Ľudská imunodeficiencia (primárna, sekundárna), príčiny a liečba. Stavy imunodeficiencie spôsobené smrťou imunocytov

- Ide o ochorenia imunitného systému, ktoré sa vyskytujú u detí a dospelých, nie sú spojené s genetickými defektmi a sú charakterizované vznikom opakovaných, zdĺhavých infekčných a zápalových patologických procesov, ktoré ťažko reagujú na etiotropnú liečbu. Priraďte získanú, indukovanú a spontánnu formu sekundárnych imunodeficiencií. Príznaky sú spôsobené znížením imunity a odrážajú špecifickú léziu určitého orgánu (systému). Diagnóza je založená na analýze klinického obrazu a údajov z imunologických štúdií. V liečbe sa využíva očkovanie, substitučná liečba, imunomodulátory.

Všeobecné informácie

Sekundárne imunodeficiencie sú poruchy imunity, ktoré sa vyvíjajú v neskorom postnatálnom období a nie sú spojené s genetickými defektmi, vyskytujú sa na pozadí pôvodne normálnej reaktivity tela a sú spôsobené špecifickým príčinným faktorom, ktorý spôsobil rozvoj defektu imunitného systému. systém.

Príčinné faktory vedúce k narušeniu imunity sú rôznorodé. Patria medzi ne dlhodobé nepriaznivé vplyvy vonkajších faktorov (environmentálne, infekčné), otravy, toxické účinky liekov, chronické psycho-emocionálne preťaženie, podvýživa, úrazy, chirurgické zákroky a ťažké somatické ochorenia, ktoré vedú k narušeniu imunitného systému, zníženie odolnosti organizmu a rozvoj autoimunitných porúch a novotvarov.

Priebeh ochorenia môže byť latentný (sťažnosti a klinické príznaky chýbajú, prítomnosť imunodeficiencie sa zisťuje iba laboratórne) alebo aktívny s príznakmi zápalového procesu na koži a podkoží, horných dýchacích cestách, pľúcach, urogenitálnom trakte. systém, tráviaci trakt a iné orgány. Na rozdiel od prechodných zmien imunity, pri sekundárnej imunodeficiencii pretrvávajú patologické zmeny aj po odstránení pôvodcu ochorenia a ústupe zápalu.

Príčiny

Rôzne etiologické faktory, vonkajšie aj vnútorné, môžu viesť k výraznému a trvalému zníženiu imunitnej obranyschopnosti tela. Sekundárna imunodeficiencia sa často vyvíja so všeobecným vyčerpaním tela. Dlhodobá podvýživa s nedostatkom bielkovín, mastných kyselín, vitamínov a mikroelementov v potrave, malabsorpcia a rozklad živín v tráviacom trakte vedú k narušeniu procesov dozrievania lymfocytov a zníženiu odolnosti organizmu.

Ťažké traumatické poranenia muskuloskeletálneho systému a vnútorných orgánov, rozsiahle popáleniny, závažné chirurgické zákroky sú spravidla sprevádzané stratou krvi (spolu s plazmou sa strácajú proteíny komplementového systému, imunoglobulínmi, neutrofilmi a lymfocytmi) a uvoľňovaním kortikosteroidných hormónov určených na udržanie životných funkcií (krvný obeh, dýchanie atď.) ďalej brzdí činnosť imunitného systému.

Výrazné narušenie metabolických procesov v tele pri somatických ochoreniach (chronická glomerulonefritída, zlyhanie obličiek) a endokrinných poruchách (diabetes, hypo- a hypertyreóza) vedie k inhibícii chemotaxie a fagocytárnej aktivity neutrofilov a v dôsledku toho k sekundárnej imunodeficiencii výskyt zápalových ložísk rôznej lokalizácie (častejšie ide o pyodermiu, abscesy a flegmóny).

Imunita sa znižuje pri dlhodobom užívaní niektorých liekov, ktoré majú inhibičný účinok na kostnú dreň a krvotvorbu, narúšajú tvorbu a funkčnú aktivitu lymfocytov (cytostatiká, glukokortikoidy atď.). Žiarenie má podobný účinok.

Pri malígnych novotvaroch dochádza k produkcii imunomodulačných faktorov a cytokínov nádorom, v dôsledku čoho klesá počet T-lymfocytov, zvyšuje sa aktivita supresorových buniek a je inhibovaná fagocytóza. Situáciu zhoršuje generalizácia nádorového procesu a metastázy do kostnej drene. Sekundárne imunodeficiencie sa často vyvíjajú pri autoimunitných ochoreniach, akútnych a chronických otravách, u senilných ľudí, s predĺženým fyzickým a psycho-emocionálnym preťažením.

Príznaky sekundárnej imunodeficiencie

Klinické prejavy sú charakterizované prítomnosťou chronického infekčného purulentno-zápalového ochorenia rezistentného na etiotropnú terapiu v tele na pozadí zníženia imunitnej obrany. Zmeny môžu byť prechodné, dočasné alebo nezvratné. Prideľte indukované, spontánne a získané formy sekundárnych imunodeficiencií.

Indukovaná forma zahŕňa poruchy, ktoré sa vyskytujú v dôsledku špecifických príčinných faktorov (röntgenové žiarenie, dlhodobé užívanie cytostatík, kortikosteroidných hormónov, ťažké poranenia a rozsiahle chirurgické operácie s intoxikáciou, stratou krvi), ako aj pri ťažkej somatickej patológii (diabetes mellitus, hepatitída). cirhóza, chronická renálna insuficiencia) a zhubné nádory.

V spontánnej forme nie je určený viditeľný etiologický faktor, ktorý spôsobil porušenie imunitnej obrany. Klinicky sa v tejto forme vyskytujú chronické, ťažko liečiteľné a často exacerbované ochorenia horných dýchacích ciest a pľúc (sinusitída, bronchiektázia, zápal pľúc, pľúcne abscesy), tráviaceho traktu a močových ciest, kože a podkožia ( vriedky, karbunky, abscesy a flegmóny) spôsobené oportúnnymi patogénmi. Syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) spôsobený infekciou HIV bol izolovaný v samostatnej získanej forme.

Prítomnosť sekundárnej imunodeficiencie vo všetkých štádiách možno posúdiť podľa všeobecných klinických prejavov infekčného a zápalového procesu. Môže ísť o dlhotrvajúcu slabú horúčku alebo horúčku, zdurenie lymfatických uzlín a ich zápal, bolesti svalov a kĺbov, celková slabosť a únava, znížená výkonnosť, časté prechladnutia, opakované angíny, často opakujúce sa chronické zápaly dutín, bronchitídy, opakované zápaly pľúc, septické stavy , atď. Zároveň je účinnosť štandardnej antibakteriálnej a protizápalovej liečby nízka.

Diagnostika

Identifikácia sekundárnych imunodeficiencií si vyžaduje integrovaný prístup a účasť na diagnostickom procese rôznych odborných lekárov – alergológ-imunológ, hematológ, onkológ, infektológ, otorinolaryngológ, urológ, gynekológ a pod. , čo naznačuje prítomnosť chronickej infekcie, ktorá sa ťažko lieči, a detekciu oportúnnych infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi.

Je potrebné študovať imunitný stav tela pomocou všetkých dostupných metód používaných v alergológii a imunológii. Diagnóza je založená na štúdiu všetkých častí imunitného systému, ktoré sa podieľajú na ochrane tela pred infekčnými agens. Súčasne sa študuje fagocytárny systém, komplementový systém, subpopulácie T- a B-lymfocytov. Výskum sa vykonáva vykonávaním testov prvej (indikatívnej) úrovne, ktorá umožňuje identifikovať hrubé všeobecné porušenia imunity a druhej (dodatočnej) úrovne s identifikáciou konkrétneho defektu.

Pri vykonávaní skríningových štúdií (testy úrovne 1, ktoré možno vykonať v akomkoľvek klinickom diagnostickom laboratóriu) môžete získať informácie o absolútnom počte leukocytov, neutrofilov, lymfocytov a krvných doštičiek (vyskytuje sa leukopénia aj leukocytóza, relatívna lymfocytóza, zvýšená ESR), proteín hladiny a sérové ​​imunoglobulíny G, A, M a E dopĺňajú hemolytickú aktivitu. Okrem toho je možné vykonať potrebné kožné testy na zistenie precitlivenosti oneskoreného typu.

Hĺbková analýza sekundárnej imunodeficiencie (testy úrovne 2) určuje intenzitu chemotaxie fagocytov, úplnosť fagocytózy, imunoglobulínové podtriedy a špecifické protilátky proti špecifickým antigénom, produkciu cytokínov, induktorov T-buniek a ďalšie indikátory. Analýza získaných údajov by sa mala vykonávať len s prihliadnutím na špecifický stav pacienta, komorbidity, vek, prítomnosť alergických reakcií, autoimunitné poruchy a ďalšie faktory.

Liečba sekundárnych imunodeficiencií

Účinnosť liečby sekundárnych imunodeficiencií závisí od správnosti a včasnosti identifikácie etiologického faktora, ktorý spôsobil výskyt defektu imunitného systému a od možnosti jeho eliminácie. Ak dôjde k porušeniu imunity na pozadí chronickej infekcie, prijmú sa opatrenia na odstránenie ložísk zápalu pomocou antibakteriálnych liekov, berúc do úvahy citlivosť patogénu na ne, vykonaním adekvátnej antivírusovej liečby, použitím interferónov atď. príčinným faktorom je podvýživa a beri-beri, prijímajú sa opatrenia na rozvoj správnej výživy s vyváženou kombináciou bielkovín, tukov, sacharidov, stopových prvkov a požadovaných kalórií. Existujúce metabolické poruchy sú tiež eliminované, normálny hormonálny stav je obnovený, konzervatívna a chirurgická liečba základnej choroby (endokrinná, somatická patológia, novotvary).

Dôležitou súčasťou liečby pacientov so sekundárnou imunodeficienciou je imunotropná liečba aktívnou imunizáciou (očkovanie), substitučná liečba krvnými produktmi (intravenózne podanie plazmy, leukocytovej hmoty, ľudského imunoglobulínu), ako aj použitie imunotropných liekov (imunostimulanciá) . Vhodnosť predpisovania konkrétneho terapeutického činidla a výber dávky vykonáva alergológ-imunológ, berúc do úvahy špecifickú situáciu. Pri prechodnej povahe porúch imunity, včasnej detekcii sekundárnej imunodeficiencie a výbere správnej liečby môže byť prognóza ochorenia priaznivá.

Imunodeficitné stavy alebo imunodeficiencie je skupina rôznych patologických stavov charakterizovaných narušením imunitného systému človeka, proti ktorým sa infekčné a zápalové procesy opakujú oveľa častejšie, sú ťažké a trvajú dlhšie ako zvyčajne. Na pozadí imunodeficiencie u ľudí akejkoľvek vekovej skupiny sa tvoria závažné ochorenia, ktoré sa ťažko liečia. V dôsledku priebehu tohto procesu môžu vzniknúť rakovinové novotvary, ktoré sú život ohrozujúce.

Tento stav, v závislosti od príčin výskytu, môže byť dedičný a získaný. To znamená, že choroba často postihuje novonarodené deti. Sekundárna imunodeficiencia sa vytvára na pozadí mnohých faktorov vrátane traumy, chirurgického zákroku, stresových situácií, hladu a rakoviny. V závislosti od typu ochorenia sa môžu objaviť rôzne príznaky, ktoré naznačujú poškodenie vnútorných orgánov a systémov človeka.

Diagnóza narušenej imunitnej funkcie je založená na všeobecných a biochemických krvných testoch. Liečba je u každého pacienta individuálna a závisí od faktorov, ktoré ovplyvnili výskyt tohto stavu, ako aj od stupňa prejavu charakteristických znakov.

Etiológia

Existuje mnoho dôvodov pre výskyt stavu imunodeficiencie a sú konvenčne rozdelené do niekoľkých skupín. Prvou sú genetické poruchy, pričom ochorenie sa môže prejaviť už od narodenia alebo v ranom veku. Do druhej skupiny patria komplikácie zo širokého spektra patologických stavov alebo ochorení.

Existuje klasifikácia stavov imunodeficiencie, ktorá je rozdelená v závislosti od faktorov, v dôsledku ktorých sa tento stav vytvoril:

• primárna imunodeficiencia je spôsobená genetickou poruchou. Môže sa prenášať z rodičov na deti alebo sa vyskytuje v dôsledku genetickej mutácie, a preto neexistuje faktor dedičnosti. Takéto stavy sú často diagnostikované v prvých dvadsiatich rokoch života človeka. Vrodená imunodeficiencia sprevádza obeť po celý život. Často vedie k smrti v dôsledku rôznych infekčných procesov a komplikácií z nich;
• sekundárna imunodeficiencia je dôsledkom mnohých stavov a chorôb. Osoba môže ochorieť s týmto typom poruchy imunity z vyššie uvedených dôvodov. Vyskytuje sa niekoľkokrát častejšie ako primárny;
• ťažká kombinovaná imunodeficiencia je extrémne zriedkavá a je vrodená. Deti zomierajú na tento typ ochorenia v prvom roku života. Je to spôsobené znížením počtu alebo dysfunkciou T a B lymfocytov, ktoré sú lokalizované v kostnej dreni. Tento kombinovaný stav sa líši od prvých dvoch typov, v ktorých je ovplyvnený iba jeden typ bunky. Liečba takejto poruchy je úspešná len vtedy, ak je zistená včas.

Symptómy

Keďže klasifikácia ochorenia zahŕňa niekoľko typov porúch, prejavy špecifických symptómov sa budú líšiť v závislosti od formy. Známky primárnej imunodeficiencie sú časté lézie ľudského tela zápalovými procesmi. Medzi nimi:

• absces;

Okrem toho je imunodeficiencia u detí charakterizovaná tráviacimi problémami - nechutenstvom, pretrvávajúcimi hnačkami a vracaním. Dochádza k oneskoreniam v raste a vývoji. Medzi vnútorné prejavy tohto typu ochorenia patrí – a slezina, zmeny v zložení krvi – počet a klesá.

Napriek tomu, že primárna imunodeficiencia je často diagnostikovaná v detstve, existuje niekoľko charakteristických znakov, ktoré naznačujú, že dospelý môže mať tento typ poruchy:

• časté záchvaty otitis, purulentnej povahy a sínusitídy viac ako trikrát ročne;
• závažný priebeh zápalového procesu v prieduškách;
• opakujúci sa zápal kože;
• opakujúca sa hnačka;
• výskyt autoimunitných ochorení;
• preniesť najmenej dvakrát ročne závažné infekčné procesy.

Symptómy sekundárnej imunodeficiencie sú tie znaky, ktoré sú charakteristické pre chorobu, ktorá ju vyvolala. Zaznamenávajú sa najmä príznaky lézie:

• horné a dolné dýchacie cesty;
• horné a hlbšie vrstvy kože;
• orgány gastrointestinálneho traktu;
• genitourinárny systém;
• nervový systém. Zároveň človek pociťuje chronickú únavu, ktorá neprechádza ani po dlhom odpočinku.

Ľudia často zaznamenávajú mierne zvýšenie telesnej teploty, konvulzívne záchvaty, ako aj rozvoj generalizovaných infekcií, ktoré postihujú niekoľko vnútorných orgánov a systémov. Takéto procesy predstavujú hrozbu pre ľudský život.

Kombinované imunodeficiencie sú charakterizované oneskorením fyzického vývoja u detí, vysokou náchylnosťou k rôznym infekčným a zápalovým procesom a chronickými hnačkami.

Komplikácie

V závislosti od typu ochorenia sa môžu vyvinúť rôzne skupiny následkov predčasnej liečby základnej poruchy. Komplikácie imunodeficiencie u detí môžu byť:

• rôzne infekčné procesy opakujúce sa s vysokou frekvenciou, vírusovej, plesňovej alebo bakteriálnej povahy;
• vznik autoimunitných porúch, počas ktorých imunitný systém pôsobí proti telu;
• vysoká pravdepodobnosť výskytu rôznych ochorení srdca, gastrointestinálneho traktu alebo nervového systému;
• onkologické novotvary.

Dôsledky sekundárnej imunodeficiencie:

• zápal pľúc;
• abscesy;
• infekcia krvi.

Bez ohľadu na klasifikáciu ochorenia, s neskorou diagnózou a liečbou dochádza k smrteľnému výsledku.

Diagnostika

Ľudia so stavmi imunodeficiencie majú výrazné príznaky, že sú chorí. Napríklad bolestivý vzhľad, bledosť kože, prítomnosť ochorení kože a orgánov ORL, silný kašeľ, zapálené oči so zvýšeným slzením. Diagnostika je primárne zameraná na identifikáciu typu ochorenia. K tomu musí odborník vykonať dôkladný prieskum a vyšetrenie pacienta. Koniec koncov, taktika liečby závisí od toho, aká je choroba, získaná alebo dedičná.

Základom diagnostických opatrení sú rôzne krvné testy. Všeobecná analýza poskytuje informácie o počte buniek imunitného systému. Zmena množstva ktoréhokoľvek z nich naznačuje prítomnosť stavu imunodeficiencie u osoby. Na určenie typu poruchy sa uskutočňuje štúdia imunoglobulínov, to znamená množstvo bielkovín v krvi. Uskutočňuje sa štúdium fungovania lymfocytov. Okrem toho sa vykonáva analýza na potvrdenie alebo vyvrátenie genetickej patológie, ako aj prítomnosti HIV. Po obdržaní všetkých výsledkov testov odborník stanoví konečnú diagnózu - primárnu, sekundárnu alebo ťažkú ​​kombinovanú imunodeficienciu.

Liečba

Na výber najúčinnejšej taktiky na liečbu primárnej imunodeficiencie je potrebné v diagnostickom štádiu určiť oblasť, v ktorej sa porucha vyskytla. V prípade nedostatku imunoglobulínov sa pacientom podávajú injekcie (doživotne) plazmy alebo séra od darcov, ktoré obsahujú potrebné protilátky. V závislosti od závažnosti poruchy môže byť frekvencia intravenóznych procedúr od jedného do štyroch týždňov. Pri komplikáciách tohto typu ochorenia sa predpisujú antibiotiká v kombinácii s antibakteriálnymi, antivírusovými a antifungálnymi liekmi.

Prevencia

Keďže vrodená imunodeficiencia sa tvorí na pozadí genetických porúch, nie je možné sa jej vyhnúť preventívnymi opatreniami. Ľudia musia dodržiavať niekoľko pravidiel, aby sa vyhli opakovaniu infekcií:

• nevykonávajte dlhodobé užívanie antibiotík;
• včas podstúpiť očkovanie odporúčané odborníkmi;
• starostlivo dodržiavať všetky pravidlá osobnej hygieny;
• obohatiť stravu vitamínmi;
• odmietnuť kontakt s chladnými ľuďmi.

Prevencia sekundárnej imunodeficiencie zahŕňa očkovanie v závislosti od predpisov lekára, chránené sexuálne kontakty, včasnú liečbu chronických infekcií, mierne cvičenie, racionálnu výživu, absolvovanie kurzov vitamínovej terapie.

Ak sa vyskytnú akékoľvek prejavy stavov imunodeficiencie, mali by ste okamžite vyhľadať radu odborníka.

Je v článku z medicínskeho hľadiska všetko správne?

Odpovedzte len vtedy, ak máte preukázané lekárske znalosti

Ryža. 4.49. Dynamika obsahu samotného vírusu a protilátok proti dvom jeho proteínom v krvi ľudí infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie

T-bunky, čo im umožňuje vyhnúť sa tlaku imunity T-buniek. Bunková imunitná odpoveď teda nie je schopná eliminovať vírus z tela kvôli vysokej adaptabilite vírusu na základe variability. NK bunky sú tiež neúčinné, hoci nie sú predmetom priamej infekcie vírusom.

Dynamika obsahu vírusových antigénov v obehu slúži ako odraz vzťahu medzi infekciou HIV a makroorganizmom.

A antivírusové protilátky (obr. 4.49). Nárast antigenémie v ranom období vývoja Infekcia HIV (2–8 týždňov po infekcii) odráža intenzívnu replikáciu vírusov, ktoré napadli bunky. Pri intaktnom imunitnom systéme hostiteľa to spôsobuje produkciu neutralizujúcich protilátok (hlavne proti povrchovým proteínom gp120, gp41, skupinovo špecifický gag-antigén p17), ktoré možno zistiť zvýšením titra protilátok v sére proti týmto antigénom, počnúc od 8. týždňa od okamihu infekcie. Takáto zmena v cirkulácii antigénu na prítomnosť protilátok v krvnom riečisku sa označuje ako "sérokonverzia". Protilátky proti obalovým (env) proteínom pretrvávajú počas celého priebehu ochorenia, zatiaľ čo protilátky špecifické pre gag v určitých štádiách jeho vývoja vymiznú a vírusové antigény sa znovu objavia v krvnom obehu. Súčasne s akumuláciou protilátok proti vírusovým antigénom v krvnom sére sa zvyšuje koncentrácia všetkých sérových imunoglobulínov, vrátane IgE.

Cirkulujúce protilátky sú schopné neutralizovať voľný vírus

A viazať jeho rozpustné bielkoviny. Pri odpovedi na gp120 je to najrelevantnejšie pre protilátky špecifické pre imunodominantný epitop. 303–337 lokalizované v 3. hypervariabilnej doméne (V3) molekuly. Podporuje to skutočnosť, že pasívne podávané protilátky môžu zabrániť infekcii HIV. Neutralizačné protilátky, najmä tie, ktoré sú namierené proti gp120, môžu blokovať infekcie.

bunky. To pravdepodobne zohráva úlohu v počiatočnom obmedzení infekcie HIV a do určitej miery určuje dlhú dobu latencie charakteristickú pre toto ochorenie. Zároveň je efektorová aktivita týchto protilátok obmedzená a ich ochrannú úlohu pri infekcii HIV nemožno považovať za preukázanú.

Tvorba imunodeficiencie pri syndróme získanej imunodeficiencie

(pozri tabuľku 4.20)

Hlavnou príčinou imunodeficiencie pri AIDS je smrť CD4+ T buniek. Zjavným dôvodom smrti infikovaných buniek je cytopatogénny účinok vírusu. V tomto prípade bunky odumierajú mechanizmom nekrózy v dôsledku porušenia integrity ich membrány. Keď sú krvné bunky infikované HIV, počet CD4+ T-buniek od 3. dňa prudko klesá súčasne s uvoľňovaním viriónov do média. Najviac trpí populácia CD4+ T-buniek črevnej sliznice.

Okrem tohto mechanizmu smrti infikovaných buniek pri AIDS sa zisťuje vysoká úroveň apoptózy. Porážka väzby T-buniek imunitného systému výrazne prevyšuje očakávanú na základe odhadu počtu infikovaných buniek. V lymfoidných orgánoch nie je infikovaných viac ako 10–15 % CD4+ T buniek a v krvi je toto číslo len 1 %, avšak oveľa väčšie percento CD4+ T lymfocytov podlieha apoptóze. Okrem infikovaných apoptuje významná časť buniek neinfikovaných vírusom, predovšetkým CD4+ T-lymfocyty špecifické pre antigény HIV (až 7 % týchto buniek). Induktory apoptózy sú proteíny gp120 a regulačný proteín Vpr, ktoré sú aktívne v rozpustnej forme. Proteín gp120 znižuje hladinu antiapoptotického proteínu Bcl-2 a zvyšuje hladinu proapoptotických proteínov p53, Bax, Bak. Proteín Vpr narúša integritu mitochondriálnej membrány a vytláča Bcl-2. Dochádza k výstupu cytochrómov z mitochondrií a aktivácii kaspázy 9, čo vedie k apoptóze CD4+ T buniek, vrátane tých, ktoré nie sú infikované, ale sú špecifické pre HIV.

Interakcia vírusového proteínu gp120 s membránovým glykoproteínom CD4+ T-lymfocytov je príčinou ďalšieho procesu, ktorý sa vyskytuje pri infekcii HIV a podieľa sa na smrti a funkčnej inaktivácii hostiteľských buniek – tvorbe syncýtia. V dôsledku interakcie gp120 a CD4 bunky splývajú s vytvorením mnohojadrovej štruktúry, ktorá nie je schopná vykonávať normálne funkcie a je odsúdená na smrť.

Spomedzi buniek infikovaných HIV umierajú iba T-lymfocyty a megakaryocyty, ktoré sú vystavené cytopatogénnemu pôsobeniu alebo vstupujú do apoptózy. Ani makrofágy, ani epitelové alebo iné bunky infikované vírusom nestrácajú životaschopnosť, hoci ich funkcia môže byť narušená. Dysfunkciu môže spôsobiť nielen HIV ako taký, ale aj jeho izolované proteíny, napríklad gp120 alebo produkt p14 genetat. Hoci HIV nie je schopný vyvolať malígnu transformáciu lymfocytov (na rozdiel napr. od vírusu HTLV-1), proteín tat (p14) sa podieľa na indukcii Kaposiho sarkómu pri infekcii HIV.

Prudký pokles obsahu CD4+ T-lymfocytov je najvýraznejším laboratórnym príznakom infekcie HIV a jej vývoja do AIDS. Podmienené

hranica obsahu týchto buniek, po ktorej zvyčajne nasledujú klinické prejavy AIDS, je 200–250 buniek na 1 μl krvi (v relatívnom vyjadrení asi 20 %). Pomer CD4/CD8 na vrchole ochorenia klesá na 0,3 alebo menej. V tomto období sa objavuje celková lymfopénia s poklesom obsahu nielen CD4+, ale aj CD8+ buniek a B-lymfocytov. Reakcia lymfocytov na mitogény a závažnosť kožných reakcií na bežné antigény naďalej klesá až do úplnej anergie. K rôznym dôvodom neschopnosti efektorových T buniek eliminovať HIV je vysoká mutabilita HIV s tvorbou nových epitopov, ktoré cytotoxické T bunky nerozoznávajú.

Medzi imunologickými poruchami pri AIDS prirodzene dominujú poruchy T-buniek a T-dependentné procesy. Medzi faktory, ktoré určujú tieto porušenia, patria:

– zníženie počtu CD4+ T-pomocníci v dôsledku ich smrti;

– oslabenie funkcií CD4+ T-bunky pod vplyvom infekcie a pôsobenia rozpustných produktov HIV, najmä gp120;

– populačná nerovnováha T bunky s posunom v pomere Th1/Th2 smerom k Th2, pričom ochrana proti vírusu je podporovaná procesmi závislými od Th1;

– regulačná indukcia T bunky s proteínom gp120 a proteínom p67 spojeným s HIV.

Zníženie obranyschopnosti tela ovplyvňuje jeho bunkové aj humorálne faktory. V dôsledku toho sa vytvára kombinovaná imunodeficiencia, ktorá robí telo zraniteľným voči infekčným agens, vrátane oportúnnych patogénov (preto rozvoj oportúnnych infekcií). Deficit bunkovej imunity hrá úlohu pri vzniku lymfotropných nádorov a kombinácia imunodeficiencie a pôsobenia určitých HIV proteínov hrá úlohu pri vzniku Kaposiho sarkómu.

Klinické prejavy imunodeficiencie pri infekcii vírusom ľudskej imunodeficiencie a syndróme získanej imunodeficiencie

Hlavnými klinickými prejavmi AIDS je rozvoj infekčných chorôb, najmä oportúnnych. Pre AIDS sú najcharakteristickejšie tieto choroby: pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii; hnačka spôsobená kryptosporídiom, toxoplazmou, giardiou, amébami; strongyloidóza a toxoplazmóza mozgu a pľúc; kandidóza ústnej dutiny a pažeráka; kryptokokóza, šírená alebo lokalizovaná v centrálnom nervovom systéme; kokcidioidomykóza, histoplazmóza, mukormykóza, aspergilóza rôznej lokalizácie; infekcie atypickými mykobaktériami rôznej lokalizácie; bakteriémia salmonely; cytomegalovírusová infekcia pľúc, centrálneho nervového systému, tráviaceho traktu; herpetická infekcia kože a slizníc; infekcia vírusom Epstein-Barr; multifokálna papovavírusová infekcia s encefalopatiou.

Ďalšou skupinou patologických procesov spojených s AIDS sú nádory, ktoré sa od tých, ktoré nie sú spojené s AIDS, líšia tým, že vznikajú v mladšom veku ako zvyčajne (do 60 rokov). Pri AIDS sa často vyvíja Kaposiho sarkóm a non-Hodgkinove lymfómy, lokalizované hlavne v mozgu.

Vývoj patologického procesu uľahčujú niektoré reakcie makroorganizmov vyvolané infekciou HIV. Aktivácia CD4+ T buniek v reakcii na pôsobenie vírusových antigénov teda prispieva k cytopatogénnemu účinku, najmä k apoptóze T lymfocytov. Väčšina cytokínov produkovaných T bunkami a makrofágmi podporuje progresiu infekcie HIV. Napokon autoimunitná zložka hrá dôležitú úlohu v patogenéze AIDS. Je založená na homológii medzi HIV proteínmi a niektorými telovými proteínmi, napríklad medzi molekulami gp120 a MHC. Avšak tieto poruchy, hoci zhoršujú imunodeficienciu, netvoria špecifické autoimunitné syndrómy.

Už v predklinickom štádiu infekcie HIV je potrebné použiť imunologické diagnostické metódy. Na tento účel sa používajú testovacie súpravy ELISA na stanovenie prítomnosti protilátok proti proteínom HIV v krvnom sére. Existujúce testovacie systémy sú založené na testovaní protilátok na pevnej fáze (ELISA). Spočiatku sa testovacie súpravy používali s použitím vírusových lyzátov ako antigénneho materiálu. Neskôr sa na tento účel začali používať rekombinantné HIV proteíny a syntetické peptidy reprodukujúce epitopy, ktoré interagujú so sérovými protilátkami HIV infikovaných ľudí.

Vzhľadom na mimoriadne vysokú zodpovednosť lekárov, ktorí robia závery o infekcii HIV na základe laboratórnych testov, je bežnou praxou opakovať testy na protilátky (niekedy s použitím alternatívnych metód, ako je imunoblotting, pozri časť 3.2.1.4), ako aj detekciu vírus pomocou polymerázovej reťazovej reakcie.

Liečba AIDS je založená na užívaní antivírusových liekov, medzi ktorými je najpoužívanejší zidovudín, ktorý pôsobí ako antimetabolit. Úspechy sa dosiahli v kontrole priebehu AIDS, čo výrazne zvyšuje dĺžku života pacientov. Hlavným terapeutickým prístupom je použitie antimetabolitov nukleových kyselín vo variante vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie ( Vysoko aktívna antiretrovírusová terapia- HAART). Účinným doplnkom antiretrovírusovej terapie je použitie interferónových prípravkov, ako aj liečba sprievodných ochorení a vírusových infekcií, ktoré prispievajú k progresii AIDS.

Úmrtnosť na AIDS je stále 100%. Najčastejšou príčinou smrti sú oportúnne infekcie, najmä pneumónia spôsobená pneumocystou. Ďalšími príčinami smrti sú pridružené nádory, poškodenie centrálneho nervového systému a tráviaceho traktu.

4.7.3. Sekundárne imunodeficiencie

Stavy sekundárnej imunodeficiencie - ide o porušenia imunitnej obrany organizmu v dôsledku pôsobenia nededičných induktorových faktorov (tabuľka 4.21). Nie sú samostatnými nozologickými formami, ale len sprevádzajú choroby alebo pôsobenie imunotoxických faktorov. Vo väčšej či menšej miere poruchy imunity

theta sú spojené s väčšinou ochorení, a to výrazne sťažuje určenie miesta sekundárnych imunodeficiencií pri rozvoji patológie.

Tabuľka 4.21. Hlavné rozdiely medzi primárnou a sekundárnou imunodeficienciou

Často je ťažké rozlíšiť podiel dedičných faktorov a induktívnych vplyvov na vzniku porúch imunity. V každom prípade odpoveď na imunotoxické látky závisí od dedičných faktorov. Príkladom ťažkostí pri interpretácii základov porúch imunity môžu byť ochorenia zaradené medzi „často choré deti“. Základom citlivosti na infekciu, najmä respiračnú vírusovú, je geneticky (polygénne) podmienená imunologická konštitúcia, hoci špecifické patogény pôsobia ako etiologické faktory. Typ imunologickej konštitúcie je však ovplyvnený faktormi prostredia a predchádzajúcimi ochoreniami. Praktický význam presnej izolácie dedičných a získaných komponentov patogenézy imunologického deficitu bude narastať s vývojom metód diferencovaného terapeutického účinku na tieto formy imunodeficiencií, vrátane metód adaptívnej bunkovej terapie a génovej terapie.

Základom imunodeficiencie, ktorá nie je spôsobená genetickými defektmi, môže byť:

– smrť buniek imunitného systému - celková alebo selektívna;

– dysfunkcia imunocytov;

– nevyvážená prevaha aktivity regulačných buniek a supresorových faktorov.

4.7.3.1. Stavy imunodeficiencie spôsobené smrťou imunocytov

Klasickými príkladmi takýchto imunodeficiencií sú poruchy imunity spôsobené pôsobením ionizujúceho žiarenia a cytotoxických liekov.

Lymfocyty sú jedny z mála buniek, ktoré reagujú na pôsobenie viacerých faktorov, najmä poškodenie DNA, rozvojom apoptózy. Tento účinok sa prejavuje pôsobením ionizujúceho žiarenia a mnohých cytostatík používaných pri liečbe zhubných nádorov (napríklad cisplatina, ktorá sa zavádza do dvojzávitnice DNA). Dôvodom rozvoja apoptózy je v týchto prípadoch akumulácia neopravených zlomov zaznamenaných bunkou za účasti ATM kinázy (pozri časť 4.7.1.5), z ktorej signál prichádza niekoľkými smermi, vrátane proteínu p53. Tento proteín je zodpovedný za spustenie apoptózy, ktorej biologický význam spočíva v ochrane mnohobunkového organizmu za cenu smrti jednotlivých buniek nesúcich genetické poruchy spojené s rizikom malignity buniek. Vo väčšine ostatných buniek (zvyčajne pokojových buniek) je tento mechanizmus ovplyvnený ochranou proti apoptóze v dôsledku zvýšenej expresie Bcl-2 a Bcl-XL proteínov.

Radiačné imunodeficiencie

Už v prvom desaťročí po objavení ionizujúceho žiarenia bola objavená ich schopnosť oslabovať odolnosť voči infekčným ochoreniam a selektívne znižovať obsah lymfocytov v krvi a lymfatických orgánoch.

Radiačná imunodeficiencia vzniká bezprostredne po ožiarení tela. Pôsobenie žiarenia je spôsobené najmä dvoma účinkami:

– porušenie prirodzených bariér, predovšetkým slizníc, čo vedie k zvýšenému prístupu patogénov do tela;

– selektívne poškodenie lymfocytov, ako aj všetkých deliacich sa

bunky, vrátane progenitorových buniek imunitného systému a buniek zapojených do imunitnej odpovede.

Predmetom štúdia radiačnej imunológie je najmä druhý efekt. Radiačná bunková smrť sa realizuje dvoma mechanizmami – mitotickým a interfázovým. Príčinou mitotickej smrti je neopravené poškodenie DNA a chromozomálneho aparátu, ktoré bráni realizácii mitóz. Medzifázová smrť ovplyvňuje pokojové bunky. Jeho príčinou je rozvoj apoptózy mechanizmom závislým od p53/ATM (pozri vyššie).

Ak je citlivosť všetkých typov buniek na mitózu približne rovnaká (D0 je asi 1 Gy), potom sú lymfocyty výrazne citlivejšie na medzifázovú smrť ako všetky ostatné bunky: väčšina z nich odumrie pri ožiarení dávkami 1–3 Gy, zatiaľ čo bunky iných typov odumierajú pri dávkach vyšších ako 10 Gy. Vysoká rádiosenzitivita lymfocytov je spôsobená, ako už bolo uvedené, nízkou úrovňou expresie antiapoptotických faktorov Bcl-2 a Bcl-XL. Rôzne populácie a subpopulácie lymfocytov sa nevýznamne líšia v citlivosti na apoptózu (B bunky sú o niečo citlivejšie ako T lymfocyty; D0 je pre ne 1,7–2,2 a 2,5–3,0 Gy, v uvedenom poradí). V procese lymfopoézy, citlivé

Odolnosť voči cytotoxickým účinkom sa mení podľa úrovne expresie antiapoptotických faktorov v bunkách: je najvyššia v obdobiach bunkovej selekcie (pre T-lymfocyty - štádium kortikálnych CD4+ CD8+ tymocytov, D0 - 0,5–1,0 Gy ). Rádiosenzitivita je vysoká v pokojových bunkách, dodatočne sa zvyšuje v počiatočných štádiách aktivácie a potom prudko klesá. Proces proliferatívnej expanzie lymfocytov sa vyznačuje vysokou rádiosenzitivitou a po vstupe do proliferácie môžu bunky, ktoré boli vystavené žiareniu skôr a nesú neopravené zlomy DNA, odumrieť. Vytvorené efektorové bunky, najmä plazmatické bunky, sú odolné voči žiareniu (D0 - desiatky Gy). Pamäťové bunky sú zároveň rádiosenzitívne približne v rovnakej miere ako naivné lymfocyty. Bunky vrodenej imunity sú rádiorezistentné. Rádiosenzitívne sú len obdobia ich premnoženia počas vývoja. Výnimkou sú NK bunky, ako aj dendritické bunky (odumierajú v dávkach 6–7 Gy), ktoré z hľadiska rádiosenzitivity zaujímajú medzipolohu medzi ostatnými lymfoidnými a myeloidnými bunkami.

Zrelé myeloidné bunky a nimi sprostredkované reakcie sú síce rádiorezistentné, no v raných štádiách po ožiarení sa maximálne prejavuje práve nedostatočnosť myeloidných buniek, predovšetkým neutrofilov, ktorá je spôsobená radiačnou poruchou krvotvorby. Jeho dôsledky postihujú najskôr a najzávažnejšie neutrofilné granulocyty ako populáciu buniek s najrýchlejšou výmenou zásoby zrelých buniek. To vedie k prudkému oslabeniu prvej obrannej línie, ktorej zaťaženie sa počas tohto obdobia výrazne zvyšuje v dôsledku porušenia bariér a nekontrolovaného vstupu patogénov a iných cudzích látok do tela. Oslabenie tohto spojenia imunity je hlavnou príčinou radiačnej smrti v skorých štádiách po ožiarení. V neskorších obdobiach sú následky poškodenia faktorov vrodenej imunity oveľa slabšie. Funkčné prejavy vrodenej imunity sú samy o sebe odolné voči pôsobeniu ionizujúceho žiarenia.

Viac ako 90 % lymfoidných buniek u myší zahynie 3–4 dni po ožiarení dávkami 4–6 Gy a lymfoidné orgány sa vyprázdnia. Funkčná aktivita prežívajúcich buniek je znížená. Navádzanie lymfocytov je prudko narušené - ich schopnosť migrovať v procese recyklácie do sekundárnych lymfatických orgánov. Reakcie adaptívnej imunity na tieto dávky sú oslabené podľa stupňa rádiosenzitivity buniek, ktoré sprostredkúvajú tieto reakcie. Pôsobením žiarenia trpia v najväčšej miere tie formy imunitnej odpovede, ktorých vývoj si vyžaduje interakciu rádiosenzitívnych buniek. Preto je bunková imunitná odpoveď viac rádiorezistentná ako humorálna a produkcia protilátok nezávislá od týmusu je rádiorezistentnejšia ako humorálna odpoveď závislá od týmusu.

Dávky žiarenia v rozmedzí 0,1–0,5 Gy nespôsobujú poškodenie periférnych lymfocytov a často majú stimulačný účinok na imunitnú odpoveď, vzhľadom na priamu schopnosť radiačných kvánt,

generovanie reaktívnych foriem kyslíka, aktivácia signálnych dráh v lymfocytoch. Imunostimulačný účinok žiarenia, najmä vo vzťahu k IgE odpovedi, sa prirodzene prejavuje pri ožarovaní po imunizácii. Predpokladá sa, že v tomto prípade je stimulačný účinok spôsobený relatívne vyššou rádiosenzitivitou regulačných T buniek, ktoré riadia túto formu imunitnej odpovede v porovnaní s efektorovými bunkami. Stimulačný účinok žiarenia na bunky vrodenej imunity sa prejavuje už pri vysokých dávkach, najmä v súvislosti so schopnosťou buniek produkovať cytokíny (IL-1, TNF α a pod.). Okrem priameho stimulačného účinku žiarenia na bunky je prejav zosilňujúceho účinku uľahčený stimuláciou týchto buniek produktmi patogénov vstupujúcich do tela cez poškodené bariéry. Zvýšenie aktivity buniek vrodenej imunity pod vplyvom ionizujúceho žiarenia však nie je adaptívne a neposkytuje primeranú ochranu. V tomto smere prevláda negatívny efekt ožiarenia, prejavujúci sa v supresii (pri dávkach nad 1 Gy) adaptívnej antigén-špecifickej imunitnej odpovede (obr. 4.50).

Už v období rozvíjajúcej sa devastácie lymfoidného tkaniva sa aktivujú procesy obnovy. K zotaveniu dochádza dvoma hlavnými spôsobmi. Na jednej strane dochádza k aktivácii procesov lymfopoézy v dôsledku diferenciácie všetkých typov lymfocytov z krvotvorných kmeňových buniek. V prípade T-lymfopoézy sa k tomu pridáva vývoj T-lymfocytov z intratymických prekurzorov. V tomto prípade sa sled udalostí do určitej miery opakuje,

7 Dendritické

Medulárne 3 tymocyty

1 Kortikálna

tymocyty 0,5–1,0 Gy