Emberi genetikai betegségek listája leírásokkal. Örökletes betegségek. Osztályozás

A mai napig több mint négy és fél ezren ismertek örökletes betegségek, és minden esetben van szilárd bizonyítékbázis hogy a betegség pontosan öröklődés útján terjed, semmi mással. De annak ellenére magas szint A diagnosztika fejlődése során nem minden genetikai patológiát vizsgáltak meg olyan mértékben biokémiai reakciók. Az örökletes betegségek kialakulásának alapvető mechanizmusait azonban a modern tudomány ismeri.

A mutációknak három alapvető típusa van:

• Genetikai;
• kromoszómális;
• Genomiális (többnyire nemhez kötődik).

Mendel alapvető genetikai törvényei határozzák meg a domináns és recesszív géneket. A megtermékenyítés után a magzati sejtek az anya és az apa génjeinek felét tartalmazzák, párokat alkotva - allélokat. Nem sok genetikai kombináció létezik: csak kettő. A meghatározó jellemzők a fenotípusban nyilvánulnak meg. Ha az allél egyik mutált génje domináns, a betegség manifesztálódik. Ugyanez történik egy domináns párral. Ha egy ilyen gén recesszív, akkor ez semmilyen módon nem tükröződik a fenotípusban. A recesszív vonás által továbbított örökletes betegségek manifesztációja csak akkor lehetséges, ha mindkét gén kóros információt hordoz.

A kromoszómális mutációk az osztódásuk megsértésével nyilvánulnak meg a meiózis folyamata során. A duplikáció következtében további kromoszómák jelennek meg: nemi és szomatikus egyaránt.

A nemhez kötött örökletes anomáliák a nemi X kromoszómán keresztül terjednek. Mivel a férfiaknál egyes számban szerepel, a családban minden férfinél előfordul a betegség megnyilvánulása. Míg a két nemi X-kromoszómával rendelkező nők egy sérült X-kromoszóma hordozói. Ahhoz, hogy a nemhez kötött örökletes betegség a nőknél előfordulhasson, szükséges, hogy a beteg mindkét hibás nemi kromoszómát örökölje. Ez elég ritkán fordul elő.

Az örökletes betegségek biológiája

Az örökletes patológia megnyilvánulása számos tényezőtől függ. A genotípusban rejlő karakterek rendelkeznek külső megnyilvánulások(befolyásolják a fenotípust) bizonyos körülmények között. E tekintetben az örökletes betegségek biológiája az összes genetikailag meghatározott betegséget a következő csoportokba sorolja:

• Független megnyilvánulások külső környezet, oktatás, szociális körülmények, jólét: fenilketonúria, Down-kór, hemofília, nemi kromoszóma mutációk;
• Örökletes hajlam, amely csak bizonyos feltételek mellett nyilvánul meg. Nagyon fontos környezeti tényezőkkel rendelkezik: a táplálkozás jellege, foglalkozásköri veszélyek stb. Ilyen betegségek: köszvény, érelmeszesedés, gyomorfekély, artériás magas vérnyomás, cukorbetegség, alkoholizmus, daganat növekedése sejteket.

Néha még nem öröklődő betegségek jelei is megtalálhatók a beteg emberek gyermekeiben. Ezt elősegíti a rokonok azonos érzékenysége bizonyos tényezőkre. Például a reuma kialakulása, amelynek kórokozójának semmi köze a génekhez és a kromoszómákhoz. Azonban a gyermekek, az unokák és a dédunokák is fogékonyak szisztémás károsodás kötőszövetiβ-hemolitikus streptococcus. Sok ember krónikus mandulagyulladás végigkíséri az életet, de nem okoz örökletes betegségeket, míg azoknál, akiknek rokonai vannak reumás elváltozások szívbillentyűk, hasonló patológia alakul ki.

Az örökletes betegségek okai

A génmutációval járó örökletes betegségek okai mindig ugyanazok: génhiba – enzimhiba – fehérjeszintézis hiánya. Ennek eredményeként olyan anyagok, amelyeket át kellett volna alakítani szükséges elemeket, de önmagukban a biokémiai reakciók közbenső termékeiként mérgezőek.

Például a klasszikus örökletes betegséget, a fenilketonuriát a fenilalanint tirozinná alakító enzim szintézisét szabályozó gén hibája okozza. Ezért a fenilketonuria az agy szenved.

A laktázhiány bélrendszeri zavarokat okoz. Nyers intolerancia tehéntej- meglehetősen gyakori jelenség, és az örökletes betegségekre is vonatkozik, bár bizonyos körülmények között egyeseknél kompenzáció is bekövetkezhet, és a bélsejtek aktív „tréningezése” miatt javul a laktáztermelés.

A kromoszóma-rendellenességek a körülményektől függetlenül megjelennek. Sok gyerek egyszerűen nem életképes. De a Down-kór azon örökletes betegségek közé tartozik, amelyekben a külső környezeti feltételek olyan kedvezőek lehetnek, hogy a betegek a társadalom teljes jogú tagjaivá válnak.

A nemi kromoszómák felosztásának hibáit nem kísérik végzetes szövődmények, mivel nem befolyásolják szomatikus jelek. Minden létfontosságú fontos szervek nem szenvednek ilyen örökletes betegségekben. A károsodás a nemi szervek szintjén található, gyakran csak a belső. Néha ezek nélkül is működik. Például triplo-ex szindrómában, amikor egy nőnek extra X-kromoszómája van, a fogamzóképessége megmarad. És a gyerekek normális nemi kromoszómakészlettel születnek. Hasonló a helyzet a férfiaknál a további Y kromoszómával is.

Az örökletes betegségek kialakulásának mechanizmusa a gének kombinációjában rejlik: domináns és recesszív. Különböző kombinációik eltérően mutatkoznak meg a fenotípusban. A betegség kialakulásához elegendő egy mutált domináns gén vagy egy kóros recesszív pár egy allélban.

Örökletes betegségek megelőzése

A genetikai központok szakemberei részt vesznek a genetikai patológia megnyilvánulásainak megelőzésében. BAN BEN terhességi klinikák A nagyvárosokban speciális genetikus irodák működnek, akik tanácsot adnak a jövőnek házaspárok. Az örökletes betegségek megelőzése genealógiai térképek készítésével és speciális tesztek megfejtésével történik.

BEVEZETÉS

genetika (görög) genetika- születéssel, származással kapcsolatos) - a test öröklődésének és változékonyságának mintázatait vizsgáló tudomány. Az orvosgenetika tanulmányozza az öröklődés szerepét a humán patológiában, az örökletes betegségek nemzedékről nemzedékre történő terjedésének mintázatait, módszereket dolgoz ki az örökletes patológia diagnosztizálására, kezelésére és megelőzésére, beleértve az örökletes hajlamú betegségeket is.

Alapján Világszervezet egészségügyben az újszülöttek 2,5-3%-ának vannak különféle fejlődési rendellenességei. Az esetek 1,5-2%-ában ezek a hibák során jelentkeznek méhen belüli fejlődés meg nem született gyermek befolyása miatt kedvezőtlen tényezők külső környezet. Gyakran ezek a tényezők méhen belüli fertőzések. Más esetekben a betegségnek van genetikai természet. A híres fehérorosz genetikus akadémikus G.I. A Lazyuk a különböző eredetű - örökletes (endogén) és szerzett (exogén) - hibákat egyetlen kifejezéssel kombinálja - születési rendellenességek fejlesztés (VDP). Ugyanakkor elismeri, hogy a veleszületett rendellenességeket általában olyan rendellenességeknek nevezik, amelyek a magzat méhen belüli fejlődésének időszakában keletkeztek fertőzések, teratogén vagy egyéb káros hatások hatására. külső hatások. Ez a patológia a veleszületett rendellenességek több mint felét teszi ki. Más esetekben a veleszületett rendellenesség oka a genetikai anyag különféle megsértése a szülők csírasejtjeiben. A veleszületett fejlődési rendellenességek gyakorisága 5-7%-ra emelkedik, egy részüknek az élet első 10 évében történő megnyilvánulása és későbbi felismerése miatt. A betegségek örökletesre és veleszületettre való felosztása fontos mind a betegség lefolyásának előrejelzése és a betegkezelési taktika kialakítása, mind a családtagok egészségi állapotának, valamint a leendő testvérek egészségi állapotának előrejelzésére vonatkozó orvosi és genetikai tanácsadás szempontjából. és a beteg saját utódai.

ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK OSZTÁLYOZÁSA

Örökletes betegségek két csoportra oszlanak: kromoszómálisra és génre, vagyis a kromoszómák vagy az egyes gének szintjén „lebomlásokkal” kapcsolatosak. A genetikai betegségeket pedig monogénekre és multifaktoriálisra osztják.

A monogén betegségek eredete egy adott gén mutációitól függ. A mutációk megzavarhatják egy gén szerkezetét (funkcionális képességét), ami az e gén által kódolt fehérje mennyiségi tartalmának növekedéséhez vagy csökkenéséhez, gyakran pedig teljes hiányához vezet. Sok esetben a betegek nem mutatják sem a mutáns fehérje aktivitását, sem annak immunológiai formáit. Ennek eredményeként az ettől a fehérjétől függő megfelelő anyagcsere-folyamatok felborulnak, ami viszont rendellenes fejlődéshez vagy működéshez vezethet. különféle szervekés a páciens rendszerei. A több mint 5000 monogén eredetű betegség közül a leggyakoribb a fenilketonuria, cisztás fibrózis, adrenogenitális szindróma, galaktosémia, hemofília A és B, Duchenne-Becker izomdisztrófia, proximális gerinc izomsorvadás stb. A monogén betegségek emberben nyilvánulnak meg attól függetlenül külső körülményekés csak a beteg állapotának súlyosságát és a betegség lefolyásának dinamikáját bizonyos esetekben határozzák meg a megfelelő terápiás hatások és a beteg gondos gondozása.

A multifaktoriális betegségeket a kombinált cselekvés kedvezőtlen tényezők környezetés genetikai kockázati tényezők, amelyek alakítják örökletes hajlam a betegségre. Ebbe a betegségcsoportba tartozik a szív- és érrendszeri, légzőszervi, endokrin és egyéb rendszereket érintő krónikus emberi betegségek túlnyomó többsége. Ide tartozik számos fertőző betegség is, amelyek érzékenysége sok esetben genetikailag is meghatározott. Jelenleg a populációban elterjedt, a génfunkciót viszonylag csekély mértékben károsító polimorf allélok genetikai kockázati tényezőnek számítanak. Azokat a géneket, amelyek polimorf alléljai részt vesznek egy bizonyos patológiára való örökletes hajlam kialakulásában, néha hajlamgéneknek vagy jelölt géneknek nevezik. Különböző multi-

faktoriális betegségek, a jelölt gének halmaza eltérő és specifikus bizonyos betegségek, számuk elérheti a több tízet vagy akár százat is. Az ilyen gének keresése az egyes nozológiai formák esetében az adott vizsgált forma etiológiájának és patogenezisének alapjaira vonatkozó ismeretek figyelembevételével történik. Mely anyagcsere-ciklusok hibásak bizonyos betegségekben? Milyen fehérjék működnek ezekben a kóros anyagcsere-ciklusokban, és hogyan szerveződnek az ezeket a fehérjéket kódoló gének? Vannak-e olyan polimorf allélek, amelyek rontják a teljes anyagcsere-rendszer egészének működését, és nem? genetikai tényezők egy bizonyos patológia kialakulásának kockázata? Az utolsó kérdés megválaszolásához összehasonlítjuk a polimorf allélok gyakoriságát beteg és egészséges emberek mintáiban. Úgy gondolják, hogy egy polimorf allél részt vesz a betegségre való örökletes hajlam kialakulásában, ha gyakorisága a betegeknél jelentősen meghaladja referencia szint. Például: létezik megnövekedett valószínűsége szívinfarktus előfordulása egy betegben vagy érelmeszesedés kialakulása a kardiovaszkuláris rendszer optimális működéséért felelős gének polimorf alléljainak jelenlétében. Ezek lehetnek a lipidanyagcsere szabályozásában, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerben vagy a véralvadási és fibrinolízis rendszerben szerepet játszó gének. Az orvosi genetika fejlődésével a tudósok mindent felfedeznek nagyobb számban jelölt gének, amelyek allélállapota meghatározza a betegség eredetét és súlyosságát egy adott betegben.

GENEALOGIAI KUTATÁSI MÓDSZER

Létezik különféle módszerekörökletes betegségek tanulmányozása: genealógiai, iker-, citogenetikai, molekuláris, biokémiai, populációs stb. A genealógiai elemzés a legelterjedtebb, legegyszerűbb és egyben rendkívül informatív módszer, amely mindenki számára elérhető, aki érdeklődik származása és családja története iránt. Nem igényel anyagköltséget vagy felszerelést. A többi módszer csak a szakemberek számára elérhető.

Bízunk benne, hogy idővel minden gyermekgyógyászati ​​kórelőzményben kötelezően szerepelni fog a beteg törzskönyve.

élettörténetének része. Tanáraink, a Leningrádi Gyermekgyógyászat professzorai orvosi intézet(ma Szentpétervári Állami Pedagógiai Akadémia), az Orosz Orvostudományi Akadémia akadémikusa, A.F. Tour és levelező tag. RAMS E.F. Davidenkova. A törzskönyv feltárja a család egészségügyi és kóros hátterét, amely lehetővé teszi a kórkép öröklődési típusának, valamint a vizsgálatra, orvosi felügyeletre szoruló családtagok pontos megítélését. Tapasztalataink azt mutatják, hogy a törzskönyv készítése során sokkal melegebb, bizalmibb kapcsolat alakul ki a beteggel és hozzátartozóival. A jól összeállított törzskönyv segít előre jelezni a beteg, hozzátartozói, gyermekeik és leendő utódai egészségi állapotát.

Az öröklődés vizsgálatának genealógiai módszerének megalapítójának O. Lorenz német történészt tartják, aki 1898-ban adott ki egy genealógiai tankönyvet, amely a különböző családi betegségek eredetmintázatait vizsgálja. Az Amerikai Eugenikai Intézet 1912-ben publikált először példákat egyenes vonalú törzskönyvi táblázatokra, amelyeket a mai napig használnak, és amelyek gyakorlatilag nem változtak. A törzskönyv összeállításánál használt szimbólumok az ábrán láthatók. ábrán a törzskönyv elkészítésének elvét mutatjuk be. 2. Probandnak nevezzük azt, akivel a törzskönyvelemzés elkezdődik, és nem minden esetben ez a beteg, különösen a gyermekorvosi gyakorlatban.

KROMOSZOMÁLIS BETEGSÉGEK

Ismeretes, hogy az emberi test összes sejtjének magja, kivéve a nemi sejteket, 23 pár kromoszómát tartalmaz. Szinte az összes genetikai információt tartalmazzák, amellyel egy személy rendelkezik. Minden kromoszómapárt sajátos forma és színminta jellemez. A kromoszómák halmazát, figyelembe véve a számukkal, alakjukkal és szerkezetükkel kapcsolatos jellemzőket, kariotípusnak nevezzük. A citogenetikusok különbséget tudnak tenni a különböző kromoszómapárok között, és figyelemmel kísérik, hogy a kromoszómák számában és szerkezetében nincs-e károsodás, vagyis van-e kariotípus-rendellenesség. Nőkben az egyes párok mindkét kromoszómája teljesen homológ egymással alakban és színmintázatban. Férfiaknál ez a homológia megmarad

Csak 22 kromoszómapárra vonatkozik, amelyeket autoszómáknak neveznek. A fennmaradó pár férfiaknál két különböző nemi kromoszómából áll - X és Y. A nőknél a nemi kromoszómákat két homológ X kromoszóma képviseli. A férfiak és a nők nemi sejtjei csak egy haploid kromoszómakészletet tartalmaznak, azaz 23 kromoszómát. Minden petesejt 22 autoszómát és egy X kromoszómát hordoz, de a spermiumok különböznek egymástól – felüknek ugyanaz a kromoszómakészlete, mint a tojásnak, a másik felüknek pedig Y kromoszómája van az X kromoszóma helyett. A megtermékenyítés során a kettős kromoszómakészlet helyreáll. Így a nőknél általában a következő diploid kromoszómakészlet (kariotípus) figyelhető meg - 46,XX, és férfiaknál - 46,XY. A megtermékenyítési folyamat során, kromoszóma meghatározás a leendő személy neme. Ez az úgynevezett elsődleges nem, amelynek meghatározása rendkívül fontos a nemi differenciálódás megsértése esetén. Sőt, hogy ki születik – lány vagy fiú – attól függ, hogy melyik spermium vett részt a megtermékenyítésben, melyik az X kromoszómát vagy az Y kromoszómát hordozó spermium. Általában ez egy véletlenszerű folyamat, így a lányok és a fiúk majdnem azonos valószínűséggel születnek, 50-50.

A kariotípus-rendellenességek által okozott betegségeket (gyakrabban a kromoszómális betegségeket szindrómának nevezik) kromoszómálisnak nevezzük. Általában ezek nagyon súlyos állapotok, amelyek egyidejűleg számos rendszert és szervet károsítanak. A kromoszóma-szindrómák oka lehet az ivarsejtek (a szülők nemi sejtjei) kromoszómák számának megváltozása vagy szerkezeti zavara, vagy ezek a változások korai szakaszaiban a zigóta töredezettsége, valamint az ivarsejtek „túlérése” miatt. Egyes esetekben a spermium nem a méhbe való behatolást követő első órákban „találkozik” a petesejttel, ahogy azt a természet programozza, kódolt erővel és sebességgel törve meg a petesejt membránját, hanem 24-72 óra elteltével. A csírasejtek „túlérése” következik be (általában a peték), ami a „találkozó program” megzavarásához vezet. vegye észre, az optimális idő a fogantatás a középső menstruációs ciklus(12-14. nap).

A kromoszómális szindrómákat a kromoszómák számának vagy szerkezetének megsértése okozhatja - számszerű vagy szerkezeti rendellenességek. Diagnózisukat a kariotípus citogenetikai elemzésével végzik. Az embriók nagy része

a kromoszómák egyensúlya megszűnik korai időszak magzati fejlődés - az anya terhességének első trimeszterében. Gyakran egy nő nem is érez ilyen terhességet, és állapotát a menstruációs ciklus késésének tekinti. A kromoszóma-átrendeződésben szenvedő gyermekeket többszörös veleszületett rendellenességek, mentális retardáció és más súlyos patológiák jellemzik.

A kromoszóma-szindrómák ritkán öröklődnek, és az esetek több mint 95%-ában az újjászületés kockázata egy kromoszómapatológiás beteg gyermek családjában nem haladja meg az általános populációs szintet. Kivételt képeznek azok az esetek, amikor egy beteg gyermek szülei kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződéseket, leggyakrabban transzlokációkat hordoznak, amelyek során nem történik genetikai anyagvesztés. A transzlokációk azok a szerkezeti átrendeződések, amelyek során kölcsönös csere történik két különböző kromoszóma szegmensei között. A kiegyensúlyozott transzlokáció hordozói gyakorlatilag egészséges emberek, de nagyobb eséllyel vetélést, elmulasztott terhességet vagy kiegyensúlyozatlan kromoszóma-átrendeződéssel rendelkező gyermekek születnek, ezért kromoszómális szindrómák, nagyon nagy. Ezért meddőség, halvaszületés, ismétlődő terhesség-kiesés (két vagy több), valamint kromoszómapatológiás gyermek jelenlétében a családban minden szülő kariotípusának elemzése szükséges a kiegyensúlyozott kromoszóma diagnosztizálásához. átrendezések. Hasonló elemzést végeznek orvosi genetikai konzultációkon és speciális laboratóriumokban.

Down-szindróma

A legismertebb numerikus kromoszóma anomáliák közé tartozik a Down-szindróma – a mentális retardáció egy formája, amelyet egy további 21. kromoszóma jelenléte okoz – a 21. kromoszóma triszómia. A női és férfi betegek kariotípusa 47,XX (+21), illetve 47,XY (+21). A betegség átlagos előfordulása 700 újszülöttből 1.

A Down-szindróma diagnózisát a beteg gyermek születése után azonnal neonatológusnak kell felvállalnia, de ezt követően a kariotípus-analízissel mindenképpen meg kell erősítenie. A Down-szindrómás betegek egyedi fenotípusos jellemzői, elsősorban az arc anomáliái különböztethetők meg, amelyek mindenki számára jól ismertek. egészségügyi dolgozó. ábrán. A 3. ábra Down-szindrómás gyermekek egy csoportját mutatja.

Ezenkívül sok betegnél (az esetek 60%-ában) egy nagy keresztirányú barázda van a tenyerén, gyakran mindkét kezén. Vegye figyelembe, hogy az esetek 3% -ában ilyen barázda van egészséges emberekben. Ezért pusztán e jel alapján nem lehet Down-szindrómát feltételezni újszülöttnél, és még kevésbé jelenteni ezt a feltételezést az anyának a kariotípus adatok elemzése nélkül. A Down-szindrómás betegek gyakran veleszületett szívhibákkal, epeúti rendellenességekkel és leukémiával rendelkeznek.

Az esetek 3-4% -ában a Down-szindróma transzlokációs változatát rögzítik. Ebben az esetben az egyik szülő, teljes 46 kromoszómakészlettel, a 21. kromoszóma szegmensei és a többi kromoszóma egyike között transzlokálódik. A 21. kromoszóma 3. szegmensének leggyakoribb transzlokációja a 13. vagy 15. kromoszómába figyelhető meg - a 21/13 vagy 21/15 transzlokációs változatok. A szegmensek cseréje magán a 21. kromoszómán is megtörténhet - transzlokációs variáns 21/21. A transzlokációk örökölhetők. Annak ellenére, hogy az ilyen transzlokációk hordozói gyakorlatilag egészséges emberek, a vetélések vagy az elmulasztott terhességek valószínűsége nagyon magas. 21/21 transzlokáció esetén apai vagy anyai hovatartozástól függetlenül a Down-szindrómás gyermekvállalás kockázata 100%. A többi fent említett transzlokációnál ez a kockázat nőknél 10%, férfiaknál 2-3%. Természetesen a prenatális diagnózis fel van tüntetve. Terhesség alatt, ha az anya és/vagy az apa kariotípusa ismeretlen, az ilyen transzlokációk jelenléte a családban a magzati Down-szindróma invazív prenatális diagnózisának indikációja. Ezt a diagnózist a terhesség első trimeszterében, általában 9-10 hetében végzik. Ezeket a kérdéseket részletesen a „Kromoszóma-szindrómák prenatális diagnosztikája” részben ismertetjük.

Edwards szindróma

A numerikus kromoszóma-rendellenességek másik példája a 18-as triszómia szindróma vagy Edwards-szindróma, amelyet J. Edwards angol gyermekorvos és genetikus írt le 1960-ban. A betegség előfordulási gyakorisága az újszülötteknél átlagosan 1:3000.

Ezt a szindrómát az jellemzi következő tünetek: éles lemaradás mentális fejlődés, mikrokefália, spina bifida, veleszületett szívbetegség, hasadék felső ajakés szájpadlás. A betegek várható élettartama nem haladja meg az egy évet. BAN BEN

A prenatális időszakban a szindróma kimutatható a várandós nők biokémiai szűrése során a második trimeszterben. Az Edwards-szindróma közvetett jele a szint éles csökkenése humán koriongonadotropin terhes nő vérszérumában, amelyet a terhesség 15-18. hetében biokémiai szűrés során mutatnak ki. Ha ezt a rendellenességet észlelik a vérben, egy terhes nőt ultrahangvizsgálatra kell utalni, mivel ezzel a patológiával az esetek majdnem 100% -ában kimutatják a szindróma ultrahang markereit. A terhesség legoptimálisabb időszaka a kromoszómamarkerek és a magzati veleszületett fejlődési rendellenességek azonosítására a terhesség 20-21. hete. A diagnózis megerősítésére, valamint a szülők leendő utódai egészségi állapotának további orvosi és genetikai előrejelzésére a magzat prenatális kariotipizálása javasolt.

A numerikus kariotípus anomáliák gyakran a nemi kromoszómákat érintik. Így egy további X-kromoszóma jelenléte férfiakban ahhoz vezet Kleinfelter-szindróma,és az egyik X-kromoszóma hiánya a nőknél Shereshevsky-Turner-szindrómához vezet. Mindkét betegségre jellemző a meddőség és a különböző rendellenességek normális fejlődés. A Kleinfelter-szindróma csak férfiaknál fordul elő. Meddőség, heresorvadás, valamint oligospermia (kis mennyiségű ejakulátum) és azoospermia (spermahiány a spermában), spermaanalízissel kimutatható, gynecomastia és gyakran mentális retardáció - jellegzetes tünetek ennek a betegségnek. A Klinefelter-szindrómás fiatal férfiakat gyakran a magas termet, valamint a magasság és a karok fesztávolsága közötti eltérés, amely néha legalább 10 cm-rel meghaladja a testmagasság, valamint az eunuchid testfelépítésük különbözteti meg társaitól. hosszú lábak, magas derék, viszonylag széles medence) elhízásra hajlamos. Hímvessző normál méretek, a herék leereszkednek a herezacskóba, de puha tapintásúak és nagyon kicsik - átmérőjük ritkán haladja meg az 1,5 cm-t. Egészséges emberben ez az érték 5 cm Mivel a Klinefelter-szindróma vezető klinikai tünete a meddőség, a jelenléte hasonló tünetek alapul szolgál a páciens kariotípusának vizsgálatához. A Kleinfelter-szindrómás beteg kariotípusa 47.XXY. Vannak olyan betegek, akiknél az X kromoszómák száma eléri a 4-et vagy annál többet. Ennek a kromoszóma-patológiának a gyakorisága férfiaknál 1:18000. A szellemi retardációban szenvedő fiúk körében ez a gyakoriság 1:95-re, a meddőségben szenvedő férfiaknál pedig 1:9-re nő.

Shereshevsky-Turner szindróma

Csak nőknél figyelhető meg. Honfitársunk, N. A. Shereshevsky (1885-1961) írta le először ezt a betegséget 1925-ben, majd 1938-ban H. Turner amerikai endokrinológus. A lányok növekedése visszamaradt és enyhe fokozat késleltetett mentális fejlődés. 16-23 éves korban a betegek magassága átlagosan 135 cm (egészséges kortársaknál 158 cm). A betegség populációs gyakorisága a nők körében 1:3000, a felnőtt nők 130-145 cm magasságával ez a gyakoriság 1:14-re nő. A betegség vezető klinikai tünetei az elsődleges amenorrhoea és a másodlagos szexuális jellemzők hiánya. Kis termetű a lányok primer amenorrhoeával kombinálva a kariotipizálás indikációi. Az esetek 50%-ában a Shereshevsky-Turner-szindrómás nők kariotípusa 45.X. A többiek különböző mozaikformájúak. Ugyanakkor a betegség lefolyása be nagymértékben attól függ, hogy melyik X kromoszóma veszett el – anyai vagy apai. Az anyai X kromoszóma elvesztésével az embrió fejlődése leállhat és spontán eliminációja (eltávolítása) már az embriogenezis szakaszában a terhesség első trimeszterében bekövetkezhet. Ha ez nem történik meg, a magzat fejlődik súlyos jogsértések a szív-érrendszer. Az apai X kromoszóma elvesztése esetén a veleszületett rendellenességek általában hiányoznak, és az érintett lányok mentális fejlődése jobban megmarad, mint az első esetben. Vegye figyelembe, hogy speciális vizsgálatok lehetővé teszik az X kromoszóma szülői hovatartozásának meghatározását. Ez fontos a születendő gyermek állapotának orvosi és genetikai prognózisa és a szülők döntése szempontjából a terhesség meghosszabbítására vonatkozóan egy olyan magzattal, amelyben Shereshevsky-Turner szindrómát azonosítottak a prenatális kariotipizálás során.

Egyes lányok, akiknél klinikailag diagnosztizálták ezt a kromoszómális szindrómát, a betegség úgynevezett mozaikváltozatát tapasztalhatják meg. Ebben az esetben a betegeknél a normál kariotípusú sejtekkel együtt patológiás kariotípusú sejteket figyelnek meg, azaz egyetlen X-kromoszóma nélkül. A kariotípus ezekben az esetekben így néz ki: 46.XX/45.X. A beteg állapota a normál és patológiás kariotípusú sejtek számának arányától függ. Ez a szám zárójelben van feltüntetve a kariotípus megjelölése mellett. A Shereshevsky-Turner-szindróma mozaikváltozatában szenvedő nők egy része egy másodikat is kifejleszt

szexuális jellemzők, beleértve a nemi szerveket is. Ezenkívül bizonyos esetekben az ilyen nők teherbe eshetnek. hagyományos módon. Néhányan módszereket alkalmaznak in vitro megtermékenyítés. Természetesen az ilyen terhes nőknek prenatális kariotipizáláson kell átesni.

A MONOGÉN BETEGSÉGEK ÖRÖKLŐDÉSÉNEK TÍPUSAI

Jelenleg több mint 5000 monogén betegség létezik. Mindegyikük fejlődésének oka egy gén károsodása vagy mutációja. A mutáció következménye lehet a gén által kódolt fehérje szerkezetének vagy szintézisének megsértése, ami gyakran kíséri annak mennyiségi tartalmának megváltozását akár teljes hiánya. A génmutációk gyakran hozzájárulnak az anyagcserezavarok kialakulásához az egész rendszert visszafordíthatatlan kóros állapotokhoz vezet. A mutációk az öröklődés típusának megfelelően nemzedékről nemzedékre továbbíthatók, de előfordulhatnak spontán módon is a szülők ivarsejtjeiben. Ok spontán mutációk legtöbb esetben tisztázatlan marad.

A monogén betegségek között jelentős százalékban vannak különféle formák mentális retardáció, központi betegség idegrendszer, endokrin betegségek, immunhiányos állapotok, a véralvadási rendszer rendellenességei, látás- és halláshibák és még sok más. Szerencsére az ilyen betegségek meglehetősen ritkák. Ezt két körülmény magyarázza. Nem minden, de csak a gének körülbelül 5%-a kapcsolódik monogén betegséghez. Ezenkívül a populációban viszonylag alacsony a génműködést súlyosan megzavaró mutációk előfordulása. Az újszülötteknél a leggyakoribb monogén betegségek, mint például a cisztás fibrózis, fenilketonuria, adrenogenitális szindróma, galaktosémia, Duchenne-Becker izomdisztrófia, incidenciája 1:2000 és 1:20 000 között mozog.A legtöbb monogén betegség ritkább állapot. A monogén betegségek sokfélesége, ritkasága és súlyossága igen költségessé teszi a fejlesztést. specifikus módszerek diagnózisukat és terápiájukat. BAN BEN különböző országok ezt a problémát különböző módokon oldják meg. De a legtöbb hatékony segítséget beteg

monogén betegségben szenvedő betegeket ott biztosítanak, ahol a szülői szövetségek (szakszervezetek) erősek, felhívják a nyilvánosság figyelmét az ilyen betegekre, és szponzorációt és állami támogatást keresnek a releváns szociális és egészségügyi programokhoz.

A legtöbb esetben a monogén betegségek öröklődése megfelel a Mendel-törvényeknek, amelyek a gén receszivitására és dominanciájára vonatkoznak, valamint a gén homo- vagy heterozigóta állapotára. A mendeli betegségekkel kiszámítható az érintett gyermek születésének kockázata. A különböző egyedekből származó homológ gének kis szerkezeti eltérésekkel rendelkezhetnek, amelyek meghatározzák a gén állapotát, és ezeket alléleknek nevezzük. Mivel az embernek diploid kromoszómakészlete van, a gének két példányban jelennek meg. Ha egy gén két homológ kópiájának alléljei megegyeznek, akkor a génről azt mondjuk, hogy homozigóta állapotban van. Egy gén heterozigóta állapotát két különböző allél jelenléte határozza meg. Kiderült, hogy heterozigóta állapotban az allélok eltérően viselkednek. Egyes allélek, amelyeket dominánsnak neveznek, elnyomják a második homológ allél megnyilvánulását, mintha dominálnának felette. Ez azt eredményezi, hogy a domináns allélek egyformán expresszálódnak, függetlenül attól, hogy homozigóta vagy heterozigóta állapotban vannak. Azt az allélt, amelynek hatása nem nyilvánul meg heterozigóta állapotban, recesszív allélnek nevezzük. A recesszív allélok csak homozigóta állapotban jelennek meg. A kivétel a férfiak nemi kromoszómáin található gének. Ez azért történik, mert nagyon kevés gén található az Y kromoszómán, és nincs homológjuk az X kromoszómán. Ezért a férfiaknál a nemi kromoszómákon (leggyakrabban az X kromoszómán) elhelyezkedő recesszív allélok hatása mindig megnyilvánul. Széleskörű használat a populációban vannak olyan allélek, amelyek módosítják a gén működését anélkül, hogy megzavarnák a fő funkcióját. Ezek normál vagy vad típusú allélek. Ezekhez kapcsolódnak egyéni, nem kóros jellemzőink - szemszín, haj, magasság, orr alakja, fülek, testvonások és még sok más. A vad típusú allélok gyakorisága között különböző nemzetek eltérőek, és ez az alapja az etnikai és faji jellemzők létezésének, amelyek nem csak külső jelek, de gyakran az emberek viselkedése és életmódja. Természetesen az utóbbi két jellemző kialakulását nem kevésbé, sőt talán még inkább befolyásolja az iskolázottság.

szolárium és szociális feltételek. Azokat az allélokat, amelyek a mutáció hatására megzavarják egy gén működését, mutáns alléleknek nevezzük. Elterjedtségük a lakosság körében jóval alacsonyabb. A mutációk az örökletes betegségekhez kapcsolódnak. Ez az összefüggés azonban nem mindig egyértelmű, és a mutációnak a betegség kialakulására gyakorolt ​​befolyásának mértéke számos tényezőtől függ. Emlékeztetni kell tehát arra, hogy nem a betegségek öröklődnek, hanem a gének, vagy inkább azok allélállapotai. Ezért nagyon gyakran előfordulhat, hogy egy családban csak egy örökletes betegségben szenvedő beteg van. A mendeli monogén betegségek öröklődését végzik különféle módokon. És ez két körülménytől függ. Az első az, hogy a mutáns allél domináns vagy recesszív. A második az, ahol a mutáns gén található - az egyik autoszómában vagy a nemi kromoszómában, leggyakrabban az X kromoszómában. Ennek megfelelően a monogén eredetű betegségeket domináns és recesszív betegségekre osztják, ezek pedig lehetnek autoszomálisak vagy nemhez kötöttek.

Autoszomális recesszív öröklődési mód

Az ilyen típusú öröklődésű betegségek csak mutáns allélok homozigóta hordozásakor jelentkeznek. Ebben az esetben a mutáns gén funkciójának részleges vagy teljes inaktiválása következik be. A beteg gyermek az egyik mutációt az anyától, a másikat (pontosan ugyanazt) az apjától örökli. A páciens szülei, akik gyakorlatilag maguk is egészségesek, heterozigóta hordozói annak a mutációnak, amelyet mindannyian gyermekükre örököltek. Annak a valószínűsége, hogy egy ilyen családban beteg gyermek születik, a Mendel-törvény szerint 25%. A lányokat és a fiúkat azonos gyakorisággal érintik. A beteg gyermek születése egyáltalán nem függ a szülők nemzetiségétől, életkorától, a terhesség és a szülés sorrendjétől. Ebben az esetben egy családnak több beteg testvére is lehet (úgynevezett testvérpár). Az autoszomális recesszív típusú öröklődésben szenvedő betegek állapotuk súlyossága miatt gyakran nem hagynak utódokat. Így az ilyen típusú öröklődési betegségekben beteg gyermekek születnek gyakorlatilag egészséges szülőktől, akik mindegyike heterozigóta állapotban hordoz mutációt. A törzskönyv elemzésekor nyomon követhető a betegség örökletes átvitelének „horizontális” jellege. Félig egészséges

a heterozigóta szülőkkel házas gyerekek is heterozigótáknak bizonyulnak. Egy recesszív mutáció heterozigóta hordozójának házasságában olyan házastárssal, aki nem rendelkezik mutáns alléllal, minden gyermek egészséges lesz, de fele a mutáció heterozigóta hordozója lesz. Az autoszomális recesszív betegségben szenvedő betegek törzskönyvének elemzése azt mutatja, hogy az ilyen betegek szülei gyakran (körülbelül 60%-ban) rokonok, vagy felmenőik egy faluból, régióból származnak, ami az ismert hazai orvosgenetikus szerint szintén V.P. Efroimson (1974) is közvetett jel beltenyésztés, azaz. kapcsolódó házasság.

Bemutatkozik Rövid leírás ebbe a csoportba tartozó betegségek, amelyekkel a leggyakrabban találkozunk gyermekorvos napi gyakorlatában. Mert korai észlelés egy részük újszülött szűrést végez.

Fenilketonúria.A fenilketonuria (PKU) vezető klinikai tünetei a következők. Fő tünet betegség - demencia, amely a legtöbb betegnél eléri az imbecilitás vagy az idiotizmus mértékét. Gyakran az élet első heteiben a gyermek fokozott ingerlékenységet és epileptiform-szerű paroxizmust tapasztal. Az esetek 80-90%-ában a gyerekeknél pigmenthiba lép fel. A legtöbbjük szőke kék szemekés világos bőr. Gyakori a síró ekcéma és dermatitis. Vegyük észre, hogy ha egy orvosi genetikai szolgálat jól bejáratott egy városban, régióban vagy köztársaságban, akkor minden újszülött kötelező központosított vizsgálaton esik át a 4-5. életnapon. speciális tanulmány(újszülöttek szűrése) a PKU-ban szenvedő betegek azonosítására. A jól bevált szűrés egyáltalán nem zárja ki diagnosztikai intézkedések a PKU azonosítása a gyermekcsoportok között megnövekedett kockázat. Ezek M.G. szerint Blyumina és B.V. Lebegyev (1972) értelmi fogyatékos gyerekek speciális intézményekben, mentális fejlődésben lemaradt, elváltozásokkal küzdő gyerekek. bőr, valamint a PKU-s betegek testvérei.

A PKU-ban szenvedő betegek homozigóta hordozói a fenilalanin-hidroxiláz enzim szintéziséért felelős gén mutációjának, amely a fenilalanin aminosav metabolizmusát szabályozza. Ha ennek az enzimnek az aktivitása károsodik, a fenilalanin koncentrációja a vérben és a beteg számos szervében élesen megemelkedik. Különösen ennek az aminosavnak az agyban való felhalmozódása okoz mérgezést

idegsejtek szikkadása és elpusztulása ennek a betegségnek megfelelő klinikai megnyilvánulásokkal.

A PKU prevalenciája 8-10 ezer újszülöttből 1, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:100. Minél hamarabb kezdik meg a beteg kezelését (lehetőleg azelőtt egy hónapos), annál kedvezőbb a prognózis a betegség lefolyását és a beteg életét illetően. ábrán. A 4-6. ábrán PKU-ban szenvedő betegek fényképei láthatók különböző korúak. Közvetlenül a diagnózis felállítása után a gyerekeket alávették rendelői megfigyelés. A kezelés abból áll, hogy a fenilalanint eltávolítják az étrendből egy speciális fenilalaninmentes diéta alkalmazásával. Ezek alacsony fehérjetartalmú, „amilofennek” nevezett termékek, valamint az afenilak, tetrafen (Oroszország) stb. gyógyszerek. Hazánkban az első diétás kezelés PKU-ban szenvedő betegeket javasoltak és fejlesztettek ki a múlt század 60-as éveiben a szentpétervári Orosz Orvostudományi Akadémia Kísérleti Orvostudományi Intézetének tudósai, levelező tag. Szovjetunió Orvostudományi Akadémia, professzor S.A. Neyfakh (1909-1998) és orvos Orvostudomány A.M. Shaposhnikov.

A PKU gén a 12. kromoszómán (12q22-24) található. Meghatározták a PKU gén leggyakoribb mutációinak spektrumát (R408W, R158Q, stb.), ami lehetővé teszi molekuláris diagnosztikájukat mind homozigóta állapotban, pl. betegekben és mutáns allélok heterozigóta hordozóiban. Ez rendkívül fontos a páciens családtagjainak orvosi genetikai tanácsadása és a PKU előrejelzése szempontjából az utódaikban. Ezen túlmenően, a diagnózis elvégezhető egy szárított vérfolt segítségével, amelyet bármely országból postai úton küldenek szűrőpapíron település országok. Egy tiszta, 8 x 5 cm méretű szűrőpapíron (egy fehér papír szalvéta használható erre a célra) 1-2, legfeljebb 0,5 x 0,5 cm átmérőjű vérfolt, amelyet átszúrás után az ujjból nyerünk. a bőrre, fel kell kenni és be kell áztatni. A kapott vérmintát szárítsa meg levegőn, tegye borítékba, ne felejtse el ráírni a megszáradt vérmintával ellátott szűrőpapírra a vizsgált személy vezetéknevét, keresztnevét, családnevét és életkorát, a vérvétel dátumát, a vizsgálat célját és a visszaküldési címet. Nagyon fontos, hogy ne érintse meg ujjaival a vérfoltot, és ne tegye egyik papírt a másikra, hanem több minta küldésekor távtartóval válassza el őket. A mutáció molekuláris diagnózisa a páciensben és szüleiben lehetővé teszi a PKU prenatális diagnosztizálását a magzatban az anya későbbi terhessége során, már 9-10 hetesen.

GalaktozémiaAz 1-es típus (klasszikus galaktosémia) 15-20 ezer újszülöttből 1-nél fordul elő, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:268. A betegséget a galaktóz metabolizmusában részt vevő enzimek hiánya vagy hiánya okozza. A vezető a galaktóz-1-foszfát-uridil transzfer (G1FUT). Patológiában ez az enzim felhalmozódik a vérben, de aktivitása hiányzik vagy rendkívül alacsony, különösen a vörösvértestekben. Ennek eredményeként anyagcsere folyamatok, amelyben a fenti enzim vesz részt, a galaktóz glükóz-6-foszfáttá bomlik, amely a glükóz metabolizmusában vesz részt. A G1FUT és a metabolikus ciklus egyéb enzimei hiányában vagy nagyon alacsony aktivitása esetén a galaktóz mérgező koncentrációban halmozódik fel az agy, a máj, a vese és a lencse szöveteiben, ami a megfelelő tüneteket okozza. Klinikailag a galaktosémia a következőkben nyilvánul meg: sárgaság (megnövekedett szint közvetlen bilirubin), hepatomegalia, ascites, dyspepsia, hányás, alultápláltság, valamint szürkehályog és szellemi retardáció. Mindezek a tünetek megjelennek és előrehaladnak, miközben a gyermek galaktózt tartalmazó humán- és/vagy tehéntejet kap. A betegek vizeletében galaktosuria, proteinuria és aminoaciduria észlelhető. A betegség biokémiai diagnózisa a G1FUT eritrociták aktivitásának mérésén alapul. A DNS-diagnosztika a G1FUT gén (9. kromoszóma) mutációinak azonosításán alapul. Az európai populációban a leggyakoribb mutáció a Q188R, amelyet a betegek 70%-ánál diagnosztizálnak. A galaktosémia diagnózisának felállítása esetén a gyermeket át kell helyezni szójatejés galaktózmentes fehérjehidrolizátumokat használjon.

Adrenogenitális szindróma (AGS) J. Phillips írta le először 1886-ban. A betegség gyakorisága különböző szerzők szerint 5-15 ezer újszülöttből 1, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:20-50 ember. Csak a múlt század közepén volt a patogenezise és természete hormonális zavarok ezzel a betegséggel. Az AGS-ben a mellékvesekéreg hiperpláziáját figyelik meg, ami az adrenokortikotrop hormon stimulálására adott válaszként a kortizol kóros koncentrációjához vezet. Ennek oka az enzimaktivitás csökkenése vagy hiánya a szteroid szintézis egyes szakaszaiban. Minden enzim hiányát egy specifikus követi ezt a jogsértést a betegség klinikai képe.

Az AGS öt klinikai változatát írták le. A betegség eseteinek körülbelül 90%-át a 21-hidroxiláz-hiány okozza (az úgynevezett 21-hidroxiláz-hiányos szindróma – DM21-D). Ebben a változatban a vérplazma kortizolszintjének csökkenése figyelhető meg, amelyet a 17-hidroxiprolin (17 HOP) 11-dezoxikortizollá (11-DOC) való átalakulásának megsértése okoz. Ez viszont túlzott ACTH szekréciót és a kortizol prekurzorok, androgének és nemi szteroidok további termelését okozza. A T21-G klinikai változatai az következő űrlapokat: (1) virilis (klasszikus), (2) sópazarlás, (3) késői (nem klasszikus) és (4) látens (tünetmentes).

Az első forma a betegség összes esetének 1/3-át teszi ki. A lányok születésüktől fogva a maszkulinizáció jeleit mutatják, beleértve a gyermek nemének meghatározásának nehézségeit, ami megköveteli a kariotípus vagy legalább a nemi X-kromatin azonnali tanulmányozását. Fiúkban a virilis formát 5 éves kortól és idősebb kortól diagnosztizálják, amikor megjelennek a korai szexuális fejlődés jelei. Ez lehet az oka helytelen viselkedés, mentális zavarok, túlnyomórészt az érzelmi-akarati szférában. Felnőtt betegeknél oligospermia (csökkent ejakulátum térfogat) és meddőség figyelhető meg. Lányoknál hiperpigmentáció a nemi szervek területén és emlőmirigyek.

A sóvesztő formában a fenti tünetek mellett már a gyermek újszülött korában regurgitáció, tartós hányás, fogyás, exicosis jelei figyelhetők meg; Collaptoid krízisek kialakulása cianózissal és sápadtsággal, izzadás, eszméletvesztés és néha görcsök jellemzik. Jellemzője a válságok hirtelen fellépése, amelyek időtartama több perctől fél óráig terjedhet. Meg kell jegyezni, hogy ezek a keringési elégtelenséggel járó krízisek a beteg halálához vezethetnek. A vérben hyperkalaemia, metabolikus acidózis és esetleg hipoglikémia figyelhető meg.

A késői (nem klasszikus) formában az újszülött lányoknál nincs virilizáció jele. A patológia első megnyilvánulásai a serdülőkor. A lányokra jellemző a korai menarche (az első menstruáció kora), az emlőmirigyek kialakulása előtt, a hirsutizmus és a férfias testalkat. Fiúknak - gyorsulás csontkor korai zárással csírazónák, idő előtti szőr megjelenése a szeméremkörben.

A betegség negyedik, látens formájának nincsenek klinikai megnyilvánulásai, bár más formákhoz hasonlóan a kortizol prekurzorok (17-GOP, A4-androszténdiol) mérsékelt növekedése figyelhető meg a vérszérumban.

A CD21-G gén a 6. kromoszómán lokalizálódik (6p 21,3). Az AGS diagnózisa már korán felállítható prenatális időszak. Szűrést végeznek az AHS-ben szenvedő újszülöttek azonosítására. Mindenki előtt AGS űrlapok vonatkozik helyettesítő terápiaásványi-, glükokortikoid gyógyszerek, a betegség formájától függően - tüneti terápia.

Cisztás fibrózis.Külföldi statisztikák szerint a cisztás fibrózis (CF) előfordulása a lakosokban Nyugat-Európaátlagosan 1:2300 újszülött, Oroszországban 1:6000 (Kapranov N.I., Rachinsky S.V., 1995). A heterozigóta hordozás gyakorisága 1:20-50 fő. A betegséget az apikális membránokon elhelyezkedő klórionok transzmembrán vezetőképességét szabályozó fehérjét kódoló CFTR gén mutációi okozzák. hámsejtek. A CF gén a 7-es kromoszómán található. Jelenleg több mint 1000 mutáció ismert a CFTR génben, ezek közül a leggyakoribb a del F-508. A főbb (gyakori) mutációk közé tartozik még a W1272X, G542X, R117H, R334W stb.

A CF klinikai képét polimorfizmus jellemzi, és az enyhétől a súlyosig terjed. A betegség korán kezdődik gyermekkor(a gyermekek 85%-a) elváltozásokkal gyomor-bél traktus(harminc%). Azonban már három éves kortól jelentkeznek a légzőrendszer fertőző és gyulladásos károsodásai, valamint a progresszív bronchitis. (Romanenko O.P., 1999). A betegség jellegzetes jelei az nagyszámú semleges zsír a páciens koprogramjában, valamint a nátrium- és klórionok koncentrációjának növekedése az izzadásteszt során.

Az esetek körülbelül 10%-ában a CF-ben szenvedő betegek születéskor észlelik a meconium ileust ( bélelzáródás). Az ilyen gyermekek számára sürgős segítséget nyújtanak műtéti beavatkozás. A meconium ileus akkor diagnosztizálható, amikor ultrahang vizsgálat magzat az anya terhességének második és harmadik trimeszterében. Ennek a jelenségnek a regisztrálása a magzati CF prenatális diagnózisának indikációja.

A CF-es családok 70-80%-ában lehetséges a mutációk molekuláris diagnosztikája, ami lehetővé teszi a betegség prenatális diagnosztizálását.

már a terhesség első trimeszterében megváltozik. Más családokban a CF prenatális diagnosztizálását a terhesség 17-18. hetében végzik el az aktivitás elemzésével. magzatvíz amniocentézissel nyerik, számos bél eredetű enzim - gamma-glutamil-transzpeptidáz, aminopeptidáz és bélforma alkalikus foszfatáz. A nyálkahártya jelenléte a CF-ben szenvedő magzat beleiben ebben a szakaszban ezen enzimek tartalmának csökkenéséhez vezet a terhes nők magzatvízében. Vegye figyelembe, hogy a molekuláris genetikai vizsgálatok elvégezhetők szűrőpapíron vett vérmintával. Ez a módszer a vérvételt fentebb a fenilketonuriára vonatkozó részben ismertetjük.

A CF-es betegek kezelése szigorúan a diagnózis pillanatától kezdődik. Az alapterápia alapja a mucolitikus gyógyszerek alkalmazása, hepatotrop és enzimkészítmények, emésztési folyamatok javítása; a betegség súlyosbodásának időszakában - antibiotikumok. ábrán. A 7-9. ábrákon különböző korú CF-es betegek és a CF diagnózisának felállítása után klinikai megfigyelés alatt álló betegek fényképei láthatók.

Hepatolentikuláris degeneráció - A HLD-t (hepatocerebralis dystrophia, Wilson-Konovalov-kór) először 1912-ben írta le Wilson angol neurológus (Samuel Alexander Kinnier Wilson - 1878-1937). A betegség terjedése különböző szerzők szerint 0,6-3 beteg/100 ezer lakos között mozog, a heterozigóta hordozás gyakorisága 1:200. A mutáns gén a 13. kromoszóma q14.13-q21.1 régiójához van térképezve. A betegséget a 6 fémkötő régiót (ATP7B) tartalmazó réztranszportáló P-típusú ATPázok egyikének örökletes hibája okozza.

A GLD alapja a réz anyagcsere megsértése, amelyet a testszövetek nem hasznosítanak, hanem mérgező koncentrációban halmozódnak fel, főleg a májban, az agyban és a vesében. A legmedetrópabb szervek a máj és az agy szubkortikális extrapiramidális struktúrái. Ezért a DHF vezető klinikai tünetei a máj funkcionális képességének zavarai (Wilsonian krónikus hepatitis) és extrapiramidális szubkortikális elégtelenség, amely változó súlyosságú hiperkinézisben és extrapiramidális izommerevségben fejeződik ki. A szomatikus és neurológiai klinikai megnyilvánulások jellege, fejlődésük sorrendje meghatározza a GLD formáját, a betegség súlyosságát és prognózisát.

A szakaszok szerint a GLD preklinikai és klinikai: hepatikus és (vagy) preneurológiai és neurológiai. GLD-vel változó mértékben Elsősorban a májműködés érintett. N.V. Konovalov (1960) a DHF öt formáját azonosította: hasi (máj), merev-arrhythmohyperkinetic (korai), remegés-merev, remegő és extrapiramidális-kortikális. Az utolsó 4 formánál a Wilson-hepatitis látensen jelentkezhet, vagyis a májkárosodás látható klinikai tünetei nélkül. Adataink szerint (Vakharlovsky V.G., 1987) a GLD zsigeri megnyilvánulásainak megnyilvánulása 12 +/- 8 éves és neurológiailag 23 +/- 6 éves betegeknél figyelhető meg. Gyakoribb gyermekeknél májforma. Csak a GLD-re jellemző a réz szaruhártya Kayser-Fleischer gyűrűk és a éles hanyatlás a fő réztartalmú fehérje ceruloplazmin (CP) szérumszintje. Gyermekeknél a GLD diagnosztizálásánál figyelembe kell venni, hogy 2 éves korig a vér CP szintje alacsony, később egészséges gyermekeknél 300-400 mg/l tartományban áll be. Tapasztalataink szerint a Kayser-Fleischer gyűrűk átlagosan 18-20 éves korukra alakulnak ki a betegeknél. A beteg gyermekek preklinikai szakaszában réslámpán keresztül történő vizsgálatakor vagy nem rögzítenek pigmentelemeket, vagy egyedi pigmentzárványokat észlelnek az írisz körül. 2 éves kor előtt a GLD diagnózisát a magas tartalom réz májbiopsziás mintában. Bármely életkorban, akárcsak prenatális időszak, a GLD diagnózisa molekuláris genetikai módszerekkel állapítható meg a réztranszportáló ATPáz 7B gén mutációinak azonosításával. A GLD-ben szenvedő betegek fő mutációi a H1070Q és a G1267K.

A GLD-t preklinikai és/vagy preneurológiai stádiumban kell kimutatni a beteg testvéreinél, a krónikus hepatitisben diagnosztizált serdülőkorúaknál negatív virológiai teszttel, a 35-40 év alatti betegeknél, akiknél hiperkinetikus forma diagnosztizáltak. sclerosis multiplexés posztencephaliticus parkinsonizmussal, valamint ismeretlen eredetű parkinsonizmussal.

A betegek kezelése összetett és két részből áll. Az első a normál rézanyagcserét elősegítő gyógyszerek alkalmazása; a második a máj funkcionális kapacitásának stabilizálására irányuló intézkedések végrehajtása. Az első feladatot a penicillamin és analógjai (kuprenil, metalkaptáz és

stb.), amelyek kelát (megkötő) hatást fejtenek ki a rézsókra. A gyógyszer csökkenti a piridoxin szintjét, ami ennek a vitaminnak a hiányát okozza. Mellékhatások Ez a hiány extrapiramidális tünetek megjelenését eredményezheti. Ezért a penicillamin felírásakor feltétlenül ajánlott a piridoxin. Egyes betegeknél a penicillamin leukopéniát és thrombocytopeniát, tüdő- és vesevérzést, valamint allergiás dermatitiszt okoz. A rézsók táplálékkal a belekben történő bejutásának védője a cinksók, amelyeket GLD-ben szenvedő betegeknél profilaktikusan és gyógyászati ​​célokra(cink-szulfát por 150 mg naponta 2-3 alkalommal vagy Zykteral, feltétlenül öblítse le tejjel).

Meggyőződésünk, hogy a GLD-ben szenvedő betegeket neurológusnak és hepatológusnak kell megfigyelnie, mivel a második komponens a máj optimális funkcionális kapacitásának elérését célzó eszközök teljes arzenáljának alkalmazása. A cselekvés által megfelelő terápia az esetek 85%-ában beszerezhető pozitív eredményeket. A megfelelő állapotú betegek I-II csoport rokkant, áthelyezve III csoport. A preklinikai stádiumban lévő betegek kezelésének megkezdésekor a GLD megnyilvánulása megelőzhető.

ábrán. A 10. ábra az autoszomális recesszív öröklődési móddal járó betegségek tipikus törzskönyvét mutatja, példaként GLD-vel. A 10 gyermek közül három GLD-s beteg és három gyermek bizonyult a mutáns GLD gén heterozigóta hordozójának. Beteg gyerekek szülei egészséges emberek. Nem tudjuk nem megjegyezni a következőket: az anya (P-6) moldáv nemzetiségű és Moldovából származik, az apa (P-7) kazah és Kazahsztánból származik, i.e. a rokonházasság kizárt.

Autoszomális domináns öröklődési típus

Autoszomális domináns öröklődés esetén a mutáció heterozigóta hordozása elegendő a betegség megnyilvánulásához. A fiúkat és a lányokat azonban egyformán érinti. Mennyiségi szempontból több a domináns betegség, mint a recesszív. A recesszív mutációkkal ellentétben a domináns mutációk nem vezetnek a kódolt fehérje funkciójának inaktiválásához. Hatásukat a normál allél dózisának csökkenése (ún. haploinsufficiency) vagy egy új agresszív tulajdonság megjelenése okozza a mutáns fehérjében. Beteg gyermekek születésének kockázata

egy domináns mutáció heterozigóta hordozójának egészséges házastárssal (feleséggel) való házasságában 50%. Ezért az autoszomális domináns betegségek gyakran családi jellegűek, és nemzedékről nemzedékre vagy, ahogy mondják, „vertikálisan”, és a rokonok között csak a beteg egyik szülőjétől terjednek.

A betegeket és szüleiket genetikussal kell konzultálni a diagnózis tisztázása, a hasonló beteg családtagjainak azonosítása, valamint a családtervezés céljából felkeresettek vizsgálati taktikájának kidolgozása, pl. gyermek születésének tervezése. Ha egy domináns betegségben szenvedő gyermek mindkét szülője egészségesnek bizonyul, akkor feltételezhető, hogy a betegség az egyik házastárs ivarsejtjeiben bekövetkezett új mutáció következtében alakult ki. Az esetek túlnyomó többségében új domináns mutációk (mutációk de novo) a spermiumban a spermatogenezis időszakában, természetesen a leendő apáknál. Ebben az esetben az autoszomális domináns öröklődésű családban a betegség szórványos lesz, mivel a mutáció csak egy nemi sejtben (ivarsejtben) fordul elő. Ebben az esetben az újbóli beteg gyermekvállalás kockázata ugyanolyan, mint bármely más családban. Egy beteg esetében 50% a kockázata annak, hogy nemtől függetlenül ugyanaz a beteg gyermeke szülessen, ha túléli termékeny korát és fizikailag képes a megtermékenyítésre. A legtöbb ragyogó példa Az ilyen patológia gyakori chondrodystrophia. Az ebben a betegségben szenvedő emberek mentálisan és fizikailag teljesen épek, és képesek vezetni normál képélet.

A szabály alól kivételt képeznek a domináns betegségek, amelyek megnyilvánulása hiányos vagy hiányos behatolás, amikor a betegség kialakulását bármilyen külső tényező vagy gyakrabban más gén állapota is befolyásolja. Ezekben az esetekben a domináns mutáció hordozói egészségesek lehetnek, de gyermekeik betegek, vagy fordítva. A 60% feletti penetrancia a betegség generációkon átívelő nagyfokú kiújulását jelenti. Egy domináns gén eltérő lehet kifejezőkészség, vagyis ugyanazon a családon belül a betegség képe eltérő lehet a súlyosságban és a klinikai megnyilvánulásokban. A „penetrancia” és az „expresszivitás” kifejezéseket a híres hazai genetikus, N.V. vezette be a genetikai gyakorlatba. Timofejev-Reszovszkij (1900-

1981). Az autoszomális domináns betegségek példái a gumós sclerosis (Bourneville-szindróma), a különféle örökletes kollagenopátiák, köztük a Marfan-szindróma, az Ehlers-Danlos-szindróma, az osteogenesis imperfecta, a chondrodysplasia, a halláskárosodás, a dentinogenezis és amelogenezis rendellenességei, valamint sok más betegség.

Marfan betegség. A legtöbb ismert betegség autoszomális domináns öröklődési típussal a Marfan-kór, amelyet 1896-ban írt le Marfan Antonin Bernard francia gyermekorvos - 1858-1942. A Marfan-kór olyan örökletes kötőszöveti betegségekre utal, amelyek jellegzetes klinikai megnyilvánulásai a magas termet, arachnodactyly (hosszú, vékony, „pókszerű” ujjak), ízületi hipermobilitás, lencse subluxatio és myopia, lézió nagy hajók(aorta aneurizma), szívelégtelenség (prolapsus mitrális billentyű). Ezen tünetek mindegyike eltérő súlyosságú és kompatibilis lehet az egyes családtagok között. A Marfan-kórt változó expresszivitás és magas penetrancia jellemzi. A populáció gyakorisága 1:25 000. A betegség kialakulásának oka a fibrillin gén heterozigóta mutációja, egy extracelluláris mátrix fehérje, amely a legtöbb kötőszövetben építészeti funkciókat lát el. A fibrillin gén a 15. kromoszóma régiójához (15q21.1) van leképezve, és jelenleg több mint 550 mutációt azonosítottak benne. Ezek a mutációk széleskörű klinikai megnyilvánulásai a lencse izolált ektópiájától a marfanoid típusú lágy csontváz megnyilvánulásaival a Marfan-kór súlyos újszülöttkori formáiig, halálos a beteg életének első két évében. A fibrillin gén mutációinak túlnyomó többségét a betegeknél diagnosztizálják klasszikus lehetőségek Marfan betegség. A Marfan-kór molekuláris genetikai diagnosztikája mind prenatálisan, mind in szülés utáni időszak alapvetően lehetséges, de bonyolítja az a tény, hogy a fibrillin gén mutációinak túlnyomó többsége egyedi, azaz csak egy betegben vagy egy családban írható le.

Amerikai orvosok szerint Abraham Lincoln amerikai elnök (1809-1865) és néhány rokona Marfan-kórban szenvedett. ábrán. 11 bemutatja az elnök törzskönyvét, amelyet V.P. kiadványa alapján állítottak össze. Erkova „A Marfan-szindróma híres esete Lincolnban” („Szentpétervári orvosi

nyilatkozatok." 1993, ? 2. o. 70-71). Törzskönyvi leírás: I-1-beteg Marfan-kórban (mM); II-1-Nancy Henke, bM2; III-1-A. Lincoln (1809-1865), bM, III-2 és III-3-bM2; IV-1-bM, tüdőgyulladásban halt meg; IV-2-Tedd, bM2; IV-4-Róbert; V-1-Ábrahám II. bM.

Apert szindrómaEz a leghíresebb és leggyakoribb betegség az örökletes szindrómák csoportjában - az acrocephalosyndactyly. Az Apert-szindróma tipikus jelei a magas ("torony") koponya, magas, széles lapos vagy domború homlok, hipertelorizmus, anti-mongoloid szemforma, exophthalmus, nyereg alakú orrnyereg, hypoplasia felső állkapocs, fogászati ​​anomália, „gótikus szájpadlás” (gyakran ajak- és szájpadhasadék), valamint az összes kéz- és lábujjak syndactyliája. Az intelligencia csökken.

Az Apert-szindróma öröklődésének típusa autoszomális domináns. A mutáció gyakoribb de novo. A mutáns gén a 10-es kromoszómán található. A népesség gyakorisága 1/160 ezer lakos.

Guido Fanconi (1882-1973) svájci gyermekorvos nevéhez fűződik: „A betegségek ritkák, amíg keveset tudunk róluk.” Az örökletes betegségek rendkívül ritkák a lakosság körében. Ezek közé tartozik az Apert-szindróma. De ha van ilyen beteg a családban, akkor egy ilyen fiú vagy lány anyja esetében a betegség gyakorisága 1 az 1-ből. Ezért, ha ez a leírás segít az orvosnak legalább egy beteg diagnosztizálásában több éves munka során és az utóbbit sebészi kezelésre küldik, akkor a munka indokolt . ábrán. A 12. ábra egy Apert-szindrómás lány fenotípusát mutatja. ábrán. 13-16 az eredmények tükröződnek sebészeti kezelés ugyanaz a beteg.

A teljes syndactylia miatt gyakorlatilag nincsenek ujjak a kezeken, csak egy tenyér van, a gyermek kézi irányítása élesen korlátozott. Számos forrás azt jelzi, hogy ez a hiba nem javítható. A kiadványban I.V. Shvedovchenko, A.A. Koryukova, A.A. Koltsova, V.G. Vakharlovsky „Acrocephalosyndactyly gyermekeknél: a patológia jellemzői és a habilitáció ortopédiai vonatkozásai” (Bulletin of the All-Russian Guild of Prothetists and Ortopedists. 2006. No. 1 (23), pp. 16-26) vázolja a módszert sebészeti kezelés a kezek deformációja, aminek következtében háromujjas kéz alakul ki. A beteg megkapta a lehetőséget különféle típusok markolat, különösen az a képesség, hogy egy darab kenyeret és egy kanalat tarts a kezében.

A kézpatológia sebészeti kezelése többlépcsős. Övé végső cél az ötujjas kezek kialakítása normál szembehelyezhető első ujjal.

X-hez kötött öröklési típus

Az X-hez kötött öröklődési típusban a mutáns gén az X kromoszómán található. Az öröklődés típusa lehet domináns, nemhez kötött vagy recesszív, nemhez kötött. Ha a mutációnak domináns hatása van (típus öröklődés domináns, nemhez kötött), akkor a férfiak és a nők is betegek lehetnek. Beteg apától azonban a betegség 100%-os valószínűséggel csak lányokra terjed át, fiúkra azonban nem, akik apjuktól kapják az Y kromoszómát. Annak a kockázata, hogy egy domináns X-hez kötött mutációt az érintett anyáról a gyermekekre továbbítson, 50%. A betegséget egyformán nagy valószínűséggel örökölheti egy lány és egy fiú is. Az öröklődés domináns X-hez kötött típusa a gyermekorvosok által ismert patológiát foglal magában D-vitamin-rezisztens angolkór(szinonimák: hypophosphataemia, familiáris X-hez kötött hypophosphataemia, phosphate diabetes). A diagnózis ez a súlyos angolkór, amely nem múlik el még hatása alatt sem nagy adagok D-vitamin, azt igazolja, hogy egyes rokonoknál, férfiaknál és nőknél is hasonló betegség fordul elő. ábrán. A 17. ábra egy B-vitamin-rezisztens angolkórban szenvedő beteg törzskönyvét mutatja, amely nyomon követi a mutáns kromoszóma átvitelét generációról generációra.

Rett szindrómaA. Rett osztrák gyermekorvos írta le 1966-ban. Az öröklődés típusa domináns, nemhez kötött. A népességszám 10-15 ezer újszülött lányból 1. A szellemi fogyatékos lányok körében a betegség előfordulása 2,48%. A hím magzatok az anya terhességének második trimeszterében eliminálódnak. Az irodalomban rendkívül ritka leírások Rett-szindróma fiúkban. Körülbelül 1-1,5 éves koráig a gyermek nem különbözik társaitól. Ezt követően progresszív késés következik be mentális fejlődés az idiotizmus, járászavar, epileptiform rohamok fokáig. A kéz célirányos mozgatásának képességének elvesztése hátterében olyan sztereotip automatizmusok jelennek meg, mint a „kézmosás”, amelyek ébrenlét során figyelhetők meg. Ez a tünet a Rett-szindróma félreérthetetlen jele. ábrán. A 18. és 19. ábrán Rett-szindrómás lányok láthatók mindkét kezük jellegzetes helyzetével. Kezelést nem fejlesztettek ki.

Az X-hez kötött betegségek sokkal gyakrabban recesszív módon öröklődnek. A betegségek megkülönböztető jellemzője recesszív

X-hez kötött öröklési típus az, hogy a családban a férfiak érintettek, és gyakorlatilag egészséges anyjuktól öröklik a mutáns allélt, amely heterozigóta a mutáns allélra nézve. A törzskönyv összeállításakor az ilyen anyáknak gyakran vannak beteg testvérei vagy nagybátyái (22. ábra). A beteg férfiak betegségüket csak egy generáción keresztül adhatják át, és csak unokáiknak (de nem unokáiknak) egészséges lányukon keresztül, hanem a mutáns gén hordozóján, ennek a mutációnak az úgynevezett heterozigóta hordozóján keresztül. Így, ha egy recesszív, X-hez kötött betegség férfi vonalán keresztül nyomon követi az öröklődést egy törzskönyvben, akkor valami olyasmit kap, mint „egy sakklovag mozdulata”.

A tárgyalt öröklődéstípus legismertebb X-hez kötött betegségei a következők hemofília A és B, valamint súlyos patológia izomrendszer - Duchenne-Becker izomdisztrófia. A hemofília A kialakulása a VIII-as véralvadási faktor szintéziséért felelős gén mutációin alapul, a hemofília B esetében pedig a IX-es véralvadási faktor hibás. Mindkét VIII-as és IX-es faktort kódoló gén az X kromoszóma hosszú karján található, a q28 és q27.1-2 régiókban. Köztudott, hogy a hemofíliában vérzési rendellenesség áll fenn, és a legtöbb kisebb vágások speciális hematológiai ellátás nélkül halálhoz vezetheti a beteget. Vegyük észre, hogy a hemofília gén hordozói (az ún. „konduktorok”) nőknél bizonyos esetekben vérzésre való hajlam mutatkozik meg, ami erős menstruációkban, elhúzódó vérzés szülés közben. Ezt a körülményt a szülész-nőgyógyászoknak figyelembe kell venniük, amikor olyan nőkkel dolgoznak, akik a hemofília A vagy B génjeiben mutáns allélokat hordoznak.

Nagyon ritka esetekben X-hez kötött recesszív öröklődési móddal járó betegség nőknél is megnyilvánulhat. Ezt elsősorban a mutáns gén lokalizációs régióját befolyásoló kromoszóma-átrendeződések jelenléte okozhatja. Ez különösen akkor lehetséges, ha egy nő kariotípusa 45.X, ami Shereshevsky-Turner szindrómával fordul elő, és ez az egyetlen nemi kromoszóma mutáns az X kromoszómán lokalizált génre. Egy másik példa. Egy lány hemofíliában szenvedhet, ha a mutáció homozigóta hordozója, ha például az apja hemofíliás, anyja pedig heterozigóta a mutáns allélra.

A Duchenne-formájú izomdisztrófiában szenvedő betegek vagy nem élik túl a termékeny életkort, vagy az állapot súlyossága miatt nem képesek utódnemzésre. Duchenne formában a betegség átlagosan 2-5 éves korban jelentkezik. Az egyik jellegzetes vonásait a betegség a pszeudohipertrófia kialakulása vádli izmait lábszár (20-21. ábra). Az életre vonatkozó prognózis kedvezőtlen. A betegek 20-25 éves koruk előtt meghalnak. A Becker-féle formában a betegség 5-40 éves betegek korában jelentkezik, és az életre szóló prognózis kedvező. Ezeknek a betegeknek az intelligenciája elegendő ahhoz családi élet, lehet gyereke. Leírva elszigetelt esetek Duchenne-Becker izomdisztrófia lányoknál. Ezekről a lányokról kiderült, hogy olyan transzlokációk hordozói, mint a mutáns Duchenne-Becker izomdisztrófia gén. Ezen nagyon ritka betegek citogenetikai és molekuláris vizsgálatai az X-kromoszómán található Duchenne-Becker izomdisztrófia gén pontosabb feltérképezéséhez és azonosításához vezettek (Xp 21.2).

Mert hemofília A és B, A Duchenne-Becker izomdisztrófiához hasonlóan a leggyakoribb mutációk spektrumát is meghatározták, és molekuláris diagnosztikájukra módszereket dolgoztak ki. A hemofília A legsúlyosabb formáinak gyakori oka egy specifikus intragenikus inverzió (a kromoszóma egy régiójában a gének sorrendje megfordul). A Duchenne-Becker izomdisztrófiában szenvedő betegek 65-70%-ánál kiterjedt intragenikus deléciókat (génvesztési területeket) diagnosztizálnak, amelyek több szomszédos exont is érintenek. Molekuláris diagnosztikájukat multiplex PCR-rel végzik. A heterozigóta mutációhordozók azonosítására speciális (összetettebb) módszereket fejlesztettek ki. Ez lehetővé teszi a családoknak nagy kockázat ezeknek a súlyos betegségeknek a megelőzését a prenatális diagnózis módszerével végezze. A családok 30-40%-ában a myodystrophiában szenvedő fiú anyja nem hordozója a mutációnak, fiában pedig az oogenezis során a petesejtben spontán bekövetkező mutáció következtében alakul ki a betegség. Nagyon fontos egy ilyen helyzet diagnosztizálása, mivel ebben az esetben a beteg gyermek újjászületésének kockázata lényegesen kisebb lehet, és bizonyos esetekben nem haladja meg az általános populációt. Komoly probléma Az orvosi és genetikai tanácsadáshoz bemutatják az ivarmirigy-mozaikosodás eseteit, amelyeket az őscsírasejtek egy részének mutációja okoz, azaz a kismama méhen belüli fejlődésének korai szakaszában. Úgy tartják, hogy 6-7%

Minden szórványos eset az anya ivarmirigy-mozaikizmusának következménye. Ugyanakkor nem lehet megbecsülni a peték számát egy aberráns petesejt klónnal.

Az érintett gyermek újjászületésének empirikus kockázata a Duchenne-izomdystrophia szórványos eseteiben és a mutáció heterozigóta hordozásának bizonyítéka hiányában eléri a 14%-ot.

ábrán. A 22. ábra a 26 éves (11-4) M proband törzskönyvét mutatja, aki a Duchenne middystrophia gén mutációjának hordozója. A mutáns kromoszómát (X-o) a mutációt hordozó nőstényekben és Duchenne-izomdystrophiában szenvedő fiúkban mutatták ki. A proband 9 hetes terhes. A magzat (111-5) prenatálisan hímnek bizonyult. Ezért a károsodás kockázata 50%. Ezért a következő szakasz a magzat molekuláris genetikai vizsgálata volt a Duchenne-izomdystrophia diagnosztizálására, amelyet diagnosztizáltak.

Előnyös a prenatális diagnózis elvégzése, amikor az anya 9-10 hetes terhes.

Y-kromoszómához kötött öröklődés típusa

Ritka esetekben apai vagy hollandikus típusú öröklődés figyelhető meg, az Y kromoszóma génjeinek mutációi miatt. Ugyanakkor csak a férfiak betegszenek meg, és az Y kromoszómán keresztül adják át betegségüket fiaiknak. Az autoszómákkal és az X kromoszómával ellentétben az Y kromoszóma viszonylag kevés gént hordoz (az OMIM nemzetközi génkatalógus legfrissebb adatai szerint csak körülbelül 40-et). Ezeknek a géneknek egy kis része homológ az X kromoszóma génjeivel, a többi, csak férfiakban jelenlévő, a nemi meghatározás és a spermatogenezis szabályozásában vesz részt. Így az Y kromoszómán található az SRY (sex determining region) és az AZF (azoospermia faktor) gének, amelyek felelősek a szexuális differenciálódási programért. Ezen gének bármelyikében előforduló mutációk, amelyek a betegek apjában fordulnak elő de novo, zavarokhoz vezethet a herék fejlődésében és a spermatogenezis blokkolásához, ami azoospermiában fejeződik ki. Az ilyen férfiak meddőségben szenvednek, ezért betegségük nem öröklődik. A meddőségi panaszokkal küzdő férfiakat meg kell vizsgálni e gének mutációinak jelenlétére. Az Y kromoszómán található egyik gén mutációja az ichthyosis bizonyos formáit okozza. halbőr), és egy teljesen ártalmatlan jel - szőrnövekedés fülkagyló.

AZ ÖRÖKSÉG NEM HAGYOMÁNYOS TÍPUSAI

Az elmúlt évtizedekben számos tény halmozódott fel a jelenlétre utalva nagyszámú eltérések a mendeli öröklési módoktól. Konkrétan bebizonyosodott, hogy létezik egy olyan örökletes betegség, amelynek oka a szaporítósejtek örökletes apparátusának diszfunkciója vagy a zigótaképződés időszakában bekövetkező károsodások. Ezek a rendellenességek nem engedelmeskednek Mendel törvényeinek. A nem szokványos öröklődési móddal rendelkező nem-mendeli betegségek közé tartoznak a mitokondriális betegségek, az uniparentális diszómiák és a genomi lenyomat, valamint a dinamikus mutációk jelenléte által okozott expanziós betegségek.

Mitokondriális vagy citoplazmás típusú öröklődés

A mitokondriális vagy citoplazmatikus öröklődés típusát anyai öröklődésnek is nevezik. Ismeretes, hogy a DNS körülbelül 5%-a a mitokondriumokban található - a sejt citoplazma legfontosabb organellumáiban, amelyek egyfajta energiarendszerés a sejtlégzés központja. A hím csírasejtek (spermatozoák), bár nagyon kis számú, mozgékonyságukat biztosító mitokondriumot tartalmaznak, nem adják tovább utódaiknak. Ezért a magzat összes mitokondriuma, függetlenül annak nemétől, anyai eredetű. Így egy nő nem csak a sejtmagban található kromoszómákon keresztül adja át genetikai anyagát, hanem a citoplazmán keresztül is, ahol a mitokondriális DNS (mtDNS) található, azonos valószínűséggel fiúknak és lányoknak egyaránt. A 16 569 nukleotidból álló mtDNS több mint 20 tRNS gént, 2 rRNS gént és 13 gént tartalmaz, amelyek oxidatív foszforilációs komplexek különböző alegységeit kódolják. Megjegyzendő, hogy ezeknek a komplexeknek 56 alegységét nukleáris gének kódolják.

A mitokondriális gének mutációi is okozhatnak örökletes betegségeket. A mitokondriális megbetegedések jelentős százalékában heteroplazma fordul elő, i.e. különböző arányú mutáns és normál mitokondriumok létezése a sejtekben. Ez az mtDNS reprodukciójának sajátosságaiból adódik. Ilyen betegségek közé tartoznak a mitokondriális myopathiák és encephalomyopathiák, a Leber-szindróma stb. Klinikai kép mitokondriális myopathiák izomgyengeségből áll, kezdve az izmokkal

medenceöv, és fokozatos sorvadásuk. A betegek tapasztalhatnak izom hipotónia, hyporeflexia, késleltetett mozgásfejlődés, hepatomegalia, macroglossia. A betegség lefolyása lassan progresszív. A mitokondriális légzési lánc I komplexének 7 NADH-dehidrogenáz génjének egyikében bekövetkező mutációk okozzák a fejlődést. Leber szindróma- örökletes sorvadás látóideg, gyakran neurológiai tünetekkel kombinálva korai dystonia, perifériás polyneuropathia, tremor és ataxia formájában. A betegséget fejfájás és szívritmuszavar kísérheti. A Leber-szindrómában a leggyakoribb nukleotidszubsztitúciók az mtDNS 11778., 3460., 15257. és 14484. pozíciójában találhatók.

Az mtDNS egyéb mutációi, amelyek enzimhiányhoz vezetnek a mitokondriális légzőláncban, okozzák a fejlődést mitokondriális encephalomyopathiák. Ezek elsősorban többrendszerű betegségek kóros folyamat erősen aerob posztmitotikus szövetek, mint például a szív- és vázizmok, valamint a központi idegrendszer. A mitokondriális tRNS gének mutációit is leírták, különösen a MELAS-szindrómában (tejszindróma stroke-szerű epizódokkal kombinálva), MERRF-szindrómában (mioklónusos epilepszia „rongyos” vörös izomrostokkal, amelyek kialakulását a felhalmozódás okozza abnormális mitokondriumok az izomrost szélén), CPEO-szindróma (progresszív ophthalmoplegia). A mitokondriális betegségek súlyossága a heteroplazma szintjétől függ. Ettől a szinttől függ a mutáció örökletes átvitelének kockázata a beteg anyáról a gyermekekre. Homoplazmiával ez a kockázat eléri a 100%-ot.

Uniparental disómiák (UPD)

Az okozza, hogy egy gyermek „tévesen” kapott két homológ kromoszómát az egyik szülőtől. Ebben az esetben a páciens kariotípusa 46 kromoszómából vagy 23 párból áll, de ezek egyike anyai vagy apai eredetű kromoszómákat tartalmaz, és nincs egyetlen példánya sem a másik szülő homológ kromoszómájából. Az ORD akkor keletkezhet, ha a 23 kromoszómapár bármelyikének divergenciája megszakad a meiózisban a hím és női csírasejtek képződése során, vagy mitotikusan osztódó zigóta sejtekben. korai szakaszaiban embriófejlődés.

Az akut respiratorikus distressz szindróma okozta kóros folyamatok alapja az genomi lenyomat, aminek a következménye az eltérő áramlás

a betegség kialakulása attól függően, hogy a mutáns allél hím vagy női gametogenezisen keresztül halad át. Az imprinting jelensége annak a következménye, hogy egy beteg gyermekben csak apai vagy anyai eredetű homológ gén (vagy kromoszóma) pár kombinációja eltérő funkcionális képességgel (kifejezéssel) rendelkezik. Amikor a gének a genom úgynevezett imprinted régióiban lokalizálódnak, csak az egyik allél fejeződik ki - apai vagy anyai, a másik pedig funkcionálisan inaktívnak bizonyul. A benyomott gének aktivitásának ez a szelektív elnyomása férfi vagy női csírasejtekben fordul elő. A genomi imprinting előfordulásában a fő szerepet a gének szabályozó régióinak szelektív metilációja játssza a spermatogenezis vagy az oogenezis során. A gének szabályozó régióinak hipermetilációja funkcionális inaktiválásához vezet. Jelenleg több mint 30 imprinting alatt álló gént azonosítottak. Sok közülük a 7-es, 11-es és 15-ös kromoszómában lokalizálódik. A genomi imprinting okozta betegségek nemcsak ADD-hez, hanem kromoszóma-átrendeződésekhez is vezethetnek a genom lenyomatozott régióiban, leggyakrabban deléciókhoz, valamint imprinting alatt álló gének mutációihoz. , és a genom azon régióiban is, amelyek a kromoszóma-metilációs folyamatokat szabályozzák.

Tehát a genomikus imprinting betegségeket a genetikai rendellenességek különböző klinikai megnyilvánulásai jellemzik, amelyek a genom ugyanazon régióját érintik, attól függően, hogy anyai vagy apai eredetűek. Egy csodálatos példa, amely illusztrálja ezt a kérdést PraderWilli és Angelman szindróma, genetikai rendellenességek okozzák a 15. kromoszómán (15q11-13). A Prader-Willi szindrómában szenvedő betegek 70%-ában az apai eredetű régió delécióját, 25%-ban anyai eredetű ODD-t azonosítanak. Az Angelman-szindróma kialakulásának oka 68%-ban az anyai eredetű 15q11-13 régióban, 7%-ban - apai eredetű ODD, 11%-ban - az UBE3A gén mutációi, ugyanabban a citogenetikai régióban. Klinikailag ez a kettő kromoszóma betegségek nagyon különböznek egymástól.

A Prader-Willi szindrómára jellemző az arc diszmorfia, veleszületett hipotónia, alacsony súly, táplálkozási nehézségek, késleltetett pszichomotoros fejlődés, 6 hónapos kor után - hyperphagia és elhízás, gonadotrop hipogonadizmus.

diszm és kriptorchidizmus, diabetes mellitus, csökkent kognitív funkciók és különböző súlyosságú mentális retardáció. ábrán. A 23-24. ábrákon egy Prader-Willi szindrómában szenvedő beteg látható. A beteg mentális retardáció, elhízás, diabetes mellitus, kriptorchidizmus és pénisz hypoplasia.

Az Angelman-szindróma a pszichomotoros fejlődés súlyos késleltetésében nyilvánul meg, amelyet mentális retardáció és beszédfejletlenség fejez ki. A betegek későn kezdenek járni, és járásuk egy baba mozdulataihoz hasonlít. Jellemzőek az erőszakos nevetés támadásai, ezért a betegséget „boldog babaarc” szindrómának nevezik.

Expanziós betegségek vagy dinamikus mutációk

Az expanziós betegségeket a gének szabályozó vagy kódoló régióiban elhelyezkedő tandem trinukleotid ismétlődések kópiáinak abnormális feleslege (expanziója) okozza. Az ilyen típusú genetikai rendellenességet dinamikus mutációnak nevezik. Jelenleg több mint 20 expanziós betegség létezik. Közülük a leggyakoribb a Huntington-féle chorea, a Martin-Bell-szindróma (törékeny vagy törékeny X-szindróma), a myotonic dystrophia, a Friedreich-ataxia, a spinocerebellaris ataxia és számos más. A dinamikus mutációk patogenetikai hatásának mechanizmusai a kiterjedt ismétlődés helyétől és specificitásától függenek, a betegség súlyosságát pedig az expanzió hossza (ismétlődések száma) határozza meg. A betegség súlyos formáiban hosszabb expanziót azonosítanak. A dinamikus mutációkat először ben azonosították Martin-Bell szindróma - nemhez kötött oligofrénia, makroorchidizmussal és bizonyos arc- és szomatikus anomáliákkal kombinálva (25. ábra). Ebben a betegségben a FRAX gén promoter régiójában található CGG ismétlődés expanzión megy keresztül. Normális esetben a CGG-hármasok száma nem haladja meg a 40-et. Betegeknél ez a szám 1000-re emelkedhet, és a növekedés általában két szakaszban történik. Először egy allél jelenik meg 40-től 50-ig terjedő ismétlésszámmal - ez premutáció. A premutációt hordozó betegeknél a Martin-Bell szindróma nagyon enyhe klinikai megnyilvánulásai vannak. Ezért hívják normál adóknak. Az ilyen betegek unokái azonban megtapasztalhatják az oligofrénia súlyos formáját, mivel túlnyomórészt öröklődnek.

Amikor egy lány egy normál transzmittert ad át, és az oogenezisen megy keresztül, a CGG kópiák számának további meglehetősen meredek növekedése következhet be, mutáció kialakulásával több száz vagy akár 1000 hármasra is. A Martin-Bell-szindróma örökletes átvitelének ezt a mintáját Sherman-paradoxonnak nevezik annak a klinikusnak a tiszteletére, aki először írta le ezt a jelenséget.

Így számos expanziós betegségre jellemző következő jellemzőitöröklődés: félig domináns természet, várakozás - a betegség súlyossága több generáción keresztül és genomi lenyomat. A promoter régióban található CGG ismétlődés hosszának növekedése megzavarja a FRAX gén expressziójának szabályozását, és részleges vagy teljes inaktiválásához vezet. A dinamikus mutációk patogenetikai hatásának egészen más mechanizmusa áll a súlyos neurodegeneratív betegségek kialakulásának hátterében, mint pl. Huntington koreája vagy spinocerebellaris ataxia. Ezekben az esetekben a betegség oka a megfelelő gének kódoló régióiban lokalizált CAG ismétlődések viszonylag kis kiterjedése. Ha normál esetben a CAG ismétlődő kópiák száma nem haladja meg a 20-at, maximum 40-et, akkor betegeknél elérheti a 40-60, maximum 80 triplettet. Példaként a táblázat a CAG-hármasok értékeit mutatja normál körülmények között, a premutáció hordozóiban és a Huntington-kóros betegekben.

A CAG ismétlődések száma és a Huntington-kórea kialakulásának kockázata

A CAG triplett glutamint kódol. Ezért az ezeknek a géneknek megfelelő fehérjékben van egy szekvenciálisan elhelyezkedő glutaminok lánca - egy poliglutamin pálya. A betegség akkor alakul ki, amikor a poliglutamin pálya hossza meghosszabbodik megengedett norma. Kiderült, hogy a kiterjesztett poliglutamin pályák önmagukban vagy polipeptid láncok részeként elősegítik a fehérje aggregációt az idegsejtekben a képződéssel.

oldhatatlan komplexek. Amint ezek a fehérje-aggregátumok felhalmozódnak, a neuronok halála az apoptózis típusának megfelelően - programozott sejthalál - következik be. Ez a folyamat lassan halad előre. Klinikailag a neurodegradáció akkor nyilvánul meg, amikor egy bizonyos típusú neuronok körülbelül 70%-a elpusztul. További fejlődés jön a betegség nagyon gyorsan, mivel az oldhatatlan fehérjekomplexek a neuronok fennmaradó 30%-ában is felhalmozódnak, ami ezek éles lebomlásához vezet. Ezért a poliglutamin pályák megnyúlása által okozott összes neurodegeneratív betegségre jellemző késői debütálásÉs súlyos lefolyású, ami gyorsan halálhoz vezet. Megjegyezzük egyébként, hogy a Huntington-féle chorea nemcsak 40-50 éves korban jelentkezhet, ahogy korábban gondolták, hanem már az élet 2-3. évtizedében, sőt bizonyos esetekben sokkal korábban is. A Huntington-féle koreával kapcsolatos alábbi megfigyelést mutatjuk be. A 27 éves Proband V-a (származék a 26. ábrán) az örökletes betegségek prenatális diagnosztikai laboratóriumában, az IAH-ban jelentkezett. ELŐTT. Otta RAMS (Szentpétervár), hogy tisztázza a 29 éves férje (Sh-2) Huntington-kóre diagnózisát, valamint 9 éves lánya (1U-1) állapotának prognózisát. Az anyának (11-3), a lány apjának és az apai nagyanyjának (1-1) Huntington-kóre van. A proband férje 25 éves kora óta remegés típusú hiperkinézisben és mentális retardációban szenved. Egy molekuláris genetikai vizsgálat kimutatta, hogy a vizsgált férje egészséges apától 16, beteg anyától 50 CAG-ismétlést kapott.Ezek az adatok egyértelműen megerősítik a Huntington-féle chorea jelenlétét a vizsgált férjben (lásd 1. táblázat). A lány (1U-1) apjától a normál számú CAG-ismétlést - 16-ot - örökölte, anyjától viszont 33 CAG-ismétlést, azaz premutációt kapott. Ez utóbbi sajnos nem zárja ki a betegség kialakulását leendő gyermekeiben, ezért házasságkötéskor és terhesség esetén a magzatban a Huntington-féle chorea prenatális diagnózisa javasolt. Megjegyzendő, hogy gyermekkorban a Huntington-féle chorea epileptiform-szerű rohamok formájában jelentkezhet, amelyeket nagyon nehéz megállítani, szellemi retardáció és különféle típusok hiperkinézis. Így egészen a közelmúltig gerontológiai patológiának tekintett Huntington-kórea a DNS-diagnosztikának köszönhetően gyermekgyógyászati ​​probléma is. Mint már említettük, a betegséget prenatálisan diagnosztizálják.

ÖRÖKLETES SZÜLETÉS ELŐTT DIAGNOSZTIKA

BETEGSÉGEK

Jelenleg az egyik kiemelten fontos terület orvosi genetika a prenatális diagnózis (PD) az örökletes és veleszületett betegségek. Minden gyermekorvosnak legyen elképzelése erről az irányról. A PD feladatai közé tartozik: a súlyos örökletes ill veleszületett patológia; terhességkezelési taktikákra vonatkozó ajánlások kidolgozása; a leendő utódok orvosi és genetikai előrejelzése; segítségnyújtás az újszülöttek időben történő megelőző és terápiás intézkedéseinek végrehajtásában.

A magzati állapot közvetlen felmérésére a leghatékonyabb és nyilvánosan elérhető módszer az ultrahangvizsgálat(ultrahang), amely lehetővé teszi az értékelést anatómiai fejlődés magzat Fontos, hogy az esetek több mint 90%-ában a CD ultrahanggal kimutatható. Jelenleg 3 alkalommal javasolt ultrahangot végezni - 10-14, 19-22 és 32-34 terhességi héten. Az első ultrahangon meghatározzák a terhesség pontos időtartamát, a magzat méretét és a durva fejlődési rendellenességek jelenlétét. Ebben a szakaszban kimutatható az anencephalia - az agy fejlődésének súlyos rendellenessége, a végtagok hiánya és más súlyos fejlődési rendellenességek. Úgy gondolják, hogy a magzat szinte minden anatómiai hibája 19-22 hetesen alakul ki. Ha a magzat bármely szakaszában veleszületett fejlődési rendellenességet észlelnek, a terhes nőt orvosi genetikai központba kell küldeni, ahol magasan képzett szakemberek dolgoznak a magzat veleszületett fejlődési rendellenességeinek felderítésében és azonosításában. A terhesség 32-34. hetében végzett ultrahang adatok fontosak a munkaerő-gazdálkodás szempontjából, jelzik a magzat helyzetét stb. A tudományos irodalomban nem tudtunk adatokat találni az ultrahang magzatra gyakorolt ​​teratogén hatásáról.

Az ultrahang nagy felbontása ellenére ez a diagnosztikai módszer a legtöbb örökletes betegség esetén hatástalan. Ezért használják invazív(a lat. invázió- penetráció) PD, a magzat biológiai anyagának kinyerésén és elemzésén alapul - chorionhártya biopszia - chorionbiopsziás módszer, placenta - placentobiopszia, magzatvíz - magzatvíz és a magzati köldökzsinórból származó vér - kordocentézis. VAL VEL diagnosztikai célja A korionbiopsziát a terhesség 10. és 14. hetétől, a placentobiopsziát és (vagy) a magzatvíz vizsgálatát - a 14.

20., kordocentézis - a 20. héttől. A magzati anyag beszerzése a következő. Kordában tartva ultrahang szkennelés A kezelő egy speciális szenzor-rögzítőbe rögzített tű segítségével a hasfalon keresztül (transabdominális magzati anyag nyerési módszer) behatol a chorionba, a méhlepénybe, a magzatüregbe, ill. köldökvénaés kis mennyiségű magzati anyagot szív ki (leszív). Az eljárás jellege a terhesség stádiumától függ. Korion- vagy placentobiopszia során a kezelő 15-20 mg magzatbolyhot vagy choriont szív be tűbe, így legfeljebb 10 ml magzatvíz és 1-1,5 ml vér keletkezik. Ez az anyag teljesen elegendő az összes szükséges citogenetikai, molekuláris, biokémiai és szerológiai vizsgálatok. Egyes laboratóriumok transzcervikális megközelítést végeznek a magzati anyag megszerzésére. Az örökletes és veleszületett betegségek prenatális diagnosztikájában az IAH névadója. ELŐTT. Ott RAMS a transzabdominális módszert alkalmazza. A laboratóriumi szakemberek úgy vélik, hogy ez a módszer kíméletesebb a nő számára, és ebben az esetben lényegesen kevesebb szövődmény lép fel, mint a cervicalis megközelítésnél, mindössze 0,4% (vetélések)

(Baranov V.S., 2006).

A veleszületett fejlődési rendellenességgel vagy a tüdő-, szív- és érrendszeri és egyéb rendszerek károsodásával járó gyermekek születésének leggyakoribb oka a méhen belüli fertőzések bakteriális, gyakrabban vírus eredetű. Az IAG szerint elnevezett. ELŐTT. Otta RAMS, a genitális chlamydia gyakorisága terhes nőknél 25%. A fertőzés kockázata a gyermek számára 40-70%. Az újszülöttek körülbelül 6-7%-a fertőzött chlamydiával. Ez a tüdő (tüdőgyulladás), a szív (szívizomgyulladás), az agy és az agy károsodásához vezet gerincvelő(meningoencephalitis) stb. Nagyon súlyos szövődmény ez utóbbi lehet agyi bénulás és/vagy epilepsziás betegség. Ritka esetekben a súlyos idegrendszeri károsodással járó gyermek születése citomegalovírus és toxoplazma fertőzéssel jár. Ezért a szülővé válást tervező házastársakat mindenképpen meg kell vizsgálni a nemi fertőzések jelenlétére, és ha észlelik, megfelelő kezelést kell végezni. Ha a terhesség alatt patogén fertőzéseket észlelnek, megfelelő fertőtlenítő terápia szükséges.

Nagy veszélyt jelent a születendő gyermek egészségére rubeola. Ha a terhesség első trimeszterében tapasztalja ezt a vírusos betegséget, a beteg gyermek születésének kockázata 50%. Ez befolyásolja a hallást (süketség), a látást (hályog) és a szívet (veleszületett rendellenesség), az úgynevezett Greg-hármast. Ez a kockázat ugyan csökken, de meglehetősen magas marad, ha egy nő hosszabb ideig betegszik meg a későbbiekben terhesség: 25% a második és 7-10% a terhesség harmadik trimeszterében (Vakharlovsky V.G., 2002). Szinte mindig előfordul agykárosodás és késés a gyermek mentális fejlődésében.

Ismeretes, hogy minden ember két csoportra oszlik kapcsolatban Rhesushoz tartozó. 86%-a Rh pozitív: Rh(+), azaz van a vérükben egy Rh faktor nevű fehérje. A fennmaradó 14% nem rendelkezik vele, és Rh negatív - Rh (-). Ha egy Rh-negatív nőnek Rh-pozitív férje van, akkor 25-50%-os valószínűséggel a gyermek Rh-pozitív lesz, és Rh-konfliktus alakulhat ki a magzat és az anya között. Specifikus anti-Rh antitestek jelenhetnek meg az Rh(-) terhes nők vérében. A méhlepényen keresztül bejutnak a magzati vérbe, és bizonyos esetekben ott nagy mennyiségben felhalmozódnak. Ennek a folyamatnak a következménye lehet a magzat vörösvérsejtjeinek pusztulása és kialakulása hemolitikus betegség. Gyakran az Rh-konfliktus okozta hemolitikus betegségben szenvedő újszülötteknél súlyos agyi bénulás alakul ki epilepsziás betegséggel és jelentős szellemi retardációval. Az Rh-konfliktus és a magzat hemolitikus megbetegedésének megelőzése érdekében az első terhesség alatti bármilyen intrauterin beavatkozás (orvosi abortusz, spontán vetélés, majd szülés) során anti-D immunglobulin adása javasolt. Ez a gyógyszer csökkenti a terhes nő Rh-érzékenységét, vagyis az Rh-faktorral szembeni érzékenységét, és ennek megfelelően az Rh-antitestek képződését. Egy Rh-s (-) nőnek feltétlenül meg kell beszélnie szülész-nőgyógyászával a veleszületett rendellenességgel rendelkező gyermek születésének megelőzésének problémáit. Ritka esetekben az ABO rendszeren keresztül is konfliktus keletkezik, de az sokkal többben zajlik enyhe forma mint a rhesus konfliktusban. Ezért a jövőbeli szülőknek ismerniük kell vércsoportjukat az Rh és ABO rendszer szerint.

A magzat olyan veleszületett fejlődési rendellenességei, mint az anencephalia, a hydrocephalus (az agy leesése), a mikrokefália (a kis agy és a agykoponya), spina bifida(nyitva) stb. egy név egyesíti - idegcső defektusai(DZNT). Az NTD egyik oka a hiány folsav női testben. Ezért a világ számos országában jelenleg elfogadott ajánlás arra utasítja a nőket, hogy 2-3 hónappal a várható terhesség előtt kezdjék el napi 400 mcg-os folsav szedését, és folytassák a szedést legalább a terhesség 12-14. hetéig. Ennek a savnak a használata következtében a nők jelentősen csökkentik az NTD-s gyermekek születését.

A kromoszómális szindrómák születés előtti diagnózisa (PD) a terhesség bármely szakaszában elvégezhető a magzati kariotípus elemzésével. A terhes nők életkorának előrehaladtával meredeken növekszik a kromoszóma-patológiás gyermekvállalás kockázata. Ez a kockázat a fiatal, fiziológiásan éretlen, 16-20 éves terhes nőknél is megnő. Ha a 30 éves nőknek valószínűleg gyermekük lesz kromoszóma betegségátlagosan 1:1000, akkor a 40 évesek körében ez a kockázat közel 8-szorosára nő. A fejlett országokban a PD minden 35 éves vagy annál idősebb terhes nő számára javasolt. Néha a kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének oka a kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződés (transzlokáció) jelenléte a beteg egyik szülőjében. Ebben az esetben minden terhességnél továbbra is fennáll a beteg gyermekvállalás kockázata, amely eléri a 10%-ot, ha az anyában kiegyensúlyozott transzlokáció van jelen, és körülbelül 3%-ot, ha az apában kromoszóma-átrendeződés következik be. Az ilyen családokban mindenképpen javasolt a magzati kromoszómabetegségek és mindenekelőtt a Down-szindróma PD elvégzése, melynek gyakorisága 700 újszülöttből 1.

A szülők normál kariotípusa esetén a Down-szindrómás gyermek megismétlődésének kockázata 35 év alatti nőknél 1%, 35 év után pedig a populációs kockázat szorzata kettővel. Nai nagy mennyiség A Down-szindrómás gyermekek optimális fogamzóképes korban születnek. Viszonylag csekély azoknak a 35 éves és idősebb nőknek az aránya, akik úgy döntenek, hogy gyermeket vállalnak. Ezért sok szakember erőfeszítése olyan egyszerű és biztonságos diagnosztikai tesztek kidolgozására irányult, amelyek lehetővé teszik azon családok PD kiválasztását, amelyekben fennáll a kromoszómapatológiás gyermekvállalás kockázata.

megnövekedett. És találtak ilyen teszteket, bár mindegyik nem bizonyítja a kromoszómapatológia jelenlétét a magzatban, hanem kockázati csoportokat alkotnak, és csak az invazív PD indikációi lehetnek. Kiderült, hogy a Down-szindrómás magzatokat bizonyos morfológiai jellemzők(például az orrcsont hiánya vagy hypoplasiája és a nyaki tér megvastagodása 2,5 ml-re vagy nagyobbra), ami ultrahanggal a terhesség 11-14 hetében kimutatható.

Ezenkívül a magzat ilyen patológiájával a terhes nők vérében bizonyos fehérjék mennyiségi változásai figyelhetők meg.

A terhesség első trimeszterében a terhességhez kapcsolódó protein-A és a humán koriongonadotropin szabad alegységének tartalmát vizsgálják a terhes nő szérumában. Az ultrahangos adatok és a terhes nők jelzett szérummarkereinek együttes változásával a magzatban a Down-szindróma kockázatával rendelkező nők körülbelül 90% -a azonosítható. Mindezek a nők az invazív PD jelöltjei.

A terhesség második trimeszterében biokémiai szűrést végeznek az alfafetoprtein (AFP) és a humán koriongonadotropin (HCG) tartalmának meghatározására a terhes nők vérében 15-18 hetes periódusban, a betegek azonosítása érdekében. megnövekedett kockázat kromoszómális szindrómában (Down- és Edwards-szindrómában), valamint NTD-ben szenvedő gyermek születése. Kiderült, hogy a magzat Down-kórja esetén a terhes nők vérében az AFP szintje 2-szer vagy többször alacsonyabb, anencephalia esetén pedig nyitott spina bifida, hibák az elülsőben hasfal(omphalocele, gastroschisis, hydronephrosis stb.) az AFP szint a normálhoz képest 3-szorosára vagy többszörösére emelkedik. Emlékeztetni kell arra, hogy az NTD-ben szenvedő gyermek újjászületésének kockázata 2-5% (egy beteg gyermek születése után) 15-20% (három beteg gyermek születése után) között mozog. Ne feledje, hogy Edwards-szindróma jelenlétében a magzatban élesen csökkent a hCG szintje. Ezért azoknak a családoknak a tagjainak, ahol ilyen szindrómákat észleltek, orvosi genetikai tanácsadáson, a várandós nőknél pedig alaposabb biokémiai és ultrahangos vizsgálaton kell részt venni.

PD kromoszóma szindrómák bármikor elvégezhető. Ezért végző ultrahang és kapcsolódó biokémiai szűrések A terhes nők a Down-szindrómás magzatok akár 90%-át is azonosíthatják (ismételjük). A Down-szindróma kockázatának pontos kiszámítása a fenti fehérjék mutatói alapján egy terhes nő vérében,

a barnulást és a speciális számítógépes programokat széles körben használják. Az IAG im. ELŐTT. Ott RAMS, a Down-szindróma kockázata 0,28% vagy annál nagyobb, a magzati kariotipizálás céljára invazív PD alkalmazása javasolt. Így a kromoszómabetegségek invazív PD-je esetén a következő javallatok a következők: 1 - a terhes nő életkora 35 év és idősebb; 2 - jelenlét at előző terhesség kromoszómabetegségben szenvedő gyermek (vagy magzat); 3 - kromoszóma-átrendeződések jelenléte az egyik házastársban vagy rokonaikban; 4 - több veleszületett rendellenességgel rendelkező gyermek (vagy magzat) jelenléte egy korábbi terhesség alatt (ilyen esetekben a kromoszóma-rendellenességek több mint 13%-ban fordulnak elő); 5 - a kromoszómabetegségek ultrahang markereinek jelenléte a magzatban; 6 - a magzat kromoszómapatológiájának kockázata, elsősorban a Down-szindróma, az anya vérében lévő marker szérumfehérjék vizsgálatának eredményei szerint; 7 - nő vagy férje használja farmakológiai gyógyszerek citosztatikus hatás vagy sugárterápia röviddel a terhesség előtt. A legtöbb optimális idő invazív PD végrehajtása - 9-10 hetes terhesség, mivel ez a legkíméletesebb időszak a nők számára a terhesség megszakítására, ha a magzatban gyógyíthatatlan patológiát észlelnek. Vegyük észre, hogy a PD elvégzésére és a terhesség megszakítására vonatkozó döntés csak a terhes nőnél marad.

Monogén betegségek prenatális diagnózisa. Számos monogén betegség a súlyos, gyógyíthatatlan betegségek osztályába tartozik, ezért a megelőzés egyetlen módja a beteg gyermekek születésének PD-vel történő megelőzése. Ha a családban már van monogén patológiás beteg, akkor leggyakrabban minden további terhességben továbbra is fennáll a beteg gyermek újjászületésének kockázata. Ezt a kockázatot a betegség öröklődésének típusa határozza meg, és egy genetikus számítja ki. Számos örökletes betegség csak felnőttkorban, sőt az élet 4-5. évtizedében alakul ki. Ezekben az esetekben a PD szükségességének kérdése nem egyértelmű, és nagymértékben függ a patológia súlyosságától és megnyilvánulásának időpontjától. Fő univerzális módszer A monogén betegségek PD-je a magzati mutációk molekuláris genetikai vizsgálata vagy DNS-diagnosztikája. A PD elvégzése előtt meg kell vizsgálni minden szülőt, valamint a családban lévő beteg gyermeket (ha van ilyen) molekuláris azonosítás céljából.

mutációk, valamint a PD végrehajtásának lehetőségének és feltételeinek meghatározása. A DNS-diagnosztika elvégzéséhez elegendő 1-5 ml-t beszerezni vénás vér egy speciális csőbe EDTA-val minden vizsgált családtagból. Az ilyen elemzést a legjobb terhesség előtt elvégezni az invazív PD specifikus taktikájának optimalizálása érdekében. Ezt követően a család tervezheti a terhességet. Vegye figyelembe, hogy egyes örökletes betegségek, például cisztás fibrózis és fenilketonuria esetén a szűrőpapíron megszáradt vérfoltok felhasználhatók a páciens és szülei mutációinak molekuláris azonosítására. Ezt a vérvételi módszert a PKU-ról szóló részben ismertetjük. Jelenleg hazánkban több mint 100 örökletes betegség esetén végeznek PD-t molekuláris módszerekkel. Meg kell jegyezni, hogy számos molekuláris genetikai diagnosztikai vizsgálatok metszetanyagok felhasználásával is elvégezhető. A DNS izolálható biológiai mintákból paraffintömbökbe ágyazva vagy üveglemezekre szövettani vizsgálat céljából.

Kisegítő módszerek alkalmazásával azonban reprodukciós technológiák, az in vitro megtermékenyítés módszerei, az embrió sejtjeiben kromoszómális és számos monogén betegség diagnosztizálása lehetséges a beültetés előtti időszakban, i.e. a női testen kívül.

Nehéz túlbecsülni az örökletes betegségekben és különböző veleszületett rendellenességekben szenvedő gyermekek születésének megelőzését az orvosi genetikai tanácsadás szerepe. Minden olyan család, amelyben örökletes betegségben és veleszületett fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek van vagy volt, valamint olyan nők, akiknek terhessége megszakadt súlyos patológiák a magzatban, orvosi genetikai tanácsadáson kell átesni. Ez nemcsak a kromoszómális és monogén patológiákra vonatkozik, hanem a tisztázatlan típusú öröklődésű betegségekre is, amelyek örökletes hajlamon alapulnak. Például a gyermekkori beteg gyermek újjászületésének gyakorisága agyi bénulás ha a születési traumát kizárjuk, akkor 2-3%; epilepsziával - 3-12%; gyermekkori görcsökkel, amelyek halállal végződnek - 10%; súlyos, differenciálatlan mentális retardációval - 2,5-5%; skizofrénia esetén - 10%, ha az egyik szülő beteg, és 40%, ha mindkét szülő beteg; affektívvel

pszichózisok - 5-10%. A genetikus nemcsak a betegség okát deríti ki, hanem taktikát dolgoz ki a házastársak vizsgálatára, mielőtt a feleség teherbe esik, és ajánlásokat dolgoz ki a terhességre való felkészüléshez. Fontos feladat genetikus - ajánlások kidolgozása egy adott házas család számára a magzat feltételezett patológiájának PD-jére vonatkozóan.

ÚJSZÜLETÉSI SZŰRÉS ÖRÖKLETES ÉS VELEZETETT BETEGSÉGEK SZÜRÉSÉRE

A sok ezer örökletes és veleszületett betegség közül anyagcsere fenilketonúria (PKU), cisztás fibrózis (CF), galaktosémia, adrenogenitális szindróma(AGS) és veleszületett hypothyreosis (CH) olyan kórképek, amelyekben az időben történő kezelés megakadályozhatja a betegség kialakulását és a mély rokkantságot. Sőt, minél korábban kezdik meg a kezelést, annál kedvezőbb a prognózis a betegség lefolyására és a beteg gyermek életére nézve. A nevezett patológiák a lakosság körében a leggyakoribbak. Mindez alapul szolgált számos országban, köztük Oroszországban az újszülöttek szűrésének állami szintű bevezetéséhez, hogy azonosítsák az újszülöttek körében ezen öt patológia kockázati csoportjait.

A „szűrés” kifejezés „rostálást”, „válogatást” jelent. Az általában választott teszt egy meglehetősen gyors és gazdaságos vizsgálat, amely kényelmes tömeges használatra.

Az újszülöttek PKU és CH szűrését szabályozó szabályozási dokumentumok az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának rendelkezései? 1993. december 30-i 316 „Az Egészségügyi Minisztérium orvosgenetikai szolgálatának javításáról Orosz Föderáció"; CF, AGS és galaktoszémia esetén – az Orosz Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztérium megrendelése? 185. számú, 2006. március 22-i „Az újszülött gyermekek örökletes betegségek tömeges szűréséről”.

A jelzett nozológiai formák közül négy a mendeli betegségek és azok klinikai jellemzők, genetika, patogenezis, diagnosztikai módszerek az 5.1. részben találhatók.

A CH nem örökletes betegség, hanem a gyermekben a méhen belüli fejlődés időszakában fordul elő elváltozás miatt pajzsmirigy, különösen a pajzsmirigy-hiány

trópusi hormon (TSH), stb. A pajzsmirigy működésében bekövetkező változások fő oka lehet a gyulladásos elváltozások, a csírarétegek hibái, vagy a pajzsmirigybetegségben szenvedő terhes nők megnövelt dózisú thyreostaticus alkalmazása. A mirigytermékek hiányával az oxidatív folyamatok az anyagcsere minden típusában csökkennek, ami jelentős neuropszichés és fizikai fejlődés gyermek.

A VH-nak három formája van: enyhe, közepes és súlyos. Ez utóbbit (myxedema) közvetlenül a gyermek születése után regisztrálják - nyálkás duzzanat, bradycardia, székrekedés, nehéz súly(több mint 4000 g), letargia, álmosság, megkülönbözteti a beteg gyermeket társaitól. Kezelés hiányában a szellemi és fizikai fejlődés elmaradása előrehalad.

A VH gyakrabban jelentkezik, különösen akkor, ha természetes táplálás, 4-6 hónapos életkorban. Addig a gyermek pajzsmirigy-stimuláló hormonokat kap az anyatejjel. Idővel a szervezetből hiányoznak, a betegnél súlyos szomatikus ill neurológiai tünetek VG - a gyerekek élesen lemaradnak a magasságban, a súlyban és a mentális fejlődésben. A betegek lassan reagálnak a környezetükre, és nem ismerik fel szüleiket. A hang halk, „korog”. A legfontosabb az, hogy a pajzsmirigyhormonok, különösen a tiroxin alkalmazása megakadályozhatja a fogyatékos tünetek kialakulását, és jelentősen javíthatja a beteg állapotát.

A fentiek nem hagynak kétséget afelől, hogy újszülöttek körében szükség van újszülöttek CH-szűrésére.

A szűrés során a gyermek sarkából vett vérmintát használjuk. Küszöb szintű ábra pajzsmirigy-stimuláló hormon A pajzsmirigy (TSH) értéke 1-7 napos alanyoknál 20 µIU/ml, 14 napos gyermekeknél 5 µIU/ml és magasabb. Gyermekek megnövekedett értékek Az újszülöttkori szűrés során kimutatott TSH klinikai megfigyelés alatt áll, kötelező vérvizsgálattal TSH szint, T-3 (trijódtironin) és T-4 (tiroxin).

Az újszülöttek újszülöttkori szűrésére a „Delfia Neonatal hTSH” (Wallac Oy, Finnország) és a „TSG-neoscreen” (Immunoscreen, Oroszország) készleteket használják. Minden vizsgálatot orvosi genetikai konzultációk (központok) laboratóriumaiban végeznek.

Az újszülöttek vérét az élet 4. napján (koraszülötteknél - a 7. napon) a saroktól cseppek formájában gyűjtik, és a Schleicher és Shul speciális szűrőpapírjára helyezik.

A PKU szűrésekor a vérminták fenilalanin szintjét vizsgálják. A veszélyeztetett gyermekek esetében a fenilalanin-tartalom vizsgálatát aminosav-analizátor segítségével megismétlik, molekuláris genetikai vizsgálatot végeznek, és pozitív tesztek Felállítják a PKU diagnózisát, és a gyermeknek azonnal megfelelő étrendet és a szükséges kezelést írnak elő.

A CF kimutatásakor szűrővizsgálatként meghatározzák az újszülöttkori immunreaktív tripszin (IRT) szintjét, melynek koncentrációja CF-ben a normálnál magasabb, i.e. több mint 70 ng/ml. Ezután a diagnózist a veszélyeztetett gyermekeknél az ITR-szint ismételt vizsgálatával, a kloridok pozitív verejtéktesztjével állítják fel, és minden bizonnyal DNS-diagnosztikát írnak elő a CF-mutáció azonosítására. Vegye figyelembe, hogy a mutáció kimutatásának elmulasztása nem ok a CF diagnózisának kizárására. Egy betegnek nagyon ritka mutációja lehet, amelyet egy adott laboratóriumban nem lehet azonosítani.

Az AGS-ben szenvedő gyermekek kockázati csoportját a 17-hidroxi-progeszteron (17-OHP) vérmintában történő vizsgálatával azonosítják. Ennek a fehérjének a küszöbkoncentrációja 30 nmol/l. Ezt a mutatót és a magasabb értékeket megismétlik, és DNS-diagnosztikát is végeznek.

A galaktoszémia kimutatására a laboratóriumnak átadott újszülött vérmintában az összes galaktóz (galaktóz és galaktóz-1-foszfát) tartalmát vizsgálják. A szűrés eredménye negatívnak tekinthető, ha a galaktóz szintje 400 µmol/L (7,2 mg/dL) alatt van. Végső diagnózis galaktosémiát csak azután diagnosztizálnak részletes kutatás számos enzim aktivitása határozza meg normál csere galaktóz, valamint molekuláris genetikai kutatások végzése.

Hatékonyság időben történő kezelés PKU-ban, CF-ben, AGS-ben, galaktosémiában és VH-ban szenvedő betegeket fentebb leírtuk. Ezek az eredmények sok tekintetben a szülészeti kórházak egészségügyi és ápolószemélyzetének, valamint az orvosi genetikai központok (osztályok) szakembereinek professzionalizmusától és felelősségteljes hozzáállásától függenek.

A GENETIKUS ORVOS KONZULTÁCIÓJÁNAK JAVASLATAI

Meggyőződésünk, hogy életkortól függetlenül minden családbővítést tervező házastársnak tanácsos genetikushoz fordulni, amely szükséges a leendő utódok egészségi prognózisának felméréséhez és mindenki számára terv elkészítéséhez. szükséges intézkedéseket, hozzájárulva a kedvező a végeredmény- egészséges gyermek születése.

A genetikai szakemberrel való ilyen konzultációra különösen azoknak a családtagoknak van szükségük, akiknek súlyos, központi idegrendszeri, mozgásszervi és egyéb testrendszeri fogyatékosságot okozó betegségei, kromoszóma- vagy monogénbetegségei, valamint veleszületett fejlődési rendellenességei vannak vagy voltak. Ugyanez igaz azokra a magzatokra is, amelyeknél különböző rendellenességeket azonosítottak, amelyek a terhesség megszakadásához vezettek. Feltételezés a gyermek örökletes betegségének lehetőségéről, pl. genetikailag meghatározott rendellenesség a szénhidrát, zsír ill víz-só anyagcsere, a kromoszómabetegség valószínűsége az alapja a genetikussal való kapcsolatfelvételnek.

A genetikussal való konzultáció indikációja a házastársak meddősége, két vagy több vetélés vagy elmulasztott terhesség az első trimeszterben, mivel ezeknek az állapotoknak az alapja az esetek körülbelül 2-3%-ában genetikai rendellenességek, különösen a kiegyensúlyozott kromoszóma-átrendeződések hordozása. Regisztrált szolgáltató állapota kromoszóma-rendellenességek az egyik házastársnál genetikussal való konzultáció alapjául is szolgál. Minden 35 éves és idősebb terhes nőt a terhességgel kapcsolatos első orvosi látogatáskor orvosi genetikai rendelőbe kell küldeni (osztály, központ).

ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK OSZTÁLYOZÁSA

Ha örökletes betegségekről beszélünk, akkor minden esetben a sejtek DNS-szerkezetének megsértését értjük alatta (a kiváltó ok ugyanis a csírasejt DNS-szerkezetének megsértése). A jogsértés mértékétől függően a következők vannak:

– MONOGÉN örökletes betegségek (maximum 1500 név) – olyan betegségek, amelyeket a tevékenység megzavarása és egy meghatározott gén károsodása okoz (génmutációk).

- KROMOSZÓMÁLIS betegségek (legfeljebb 500 név) - az egyes kromoszómák szerkezetének megsértése vagy megsértése által okozott betegségek normál mennyiségben kromoszómák egy sejtben (kromoszóma-rendellenességek).

– A POLIGÉN kórképek olyan betegségek, amelyeket hibás génkombináció jelenléte okoz a szervezetben, amelyek közül külön-külön mindegyik lényegében normális, de kombinációjuk bizonyos életkörülmények között normálisan működik, amelyek nem támasztanak fokozott igénybevételt a szervezetre. . Amikor az életkörülmények megváltoznak, amikor intenzívebb működésre van szükség, kiderül, hogy ez a génkombináció nem képes megfelelően ellátni a funkciókat, ezért néha ez a csoport A betegségeket MULTIFAKKURIÁLIS (TÖBBFAKTOROS) BETEGSÉGEKNEK nevezzük. Ez hangsúlyozza e betegségek előfordulásának a környezeti tényezők hatásától való függőségét. Az egyik elméleti fogalmak, amely e betegségek kialakulásának mechanizmusát próbálja megmagyarázni, a génfunkciók szabályozási mechanizmusainak megsértésére utal. Ezek a betegségek közé tartozik hipertóniás betegség, érelmeszesedés, onkológiai betegségek, reuma, cukorbetegség, pikkelysömör, skizofrénia.

MONOGÉN ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK: egy adott gén defektusának lokalizálása előre meghatározza egy funkcionális fehérje specifikus biokémiai hibáját. Fenotípusosan ezeknek a rendellenességeknek a következményei a következő formában jelentkezhetnek:

– anyagcserezavarok (molekuláris betegségek);

– jogsértések élettani funkciók(színvakság, vér nem alvad);

– a morfogenezis zavara (achondroplasia).

Ez a betegségcsoport a nosológiai formák számát tekintve a legnagyobb. Jelenleg több mint másfél ezer betegség és szindróma ismert. Az örökletes patológia által okozott betegségek összességében azonban arányuk nem olyan magas.

E betegségek nemzedékről nemzedékre terjedésének természetét és valószínűségét két álláspont alapján lehet megítélni:

1) a betegség által érintett egyedek szaporodási képessége. Ha csökken, és az utódok megjelenése nem valószínű, akkor ez a betegség leggyakrabban szórványosan, újonnan kialakult mutációként fordul elő. Ilyen például az ACHONDROPLASIA betegség. 90%-a szórványos mutációk miatt következik be. Súlyos formák A hemofília nem engedi, hogy az ember éljen, hogy láthasson szülőképes korúés megjelenésük is szórványos lehet. Évente akár 30 új sporadikus hemofíliát is megfigyelnek Angliában.

2) mert monogén örökletes betegségekben arról beszélünk csak egy tulajdonság nemzedékről generációra való átviteléről, akkor a klasszikus genetika törvényei alkalmazhatók rájuk. Ebben a tekintetben az örökletes monogén betegségek átvitelének következő típusait és mechanizmusait különböztetjük meg:

– AUTOSZOMÁLIS DOMINÁNS öröklődés típusa. A betegség ilyen típusú öröklődése esetén a mutáns gén hatása szinte mindig megnyilvánul. Az érintett lányok és fiúk azonos gyakorisággal születnek. A megnyilvánulások mértéke a génpenetrancia, a homo- vagy heterozigótaság természetétől függően változhat. Ezek a betegségek leggyakrabban a strukturális fehérjék képződésének zavarával járnak, de néha másokkal is (Marfan-szindróma, desmogenesis imperfecta, elliptocitózis stb.).

– AUTOSZOMÁLIS RECESSZÍV öröklődés. A mutáns gén hatása homozigóta állapotban nyilvánul meg. Az ilyen típusú öröklődés az enzimfehérjék hibái által okozott betegségeket - enzimopátiákat (fenilketonuria stb.) - továbbítja.

– RECESSZÍV ÖRÖKLŐDÉS, amely az X kromoszómához kapcsolódik. A mutáns gén hatása csak az XY halmaznál jelentkezik, azaz. csak fiúknak. A betegség természetesen a XX. helyzetben is kialakulhat, de feltéve, hogy erre homozigóta van kóros jel vagy 45X kariotípussal. Mindkét eset inkább kazuisztika, mint minta. Rendkívül ritkák. Számos hemofília és bizonyos típusú izomdisztrófiák öröklődnek e típus szerint.

– domináns öröklődés az X kromoszómához köthető. A domináns patológiás gén a nemi kromoszómakészlet bármely változatában megnyilvánul: XX, XY, XO. A megnyilvánulások nem a nemtől függenek, de fiúknál súlyosabbak. Egy beteg apának minden fia egészséges, minden lánya beteg. A kóros gént az anyától a lányok és fiak felére továbbítják. Specifikus patológia: foszfát cukorbetegség, D-vitamin-rezisztens angolkór.

miatti öröklés nemi kromoszómák végrehajtható:

a) az X- és Y-kromoszómák homológ régióin keresztül egyenlő mértékben különböző nemek. A Xeroderma pigmentosum és a spasticus paraplegia öröklődik;

b) galanderes öröklődés (az Y kromoszóma nem homológ régióján keresztül). A betegségek apáról fiúkra terjednek - szőrös fülek, szalagok az ujjak között;

c) az X kromoszóma nem homológ régióján keresztül. Az öröklött betegségek a nőknél recesszívek, a férfiaknál pedig dominánsak (a homozigótaság miatt) - hemofília, színvakság, ichthyosis;

d) plazmogének (a tojás citoplazmájának génjei) keresztüli öröklődés, például Leber-szindróma (optikai atrófia).

Által fenotípusos A monogén örökletes betegségek megnyilvánulásai különböző funkcionális fehérjék megsértésének következményei lehetnek:

– enzimpátiák (anyagcsere-betegségek) – bizonyos enzimek hiánya. Az elsődleges hibát 150 enzimpátiában sikerült megfejteni. Ilyen hibákat azonosítottak minden anyagosztály anyagcsereútjában:

– jogsértések szénhidrát anyagcsere: galaktosémia, glikogenózis, mukopoliszacharidózis;

- lipid anyagcsere zavarok: szfingolipidózis, hiperlipoproteinémia;

– az aminosav-anyagcsere örökletes hibái. Ezeknek a rendellenességeknek a listája megközelíti a 60-at, és bár mindegyik defektus ritkán fordul elő (1:20 000; 1:100 000), összességében az örökletes patológia jelentős rétegét alkotják;

– a vitamin-anyagcsere örökletes hibái;

- a purinok és pirimidinek metabolizmusának örökletes rendellenességei;

- malabszorpciós szindrómák;

– a szerkezeti fehérjék örökletes hibái. Zavarokhoz vezetnek az egyes szövetek képződésében: csont - osteogenesis, osteodysplasia; szövettanilag éretlen kialakulása szöveti struktúrák(vese);

– az immunfehérjék képződésének örökletes hibái, pl. genetikailag meghatározott immunhiányok. A legsúlyosabb változatok az agammaglobulinémia - a humorális védekező mechanizmusok teljes elvesztése antitestek használatával. Apláziával csecsemőmirigy- lemorzsolódás sejtes immunitás. A legsúlyosabb változatok e két mechanizmus együttes elvesztése speciális védelem a szervezet genetikai állandósága. Ugyanahhoz a csoporthoz kóros állapotok Ez magában foglalja a komplementrendszer hibáit;

– a szintézis károsodása által okozott örökletes betegségek transzport fehérjék. Ezek mindenekelőtt a hemoglobin képződésének zavarai, vagy inkább patológiás szerkezetű hemoglobin képződése. Klasszikus példa erre a sarlósejtes vérszegénység, amelyben a glutaminsavat valin váltja fel. Van még egész sor A hemoglobinopátiák olyan állapotok, amelyekben az oxigénszállítás károsodott. De más vegyületek szállítása károsodhat - Wilson-kór (a réz szállítása károsodott) stb.;

– a véralvadási rendszer örökletes patológiája. Az antihemofil globulin hiánya faktor VIII hemofília A kialakulásához vezet, ha a thromboplasztikus komponens, a IX-es faktor felborul, hemofília B lép fel. Számos örökletes véralvadási rendellenesség is ismert;

– az anyagok átszállításának megszakadása sejtmembránok– a transzport transzmembrán fehérjék hibái. A funkcionális fehérjék e csoportjának patológiája az ionok és kis molekulatömegű vegyületek nefronsejtek és bélsejtek membránjain keresztül történő szállításának zavaraihoz kapcsolódik. Például a glükóz vagy galaktóz felszívódásának károsodása, komoly következmények mert a szervezetnek hibái lehetnek a nátrium-kálium pumpában. A cisztin aminosav vesékben történő szállításának károsodása (romlott reabszorpciós mechanizmus) nephrolithiasis - vesekőbetegség - kialakulásához vezet, amely cisztinkövek képződésével jár, mivel ennek az aminosavnak a vizes fázisban való csekély oldhatósága.

Vese cukorbetegség– a vese glucosuria reabszorpciójának megsértésével jár, pl. transzcelluláris transzport be belső környezetek test. Egy meglehetősen gyakori patológia - a mucoviscerosis - (természetesen más örökletes betegségekhez képest) szintén valószínűleg a transzmembrán transzport és exokrin funkció nyálkahártya mirigyei.

Ebbe a csoportba kell sorolni a különféle funkcionális fehérjék szintézisében fellépő számos egyéb zavart is: a peptidhormonok szintézisének zavarait, a receptorfehérjék szintézisének zavarait stb.

KROMOSZOMÁLIS BETEGSÉGEK

A kromoszómakészlet mennyiségi változásai a kromoszómakészlet többszörös változásaira redukálhatók: triploidia, tetraploidia stb. A mutációk ilyen változatai rendkívül ritkák, nem életképesek, és az embriófejlődés korai szakaszában vetéléssel végződnek.

A páronkénti kromoszómák számának változása lehetséges: nulloszómia - egy pár hiánya (nem életképes), monoszómia - egy kromoszóma hiánya egy párból, triszómia - egy további kromoszóma megjelenése egy párban, poliszómia - a a kromoszómák száma egy párban nagyobb, mint 3.

A páronkénti kromoszómák számának változása eltérő életképességi szintet mutat:

– a kromoszómák számának 1-12 pár közötti megsértése halálos;

– a 13-18 páros anomáliák szubletálisak;

– egyes esetekben a 21 páros és nemi kromoszómák szintjén jelentkező eltérések életképesek.

A természet éberen őrzi a populáció genetikai tisztaságát:

– úgy tartják, hogy a fogantatások legalább fele nem végződik gyermek születésével. Az első két hétben (blasztociszta stádiumban) a megtermékenyítések 40%-a elpusztul. Nem diagnosztizálják;

– a spontán vetélések kariotípusainak vizsgálata azt mutatja, hogy átlagosan 50%-uk kromoszóma-rendellenességgel rendelkezik (legfeljebb 69%-uk korai időpontok). Például a 21 kromoszómapár triszómiájának csak 1/3-a eredményez gyermek születését, és 2/3-a vetélést.

– a spontán vetélések 100%-a, 50%-a triszómia, 25%-a poliploidia, 20%-a monoszómia (X), 5%-a egyéb anomáliák.

A kromoszómák szerkezeti átrendeződései (deléciók, transzlokációk, inverziók stb.) függetlenül attól, hogy milyen típusúak, az örökletes információ hiánya vagy túlzottsága miatt zavart okoz a szervezet fejlődésében.

Az egyik vagy másik kromoszómapár szerkezeti vagy számbeli eltérései különféle klinikai megnyilvánulásokkal azonosíthatók. Ugyanakkor, mivel ezekben a helyzetekben nem egy gén genetikai információinak reprodukciójának megsértéséről beszélünk, hanem egy teljesen meghatározatlan számú, legtöbb génről. különféle lehetőségeket genetikai információ, akkor a kromoszómabetegségek klinikáját a legkülönfélébb típusú rendellenességek sokfélesége és sokfélesége jellemzi: biokémiai, fiziológiai, morfológiai, egész szervek és rendszerek fejlődésében és szerkezetében fellépő zavarok. A legtöbb esetben még élve születve sem életképesek a kromoszómahibás babák, mert általában genetikai hibái vannak immunrendszer, a homeosztázis fenntartásának mechanizmusai stb. Egy gyermeknek legalább 20 veleszületett rendellenessége van.

Valamivel jobb a helyzet az örökletes betegségek mozaikos formáival, amelyekben a szomatikus sejtek populációiban a patológiás kariotípusok mellett normális kariotípusú sejtek is megtalálhatók.

A kromoszómabetegségek öröklődésének lehetősége teljesen más, mint a monogén eredetű örökletes betegségek esetében. Úgy tartják, hogy az esetek túlnyomó többségében a kromoszómabetegségek szórványosan fordulnak elő, és a kromoszómabetegségeknek csak 3-5%-a öröklődik a szülőktől. Ez az arány magasabb azokban az esetekben, amikor a kromoszómák kis szerkezeti változásai (transzlokációk) érintettek. Sporadikus esetekben számos kromoszóma-rendellenesség előfordulásában szerepet játszik a szülők életkora. Például a Down-szindróma előfordulása jelentősen növekszik az anya életkorával (az ilyen gyermekvállalás kockázata különösen magas a 40 év feletti nőknél).

A kromoszóma-rendellenesség (kromoszómális örökletes betegség) átvitelének lehetőségét az határozza meg, hogy egy adott patológiás betegnek milyen képessége van a reproduktív funkció ellátására:

– Down-kór – a nők reproduktív funkciója megmarad, a férfiak sterilek;

– monoszómia az X kromoszómán – a nő steril;

– Klinefelter-kór – a férfi steril (XXY kariotípus és egyéb, megnövekedett X tartalmú változatok). Az X triszómiában szenvedő nők reproduktív funkciója azonban megőrizhető.

Reproduktív funkció Az egyes kromoszómák kiegyensúlyozott transzlokációival rendelkező egyénekben fennmarad, akiknél ez a rendellenesség fenotípusosan nem nyilvánul meg. A Down-szindrómás gyermek megjelenése fiatal szülőknél összefüggésbe hozható az egyikükben a 21-es kromoszóma kiegyensúlyozott transzlokációjával.

A kromoszómabetegségek és -szindrómák összszáma megközelíti az 500-at. Gyakoriságuk változó, például Down-kór esetében 700-800 születésből 1.

Down-kór (21 kromoszómapár triszómia). A rendellenesség leggyakrabban (80%) az első miotikus osztódáskor alakul ki, leggyakrabban az anyában, és az életkorral egyre gyakoribbá válik. Emellett az urbanizációs tényezők, fertőzések, toxoplazmózis, endokrin betegségek, lelki trauma. Miután egy nőnek megszületett az első Down-szindrómás gyermeke, a későbbi szülés nem kívánatos, mert a beteg gyermek születésének valószínűsége jelentősen megnő.

Klinikai tünetek tipikus szerkezeti anomáliák, szívhibák, erek, dermatoglifák formájában nyilvánulnak meg - a tenyéren három hajlító csík helyett két mély keresztirányú ránc található. Mentális fejlődési zavarok az idiotizmus szintjéig. Rendkívül nehéz elsajátítani a kézi karbantartási ismereteket, például szinte lehetetlen megtanítani a cipőfűző kötésére.

Triszómia 22. Úgy tűnik, hogy egy közeli kis extra kromoszóma aligha zavarhatja az életet. De ez egyáltalán nem igaz. Összességében több tucat 22-es triszómiás esetet írtak le, lehetséges gyakoriságuk 1:50 000 születés. A spontán vetéléseknél azonban a 22-es triszómia akár 10% is lehet (nagyon nagy százalék).

által okozott kromoszóma betegségek a nemi kromoszómák rendellenességei, szintén nagy gyakorisággal fordulnak elő, 1000 születésenként körülbelül 1,6. A leggyakoribb nemi kromoszóma rendellenességek a következők: X poliszómia az Y kromoszóma hiányában.

A leggyakoribb változat az X triszómia; Más lehetőségekről nem érdemes beszélni, mert... például az X triszómia csak 31 alkalommal fordult elő Oroszországban 1998-ban.

A legtöbb nő ezzel triszómia X normális a fizikai és mentális állapot, megfelelő a termékenység, és nem észleltek eltéréseket a szexuális fejlődésben. Az eltéréseket alapos vizsgálattal állapítják meg, intelligenciájukat gyakran megőrzik, de károsodhatnak. alsó határ normák, de közöttük gyakoribb a skizofrénia.

Tetra- és penta-X-szómia. A termékenység is megőrizhető, de a képződés gyakorisága különféle jogsértések a nemi szervek felépítése, eltérései stb. növekszik.

KLEINFELTER-SZINDRÓMA: itt két csoportot kell megkülönböztetni, amelyek formai megnyilvánulásaikban különböznek egymástól: XX és nagyobb számú X kromoszóma egy Y kromoszómával és X kromoszóma egyetlen X kromoszómával, YU és nagyobb számú Y kromoszóma.

XXY-készlet: fiúk, mivel a férfi nem kialakulását az Y kromoszóma jelenléte határozza meg (1,5/1000 fiúgyermek születése). Az X-kromoszómák túlsúlya által okozott genetikai egyensúlyhiány pubertáskorban nyilvánul meg, és a férfi reproduktív rendszer fejletlenségéhez vezet. A hipogonadizmus a másodlagos szexuális jellemzők fejletlenségében nyilvánul meg (nagy növekedéssel női típus csontváz, gynecomastia, hiányos arcszőrzet, hónalj, a külső nemi szervek területe), valamint meddőség, oligospermia, azoospermia esetén.

Az X kromoszómák számának növekedésével a rendellenességek súlyossága fokozódik, mentális retardáció alakulhat ki.

XYU-készlet(gyakorisága 1: 1000 fiú). Általában véletlenül fedezik fel őket, hiszen normális testi, lelki és intellektuális fejlődés, megőrzött szaporodási képességgel, bár a tőlük teherbe ejtő nőknél magasabb a magzati halálozás.

Eléggé észrevehető Érdekes tény hogy az elkövetők populációjában sokkal gyakoribb az ilyen kariotípus (többlet U) gyakorisága, i.e. a szociális viselkedés genetikailag meghatározott eltéréseiről kell beszélnünk.

X-monosómia: frekvencia 0,7:1000. A monoszómia X a legtöbb gyakori okörökletes betegségek egy csoportjából, amelyben van szexuális fejletlenség nők. Ebben a betegcsoportban nagyon gyakoriak a mozaikok, a nem mozaikos X monoszómia 0,1:1000 arányban fordul elő. Az X monoszómia fő megnyilvánulása a szindróma Seresevszkij-Turner, amelyet az eltérések három csoportja jellemez:

- hipogonadizmus és a szexuális jellemzők fejletlensége;

– veleszületett szomatikus rendellenességek;

- alacsony termetű.

A genitális terület legkifejezettebb és leggyakoribb rendellenességei a következők:

- petefészkek hiánya;

– méh hypoplasia és petevezetékek;

- elsődleges amenorrhoea;

- az emlőmirigyek fejletlensége;

– meddőség.

Az autoszómák teljes triszómiája: A babák csak elszigetelt esetekben születnek élve, de a rendellenességek sokasága már az első életévekben halálhoz vezet. Mozaikosság esetén a várható élettartam jelentősen megnövelhető.

A részleges triszómia és az autoszomális monoszómia specifikus örökletes szindrómákként ismert. Jellemzőjük a rendellenességek polimorfizmusa is, bár megkülönböztethetők bizonyos jellemzőcsoportok, amelyek túlsúlyban vannak, ha bizonyos kromoszómák szerkezete károsodik.

ÁLTALÁNOS KÉRDÉSEK A KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGEK PATOGENEZISÉBEN

A kromoszómabetegségek megnyilvánulásának jellege és súlyossága a következőktől függ:

– az anomália típusától függően: mennyiségi ill szerkezeti hiba. Természetesen a mennyiségi rendellenességek nagyobb megnyilvánulásokkal és súlyosabbak;

– a kromoszómából: minél nagyobb a kromoszóma (minél kisebb a sorszáma), annál súlyosabbak a rendellenességek. A zavarok legkönnyebben a nemi kromoszómák szintjén fordulnak elő, valószínűleg azért, mert az Y kromoszóma nem rendelkezik nagy genetikai információval, és az egyik X kromoszóma általában inaktiválódik.

Az összes kromoszómabetegségre jellemző:

- craniofacialis dysmorphia;

- a belső és külső szervek veleszületett rendellenességei;

– lassú növekedés és fejlődés;

– mentális retardáció, demencia;

- az idegrendszer és az endokrin rendszer működési zavarai.

Ebben az esetben, mint már említettük:

– az autoszómák károsodása súlyosabb, mint a nemi kromoszómáké;

– a mozaikosság esetei könnyebbek, mint a tiszta kromoszómák aberrációi.

Fenotípusosan a kromoszóma-rendellenességek megnyilvánulása, i.e. képződés klinikai szindróma, sok tényezőtől függ:

– a szervezet genotípusáról;

- az egyik vagy másik kromoszóma vagy egy vagy másik szakasz aberrációjában való egyéni érintettségből;

– az aberráció típusáról;

– a jogsértés mértékéről (hiány vagy túllépés);

– az aberráns sejtek mozaikossági fokáról és számos egyéb tényezőről.

MULTIFAKTOROS ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK

A gének hibás kombinációja (mindegyik normális, mint kóros állapotával) a külső környezettel való interakció során nyilvánul meg. Ebben az esetben nemcsak egy-egy betegség esetén, hanem az egyes betegek vonatkozásában is meg kell határozni a beteg genetikai állapotának és környezeti tényezőinek egymáshoz viszonyított szerepét.

Határozottan kijelenthető, hogy a poligénes örökletes betegségek előfordulásának nincs végzetes elkerülhetetlensége, de előfordulásuk valószínűsége magas, különösen a befolyásoló környezeti tényezők kedvezőtlen kombinációja esetén.

A multifaktoriális (multifaktoriális) örökletes betegségek a krónikus nem fertőző betegségek 90%-át teszik ki különféle rendszerekés az emberi szervek. Az egyes gének környezeti tényezőkkel való specifikus kölcsönhatására vonatkozó ismereteink azonban még nagyon csekélyek. Az igazság kedvéért meg kell jegyezni, hogy a genetika még nem járult hozzá méltó módon e betegségek megelőzéséhez.

Az egyik tényező, amely megnehezíti az ezzel a betegcsoporttal végzett konkrét munkát, az e betegségek megnyilvánulásainak sokfélesége a súlyosság és a klinikai tünetek. Az ilyen betegek csoportjában vannak örökletesen meghatározott, de nem betegek, szubklinikai megnyilvánulási formájú (majdnem egészséges) és kifejezett klinikai formákkal rendelkező egyének, valamint fejlődésük és előfordulásuk azonos környezeti feltételek mellett eltérő lehet.

A betegségek e csoportjának megelőzésére vonatkozó megalapozott tudományos megközelítések még csak fejlesztés alatt állnak: az azonosítás objektív tényezők hajlamok; az öröklődési együttható meghatározása; fenotípusos depresszió (diverzitás) meghatározása stb. Például a skizofrénia kialakulásának kockázata: ha az egyik szülő beteg - 10%, ha mindkét szülő beteg - 40%, a testvérek esetében szórványos esetekben - 12,5 - 20%.

Különösen érdekes a genetika azon része, amely a KÜLSŐ TÉNYEZŐKRE VALÓ örökletes PATOLOGIAI REAKCIÓKAT vizsgálja. Az 50-es években örökletes kóros reakciók bizonyos gyógyszereketés azonosították a genetika egy részét, a FARMAKOGENETIKÁT, amely lényegében az ÖKOGENETIKA egy részét képviseli. A helyzet az, hogy a külső környezet folyamatosan feltöltődik új és új tényezőkkel, amelyekkel az ember az evolúció folyamatában nem lépett kölcsönhatásba, és ha valamilyen gén korábban eloszlott a populációban az adott környezeti feltételek melletti bizonyos előnyei miatt, akkor az új , megváltozott körülmények, kóros reakciót válthat ki.

A FARMAKOGENETIKA az öröklődés szerepét vizsgálja a szervezet gyógyszerre adott válaszában. Farmakogenetikai adatokra van szükség a tolerancia megértéséhez (reakció elmulasztása) és túlérzékenység az egyes betegek szervezete különféle gyógyszerek. Azonos standard adag, adják be különböző betegeknek keresztül pontos idő plazmában található:

– egyes esetekben az optimálisnál alacsonyabb koncentrációban;

– másoknak a vélt optimálisban;

– mások számára mérgező.

Ez azzal magyarázható, hogy a gyógyszer sorsa a szervezetben a különböző enzimek aktivitásától és az anyagcsere-reakciók teljes sorozatától függ, genetikailag meghatározott, és ez határozza meg felszívódási sebességüket, anyagcseréjüket, eloszlásukat, kiválasztódásukat stb. A gyakorlathoz fontos ismerni a gyógyszerekre adott válaszként fellépő kóros reakciók lehetőségét. Az ilyenek listája genetikai hibákés megnyilvánulásaik jelenleg meglehetősen kiterjedtek:

– G-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya (primakin, szulfonamidok) – vörösvértestek hemolízise;

- kolinészteráz (izomrelaxánsok - ditilin) ​​rendellenessége - legfeljebb egy órás légzésleállás a betegeknél posztoperatív időszak;

- rosszindulatú hipertermia ( inhalációs érzéstelenítők- fluorotán, etil-éter) – 44°-ig terjedő hipertermia, az esetek 2/3-ában – halál.

Általában ez a betegcsoport normál körülmények között létezés - normális, egészséges emberek.

Bizonyos örökletes betegségekben szenvedő betegeknél bizonyos változások lépnek fel a szervezet gyógyszerre adott reakciójában. Ráadásul perverz reakciót válthatnak ki. Például köszvény esetén az etanol, a diuretikumok és a szalicilátok súlyosbítja a betegséget. A hiperbilirubinémiával járó örökletes szindrómákban az ösztrogének alkalmazása, például orális fogamzásgátlók részeként, kialakulhat. klinikai kép sárgaság. Osteogenesis imperfecta, ditilin, ftorotan stb. hőmérséklet-emelkedést okoz.

Az ökogenetikai kérdésekkel kapcsolatban a következőket kell mondani:

– ipari por okozta légszennyezés, vegyi anyagok számos enzim és bio munkáját befolyásolja hatóanyagok;

- néhány táplálék-kiegészítők, és néha természetes élelmiszer termékek(laktóz, gabonafehérjék) örökletes hiány esetén számos klinikai megnyilvánulást okoznak. Lehetséges reakció színezékekre és tartósítószerekre.

ÖRÖKLETES BETEGSÉGEK MEGELŐZÉSE, DIAGNOSZTIKA ÉS KEZELÉSE

Örökletes betegségek megelőzéseátfogóan és több irányban kell végrehajtani:

– a külső környezet javítása és a mutagén tényezők hatásának csökkentése. Itt figyelembe kell venni a termelési tényezőket, a gyógyszereket, az élelmiszer-adalékanyagokat (festékek, tartósítószerek) és a háztartási felhasználást. kémiai vegyületek(etanol, nikotin, toxinok) és a fertőző (különösen vírusos) betegségek megelőzése;

– egészségjavítás saját test. A környezeti tényezőkkel szembeni ellenállás fokozása, keményedés, Fizikai kultúra, kiegyensúlyozott étrend;

- a terhesség megszakítása a fejlődés korai szakaszában, amikor örökletes patológiát állapítanak meg méhen belüli diagnosztika(prenatális diagnózis).

A jelzések szerint a magzatvíz vizsgálata a terhesség 12-16. hetétől kezdődően és akár 10-12 ml magzatvíz felvételével is elvégezhető. Lehet, hogy alávetik biokémiai elemzésés számos felhasznált szubsztrát növekedése mutatható ki benne, sejttenyésztés és kariotípus-kutatás végezhető (például 35 év feletti terhes nőknél);

– mindent időben meg kell tenni, beleértve a és gyermeket vállalni anélkül, hogy ezt az eljárást későbbre halasztanák.

Örökletes betegségek diagnosztizálása

1) Klinikai és genealógiai vizsgálat. Részletes klinikai vizsgálat beteg és törzskönyve jellemzőinek azonosítása.

2) Citológiai vizsgálat kariotípusok. Mozaikosság gyanúja esetén különféle szöveteket kell megvizsgálni.

3) Biokémiai diagnosztikai módszerek.

4) Immunogenetikai diagnosztikai módszerek és számos egyéb.

A szitáló (szűrő) diagnosztika módszerei. A módszerek lehetőségei nagyok. A diagnózis felállításához számos gyorsteszt létezik. De felmerül a kérdés, hogy tanácsos-e az egyetemes és minden más végrehajtása lehetséges betegségekérzékelés. Jelenleg úgy gondolják, hogy a szűrést korlátozottan kell elvégezni bizonyos betegségcsoportok esetében:

– ha a kezelés idő előtti megkezdése ahhoz vezet súlyos következményekkel jár(fenilketonúria);

– amikor a betegség viszonylag gyakran előfordul (50 000-ből legalább 1 eset);

– amikor a betegség megelőzhető vagy kezelhető.

Örökletes betegségek kezelése

1) Tüneti kezelés:

– műtéti – elimináció születési rendellenességek;

– helyreállító műtét;

– nyálkahártya-gyulladás elleni szerek;

- vérátömlesztés hemolitikus anémia esetén.

2) Patogenetikai kezelés:

– anyagcsere korrekció: valamely anyag vagy környezeti tényező korlátozása vagy kizárása az élelmiszerből;

– a szervezet megtisztítása a kórokozó láncszem tevékenysége során keletkezett terméktől (kiválasztás, plazmaferézis stb.);

– anyagcsere gátlás;

– termékvisszatérítés;

Példa a fenilketonuriára. Emlékeztetni kell arra érett kor Az idegrendszer érzékenysége a fenilalanin bomlástermékeire jelentősen csökken, és az étrendi korlátozások csökkenthetők vagy megszüntethetők.

– géntermékekkel történő kezelés, pl. kártérítés azért, amit nem termelnek; enzimpótlás; szervátültetés (csecsemőmirigy, hasnyálmirigy stb.).

3) A környezet adaptációja, mint kezelési módszer - kockázati tényezők kiiktatása környezetünkből.

6. sz. előadás

A gyulladás, mint tipikus kóros folyamat.
A gyulladás okai és kiváltói.
Fiziko-kémiai folyamatok a gyulladás helyén.
Biológiai jelentősége gyulladás

A gyulladás fogalmát már az ókori orvosok is ismerték. Az inflammatio - gyulladás kifejezés ben keletkezett Az ókori Róma. A gyulladásos reakció jeleit és külső megnyilvánulásait Celsus római enciklopédista írta le. A gyulladás 4 jelét nevezte meg: bőrpír (rubor), duzzanat (tumor), helyi hő (szín), fájdalom (dolor). Az ötödik jelet Galenus nevezte - ez egy diszfunkció - functio laesa. Annak ellenére azonban, hogy a gyulladás leírását ilyen ősi időkben készítették, a gyulladás lényegének megértése még nem derült ki teljesen. Számos elmélet és fogalom volt és van, amelyek magyarázták ezt a bonyolult folyamatot.

A GYULLADÁS ELMÉLETE

Hippokratész úgy gondolta a gyulladást, mint védekező reakció, amely megakadályozza a szervezetre káros tényező elterjedését a szervezetben.

· A 18. században John Gunther angol tudós előterjesztette a gyulladásos válasz alapvető meghatározását: „A gyulladás a szövetek válasza a károsodásra.”

· R. Virchow ötlete a gyulladásról ismert. Megalkotta a gyulladás úgynevezett táplálkozási elméletét (nutritio - táplálkozás). Elmélete a sejtkárosodás eredetét azzal magyarázta, hogy a sejtek túlzott felszívódási képességre tesznek szert tápanyagokés ennek eredményeként különféle disztrófiákhoz hasonló károsodások lépnek fel. A táplálkozási elmélet nem volt sikeres, és gyorsan lecserélték

· Érelmélet, amely Y. Konheimhez tartozott. Conheim elsőként vizsgálta a keringési zavarokat a gyulladás fókuszában különböző tárgyakon: béka nyelvén, bélfodorán, nyúl fülén, és ezeket az érreakciókat tartotta alapvetőnek a gyulladás kialakulásában.

· Abszolút új megközelítés A gyulladás megértéséhez I. I. Mechnikov nevéhez fűződik, aki megalkotta azt az elméletet, amelyet az ún. biológiai. A fagocitózist, a károsító ágens elpusztítására irányuló sejtreakciót tartotta a gyulladás kialakulásának fő tényezőjének. Mecsnyikov érdeme, hogy tanulmányozta ezt a reakciót az evolúció során, kezdve a legegyszerűbb, egysejtű organizmusokkal. Az egysejtűek táplálkozási és védekezési funkciói megegyeznek: az egysejtűek tápanyagokat vesznek fel és a károsító tényezőt felszívják és megemésztik, ha nem képesek megemészteni, elpusztulnak. A többsejtű szervezetekben a védekező funkciót speciális mesenchymalis eredetű sejtek látják el. Ez a funkció az emésztés intracelluláris folyamatát, a fagocitózist is képviseli. És a vérkeringés fejlődésével ezt a funkciót a leukociták látják el. Mechnikov a fagocitákat mikrofágokra (neutrofilekre) és makrofágokra (monocitákra) osztotta.

· Immunológiai elmélet az antitestek felfedezése kapcsán merült fel, és a gyulladást az immunitás megnyilvánulásaként tekinti.

· A huszadik század eleje óta, amikor az idegrendszer részvétele a gyulladások patogenezisében megállapították, olyan hipotézisek merültek fel, amelyek elsődleges szerepet tulajdonítanak az idegi tényezőnek - reflexmechanizmusok, az idegrendszer trofikus működésének megzavarása. Igen, szerint vazomotoros (neurovaszkuláris) elmélet G. Ricker (1924) szerint a gyulladások kialakulásában elsődleges a vazomotoros idegek működésének zavara. Az irritáció mértékétől, és ennek következtében a kialakuló vaszkuláris reakciótól függően a szövet és a vér kapcsolata alakul ki, amely gyulladásos hiperémia és pangás kialakulásához vezet, és ennek megfelelően meghatározza az anyagcserezavarok intenzitását és jellegét.

· A XX. század 30-as éveiben felmerült fizikai-kémiai elmélet gyulladás G. Sade. Tanulmányozta a szövetek változásait, amelyeket acidózis, hypercapnia, hyperionia stb. Ezeket a jelenségeket tartotta a gyulladás lényegének.

· A következő elmélet V. Menkin amerikai tudós nevéhez fűződik. Kinyitotta gyulladásos mediátorok. A gyulladásos váladékból több mint 10 biológiailag aktív anyagot izoláltak, ezért elméletét biokémiainak nevezik. Menkin ezeknek az anyagoknak mindegyikéhez sajátos funkciót rendelt. Például izolálták a szöveti nekrózist okozó „nekrozint”, a testhőmérsékletet növelő „pirenchimát”, a leukotaxint, a leukocitákat vonzó kemotaxis faktort stb. Azonban több későbbi tanulmányok kimutatta, hogy a Menkin által azonosított közvetítők nem voltak kellően megtisztulva, ezért a legtöbb név kimaradt, és más ötletek is felmerültek a közvetítőkről.

· D.E. Alpern (1959) Speciális figyelem figyelmet szentelt a helyi és általános egységének kérdésére a gyulladásban, a fókusznak a test reaktivitásától való függésére. Megkínálták őket neuro-reflex a gyulladás patogenezisének sémája, amelyben a különböző ér-szöveti reakciók szerepe egymás összefüggésében megjelenik az idegrendszer, annak indító és szabályozó hatása alatt. reflex mechanizmusok az agyalapi mirigy-mellékvese rendszer hormonjainak részvételével.

Rendkívül nagy számban fordulnak elő gyulladásos betegségek, amelyek súlyosságukban és klinikai megnyilvánulásaikban különböznek.

Tehát a gyulladás helyi reakció szövetek károsodása, amelyet a mikrokeringés romlása, a kötőszövet és a vérrendszer elemeinek reakcióinak megváltozása jellemez. A reakció a károsodás forrásának korlátozására, lokalizálására, a károsító tényező elpusztítására és a károsító szövet helyreállítására irányul. A test feláldoz egy részt, hogy megőrizze az egészet.

A gyulladást számos tényező okozhatja: mechanikai sérülés, fizikai tényezők, mint például a hipertermia, égési betegség, akció alacsony hőmérsékletek, kémiailag károsító szerek, de a fő tényező továbbra is a fertőző ágensek. A gyulladást általában elsősorban kémiai, mechanikai, fizikai tényezők, és a fertőzés másodszor is előfordul. Különleges helyet foglal el allergiás gyulladás, ahol a károsító tényező az antigén-antitest komplex.

PATOGENEZIS. Annak ellenére, hogy számos tényező okozza gyulladásos reakció válasz a károsodásra - a szövetekben ugyanúgy előforduló minták. Három fő jelenség egysége képviseli őket:

1. Változás (kár).

2. Exudáció (romlott mikrokeringés).

3. Proliferáció (sérült szövetek helyreállítása).

Mindezek a jelenségek egymással összefüggenek és párhuzamosan futnak, így nem 3 szakaszról beszélünk, hanem 3 jelenségről.

MÓDOSÍTÁS. Különbséget tesznek az elsődleges és a másodlagos elváltozások között. Az elsődleges változás egy károsító tényező hatására következik be. Másodlagos változás következik be a dinamikában gyulladásos folyamatés főként keringési zavarok okozzák. Az elváltozás megnyilvánulásai:

· a bioenergetikai folyamatok megzavarása a szövetekben. Minden elem reagál a sérülésekre sérült szövet: mikrokeringési egységek: arteriolák, kapillárisok, venulák, kötőszövet - rostos struktúrák és kötőszöveti sejtek, hízósejtek, idegsejtek. A bioenergetika megsértése ebben a komplexumban a szövetek oxigénigényének csökkenésében nyilvánul meg, és a szöveti légzés csökken. A sejt-mitokondriumok károsodása kritikus előfeltétele ezeknek a rendellenességeknek. A szövetekben a glikolízis dominál. Az eredmény ATP-hiány, energiahiány. A glikolízis túlsúlya aluloxidált termékek felhalmozódásához vezet

Az érintett lókuszok száma alapján az örökletes betegségek lehetnek mono- vagy poligénikusak. Ez utóbbiak általában örökletes hajlamú betegségek.

A génbetegségek nozológiája a mutációs jellemzőkön alapul. Az ugyanazon a lókuszon lévő különböző mutációk különbözőeket okozhatnak klinikai formák. Például az olyan klinikailag eltérő formákat, mint a Duchenne myopathia (pszeudohipertrófiás myopathia) és a Becker myopathia (X-kromoszómális pszeudohipertrófiás jóindulatú myopathia) a disztrofin fehérje szintéziséért felelős gén különböző mértékű mutációi okozzák.

A monogén betegségek a Mendel-törvényeknek megfelelően öröklődnek. Az öröklődés típusától függően vannak különböző csoportok génbetegségek: autoszomális domináns; autoszomális recesszív; X-kapcsolt (domináns és recesszív); Y-kapcsolt; mitokondriális. Emlékeztetni kell arra, hogy a dominancia és a recesszívitás a fenotípus jellemzői, nem a genotípus.

Az emberi molekuláris genetika fejlődése a betegségek egy másik csoportjának felfedezéséhez vezetett, amelyek nem illenek bele klasszikus típusok az öröklés természeténél fogva. Genetikai természetük ellenére nemzedékről nemzedékre történő átvitelük nem felel meg a mendeli törvényeknek. Ezt a csoportot trinukleotid ismétlődő expanziós betegségeknek nevezik.

Az autoszomális domináns öröklődésű betegségeket az a tény jellemzi, hogy fejlődésükhöz elegendő egy mutáns allélt az egyik szülőtől örökölni. A legtöbb ilyen típusú betegséget olyan kóros állapotok jellemzik, amelyek nem okoznak súlyos károsodást az ember egészségében, és a legtöbb esetben nem befolyásolják az utódnemzés képességét. Az ilyen egyének törzskönyvei, különösen azok, amelyeket a múltban leírtak, amikor sok gyermek született a házasságban, lehetővé tették a legtöbbet. az örökletes patológia autoszomális domináns formáinak tipikus jellemzői.

1. A betegség a törzskönyv minden generációjában előfordul, amit vertikális átvitelnek neveznek.
2. A betegek és az egészségesek aránya megközelíti az 1:1-et.
3. A beteg szülőktől született egészséges gyermekeknél minden gyermek egészséges.
4. A beteg fiúk és lányok aránya egyenlő.
5. Az érintett férfiak és nők egyaránt terjesztik a betegséget fiúkra és lányokra.
6. Minél súlyosabban érinti a betegség a reprodukciót, annál nagyobb a szórványos esetek („új mutációk”) aránya.
7. A homozigóták, akiknél a betegség általában súlyosabb, mint a heterozigóták, két érintett szülőnek születhetnek.

A dominánsan öröklődő állapotokat a klinikai megnyilvánulások polimorfizmusa jellemzi nemcsak a különböző családokban, hanem egyazon család tagjai között is. Például neurofibromatózis esetén a család egyes betegeinél több neurofibroma is előfordulhat, míg másoknak csak egyetlen. bőr megnyilvánulásai. Számos domináns betegség sajátossága, hogy előfordulásuk időpontjában nagy eltérések mutatkoznak, még egy családon belül is. Jó példa erre Huntington koreája. Első jeleinek életkorral összefüggő megnyilvánulásait az jellemzi normális eloszlás a legnagyobb megnyilvánulással körülbelül 40 éves korban.

Nál nél súlyos állapotok Ha a betegek csökkent utódnemzési képességgel rendelkeznek, a törzskönyvek nem jellemzőek, valamint azokban az esetekben, amikor a mutáció először fordul elő csírasejtekben (sporadikus esetek).

A leggyakoribb autoszomális domináns öröklődésű génbetegségek: Recklinghausen-kór (neurofibromatózis), Marfan-szindróma, Ehlers-Danlos-szindróma (desmogenesis imperfecta), achondroplasia, osteogenesis imperfecta, myotonicus dystrophia.

Az autoszomális recesszív típusú öröklődésű betegségek csak homozigóta állapotban jelennek meg egyénekben. A heterozigóták fenotípusosan (klinikailag) nem különböznek a két normális alléllal rendelkező egészséges egyénektől.

A ritka autoszomális recesszív betegségeket a következő jellemzők jellemzik:

1. a szülők általában egészségesek;
2. minél több gyermek van egy családban, annál gyakoribb, hogy egynél több beteg gyermek születik;
3. minél ritkábban fordul elő egy mutáns gén egy populációban, annál gyakrabban vannak beteg gyermek szülei vér szerinti rokonok;
4. ha mindkét házastárs beteg, akkor minden gyermek beteg lesz;
5. beteg ember és egészséges ember házasságában egészséges gyermekek születnek (ha az egészséges nem heterozigóta);
6. a mutáns allél hordozójával rendelkező beteg házasságában a beteg gyermekek fele születik, ami domináns öröklődést imitál (pszeudodominancia);
7. mindkét nem egyformán gyakran érintett.

A leggyakoribbak azok a házasságok, amelyekben mindkét szülő heterozigóta. Az utódok szegregációja a mendeli aránynak felel meg - 1 (egészséges): 2 (heterozigóták): 1 (beteg). 25% a kockázata annak, hogy egy ilyen házasságban beteg gyermek születik. A modern családok kisszámú gyermeke megnehezíti a betegség recesszív jellegének megállapítását, de ez két feltétellel magyarázható:

1) gyermek születése rokonházasságban és 2) mindkét szülő biokémiai hibájának azonosítása, ha az elsődleges biokémiai hiba ismert a betegségre vonatkozóan.

Nagyon ritkák az olyan házasságok, amelyekben mindkét szülő homozigóta. Természetes, hogy ezekben a családokban minden gyermek homozigóta lesz, azaz. beteg. Azokban a családokban, ahol egészséges gyermekek születtek beteg szülőktől, például albínóktól, ezt az eltérést a különböző gének mutációi magyarázták. Az ilyen gyerekek kettős heterozigóták.

A heterozigóták (egészséges) és homozigóták (betegek) házasságai főleg a rokonházasságok között fordulnak elő.

A legtöbb tipikus formák autoszomális recesszív típusú öröklődésű betegségek - galaktosémia, hepatocerebrális disztrófia (Wilson-Konovalov-kór), tapeto-retina degenerációk, mukopoliszacharidózis (nem minden típus).

X-hez kötött domináns öröklődési móddal járó betegségek. E betegségek öröklődési sajátosságai abból adódnak, hogy a nőknek 2, a férfiaknak 1 X kromoszómája van. Ebből következően a nő, aki valamelyik szülőjétől örökölte a patológiás allélt, heterozigóta, a férfi pedig hemizigóta. Az ilyen típusú öröklődés esetén a törzskönyvek fő jellemzői a következők:

1. Férfiak és nők egyaránt érintettek, de kétszer több beteg nő van, mint férfi;
2. a beteg nők átlagosan fiaik felének és lányaik felének adják át a kóros allélt;
3. a beteg ember a kóros allélt minden lányának továbbadja, fiainak pedig nem adja tovább, mivel apjuktól kapják az Y kromoszómát;
4. A nők átlagosan könnyebben betegszenek meg (heterozigóták), mint a férfiak (hemizigóták). A betegség heterozigóta nőknél változékonyabb.

A D-vitamin X-hez kötött domináns módon öröklődik (örökletes hypophosphataemia). Ha a betegség formái hemizigóta állapotban súlyosak és halálosak (pigment inkontinencia, orofacialis-digitális szindróma, fokális bőr szindróma), akkor minden fiú meghal. Csak a lányok betegek.

Az X-hez kötött recesszív öröklődésű betegségek ritkák. Ráadásul a nők szinte mindig heterozigóták, pl. fenotípusosan normálisak (egészségesek) és hordozók. Csak a férfiak betegek. Jellemzők Az ilyen típusú betegségek a reproduktív rendellenességtől függően változnak.

Reprodukciós zavar esetén ( izomsorvadás Duchenne, here feminizációs szindróma) a törzskönyvekben a következő jelek tárulnak fel:

1. Csak a fiúk betegek;
2. a betegek körülbelül 2/3-a hordozó anyától származik, 1/3-a az anya X kromoszómájának új mutációi miatt;
3. öröklött esetekben az érintett fiúk testvérei és anyai nagybátyjai is érintettek lehetnek. Az új mutációk szórványos vagy elszigetelt események; a beteg testvérek nővérei öröklött esetekben 50%-os eséllyel a patológiás allél hordozói is;
4. az ilyen hordozó nővérek továbbadják a gént fiaik felének (betegek) és lányaik felének (hordozók);
5. egészséges férfiak nem terjesztenek betegségeket.

Reprodukciós rendellenességek (A és B hemofília, G-6-FDG hiány) hiányában a következő törzskönyvi jellemzők jellemzőek:

1. az öröklött esetek aránya nagyobb, mint 2/3;
2. a beteg férfiak a kóros allélt minden lányukra és fiaikra sem adják át;
3. az érintett férfiak fenotípusosan normális lányai hordozók;
4. hordozó nő és beteg férfi házasságában a lányok fele beteg, fele hordozó, a fiak fele beteg, fele egészséges;
5. néha heterozigóta nők is érintettek lehetnek egy kromoszóma véletlenszerű heterokromatizációja miatt, amely normális allélt tartalmaz az összes vagy majdnem minden sejtben.

Az X-hez kötött recesszív betegségek közé tartozik a hemofília, a Duchenne-izomdystrophia, a Gunther-szindróma (II. típusú mukopoliszacharidózis), a Lesch-Nyhan-szindróma (hiperurikémia).

Y-kapcsolt öröklési típus. Hosszú idő azt hitték, hogy az Y kromoszóma csak heterokromatikus régiókat tartalmaz (gének nélkül). Legújabb kutatás lehetővé tette számos gén kimutatását és lokalizálását az Y kromoszómán, amely gén határozza meg a herék fejlődését, felelős a spermatogenezisért (azoospermia faktor), valamint szabályozza a test, a végtagok és a fogak növekedésének intenzitását. A fülkagylóban a szőrnövekedést az Y kromoszómán található gén szabályozza. Ezen a táblán láthatod jellemvonások Y-kapcsolt sebességváltó típus. A tulajdonságot minden fiú átörökíti. Természetesen a hereképződést vagy a spermatogenezist befolyásoló kóros mutációk nem örökölhetők, mert ezek az egyedek sterilek.

Mitokondriális öröklődés. Minden mitokondriumnak van egy körkörös kromoszómája. 16 569 bázispárja van. Különféle mitokondriális gének mutációit írták le. Génmutációk a mitokondriális DNS-ben látóideg atrófiában (Leber-atrófia), mitokondriális myopathiában és progresszív ophthalmoplegiában találhatók.

A mitokondriumok az oociták citoplazmájával együtt kerülnek átadásra. A spermiumoknak nincs mitokondriumuk, mivel a hím csírasejtek érése során a citoplazma eliminálódik.

A mitokondriális öröklődésre a következő jellemzők jellemzőek:

• a betegség csak az anyától terjed;
• mind a lányok, mind a fiúk betegek;
• A beteg apák sem lányaikra, sem fiaikra nem adják át a betegséget.

Trinukleotid ismétlődő expanziós betegségek.

Egyes gének általában változó számú trinukleotid ismétlődést tartalmaznak. A génnek ez a szerkezeti sajátossága nem vezet változáshoz a gén működésében, és állandó a lokalizációja. A variációk köre különböző emberek az ilyen ismétlések szerint, beleértve a rokonokat is, nagy lehet (egyeditől több tucatig). Az ismétlődések számának egy bizonyos érték feletti növekedése azonban a génműködés megzavarásához vezet, pl. az elsődleges termék szintézisének megzavarása. A mutáció lényege ilyen esetekben a trinukleotid ismétlődések expanziójában (számának növekedésében) rejlik. Ez meiózisban fordul elő az egyik szülőnél, de nem folyamatosan, ami meghatározza az öröklődés nem mendeli jellegét. A bővülés okai nem tisztázottak.

A génbetegségek e csoportjára példaként a Martin-Bell szindróma etiológiájának leírását adjuk. A szindróma másik neve a törékeny X mentális retardáció. A gén 5′-es nem transzlált régiójában (FMR-1-nek jelölve) a CGG trinukleotid ismétlődések számának instabilitása volt kimutatható. Normális esetben az ismétlések száma 6 és 42 között változik. Ha 50-200, akkor ez premutáció. Azokban az esetekben, amikor az ismétlések száma meghaladja a 200-at (néha számuk 2000-re emelkedik), a betegség kialakul. Ugyanakkor feltárult egy minta: minél több az ismétlés, annál súlyosabb a betegség. A betegség génje az X kromoszómán található. A betegség fiúknál és lányoknál is kialakulhat, utóbbiaknál azonban 2-3-szor ritkább, enyhébb lefolyású. A nemzedékről nemzedékre való terjeszkedés magyarázza a várakozás jelenségét, i.e. nyereség klinikai megnyilvánulása betegségek a következő generációkban.

Már 10 ismert örökletes betegség, amelyet a trinukleotid ismétlődések expanziója okoz (miotóniás dystrophia, Huntington chorea, spinocerebellaris ataxia stb.).

Genetikai heterogenitás. A génbetegségek klinikai képének hasonlósága még nem utal etiológiai homogenitásukra. Különböző lókuszok mutációi okozhatják. A génbetegségek ezt a jellemzőjét genetikai heterogenitásnak nevezik. Ilyen betegségek például az Ehlers-Danlos-szindrómák, a mukopoliszacharidózisok, a nem szferocitikus betegségek. hemolitikus anémia. Genetikai heterogenitás, i.e. az egyes nozológiai formák jelenléte klinikailag hasonló betegségek csoportjában a következő különbségek figyelembevételével ismerhető fel:

1. fenotípusos ( részletes összehasonlítás klinikai kép),
2. biokémiai ( különféle rendellenességek anyagcsere),
3. genetikai (különböző típusú öröklődés és kapcsolódási csoportok),
4. fiziológiai.

Génbetegségek klinikai polimorfizmusa. A génbetegségek ugyanazon formáit nemcsak interfamiliális, hanem családon belüli klinikai polimorfizmus is jellemzi, amikor kétségtelen a mutációk azonos természete. Az ilyen eltérések részben az egyed fejlődési környezetének különbségeiből adódnak, beleértve a méhen belüli fejlődést is, részben pedig az egyedek genomjában mutatkozó különbségeknek. Minden ember genomja rendkívül egyedi. Különböző genotípusos környezet jön létre különféle feltételek a mutáns allél hatásának megnyilvánulására a gének kölcsönhatása miatt, különösen a módosító gének hatására.

A génbetegségek klinikai polimorfizmusát bizonyítja más idő a betegség kezdete, a tünetek súlyossága és változatossága, a progresszió mértéke, a halálozás időpontja.

KROMOSZOMÁLIS BETEGSÉGEK- klinikailag eltérő kóros állapotok nagy csoportja, etiológiai tényező amelyek kromoszómális vagy genomiális mutációk. Az emberi kromoszómakészlet 22 pár autoszómából és egy pár nemi kromoszómából áll. A nőknek két X kromoszómája (XX), a férfiaknak pedig egy X kromoszómája és egy Y kromoszómája (XY) van. Így a normál férfi kariotípus 46 XY, a normál női kariotípus pedig 46 XX. A kariotípus meghatározására alkalmas sejtek a tenyésztett limfociták és bőrfibroblasztok, sejtek csontvelő. Romanovsky-Giemsa oldattal megfestve tanulmányozható a kromoszómák száma, a jellemző csíkok, a centromer elhelyezkedése, a kromoszóma két karra (rövidre és hosszúra) osztva, amelyek hosszában az autoszómák 7 csoportra oszthatók. betűkkel A-tól G-ig: A (1-3), B (4-5), C (6-12), D (13-15), E (16-18), F (19-20), G (21-22).

A kromoszómabetegségek típusai. A kromoszómabetegségek osztályozása három feltételen alapul: 1) a genomiális vagy kromoszómális mutáció típusa; 2) a megváltozott vagy kiegészített kromoszóma egyénisége; 3) mutációk előfordulása a csírasejtekben ( teljes formák) vagy a korai szakaszban embrionális fejlődés(mozaikformák). Minden kromoszómabetegség esetében megállapítják: 1) milyen genetikai struktúra határozza meg a patológiát (kromoszóma és szegmense); 2) mi az? genetikai rendellenesség(kromoszómaanyag hiánya vagy feleslege); 3) hogy minden sejt tartalmaz-e rendellenes kromoszómakészletet.

A kromoszómabetegségek klinikai képen alapuló differenciáldiagnózisát csak a beteg citogenetikai vizsgálatra való utalásának javallatának meghatározására végezzük.

A numerikus rendellenességek vagy genomi mutációk befolyásolhatják a kromoszómakészletek ploiditását, például a triploiditás (69 kromoszóma) vagy a kromoszómák számának eltérése a diploidtól (aneuploidia) a csökkenés felé (monoszómia vagy 45 kromoszóma), valamint növekedés (triszómia vagy 47 kromoszóma) . A legtöbb kromoszómabetegség etiológiai alapja a genomi mutációk.

A triploidia (teljes és mozaikos forma, amikor különböző kromoszómakészletű sejteket találunk) a ploidia rendellenesség egyetlen formája, amely kompatibilis az viviparitással. A tetraploidia esetei rendkívül ritkák, és lehetetlen emberben tetraploidia szindrómáról beszélni.

Az élveszületések teljes monoszómiája csak az X kromoszómán (45 X) figyelhető meg. Ez Shershevsky-Turner szindróma (lásd Betegségek endokrin rendszer). A teljes autoszomális monoszómiával rendelkező embriók az embrionális fejlődés korai szakaszában eliminálódnak. A normál sejtek jelentős hányadát tartalmazó monoszómia mozaik formáit csak a 21. és 22. kromoszómára írják le.

A teljes triszómiák élveszületéseknél több kromoszómán fordulnak elő: 8, 9, 13 (Patau-szindróma vagy D triszómia), 14, 15, 18 (Edwards-szindróma), 21 (Down-szindróma), 22 és X vagy Y (tripl-X, vagy Klinefelter-szindróma). A poliszémia (több mint három) csak a nemi kromoszómákon fordul elő, az X és Y kromoszómák számának különböző kombinációiban. Az életképes egyedek 5 nemi kromoszómával rendelkeznek.

A triszómia felsorolt ​​formáinak mindegyikénél lehetnek mozaikformák is.

A kromoszómák szerkezeti átrendeződése (kromoszómamutációk), bármilyen típusú is legyen, végső soron az adott kromoszómán lévő anyag egy részének hiányához (részleges monoszómia) vagy feleslegéhez (részleges triszómia) vezet. Számos részleges triszómia és monoszómia szindróma ismert.

Számos szerkezeti változás halálos különböző szakaszaiban méhen belüli fejlődés. Általánosságban elmondható, hogy a kromoszóma-rendellenességek több mint 40%-át a spontán abortuszban szenvedő embriók és magzatok között találták meg, amelyek többsége nem újszülötteknél.

A legtöbb kromoszómabetegség újonnan jelentkezik (95%) az egyik egészséges szülő csírasejtjében. Az ilyen eseteket szórványosnak nevezik. A kromoszómális betegségek egy kis része az öröklöttek csoportjába tartozik, amikor a szülők kiegyensúlyozott transzlokációt mutatnak, de a keresztezés következtében kiegyensúlyozatlan ivarsejteket termelnek.

A fenotípus és a kariotípus változásainak összefüggése. A kromoszóma-egyensúly megsértése elkerülhetetlenül a szervezet fejlődésének megzavarásához vezet. Általánosságban a következő következtetések fogalmazhatók meg a fenotípus és a kariotípus összefüggésére vonatkozóan: 1) a teljes kromoszómák triszómiái és monoszómiái súlyosabban toleráltak, mint a részlegesek; 2) a kromoszómabetegségek mozaikos formái könnyebben fordulnak elő, mint a teljes (gamétikus eredetű) formák; 3) élveszületéseknél a nagy kromoszómák egyensúlyhiánya sokkal kevésbé gyakori, mint a kicsiben; 4) a kromoszómaanyag hiánya többet okoz súlyos jogsértések fejlődése, mint annak feleslege (az autoszómák monoszómiáját nem észlelték); 5) teljes autoszomális triszómiák csak a heterokromatinban gazdag kromoszómákon figyelhetők meg; 6) a nemi kromoszómák rendellenességei kevesebb fejlődési rendellenességhez vezetnek, mint az autoszómákban.

A többszörös veleszületett fejlődési rendellenességek - a kromoszómabetegségek fő megnyilvánulása - a korai embriogenezisben alakulnak ki, károsodott hiszto- és organogenezis alapján. Számos rendszer és szerv fejlődési rendellenességeinek sokasága jellemzi őket, ami közös klinikai képet alkot a különböző kromoszómabetegségekről: késleltetett fizikai és szellemi fejlődés, koponya-arc-diszmorfia, szívhibák, urogenitális rendszer, idegrendszer. Különböző formák A kromoszómabetegségek főként a veleszületett rendellenességek kombinációjában különböznek egymástól, nem pedig az egyes specifikus hibáktól.

A kromoszóma- és genomimutációk okai. A kromoszómamutációk a kromoszómák primer szerkezetének károsodásán és egy (deléció, inverzió) vagy két (transzlokáció) kromoszómán belüli átrendeződésen alapulnak, helyreállítva a kromoszóma folytonosságát.

Az aneuploidia a kromoszómák szétválasztásának hiánya vagy az anafázisban bekövetkezett késés miatt következik be. A poliploidiát vagy a petesejt két spermium általi megtermékenyülése okozza, vagy a citoplazma nem válik szét a diploid kromoszómakészlet reduplikációja után.

A kromoszómális és genomiális mutációk spontán módon (azonosított hatások nélkül), befolyás alatt következnek be kémiai tényezők, ionizáló sugárzás. A triszómia kialakulásában jelentős szerepet játszik a nő életkora. 35 év elteltével (nők esetében) a triszómiás gyermek születésének valószínűsége meredeken megnő. Kisebb mértékben és később (45 év után) ez a minta a férfiaknál is megnyilvánul. Úgy tűnik, hogy van egy örökletes hajlam a kromoszómák szétválasztására. 5-10-szer nagyobb a kockázata annak, hogy gyermeke ismét kromoszómabetegségben szenved, mint az átlagpopulációban.

Videó az örökletes betegségekről

ÖRÖKLETES HASZNÁLATÚ BETEGSÉGEK„hajlamosító” örökletes és „megnyilvánuló” külső tényezők megfelelő kombinációjával alakul ki egyénekben. Ezt a fajta öröklődést multifaktoriálisnak is nevezik. A betegségekre való örökletes hajlam sokféle genetikai polimorfizmus emberi, és lehet monogén vagy poligén jellegű.

Az örökletes hajlam monogén formái a génbetegségek sajátos formái, amelyek csak azokban az egyénekben nyilvánulnak meg, akik ki vannak téve egy adott betegségnek. külső tényező. Az örökletes hajlamú monogén formák genetikai mintázata (nemzedékről nemzedékre való átvitel, populáció prevalenciája) teljes mértékben összhangban vannak Mendel törvényeivel. A gyógyszerek a „csendes” mutáns allélek megnyilvánulási tényezői lehetnek. tápanyagok, levegőszennyezés, biológiai anyagok. Általában ezt az irányt környezetgenetikának, a gyógyszerek vonatkozásában pedig farmakogenetikának nevezik.

Az örökletes hajlamú poligén megbetegedések a krónikus nem fertőző betegségek többségét alkotják, amelyek nozológiai formájukban változatosak. A következő alapformákat példaként adjuk meg.

1. A szív- és érrendszer- hipertóniás betegség, ischaemiás betegség szívek,.

2. Emésztőszervek - gyomorfekély és patkóbél, cholelithiasis.

3. Anyagcserezavarok és endokrin betegségek- , cukorbetegség.

4. Fejlődési rendellenességek - anencephalia, spina bifida, veleszületett csípőízületi diszlokáció, veleszületett szívhibák.

6. Csontváz - gerincferdülés, ankilozáló.

Az örökletes hajlamú poligén betegségeket a következő jellemzők jellemzik.

1. Minél ritkábban fordul elő a betegség a lakosság körében, annál nagyobb a kockázata annak, hogy a beteg hozzátartozói is kifejlesszék ugyanezt a formát.

2. Minél kifejezettebb a betegség a probandban, annál nagyobb a kockázata a betegség kialakulásának rokonai számára.

3. A proband hozzátartozóinál nagyobb a betegség kialakulásának kockázata, ha a családban más beteg is van.

4. Ha a betegség előfordulása nemenként változik, a rokonok kockázata nagyobb lesz, ha a proband a kevésbé érintett nemhez tartozik.

A családon belüli betegség kialakulásának kockázatának előrejelzése többtényezős, additív vagy küszöbgénhatású modelleken alapulhat. A gyakorlatban azonban empirikus kockázati táblázatokat használnak erre a célra.

GENETIKAI SZOMATIKUS BETEGSÉGEK Csak nemrég kezdték el külön csoportként azonosítani őket. Számos tanulmány igazolta, hogy a szomatikus sejtek mutációs (genetikai, kromoszómális és genomiális) változásai rosszindulatú növekedést okozhatnak, fontos láncszemek lehetnek a folyamatban, és öregedéshez vezethetnek.

AZ anya és a magzat INKOMPATIBILITÁSA ANTIGÉNEK ÁLTAL. Az örökletes patológiának ez a formája jól ismert az anya és a magzat közötti inkompatibilitás példájából az Rh antigén és az AB0 csoport antigénjei tekintetében. Lényege, hogy egy nő homozigóta az antigén „hiánya” miatt, és magzata az apjától örökölte az antigén „jelenlétére” mutató allélt. Amikor a magzati sejtek átjutnak az anyai csatornába, az anyától szokatlan antigén okozza immunreakció elutasítás.