Reprodukčná dysfunkcia. Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien

Celková informácia

Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodniť, počatie, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú schopnosť funkcie ženy, ako aj príprava organizmu novorodenca na nové podmienky existencie v prostredí vonkajšieho prostredia.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je komponent genetický program pre celkový vývoj organizmu, zameraný na zabezpečenie optimálnych podmienok pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodením zdravého dieťaťa.

V súčasnosti sa identifikuje spoločná génová sieť zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 génov semenníkov, 500 génov vaječníkov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužského alebo ženského typu.

Všetky odkazy reprodukčný proces sú mimoriadne citlivé na negatívne účinky environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sa zisťujú už v r.

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkového vaku do oblasti primordia gonád alebo genitálnych hrebeňov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až do 32. dňa embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov močového systému a nadobličiek, ktoré spolu tvoria pohlavie.

Na samom začiatku ontogenézy, v trojtýždňovom embryu, v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu), rudiment tubulov primárnej obličky (predobličky) resp. pronephros. V 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), sa vytvorí rudiment primárnej obličky resp. mesonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať gonádové primordia, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sa spájajú s tubulmi mezonefrosu, ktoré sú tzv. Wolffiove kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z oblastí intermediárneho mezodermu, ktoré sú oddelené pod vplyvom Wolffovho duktu.

Na distálnom konci každého z dvoch Wolffových kanálikov, v oblasti ich vstupu do kloaky, sa tvoria výrastky vo forme ureterických rudimentov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyrastú do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu.

Teraz sa pozrime na ontogenézu ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5. až 6. týždni vývoja embrya transformáciou Wolffovho kanálika a je ukončená v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí Wolffových kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa rozdeľuje, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných rúr semenníkov. Vylučovacie cesty sú tvorené Wolffovými kanálikmi. Stredná časť Wolffových kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanáliky a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva epididymis (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove kanáliky redukované (atrofované) a zostávajú iba horné konce (morgania hydatid) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) v mieste, kde vas deferens vstupuje do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny genitourinárny sínus(močová trubica) pod vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5 mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi sexuálne zrelého muža, čo zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z Wolffových kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a pod vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) sa vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvinú svalové a spojivové prvky prostaty a lúmeny prostaty sa tvoria po narodení v r. puberta. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. V tomto prípade genitálne záhyby zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína v 12-týždňovom embryu. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. Ak je zostup semenníkov do mieška oneskorený (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie ženského pohlavia

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Müllerových kanálikov, z ktorých sa po 4-5 týždňoch vývoja vytvárajú základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. Kanalizácia vagíny, tvorba dutiny, tela a krčka maternice sa vyskytuje len u 4-5 mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľných koncov reprodukčné šnúry.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto vlákna rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Vrastanie pohlavných povrazov pokračuje aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), ale nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (albugineu) membránu vaječníka, na ktorej sú zvyšky pohlavných hrbolčekov. zachované vo forme neaktívneho zárodočného epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich poruchy

Ľudské pohlavie úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo určovanie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Občianske pohlavie alebo pohlavie zaznamenané pri vydávaní cestovného pasu. Hovorí sa tomu aj rodová výchova.

Keď sa všetky úrovne rodovej diferenciácie zhodujú a všetky väzby reprodukčného procesu sú normalizované, človek sa vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnou identitou, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Diagram vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornený na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa pohlavný tuberkulár tvorí proliferáciou mezenchýmu, ktorý potenciálne predstavuje buď rudiment žaluďa penisu, alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúceho biologického sex. Približne od tohto času sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie úzko súvisí s formovaním normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

Genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roku 2001 bolo 39 génov klasifikovaných ako gény riadiace ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Teraz ich je zrejme ešte viac. Pozrime sa na najdôležitejšie z nich.

Niet pochýb o tom, že centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia patrí génu SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónu je lokalizovaný v distálnej časti krátkeho ramena chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (anti-Mullerovský hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Znaky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý ovplyvňuje Leydigove bunky, ktoré sú naň citlivé, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vyvíjajúcom sa mužskom tele. V tomto géne sa našiel veľký počet bodových mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Najmä gén SRY môže byť vymazaný na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia môže byť translokovaný na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie k gonadálnej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii .

V druhom prípade sa vyvíja organizmus ženy XY, ktorá má šnúrovité gonády so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Zároveň je pravdepodobný vznik XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom – ide o de la Chapellov syndróm (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažnými poruchami spermatogenézy.

V posledných rokoch sa zistilo, že proces mužskej sexuálnej diferenciácie zahŕňa množstvo génov umiestnených mimo lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich sa pozoruje takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

Ak je lokalizovaný na chromozóme X, ide o gén DAX1. Je lokalizovaný v Xp21.2-21.3, v takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom reverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia oblasti DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie

nábor steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, ktorý sa prejavuje ako AGS resp. hypogonadotropný hypogonadizmus v dôsledku nedostatku glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozorujú závažné poruchy spermatogenézy (až do úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a je jedným z raných vývojových génov (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, prejavujúcu sa mnohopočetnými abnormalitami kostry a vnútorných orgánov. Navyše mutácie génu SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (šnúry).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas diferenciácie buniek zapojených do gonadálnej ontogenézy. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi produkovanými semenníkmi a vaječníkmi.

Pozrime sa na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, ktorý rozlišuje mezenchým metanefros a pohlavné žľazy. Bola preukázaná úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj transkripčného represora, potrebného už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj genitálneho tuberkula a reguluje uvoľňovanie buniek z coelomického epitelu, z ktorého vznikajú Sertoliho bunky.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť zvrátenie pohlavia, keď sú regulačné faktory zapojené do sexuálnej diferenciácie nedostatočné. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodenými malformáciami urogenitálneho systému, mentálnou retardáciou, gonádovou dysgenézou a predispozíciou ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a poruchami sexuálneho vývoja.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou donorového miesta zostrihu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), nefropatiou s neskorým nástupom a fokálnou sklerózou glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1, lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, ktorý má vo svojom promótore miesto SF1. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 zabraňuje transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. A nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport iónov chlóru. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože u mužských nosičov mutantnej alely génu CFTR sa často pozoruje bilaterálna absencia vas deferens a abnormality nadsemenníka, ktoré vedú k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko vždy nesie jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je tvorená spermiou s chromozómom X, budúci organizmus vyvíja ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, vzniká mužské pohlavie (karyotyp: 46, XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X a jedného Y chromozómu v chromozómovej sade. Chromozóm Y hrá rozhodujúcu úlohu pri diferenciácii pohlaví. Ak tam nie je, potom diferenciácia pohlaví prebieha podľa ženského typu bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (gonadoblastoma gene) alebo onkogén, ktorý iniciuje nádor v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu), lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo narušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I), zapojený do kontroly rastu;

Proteínový gén bunkové membrány alebo H-Y histokompatibilný antigén, predtým mylne považovaný za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz sa pozrime na genetické poruchy pohlavia na chromozomálnej úrovni. Tento typ poruchy je zvyčajne spojený s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku ktorých namiesto dvoch rovnakých alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môže dôjsť byť:

Numerické abnormality chromozómov, v ktorých karyotyp odhaľuje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absenciu jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy odvodené od jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj syndrómy autozomálnej trizómie, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne abnormality chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu úseku dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruchám spermatogenézy, gonádovej diferenciácie a XY. sexuálna inverzia. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. Lokus má tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem červených krviniek. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos Y-delécií ovplyvňujúcich tento lokus na synov. V posledných rokoch sa testovanie lokusov stalo povinným pravidlom pri oplodnení in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov/ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolf-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm „výkriku mačky“ (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 (46, XX, 9R-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s testikulárnou hypopláziou, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne závažnou gynekomastiou, očnými symptómami, poruchou srdcového vedenia a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmy úzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (časť chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu zahŕňajúca centroméru alebo vo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov je inverzia označená symbolom Ph. U pacientov s neplodnosťou a potratom sa často zisťuje mozaiková spermatogenéza a oligospermia spojená s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; Často sa pozoruje Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; Ph 1p32q42 sa deteguje menej často, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia, sprevádzaná poruchou pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo alebo azoospermia ako výsledok čiastočného alebo úplného bloku spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti častejšie ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade môžu muži zachovať plodnosť, aj keď najčastejšie vykazujú blok spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchami reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté v kruhu zahŕňajúcom centroméru. Ich vznik je spojený s poškodením oboch ramien chromozómu, výsledkom čoho sú voľné konce jeho fragmentu

Gametický sex

Na ilustráciu možných príčin a mechanizmov porušenia hernej úrovne diferenciácie pohlaví uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie proces tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a v nich sú viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (1 a 2, respektíve 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténovej synapsie resp. konjugácia(držať sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spolu tvoria centrálny prvok alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas zygoténu sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho prvku SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa sexuálny bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté rozmnožovacie telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. V tomto prípade sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach chiazmat alebo zón, v ktorých priamo nastáva prekríženie alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda oblasť chromozómu, v ktorej sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Sú to chiazmata, ktoré držia homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy dochádza k modifikácii axiálnych elementov s oddelením osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi bočnými tyčami je viditeľná hustá zóna prekrývajúcich sa priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z bočných tyčí. Svetlejšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. Počas ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty pozdĺž samostatných gonozómov X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

V období puberty v mužskom tele spermie vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických premien sa transformujú na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď výsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primordiálnych zárodočných buniek (PPC) do gonád, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledkom o výskyte meiotických mutácií, ktoré spôsobujú narušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Porušenie gametického pohlavia je spravidla spôsobené abnormalitami chromozómov v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoo- a teratozoospermiou, čo negatívne ovplyvňuje reprodukčnú schopnosť muža. .

Ukázalo sa, že abnormality chromozómov v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť a sú príčinou spontánnych potratov, zmeškaných tehotenstiev, mŕtvo narodených detí, pôrodov deti s vývojovými chybami a predčasnou dojčenskou úmrtnosťou.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníky alebo vaječníky (pozri obr. 54 vyššie).

Ak sú zmeny v gonadálnom pohlaví spôsobené genetickými faktormi a faktormi prostredia, hlavné poruchy sú: vek-

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. Reprodukčný systém obe pohlavia sa vyvíjajú na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. Prvá tvorba reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu sa vyskytuje v embryu na povrchu primárnej obličky - Wolffovho tela. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitelu genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

Vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek vstupujú do strómy primárnej obličky z genitálnych hrebeňov a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky prebieha Müllerov (paramezonefrický) vývod. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Čo sa stane, je toto:

A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa delí, spája sa s tubulmi primárnej obličky, prúdi do jej kanálika a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sú eferentné tubuly tvorené z renálnych tubulov. Následne sa horná časť kanálika primárnej obličky stáva príveskom semenníka a spodná časť sa mení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie mužských gonádových hormónov (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich sekrét sa uvoľňuje do vas deferens v momente ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými vačkami a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe pozdĺž vas deferens a močovej trubice pridávajú mukoidy a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo Cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, ktorá obsahuje spermie a obsahuje látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov reprodukčných povrazcov. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Müllerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú vajíčkovodmi, ktorých konce ústia do lievikov a uzatvárajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Dreň vaječníkov sa stáva zvyškom tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (základ epitelu) naďalej rastú pohlavné šnúry do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovuláciu, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určujú vzťahy (posuny) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyziotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčiny predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálne pohlavie

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Určujúcim začiatkom vývoja tela podľa mužského typu sú dva androgénne hormóny: anti-Müllerov hormón, čiže AMH (MIS faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS je aktivovaný génom GATA4, ktorý sa nachádza v 19p13.2-33 a kóduje proteín – glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, ktorý je viazaný konsenzuálnou sekvenciou AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni ebryogenézy a pokračuje až do puberty, potom prudko klesá u dospelých (udržiava sa veľmi nízka hladina).

Predpokladá sa, že AMN je nevyhnutná pre vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Vnútorné mužské pohlavné orgány sa pod kontrolou testosterónu tvoria z Wolffových kanálikov. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa z urogenitálneho sínusu vytvárajú vonkajšie mužské pohlavné orgány.

Biosyntéza testosterónu je v Leydigových bunkách aktivovaná transkripčným aktivátorom kódovaným génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálne aj všeobecné opatrenie o maskulinizácii extragenitálnych cieľových tkanív, čo spôsobuje sexuálny dysmorfizmus centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosti tela.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR, ktorý sa nachádza v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Na druhej strane, estrogény a ich receptory hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zvýšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne poruchy sexu sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo spôsobuje rozvoj množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS, hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené ženským typom s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Müllerových vývodov - maternica, vajíčkovody, pošvový výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty Wolffových vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. Počas puberty pacienti pociťujú normálny vývoj mliečnych žliaz s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek a riedkeho rastu ochlpenia a podpazušia. Niekedy sekundárny rast vlasov chýba. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.

Príkladom neúplnej testikulárnej feminizácie je Reifensteinov syndróm. Zvyčajne ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými defektmi v maskulinizácii (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so stredne závažnou klitoromegáliou a miernou fúziou pyskov ohanbia. Okrem toho sa u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou identifikuje mierna forma syndrómu testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úlohou toho nie je brať do úvahy duševné, sociálne a občianske rodové poruchy u človeka učebná pomôcka, keďže tento druh porušenia sa týka odchýlok v sexuálnej identite a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobných mentálnych, psychologických a iných spoločensky významných faktoroch sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedna z bežných duševných rodových porúch), sprevádzaná patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Autoidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené v prenatálnom období vývoja tela prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Táto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia jednotlivca, prejavujúca sa odmietaním vlastného pohlavia, psychosociálnou disadaptáciou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je zvyčajne 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Boli opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy sa vo všeobecnosti nepotvrdzujú. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad vzťah medzi hladinami pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritické obdobia vývoj dieťaťa s rodovou identifikáciou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým pozadím ženského transsexualizmu môže byť deficit 21-hydroxylázy u matky alebo plodu spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou výrazne vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou pohlavného centra mozgu (predsunutie prvej a oneskorenie druhej diferenciácie).

Druhá pozícia je porušením diferenciácie biologického pohlavia a formovaním následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu

feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti Žena. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú charakteristiky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zoberme si jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy gonadálnej diferenciácie.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-dysgenézy pohlavných žliaz. Ako príklad uvažujme gonádovú dysgenézu s karyotypom 46, XY. Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou stavbou tela a karyotypom. Vykazujú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších genitálií, nedochádza k rozvoju mliečnych žliaz, primárnej amenoree, slabému rastu pohlavného ochlpenia, hypoplázii maternice a vajíčkovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré sú reprezentované vysoko umiestnenými povrazmi spojivového tkaniva. v panve. Tento syndróm sa často nazýva čistá forma gonádovej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia nadobličiek alebo AHS. Ide o bežnú autozomálne recesívnu poruchu, ktorá je v 95 % prípadov výsledkom deficitu enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli identifikované dva tandemovo umiestnené gény - funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, ktorý je neaktívny buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo inzercie posunu rámca v exóne 7 alebo nezmyselnej mutácie v exóne 8. Prítomnosť pseudogénu vedie pri meióze k poruchám párovania chromozómov a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu na pseudogén) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (P450 - gén aromatázy), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čreva a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. Vrodené chyby v biosyntéze testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov ovplyvňujúcich biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (možnosti vrodená hyperplázia kôry nadobličiek):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ 3 deficit beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy, typ 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Androgénna necitlivosť (rezistencia):

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu v periférnych tkanivách – deficit gama reduktázy 5 (SRD5A2) alebo pseudovaginálne perineoskrotálne hypospádie.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY gonadálna dysgenéza (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy v syntéze, sekrécii a reakcii na antimullerovský hormón - perzistentný syndróm Müllerovho vývodu

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený expozíciou chemické faktoryživotné prostredie.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Medzi genetické príčiny neplodnosti patria: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetrie chromozómovej konjugácie.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nechutné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma feminizácia semenníkov; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich FSH podjednotku, LH a FSH receptory a GnRH receptor; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie génu DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií kostí hrudník, vrodená choroba srdca, polyendokrinná insuficiencia, pľúcny a srdcový infantilizmus. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby, reprodukčná dysfunkcia a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti podieľajúcej sa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému sa nachádza: v ženskom tele - 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov ako súčasti tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

• Baranov V.S.
• Ailamazyan E.K.

Kľúčové slová

REPRODUKCIA / EKOLOGICKÁ GENETIKA/ GAMETOGENÉZA / TERATOLÓGIA / PREDIKTÍVNA MEDICÍNA / GENETICKÝ PAS

anotácia vedecký článok o medicíne a zdravotníctve, autor vedeckej práce - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Preskúmanie údajov naznačujúcich nepriaznivý stav reprodukčného zdravia obyvateľstva Ruskej federácie. Uvažuje sa o endogénnych (genetických) a poškodzujúcich exogénnych faktoroch, ktoré narúšajú ľudskú reprodukciu, o zvláštnostiach pôsobenia škodlivých faktorov na procesy spermatogenézy a oogenézy, ako aj na ľudské embryá v rôznych štádiách vývoja. Zvažujú sa genetické aspekty mužskej a ženskej sterility a vplyv dedičných faktorov na procesy embryogenézy. Uvádzajú sa hlavné algoritmy prevencie dedičných a vrodených patológií pred počatím (primárna prevencia), po počatí (prenatálna diagnostika) a po narodení (terciárna prevencia). Zaznamenané existujúce úspechy skoré odhalenie genetické príčiny reprodukčnej dysfunkcie a vyhliadky na zlepšenie reprodukčného zdravia ruskej populácie na základe rozsiahleho zavádzania pokročilých technológií a úspechov molekulárnej medicíny: biočipy, genetická mapa reprodukčného zdravia, genetický pas.

Súvisiace témy vedecké práce o medicíne a zdravotníctve, autor vedeckej práce - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Etapy vzniku, hlavné úspechy a perspektívy rozvoja laboratória prenatálnej diagnostiky Výskumného ústavu pôrodníctva a gynekológie pomenovaného po ňom. D. O. Otta RAMS

  2007 / Baranov V.S.

• Deti počaté po smrti rodiča: stanovenie rodových a dedičských práv

  2016 / Shelyutto Marina Ľvovna

• Testovanie génov detoxikačného systému v prevencii niektorých multifaktoriálnych ochorení

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetika potratu

  2007 / Bešpalová O. N.

• Zlepšenie včasnej diagnostiky a prognózy dedičných chorôb prostredníctvom ultrazvuku a genetického poradenstva

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Ekologické genetické príčiny narušenia ľudskej reprodukcie a ich prevencia

Uvádza sa prehľad údajov, ktoré potvrdzujú nepriaznivé reprodukčné zdravie ruskej populácie. Endogénne (genetické) a škodlivé environmentálne faktory prispievajúce k poklesu reprodukčného zdravia v Rusku sú načrtnuté s osobitným dôrazom na ich účinky na oogenézu, spermatogenézu a skoré ľudské embryá. Prezentované sú genetické aspekty mužskej a ženskej sterility, ako aj vplyv dedičných faktorov na ľudskú embryogenézu. Zisťujú sa základné algoritmy prijaté na prevenciu vrodených a dedičných porúch pred počatím (primárne prevencia), po počatí (sekundárna prevencia prenatálna diagnostika) ako aj po pôrode (terciárna prevencia). Zjavné úspechy v odhaľovaní základných genetických príčin reprodukčného zlyhania, ako aj perspektívy v zlepšovaní reprodukčného zdravia u pôvodnej populácie Ruska prostredníctvom rozsiahleho zavádzania nedávnych pokrokov v molekulárnej biológii vrátane biočipovej technológie, genetických tabuliek reprodukčného zdravia a genetických prechodov sa diskutuje.

Text vedeckej práce na tému „Ekologické a genetické príčiny porúch reprodukčného zdravia a ich prevencia“

AKTUÁLNE ZDRAVOTNÉ PROBLÉMY

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan EKOLOGICKÉ A GENETICKÉ DÔVODY

Poruchy REPRODUKČNÉHO ZDRAVIA

Výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie a ICH PREVENCIA

ich. D. O. Otta RAMS,

Saint Petersburg

■ Prehľad údajov o nepriaznivom stave reprodukčného zdravia obyvateľstva Ruskej federácie. Zvažujú sa endogénne (genetické) a poškodzujúce exogénne faktory, ktoré narúšajú ľudskú reprodukciu, a vlastnosti pôsobenia škodlivých faktorov na procesy spermatogenézy

a oogenézy, ako aj na ľudských embryách v rôznych štádiách vývoja. Zvažujú sa genetické aspekty mužskej a ženskej sterility a vplyv dedičných faktorov na procesy embryogenézy. Uvádzajú sa hlavné algoritmy prevencie dedičných a vrodených patológií pred počatím (primárna prevencia), po počatí (prenatálna diagnostika) a po narodení (terciárna prevencia). Zaznamenávajú sa existujúce úspechy pri včasnom odhaľovaní genetických príčin reprodukčnej dysfunkcie a vyhliadky na zlepšenie reprodukčného zdravia ruskej populácie na základe rozsiahleho zavádzania pokročilých technológií a úspechov molekulárnej medicíny: biočipy, genetická mapa reprodukčného zdravia, genetický pas.

■ Kľúčové slová: reprodukcia; environmentálna genetika; gametogenéza; teratológia; prediktívna medicína; genetický pas

Úvod

Je všeobecne známe, že reprodukčná funkcia človeka je najcitlivejším ukazovateľom sociálneho a biologického zdravia spoločnosti. Bez toho, aby sme sa dotkli zložitých a veľmi spletitých sociálnych problémov Ruska, podrobne diskutovaných v materiáloch XVII. zasadnutia valného zhromaždenia Ruskej akadémie lekárskych vied (4. októbra 2006) a v programe spoločného vedeckého zasadnutia r. ruských akadémií vied so štátnym štatútom (5. – 6. 10. 2006), len konštatujeme, že prezident V. V. Putin vo svojom posolstve Federálnemu zhromaždeniu v roku 2006 ako hlavnú strategickú úlohu ruského štátu a spoločnosti na najbližšie obdobie 10 rokov predložila riešenie demografického problému, teda problému „záchrany“ ruského ľudu. Vláda a spoločnosť ako celok sú vážne znepokojení čoraz zreteľnejším „demografickým krížom“, keď úmrtnosť ruskej populácie je takmer 2-krát vyššia ako pôrodnosť!

V tomto ohľade je mimoriadne dôležité narodenie plnohodnotného zdravého potomstva a zachovanie reprodukčného zdravia ruského obyvateľstva. Bohužiaľ, existujúce štatistické údaje naznačujú veľmi alarmujúci stav reprodukčného zdravia obyvateľstva Ruska, ktorý je spôsobený tak nepriaznivou ekológiou, ako aj prítomnosťou významnej genetickej záťaže mutácií u obyvateľov našej krajiny.

Podľa oficiálne štatistiky, v Ruskej federácii na každých tisíc novorodencov pripadá 50 detí s vrodenými a dedičnými chorobami.

Zároveň je perinatálna patológia registrovaná u 39% detí v novorodeneckom období a zostáva hlavnou príčinou úmrtnosti dojčiat (13,3 na 1000). Ak k tomu pripočítame, že takmer 15 % všetkých manželských párov je neplodných a 20 % registrovaných tehotenstiev končí spontánnymi potratmi, potom obraz reprodukčného zdravia ruskej populácie vyzerá úplne deprimujúco.

Tento prehľad sa zameriava na biologickú zložku reprodukčnej funkcie endogénneho (genetického) aj exogénneho (ekologického) charakteru a načrtáva z nášho pohľadu najreálnejšie spôsoby jej zlepšenia, vrátane prevencie gametopatií, dedičných a vrodených vývojových chýb.

1. Gametogenéza

Poruchy dozrievania mužských a ženských gamét hrajú dôležitú úlohu v patológii reprodukčnej funkcie. Primárna a sekundárna neplodnosť, spôsobené resp

nepriaznivé genetické a exogénne faktory podmieňujú sterilitu u viac ako 20 % manželských párov. Bez toho, aby sme sa dotkli problematiky sekundárnej neplodnosti, ktorá je dôsledkom predchádzajúcich ochorení, zvážime niektoré patogenetické mechanizmy, ktoré sú základom mužskej a ženskej neplodnosti.

1.1. Spermatogenéza

Spermatogenéza u ľudí trvá 72 dní a ide o hormonálne závislý proces, na ktorom sa podieľa významná časť genómu. Ak teda v bunkách pečene, obličiek a väčšiny ostatných vnútorných orgánov (s výnimkou mozgu) nie je funkčne aktívnych viac ako 2-5% všetkých génov, potom procesy spermatogenézy (od štádia typu spermatogónie A pre zrelé spermie) poskytujú viac ako 10 % všetkých génov. Nie je teda náhoda, ako ukazujú početné experimenty na laboratórnych zvieratách (myši, potkany), spermatogenézu, ale aj funkciu mozgu narúšajú rôzne mutácie postihujúce kostru, svaly a vnútorné orgány.

Genetické príčiny primárnej mužskej neplodnosti sú veľmi rôznorodé. Často je spôsobená chromozomálnymi preskupeniami, ako sú translokácie a inverzie, čo vedie k narušeniu konjugácie chromozómov v meióze a v dôsledku toho k masívnej smrti dozrievajúcich zárodočných buniek v štádiu meiotickej profázy. Závažné poruchy spermatogenézy až po úplnú sterilitu sa pozorujú u jedincov s chromozomálnymi ochoreniami, ako je Kline-Felterov syndróm (47,XXY), Downova choroba (trizómia 21). V zásade akékoľvek chromozomálne prestavby, ako aj génové mutácie, ktoré interferujú s procesom konjugácie homológnych chromozómov v meióze, vedú k blokáde spermatogenézy. Génové mutácie, ktoré narúšajú spermatogenézu, primárne ovplyvňujú génový komplex lokusu AZF, ktorý sa nachádza v dlhom ramene „mužského“ chromozómu Y. Mutácie v tomto lokuse sa vyskytujú v 7-30% všetkých prípadov neobštrukčnej azoospermie.

Lokus AZF nie je jediným determinantom spermatogenézy. Blokovanie spermatogenézy a sterility môže byť dôsledkom mutácií v géne CFTR (lokus 7q21.1), čo vedie k závažnému častému dedičnému ochoreniu - cystická fibróza, mutácie v géne sexuálnej diferenciácie SRY (lokus Yp11.1), v androgéne receptorový gén (AR ) (Xq11-q12) a ďalšie.

Niektoré z už známych mutácií v géne CFTR vedú k obštrukcii vas deferens a sú sprevádzané poruchami spermatogenézy rôznej závažnosti, často bez

prejavy iných príznakov cystickej fibrózy. U pacientov s bilaterálnou obštrukciou chámovodu je frekvencia mutácií génu CFTR 47 %.

Mutácie v géne AR významne prispievajú (> 40 %) k mužskej neplodnosti. Je známe, že delécie a bodové mutácie v AR géne vedú k testikulárnej feminizácii (ženy s karyotypom 46,XY) alebo Reifensteinovmu syndrómu. Frekvencia mutácií AR génu pri poruchách spermatogenézy ešte nie je objasnená, ale úloha bodových mutácií v doméne viažucej hormóny pri vzniku oligoastenoteratozoospermie je už dávno dokázaná.

Pokiaľ ide o gén SRY, je známe, že je hlavným génovým regulátorom vývoja tela mužského typu. Mutácie v tomto géne sú sprevádzané širokou škálou klinických a fenotypových prejavov – od úplného zvrátenia pohlavia až po nedostatočný rozvoj mužských pohlavných žliaz. Frekvencia mutácií v géne SRY pri zmene pohlavia (ženy s karyotypom 46,XY) je ~ 15-20%, pri iných odchýlkach pohlavnej diferenciácie a poruchách spermatogenézy nie je presne stanovená, molekulárna analýza Gén SRY sa zdá byť vhodný.

Algoritmus, ktorý sme vyvinuli na skúmanie mužskej neplodnosti, zahŕňa karyotypizáciu, kvantitatívnu karyologickú analýzu nezrelých zárodočných buniek, mikrodelečnú analýzu lokusov AZF a v praxi sa široko používa na určenie príčin narušenej spermatogenézy a určenie taktiky na prekonanie neplodnosti. 1.2. Oogenéza

Na rozdiel od spermatogenézy trvá oogenéza človeka 15-45 rokov, presnejšie od 3. mesiaca vnútromaternicového života až do okamihu ovulácie vajíčka pripraveného na oplodnenie. Okrem toho hlavné udalosti spojené s konjugáciou homológnych chromozómov, proces kríženia, sa vyskytujú in utero, zatiaľ čo premeiotické štádiá dozrievania začínajú niekoľko dní pred očakávanou ovuláciou a tvorba haploidného vajíčka nastáva po spermii. preniká do vajíčka. Zložitosť hormonálnej regulácie procesov oogenézy a jej dlhé trvanie spôsobujú, že dozrievajúce ľudské vajíčko je veľmi citlivé na škodlivé exogénne faktory.

Je dôležité venovať pozornosť úžasnému faktu, že každé vajíčko počas celého svojho vývoja je spojovacím článkom troch po sebe nasledujúcich generácií: babičky, v ktorej lone sa vyvíja ženský plod, a s tým spojených

zodpovedne, v ktorej tele dôležité počiatočné štádiá meióza, matka, v ktorej vajíčko dozrieva a ovuluje, a napokon nový organizmus, ktorý vzniká po oplodnení takéhoto vajíčka.

A tak na rozdiel od mužov, kde celý proces dozrievania spermií vrátane meiózy trvá niečo vyše dvoch mesiacov, ženské zárodočné bunky sú citlivé na vonkajšie vplyvy aj niekoľko desaťročí a rozhodujúce procesy ich dozrievania nastávajú v prenatálnom období. Navyše, na rozdiel od mužské pohlavné bunky, k selekcii geneticky menejcenných gamét u žien dochádza vo veľkej miere po oplodnení a veľká väčšina (viac ako 90 %) embryí s chromozomálnymi a génovými mutáciami odumiera v najskorších štádiách vývoja. V dôsledku toho by sa hlavné úsilie o prevenciu dedičných a vrodených patológií, vrátane tých, ktoré sú vyvolané nepriaznivými faktormi prostredia, malo zamerať špecificky na ženské telo. To samozrejme neznamená ignorovať vplyv exogénnych a genetických faktorov na reprodukčné zdravie mužov, avšak vďaka prirodzeným biologickým vlastnostiam dozrievania a selekcie mužských gamét, ako aj vývoju nových technológií asistovanej reprodukcie (napr. napríklad metóda ICSI). prevencia reprodukčných porúch u mužov je značne zjednodušená.

2. Vnútromaternicový vývoj

Vnútromaternicový vývoj sa delí na preembryonálne (prvých 20 dní vývoja), embryonálne (do 12. týždňa tehotenstva) a fetálne obdobie. Počas všetkých období sa ľudské embryo prejavuje vysoká citlivosť na pôsobenie rôznych škodlivých faktorov exogénnej aj endogénnej povahy. Podľa teórie kritických období profesora P. G. Svetlova dochádza k hromadnej selekcii poškodených embryí počas implantácie (1. kritické obdobie) a placentácie (2. kritické obdobie). Prirodzeným tretím kritickým obdobím je samotný pôrod a prechod plodu do samostatného života mimo tela matky. Prirodzene, rozmnožovanie zdravých potomkov ako najdôležitejšia zložka reprodukčnej funkcie si vyžaduje osobitnú pozornosť.

2.1. Exogénne škodlivé faktory

Poškodzujúce, teda pre ľudský plod teratogénne, môžu byť fyzikálne (ožiarenie, mechanická záťaž, hypertermia), biologické (toxoplazmóza, rubeola, syfilis).

líšky) a chemické (priemyselné riziká, poľnohospodárske jedy, drogy) faktory. Môžu sem patriť aj niektoré metabolické poruchy u matky (diabetes mellitus, hypotyreóza, fenylketonúria). Obzvlášť dôležitou a najkontroverznejšou skupinou sú liečivých látok, chemikálie a pod zlé návyky(alkohol, fajčenie).

Látok, vrátane liekov, s preukázanou teratogénnou aktivitou pre človeka je pomerne málo – asi 30. Patria sem protinádorové lieky, niektoré antibiotiká, notoricky známy talidomid a ortuťové soli. Medzi látky, ktorých nebezpečenstvo pre ľudský plod je veľké, aj keď nie definitívne dokázané, patria aminoglykozidy, niektoré antiepileptiká (difenylhydantoín), niektoré hormóny (estrogény, umelé progestíny), polybifenyly, prípravky kyseliny valproovej, nadbytok vitamínu A, kyselina retinová, eretinát (liek na liečbu psoriázy). Podrobnejšie informácie o týchto a iných liekoch často užívaných v tehotenstve možno nájsť v množstve nedávno vydaných domácich monografií o problémoch teratológie u ľudí. Niet pochýb o výraznom poškodzujúcom vplyve takých škodlivých faktorov, ako je alkohol (fetálny alkoholový syndróm), fajčenie (celkové vývojové oneskorenie) a obezita matky (korelácia s poruchami fúzie nervovej trubice) na ľudský plod. Je dôležité venovať pozornosť skutočnosti, že užívanie liekov počas tehotenstva je rozšírený jav. Ako ukazujú svetové štatistiky, v priemere každá žena počas tehotenstva užíva najmenej 5-6 rôznych liekov, medzi ktorými sú často tie, ktoré môžu poškodiť vyvíjajúci sa plod. Bohužiaľ, väčšinou nie je možné dokázať prítomnosť takéhoto účinku a posúdiť jeho nebezpečenstvo pre plod. Jediným odporúčaním pre takúto ženu je vykonať ultrazvukové vyšetrenie plod na rôznych štádiách rozvoj.

Rôzne priemyselné znečistenie a poľnohospodárske jedy majú tiež nepopierateľný škodlivý vplyv na vývoj ľudského plodu. Dokázať priamu teratogénnu aktivitu týchto látok je pomerne náročné, avšak všetky ukazovatele reprodukčnej funkcie u obyvateľov priemyselne znečistených oblastí sú spravidla horšie ako v prosperujúcich oblastiach. Niet pochýb o tom, že rôzne choroby u žien, ktoré bránia alebo znemožňujú otehotnieť

problémy (endometrióza, hormonálne dysfunkcie) a zastupujúce vážne ohrozenie pre jeho reprodukčnú funkciu v nepriaznivých podmienkach prostredia sú oveľa bežnejšie. Zlepšenie environmentálnej situácie, zlepšenie životných podmienok a dodržiavanie potrebných hygienických noriem sú preto dôležitými podmienkami pre normálnu reprodukčnú funkciu obyvateľstva Ruskej federácie.

2.2. Endogénne (genetické) faktory vrodenej patológie Podiel dedičných faktorov na poruchách vnútromaternicového vývoja u ľudí je nezvyčajne vysoký. Stačí poznamenať, že viac ako 70 % spontánne potratených embryí v prvom trimestri tehotenstva má závažné chromozomálne aberácie. Len v týchto štádiách sa vyskytujú také numerické karyotypové abnormality ako monozómie (neprítomnosť jedného z chromozómov) a trizómie mnohých, najmä veľkých chromozómov. Implantácia a placentácia sú teda skutočne prísnymi prekážkami pri výbere embryí s chromozomálnymi aberáciami. Podľa našich dlhodobých pozorovaní, ktoré sú v dobrej zhode so svetovými údajmi, je frekvencia chromozomálnych aberácií v prvom trimestri asi 10-12%, pričom už v druhom trimestri táto hodnota klesá na 5%, klesá na 0,5%. u novorodencov. Prínos mutácií jednotlivých génov a mikroaberácií chromozómov, ktorých detekčné metódy sa objavili len nedávno, zatiaľ nie je možné objektívne posúdiť. Naše početné údaje, potvrdené štúdiami iných autorov, dokazujú významnú úlohu nepriaznivých alelických variantov jednotlivých génov a dokonca génových rodín pri výskyte endometriózy, preeklampsie, opakovaných potratov, placentárnej insuficiencie a iných závažných porúch reprodukčných funkcií. Medzi tieto už overené génové rodiny patria gény detoxikačného systému, zrážania krvi a fibrinolýzy, gény imunitný systém a ďalšie .

K selekcii geneticky kompletných embryí teda dochádza počas vnútromaternicového vývoja. Prevencia takýchto porúch a prevencia pôrodu geneticky defektných plodov predstavuje najdôležitejšia úloha ochrana reprodukčnej funkcie.

3. Spôsoby prevencie dedičných a vrodených chorôb Možné spôsoby diagnostika a prevencia reprodukčnej dysfunkcie u mužov boli diskutované skôr (pozri 1.1). Prevencia porúch reprodukčných funkcií u žien sa vo veľkej miere týka eliminácie chorôb

to, a niekedy vrodené anomálie, ktoré bránia normálnej ovulácii a implantácii vajíčka, prevencia chorôb komplikujúcich tehotenstvo, ako aj dedičné a vrodené choroby plodu.

Samotná prevencia dedičných a vrodených chorôb plodu patrí do sekcie lekárskej genetiky a zahŕňa niekoľko nadväzujúcich úrovní: primárnu, sekundárnu a terciárnu.

3.1 Primárna prevencia

Primárna prevencia sa nazýva aj prekoncepčná prevencia. Je zameraná na predchádzanie počatiu chorého dieťaťa a obsahuje súbor opatrení a odporúčaní súvisiacich s plánovaním pôrodu. Ide o konzultáciu s odborníkom na plodnosť v centrách plánovaného rodičovstva, lekárske genetické poradenstvo v centrách prenatálnej diagnostiky, doplnené v prípade potreby o genetickú mapu reprodukčného zdravia.

Prevencia pred počatím zahŕňa informovanie manželov o otázkach manželskej hygieny, plánovania dieťaťa a predpisovania terapeutických dávok kyselina listová a multivitamíny pred počatím a počas prvých mesiacov tehotenstva. Ako ukazujú svetové skúsenosti, takáto prevencia môže znížiť riziko, že budú mať deti s chromozomálnymi abnormalitami a defektmi neurálnej trubice.

Lekárske genetické poradenstvo je zamerané na objasnenie vlastností rodokmeňov oboch manželov a posúdenie rizika škodlivých účinkov možných nepriaznivých genetických a exogénnych faktorov. Zásadne dôležitá novinka v primárnej prevencii sa rozvíja vo Výskumnom ústave pôrodníctva a gynekológie, ktorý je pomenovaný po ňom. D. O. Otta RAMS genetická mapa reprodukčného zdravia (GKRZ). Zahŕňa štúdium karyotypov oboch manželov, aby sa vylúčili vyvážené chromozomálne prestavby, testovanie na prítomnosť mutácií, ktoré vedú v prípade poškodenia génov rovnakého mena u oboch manželov k objaveniu sa ťažkej dedičnej choroby plodu (cystická fibróza, fenylketonúria, spinálna svalová atrofia, adrenokortikálno-nogenitálny syndróm atď.). Napokon, dôležitou časťou SCRP je testovanie ženy na predispozíciu k takému závažnému a neriešiteľnému ochoreniu, akým je endometrióza, ako aj predispozíciu k časté ochorenia, často komplikujúce tehotenstvo, ako je opakovaný potrat, gestóza, placentárna insuficiencia. Testovanie na funkčne nepriaznivé génové alely

Systémy detoxikácie, zrážania krvi, metabolizmu kyseliny listovej a homocysteínu umožňujú vyhnúť sa závažným komplikáciám spojeným s patológiou implantácie a placentácie, výskytom chromozomálnych ochorení u plodu, vrodenými malformáciami a vyvinúť racionálnu taktiku liečby v prítomnosti choroby.

Zatiaľ čo SCRP je stále na úrovni vedecký vývoj. Rozsiahly výskum však dokázal jasnú súvislosť určitých alel týchto génov s vyššie uvedenými komplikáciami tehotenstva, čo nenecháva žiadne pochybnosti o potrebe rozsiahlej implementácie SCHR na prevenciu komplikácií a normalizáciu reprodukčnej funkcie ruskej populácie.

h.2. Sekundárna prevencia

Sekundárna prevencia zahŕňa celý komplex skríningových programov, invazívne a neinvazívne metódy vyšetrenia plodu, špeciálne laboratórne analýzy fetálneho materiálu pomocou cytogenetických, molekulárnych a biochemických výskumných metód s cieľom predchádzať narodeniu detí s ťažkými chromozomálnymi, genetickými a vrodenými chybami. . Preto sekundárne

a mimochodom, k najúčinnejšej forme prevencie v súčasnosti patrí vlastne celý bohatý arzenál modernej prenatálnej diagnostiky. Jeho hlavnými komponentmi sú algoritmy prenatálnej diagnostiky v prvom a druhom trimestri tehotenstva, o ktorých sa podrobne hovorí v našom sprievodcovi. Poznamenajme len, že so zdokonaľovaním metód hodnotenia stavu plodu sa prenatálna diagnostika rozširuje do čoraz skorších štádií vývoja. Prenatálna diagnostika v druhom trimestri tehotenstva je dnes štandardom. V posledných rokoch je to však čoraz zreteľnejšie špecifická hmotnosť prenatálna diagnostika v prvom trimestri, presnejšia diagnostika chromozomálne a génové ochorenia plodu v 10-13 týždni tehotenstva. Kombinovaná verzia ultrazvuku a biochemický skríning, čo umožňuje už v týchto termínoch vyberať ženy s vysokým rizikom pôrodu detí s chromozomálnou patológiou.

Určitým prínosom k zníženiu výskytu dedičných malformácií môže byť aj predimplantačná diagnostika. Skutočné úspechy preimplantačnej diagnostiky sú veľmi významné. Už teraz, v predimplantačných štádiách, je možné diagnostikovať takmer všetky chromozomálne a viac ako 30 génových ochorení. Tento high-tech a organizačne pomerne zložitý postup je možné vykonať

len na klinike mimotelového oplodnenia. Jeho vysoká cena a chýbajúce záruky, že otehotnieť na jeden pokus, však výrazne komplikujú zavedenie predimplantačnej diagnostiky v r. klinickej praxi. Preto je jeho skutočný príspevok k zvýšeniu reprodukčnej funkcie stále prítomný na dlhú dobu zostane veľmi skromný a, samozrejme, nijako neovplyvní demografickú krízu u nás.

3.3. Terciárna prevencia

Týka sa vytvárania podmienok na neprejavenie sa dedičných a vrodených chýb, metód nápravy existujúcich patologických stavov. Zahŕňa rôzne možnosti kopírovania noriem. Ide najmä o používanie špeciálnej diéty pri vrodených poruchách látkovej premeny, liekov, ktoré odstraňujú toxíny z tela alebo nahradzujú chýbajúce enzýmy, operácie na úpravu funkcie poškodených orgánov a pod., napríklad diéta bez fenylalanínu prevencia poškodenia mozgu u pacientov s fenylketonúriou, liečba enzýmovými preparátmi u detí s cystickou fibrózou, hypotyreózou, dedičné choroby hromadenie, rôzne chirurgické operácie na nápravu rôznych malformácií, vrátane srdcových, obličkových, kostrových a dokonca aj mozgových defektov.

Zlepšenie kvality reprodukčných funkcií je možné dosiahnuť aj prevenciou závažných somatických porúch, závažných chronických ochorení, ako sú kardiovaskulárne, onkologické, psychické a pod. účinná prevencia. V súčasnosti prebiehajú rozsiahle populačné štúdie na objasnenie asociácie alelických variantov mnohých génov so závažnými chronickými ochoreniami vedúcimi k skorej invalidite a smrti. Dostatočne podrobne sú analyzované génové siete, teda súbory génov, ktorých produkty určujú rozvoj bronchiálnej astmy, cukrovky, včasnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej bronchitídy atď.. Tieto informácie sú zahrnuté v takzvanom genetickom pase, koncepčný rámec ktorý bol vyvinutý už v roku 1997.

Nepriaznivé ekologická situácia v mnohých regiónoch krajiny je zlá výživa, zlá kvalita pitnej vody a znečistenie ovzdušia nepriaznivým pozadím poklesu kvality

život, poruchy reprodukčného zdravia a nárast prenatálnych strát a postnatálnej patológie. Všetky tieto demografické ukazovatele boli získané analýzou vzoriek obyvateľstva z rôznych regiónov krajiny. Nezohľadňujú však heterogenitu genetického zloženia skúmaných skupín ruskej populácie. Takéto štúdie sa doteraz robili bez zohľadnenia jedinečných etnických a individuálnych charakteristík genómu, ktoré do značnej miery určujú populačné a individuálne rozdiely v citlivosti na pôsobenie nepriaznivé faktory vonkajšie prostredie. Medzitým skúsenosti prediktívnej medicíny presvedčivo naznačujú, že individuálna citlivosť sa môže meniť vo veľmi širokých medziach. Ako ukazujú farmakogenetické štúdie, rovnaký liek v rovnakej dávke môže mať u niektorých pacientov terapeutický účinok, u iných môže byť celkom vhodný na liečbu a súčasne môže mať výrazný účinok. toxický účinok ešte ďalšie. Takéto kolísanie rýchlosti reakcie, ako je dnes známe, je determinované mnohými faktormi, ale primárne závisí od rýchlosti metabolizmu liečiva a času jeho eliminácie z tela. Testovanie zodpovedajúcich génov umožňuje vopred identifikovať ľudí so zvýšenou a zníženou citlivosťou nielen na určité lieky, ale aj na rôzne škodlivé faktory životného prostredia, vrátane priemyselného znečistenia, poľnohospodárskych jedov a iných extrémnych podmienok pre ľudí. enviromentálne faktory.

Široké zavedenie genetického testovania do oblasti preventívnej medicíny je nevyhnutné. Dnes však dáva vznik množstvu vážne problémy. Po prvé, vykonávanie populačných štúdií dedičnej predispozície nie je možné bez zavedenia nových technológií, ktoré umožňujú rozsiahle genetické testy. Na vyriešenie tohto problému sa aktívne vytvárajú špeciálne biočipy a v niektorých prípadoch už boli vytvorené. Táto technológia výrazne zjednodušuje zložitý a časovo veľmi náročný postup genetického testovania. Najmä bol vytvorený biočip, ktorý sa už v praxi používa na testovanie 14 polymorfizmov ôsmich hlavných génov detoxikačného systému, vyvinutých v našom spoločnom výskume s Centrom biologických mikročipov Ústavu molekulárnej biológie. V. A. Engelhardt RAS. Vo vývoji sú biočipy na testovanie dedičných foriem trombofílie, osteoporózy atď.. Použitie takýchto biočipov

a zavedenie ďalších pokročilých technológií genetického testovania dáva dôvod dúfať, že v blízkej budúcnosti budú celkom možné skríningové štúdie polymorfizmov mnohých génov.

Masové populačné štúdie genetické polymorfizmy, porovnanie alelických frekvencií určitých génov v normálnych podmienkach a u pacientov s niektorými závažnými chronickými ochoreniami umožní získať čo najobjektívnejšie posúdenie individuálneho dedičného rizika týchto ochorení a vypracovať optimálnu stratégiu osobnej prevencie.

Záver

Vysoký výkonúmrtnosť v kombinácii s nízkou pôrodnosťou a vysokým výskytom dedičných a vrodených chýb sú u nás príčinou vážnej demografickej krízy. Moderné metódy diagnostika a nové medicínske technológie môžu výrazne zvýšiť efektivitu reprodukčnej funkcie. Významný pokrok sa dosiahol v diagnostike a prevencii mužskej a ženskej neplodnosti. Hlavné úsilie na prevenciu dedičných a vrodených patológií vyvolaných nepriaznivými exogénnymi a endogénnymi faktormi by malo byť zamerané špecificky na ženské telo. Veľkú úlohu môže zohrať prekoncepčná prevencia a medicínske genetické poradenstvo doplnené o genetickú mapu reprodukčného zdravia, ktorej používaním možno zabrániť počatiu geneticky chybných detí, ako aj vzniku chorôb, ktoré často komplikujú priebeh tehotenstva. zlepšenie reprodukčnej funkcie ženy. Pôsobivé úspechy modernej prenatálnej diagnostiky sa vysvetľujú úspešnosťou riešenia metodologických problémov spojených s biochemickým a ultrazvukovým skríningom, získavaním fetálneho materiálu v akomkoľvek štádiu vývoja a jeho molekulárnou a cytogenetickou analýzou. Sľubné je zavedenie molekulárnych metód diagnostiky chromozomálnych ochorení u plodu, diagnostika stavu plodu pomocou DNA a RNA plodu v krvi matky. Ako ukazujú skúsenosti služby prenatálnej diagnostiky v Petrohrade, aj dnes v podmienkach úspešné riešenie organizačné a finančné otázky môžu dosiahnuť skutočné zníženie počtu novorodencov s chromozomálnymi a génovými ochoreniami. Je rozumné očakávať zlepšenie reprodukčnej funkcie s rozsiahlym zavádzaním úspechov molekulárnej medicíny do praktickej medicíny, predovšetkým individuálnej

genetický pas. Presymptomatická diagnostika dedičnej predispozície k častým závažným chronickým ochoreniam v kombinácii s účinnou individuálnou prevenciou sú základnými podmienkami zvýšenia reprodukčných funkcií. Genetický pas, ktorý bol vyvinutý a už sa používa v praxi, si vyžaduje vážne lekárske záruky a oficiálnu podporu zdravotníckych orgánov a vlády krajiny. Jeho masové využitie musí byť zabezpečené príslušnými právnymi a legislatívnymi dokumentmi.

Literatúra

1. Ailamazyan E. K. Reprodukčné zdravie žien ako kritérium bioekologickej diagnostiky a kontroly životné prostredie/ Ailamazyan E.K. // J. pôrodník. manželky chorý - 1997. - T. XLVI, Vydanie. 1. - s. 6-10.

2. Asociácia alelických variantov niektorých detoxikačných génov s výsledkami liečby pacientov s endometriózou / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetika. - 2002. - T 1, č. 5. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Mortalita detskej populácie Ruska / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M.: Litera, 2006. - 275 s.

4. Baranov V. S. Ľudský genóm a „predispozičné“ gény: úvod do prediktívnej medicíny / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 s.

5. Baranov V. S. Molekulárna medicína - nový smer v diagnostike, prevencii a liečbe dedičných a multifaktoriálnych chorôb / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Medical akademický časopis. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Cytogenetika embryonálny vývoj human / Baranov V.S., Kuznetsova T.V. - Petrohrad: Vydavateľstvo N-L, 2007. - 620 s.

7. Baranová E. V. DNA - spoznávanie seba samého, alebo ako si predĺžiť mladosť / Baranova E. V. - M., Petrohrad, 2006. - 222 s.

8. Bespalova ON V. S. // J. pôrodníctvo. manželky choroba - 2006. - T. LV, Vydanie. 1. - s. 57-62.

9. Bochkov N. P. Klinická genetika / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 s.

10. Vikhruk T. I. Základy teratológie a dedičná patológia/ Vikhruk T.I., Lisovsky V.A., Sologub E.B. - M.: Soviet Sport, 2001. - 204 s.

11. Genetické faktory predispozície k opakovanej skorej strate tehotenstva / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh. pôrodníctvo manželky choroba - 2001. - Vydanie T. Ts. 2. - s. 8-13.

12. Ginter E. K. Lekárska genetika / Ginter E. K. - M.: Medicína, 2003. - 448 s.

13. Gorbunova V. N. Úvod do molekulárnej diagnostiky a génovej terapie dedičných chorôb / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - Petrohrad: Špeciálna literatúra, 1997. - 286 s.

14. Dyban A.P. Cytogenetics of mammalian development / Dyban A.P., Baranov V.S. - M.: Nauka, 1978. - 216 s.

15. Ivashchenko T. E. Biochemické a molekulárne genetické aspekty patogenézy cystickej fibrózy / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - Petrohrad: Intermedica, 2002. - 252 s.

16. Karpov O. I. Riziko užívania drog počas tehotenstva a dojčenia / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - Petrohrad, 1998. - 341 s.

17. Korochkin L. I. Biológia individuálny rozvoj/ Korochkin L.I. - M.: Vydavateľstvo Moskovskej štátnej univerzity, 2002. - 263 s.

18. Mozog E. V. Polymorfizmus génov podieľajúcich sa na regulácii endotelovej funkcie a jej spojenie vo vývoji gestózy / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetika. - 2003. - T. 2, č. 7. - S. 324-330.

19. Molekulárna genetická analýza mikrodelécií chromozómu Y u mužov s ťažkými poruchami spermatogenézy / Loginova Yu. A., Nagornaya I. I., Shlykova S. A. [et al.] // Molekulárna biológia. - 2003. - T. 37, č. 1. - S. 74-80.

20. O genetickej heterogenite primárneho hypogonadizmu

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatria. - 1996. - Číslo 5. - S. 101-103.

21. Pokrovsky V.I. Vedecké základy zdravia detí / Pokrovsky V.I., Tutelyan V.A. // XIV (77) Zasadnutia Ruskej akadémie lekárskych vied, M., 2004, 9.-11. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Prenatálna diagnostika dedičných a vrodených chorôb / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 s.

23. Puzyrev V.P. Genomická medicína - súčasnosť a budúcnosť / Puzyrev V.P. // Molekulárne biologické technológie v lekárskej praxi. 3. vydanie - Novosibirsk: Vydavateľstvo Alfa-Vista, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teória kritických období vývoja a jej význam pre pochopenie princípov pôsobenia prostredia na ontogenézu / Svetlov P. G. // Otázky cytológie a všeobecnej fyziológie. - M.-L.: Vydavateľstvo Akadémie vied ZSSR, 1960. - S. 263-285.

25. Vytvorenie biočipu na analýzu polymorfizmu v génoch biotransformačného systému / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molekulárna biológia. - 2005. - T. 39, č. 3. - S. 403-412.

26. Frekvencia, diagnostika a prevencia dedičných a vrodených vývojových chýb v Petrohrade / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - Petrohrad: Lekárska tlač, 2004. - 126 s.

27. Environmentálna doktrína Ruskej federácie. - M., 2003.

28. Gén z oblasti určujúcej pohlavie človeka kóduje proteín s homológiou s konzervovaným motívom viažucim DNA /Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Zv. 346, N 6281. - R. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY a SOX9: testis-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Zv. 5, N 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Oocyty fyzicky a geneticky spájajú tri generácie: genetické/demografické dôsledky / Golubovsky M. D., Manton K. // Životné prostredie a perinatálna medicína. - SPb., 2003. - S. 354-356.

EKOLOGICKÉ GENETICKÉ PRÍČINY POŠKODENIA ĽUDSKEJ REPRODUKCIE A ICH PREVENCIA

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Zhrnutie: Predkladáme prehľad údajov, ktoré potvrdzujú nepriaznivé reprodukčné zdravie ruskej populácie. Endogénne (genetické) a škodlivé environmentálne faktory prispievajúce k poklesu reprodukčného zdravia v Rusku sú načrtnuté s osobitným dôrazom na ich účinky na oogenézu,

spermatogenéza a skoré ľudské embryá. Prezentované sú genetické aspekty mužskej a ženskej sterility, ako aj vplyv dedičných faktorov na ľudskú embryogenézu. Zisťujú sa základné algoritmy prijaté na prevenciu vrodených a dedičných porúch pred počatím (primárne prevencia), po počatí (sekundárna prevencia - prenatálna diagnostika) ako aj po pôrode (terciárna prevencia). Zjavné úspechy v odhaľovaní základných genetických príčin reprodukčného zlyhania, ako aj perspektívy v zlepšovaní reprodukčného zdravia u pôvodnej populácie Ruska prostredníctvom rozsiahleho zavádzania nedávnych pokrokov v molekulárnej biológii vrátane biočipovej technológie, genetických tabuliek reprodukčného zdravia a genetických prechodov sa diskutuje.

■ Kľúčové slová: ľudská reprodukcia; ekologická genetika; gametogenéza; teratológia; prediktívna medicína; genetické prechody

Reprodukčná dysfunkcia Ide o neschopnosť manželského páru otehotnieť pri pravidelnom nechránenom pohlavnom styku po dobu 1 roka. V 75 – 80 % prípadov dochádza k tehotenstvu počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých zdravých manželov, to znamená, keď má manžel menej ako 30 rokov a manželka má menej ako 25 rokov. V staršej vekovej skupine (30-35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok. Približne u 35-40% neplodných párov je príčinou muž, u 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov

Parenchymálna (sekrečná) porucha reprodukčnej funkcie: porucha spermatogenézy (tvorba spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktorá sa prejavuje vo forme aspermie (chýbanie buniek spermatogenézy a spermií v ejakuláte), azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte pri detekcii buniek spermatogenézy), oligozoospermia AI, zníženie motility, poruchy v štruktúre spermií.

Porušenia funkcie semenníkov:

kryptorchizmus, monorchidizmus a testikulárna hypoplázia;

orchitída (vírusová etiológia);

krútenie semenníkov;

primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus;

zvýšená teplota- porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie);

Sertoliho syndróm iba pre bunky;

cukrovka;

nadmerný fyzický stres, psychický stres, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehriatie tela (práca v horúcich obchodoch, zneužívanie sauny, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť;

endogénne a exogénne toxické látky (nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká);

liečenie ožiarením;

mutácia génu muskoscidózy ( vrodená absencia vas deferens: obštrukčná azoospermia, stanovená polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (poruchy spermatogenézy rôzneho stupňa závažnosti; poruchy karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - Klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) - metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) s použitím fluorochrómom značených sond na rôzne chromozómy.

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien

Zápalové procesy a ich následky (adhézie v panve a obštrukcia vajíčkovodov- „tubulárno-peritoneálny faktor);

endometrióza;

hormonálne poruchy;

nádory maternice (fibroidy).

nádory vaječníkov (cystóm).

Hormonálne a genetické poruchy sú menej časté. Treba poznamenať, že vďaka pokroku v genetike bolo možné diagnostikovať množstvo predtým neznámych príčin mužskej reprodukčnej dysfunkcie. Ide najmä o určenie lokusu faktora AZF v dlhom ramene chromozómu Y, zodpovedného za spermatogenézu. Keď vypadne, v spermiograme sa odhalia hrubé abnormality až azoospermia.
V niektorých prípadoch ani pri najpodrobnejšom vyšetrení nie je možné zistiť príčinu neplodnosti.

V tomto prípade môžeme hovoriť o idiopatickom znížení plodnosti. Idiopatický pokles plodnosti predstavuje v priemere 25 – 30 % mužskej neplodnosti (podľa rôznych zdrojov od 1 do 40 %). Je zrejmé, že takýto veľký nesúlad v hodnotení etiológie je spôsobený nejednotnosťou vyšetrenia a rozdielnosťou v interpretácii získaných klinických a anamnestických údajov, čo zároveň potvrdzuje zložitosť a nedostatočnú znalosť problematiky mužskej neplodnosti.

Liečba neplodnosti

Dnes reprodukčná medicína má solídne poznatky o liečbe neplodnosti všetkých typov a foriem. Hlavným postupom už viac ako tri desaťročia bolo oplodnenie in vitro (IVF). Postup IVF bol dobre vyvinutý lekármi na celom svete. Pozostáva z niekoľkých etáp: stimulácia ovulácie u ženy, kontrola dozrievania folikulov, následný odber vajíčok a spermií, oplodnenie v laboratóriu, sledovanie rastu embryí, prenos najkvalitnejších embryí do maternice v množstve č. viac ako 3.

Štádiá liečby sú štandardné, ale vlastnosti tela a indikácie pre IVF vyžadujú individuálny prístup, ako je uvedené v predpise špeciálne lieky a pri stanovení načasovania každého štádia liečby.

Nové metódy ponúkajú takmer všetky kliniky reprodukčnej medicíny, ich účinnosť v liečbe preukázali desiatky a stovky tisíc narodených detí. Ale napriek tomu účinnosť použitia iba jedného IVF nie je väčšia ako 40%. Preto je hlavnou úlohou reprodukčných špecialistov na celom svete zvýšiť počet úspešných cyklov umelého oplodnenia. A tak v poslednom čase kliniky reprodukčnej medicíny praktizujú prenos päťdňových embryí (blastocyst) namiesto „mladších“, trojdňových. Blastocysta je optimálna na prenos, pretože v tomto štádiu je ľahšie určiť vyhliadky takéhoto embrya na ďalší vývoj v tele matky.

K zlepšeniu štatistiky úspešných oplodnení prispievajú aj ďalšie metódy asistovaných reprodukčných technológií, ktorých zoznam sa môže v rôznych ambulanciách reprodukčnej medicíny líšiť.

Bežnou metódou liečby neplodnosti je ICSI, čo znamená priamu injekciu spermií do vajíčka. Typicky je ICSI indikovaná pri mužskej sekrečnej neplodnosti a často sa kombinuje s IVF. ICSI, ktorá predpokladá zvýšenie o 200-400, však umožňuje posúdiť stav spermií len povrchovo, najmä ťažké patológie spermie nestačí. Preto vedci v roku 1999 navrhli inovatívnejšiu metódu IMSI. Zahŕňa zvýšenie 6600 krát a umožňuje vyhodnotiť najmenšie odchýlky v štruktúre mužských zárodočných buniek.

Na posúdenie rizika genetických abnormalít embrya sa používajú metódy ako preimplantačná genetická diagnostika (PGD) a komparatívna genómová hybridizácia (CGH). Obe metódy zahŕňajú štúdium embrya na prítomnosť patologických zmien v genóme embrya, a to ešte pred jeho prenosom do maternice ženy. Tieto metódy nielen zvyšujú účinnosť oplodnenia in vitro a sú indikované pri genetických poruchách v genotype páru, ale tiež znižujú riziko samo-potratu a narodenia detí s genetickými poruchami.

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Malá časť porúch vzniká v dôsledku synaptických defektov v profáze prvého delenia v

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadmernému počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii pohlavného vezikula v pachyténe, čo spôsobuje prítomnosť nekonjugovaného bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, čo spôsobuje defekty v SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetrie chromozómovej konjugácie.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré nie sú posunuté na perifériu jadra, ale „ukotvené“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami podliehajú selekcii v štádiu pachyténu - ide o tzv. nechutné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; rodová inverzia (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y chromozómu; zvýšený heterochromatín chromozómu Y (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie Y-viazaných génov (napríklad mikrodelecia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – ide o vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u jedincov oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, je vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhaľuje nezrelé semenné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho existujú mezenchymálne prekurzory, ktoré sa zavedením gonadotropínov vyvinú na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kallmannovho syndrómu je spôsobená mutáciou v géne KAL1, ktorý kóduje anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie génu cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; izochromozóm Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou, ktorá nesie chromozóm Y alebo má translokácie medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, pri ktorých 20 % a viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; Fragile X syndróm (FRAXA, fraX syndróm); Kallmannov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich FSH podjednotku, LH a FSH receptory a GnRH receptor; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatok enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidóza; mutácie génu DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nezahŕňala najmä heterogénnu skupinu ochorení zjednotených spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“ alebo syndróm imobility mihalníc ciliárnych epitelových buniek horných dýchacích ciest, bičíkov spermií a vajcovodovej vilóznej fibrie. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplnej alebo čiastočnej inverzie vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré určujú vývoj dedičných a vrodených choroby, reprodukčná dysfunkcia a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejšou demonštráciou bežných príčin a mechanizmov vývoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti podieľajúcej sa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému sa nachádza: v ženskom tele - 1700+39 génov, v mužskom tele - 2400+39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto v počte génov po sieti neuroontogenézy (s 20 000 génmi).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov ako súčasti tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s chromozómovou nondisjunkciou v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne abnormality gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Boli identifikované genetické príčiny neplodnosti a bola publikovaná ich najúplnejšia klasifikácia.

Vo výskume ontogenézy ľudského reprodukčného systému tak v posledných rokoch nastali výrazné zmeny a dosiahol sa pokrok, ktorého realizáciou sa určite zlepšia metódy liečby a prevencie porúch reprodukcie, ako aj mužskej a ženskej neplodnosti.

Neplodnosť existovala pred tisíckami rokov a bude existovať aj v budúcnosti. O genetických príčinách neplodnosti, možnostiach ich diagnostiky a liečby pre MedNews porozprával vedúci výskumník Laboratória genetiky reprodukčných porúch federálneho štátneho rozpočtového ústavu „Medical Genetics“. vedecké centrum“, doktor lekárskych vied Vyacheslav Borisovič Chernykh.

Vyacheslav Borisovič, aké sú hlavné príčiny reprodukčnej dysfunkcie?

— Existuje mnoho dôvodov a faktorov reprodukčnej dysfunkcie. Môžu to byť geneticky podmienené poruchy (rôzne chromozomálne a génové mutácie), negatívne faktory prostredia, ako aj ich kombinácia – multifaktoriálna patológia. Mnoho prípadov neplodnosti a potratov je spôsobených kombináciou rôznych genetických a negenetických (environmentálnych) faktorov. Ale najzávažnejšie formy porúch reprodukčného systému sú spojené s genetickými faktormi.

S rozvojom civilizácie a zhoršovaním životného prostredia sa zhoršuje aj ľudské reprodukčné zdravie. Plodnosť (schopnosť mať vlastného potomka) môže byť okrem genetických príčin ovplyvnená mnohými rôznymi negenetickými faktormi: predchádzajúce infekcie, nádory, úrazy, operácie, ožarovanie, intoxikácia, hormonálne a autoimunitné poruchy, fajčenie, alkohol, drogy. , stres a duševné poruchy, nezdravý životný štýl, pracovné riziká a ďalšie.

Rôzne infekcie, predovšetkým sexuálne prenosné, môžu viesť k zníženiu plodnosti alebo neplodnosti, malformáciám plodu a/alebo potratu. Komplikácie z infekcie (napríklad orchitída a orchiepididymitída s mumpsom u chlapcov), ako aj z liečby liekmi (antibiotiká, chemoterapia) u dieťaťa a dokonca aj u plodu počas jeho vnútromaternicového vývoja (ak matka počas tehotenstva užíva lieky) , môže viesť k narušeniu gametogenézy a byť príčinou reprodukčných problémov, s ktorými sa v dospelosti stretne.

V priebehu posledných desaťročí sa kvalita semennej tekutiny u mužov výrazne zmenila, takže normy na jej analýzu - spermogramy - boli niekoľkokrát revidované. Ak sa v polovici minulého storočia za normu považovala koncentrácia 100-60-40 miliónov spermií v jednom mililitri, na konci dvadsiateho storočia - 20 miliónov, teraz spodná hranica normy „klesla“ na 15 mil. Teraz tvoria najmenej 32 % progresívne pohyblivých spermií a najmenej 4 % normálnych spermií.

Ale nech je to akokoľvek, neplodnosť existovala pred tisíckami a miliónmi rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. A je registrovaná nielen v ľudskom svete, ale aj u rôznych živých bytostí, vrátane neplodnosti alebo potratu môžu byť spojené s genetickými poruchami, ktoré blokujú alebo znižujú schopnosť rodiť deti.

O aké porušenia ide?

Existuje veľké množstvo genetické poruchy reprodukcie, ktoré môžu postihovať rôzne úrovne dedičného aparátu – genóm (chromozomálny, génový a epigenetický). Môžu negatívne ovplyvňovať rôzne štádiá vývoja alebo funkcie reprodukčného systému, štádiá reprodukčného procesu.

Niektoré genetické poruchy sú spojené s anomáliami v tvorbe pohlavia a malformáciami pohlavných orgánov. Napríklad, keď sa dievčenský reprodukčný systém nevytvorí alebo nevyvinie in utero, môže sa narodiť s nedostatočne vyvinutými alebo dokonca chýbajúcimi vaječníkmi alebo maternicou a vajíčkovodmi. Chlapec môže mať defekty spojené s abnormalitami mužských pohlavných orgánov, napríklad nedostatočný vývoj jedného alebo oboch semenníkov, nadsemenníkov alebo vas deferens, kryptorchizmus, hypospádia. V obzvlášť závažných prípadoch dochádza k poruchám tvorby pohlavia až do takej miery, že pri narodení dieťaťa je dokonca nemožné určiť jeho pohlavie. Vo všeobecnosti sú malformácie reprodukčného systému na treťom mieste medzi všetkými vrodenými anomáliami - po malformáciách kardiovaskulárneho a nervového systému.

Ďalšia skupina genetických porúch neovplyvňuje tvorbu pohlavných orgánov, ale vedie k oneskorenej puberte a/alebo narušeniu gametogenézy (proces tvorby zárodočných buniek), hormonálnej regulácii fungovania osi hypotalamus-hypofýza-gonáda. Toto sa často pozoruje pri poškodení mozgu, dysfunkcii pohlavných žliaz (hypogonadizmus) alebo iných orgánov endokrinný systém a v konečnom dôsledku môže viesť k neplodnosti. Chromozomálne a génové mutácie môžu ovplyvniť iba gametogenézu - úplne alebo čiastočne narušiť produkciu dostatočného množstva a kvality zárodočných buniek, ich schopnosť podieľať sa na oplodnení a vývoji normálneho embrya/plodu.

Genetické poruchy sú často príčinou alebo faktormi potratu. Vo všeobecnosti k väčšine tehotenských strát dochádza v dôsledku novo sa vyskytujúcich chromozomálnych mutácií, ktoré sa tvoria pri delení nezrelých zárodočných buniek. Faktom je, že „závažné“ chromozomálne mutácie (napríklad tetraploidia, triploidia, monozómie a väčšina autozomálnych trizómií) sú nezlučiteľné s pokračujúcim vývojom embrya a plodu, takže v takýchto situáciách väčšina koncepcií nekončí pôrodom.

Koľko manželských párov čelí tomuto problému?

Vo všeobecnosti 15 – 18 % manželských párov čelí problému neplodnosti a každé siedme (asi 15 %) klinicky zaznamenaných tehotenstiev končí potratom. Väčšina tehotenstiev spontánne končí vo veľmi skorých štádiách. Často sa to stane tak skoro, že žena ani nevedela, že je tehotná – ide o takzvané predklinické straty (nedokumentované tehotenstvá). Približne dve tretiny všetkých tehotenstiev sa stratia v prvom trimestri - pred 12. týždňom. Má to biologické dôvody: počet chromozomálnych mutácií v abortívnom materiáli je asi 50 – 60 %, najvyšší v anembryónii. V prvých dňoch – týždňoch je toto percento ešte vyššie – dosahuje 70 % a mozaikovitosť v sade chromozómov sa vyskytuje u 30 – 50 % embryí. S tým súvisí aj nie veľmi vysoká efektivita (cca 30-40 %) gravidity v IVF/ICSI programoch bez preimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD).

Kto je pravdepodobnejšie nositeľom „chybného“ génu - muž alebo žena? A ako chápete, akí sú manželia geneticky „kompatibilní“?

— „Mužské“ a „ženské“ faktory neplodnosti sa vyskytujú približne s rovnakou frekvenciou. Navyše tretina neplodných párov má poruchy reprodukčného systému na strane oboch manželov. Všetky sú, samozrejme, veľmi odlišné. Niektoré genetické poruchy sú bežnejšie u žien, zatiaľ čo iné sú bežnejšie alebo prevažne u mužov. Existujú aj páry s výraznými alebo závažnými poruchami reprodukčného systému jedného z partnerov, ako aj zníženou plodnosťou u oboch manželov, pričom majú zníženú schopnosť otehotnieť a/alebo zvýšené riziko otehotnenia. Pri zmene partnerov (pri stretnutí s partnerom s normálnym alebo vysokým reprodukčným potenciálom) môže dôjsť k otehotneniu. Z toho všetkého teda vzniká prázdna fikcia o „nekompatibilite manželov“. Ale ako taká neexistuje žiadna genetická nekompatibilita medzi žiadnymi manželskými pármi. V prírode existujú bariéry pre medzidruhové kríženie - odlišné typy existuje iná sada chromozómov. Ale všetci ľudia patria k rovnakému druhu - Homo sapiens.

Ako sa potom môže pár postarať o to, aby nebol neplodný a hlavne mohol mať zdravé potomstvo?

Nedá sa dopredu presne povedať, či daný manželský pár bude alebo nebude mať problémy s pôrodom. Na to je potrebné vykonať komplexné vyšetrenie. A ani po tomto nie je možné zaručiť úspech tehotenstva. Je to spôsobené tým, že schopnosť plodnosti (mať životaschopné potomstvo) je veľmi zložitým fenotypovým znakom.

Predpokladá sa, že ľudský reprodukčný systém a schopnosť mať deti je ovplyvňovaná minimálne každým 10. génom – celkovo približne 2-3 tisíc génov. Okrem mutácií obsahuje ľudský genóm veľké množstvo (milióny) variantov DNA (polymorfizmov), ktorých kombinácia tvorí základ genetickej predispozície k určitému ochoreniu. Kombinácia rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú schopnosť mať potomstvo, je obrovská. Mnohé genetické príčiny neplodnosti nemajú klinické prejavy v reprodukčnom systéme. Mnohé geneticky podmienené poruchy reprodukčného systému klinicky vyzerajú rovnako z úplne odlišných príčin, vrátane rôznych chromozomálnych a génových mutácií, mnohé takzvané nesyndromové poruchy nemajú špecifickú klinický obraz, čo by naznačovalo špecifický genetický efekt. To všetko značne komplikuje pátranie po genetických poruchách a diagnostiku dedičných chorôb. Žiaľ, medzi znalosťami ľudskej genetiky a jej praktickým využitím v medicíne je obrovská priepasť. Okrem toho je v Rusku výrazný nedostatok genetikov, cytogenetikov a iných odborníkov kvalifikovaných v lekárskej genetike.

S mnohými dedičnými chorobami a poruchami reprodukcie, vrátane tých, ktoré sú spojené s genetickými faktormi, je však možné mať zdravé deti. Ale, samozrejme, je potrebné plánovať liečbu a prevenciu tak, aby sa minimalizovali riziká dedičných ochorení a vývojových chýb u potomkov.

V ideálnom prípade by mal každý manželský pár pred plánovaním tehotenstva absolvovať komplexné lekárske a genetické vyšetrenie a poradenstvo. Genetik preskúma vašu anamnézu, rodokmeň a v prípade potreby vykoná špecifické testy na identifikáciu genetických chorôb/poruch alebo ich prenášania. Vykoná sa klinické vyšetrenie, cytogenetické vyšetrenie a analýza chromozómov. V prípade potreby sú doplnené o podrobnejšiu molekulárno-genetickú alebo molekulárne cytogenetickú štúdiu, teda štúdium genómu na špecifické génové mutácie alebo mikroštrukturálne prestavby chromozómov. Genetická diagnostika je zároveň prieskumná a potvrdzujúca, ale nemôže úplne vylúčiť prítomnosť genetického faktora. Môže byť zameraná na hľadanie mutácií, a ak sa nájde, tak toto veľké šťastie. Ale ak sa mutácie nenájdu, neznamená to, že neexistujú.

Ak je samotná diagnostika genetických porúch taká ťažká, čo potom povedať o liečbe?

„Je pravda, že samotné genetické zmeny sa nedajú opraviť. Prinajmenšom doteraz bola génová terapia vyvinutá len pre malý počet dedičných chorôb a tieto choroby prevažne nesúvisia s reprodukčným systémom. Ale to neznamená, že tie, ktoré ovplyvňujú reprodukciu genetické choroby nie sú liečiteľné. Faktom je, že liečba môže byť odlišná. Ak hovoríme o odstránení príčiny choroby, potom je to zatiaľ skutočne nemožné. Existuje však ďalšia úroveň liečby - boj proti mechanizmom vývoja ochorenia. Napríklad pri ochoreniach spojených so zhoršenou produkciou gonadotropných alebo pohlavných hormónov je účinná substitučná terapia alebo terapia stimulujúca hormóny. Ale ak je defekt v receptore pre hormón (napríklad pre mužské androgény), liečba môže byť neúčinná.

Mnohé problémy s pôrodom je možné úspešne vyriešiť pomocou technológií asistovanej reprodukcie (ART), medzi ktorými osobitné miesto zaujímajú metódy IVF - mimotelové oplodnenie. IVF dáva šancu mať vlastného potomka mnohým manželským párom s ťažkými formami neplodnosti a opakovanými potratmi, vrátane tých, ktoré sú spôsobené genetickými príčinami.

Pomocou metód asistovanej reprodukcie je možné prekonať neplodnosť aj pri takých závažných poruchách plodnosti u mužov, akými sú azoospermia, oligozoospermia a ťažká asténo-/teratozoospermia, s obštrukciou alebo absenciou vajíčkovodov a závažnými poruchami dozrievania vajíčok. u žien. Ak vaše vlastné gaméty (zrelé zárodočné bunky) chýbajú alebo sú chybné, môžete dosiahnuť počatie a porodiť dieťa pomocou darcovských zárodočných buniek a ak to nie je možné vydržať, uchýlite sa k programu náhradného materstva.

Doplnkové metódy selekcie zárodočných buniek umožňujú použiť na oplodnenie kvalitnejšie samčie zárodočné bunky. A preimplantačná genetická diagnostika (PGD) embryí, ktorá je zameraná na identifikáciu chromozomálnych a génových mutácií, pomáha priviesť na svet geneticky zdravého potomka, ktorý nemá mutácie prenášané rodičmi.

Technológie asistovanej reprodukcie môžu pomôcť aj párom so zvýšeným rizikom potratu či narodenia dieťaťa s nevyrovnaným karyotypom a ťažkými malformáciami. V takýchto prípadoch sa vykonáva IVF procedúra s preimplantačnou genetickou diagnostikou, pri ktorej sa vyberú embryá s normálnou sadou chromozómov a bez mutácií. Objavujú sa aj nové techniky asistovanej reprodukcie. Napríklad u žien s nekvalitnými oocytmi (ženské reprodukčné bunky počas ich rastu vo vaječníku) sa používa technológia rekonštrukcie oocytov, ktorá využíva darcovské bunky, z ktorých boli odstránené jadrá. Do týchto buniek sa vložia jadrá príjemcu a potom sa oplodnia manželovými spermiami.

Majú technológie asistovanej reprodukcie nejaké nevýhody?

— Áno, môže to mať negatívny vplyv na demografický obraz v budúcnosti. Medzi pármi, ktoré majú problémy s plodnosťou a idú na IVF, je zvýšená frekvencia genetických zmien, najmä tých, ktoré súvisia s poruchami reprodukčného systému. Vrátane tých, ktoré nie sú diagnostikované a môžu sa preniesť na ďalšie generácie. To znamená, že budúce generácie budú čoraz viac znášať bremeno génových mutácií a polymorfizmov spojených s neplodnosťou a potratmi. Na zníženie tejto pravdepodobnosti je potrebné rozsiahle lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo manželským párom s problémami s plodnosťou, a to aj pred IVF, ako aj rozvoj a široké používanie prenatálnej (preimplantačnej a prenatálnej) diagnostiky.