromozómom X, budúci organizmus vyvíja ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, vzniká mužské pohlavie (karyotyp: 46, XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X a jedného Y chromozómu v chromozómovej sade. Chromozóm Y hrá rozhodujúcu úlohu pri diferenciácii pohlaví. Ak tam nie je, potom diferenciácia pohlaví prebieha podľa ženského typu bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (gonadoblastoma gene) alebo onkogén, ktorý iniciuje nádor v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu), lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo narušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I), zapojený do kontroly rastu;

Gén proteínu bunkovej membrány alebo antigén histokompatibility H-Y, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz sa pozrime na genetické poruchy pohlavia na chromozomálnej úrovni. Tento typ poruchy je zvyčajne spojený s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku ktorých namiesto dvoch rovnakých alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môže dôjsť byť:

Numerické abnormality chromozómov, v ktorých karyotyp odhaľuje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absenciu jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy odvodené od jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj syndrómy autozomálnej trizómie, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne abnormality chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu úseku dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruchám spermatogenézy, gonádovej diferenciácie a XY. sexuálna inverzia. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. Lokus má tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem červených krviniek. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenosu Y-delécií postihujúcich tento lokus na synov. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal povinné pravidlo počas oplodnenia in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov/ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolf-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm „výkriku mačky“ (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 (46, XX, 9R-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s testikulárnou hypopláziou, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne závažnou gynekomastiou, očnými symptómami, poruchou srdcového vedenia a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmyúzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (časť chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu zahŕňajúca centroméru alebo vo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov je inverzia označená symbolom Ph. U pacientov s neplodnosťou a potratom sa často zisťuje mozaiková spermatogenéza a oligospermia spojená s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; Často sa pozoruje Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; Ph 1p32q42 sa deteguje menej často, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia, sprevádzaná poruchou pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo alebo azoospermia ako výsledok čiastočného alebo úplného bloku spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti častejšie ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade môžu muži zachovať plodnosť, aj keď najčastejšie vykazujú blok spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchami reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté v kruhu zahŕňajúcom centroméru. Ich vznik je spojený s poškodením oboch ramien chromozómu, výsledkom čoho sú voľné konce jeho fragmentu

Gametický sex

Pre ilustráciu možné dôvody a mechanizmoch porušenia hernej úrovne diferenciácie pohlaví, na základe údajov z elektrónovej mikroskopie zvážime proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a v nich sú viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (1 a 2, respektíve 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténovej synapsie resp. konjugácia(držať sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spolu tvoria centrálny prvok alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas zygoténu sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho prvku SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa sexuálny bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté rozmnožovacie telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. V tomto prípade sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach chiazmat alebo zón, v ktorých priamo nastáva prekríženie alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda oblasť chromozómu, v ktorej sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Sú to chiazmata, ktoré držia homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy dochádza k modifikácii axiálnych elementov s oddelením osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi bočnými tyčami je viditeľná hustá zóna prekrývajúcich sa priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z bočných tyčí. Svetlejšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. Počas ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty pozdĺž samostatných gonozómov X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

V období puberty v mužskom tele spermie vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických premien sa transformujú na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď výsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primordiálnych zárodočných buniek (PPC) do gonád, čo vedie k zníženiu počtu resp. úplná absencia Sertoliho bunky (Sertoliho bunkový syndróm) alebo výsledok meiotických mutácií, ktoré spôsobujú narušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Porušenie gametického pohlavia je spravidla spôsobené abnormalitami chromozómov v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoo- a teratozoospermiou, čo negatívne ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť muža. .

Ukázalo sa, že abnormality chromozómov v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť a sú príčinou spontánnych potratov, zmeškaných tehotenstiev, mŕtvo narodených detí, pôrodov deti s vývojovými chybami a predčasnou dojčenskou úmrtnosťou.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníky alebo vaječníky (pozri obr. 54 vyššie).

Ak sú zmeny v gonadálnom pohlaví spôsobené genetickými faktormi a faktormi prostredia, hlavné poruchy sú: vek-

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaný typ) a skutočný hermafroditizmus. Reprodukčná sústava oboch pohlaví sa na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy vyvíja podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. Prvá tvorba reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu sa vyskytuje v embryu na povrchu primárnej obličky - Wolffovho tela. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitelu genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

Vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek vstupujú do strómy primárnej obličky z genitálnych hrebeňov a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky prebieha Müllerov (paramezonefrický) vývod. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Čo sa stane, je toto:

A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa delí, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej kanálika a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sú eferentné tubuly tvorené z renálnych tubulov. Ďalej vrchná časť Vývod primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka a spodný kanál sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie mužských gonádových hormónov (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich sekrét sa uvoľňuje do vas deferens v momente ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými vačkami a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe pozdĺž vas deferens a močovej trubice pridávajú mukoidy a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo Cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, ktorá obsahuje spermie a obsahuje látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov reprodukčných povrazcov. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Müllerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú vajíčkovodmi, ktorých konce ústia do lievikov a uzatvárajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Dreň vaječníkov sa stáva zvyškom tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovuláciu, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určujú vzťahy (posuny) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyziotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčiny predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálne pohlavie

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Určujúcim začiatkom vývoja tela podľa mužského typu sú dva androgénne hormóny: anti-Müllerov hormón, čiže AMH (MIS faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS je aktivovaný génom GATA4, ktorý sa nachádza v 19p13.2-33 a kóduje proteín – glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, ktorý je viazaný konsenzuálnou sekvenciou AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni ebryogenézy a pokračuje až do puberty, potom prudko klesá u dospelých (udržiava sa veľmi nízka hladina).

Predpokladá sa, že AMN je nevyhnutná pre vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Vnútorné mužské pohlavné orgány sa pod kontrolou testosterónu tvoria z Wolffových kanálikov. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa z urogenitálneho sínusu vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány.

Biosyntéza testosterónu je v Leydigových bunkách aktivovaná transkripčným aktivátorom kódovaným génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálne aj všeobecné opatrenie o maskulinizácii extragenitálnych cieľových tkanív, čo spôsobuje sexuálny dysmorfizmus centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosti tela.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR, ktorý sa nachádza v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Na druhej strane, estrogény a ich receptory hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zvýšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne poruchy sexu sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo spôsobuje rozvoj množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS, hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené ženským typom s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Müllerových vývodov - maternica, vajíčkovody, pošvový výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty Wolffových vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. Počas puberty pacienti zažívajú normálny vývoj mliečne žľazy, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, riedkeho ochlpenia a podpazušia. Niekedy sekundárny rast vlasov chýba. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.

Príkladom neúplnej testikulárnej feminizácie je Reifensteinov syndróm. Zvyčajne ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými defektmi v maskulinizácii (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so stredne závažnou klitoromegáliou a miernou fúziou pyskov ohanbia. Okrem toho u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou mäkká forma syndróm testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úvaha o duševných, sociálnych a občianskych rodových poruchách u ľudí nie je účelom tejto učebnice, pretože takéto poruchy súvisia s odchýlkami v sexuálnej identite a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej úlohe jednotlivca a podobne duševných, psychologických a iných sociálnych významné faktory sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedna z bežných duševných rodových porúch), sprevádzaná patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Autoidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené v prenatálnom období vývoja tela prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Táto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia jednotlivca, prejavujúca sa odmietaním vlastného pohlavia, psychosociálnou disadaptáciou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek Pacienti sú zvyčajne vo veku 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Boli opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy sa vo všeobecnosti nepotvrdzujú. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identifikáciou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým pozadím ženského transsexualizmu môže byť deficit 21-hydroxylázy u matky alebo plodu spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou výrazne vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou pohlavného centra mozgu (predsunutie prvej a oneskorenie druhej diferenciácie).

Druhá pozícia je porušením diferenciácie biologického pohlavia a formovaním následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu

feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti Žena. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú charakteristiky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zoberme si jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy gonadálnej diferenciácie.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-dysgenézy pohlavných žliaz. Ako príklad uvažujme gonádovú dysgenézu s karyotypom 46, XY. Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou stavbou tela a karyotypom. Vykazujú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších genitálií, nedochádza k rozvoju mliečnych žliaz, primárnej amenoree, slabému rastu pohlavného ochlpenia, hypoplázii maternice a vajíčkovodov a samotné pohlavné žľazy, ktoré predstavujú šnúry spojivového tkaniva umiestnené vysoko v panve. Tento syndróm sa často nazýva čistá forma gonádovej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia nadobličiek alebo AHS. Ide o bežnú autozomálne recesívnu poruchu, ktorá je v 95 % prípadov výsledkom deficitu enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli identifikované dva tandemovo umiestnené gény - funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, ktorý je neaktívny buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo inzercie posunu rámca v exóne 7 alebo nezmyselnej mutácie v exóne 8. Prítomnosť pseudogénu vedie pri meióze k poruchám párovania chromozómov a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu na pseudogén) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (P450 - gén aromatázy), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čreva a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. Vrodené chyby biosyntéza testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov ovplyvňujúcich biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (varianty kongenitálnej adrenálnej hyperplázie):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ 3 deficit beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy, typ 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Androgénna necitlivosť (rezistencia):

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

Androgénna necitlivosť u fenotypicky normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu periférne tkanivá- nedostatok gama reduktázy 5 (SRD5A2) alebo pseudovaginálna perineoskrotálna hypospádia.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY gonadálna dysgenéza (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy v syntéze, sekrécii a reakcii na antimullerovský hormón - perzistentný syndróm Müllerovho vývodu

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený expozíciou chemické faktoryživotné prostredie.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Medzi genetické príčiny neplodnosti patria: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri herné pohlavie vyššie).

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, existuje vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby, reprodukčná dysfunkcia a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti podieľajúcej sa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému sa nachádza: v ženskom tele - 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

KATEGÓRIE

POPULÁRNE ČLÁNKY

	O bohovi Susanoo-no-mikoto a mojom kamonovi
	Chronológia dejín starovekého Ríma Chronológia starovekého Ríma
	Typy problémových hrdinov v ruskej literatúre Postavy v literatúre
	Hrdinovia starovekého Grécka Hercules postava z gréckych mýtov
	Popis starých Germánov

2023 „kingad.ru“ - ultrazvukové vyšetrenie ľudských orgánov