Znížený faktor 8. Pyrogenicita alebo bakteriálne endotoxíny

Faktor VIII nebolo možné dlho izolovať čistej forme kvôli nízkej koncentrácii (10 µg/l) a náchylnosti na proteolýzu. Avšak, mapovanie génov faktor VIII na chromozóme X umožnilo klonovanie a stanovenie nukleotidovej sekvencie cDNA stanoviť štruktúru tohto proteínu a zlepšiť tak prenatálnu diagnostiku hemofílie A, ako aj identifikáciu nosičov. f.VIII je vysokomolekulárny glykoproteín, v krvi je prítomný ako neaktívny kofaktor Koagulačný faktor VIII (antihemofilný globulín) je jednoreťazcový proteín s molekulovou hmotnosťou 265 000, ktorý je potrebný na aktiváciu faktora X proteázami tvorenými vnútorným koagulačným mechanizmom (obr. 60.5 a obr. 60.6). Je syntetizovaný hepatocytmi a cirkuluje v kombinácii s von Willebrandovým faktorom.F.VIII je citlivý na proteolýzu, čo má za následok výskyt nižších molekulárnych foriem molekúl. s hmotnosťou 200 a 80 kDa. Vznikajú ako výsledok proteolýzy väzieb Arg-1313-Ala a Arg-1648-Glu. F.V a F.VIII sú rozdelené do niekoľkých domén (obr. 4.2). Aminokyselinové sekvencie sú identické v troch A doménach (približne 350 aminokyselinových zvyškov) a dvoch C doménach (približne 150 aminokyselinových zvyškov). Veľké oblasti spájajúce N-terminálne zvyšky ťažkých reťazcov s C-terminálnymi zvyškami ľahkých reťazcov sú bohaté na sacharidové zložky a nemajú aminokyselinovú homológiu.

Nedostatok faktora VIII sa vyskytuje u 1 z 10 000 narodených mužov. Zodpovedajúce ochorenie (hemofília A) sa prejavuje krvácaním do svalov, iných mäkkých tkanív a nosných kĺbov.

Hoci pre normálnu hemostázu musí byť hladina faktora VIII aspoň 25 %, symptómy sa zvyčajne objavia, keď klesne na 5 % alebo menej. Závažnosť ochorenia priamo súvisí s úrovňou faktora.

Faktor VIII - antihemofilný globulín A alebo plazmatický tromboplastický faktor A je komplexný glykoproteín. Bola dokázaná syntéza faktora VIII v pečeni, slezine, endotelových bunkách, leukocytoch a obličkách. Antihemofilný globulín A sa rýchlo inaktivuje pri 200 a 370 °C. Je stabilný niekoľko hodín pri +40C a niekoľko týždňov pri -200C. Z konzervovanej krvi rýchlo mizne. Faktor VIII je aktívny dlhšie v prítomnosti citrátu sodného pri pH 6,2-6,9, ale rýchlo stráca aktivitu v EDTA. Neadsorbuje sa na síran bárnatý a hydroxid hlinitý. Používa sa na oddelenie faktora VIII od faktorov II, VII, IX a X. V krvi tento faktor cirkuluje vo forme komplexu troch podjednotiek, označených VIIIk (koagulačná jednotka), VIII-AG (hlavný antigénny marker) a VIII-vWF (von Willebrandov faktor spojený s VIII-AG). VIII-vWF reguluje syntézu koagulačnej časti antihemofilného globulínu - VIIIk.

Počas zrážania krvi zostáva faktor VIII neaktívny.

Prečo je dôležité používať faktor zrážanlivosti VIII?

Jeden z najbežnejších ťažkých dedičné choroby je hemofília, ktorej frekvencia je u nás 1 na 8-10 tisíc mužskej populácie. Ochorenie je charakterizované spontánnym, často smrteľným krvácaním, krvácaním do kĺbov, čo vedie k skorej invalidite. Títo pacienti po celý život potrebujú substitučná liečba plazmové prípravky. Hlavnou vecou v patogenéze hemofílie je porušenie 1. fázy zrážania krvi, spojené s nedostatkom f.VIII (hemofília A), f.IX (hemofília B), f.XI (hemofília C). Už pri znížení faktora nedostatku na 30 % (norma je 50 – 150 %) sa ochorenie prejaví v skrytá forma a je detekovaný po chirurgických zákrokoch vo forme profúzneho krvácania. Je zrejmé, že pre spoľahlivú diagnostiku hemofílie a pri liečbe pacientov je to mimoriadne veľký význam získava metódu stanovenia aktivity deficitného faktora v krvnej plazme pacienta.

Ťažká hemofília. Úroveň f.VIII alebo IX je nižšia ako 1 %. Krvácania v kĺboch, svaloch a iných orgánoch sa vyskytujú s minimálnym alebo dokonca nepostrehnuteľným poškodením.

Hemofília stredný stupeň. Úroveň f.VIII alebo IX je medzi 1-5%. Krvácanie sa vyskytuje v dôsledku zjavného drobné poškodenie, aj po rôzne operácie a extrakcie zubov.

Hemofília mierny stupeň. Úroveň f.VIII alebo IX je medzi 6-30%. Krvácanie zvyčajne nasleduje len po ňom veľké škody, chirurgické operácie alebo extrakcia zuba. Diagnóza tejto formy môže byť vykonaná až v dospelosti alebo až do krvácania po týchto situáciách.

Vykonávané hlavne proteínmi nazývanými plazmatické zrážacie faktory. Faktory zrážania plazmy sú prokoagulanty, ktorých aktivácia a interakcia vedie k vytvoreniu fibrínovej zrazeniny.

Podľa medzinárodnej nomenklatúry sú plazmatické koagulačné faktory označené rímskymi číslicami, s výnimkou von Willebrandových, Fletcherových a Fitzgeraldových faktorov. Na označenie aktivovaného faktora sa k týmto číslam pridáva písmeno „a“. Okrem digitálneho označenia sa používajú aj iné názvy koagulačných faktorov - podľa ich funkcie (napríklad faktor VIII - antihemofilný globulín), podľa mien pacientov s novozisteným deficitom toho či onoho faktora (faktor XII. - Hagemanov faktor, faktor X - Stewart-Prowerov faktor), menej často - podľa mien autorov (napríklad von Willebrandov faktor).

Nižšie sú uvedené hlavné faktory zrážania krvi a ich synonymá podľa medzinárodnej nomenklatúry a ich hlavné vlastnosti v súlade s údajmi z literatúry a špeciálnymi štúdiami.

Fibrinogén (faktor I)

Fibrinogén sa syntetizuje v pečeni a bunkách retikuloendoteliálneho systému (v kostná dreň, slezina, lymfatické uzliny atď.). V pľúcach sa pod vplyvom špeciálneho enzýmu - fibrinogenázy alebo fibrín destrutázy - ničí fibrinogén. Obsah fibrinogénu v plazme je 2–4 g/l, polčas je 72–120 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 0,8 g/l.

Pod vplyvom trombínu sa fibrinogén mení na fibrín, ktorý tvorí sieťový základ krvnej zrazeniny, ktorá upcháva poškodenú cievu.

Protrombín (faktor II)

Protrombín sa syntetizuje v pečeni za účasti vitamínu K. Obsah protrombínu v plazme je asi 0,1 g/l, polčas je 48 - 96 hodín.

Hladina protrombínu, resp. jeho funkčná užitočnosť klesá pri endogénnom alebo exogénnom deficite vitamínu K, kedy sa tvorí defektný protrombín. Rýchlosť zrážania krvi je narušená iba vtedy, keď je koncentrácia protrombínu nižšia ako 40 % normálu

IN prírodné podmienky pri zrážaní krvi pod vplyvom a, ako aj za účasti faktorov V a Xa (aktivovaný faktor X), kombinovaných všeobecný pojem„protrombináza“, protrombín sa premieňa na trombín. Proces premeny protrombínu na trombín je pomerne zložitý, pretože počas reakcie vzniká množstvo derivátov protrombínu, autoprotrombínu a napokon rôzne druhy trombín (trombín C, trombín E), ktoré majú prokoagulačnú, antikoagulačnú a fibrinolytickú aktivitu. Výsledný trombín C, hlavný produkt reakcie, podporuje koaguláciu fibrinogénu.

Tkanivový tromboplastín (faktor III)

Tkanivový tromboplastín je termostabilný lipoproteín, ktorý sa nachádza v rôzne orgány- v pľúcach, mozgu, obličkách, srdci, pečeni, kostrové svaly. V tkanivách sa nenachádza v aktívnom stave, ale vo forme prekurzora - protromboplastínu. Tkanivový tromboplastín je pri interakcii s plazmatickými faktormi (VII, IV) schopný aktivovať faktor X a podieľa sa na vonkajšia cesta tvorba protrombinázy - komplex faktorov, ktoré premieňajú trombín.

Ióny vápnika (faktor IV)

Vápnikové ióny sa podieľajú na všetkých troch fázach zrážania krvi: na aktivácii protrombinázy (fáza I), premene protrombínu na trombín (fáza II) a fibrinogénu na fibrín ( III fáza). Vápnik je schopný viazať heparín, čo urýchľuje zrážanie krvi. Pri nedostatku vápnika je narušená agregácia a retrakcia krvných doštičiek krvná zrazenina. Ióny vápnika inhibujú fibrinolýzu.

Proakcelerín (faktor V)

Proakcelerín (faktor V, plazmatický AC globulín alebo labilný faktor) sa tvorí v pečeni, ale na rozdiel od iných pečeňových faktorov protrombínového komplexu (II, VII a X) nie je závislý od vitamínu K. Ľahko sa ničí. Obsah faktora V v plazme je 12–17 jednotiek/ml (asi 0,01 g/l), polčas je 15–18 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 10 – 15 %.

Proakcelerín je potrebný na tvorbu vnútornej (krvnej) protrombinázy (aktivuje faktor X) a na premenu protrombínu na trombín.

Accelerin (faktor VI)

Akcelerín (faktor VI alebo sérový AC-globulín) je aktívna forma faktora V. Z nomenklatúry koagulačných faktorov je vylúčená, rozpoznáva sa len inaktívna forma enzýmu - faktor V (proakcelerín), ktorý pri stopách trombínu objaví sa, zmení sa na aktívna forma.

Prokonvertín, konvertín (faktor VII)

Prokonvertín sa syntetizuje v pečeni za účasti vitamínu K. V stabilizovanej krvi zostáva dlhodobo a aktivuje sa navlhčeným povrchom. Obsah faktora VII v plazme je asi 0,005 g/l, polčas je 4 – 6 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 5 – 10 %.

Konvertín, aktívna forma faktora, hrá hlavnú úlohu pri tvorbe tkanivovej protrombinázy a pri premene protrombínu na trombín. K aktivácii faktora VII dochádza hneď na začiatku reťazová reakcia pri kontakte s cudzím povrchom. Počas procesu koagulácie sa prokonvertín nespotrebováva a zostáva v sére.

Antihemofilný globulín A (faktor VIII)

Antihemofilný globulín A sa tvorí v pečeni, slezine, endotelových bunkách, leukocytoch a obličkách. Obsah faktora VIII v plazme je 0,01 – 0,02 g/l, polčas je 7 – 8 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 30 – 35 %.

Antihemofilný globulín A sa zúčastňuje na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy, čím zvyšuje aktivačný účinok faktora IXa (aktivovaný faktor IX) na faktor X. Faktor VIII cirkuluje v krvi a je s ním spojený.

Antihemofilný globulín B (vianočný faktor, faktor IX)

Antihemofilný globulín B (Christmas factor, faktor IX) sa tvorí v pečeni za účasti vitamínu K, je termostabilný, dlhodobo pretrváva v plazme a sére. Obsah faktora IX v plazme je asi 0,003 g/l. Polčas rozpadu je 7-8 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 20 – 30 %.

Antihemofilný globulín B sa podieľa na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy, pričom aktivuje faktor X v kombinácii s faktorom VIII, vápnikovými iónmi a doštičkovým faktorom 3.

Stewartov-Prowerov faktor (faktor X)

Stewart-Prowerov faktor sa produkuje v pečeni v neaktívnom stave a je aktivovaný trypsínom a enzýmom z jedu vretenice. Závislý od K-vitamínu, relatívne stabilný, polčas - 30 - 70 hodín. Obsah faktora X v plazme je asi 0,01 g/l. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 10 – 20 %.

Stewart-Prowerov faktor (faktor X) sa podieľa na tvorbe protrombinázy. IN moderná schéma Krvný koagulačný aktívny faktor X (Xa) je centrálnym faktorom protrombinázy, ktorá premieňa protrombín na trombín. Faktor X sa prevedie do aktívnej formy pomocou faktory VII a III (vonkajšia, tkanivová, dráha tvorby protrombinázy) alebo faktor IXa spolu s VIIIa a fosfolipidom za účasti iónov vápnika (vnútorná, krvná, dráha tvorby protrombinázy).

Plazmatický prekurzor tromboplastínu (faktor XI)

Plazmatický prekurzor tromboplastínu (faktor XI, Rosenthalov faktor, antihemofilný faktor C) sa syntetizuje v pečeni a je termolabilný. Obsah faktora XI v plazme je asi 0,005 g/l, polčas je 30 – 70 hodín.

Aktívna forma tohto faktora (XIa) sa vytvára za účasti faktorov XIIa, a. Forma XIa aktivuje faktor IX, ktorý sa premieňa na faktor IXa.

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktný faktor)

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktný faktor) sa syntetizuje v pečeni, vzniká v neaktívnom stave, polčas je 50 - 70 hodín. Obsah faktora v plazme je asi 0,03 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Aktivuje sa pri kontakte s povrchom kremeňa, skla, celitu, azbestu, uhličitanu bárnatého a v tele - pri kontakte s pokožkou, kolagénovými vláknami, kyselinou chondroitínsírovou, micelami nas. mastné kyseliny. Aktivátormi faktora XII sú tiež Fletcherov faktor, kalikreín, faktor XIa, plazmín.

Hagemanov faktor sa podieľa na „vnútornej“ dráhe tvorby protrombinázy, pričom aktivuje faktor XI.

Faktor stabilizujúci fibrín (faktor XIII, fibrináza, plazmatická transglutamináza)

Faktor stabilizujúci fibrín (faktor XIII, fibrináza, plazmatická transglutamináza) sa stanovuje v cievna stena, krvné doštičky, červené krvinky, obličky, pľúca, svaly, placenta. V plazme sa nachádza vo forme proenzýmu v kombinácii s fibrinogénom. Pod vplyvom trombínu sa mení na aktívnu formu. Obsahuje v plazme v množstve 0,01 - 0,02 g/l, polčas - 72 hodín. Minimálna hladina potrebná na hemostázu je 2 – 5 %.

Faktor stabilizujúci fibrín sa podieľa na tvorbe hustej zrazeniny. Ovplyvňuje tiež priľnavosť a agregáciu krvných doštičiek.

Von Willebrandov faktor (antihemoragický vaskulárny faktor)

von Willebrandov faktor (antihemoragický) cievny faktor) je syntetizovaný vaskulárnym endotelom a megakaryocytmi, ktoré sa nachádzajú v plazme a krvných doštičkách.

Von Willebrandov faktor slúži ako intravaskulárny nosičový proteín pre faktor VIII. Väzba von Willebrandovho faktora na faktor VIII stabilizuje druhú molekulu, zvyšuje jej polčas rozpadu v cieve a podporuje jej transport na miesto poškodenia. Iné fyziologickú úlohu Vzťah medzi faktorom VIII a von Willebrandovým faktorom je schopnosť von Willebrandovho faktora zvyšovať koncentráciu faktora VIII v mieste vaskulárneho poškodenia. Pretože cirkulujúci von Willebrandov faktor sa viaže na exponované subendoteliálne tkanivo aj stimulované krvné doštičky, smeruje faktor VIII do postihnutej oblasti, kde je tento faktor potrebný na aktiváciu faktora X za účasti faktora IXa.

Fletcherov faktor (plazmatický prekalikreín)

Fletcherov faktor (plazmatický prekalikreín) sa syntetizuje v pečeni. Obsah faktora v plazme je asi 0,05 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Podieľa sa na aktivácii faktorov XII a IX, plazminogén, premieňa kininogén na kinín.

Fitzgeraldov faktor (plazmatický kininogén, Flozhek faktor, Williamsov faktor)

Fitzgeraldov faktor (plazmatický kininogén, Flozhek faktor, Williamsov faktor) sa syntetizuje v pečeni. Obsah faktora v plazme je asi 0,06 g/l. Krvácanie sa nevyskytuje ani pri veľmi hlbokom nedostatku faktora (menej ako 1 %).

Podieľa sa na aktivácii faktora XII a plazminogénu.

Literatúra:

• Príručka klinických laboratórnych metód. Ed. E. A. Kost. Moskva, "Medicína", 1975
• Barkagan Z.S. Hemoragické ochorenia a syndrómy. – Moskva: Medicína, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Praktická hemostaziológia. – Kyjev: Zdravie, 1994.
• Shiffman F. J. Patofyziológia krvi. Preklad z angličtiny - Moskva - Petrohrad: Vydavateľstvo BINOM - Nevsky Dialect, 2000.
• adresár" Laboratórne metódy výskum na klinike" editoval Prof. V.V. Menshikov. Moskva, "Medicína", 1987.
• Štúdium krvného systému v klinickej praxi. Ed. G. I. Kozints a V. A. Makarov. - Moskva: Triad-X, 1997

Prvýkrát predstavený

FARMAKOPOEÁLNY ČLÁNOK

Táto liekopisná monografia sa vzťahuje na prípravky ľudského krvného koagulačného faktora VIII získané z ľudskej krvnej plazmy na frakcionáciu.

Ľudský krvný koagulačný faktor VIII je prípravok z bielkovinovej frakcie ľudskej krvi obsahujúci glykoproteínový komplex krvného koagulačného faktora VIII a v závislosti od spôsobu prípravy rôzne množstvá von Willebrandov faktor.

Aktivita lieku po rekonštitúcii za podmienok uvedených na etikete musí byť najmenej 20 IU faktora VIII na 1 ml.

VÝROBA

Na výrobu prípravkov ľudského krvného koagulačného faktora VIII sa používa krvná plazma od zdravých darcov, ktorá spĺňa požiadavky federálneho zákona „Ľudská plazma na frakcionáciu“. Výrobná technológia zahŕňa stupne odstraňovania alebo inaktivácie infekčných agens. Ak sa používa na inaktiváciu vírusov vo výrobe chemické zlúčeniny ich koncentrácia by sa mala znížiť na úroveň, ktorá neovplyvňuje bezpečnosť lieku pre pacientov. Vo výrobnom procese sa nepoužívajú žiadne antimikrobiálne konzervačné látky. Liečivo môže obsahovať stabilizátory (albumín, polysorbát, chlorid sodný, citrát sodný, chlorid vápenatý, glycín, lyzín atď.). Roztok liečiva sa asepticky zabalí do primárneho obalu s použitím sterilizačnej filtrácie, lyofilizuje sa a utesní sa vo vákuu alebo v atmosfére inertného plynu.

TESTY

Popis

Biely alebo svetložltý prášok alebo drobivý prášok pevný. Stanovenie sa vykonáva vizuálne.

Autenticita

Druhová špecifickosť

Potvrdené prítomnosťou iba proteínov ľudského séra. Test sa vykonáva imunoelektroforézou v géli s použitím séra proti sérovým proteínom ľudskej krvi, veľ. dobytka, kone a ošípané v súlade s . Je prijateľné vykonať gélový imunodifúzny test v súlade s. Test by mal detegovať precipitačné línie len so sérom proti ľudským sérovým proteínom.

FaktorVIII

Potvrdená prítomnosťou aktivity faktora VIII. Test sa vykonáva chromogénnou alebo koagulometrickou metódou. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Čas na podanie rekonštituovaného lieku

Nie viac ako 10 minút (pokiaľ nie sú v regulačnej dokumentácii iné pokyny). Poskytuje sa opis metódy s uvedením použitého rozpúšťadla, jeho objemu a podmienok rozpúšťania (teplota rozpúšťadla, potreba miešania atď.).

Voda

Nie viac ako 2 %. Stanovenie sa vykonáva metódou K. Fishera v súlade s (pokiaľ v regulačnej dokumentácii nie sú iné pokyny). Metóda stanovenia a množstvo vzorky potrebné na testovanie sú uvedené v regulačnej dokumentácii.

Mechanické inklúzie

Nemali by byť viditeľné žiadne mechanické inklúzie. Stanovenie sa vykonáva v súlade s. Regulačná dokumentácia uvádza názov rozpúšťadla, opisuje spôsob získavania a (ak je to potrebné) prípravu lieku.

pH

Od 6.5 do 7.5. Stanovenie sa vykonáva potenciometrickou metódou v súlade s.

Osmolalita

Nie menej ako 240 mOsm/kg. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Proteín

Kvantitatívny obsah bielkovín na fľašu alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedený v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva v súlade s.

Aktivita faktora zrážanlivostiVIII

Aktivita krvného koagulačného faktora VIII na fľašu alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa vykonáva pomocou koagulometrickej metódy v súlade s.

von Willebrandov faktor

Aktivita von Willebrandovho koagulačného faktora na fľašu alebo ml rekonštituovaného roztoku je uvedená v regulačnej dokumentácii. Stanovenie sa uskutočňuje aglutinačnou metódou resp metóda enzýmovej imunoanalýzy v súlade s .

Stabilizátory

Kvantitatívne stanovenie stabilizátora (stabilizátorov) pridaného k lieku sa vykonáva v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú žiadne iné pokyny.

Prípustný limit pre obsah stabilizátora (stabilizátorov) musí byť uvedený v regulačnej dokumentácii.

Prostriedky aktivujúce vírusy

Kvantitatívne stanovenie zvyškového obsahu činidla (činidiel) inaktivujúceho vírus v prípravku sa vykonáva v súlade s a/alebo, ak v regulačnej dokumentácii nie sú iné pokyny. Prípustný limit pre obsah činidla (činidiel) inaktivujúceho vírus musí byť špecifikovaný v regulačnej dokumentácii.

Sterilita

Liek musí byť sterilný. Skúška sa vykonáva v súlade s.

Pyrogenicita alebo bakteriálne endotoxíny

Musí byť bez pyrogénov alebo obsahovať bakteriálne endotoxíny v množstve najviac 0,03 EU na 1 IU aktivity faktora VIII zrážania krvi.

Test sa vykonáva v súlade s (testovacia dávka - najmenej 50 IU krvného koagulačného faktora VIII na 1 kg hmotnosti zvieraťa) alebo v súlade s metódou uvedenou v regulačnej dokumentácii.

Vírusová bezpečnosť

Povrchový antigén vírusu hepatitídy B (HBsAg)

Liečivo by nemalo obsahovať povrchový antigén vírusu hepatitídy B. Stanovenie sa vykonáva metódou enzýmovej imunoanalýzy pomocou testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi s citlivosťou najmenej 0,1 IU/ml v súlade s pokynmi pre použitie.

Protilátky proti vírusu hepatitídy C

Protilátky proti vírusu hepatitídy C musia chýbať. Stanovenie sa vykonáva metódou enzýmovej imunoanalýzy s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2)a HIV-1 p24 antigén

Liek by nemal obsahovať protilátky proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a antigén HIV-1 p24. Stanovenie sa vykonáva metódou enzýmovej imunoanalýzy s použitím testovacích systémov schválených na použitie v ruskej zdravotníckej praxi, ktoré majú 100% citlivosť a špecifickosť v súlade s návodom na použitie.

Balíčeka označovanie

X rana

Skladujte na mieste chránenom pred svetlom pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ nie je v regulačnej dokumentácii uvedené inak.

vzorec, chemický názov: žiadne dáta.
Farmakologická skupina: hematotropné látky/koagulanty (vrátane faktorov zrážania krvi), hemostatické látky.
Farmakologický účinok: hemostatický, dopĺňajúci nedostatok koagulačného faktora VIII.

Farmakologické vlastnosti

Krvný zrážací faktor VIII je hemostatický liek, ktorý sa používa pri hemofílii A. Krvný zrážací faktor VIII urýchľuje premenu protrombínu na trombín a tým podporuje tvorbu fibrínových zrazenín. Pri podávaní pacientom s hemofíliou sa koagulačný faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v krvných cievach. Aktivovaný koagulačný faktor VIII pôsobí ako kofaktor pre aktivovaný faktor IX, čím urýchľuje premenu faktora X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X zasa premieňa protrombín na trombín. Trombín potom premieňa fibrinogén na fibrín a môže sa vytvoriť zrazenina. Hemofília A je dedičná porucha krvácania viazaná na pohlavie, ktorá je spôsobená zníženými hladinami koagulačného faktora VIII, čo vedie k silnému krvácaniu do svalov, kĺbov, vnútorné orgány a môžu byť buď spontánne alebo ako výsledok chirurgických zákrokov alebo náhodných poranení. Pri dirigovaní náhradná liečba zvyšuje sa hladina faktora zrážania krvi VIII v krvnom sére, čo umožňuje dočasne kompenzovať nedostatok faktora zrážania krvi VIII a znižovať sklon ku krvácaniu. Špecifická činnosť faktor zrážanlivosti krvi VIII je najmenej 100 IU/mg celkového proteínu.
Krvný koagulačný faktor VIII je bežnou zložkou ľudského séra a má rovnaký účinok ako endogénny krvný koagulačný faktor VIII. Po podaní faktora VIII zrážania krvi zostáva približne 2/3 až 3/4 liečiva v krvnom obehu. Úroveň aktivity faktora VIII dosiahnutá v krvnom sére by mala byť 80 – 120 % očakávanej aktivity faktora VIII. Aktivita koagulačného faktora VIII v krvnom sére klesá podľa dvojfázového exponenciálneho vzoru rozpadu. V prvej fáze sa krvný koagulačný faktor VIII distribuuje medzi intravaskulárne a iné telesné tekutiny s polčasom 3–6 hodín. V druhom viac pomalá fáza, čo s najväčšou pravdepodobnosťou odráža spotrebu koagulačného faktora VIII, je polčas v priemere 12 hodín (rozsah 8 až 20 hodín). Čo zodpovedá skutočnému biologickému polčasu koagulačného faktora VIII. U pacientov s hemofíliou A sú priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov krvného koagulačného faktora VIII: zotavenie - 2,4 % × IU-1 × kg; plocha pod farmakokinetickou krivkou krivka koncentrácia - čas - od 33,4 do 45,5 % × h × IU-1 × kg; priemerný čas strávený v krvi je od 16,6 do 19,6 hodín; polčas rozpadu - od 12,6 do 14,3 hodín; klírens - od 2,6 do 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indikácie

Terapia a prevencia krvácania u pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo získanou deficienciou koagulačného faktora VIII, vrátane inhibičných foriem (použitím indukčnej metódy imunitná tolerancia).

Spôsob podávania krvného koagulačného faktora VIII a dávka

Krvný zrážací faktor VIII sa podáva intravenózne po zriedení vo vode na injekciu. Dávka a trvanie substitučnej liečby závisí od závažnosti nedostatku faktora VIII, miesta a trvania krvácania a objektívneho stavu pacienta. Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hemofíliou.
Počet jednotiek koagulačného faktora VIII je vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú stanovené podľa súčasných noriem Svetová organizácia Zdravotná starostlivosť o faktor zrážanlivosti VIII. Aktivita koagulačného faktora VIII v krvnom sére sa vyjadruje v percentách (v pomere k normálna úroveň koagulačný faktor VIII v ľudskom sére) alebo v IU (vo vzťahu k medzinárodný štandard pre faktor zrážanlivosti krvi VIII). 1 IU aktivity koagulačného faktora VIII zodpovedá obsahu koagulačného faktora VIII v 1 ml normálneho ľudského séra. Výpočet potrebnej dávky liečiva je založený na empirických údajoch, podľa ktorých 1 IU faktora zrážania krvi VIII na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu faktora zrážania krvi VIII v krvnom sére o 1,5 – 2 % normálnej aktivity. Na výpočet potrebnej dávky lieku sa stanoví počiatočná úroveň aktivity krvného koagulačného faktora VIII a koľko je potrebné túto aktivitu zvýšiť. Požadovaná dávka lieku sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca: potrebná dávka= telesná hmotnosť (kg) × požadované zvýšenie hladiny faktora VIII (%) (IU/dl) × 0,5. Frekvencia užívania a dávkovanie lieku by malo byť vždy zamerané na dosiahnutie klinický účinok v každom konkrétnom prípade. V prípade krvácania po začatí liečby by aktivita koagulačného faktora VIII nemala vo vhodnom časovom období klesnúť pod počiatočnú sérovú hladinu (% normálnej koncentrácie).
Pre skorú hemartrózu, intramuskulárne krvácanie, krvácanie ústna dutina potrebná hladina faktora zrážanlivosti krvi VIII je 20 - 40 %, nutná opakované podania liek každých 12 až 24 hodín po dobu najmenej jedného dňa, kým bolesť neustúpi alebo kým sa nezahojí zdroj krvácania. Pri intenzívnejšom krvácaní, intramuskulárnom krvácaní alebo hematómoch je potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII 30 - 60%, je potrebné opakované podávanie lieku každých 12 - 24 hodín počas 3 - 4 dní do ústupu bolestí a schopnosti pracovať je obnovená. O životu nebezpečné krvácanie, potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII je 60 - 100%, je potrebné opakované podávanie lieku každých 8 - 24 hodín až do úplného vymiznutia ohrozenia. Pri malom chirurgické zákroky, vrátane extrakcie zuba, potrebná hladina faktora zrážanlivosti krvi VIII je 30 - 60 %, je potrebné podávať liek každých 24 hodín minimálne jeden deň až do zahojenia. Pri väčších chirurgických zákrokoch je potrebná hladina krvného koagulačného faktora VIII 80 - 100 % (predoperačne a pooperačne), opakované podávanie lieku je potrebné každých 8 - 24 hodín do adekvátneho zahojenia rán, potom aspoň jeden týždeň na udržanie aktivity krvného koagulačného faktora VIII na úrovni 30 - 60%. Potrebnú frekvenciu užívania a dávku lieku určuje ošetrujúci lekár.
Počas liečby sa má vyhodnotiť hladina krvného koagulačného faktora VIII, aby sa upravila dávka a frekvencia opakovaných injekcií lieku. Je potrebné starostlivo sledovať aktivitu koagulačného faktora VIII v krvnom sére, najmä počas veľkých chirurgických zákrokov. Odpoveď na liečbu sa môže u jednotlivých pacientov líšiť, čo naznačujú rozdiely v polčase a stupni obnovenia aktivity koagulačného faktora VIII.
Pre dlhodobá prevencia krvácanie u pacientov s ťažkou hemofíliou A priemerná dávka faktor zrážanlivosti krvi VIII je 20 - 40 IU/kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 - 3 dní. U niektorých pacientov, najmä u pacientov mladý môže byť potrebné skrátiť interval medzi podaniami koagulačného faktora VIII alebo zvýšiť jeho dávku.
U niektorých pacientov je po medikamentóznej liečbe možná tvorba inhibítorov krvného koagulačného faktora VIII, čo môže ovplyvniť účinnosť ďalšej terapie. Ak sa na pozadí terapie nepozoruje očakávané zvýšenie aktivity krvného koagulačného faktora VIII alebo nie je potrebný hemostatický účinok, odporúča sa konzultácia so špecializovaným odborníkom. liečebné centrum pomocou testu Bethesda. Na elimináciu inhibítora krvného koagulačného faktora VIII možno použiť navodenie imunitnej tolerancie, ktorá spočíva v dennom podávaní krvného koagulačného faktora VIII v koncentrácii, ktorá prevyšuje blokujúcu schopnosť inhibítora (100 - 200 IU/kg/deň v závislosti od titer inhibítora). Krvný koagulačný faktor VIII pôsobí ako antigén a vyvoláva zvýšenie titra inhibítora koagulačného faktora VIII, kým sa nevyvinie tolerancia, to znamená zníženie a ďalšie vymiznutie inhibítora. Navodenie imunitnej tolerancie sa uskutočňuje nepretržite a trvá v priemere 10 až 18 mesiacov. Indukciu imunitnej tolerancie by mali vykonávať len lekári, ktorí sú špecialisti na antihemofilnú liečbu.
Klinické údaje o použití koagulačného faktora VIII u predtým neliečených pacientov sú obmedzené.
Klinická štúdia zahŕňajúca 15 pacientov mladších ako 6 rokov neodhalila špeciálne požiadavky na dávkovanie lieku u detí.
U pacientov je potrebné monitorovať prítomnosť inhibítorov faktora VIII. Ak sa na pozadí liečby nepozoruje očakávané zvýšenie aktivity faktora zrážania krvi VIII alebo nie je potrebný hemostatický účinok, je potrebné vykonať analýzu na prítomnosť inhibítorov faktora zrážania krvi VIII. Ak pacienti s vysoký stupeň inhibítory koagulačného faktora VIII, liečba liekom je neúčinná, vtedy je potrebné zvážiť alternatívna terapia. Títo pacienti by mali byť liečení lekármi, ktorí majú skúsenosti s liečbou hemofílie.
K dispozícii sú predbežné údaje z prebiehajúcej štúdie u pacientov podstupujúcich indukciu imunitnej tolerancie faktora VIII. Dávkovací režim je stanovený v lekárskej inštitúcii individuálne pre každého pacienta. Pacienti so slabou odpoveďou zvyčajne dostávajú koagulačný faktor VIII v dávke 50 - 100 IU/kg telesnej hmotnosti každý deň alebo každý druhý deň, pacienti so silnou odpoveďou zvyčajne dostávajú koagulačný faktor VIII v dávke 100 - 150 IU/kg telesnej hmotnosti hmotnosť každých 12 hodín. Titre inhibítora faktora VIII sa stanovujú dvakrát každých 7 dní počas prvých troch mesiacov, potom sa titre inhibítora faktora VIII stanovujú každé tri mesiace počas rutinných návštev. zdravotníckych zariadení pokračovať v liečbe. Výsledok indukcie imunitnej tolerancie sa stanoví po troch rokoch podľa troch po sebe nasledujúcich kritérií, vrátane negatívneho titra inhibítorov faktora VIII, obnovenia aktivity faktora VIII a normalizácie polčasu krvného koagulačného faktora VIII. Predbežná analýza zistila, že zo 69 pacientov, ktorí dostávali faktor VIII na vyvolanie imunitnej tolerancie, dokončilo štúdiu 49 pacientov. U pacientov s úspešnou elimináciou inhibítora koagulačného faktora VIII sa mesačná frekvencia krvácania významne znížila.
Pred intravenóznym podaním sa musí rekonštituovaný liek skontrolovať na zmenu farby a prítomnosť mechanických inklúzií. Rekonštituovaný roztok faktora VIII má byť číry alebo mierne opalescentný. Nepoužívajte roztok faktora VIII, ktorý je zakalený alebo obsahuje zrazeniny. Rekonštituovaný roztok faktora VIII sa musí použiť ihneď po príprave a iba raz.
Ako preventívne opatrenie sa má pred a počas podávania koagulačného faktora VIII monitorovať srdcová frekvencia. Ak sa srdcová frekvencia výrazne zvýši, podávanie krvného koagulačného faktora VIII sa má spomaliť alebo zastaviť.
Akýkoľvek nepoužitý roztok faktora VIII sa musí zlikvidovať v súlade s existujúcimi predpismi.
Ako s každým liekom proteínového pôvodu, Pre intravenózne podanie sa môžu vyvinúť reakcie precitlivenosť alergický typ. Okrem faktora zrážania krvi VIII obsahuje liek stopové množstvá iných proteínov ľudskej plazmy. Pacientov treba informovať o skoré príznaky reakcie z precitlivenosti, vrátane generalizovanej a lokálnej žihľavky, sipot, pocit žmýkania hrudník hypotenzia, anafylaxia. Ak sa tieto príznaky objavia, mali by ste okamžite prestať užívať liek a poradiť sa so svojím lekárom. Ak dôjde k šoku, je potrebné vykonať štandardnú protišokovú liečbu.
Pri použití faktora zrážania krvi VIII v v ojedinelých prípadoch reakcie z precitlivenosti resp alergické reakcie ktorý môže zahŕňať pocit pálenia v mieste vpichu, pocit mravčenia v mieste vpichu, angioedém sčervenanie tváre, triaška, generalizovaná žihľavka, lokálna žihľavka, bolesť hlavy, hypotenzia, letargia, nevoľnosť, tachykardia, úzkosť, pocit stláčania hrudníka, vracanie, zvonenie v ušiach, sipot, v niektorých prípadoch môžu tieto príznaky progredovať, vrátane pred rozvojom ťažkej anafylaxie vrátane šoku.
U pacientov s hemofíliou A sa pri užívaní krvného koagulačného faktora VIII môžu objaviť inhibítory (protilátky) krvného koagulačného faktora VIII, čo sa prejavuje nedostatočnou klinickou odpoveďou na liek. V tejto situácii je potrebné kontaktovať špecializované hematologické centrum. Tvorba neutralizačných inhibítorov (protilátok) koagulačného faktora VIII je známa komplikácia liečba pacientov s hemofíliou A. Typicky sú týmito inhibítormi faktora VIII imunoglobulíny G, ktoré pôsobia proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ich hladina sa modifikovanou metódou stanovuje v jednotkách Bethesda na ml krvného séra. Riziko tvorby inhibítorov faktora VIII koreluje s užívaním drog a je najvyššie počas prvých 20 dní liečby. V zriedkavých prípadoch môžu byť inhibítory koagulačného faktora VIII zistené po prvých 100 dňoch užívania lieku. Všetci pacienti, ktorí sú liečení liekmi s koagulačným faktorom VIII, majú byť starostlivo sledovaní na tvorbu protilátok proti koagulačnému faktoru VIII príslušným testovaním. laboratórne testy A klinické pozorovania. V prebiehajúcej klinická štúdia u predtým neliečených pacientov sa u 3 z 39 ľudí, ktorí dostávali faktor VIII podľa potreby, vyvinuli inhibítory faktora VIII. Dva prípady boli klinicky významné, u dvoch ďalších pacientov inhibítory faktora VIII spontánne vymizli bez zmeny dávky lieku. Všetky prípady tvorby inhibítorov faktora VIII boli pozorované počas liečby podľa potreby počas nie dlhšej ako 50 dní. Počiatočná úroveň aktivity faktora VIII bola nižšia ako 1 % u 35 predtým neliečených pacientov a nižšia ako 2 % u 4 predtým neliečených pacientov. V čase predbežnej analýzy sa faktor VIII používal najmenej 20 dní u 34 pacientov a najmenej 50 dní u 30 pacientov. U predtým neliečených pacientov, ktorí používali profylaxiu faktorom VIII, neboli inhibítory faktora VIII stanovené. Počas štúdie 12 predtým neliečených pacientov podstúpilo 14 chirurgické zákroky. Priemerný vek u pacienta v čase prvého použitia krvného koagulačného faktora VIII bol 7 mesiacov (od 3 dní do 67 mesiacov) a priemerné trvanie použitie krvného koagulačného faktora VIII v klinickej štúdii bolo 100 dní (rozsah 1 až 553 dní).
Existujú informácie o súvislosti medzi tvorbou inhibítorov koagulačného faktora VIII a alergickými reakciami, preto, ak sa alergické reakcie vyvinú, pacient má byť vyšetrený na prítomnosť inhibítorov koagulačného faktora VIII. Pacienti s inhibítormi koagulačného faktora VIII môžu mať zvýšené riziko anafylaxie pri následnom použití koagulačného faktora VIII. Preto sa prvé podanie krvného koagulačného faktora VIII musí vykonať podľa predpisu ošetrujúceho lekára pod lekársky dohľad v podmienkach, ktoré nám umožňujú zabezpečiť potrebné zdravotná starostlivosť s rozvojom alergických reakcií.
Štandardné opatrenia na prevenciu infekčných ochorení, ktoré môžu byť spôsobené používaním liekov pripravených z ľudskej krvi alebo séra, zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a poolov krvného séra na špecifické markery infekčných ochorení a zavedenie účinných štádií inaktivácia a odstránenie mikroorganizmov do výroby liekov. Ale pri použití liekov, ktoré sú pripravené z ľudskej krvi alebo séra, nemožno úplne vylúčiť riziko prenosu mikroorganizmov, ktoré spôsobujú infekčné ochorenia. To platí aj pre nové alebo neznáme mikroorganizmy. Tieto opatrenia na prevenciu infekčných chorôb sa považujú za účinné proti obaleným vírusom (vírus ľudskej imunodeficiencie, vírus hepatitídy B, vírus hepatitídy C) a neobaleným vírusom hepatitídy A. Tieto opatrenia na prevenciu infekčných chorôb môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19. Infekcia ktorý je spôsobený parvovírusom B19 môže mať vážne následky pre ženy počas tehotenstva (infekcia plodu) a pacientky s imunodeficienciou alebo zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia). U pacientov, ktorí pravidelne a opakovane dostávajú lieky zrážací faktor VIII pochádzajúci z ľudského séra, má sa zvážiť vhodná vakcinácia proti hepatitíde A a B.
Na vytvorenie spojenia medzi pacientom a šaržou lieku sa odporúča zaznamenať názov a číslo šarže lieku pri každom použití koagulačného faktora VIII.

Pri použití koagulačného faktora VIII je potrebné dávať pozor pri výkone potenciálu nebezpečných druhovčinnosti, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu a rýchlosť psychomotorických reakcií (vrátane kontroly vozidiel, mechanizmy), pretože je možný rozvoj bolesti hlavy, tinitusu, hypotenzie a ďalších Nežiaduce reakcie, ktorý môže mať Negatívny vplyv vykonávať tieto druhy činností. Ak sa takéto nežiaduce reakcie objavia, je potrebné zdržať sa vykonávania potenciálne nebezpečných činností, ktoré si vyžadujú zvýšenú koncentráciu a rýchlosť psychomotorických reakcií (vrátane vedenia vozidiel a strojov).

Kontraindikácie na použitie

Precitlivenosť (vrátane pomocné komponenty liek).

Obmedzenia používania

Tehotenstvo, dojčenie.

Užívanie počas tehotenstva a dojčenia

Keďže hemofília A je u žien zriedkavá, skúsenosti s používaním faktora VIII zrážania krvi u žien počas tehotenstva a počas tehotenstva dojčenie neprítomný. Faktor zrážanlivosti krvi VIII u žien počas tehotenstva a dojčenia sa má používať len vtedy, ak absolútne hodnoty keď je očakávaný prínos pre matku vyšší možné riziko pre plod alebo dieťa.

Vedľajšie účinky koagulačného faktora VIII

Nervový systém, psychika a zmyslové orgány: bolesť hlavy, úzkosť, zvonenie v ušiach.
Kardiovaskulárny systém, krv (hemostáza, krvotvorba) a lymfatický systém: hypotenzia, sčervenanie, tachykardia.
Zažívacie ústrojenstvo: nevoľnosť, vracanie.
Dýchací systém: pocit stláčania hrudníka, sipot.
Imunitný systém: reakcie z precitlivenosti, anafylaktický šok, alergické reakcie, ťažká anafylaxia, angioedém, generalizovaná urtikária, lokálna urtikária.
Celkové poruchy a reakcie v mieste vpichu: pocit pálenia v mieste vpichu, brnenie v mieste vpichu, triaška, apatia, zvýšená telesná teplota.
Laboratórne ukazovatele: tvorba protilátok proti krvnému koagulačnému faktoru VIII v krvnom sére.

Interakcia krvného koagulačného faktora VIII s inými látkami

Neexistujú žiadne údaje o interakcii krvného koagulačného faktora VIII s inými liekmi.
Iné by sa nemali používať lieky so zavedením krvného koagulačného faktora VIII.

Predávkovanie

Nevyskytli sa žiadne prípady predávkovania krvným koagulačným faktorom VIII. Odporúča sa neprekračovať predpísanú dávku koagulačného faktora VIII.

Obchodné názvy liekov s účinnou látkou faktor zrážanlivosti krvi VIII

Agemfil A
Antihemofilný ľudský faktor-M(AHF-M)
Beriat
Hemoktín
Hemophilus M
Immunat
Koate-DVI
Coate-HP
Kryobulín TIM 3
Kryoprecipitát
LongEight
Octavi
Oktanát
Fundy
Hemate P
Emoklot D.I.

Kombinované lieky:
Krvný koagulačný faktor VIII + von Willebrandov faktor: Vilate, Hemate® P.