Kromoszóma betegségek. Autoszomális triszómia
ÁLTALÁNOS KÉRDÉSEK
A kromoszómabetegségek az örökletes betegségek nagy csoportját alkotják, számos veleszületett rendellenességgel. Ezek kromoszómális vagy genomiális mutációkon alapulnak. Ezt a két különböző típusú mutációt röviden „kromoszóma-rendellenességnek” nevezik.
Legalább három kromoszómális betegség nozológiai azonosítása a veleszületett fejlődési rendellenességek klinikai tünetegyütteseként történt, mielőtt kromoszómális jellegüket meghatározták volna.
A leggyakoribb betegséget, a 21-es triszómiát L. Down angol gyermekorvos 1866-ban írta le klinikailag, és „Down-szindrómának” nevezték el. Ezt követően a szindróma okát többször is genetikai elemzésnek vetették alá. Javaslatok születtek domináns mutációra, veleszületett fertőzésre vagy kromoszómális természetre vonatkozóan.
Az X-kromoszóma monoszómia szindróma, mint a betegség különálló formájának első klinikai leírását az orosz klinikus, N.A. Shereshevsky 1925-ben, 1938-ban G. Turner is leírta ezt a szindrómát. E tudósok nevei alapján az X kromoszómán lévő monoszómiát Shereshevsky-Turner szindrómának nevezik. A külföldi szakirodalomban főként a „Turner-szindróma” elnevezést használják, bár senki sem vitatja N.A. érdemét. Seresevszkij.
A férfiak nemi kromoszómarendszerének anomáliáit (XXY triszómia) először G. Klinefelter írta le klinikai szindrómaként 1942-ben.
A felsorolt betegségek az 1959-ben végzett első klinikai citogenetikai vizsgálatok tárgyává váltak. A Down-, Shereshevsky-Turner- és Klinefelter-szindrómák etiológiájának megfejtése új fejezetet nyitott az orvostudományban - a kromoszómabetegségeket.
A XX. század 60-as éveiben. A klinikai citogenetikai vizsgálatok széles körű elterjedésének köszönhetően a klinikai citogenetika szakterületté vált. A kro-
* Dr. Biol. közreműködésével javítva és kiegészítve. Tudományok I.N. Lebedeva.
Moszómális és genomiális mutációk az emberi patológiában, számos szindróma kromoszómális etiológiáját sikerült megfejteni születési rendellenességek Az újszülötteknél a kromoszómabetegségek és a spontán vetélések gyakoriságát határoztuk meg.
A kromoszómabetegségek, mint veleszületett állapotok vizsgálatával párhuzamosan intenzív citogenetikai kutatások indultak az onkológiában, különösen a leukémiában. A kromoszómaváltozások szerepe a tumornövekedésben igen jelentősnek bizonyult.
A citogenetikai módszerek, különösen a differenciális festés és a molekuláris citogenetika javulásával új lehetőségek nyíltak a korábban le nem írt kromoszóma-szindrómák kimutatására, valamint a kariotípus és a fenotípus közötti kapcsolat megállapítására a kromoszómák kismértékű elváltozásai esetén.
Az emberi kromoszómák és kromoszómabetegségek 45-50 éven át tartó intenzív kutatásának eredményeként a kromoszómapatológia doktrínája, amely nagyon fontos V modern orvosság. Ez az orvostudomány nem csak a kromoszómabetegségeket foglalja magában, hanem a prenatális időszak patológiáját (spontán vetélések, vetélések), valamint a szomatikus patológiákat (leukémia, sugárbetegség). A leírt kromoszóma-rendellenességek száma megközelíti az 1000-et, amelyek közül több száz formája klinikailag meghatározott, és ezeket szindrómának nevezzük. A kromoszóma-rendellenességek diagnosztizálása a különböző szakterületű orvosok (genetikus, szülész-nőgyógyász, gyermekorvos, neurológus, endokrinológus stb.) gyakorlatában szükséges. A fejlett országok összes multidiszciplináris modern kórháza (több mint 1000 ágy) rendelkezik citogenetikai laboratóriummal.
A kromoszómapatológia klinikai jelentősége a táblázatban bemutatott eltérések gyakorisága alapján ítélhető meg. 5.1 és 5.2.
5.1. táblázat. A kromoszóma-rendellenességekben szenvedő újszülöttek hozzávetőleges gyakorisága
5.2. táblázat. Születési eredmények 10 000 terhességre
Amint az a táblázatokból látható, a citogenetikai szindrómák a reprodukciós veszteségek (az első trimeszterben a spontán abortuszok 50%-a), a veleszületett fejlődési rendellenességek és a szellemi retardáció nagy részét teszik ki. Általában az élve született gyermekek 0,7-0,8% -ánál fordulnak elő kromoszóma-rendellenességek, és azoknál a nőknél, akik 35 év után szülnek, a kromoszómapatológiás gyermek születésének valószínűsége 2% -ra nő.
ETIOLÓGIA ÉS OSZTÁLYOZÁS
A kromoszómapatológia etiológiai tényezői a kromoszómamutációk minden típusa és néhány genomi mutáció. Bár az állat- és növényvilágban a genomi mutációk sokfélék, az emberben csak 3 típusú genomi mutáció található: tetraploidia, triploidia és aneuploidia. Az aneuploidia összes változata közül csak az autoszómák triszómiája, a nemi kromoszómák poliszómiája (tri-, tetra- és pentaszómia), a monoszómiák közül pedig csak az X monoszómia található.
Ami a kromoszómális mutációkat illeti, ezeknek minden típusát megtalálták emberben (deléciók, duplikációk, inverziók, transzlokációk). Klinikai és citogenetikai szempontból törlés az egyik homológ kromoszómában a régió hiányát vagy részleges monoszómiáját jelenti, és megkettőzés- túlzott vagy részleges triszómia. A molekuláris citogenetika modern módszerei lehetővé teszik a kis deléciók génszintű kimutatását.
Kölcsönös(kölcsönös) transzlokáció a benne részt vevő kromoszómák szakaszainak elvesztése nélkül ún kiegyensúlyozott. Az inverzióhoz hasonlóan nem vezet kóros megnyilvánulásokhoz a hordozóban. azonban
ennek eredményeként összetett mechanizmusok a kromoszómák keresztezése és számának csökkenése az ivarsejtek képződése során a kiegyensúlyozott transzlokációk és inverziók hordozóiban kiegyensúlyozatlan ivarsejtek azok. részleges diszómiával vagy részleges nulliszómiával rendelkező ivarsejtek (általában minden ivarsejt monoszómiás).
Két akrocentrikus kromoszóma közötti transzlokáció a rövid karjuk elvesztésével egy meta- vagy szubmetacentrikus kromoszóma kialakulását eredményezi két akrocentrikus kromoszóma helyett. Az ilyen transzlokációkat ún Robertsonian. Formálisan hordozóik monoszómiával rendelkeznek két akrocentrikus kromoszóma rövid karján. Az ilyen hordozók azonban egészségesek, mert két akrocentrikus kromoszóma rövid karjának elvesztését ugyanazon gének munkája kompenzálja a fennmaradó 8 akrocentrikus kromoszómában. A Robertson-transzlokáció hordozói 6 féle ivarsejteket képesek előállítani (5.1. ábra), de a nulliszomális ivarsejtek autoszómák monoszómiájához vezethetnek a zigótában, és ilyen zigóták nem fejlődnek ki.
Rizs. 5.1. Az ivarsejtek típusai a Robertson-transzlokáció hordozóiban 21/14: 1 - 14-es és 21-es monoszómia (normál); 2 - 14. és 21. monoszómia Robertson-transzlokációval; 3 - 14. diszómia és 21. monoszómia; 4 - 21. diszzómia, 14. monoszómia; 5 - nulliszómia 21; 6 - nullisomia 14
A triszómia egyszerű és transzlokációs formáinak klinikai képe az akrocentrikus kromoszómákon azonos.
Terminális deléciók esetén a kromoszóma mindkét karjában, gyűrű kromoszóma. Az a személy, aki az egyik szülőtől gyűrűs kromoszómát örökölt, a kromoszóma két terminális régiójában részleges monoszómiával rendelkezik.
Rizs. 5.2. X izokromoszómák a hosszú és a rövid karok mentén
Néha a kromoszómatörés áthalad a centromeren. Mindegyik replikáció után elválasztott karnak két testvérkromatidja van, amelyeket a centroméra fennmaradó része köt össze. Ugyanazon kar testvérkromatidái ugyanazon kromatidák karjaivá válnak.
moszómák (5.2. ábra). A következő mitózistól kezdve ez a kromoszóma elkezd replikálódni, és a többi kromoszómakészlettel együtt független egységként továbbadódik sejtről sejtre. Az ilyen kromoszómákat ún izokromoszómák. Ugyanaz a génkészlet van a vállukon. Bármi is legyen az izokromoszómák kialakulásának mechanizmusa (még nem teljesen tisztázott), jelenlétük kromoszómapatológiát okoz, mivel egyszerre részleges monoszómiáról (a hiányzó karnál) és részleges triszómiáról (jelenlegi karnál) is szó van.
A kromoszómapatológia osztályozása 3 alapelven alapul, amelyek lehetővé teszik a kromoszómapatológia formájának és változatainak pontos jellemzését az alanyban.
Az első elv az kromoszómális vagy genomi mutációra jellemző(triploidia, egyszerű triszómia a 21. kromoszómán, részleges monoszómia stb.) egy adott kromoszómát figyelembe véve. Ezt az elvet etiológiásnak nevezhetjük.
A kromoszómapatológia klinikai képét egyrészt a genomiális vagy kromoszómális mutáció típusa határozza meg, ill.
egyéni kromoszóma - a másikon. A kromoszómapatológia nozológiai felosztása tehát etiológiai és patogenetikai elven alapul: a kromoszómapatológia minden formájára megállapítják, hogy melyik szerkezet vesz részt a kóros folyamatban (kromoszóma, szegmens) és miből áll a genetikai rendellenesség (hiány vagy kromoszómaanyag-többlet). A kromoszómapatológia klinikai képen alapuló differenciálása nem szignifikáns, mivel a különböző kromoszóma-rendellenességeket a fejlődési rendellenességek nagy gyakorisága jellemzi.
Második elv - annak a sejttípusnak a meghatározása, amelyben a mutáció bekövetkezett(ivarsejtekben vagy zigótában). A gametikus mutációk a kromoszómabetegségek teljes formáihoz vezetnek. Az ilyen egyénekben minden sejt hordoz az ivarsejtből örökölt kromoszóma-rendellenességet.
Ha kromoszóma-rendellenesség lép fel a zigótában vagy a hasítás korai szakaszában (az ilyen mutációkat szomatikusnak nevezik, ellentétben a gametikus mutációkkal), akkor egy organizmus különböző kromoszóma-összetételű sejtekkel fejlődik ki (két vagy több típus). A kromoszómabetegségek ezen formáit ún mozaik.
A mozaikformák megjelenéséhez, amelyek klinikai képe egybeesik a teljes formákkal, a kóros halmazú sejtek legalább 10%-a szükséges.
Harmadik elv - azonosítani a generációt, amelyben a mutáció bekövetkezett: az egészséges szülők ivarsejtjeiben újból megjelent (szórványos esetek), vagy a szülőknél már volt ilyen anomália (öröklött, vagy családi formák).
RÓL RŐL öröklött kromoszóma betegségek azt mondják, amikor a mutáció jelen van a szülő sejtjeiben, beleértve az ivarmirigyeket is. Ezek triszómiás esetek is lehetnek. Például a Down-szindrómában és a triplo-X szindrómában szenvedő egyének normális és diszómiás ivarsejteket termelnek. A diszómiás ivarsejtek ezen eredete a másodlagos nondisjunktion következménye, azaz A kromoszóma nem diszjunkciója triszómiában szenvedő egyénben. A legtöbb öröklött kromoszómabetegség Robertson-transzlokációhoz, két (ritkán több) kromoszóma közötti kiegyensúlyozott reciprok transzlokációhoz és egészséges szülők inverziójához kapcsolódik. Klinikailag jelentős kromoszóma-rendellenességek ezekben az esetekben a meiózis során végbemenő komplex kromoszóma-átrendeződések (konjugáció, crossing over) következtében alakultak ki.
Így a pontos diagnózis meg kell határozni a kromoszómabetegséget:
A mutáció típusa;
A folyamatban részt vevő kromoszóma;
Forma (teljes vagy mozaik);
A törzskönyvben való előfordulás szórványos vagy öröklött eset.
Ilyen diagnózis csak a beteg, néha szülei és testvérei citogenetikai vizsgálatával lehetséges.
A KROMOSzóMA-ANOMÁLIÁK HATÁSAI AZ ONTOGENEZISBEN
A kromoszóma-rendellenességek az általános genetikai egyensúly, a gének koordinációja és az egyes fajok evolúciója során kialakult szisztémás szabályozás felborulását okozzák. Nem meglepő, hogy a kromoszómális és genomiális mutációk kóros hatásai az ontogenezis minden szakaszában, és esetleg még az ivarsejtek szintjén is megnyilvánulnak, befolyásolva azok kialakulását (főleg férfiaknál).
Az embereket a kromoszómális és genomiális mutációk miatti reprodukciós veszteségek magas gyakorisága jellemzi a beültetés utáni fejlődés korai szakaszában. Részletes információk a citogenetikáról embrionális fejlődés személy megtalálható a könyvben V.S. Baranova és T.V. Kuznetsova (lásd az ajánlott irodalmat) vagy I.N. cikkében. Lebedev „Az emberi embrionális fejlődés citogenetikája: történelmi vonatkozások és modern koncepció” CD-n.
A kromoszóma-rendellenességek elsődleges hatásainak vizsgálata az 1960-as évek elején kezdődött, röviddel a kromoszómabetegségek felfedezése után, és a mai napig tart. A kromoszóma-rendellenességek fő hatásai két rokon változatban nyilvánulnak meg: a mortalitásban és a veleszületett rendellenességekben.
Halálozás
Meggyőző bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a kromoszóma-rendellenességek kóros hatásai már a zigóta stádiumtól kezdődően megmutatkoznak, mivel ez az egyik fő tényező a méhen belüli halálozásban, amely az emberben meglehetősen magas.
Nehéz teljes mértékben azonosítani a kromoszóma-rendellenességek mennyiségi hozzájárulását a zigóták és blasztociszták halálához (a megtermékenyítés utáni első 2 hétben), mivel ebben az időszakban a terhességet még nem diagnosztizálják sem klinikailag, sem laboratóriumilag. Néhány információ azonban legfeljebb a kromoszóma-rendellenességek sokféleségéről korai szakaszaiban Az embriófejlődés a kromoszómabetegségek mesterséges megtermékenyítési eljárások keretében végzett preimplantációs genetikai diagnosztikájának eredményeiből nyerhető. Molekuláris citogenetikai módszerek alkalmazása elemzés látható hogy a numerikus kromoszóma-rendellenességek gyakorisága a preimplantációs embriókban 60-85% között változik a vizsgált betegcsoportoktól, életkoruktól, a diagnózis indikációitól, valamint a vizsgált kromoszómák számától függően. fluoreszcens hibridizáció in situ(FISH) az egyes blasztomerek interfázisú magjain. A 8 sejtes morula stádiumban lévő embriók akár 60%-a mozaikos kromoszómaszerkezetű, és az összehasonlító genomiális hibridizáció (CGH) szerint az embriók 8-17%-a kaotikus kariotípussal rendelkezik: az ilyen embriókon belüli különböző blasztomerek különböző változatokat hordoznak. számszerű kromoszóma-rendellenességek. A preimplantációs embriók kromoszóma-rendellenességei közül az autoszómák triszómiáját, monoszómiáját, sőt nulliszómiáját azonosították, lehetséges opciók a nemi kromoszómák számának megsértése, valamint a tri- és tetraploidia esetei.
A kariotípus anomáliák ilyen magas szintje és sokfélesége minden bizonnyal negatívan befolyásolja az ontogenezis preimplantációs szakaszainak sikerességét, megzavarva a kulcsfontosságú morfogenetikai folyamatokat. A kromoszóma-rendellenességekkel küzdő embriók mintegy 65%-a már a morula tömörödésének szakaszában leállítja fejlődését.
A korai fejlődési leállás ilyen esetei azzal magyarázhatók, hogy a kromoszóma-rendellenesség valamilyen specifikus formájának kialakulása miatti genomiális egyensúly megbomlása a megfelelő fejlődési szakaszban a gének be- és kikapcsolásának koordináltságához vezet (temporális faktor), ill. a blasztociszta megfelelő helyén (térbeli faktor). Ez teljesen érthető: mivel körülbelül 1000, minden kromoszómán lokalizált gén vesz részt a fejlődési folyamatokban a korai szakaszban, a kromoszóma anomália
A malia megzavarja a gének kölcsönhatását és inaktivál néhány specifikus fejlődési folyamatot (sejtközi interakciók, sejtdifferenciálódás stb.).
A spontán vetélések, vetélések és halvaszületések anyagának számos citogenetikai vizsgálata lehetővé teszi a különböző típusú kromoszóma-rendellenességek hatásának objektív megítélését az egyedfejlődés prenatális időszakában. A kromoszóma-rendellenességek letális vagy diszmorfogenetikus hatása a méhen belüli ontogenezis minden szakaszában (beültetés, embriogenezis, organogenezis, magzati növekedés és fejlődés) kimutatható. A kromoszóma-rendellenességek teljes hozzájárulása a méhen belüli halálhoz (beültetés után) emberekben 45%. Sőt, minél korábban szakad meg a terhesség, annál valószínűbb, hogy ez a kromoszóma-egyensúlyzavar okozta embriófejlődési rendellenességek következménye. A 2-4 hetes vetéléseknél (embrió és membránjai) az esetek 60-70%-ában kromoszóma-rendellenességeket észlelnek. A terhesség első trimeszterében az abortuszok 50%-ában kromoszóma-rendellenességek fordulnak elő. A második trimeszter vetélésénél az esetek 25-30% -ában, a 20. terhességi hét után elhalt magzatoknál - az esetek 7% -ában találhatók ilyen rendellenességek.
A perinatálisan elhalt magzatok körében a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága 6%.
A kromoszóma-egyensúlyzavar legsúlyosabb formái a korai abortuszok során jelentkeznek. Ezek poliploidiák (25%), teljes autoszomális triszómiák (50%). Egyes autoszómák (1; 5; 6; 11; 19) triszómiái még az eliminált embriókban és magzatokban is rendkívül ritkák, ami jelzi a gének nagy morfogenetikai jelentőségét ezekben az autoszómákban. Ezek az anomáliák megszakítják a fejlődést a preimplantációs időszakban vagy megzavarják a gametogenezist.
Az autoszómák nagy morfogenetikai jelentősége még hangsúlyosabb a teljes autoszomális monoszómiákban. Ez utóbbiak még a korai spontán vetélések anyagában is ritkán észlelhetők az ilyen egyensúlyhiány halálos hatása miatt.
Veleszületett rendellenességek
Ha egy kromoszóma-rendellenesség a fejlődés korai szakaszában nem fejt ki halálos hatást, akkor annak következményei veleszületett fejlődési rendellenességek formájában jelentkeznek. Szinte minden kromoszóma-rendellenesség (kivéve a kiegyensúlyozottakat) születési rendellenességekhez vezet
kialakulása, melyek kombinációi a kromoszómabetegségek és szindrómák nozológiai formáiként ismertek (Down-szindróma, Wolf-Hirschhorn-szindróma, macskasírás stb.).
Az uniparentális diszomák okozta hatások részletesebben a CD-n találhatók S.A. cikkében. Nazarenko „Az uniparentális diszomák által meghatározott örökletes betegségek és ezek molekuláris diagnosztikája”.
A kromoszóma-rendellenességek hatásai szomatikus sejtekben
A kromoszómális és genomiális mutációk szerepe nem korlátozódik a kóros folyamatok kialakulására az ontogenezis korai szakaszában (tévhit, spontán vetélés, halvaszületés, kromoszómabetegség) gyakorolt hatásukra. Hatásuk egész életen át látható.
A szomatikus sejtekben a születés utáni időszakban fellépő kromoszóma-rendellenességek különféle következményekkel járhatnak: a sejt számára semlegesek maradnak, sejthalált okoznak, aktiválják a sejtosztódást, megváltoztatják a funkciót. Kromoszóma rendellenességek szomatikus sejtekben folyamatosan, alacsony gyakorisággal (kb. 2%) fordulnak elő. Normális esetben az ilyen sejteket eliminálják immunrendszerekó, ha idegenül viselkednek. Egyes esetekben azonban (az onkogének aktivációja transzlokációk, deléciók során) a kromoszóma-rendellenességek a rosszindulatú növekedés okaivá válnak. Például a 9. és 22. kromoszóma közötti transzlokáció mieloid leukémiát okoz. A besugárzás és a kémiai mutagének kromoszóma-rendellenességeket idéznek elő. Az ilyen sejtek elpusztulnak, ami más tényezők hatására hozzájárul a sugárbetegség, az aplázia kialakulásához csontvelő. Kísérleti bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az öregedés során kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező sejtek felhalmozódnak.
PATOGENEZIS
A kromoszómabetegségek jól tanulmányozott klinikai képe és citogenetikája ellenére patogenezisük még a általános vázlat még mindig tisztázatlan. Nem dolgoztak ki általános sémát a kromoszóma-rendellenességek által okozott összetett kóros folyamatok kialakulására, amelyek a kromoszómabetegségek komplex fenotípusainak megjelenéséhez vezetnek. A legfontosabb láncszem a kromoszómabetegség kialakulásában bármely
forma nem azonosítható. Egyes szerzők szerint ez a kapcsolat a genotípus egyensúlyhiánya vagy az általános génegyensúly megsértése. Egy ilyen meghatározás azonban nem ad semmi építő jellegűt. A genotípus kiegyensúlyozatlansága állapot, nem láncszem a patogenezisben, bizonyos specifikus biokémiai vagy sejtes mechanizmusokon keresztül kell beépülnie a betegség fenotípusába (klinikai képébe).
A kromoszómabetegségek rendellenességeinek mechanizmusaira vonatkozó adatok rendszerezése azt mutatja, hogy bármely triszómiánál és részleges monoszómiánál 3 típusú genetikai hatás különböztethető meg: specifikus, félspecifikus és nem specifikus.
Különleges a hatásokat a fehérjeszintézist kódoló szerkezeti gének számának változásával kell összefüggésbe hozni (triszómiával számuk nő, monoszómiával csökken). Számos kísérlet specifikus biokémiai hatások feltárására csak néhány gén vagy termékeik esetében erősítette meg ezt az álláspontot. A numerikus kromoszómális rendellenességek esetén gyakran nincs szigorúan arányos változás a génexpresszió szintjében, ami a sejtben zajló összetett szabályozási folyamatok kiegyensúlyozatlanságával magyarázható. Így a Down-szindrómás betegek vizsgálata lehetővé tette a 21-es kromoszómán található 3 géncsoport azonosítását, attól függően, hogy a triszómia során bekövetkezett aktivitásuk megváltozott. Az első csoportba azok a gének kerültek, amelyek expressziós szintje jelentősen meghaladja a diszómiás sejtek aktivitási szintjét. Feltételezzük, hogy ezek a gének határozzák meg a Down-szindróma fő klinikai tüneteinek kialakulását, amelyeket szinte minden betegnél rögzítenek. A második csoport olyan génekből állt, amelyek expressziós szintje részben átfedésben van egy normál kariotípus expressziós szintjével. Úgy gondolják, hogy ezek a gének meghatározzák a szindróma változó jeleinek kialakulását, amelyek nem minden betegnél figyelhetők meg. Végül a harmadik csoportba azok a gének kerültek, amelyek expressziós szintje a diszómiás és triszómiás sejtekben gyakorlatilag azonos volt. Úgy tűnik, ezek a gének a legkisebb valószínűséggel vesznek részt a Down-szindróma klinikai tüneteinek kialakulásában. Meg kell jegyezni, hogy a 21-es kromoszómán elhelyezkedő és limfocitákban expresszálódó gének mindössze 60%-a, a fibroblasztokban kifejeződő gének 69%-a tartozott az első két csoportba. Néhány példa az ilyen génekre a táblázatban található. 5.3.
5.3. táblázat. Dózisfüggő gének, amelyek meghatározzák a Down-szindróma klinikai tüneteinek kialakulását a 21-es triszómiában
táblázat vége 5.3
A kromoszómabetegségek fenotípusának biokémiai vizsgálata még nem vezetett a szó tágabb értelmében vett kromoszóma-rendellenességek következtében fellépő veleszületett morfogenezis-zavarok patogenezisének megértéséhez. A felfedezett biokémiai eltéréseket továbbra is nehéz összefüggésbe hozni a betegségek szervi és rendszeri szintű fenotípusos jellemzőivel. Egy gén allélszámának változása nem mindig okoz arányos változást a megfelelő fehérje termelésében. Egy kromoszómabetegség esetén mindig jelentősen megváltozik más enzimek aktivitása, vagy azoknak a fehérjéknek a száma, amelyek génjei olyan kromoszómákon helyezkednek el, amelyek nem érintettek az egyensúlyzavarban. Egyetlen esetben sem mutattak ki kromoszómabetegségek markerfehérjét.
Félig specifikus hatások kromoszóma betegségekben a normális esetben számos másolat formájában megjelenő gének számának változása okozhatja. Ezek a gének közé tartoznak az rRNS és a tRNS, a hiszton és riboszómális fehérjék, az aktin és a tubulin kontraktilis fehérjék génjei. Ezek a fehérjék általában szabályozzák a sejtanyagcsere kulcsfontosságú szakaszait, a sejtosztódási folyamatokat és az intercelluláris kölcsönhatásokat. Milyen fenotípusos hatásai vannak ennek az egyensúlyhiánynak?
gének csoportjairól, hiányukat vagy feleslegüket hogyan kompenzálják, még mindig nem ismert.
Nem specifikus hatások a kromoszóma-rendellenességek a sejt heterokromatinjának változásaihoz kapcsolódnak. A heterokromatin fontos szerepe a sejtosztódásban, a sejtnövekedésben és más biológiai funkciókban kétségtelen. Így a nem-specifikus és részben félig specifikus hatások közelebb visznek bennünket a patogenezis sejtes mechanizmusaihoz, amelyek minden bizonnyal döntő szerepet játszanak a veleszületett rendellenességekben.
A nagy mennyiségű tényanyag lehetővé teszi a betegség klinikai fenotípusának összehasonlítását citogenetikai változásokkal (fenokariotípusos összefüggések).
Ami a kromoszómabetegségek minden formájára jellemző, az a léziók sokasága. Ezek a craniofacialis dysmorphia, a belső és külső szervek veleszületett fejlődési rendellenességei, lassú intrauterin és posztnatális növekedés és fejlődés, mentális retardáció, ideg-, endokrin és immunrendszer diszfunkciója. A kromoszómabetegségek minden formájára 30-80 különböző rendellenesség figyelhető meg, amelyek részben átfedik egymást (egybeesnek) különböző szindrómákban. A kromoszómabetegségek kis része nyilvánul meg a fejlődési rendellenességek szigorúan meghatározott kombinációjaként, amelyet a klinikai és patológiai-anatómiai diagnosztikában alkalmaznak.
A kromoszómabetegségek patogenezise a korai prenatális időszakban alakul ki, és a születés utáni időszakban folytatódik. A többszörös veleszületett rendellenességek, mint a kromoszómabetegségek fő fenotípusos megnyilvánulása a korai embriogenezisben alakulnak ki, ezért a posztnatális ontogenezis időszakára már az összes fő fejlődési rendellenesség jelen van (kivéve a nemi szervek fejlődési rendellenességeit). A testrendszerek korai és többszörös károsodása megmagyarázza a különböző kromoszómabetegségek általános klinikai képét.
A kromoszóma-rendellenességek fenotípusos megnyilvánulása, i.e. a klinikai kép kialakulása a következő fő tényezőktől függ:
Az abnormalitásban érintett kromoszóma vagy régiójának egyénisége (specifikus génkészlet);
Az anomália típusa (triszómia, monoszómia; teljes, részleges);
A hiányzó (törléssel) vagy többlet (részleges triszómiával) anyag mérete;
A test mozaikossága az aberráns sejtek tekintetében;
A szervezet genotípusa;
Környezeti feltételek (intrauterin vagy postnatális).
A szervezet fejlődésében bekövetkező eltérések mértéke az öröklött kromoszóma-rendellenesség minőségi és mennyiségi jellemzőitől függ. Az embereken végzett klinikai adatok tanulmányozása során a kromoszómák heterokromatikus régióinak viszonylag alacsony biológiai értéke, amely más fajoknál is bizonyított, teljes mértékben beigazolódik. Az élveszületések teljes triszómiája csak a heterokromatinban gazdag autoszómák esetében figyelhető meg (8; 9; 13; 18; 21). Ez magyarázza a nemi kromoszómák (pentaszómia előtti) poliszómiáját is, amelyben az Y kromoszóma kevés gént tartalmaz, és további X kromoszómák heterokromatikusak.
A betegség teljes és mozaikos formáinak klinikai összehasonlítása azt mutatja, hogy a mozaikos formák átlagosan enyhébbek. Úgy tűnik, hogy ez a normális sejtek jelenlétének köszönhető, amelyek részben kompenzálják a genetikai egyensúlyhiányt. Az egyéni prognózisban nincs közvetlen kapcsolat a betegség súlyossága és az abnormális és normál klónok aránya között.
Miközben feno- és kariotípusos összefüggéseket vizsgálunk a kromoszómamutáció különböző mértékével, kiderül, hogy egy adott szindróma esetében a legspecifikusabb megnyilvánulások a viszonylag kis kromoszómaszegmensek tartalmának eltéréseiből adódnak. A jelentős mennyiségű kromoszómaanyag egyensúlyhiánya a klinikai képet nem specifikusabbá teszi. Így a Down-szindróma specifikus klinikai tünetei triszómiával jelennek meg a 21q22.1 kromoszóma hosszú karjának szegmensén. A „sírd a macskát” szindróma kialakulásához az 5-ös autoszóma rövid karjának deléciójával, a legfontosabb középső része szegmens (5р15). Az Edwards-szindróma jellegzetességei a 18q11 kromoszómaszegmens triszómiájához kapcsolódnak.
Minden kromoszómabetegséget klinikai polimorfizmus jellemez, amelyet a szervezet genotípusa és a környezeti feltételek határoznak meg. A patológia megnyilvánulási formáinak eltérései igen szélesek lehetnek: a halálos hatástól a kisebb fejlődési eltérésekig. Így a 21-es triszómia eseteinek 60-70%-a halállal végződik a prenatális időszakban, az esetek 30%-ában Down-szindrómával születnek gyerekek, aminek különböző klinikai megnyilvánulásai vannak. Monoszómia az X kromoszómán újszülötteknél (Shereshevsky-szindróma)
Turner) az összes embrió 10%-a monoszómikus az X kromoszómán (a többi elpusztul), és ha figyelembe vesszük az X0 zigóta beültetés előtti halálozását, akkor a Shereshevsky-Turner szindrómával élő születések mindössze 1%-át teszik ki.
Annak ellenére, hogy a kromoszómabetegségek patogenezisének mintázatait általában nem ismerjük kellően, az egyes formák kialakulásának általános eseményláncában már ismertek bizonyos láncszemek, és számuk folyamatosan növekszik.
A LEGGYAKORIBB KROMOSZOMÁLIS BETEGSÉGEK KLINIKAI ÉS CITOGENETIKAI JELLEMZŐI
Down-szindróma
A Down-szindróma, a 21-es triszómia a legtöbbet vizsgált kromoszómabetegség. A Down-szindróma előfordulási gyakorisága az újszülötteknél 1:700-1:800, és nincs időbeli, etnikai vagy földrajzi különbség, ha a szülők azonos korúak. A Down-szindrómás gyermekek születési gyakorisága az anya életkorától és kisebb mértékben az apa életkorától függ (5.3. ábra).
Az életkor előrehaladtával jelentősen nő a Down-szindrómás gyermekek születésének valószínűsége. Tehát a 45 éves nőknél ez körülbelül 3%. A Down-szindrómás gyermekek magas előfordulási gyakorisága (körülbelül 2%) azoknál a nőknél figyelhető meg, akik korán (18 éves koruk előtt) szülnek. Ezért a Down-szindrómás gyermekek születési gyakoriságának populációs összehasonlításakor figyelembe kell venni a szülõk életkor szerinti megoszlását (a 30-35 év után szülõ nõk arányát az összes nõszámban). szülni). Ez az eloszlás néha 2-3 éven belül megváltozik ugyanazon népesség esetében (például az ország gazdasági helyzetének éles változásával). A Down-szindróma előfordulási gyakoriságának növekedése az anyák életkorának növekedésével ismert, de a Down-szindrómás gyermekek többsége még mindig 30 év alatti anyától születik. Ez annak köszönhető, hogy ebben a korcsoportban magasabb a terhességek száma, mint az idősebb nőknél.
Rizs. 5.3. Down-szindrómás gyermekek születési arányának függősége az anya életkorától
A szakirodalom leírja, hogy egyes országokban (városokban, tartományokban) bizonyos időszakokban Down-szindrómás gyermekek születését „kötegbe” kötik. Ezek az esetek inkább a kromoszóma nondisjunkció spontán szintjének sztochasztikus ingadozásával magyarázhatók, mint a feltételezett etiológiai tényezők (vírusfertőzés, alacsony dózisú sugárzás, klorofosz) hatására.
A Down-szindróma citogenetikai változatai változatosak. Azonban a legtöbb (akár 95%) teljes 21-es triszómia esete a meiózisban fellépő kromoszómák nem diszjunkciója miatt. A betegség ezen gametikus formáihoz az anyai nondisjunction 85-90%-ban járul hozzá, és az apai nem diszjunkció csak 10-15%. Ezenkívül a rendellenességek körülbelül 75%-a az anyában a meiózis első osztódásában fordul elő, és csak 25%-a a másodikban. A Down-szindrómás gyermekek körülbelül 2%-a rendelkezik a 21-es triszómia mozaikos formáival (47,+21/46). A betegek hozzávetőleg 3-4%-ánál fordul elő a triszómia transzlokációs formája, amely hasonló az akrocentrikusok közötti Robertson-transzlokációkhoz (D/21 és G/21). A transzlokációs formák körülbelül 1/4-e a hordozó szülőktől öröklődik, míg a transzlokációk 3/4-e származik de novo. A Down-szindrómában előforduló kromoszóma-rendellenességek fő típusait a táblázat tartalmazza. 5.4.
5.4. táblázat. A kromoszóma-rendellenességek fő típusai Down-szindrómában
A Down-szindrómás fiúk és lányok aránya 1:1.
Klinikai tünetek A Down-szindróma sokrétű: ezek a veleszületett fejlődési rendellenességek, az idegrendszer születés utáni fejlődésének zavarai, valamint a másodlagos immunhiány stb. A Down-szindrómás gyermekek időre születnek, de mérsékelt prenatális hypoplasiával (8-10%-kal az átlag alatt). A Down-szindróma számos tünete már születéskor észrevehető, és később még hangsúlyosabbá válik. Szakképzett gyermekorvos az esetek legalább 90%-ában helyesen diagnosztizálja a Down-szindrómát a szülészeti kórházban. A craniofaciális diszmorfiák közé tartozik a mongoloid szemforma (ezért a Down-szindrómát régóta mongoloidizmusnak nevezik), a brachycephaly, a kerek, lapított arc, az orr lapos háta, az epicanthus, a nagy (általában kiálló) nyelv és a deformált fülek (1. ábra). 5.4). izom hipotó-
Rizs. 5.4.Különböző életkorú gyermekek Down-szindróma jellegzetes vonásaival (brachycephaly, kerek arc, macroglossia és nyitott száj, epicanthus, hypertelorizmus, széles orrnyereg, ponty száj, strabismus)
nia ízületi lazasággal kombinálódik (5.5. ábra). Gyakran vannak veleszületett szívhibák, klinodaktilia, tipikus dermatoglifika elváltozások (négyujjas, vagy „majom”, tenyérredő (5.6. ábra), a kisujjon három helyett két bőrredő, a triradius magas helyzete, stb.). A gyomor-bélrendszeri rendellenességek ritkák.
Rizs. 5.5.Súlyos hipotenzió Down-szindrómás betegnél
Rizs. 5.6.Down-szindrómás felnőtt férfi tenyere (fokozott ráncosodás, négyujjas vagy „majom” redő a bal kezén)
A Down-szindróma diagnózisa több tünet kombinációja alapján történik. Az alábbi 10 jel a legfontosabb a diagnózis felállításához, ezek közül 4-5 jelenléte megbízhatóan Down-szindrómára utal:
Az arcprofil lapítása (90%);
Szívási reflex hiánya (85%);
Izom hipotónia (80%);
A palpebralis repedések mongoloid metszete (80%);
Túlzott bőr a nyakon (80%);
Laza ízületek (80%);
Diszplasztikus medence (70%);
Diszplasztikus (deformált) fülek (60%);
a kisujj klinodaktiliája (60%);
A tenyér négyujjas hajtása (keresztvonala) (45%).
A gyermek testi-lelki fejlődésének dinamikája nagy jelentőséggel bír a diagnózis szempontjából - Down-szindróma esetén ez késik. A felnőtt betegek magassága 20 cm-rel az átlag alatt van. A mentális retardáció elérheti az imbecilitás szintjét anélkül speciális módszerek kiképzés. A Down-szindrómás gyermekek szeretetteljesek, figyelmesek, engedelmesek és türelmesek a tanulás során. IQ (IQ) különböző gyermekeknél 25 és 75 között lehet.
A Down-szindrómás gyermekek reakciója a környezeti hatásokra gyakran patológiás a gyenge sejtes és humorális immunitás, a csökkent DNS-javítás, az emésztőenzimek elégtelen termelése és az összes rendszer korlátozott kompenzációs képessége miatt. Emiatt a Down-szindrómás gyermekek gyakran szenvednek tüdőgyulladásban és súlyos gyermekkori fertőzésekben szenvednek. Alacsony súlyúak és súlyos hipovitaminózisuk van.
Veleszületett rendellenességek belső szervek, a Down-szindrómás gyermekek csökkent alkalmazkodóképessége gyakran halálhoz vezet az első 5 évben. A megváltozott immunitás és a javítórendszerek elégtelensége (sérült DNS esetén) a leukémiák következménye, amelyek gyakran Down-szindrómás betegeknél fordulnak elő.
A differenciáldiagnózist a veleszületett hypothyreosis, a kromoszóma-rendellenességek egyéb formái. A gyermekek citogenetikai vizsgálata nemcsak Down-szindróma gyanúja esetén, hanem klinikailag megállapított diagnózis esetén is indokolt, mivel a páciens citogenetikai jellemzői szükségesek a szülők és hozzátartozóik jövőbeli gyermekeinek egészségi állapotának előrejelzéséhez.
A Down-szindróma etikai kérdései sokrétűek. Annak ellenére, hogy megnő a Down-szindrómás és más kromoszóma-szindrómában szenvedő gyermekvállalás kockázata, az orvosnak kerülnie kell a közvetlen ajánlásokat
iránymutatások az idősebb nők gyermekvállalásának korlátozására korcsoport, mivel az életkor szerinti kockázat továbbra is meglehetősen alacsony, különös tekintettel a prenatális diagnózis lehetőségeire.
A szülők gyakran elégedetlenek azzal, ahogyan az orvos tájékoztatja őket gyermekük Down-szindróma diagnózisáról. A Down-szindróma fenotípusos jellemzői alapján általában közvetlenül a szülés után diagnosztizálható. Az az orvos, aki megpróbálja megtagadni a diagnózis felállítását a kariotípus vizsgálata előtt, elveszítheti a gyermek hozzátartozóinak tiszteletét. Fontos, hogy a baba születése után mielőbb tájékoztassa a szülőket, legalább a gyanújáról, de nem szabad teljes körűen tájékoztatnia a baba szüleit a diagnózisról. Az azonnali kérdésekre elegendő információt kell megadnia, és kapcsolatot kell tartania a szülőkkel, amíg a részletesebb megbeszélés nem lehetséges. Az azonnali tájékoztatásnak tartalmaznia kell a szindróma etiológiájának magyarázatát a házastársak közötti kölcsönös vádaskodás elkerülése érdekében, valamint a gyermek egészségi állapotának teljes körű értékeléséhez szükséges vizsgálatok és eljárások leírását.
A diagnózis teljes megvitatására azonnal sor kerüljön, amint az anya többé-kevésbé felépült a szüléssel járó stresszből, általában a születés utáni 1. napon. Ekkorra az anyáknak sok kérdésük van, amelyekre pontosan és határozottan kell válaszolni. Fontos, hogy mindent megtegyünk, hogy mindkét szülő jelen legyen ezen a találkozón. A gyermek közvetlen megbeszélés tárgyává válik. Ebben az időszakban még túl korai a szülőket a betegséggel kapcsolatos minden információval terhelni, mivel az új és összetett fogalmak megértéséhez időre van szükség.
Ne próbálj jósolni. Hiábavaló minden gyermek jövőjét pontosan megjósolni. Az ókori mítoszok, mint például: „Legalább mindig szeretni fogja és élvezni fogja a zenét” megbocsáthatatlanok. Nagy vonalakban festett képet kell bemutatni, és meg kell jegyezni, hogy minden gyermek képességei egyénileg fejlődnek.
Az Oroszországban született Down-szindrómás gyermekek 85%-át (Moszkvában - 30%) szüleik az állam gondozásában hagyják. A szülők (és gyakran a gyermekorvosok) nem tudják, hogy megfelelő képzéssel az ilyen gyerekek a család teljes jogú tagjaivá válhatnak.
A Down-szindrómás gyermekek terápiás ellátása sokrétű és nem specifikus. A veleszületett szívhibák azonnal megszűnnek.
Az általános erősítő kezelést folyamatosan végezzük. A táplálkozásnak teljesnek kell lennie. Szükséges a beteg gyermek figyelmes gondozása és a káros környezeti tényezők (megfázás, fertőzések) elleni védekezés. A Down-szindrómás gyermekek életének megőrzésében és fejlesztésében nagy sikereket adnak a speciális oktatási módszerek, a kisgyermekkori testi egészség erősítése, valamint a központi idegrendszer működésének javítását célzó gyógyszeres terápia egyes formái. Sok 21-es triszómiában szenvedő beteg már képes önálló életvitelre, egyszerű szakmák elsajátítására és családalapításra. Átlagos időtartam Az ilyen betegek élettartama az ipari országokban 50-60 év.
Patau-szindróma (13-as triszómia)
A Patau-szindrómát, mint önálló nozológiai formát 1960-ban azonosították a veleszületett fejlődési rendellenességben szenvedő gyermekek citogenetikai vizsgálata eredményeként. A Patau-szindróma gyakorisága az újszülötteknél 1: 5000-7000. Ennek a szindrómának vannak citogenetikai változatai. Az egyik szülő (főleg az anya) meiózisában fellépő kromoszóma-diszjunkció következményeként kialakuló egyszerű teljes triszómia 13 a betegek 80-85%-ában fordul elő. A fennmaradó esetek főként egy további kromoszóma (pontosabban annak hosszú karja) átvitelének tudhatók be a D/13 és G/13 típusú Robertson-transzlokációkban. Más citogenetikai változatokat is felfedeztek (mozaikizmus, izokromoszóma, nem-robertsoni transzlokációk), de ezek rendkívül ritkák. Az egyszerű triszómiás formák és a transzlokációs formák klinikai és patológiai-anatómiai képe nem tér el egymástól.
A Patau-szindróma nemi aránya közel 1:1. A Patau-szindrómás gyermekek valódi prenatális hypoplasiával születnek (25-30%-kal az átlag alatt), ami nem magyarázható enyhe koraszülöttséggel (átlagos terhességi életkor 38,3 hét). Patau-szindrómás magzat hordozásakor a terhesség jellegzetes szövődménye a polihidramnion: az esetek közel 50%-ában fordul elő. A Patau-szindrómát az agy és az arc többszörös veleszületett rendellenességei kísérik (5.7. ábra). Ez az agy, a szemgolyó, az agy csontjai és a koponya arcrészeinek kialakulásának korai (és ezért súlyos) rendellenességeinek patogenetikailag egységes csoportja. A koponya kerülete általában csökken, és gyakori a trigonocephaly is. A homlok lejtős, alacsony; a palpebrális repedések keskenyek, az orrnyereg beesett, a fülek alacsonyak és deformáltak
Rizs. 5.7. Patau-szindrómában szenvedő újszülöttek (trigonocephalia (b); kétoldali ajak- és szájpadhasadék (b); keskeny palpebrális repedések (b); alacsonyan fekvő (b) és deformált (a) fülek; mikrogénia (a); kezek hajlító helyzete)
módosított. A Patau-szindróma tipikus jele a repedések. felső ajakés a szájpadlás (általában kétoldali). Több belső szerv hibája mindig különböző kombinációkban fordul elő: szívsövényhibák, hiányos bélrotáció, vese ciszták, belső nemi szervek rendellenességei, hasnyálmirigy hibái. Általános szabály, hogy polidaktilis (általában kétoldali és a kézen) és a kezek hajlító helyzete figyelhető meg. A Patau-szindrómás gyermekeknél a különböző tünetek rendszerenkénti gyakorisága a következő: az arc és a koponya agyi része - 96,5%, vázizom rendszer- 92,6%, központi idegrendszer - 83,3%, szemgolyó - 77,1%, szív- és érrendszer - 79,4%, emésztőszervek - 50,6%, húgyúti rendszer - 60,6%, nemi szervek - 73, 2%.
A Patau-szindróma klinikai diagnózisa jellegzetes fejlődési rendellenességek kombinációján alapul. Patau-szindróma gyanúja esetén az összes belső szerv ultrahangját jelzik.
Súlyos veleszületett rendellenességek miatt a Patau-szindrómás gyermekek többsége élete első heteiben vagy hónapjaiban hal meg (95%-uk 1 éves kora előtt hal meg). Néhány beteg azonban több évig él. Ezenkívül a fejlett országokban a Patau-szindrómás betegek várható élettartama 5 évre (a betegek körülbelül 15%-a), sőt akár 10 évre (a betegek 2-3%-a) is megnő.
A veleszületett rendellenességek egyéb szindrómái (Meckel- és Mohr-szindrómák, Opitz-trigonocephaly) bizonyos jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek egybeesnek a Patau-szindrómával. A diagnózisban a döntő tényező a kromoszómák vizsgálata. A citogenetikai kutatás minden esetben indokolt, beleértve az elhunyt gyermekeket is. Pontos citogenetikai diagnózis szükséges a jövőbeli gyermekek egészségi állapotának előrejelzéséhez a családban.
A Patau-szindrómás gyermekek terápiás ellátása nem specifikus: veleszületett fejlődési rendellenességek műtétei (egészségügyi okokból), helyreállító kezelés, gondos gondozás, megfázás és fertőző betegségek megelőzése. A Patau-szindrómás gyerekek szinte mindig mély idióták.
Edwards-szindróma (18-as triszómia)
Az Edwards-szindrómát szinte minden esetben egy egyszerű triszómiás forma okozza (az egyik szülő gamétikus mutációja). Vannak mozaikformák is (nem divergencia a zúzás korai szakaszában). A transzlokációs formák rendkívül ritkák, és általában ezek részleges, nem pedig teljes triszómiák. Nincsenek klinikai különbségek a triszómia citogenetikailag eltérő formái között.
Az Edwards-szindróma előfordulása újszülötteknél 1:5000-1:7000. A fiúk és lányok aránya 1:3. A lányok túlsúlyának okai a betegek között máig tisztázatlanok.
Edwards-szindróma esetén a prenatális fejlődés kifejezett késése a terhesség normális időtartama mellett (természetes szülés). ábrán. Az 5,8-5,11 hibákat mutatnak Edwards-szindrómában. Ezek a koponya, a szív, a csontrendszer és a nemi szervek arcrészének többszörös veleszületett rendellenességei. A koponya dolichocephalic alakú; az alsó állkapocs és a szájnyílás kicsi; a palpebrális repedések keskenyek és rövidek; a fülek deformáltak és alacsonyan fekszenek. További külső jelek közé tartozik a kezek hajlító helyzete, rendellenes lábfej (a sarok kinyúlik, az ív megereszkedik), az első lábujj rövidebb, mint a második lábujj. Gerinc
Rizs. 5.8. Edwards-szindrómában szenvedő újszülött (kiálló nyakszirt, mikrogénia, a kéz hajlító helyzete)
Rizs. 5.9. Az ujjak Edwards-szindrómára jellemző helyzete (a gyermek életkora 2 hónap)
Rizs. 5.10. Billenőtalp (kinyúlik a sarok, megereszkedik az ív)
Rizs. 5.11. Hipogenitalismus fiúkban (kriptorchidizmus, hypospadias)
sérv és ajakhasadék ritka (az Edwards-szindrómás esetek 5%-a).
Az Edwards-szindróma változatos tünetei az egyes betegeknél csak részben nyilvánulnak meg: a koponya arc- és agyrésze - 100%, mozgásszervi rendszer - 98,1%, központi idegrendszer - 20,4%, szemek - 13,61%, szív- és érrendszer - 90,8% , emésztőszervek - 54,9%, húgyúti rendszer - 56,9%, nemi szervek - 43,5%.
A bemutatott adatokból látható, hogy az Edwards-szindróma diagnózisában a legjelentősebb változások a koponya és az arc, a mozgásszervi rendszer, valamint a szív- és érrendszer fejlődési rendellenességei.
Edwards-szindrómás gyerekek belehalnak fiatalon(90%-ban 1 évig) a veleszületett fejlődési rendellenességek (fulladás, tüdőgyulladás, bélelzáródás, szív- és érrendszeri elégtelenség) okozta szövődmények miatt. Az Edwards-szindróma klinikai, sőt patológiai-anatómiai differenciáldiagnosztikája összetett, ezért citogenetikai kutatás minden esetben indokolt. A jelzések ugyanazok, mint a 13-as triszómiánál (lásd fent).
Triszómia 8
A 8-as triszómia szindróma klinikai képét először 1962-ben és 1963-ban írták le különböző szerzők. mentális retardációban szenvedő gyermekeknél, a térdkalács hiánya és egyéb veleszületett rendellenességek. Citogenetikailag a mozaikságot a C vagy D csoportba tartozó kromoszómán határozták meg, mivel akkoriban nem volt egyedi kromoszómák azonosítása. A teljes triszómia 8 általában végzetes. Gyakran előfordul prenatálisan elhalt embriókban és magzatokban. Az újszülötteknél a 8-as triszómia legfeljebb 1:5000 gyakorisággal fordul elő, a fiúk dominálnak (a fiúk és a lányok aránya 5: 2). A leírt esetek többsége (kb. 90%) mozaikformákra vonatkozik. A teljes triszómiára vonatkozó következtetés a betegek 10%-ánál egy szövet vizsgálatán alapult, ami szigorú értelemben nem elegendő a mozaikosság kizárásához.
A 8-as triszómia a blastula korai stádiumában fellépő új mutáció (kromoszómális nem diszjunkció) eredménye, kivéve a gametogenezis során bekövetkező új mutáció ritka eseteit.
A teljes és a mozaikos formák klinikai képében nem volt különbség. A klinikai kép súlyossága nagyon eltérő.
Rizs. 5.12. 8-as triszómia (mozaikizmus) (fordított alsó ajak, epicanthus, kóros csúcs)
Rizs. 5.13. 10 éves kisfiú 8-as triszómiával (értelmi fogyatékos, nagy kiálló fülek, egyszerűsített mintával)
Rizs. 5.14. Az interphalangealis ízületek kontraktúrái triszómiával 8
Az ilyen eltérések okai nem ismertek. Nem találtunk összefüggést a betegség súlyossága és a triszómiás sejtek aránya között.
A 8-as triszómiában szenvedő babák teljes korban születnek. A szülők életkora nem különbözik az általános mintától.
A betegséget leginkább az arc szerkezetének eltérései, a mozgásszervi és a húgyúti rendszer hibái jellemzik (5.12-5.14. ábra). Ezek a kiálló homlok (72%), strabismus, epicanthus, mélyen ülő szemek, a szem és a mellbimbók hipertelorizmusa, magas szájpadlás (néha hasadék), vastag ajkak, fordított alsó ajak (80,4%), nagy fülek vastag lebenyekkel, ízületi kontraktúrák (74%), camptodactyly, patella aplasia (60,7%), mély barázdák az interdigitális párnák között (85,5%), négy számjegyű redő, a végbélnyílás anomáliái. Az ultrahang a gerinc anomáliáit (további csigolyák, a gerinccsatorna hiányos záródása), a bordák alakjának és helyzetének rendellenességeit, vagy további bordákat tár fel.
Az újszülötteknél a tünetek száma 5-15 vagy több.
A 8-as triszómiával a fizikai, mentális fejlődés és az élet prognózisa kedvezőtlen, bár 17 éves betegeket írtak le. Idővel a betegeknél mentális retardáció, hydrocephalus, inguinalis hernia, új kontraktúrák, corpus callosum aplasia, kyphosis, gerincferdülés, csípőízületi rendellenességek, keskeny medence, keskeny vállak.
Nincsenek speciális kezelési módszerek. A sebészeti beavatkozásokat a létfontosságú indikációk szerint végezzük.
Poliszómia a nemi kromoszómákon
Ez a kromoszómabetegségek nagy csoportja, amelyet további X vagy Y kromoszómák különféle kombinációi, mozaikosság esetén pedig különböző klónok kombinációi képviselnek. Az X- vagy Y-kromoszómák poliszómiáinak általános gyakorisága újszülötteknél 1,5:1000-2:1000. Ezek főként a XXX, XXY és XYY poliszómiák. A mozaikformák körülbelül 25%-át teszik ki. Az 5.5. táblázat a poliszómia típusait mutatja nemi kromoszómák szerint.
5.5. táblázat. A poliszómiák típusai a nemi kromoszómákon emberben
A nemi kromoszóma-rendellenességben szenvedő gyermekek gyakoriságára vonatkozó általános adatokat a táblázat tartalmazza. 5.6.
5.6. táblázat. A nemi kromoszóma-rendellenességekben szenvedő gyermekek hozzávetőleges gyakorisága
Triplo-X szindróma (47,XXX)
Az újszülött lányok körében a szindróma gyakorisága 1: 1000. A teljes vagy mozaikos változatban a XXX kariotípussal rendelkező nők általában normális fizikai és mentális fejlődés, általában véletlenül észlelhetők a vizsgálat során. Ez azzal magyarázható, hogy a sejtekben két X kromoszóma heterokromatinizálódik (két nemi kromatin test), és csak egy működik, mint egy normális nőben. Általános szabály, hogy a XXX kariotípusú nőknél nincsenek rendellenességek a szexuális fejlődésben, és normális a termékenység, bár az utódok kromoszóma-rendellenességei és a spontán vetélések kockázata megnő.
Az intellektuális fejlődés normális vagy a normálérték alsó határán van. Csak néhány triplo-X-ben szenvedő nőnek van reproduktív diszfunkciója (szekunder amenorrhoea, dysmenorrhoea, korai menopauza stb.). A külső nemi szervek fejlődésének anomáliáit (a dysembryogenesis jeleit) csak alapos vizsgálattal észlelik, enyhén kifejeződnek, és nem szolgálnak okként az orvoshoz való konzultációra.
Az X-poliszómia szindróma olyan változatai, amelyekben nincs több mint 3 X kromoszómát tartalmazó Y kromoszóma, ritkák. A további X-kromoszómák számának növekedésével a normától való eltérések nőnek. Tetra- és pentaszómiában szenvedő nőknél mentális fejlődési rendellenességeket, craniofacialis dysmorphiát, fogak, csontváz és nemi szervek rendellenességeit írták le. Azonban még az X kromoszómán tetraszómiával rendelkező nőknek is születnek utódai. Igaz, az ilyen nőknél nagyobb a kockázata annak, hogy triplo-X-es lányt vagy Klinefelter-szindrómás fiút szüljenek, mivel a triploid oogonia monoszómiás és diszómiás sejteket alkot.
Klinefelter szindróma
Tartalmazza a nemi kromoszóma-poliszómia azon eseteit, amelyekben legalább két X-kromoszóma és legalább egy Y-kromoszóma van. A leggyakoribb és legtipikusabb klinikai szindróma a Klinefelter-szindróma, 47,XXY sorozattal. Ez a szindróma (teljes és mozaik változatban) 1: 500-750 újszülött fiúnál fordul elő. A nagyszámú X és Y kromoszómát tartalmazó poliszómiaváltozatok (lásd 5.6. táblázat) ritkák. Klinikailag Klinefelter-szindrómára is utalnak.
Az Y kromoszóma jelenléte meghatározza a férfi nem kialakulását. A pubertás előtt a fiúk szinte normálisan fejlődnek, a szellemi fejlődésben csak kismértékű lemaradás tapasztalható. Az extra X kromoszóma okozta genetikai egyensúlyhiány klinikailag a pubertás alatt jelentkezik a here fejletlensége és a másodlagos férfi nemi jellemzők formájában.
A betegek magasak, női testalkatúak, gynecomastiás, gyenge arc-, hónalj- és szeméremszőrzetűek (5.15. ábra). A herék lecsökkentek, szövettanilag a csírahám degenerációja és a spermiumzsinórok hyalinosisa észlelhető. A betegek terméketlenek (azoospermia, oligospermia).
Diszómia szindróma
az Y kromoszómán (47, XYY)
1:1000 újszülött fiú gyakorisággal fordul elő. A legtöbb ilyen kromoszómakészlettel rendelkező férfi fizikai és szellemi fejlődésében kissé eltér a normál kromoszómakészlettel rendelkezőktől. Magasságuk valamivel átlag feletti, szellemileg fejlettek és nem diszmorfak. Az XYY egyedek többségénél nincs észrevehető eltérés a szexuális fejlődésben, a hormonális állapotban vagy a termékenységben. XYY egyéneknél nem nő a kromoszóma-rendellenesség kockázata. A 47 éves, XYY éves fiúk csaknem fele további pedagógiai segítségre szorul a beszédfejlődés elmaradása, az olvasási és kiejtési nehézségek miatt. Az intelligenciahányados (IQ) átlagosan 10-15 ponttal alacsonyabb. A viselkedési jellemzők közé tartozik a figyelemhiány, a hiperaktivitás és az impulzivitás, de kifejezett agresszió vagy pszichopatológiai viselkedés nélkül. Az 1960-70-es években kimondták, hogy nőtt az XYY férfiak aránya a börtönökben, ill. pszichiátriai kórházak, főleg a magasak között. Jelenleg ezeket a feltételezéseket helytelennek tekintik. Ez azonban lehetetlen
Rizs. 5.15. Klinefelter-szindróma. Magas, gynecomastia, női mintás szeméremszőrzet
az egyedi esetek fejlődési kimenetelének előrejelzése az XYY magzat azonosítását az egyik legnehezebb feladattá teszi a prenatális diagnózis genetikai tanácsadásában.
Shereshevsky-Turner szindróma (45,Х)
Ez az egyetlen forma monoszómia élveszületésekben. A 45.X kariotípusú fogantatások legalább 90%-a spontán megszakad. Az X monoszómia az abortusz összes kóros kariotípusának 15-20%-át teszi ki.
A Shereshevsky-Turner szindróma gyakorisága 1: 2000-5000 újszülött lány. A szindróma citogenetikája változatos. A valódi monoszómiával együtt a nemi kromoszómák kromoszóma-rendellenességeinek más formái is megtalálhatók minden sejtben (45,X). Ezek az X kromoszóma rövid vagy hosszú karjának deléciói, izokromoszómák, gyűrűs kromoszómák, valamint a mozaikizmus különböző változatai. A Shereshevsky-Turner-szindrómás betegek mindössze 50-60%-a rendelkezik egyszerű teljes monoszómiával (45,X). Az egyetlen X-kromoszóma az esetek 80-85%-ában anyai eredetű, és csak 15-20%-ban apai eredetű.
Más esetekben a szindrómát különféle mozaikosság (általában 30-40%) és a deléciók, izokromoszómák és gyűrűs kromoszómák ritkább változatai okozzák.
Hipogonadizmus, a nemi szervek fejletlensége és a másodlagos szexuális jellemzők;
Veleszületett rendellenességek;
Alacsony termetű.
A reproduktív rendszer részéről ivarmirigyek hiánya (gonadális agenesis), méh hypoplasia és petevezetékek, elsődleges amenorrhoea, ritka szemérem- és hónaljszőrzet, az emlőmirigyek fejletlensége, ösztrogénhiány, túlzott hipofízis gonadotropin. A Shereshevsky-Turner szindrómában szenvedő gyermekek gyakran (az esetek 25%-ában) különféle veleszületett szív- és vesehibákkal rendelkeznek.
A betegek megjelenése meglehetősen egyedi (bár nem mindig). Az újszülöttek és csecsemők nyaka rövid, bőrfelesleggel és pterigoid redőkkel, a láb nyiroködémája (5.16. ábra), a lábak, a kezek és az alkarok. Az iskolában és különösen a serdülőkorban növekedési retardáció észlelhető, in
Rizs. 5.16. Láb nyiroködémája Shereshevsky-Turner szindrómában szenvedő újszülöttnél. Kis domború körmök
Rizs. 5.17. Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő lány (nyaki pterygoid redők, az emlőmirigyek szélesen elhelyezkedő és fejletlen mellbimbói)
másodlagos nemi jellemzők kialakulása (5.17. ábra). Felnőtteknél csontrendszeri betegségek, craniofacialis diszmorfia, térd- és könyökízületek valgus eltérése, kézközép- és lábközépcsontok megrövidülése, csontritkulás, hordó alakú mellkas, alacsony szőrnövekedés a nyakon, anti-mongoloid bemetszés a palpebralis repedéseken, ptosis, epicanthus, retrogenia, a fülek alacsony elhelyezkedése. A felnőtt betegek magassága 20-30 cm-rel az átlag alatt van. A klinikai (fenotipikus) megnyilvánulások súlyossága számos, még ismeretlen tényezőtől függ, beleértve a kromoszómapatológia típusát (monoszómia, deléció, izokromoszóma). A betegség mozaikformái általában gyengébbek a 46XX:45X klónaránytól függően.
Az 5.7. táblázat a Shereshevsky-Turner szindróma fő tüneteinek gyakoriságára vonatkozó adatokat mutatja be.
5.7. táblázat. A Shereshevsky-Turner szindróma klinikai tünetei és előfordulása
A Shereshevsky-Turner-szindrómás betegek kezelése összetett:
Helyreállító műtét (a belső szervek veleszületett rendellenességei);
Plasztikai sebészet (pterigoid redők eltávolítása stb.);
Hormonális kezelés(ösztrogének, növekedési hormon);
Pszichoterápia.
Az összes kezelési módszer időben történő alkalmazása, beleértve a génmanipulált növekedési hormon alkalmazását is, lehetőséget ad a betegeknek az elfogadható magasság elérésére és a teljes életvitelre.
Részleges aneuploidia szindrómák
A szindrómák e nagy csoportját kromoszómamutációk okozzák. Bármilyen típusú is volt a kromoszómamutáció kezdetben (inverzió, transzlokáció, duplikáció, deléció), a klinikai kromoszóma-szindróma előfordulását vagy a genetikai anyag feleslege (részleges triszómia), vagy hiánya (részleges monoszómia), vagy egyidejűleg a különböző módosulások mindkét hatása határozza meg. a kromoszómakészlet szakaszai. A mai napig a kromoszómamutációk mintegy 1000 különböző változatát fedezték fel, amelyek a szülőktől örököltek vagy a korai embriogenezis során keletkeztek. A kromoszómális szindrómák klinikai formáinak azonban csak azokat az átrendeződéseket tekintjük (kb. 100 van),
Számos próbát írtak le a citogenetikai változások természetében és a klinikai képben (kariotípus és fenotípus összefüggése) egybeesve.
A részleges aneuploidiák főként a kromoszómák inverziókkal vagy transzlokációkkal járó pontatlan keresztezése következtében alakulnak ki. Csak kis számú esetben lehetséges, hogy kezdetben deléciók történnek egy ivarsejtben vagy egy sejtben a hasítás korai szakaszában.
A részleges aneuploidiák, akárcsak a teljesek, okozzák éles eltérések fejlődésben, ezért a kromoszómabetegségek csoportjába tartoznak. A részleges triszómiák és monoszómiák legtöbb formája nem ismétli meg a teljes aneuploidiák klinikai képét. Ezek független nozológiai formák. A részleges aneuploidiák klinikai fenotípusa csak kisszámú betegeknél esik egybe a komplett formákkal (Shereshevsky-Turner szindróma, Edwards-szindróma, Down-szindróma). Ezekben az esetekben a szindróma kialakulása szempontjából kritikus ún. kromoszómarégiók részleges aneuploidiájáról beszélünk.
A kromoszómális szindróma klinikai képének súlyossága nem függ a részleges aneuploidia formájától vagy az egyedi kromoszómától. Az átrendeződésben érintett kromoszómarégió mérete fontos lehet, de az ilyen jellegű (kisebb vagy hosszabb) eseteket különböző szindrómáknak kell tekinteni. Általános minták Nehéz összefüggést azonosítani a klinikai kép és a kromoszómamutációk természete között, mivel a részleges aneuploidia számos formája megszűnik az embrionális periódusban.
Bármely autoszomális deléciós szindróma fenotípusos megnyilvánulása a rendellenességek két csoportjából áll: a nem specifikus leletek, amelyek a részleges autoszomális aneuploidiák sok különböző formájára jellemzőek (prenatális fejlődési késés, mikrokefália, hipertelorizmus, epicanthus, látszólag alacsonyan ülő fülek, mikrognathia, clinodactyly stb.). ; az erre a szindrómára jellemző leletek kombinációi. A nem specifikus leletek (amelyek többsége klinikailag nem szignifikáns) okainak legmegfelelőbb magyarázata magának az autoszomális egyensúlyzavarnak a nem specifikus hatásai, nem pedig a specifikus lókuszok deléciói vagy duplikációi.
A részleges aneuploidiák által okozott kromoszómális szindrómák az összes kromoszómabetegség közös tulajdonságaival rendelkeznek:
a morfogenezis veleszületett rendellenességei (veleszületett fejlődési rendellenességek, dysmorphia), a születés utáni ontogenezis zavara, a klinikai kép súlyossága, a várható élettartam megrövidülése.
A macska kiáltása szindróma
Ez egy részleges monoszómia az 5. kromoszóma rövid karján (5p-). A monoszómia 5p szindróma volt az első leírt szindróma, amelyet kromoszómamutáció (deléció) okozott. Ezt a felfedezést J. Lejeune tette 1963-ban.
Az ilyen kromoszóma-rendellenességben szenvedő gyermekek szokatlan sírásra emlékeztetnek, ami egy macska nyávogására vagy sírására emlékeztet. Emiatt a szindrómát "sírd a macskát" szindrómának nevezték. A szindróma gyakorisága a deléciós szindrómák esetében meglehetősen magas - 1: 45 000. Több száz beteget írtak le, így ennek a szindrómának a citogenetikáját és klinikai képét alaposan tanulmányozták.
Citogenetikailag a legtöbb esetben a deléciót az 5. kromoszóma rövid karjának 1/3-1/2 hosszának elvesztésével mutatják ki. Ritka a teljes rövid kar elvesztése, vagy fordítva, egy kis szakasz elvesztése. Az 5p szindróma klinikai képének kialakulásához nem az elveszett terület nagysága, hanem a kromoszóma konkrét töredéke számít. A teljes szindróma kialakulásáért csak az 5. kromoszóma rövid karjának egy kis régiója (5p15.1-15.2) felelős. Az egyszerű deléción kívül más citogenetikai változatokat is találtak ebben a szindrómában: 5. gyűrűkromoszóma (természetesen a rövid kar megfelelő szakaszának deléciójával); mozaikosság törléssel; az 5. kromoszóma rövid karjának reciprok transzlokációja (egy kritikus régió elvesztésével) egy másik kromoszómával.
Az 5p-szindróma klinikai képe az egyes betegeknél a veleszületett szervi rendellenességek kombinációjától függően igen eltérő. A legjellemzőbb jelet - „macskakiáltást” - a gége elváltozásai okozzák (szűkület, a porcok lágysága, az epiglottis csökkenése, a nyálkahártya szokatlan gyűrődése). Szinte minden betegnél vannak bizonyos elváltozások a koponya és az arc agyi részén: hold alakú arc, mikrokefália, hypertelorizmus, mikrogenia, epicanthus, anti-mongoloid szemforma, magas szájpadlás, lapos orrhát (5.18., 5.19. ábra) . A fülek deformáltak és alacsonyan helyezkednek el. Ezen kívül veleszületett szívhibák és néhány
Rizs. 5.18. Gyermek a „macska kiáltása” szindróma kifejezett jeleivel (mikrokefália, hold alakú arc, epicanthus, hypertelorizmus, széles, lapos orrnyereg, mélyen ülő fülek)
Rizs. 5.19. Gyermek a „sírd ki a macskát” szindróma enyhe tüneteit
egyéb belső szervek, mozgásszervi elváltozások (lábak syndactylya, ötödik ujj klinoktiliája, lúdtalp). Izom hipotóniát és néha az egyenes hasi izmok diasztázisát észlelik.
Expresszivitás egyéni jelekés a klinikai kép egésze az életkorral változik. Így a „macskasírás”, az izomhipotónia, a hold alakú arc szinte teljesen eltűnik az életkorral, és jobban feltárul a mikrokefália, észrevehetőbbé válik a pszichomotoros fejletlenség és a strabismus. Az 5p szindrómában szenvedő betegek várható élettartama a belső szervek (különösen a szív) veleszületett rendellenességeinek súlyosságától, a klinikai kép egészének súlyosságától, az orvosi ellátás szintjétől és a mindennapi élettől függ. A legtöbb beteg az első években meghal, a betegek mintegy 10%-a eléri a 10 éves kort. Vannak elszigetelt leírások 50 éves és idősebb betegekről.
Minden esetben citogenetikai vizsgálatra kerül sor a betegek és szüleik számára, mert az egyik szülőnél előfordulhat kölcsönösen kiegyensúlyozott transzlokáció, amely a meiózis stádiumon áthaladva a régió delécióját okozhatja.
5р15,1-15,2.
Wolf-Hirschhorn szindróma (részleges monoszómia 4p-)
Ezt a 4. kromoszóma rövid karjának egy szegmensének deléciója okozza. Klinikailag a Wolf-Hirschhorn-szindróma számos veleszületett rendellenességgel nyilvánul meg, amelyet a fizikai és pszichomotoros fejlődés éles késése követ. Már a méhben magzati hypoplasia figyelhető meg. A gyermekek átlagos testtömege születéskor a teljes terhességtől kezdve körülbelül 2000 g, i.e. a prenatális hypoplasia kifejezettebb, mint más részleges monoszómiák esetén. A Wolf-Hirschhorn-szindrómás gyermekeknél a következő jelek (tünetek) jelentkeznek: mikrokefália, csőrös orr, hipertelorizmus, epicanthus, kóros fülüregek (gyakran preaurikuláris redők), ajak- és szájpadhasadék, szemgolyó rendellenességek, antimongoloid szemforma, kicsi
Rizs. 5.20. Wolf-Hirschhorn-szindrómában szenvedő gyermekek (mikrokefália, hypertelorizmus, epicanthus, rendellenes fülkagyló, sztrabizmus, mikrogenia, ptosis)
szájüreg, hypospadiák, kriptorchidizmus, szakrális fossa, láb deformitása stb. (5.20. ábra). A külső szervek fejlődési rendellenességei mellett a gyermekek több mint 50%-ának vannak belső szervek (szív, vese, gyomor-bél traktus) fejlődési rendellenességei.
A gyermekek életereje élesen lecsökken, a legtöbben 1 éves koruk előtt meghalnak. Csak egy 25 éves beteget írnak le.
A szindróma citogenetikája meglehetősen jellemző, mint sok deléciós szindrómánál. Az esetek körülbelül 80%-ában a probandban a 4. kromoszóma rövid karjának egy része deléciója van, míg a szülők kariotípusai normálisak. A fennmaradó eseteket transzlokációs kombinációk vagy gyűrűkromoszómák okozzák, de mindig előfordul a 4p16 fragmentum elvesztése.
A beteg és szülei citogenetikai vizsgálata szükséges a jövőbeli gyermekek diagnózisának és prognózisának tisztázása érdekében, mivel a szülőknek kiegyensúlyozott transzlokációi lehetnek. A Wolf-Hirschhorn-szindrómás gyermekek születési gyakorisága alacsony (1: 100 000).
Részleges triszómiás szindróma a 9-es kromoszóma rövid karján (9p+)
Ez a részleges triszómia leggyakoribb formája (kb. 200 ilyen betegről szóló jelentést tettek közzé).
A klinikai kép sokrétű, és magába foglal intrauterin és posztnatális fejlődési rendellenességeket: növekedési retardáció, mentális retardáció, mikrobrachycephalia, antimongoloid szemforma, enophthalmus (mélyen ülő szemek), hypertelorizmus, lekerekített orrhegy, lelógó szájzug, alacsonyan ülő kitüremkedő fülkagyló lapított mintázattal, a körmök hypoplasiája (néha diszplázia) (5.21. ábra). A betegek 25%-ánál találtak veleszületett szívelégtelenséget.
Az összes kromoszómabetegségre jellemző egyéb veleszületett rendellenességek ritkábban fordulnak elő: epicanthus, strabismus, micrognathia, magas ívű szájpadlás, sinus sacralis, syndactyly.
A 9p+ szindrómában szenvedő betegek koraszülöttek. A prenatális hypoplasia mérsékelten kifejezett (az újszülöttek átlagos testtömege 2900-3000 g). Az élet előrejelzése viszonylag kedvező. A betegek idős és idős korig élnek.
A 9p+ szindróma citogenetikája változatos. A legtöbb eset kiegyensúlyozatlan (családi vagy szórványos) transzlokáció eredménye. Egyszerű duplikációkat, a 9p izokromoszómákat is leírták.
Rizs. 5.21. Triszómia 9p+ szindróma (hipertelorizmus, ptosis, epicanthus, hagymás orr, rövid szűrő, nagy, mélyen ülő fülek, vastag ajkak, rövid nyak): a - 3 éves gyermek; b - 21 éves nő
A szindróma klinikai megnyilvánulásai a különböző citogenetikai variánsok esetében azonosak, ami érthető, hiszen minden esetben a 9. kromoszóma rövid karjának egy részének hármas génkészlete található.
A kromoszómák mikroszerkezeti aberrációi által okozott szindrómák
Ebbe a csoportba tartoznak azok a szindrómák, amelyeket a kromoszóma szigorúan meghatározott szakaszainak kisebb, legfeljebb 5 millió bp-os deléciója vagy duplikációja okoz. Ennek megfelelően ezeket mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómáknak nevezik. Sok ilyen szindrómát kezdetben domináns betegségként (pontmutációként) írtak le, később azonban a modern, nagy felbontású citogenetikai módszerek (különösen a molekuláris citogenetika) segítségével megállapították e betegségek valódi etiológiáját. A CGH microarray-eken történő felhasználásával lehetővé vált az egy génig terjedő kromoszómák delécióinak és duplikációinak kimutatása szomszédos régiókkal, ami nemcsak a mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómák listájának jelentős bővítését tette lehetővé, hanem közelebb kerülhetett a kromoszómákhoz.
a genofenotípusos összefüggések megértése mikrostrukturális kromoszóma-rendellenességekben szenvedő betegeknél.
E szindrómák kialakulásának mechanizmusának megfejtésének példáján keresztül látható a citogenetikai módszerek kölcsönös behatolása a genetikai analízisbe, a molekuláris genetikai módszerek pedig a klinikai citogenetikába. Ez lehetővé teszi a korábban tisztázatlan örökletes betegségek természetének megfejtését, valamint a gének közötti funkcionális függőségek tisztázását. Nyilvánvaló, hogy a mikrodeléciós és mikroduplikációs szindrómák kialakulása az átrendeződés által érintett kromoszómarégióban a géndózis változásán alapul. Azt azonban még nem sikerült megállapítani, hogy pontosan mi képezi az alapját a legtöbb ilyen szindróma kialakulásának - egy specifikus szerkezeti gén hiánya vagy egy kiterjedtebb, több gént tartalmazó terület. A több génlókuszt tartalmazó kromoszómarégió mikrodeléciói következtében fellépő betegségeket szomszédos génszindrómáknak nevezik. E betegségcsoport klinikai képének kialakításához alapvetően fontos, hogy számos mikrodelécióval érintett gén termékének hiánya legyen. A szomszédos génszindrómák természetüknél fogva a mendeli monogén betegségek és a kromoszómabetegségek határán helyezkednek el (5.22. ábra).
Rizs. 5.22. A genomális átrendeződések mérete különböző típusú genetikai betegségekben. (Stankiewicz P. szerint Lupski J.R. Genome architecture, rearrangements and genomic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)
Az ilyen betegség tipikus példája a Prader-Willi szindróma, amely 4 millió bp-os mikrodeléció eredményeként jelentkezik. apai eredetű 15. kromoszómán a q11-q13 régióban. A Prader-Willi-szindróma mikrodeléciója 12 benyomott gént érint (SNRPN, NDN, MAGEL2és számos más), amelyek általában csak az apai kromoszómából expresszálódnak.
Az is tisztázatlan, hogy a homológ kromoszómán lévő lokusz állapota hogyan befolyásolja a mikrodeléciós szindrómák klinikai megnyilvánulását. Nyilvánvalóan a különböző szindrómák klinikai megnyilvánulásainak természete eltérő. Egyeseknél a kóros folyamat a tumorszuppresszorok (retinoblasztóma, Wilms-daganat) inaktiválásával bontakozik ki, más szindrómák klinikáját nemcsak a deléciók, hanem a kromoszóma imprinting és az uniparentális diszómiák jelenségei is okozzák (Prader-Willi). , Angelman, Beckwith-Wiedemann szindrómák). A mikrodeléciós szindrómák klinikai és citogenetikai jellemzői folyamatosan finomodnak. Az 5.8. táblázat példákat ad néhány olyan szindrómára, amelyet a kromoszóma kis fragmenseinek mikrodeléciója vagy mikroduplikációja okoz.
5.8. táblázat.Általános információk a kromoszómális régiók mikrodeléciói vagy mikroduplikációi által okozott szindrómákról
5.8. táblázat folytatása
táblázat vége 5.8
A legtöbb mikrodeléciós/mikroduplikációs szindróma ritka (1:50 000-100 000 születés). Klinikai képük általában világos. A diagnózis a tünetek kombinációjával állítható fel. Azonban a jövőbeli gyermekek egészségi prognózisa miatt a családban, beleértve a rokonokat is
Rizs. 5.23. Langer-Gideon szindróma. Több exostosis
Rizs. 5.24. Prader-Willi szindrómában szenvedő fiú
Rizs. 5.25. Angelman-szindrómás lány
Rizs. 5.26. DiGeorge-szindrómás gyermek
a proband szüleinél nagy felbontású citogenetikai vizsgálatot kell végezni a probandról és szüleiről.
Rizs. 5.27. A fülcimpa keresztirányú bevágásai a Beckwith-Wiedemann-szindróma tipikus tünete (nyíl jelzi)
A szindrómák klinikai megnyilvánulásai a deléció vagy duplikáció eltérő mértéke, valamint a mikroreorganizáció szülői eredete miatt - akár apától, akár anyától öröklődnek - nagyban változnak. Ez utóbbi esetben kromoszóma szintű imprintingről beszélünk. Ezt a jelenséget két klinikailag eltérő szindróma (Prader-Willi és Angelman) citogenetikai vizsgálata során fedezték fel. Mindkét esetben mikrodeléció figyelhető meg a 15. kromoszómában (q11-q13 szakasz). Csak molekuláris citogenetikai módszerek határozták meg a szindrómák valódi természetét (lásd 5.8. táblázat). A 15-ös kromoszómán található q11-q13 régió ilyen kifejezett hatást ad
imprinting, hogy a szindrómákat uniparentális diszómiák (5.28. ábra) vagy imprinting hatású mutációk okozhatják.
ábrán látható. 5.28, az anyai 15-ös kromoszómán lévő diszzómia Prader-Willi szindrómát okoz (mivel hiányzik az apai kromoszóma q11-q13 régiója). Ugyanez a hatás érhető el ugyanazon régió törlésével vagy az apai kromoszóma normál (bi-szülős) kariotípusú mutációjával. Pont az ellenkező helyzet figyelhető meg az Angelman-szindrómánál.
Részletesebb információk a genom felépítéséről és a mikroorganizmusok által okozott örökletes betegségekről szerkezeti rendellenességek kromoszómák, megtalálható az S.A. azonos nevű cikkében. Nazarenko CD-n.
Rizs. 5.28. A Prader-Willi szindróma (PWS) és az Angelman (SA) mutációinak három osztálya: M - anya; O - apa; URD – egyszülős diszómia
A KROMOSZÓMÁLIS BETEGSÉGŰ GYERMEKEK SZÜLETÉSÉNEK NÖVELÉSE KOCKÁZATÁNAK TÉNYEZŐI
Az elmúlt évtizedekben sok kutató fordult a kromoszómabetegségek okai felé. Nem volt kétséges, hogy a kromoszóma-rendellenességek kialakulása (mind a kromoszóma-, mind a genomiális mutációk) spontán módon megy végbe. A kísérleti genetika eredményeit extrapoláltuk, és feltételeztük az indukált mutagenezist emberben (ionizáló sugárzás, kémiai mutagének, vírusok). A csírasejtekben vagy az embriófejlődés korai szakaszában előforduló kromoszómális és genomiális mutációk tényleges okait azonban még nem sikerült megfejteni.
Számos hipotézist teszteltek a kromoszómák szétválasztásáról (szezonalitás, faji-etnikai hovatartozás, anyai és apai életkor, késleltetett megtermékenyítés, születési sorrend, családi halmozódás, gyógyszeres kezelés anyák, rossz szokások, nem hormonális és hormonális fogamzásgátlás, fluridinek, vírusos betegségek nőknél). A legtöbb esetben ezek a hipotézisek nem igazolódtak be, de a betegségre való genetikai hajlam nem zárható ki. Bár a legtöbb esetben a kromoszómák szétválasztása embereknél szórványos, feltételezhető, hogy bizonyos mértékig genetikailag meghatározott. Ezt a következő tények igazolják:
A triszómiás utódok ismételten megjelennek ugyanazon nőknél, legalább 1%-os gyakorisággal;
A 21-es triszómiában vagy más aneuploidiában szenvedő proband rokonainál enyhén megnövekedett a kockázata annak, hogy gyermekük aneuploidiában szenved;
A szülői rokonság növelheti a triszómia kockázatát az utódokban;
A kettős aneuploidiával járó fogantatások gyakorisága magasabb lehet, mint azt az egyes aneuploidiák gyakorisága előre jelezte.
A kromoszómák nem diszjunkciójának kockázatát növelő biológiai tényezők közé tartozik az anyai életkor, bár ennek a jelenségnek a mechanizmusa nem tisztázott (5.9. táblázat, 5.29. ábra). Ahogy a táblázatból is látszik. 5.9, az aneuploidia okozta kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének kockázata fokozatosan növekszik az anyai életkor előrehaladtával, de különösen élesen 35 év után. A 45 év feletti nőknél minden 5. terhesség kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésével végződik. Az életkorfüggőség a trizo-
Rizs. 5.29. A kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának függősége az anya életkorától: 1 - spontán vetélések regisztrált terhességekben; 2 - a kromoszóma-rendellenességek általános gyakorisága a második trimeszterben; 3 - Down-szindróma a második trimeszterben; 4 - Down-szindróma élveszületések között
mii 21 (Down-kór). A nemi kromoszóma aneuploidiák esetében a szülők életkora vagy egyáltalán nem számít, vagy szerepe nagyon elhanyagolható.
5.9. táblázat. A kromoszómabetegségben szenvedő gyermekek születési gyakoriságának függősége az anya életkorától
ábrán. Az 5.29. ábra azt mutatja, hogy a spontán vetélések gyakorisága is növekszik az életkorral, ami 45 éves korig 3-szorosára vagy még többre nő. Ez a helyzet azzal magyarázható, hogy a spontán vetélést nagyrészt (akár 40-45%-ban) kromoszóma-rendellenességek okozzák, amelyek gyakorisága korfüggő.
Az aneuploidia megnövekedett kockázatát a kariotípusosan normális szülőktől származó gyermekeknél a fentiekben tárgyaltuk. Lényegében a számos feltételezett tényező közül csak kettő fontos a terhesség tervezése szempontjából, vagy inkább azok szigorú jelzések prenatális diagnózishoz. Ez egy autoszomális aneuploidiában szenvedő gyermek születése, és az anya életkora 35 év feletti.
Házaspárokon végzett citogenetikai kutatások lehetővé teszik a kariotípusos rizikófaktorok azonosítását: aneuploidia (főleg mozaik formában), Robertson-transzlokációk, kiegyensúlyozott reciprok transzlokációk, gyűrűkromoszómák, inverziók. A megnövekedett kockázat az anomália típusától függ (1-100%): például, ha az egyik szülőben homológ kromoszómák vesznek részt a Robertson-transzlokációban (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), akkor Az ilyen átrendeződések hordozójának nem lehet egészséges utóda. A terhességek vagy spontán vetélésekkel végződnek (minden 14/14, 15/15, 22/22 transzlokáció és részben transzlokáció esetén).
helyszínek 13/13, 21/21), vagy Patau-szindrómás (13/13) vagy Down-szindrómás (21/21) gyermekek születése.
Empirikus kockázati táblázatokat állítottunk össze a kromoszómabetegségben szenvedő gyermek születésének kockázatának kiszámításához a szülők kóros kariotípusa esetén. Ma már szinte semmi szükség rájuk. A prenatális citogenetikai diagnosztikai módszerek lehetővé tették a kockázatértékeléstől az embrió vagy magzat diagnózisának felállításáig való elmozdulást.
KULCSSZAVAK ÉS FOGALMAK
Izokromoszómák
Imprinting kromoszóma szinten Izodisztómia
A kromoszómabetegségek felfedezésének története
A kromoszómabetegségek osztályozása
Gyűrűs kromoszómák
A feno- és kariotípus összefüggései
Mikrodeléciós szindrómák
A kromoszómabetegségek általános klinikai jellemzői
Egyszülött disztómiák
A kromoszóma betegségek patogenezise
A citogenetikai diagnosztika indikációi
Robertsoni transzlokációk
Kiegyensúlyozott reciprok transzlokációk
A kromoszómális és genomiális mutációk típusai
A kromoszómabetegségek kockázati tényezői
Kromoszóma-rendellenességek és spontán vetélések
Részleges monoszómiák
Részleges triszómiák
A kromoszómabetegségek gyakorisága
A kromoszóma-rendellenességek hatásai
Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Az emberi embrionális fejlődés citogenetikája: tudományos és gyakorlati szempontok. - Szentpétervár: Tudományos irodalom, 2007. - 640 p.
Ginter E.K. Orvosi genetika. - M.: Orvostudomány, 2003. -
445 pp.
Kozlova S.I., Demikova N.S.Örökletes szindrómák és orvosi genetikai tanácsadás: atlasz-referenciakönyv. - 3. kiadás, add. és feldolgozva - M.: T-vo tudományos publikációk KMK; Szerzői Akadémia, 2007. - 448 p.: 236 ill.
Nazarenko S.A. A kromoszómák változékonysága és az emberi fejlődés. - Tomszk: Tomszki Állami Egyetemi Kiadó, 1993. -
200 s.
Prokofjeva-Belgovskaya A.A. A humán citogenetika alapjai. - M.: Orvostudomány, 1969. - 544 p.
Puzirev V.P., Sztepanov V.A. Az emberi genom kóros anatómiája. - Novoszibirszk: Nauka, 1997. - 223 p.
Szmirnov V.G. Citogenetika. - M.: Felsőiskola, 1991. - 247 p.
A cikk Prof. Bue.
Az embrió fejlődésének leállítása ezt követően a megtermékenyített petesejt kilökődéséhez vezet, ami spontán vetélés formájában nyilvánul meg. Sok esetben azonban a fejlődés nagyon korai szakaszban leáll, és a fogantatás ténye ismeretlen marad a nő számára. Az esetek nagy százalékában az ilyen vetélések az embrió kromoszóma-rendellenességeivel járnak.
Spontán vetélések
A spontán vetéléseket, amelyeket úgy definiálnak, mint „a terhesség spontán megszakadását a fogantatás és a magzat életképességének időszaka között”, sok esetben nagyon nehéz diagnosztizálni: a vetélések nagy része nagyon korai stádiumban következik be: nincs késés menstruáció, vagy ez a késés olyan kicsi, hogy a nő önmagában nem gyanítja, hogy terhes.
Klinikai adatok
A petesejt kilökődése hirtelen bekövetkezhet, vagy klinikai tünetek előzhetik meg. Gyakrabban vetélés veszélye véres váladékozásban és az alhasi fájdalomban nyilvánul meg, összehúzódásokká alakulva. Ezt követi a megtermékenyített petesejt kilökődése és a terhességre utaló jelek eltűnése.
A klinikai vizsgálat eltérést tárhat fel a becsült terhességi kor és a méh mérete között. A vér és a vizelet hormonszintje élesen csökkenhet, ami a magzat életképességének hiányát jelzi. Az ultrahangvizsgálat lehetővé teszi a diagnózis tisztázását, feltárva vagy az embrió hiányát („üres petesejt”), vagy a fejlődési késést és a szívverés hiányát.
A spontán vetélés klinikai megnyilvánulásai jelentősen eltérnek egymástól. Egyes esetekben a vetélés észrevétlen marad, máskor vérzéssel jár, és szükség lehet a méhüreg kürettázására. A tünetek időrendje közvetetten jelezheti a spontán vetélés okát: véres problémák a terhesség korai szakaszától a méhnövekedés leállása, a terhesség jeleinek eltűnése, a 4-5 hetes „néma” periódus, majd a megtermékenyített petesejt kilökődése leggyakrabban az embrió kromoszóma-rendellenességére utal. az embrió fejlődési időszaka a vetélés időszakával a vetélés anyai okai mellett szól.
Anatómiai adatok
A spontán vetélésekből származó anyagok elemzése, amelyek gyűjtése a huszadik század elején kezdődött a Carnegie Intézetben, feltárta a fejlődési rendellenességek hatalmas százalékát a korai abortuszok körében.
1943-ban Hertig és Sheldon közzétették 1000 korai vetélésből származó anyag patológiás vizsgálatának eredményeit. Anyai okok 617 esetben zárták ki a vetélést. A jelenlegi bizonyítékok azt mutatják, hogy a látszólag normális membránokban lévő macerált embriók kromoszóma-rendellenességekkel is összefüggésbe hozhatók, ami ebben a vizsgálatban az összes eset körülbelül 3/4-ét tette ki.
| 1000 abortusz morfológiai vizsgálata (Hertig és Sheldon, 1943 nyomán) | ||
| A petesejt súlyos patológiás rendellenességei: megtermékenyített petesejt embrió nélkül vagy differenciálatlan embrióval | 489 | |
| Az embriók helyi rendellenességei | 32 | |
| A placenta rendellenességei | 96 | 617 |
| Megtermékenyített tojás durva anomáliák nélkül | ||
| macerált csírákkal | 146 | |
| 763 | ||
| nem macerált embriókkal | 74 | |
| A méh rendellenességei | 64 | |
| Egyéb jogsértések | 99 | |
Mikamo és Miller, valamint Lengyelország további vizsgálatai lehetővé tették a vetélés időpontja és a magzati fejlődési rendellenességek előfordulása közötti összefüggés tisztázását. Kiderült, hogy minél rövidebb a vetélési időszak, annál gyakoribbak az anomáliák. A fogantatást követő 5. hét előtt bekövetkezett vetélések anyagában az esetek 90%-ában a magzati petesejt makroszkopikus morfológiai anomáliái találhatók, a fogamzás után 5-7 hétig tartó vetélési periódussal - 60%-ban, ennél hosszabb periódussal. mint 7 héttel a fogantatás után – kevesebb, mint 15-20%-ban.
A korai spontán vetéléseknél az embrió fejlődésének megállításának fontosságát elsősorban Arthur Hertig alapkutatása mutatta meg, aki 1959-ben publikálta az emberi embriókon végzett vizsgálat eredményeit a fogantatás után 17 napig. Ez volt 25 éves munkájának gyümölcse.
210 méheltávolításon (méh eltávolításán) átesett 40 év alatti nőnél a műtét időpontját összehasonlították az ovuláció (lehetséges fogantatás) időpontjával. A műtét után a méhet a lehető legalaposabb szövettani vizsgálatnak vetették alá az esetleges rövid távú terhesség megállapítására. A 210 nő közül csak 107-et vettek részt a vizsgálatban, mivel kimutatták az ovuláció jeleit, valamint a csövek és a petefészkek olyan súlyos rendellenességeinek hiánya miatt, amelyek megakadályoznák a terhességet. Harmincnégy terhességi zsákot találtak, amelyek közül 21 terhességi zsák látszólag normális volt, és 13-nál (38%) voltak nyilvánvaló rendellenességekre utaló jelek, amelyek Hertig szerint szükségszerűen vetéléshez vezetnek akár a beültetés szakaszában, akár röviddel a beültetés után. Mivel akkoriban nem lehetett megtermékenyített peték genetikai kutatását végezni, az embriók fejlődési rendellenességeinek okai ismeretlenek maradtak.
A megerősített termékenységű nők vizsgálatakor (minden betegnek több gyermeke volt) azt találták, hogy minden harmadik megtermékenyített petesejt rendellenességet mutatott, és elvetélt, mielőtt a terhesség jelei megjelennének.
Epidemiológiai és demográfiai adatok
A korai spontán vetélések nem egyértelmű klinikai tünetei ahhoz a tényhez vezetnek, hogy a rövid távú vetélések meglehetősen nagy százalékát a nők nem veszik észre.
Klinikailag igazolt terhességek esetén az összes terhesség körülbelül 15%-a vetéléssel végződik. A legtöbb spontán vetélés (körülbelül 80%) a terhesség első trimeszterében következik be. Ha azonban figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a terhesség leállása után 4-6 héttel gyakran előfordulnak vetélések, akkor elmondhatjuk, hogy az összes spontán vetélés több mint 90%-a az első trimeszterhez kötődik.
Speciális demográfiai vizsgálatok tették lehetővé az intrauterin mortalitás gyakoriságának tisztázását. Tehát francia és birman 1953-1956-ban. minden terhességet rögzített Kanai szigetén, és kimutatta, hogy az 5 hét után diagnosztizált 1000 terhességből 237 nem eredményezett életképes gyermek születését.
Számos tanulmány eredményeinek elemzése lehetővé tette a Leridon számára, hogy összeállítson egy táblázatot a méhen belüli mortalitásról, amely tartalmazza a megtermékenyítési kudarcokat is (szexuális kapcsolat az optimális időpontban - az ovulációt követő 24 órán belül).
| A méhen belüli mortalitás teljes táblázata (1000 megtermékenyítési kockázatnak kitett tojásra vetítve) (Leridon, 1973 nyomán) | ||
|---|---|---|
| Hetekkel a fogantatás után | A fejlődés leállítása, majd a kiutasítás | A folyamatban lévő terhességek százalékos aránya |
| 16* | 100 | |
| 0 | 15 | 84 |
| 1 | 27 | 69 |
| 2 | 5,0 | 42 |
| 6 | 2,9 | 37 |
| 10 | 1,7 | 34,1 |
| 14 | 0,5 | 32,4 |
| 18 | 0,3 | 31,9 |
| 22 | 0,1 | 31,6 |
| 26 | 0,1 | 31,5 |
| 30 | 0,1 | 31,4 |
| 34 | 0,1 | 31,3 |
| 38 | 0,2 | 31,2 |
| * - a teherbeesés elmaradása | ||
Mindezek az adatok a spontán vetélések nagy gyakoriságát és a petesejt fejlődési rendellenességeinek fontos szerepét jelzik ebben a patológiában.
Ezek az adatok a fejlődési rendellenességek általános gyakoriságát tükrözik, anélkül, hogy kiemelnénk közülük specifikus exo- és endogén tényezőket (immunológiai, fertőző, fizikai, kémiai stb.).
Fontos megjegyezni, hogy a káros hatások okától függetlenül a vetélések anyagának tanulmányozása során nagyon magas gyakoriságot találunk genetikai rendellenességek(kromoszóma-rendellenességek (ma legjobban tanulmányozható) és génmutációk) és fejlődési anomáliák, például idegcső defektusok.
Kromoszóma-rendellenességek, amelyek felelősek a terhesség kialakulásának megállításáért
A vetélés anyagának citogenetikai vizsgálata lehetővé tette bizonyos kromoszóma-rendellenességek természetének és gyakoriságának tisztázását.
Teljes gyakoriság
A nagy sorozatú elemzések eredményeinek értékelésekor a következőket kell szem előtt tartani. Az ilyen jellegű vizsgálatok eredményeit jelentősen befolyásolhatják a következő tényezők: az anyaggyűjtés módja, a korábbi és későbbi vetélések relatív gyakorisága, a gyakran nem pontosan megbecsülhető indukált abortuszanyag aránya a vizsgálatban, sikeresség abortusz sejttenyészetek tenyésztése és az anyag kromoszóma analízise, macerált anyag finom feldolgozása.
A kromoszóma-rendellenességek általános becslése a vetélésben körülbelül 60%, a terhesség első trimeszterében pedig 80-90%. Amint az alább látható lesz, az embriófejlődés szakaszain alapuló elemzés sokkal pontosabb következtetések levonását teszi lehetővé.
Relatív gyakoriság
A vetélés anyagában előforduló kromoszóma-rendellenességekről végzett szinte minden nagy tanulmány feltűnően hasonló eredményeket hozott a rendellenességek természetét illetően. Mennyiségi anomáliák az összes aberráció 95%-át teszik ki, és a következőképpen oszlanak meg:
Kvantitatív kromoszóma-rendellenességek
A kvantitatív kromoszóma-rendellenességek különböző típusai származhatnak:
- meiotikus osztódási hibák: a páros kromoszómák „nem szétválásának” (nem szétválásának) eseteiről beszélünk, ami akár triszómia, akár monoszómia megjelenéséhez vezet. A nem osztódás történhet az első vagy a második meiotikus osztódás során, és mind a petéket, mind a spermát érintheti.
- a megtermékenyítés során fellépő hibák:: a petesejt két spermium általi megtermékenyítésének esetei (diszpermia), ami triploid embriót eredményez.
- az első mitotikus osztódások során fellépő hibák: Teljes tetraploidia akkor következik be, ha az első osztódás kromoszóma-megkettőződést eredményez, de a citoplazma nem osztódik. A mozaikok hasonló meghibásodások esetén fordulnak elő a későbbi felosztások szakaszában.
Monoszómia
A monoszómia X (45,X) az egyik leggyakoribb anomália a spontán vetélésekből származó anyagokban. Születéskor a Shereshevsky-Turner-szindrómának felel meg, és születéskor kevésbé gyakori, mint más mennyiségi nemi kromoszóma-rendellenességek. Ez a szembetűnő különbség az újszülötteknél az extra X kromoszómák viszonylag magas előfordulása és az újszülötteknél az X monoszómia viszonylag ritka kimutatása között az X monoszómia magas letalitását jelzi a magzatban. Emellett figyelemre méltó a Shereshevsky-Turner-szindrómában szenvedő betegek mozaikok nagyon magas gyakorisága. Ezzel szemben a vetélések anyagában az X monoszómiával rendelkező mozaikok rendkívül ritkák. A kutatási adatok azt mutatják, hogy az X monoszómiás esetek kevesebb mint 1%-a éri el a határidőt. Az autoszomális monoszómiák a vetélés során előforduló anyagokban meglehetősen ritkák. Ez éles ellentétben áll a megfelelő triszómiák magas előfordulásával.
Triszómia
A vetélésekből származó anyagokban a triszómiák az összes mennyiségi kromoszóma-rendellenesség több mint felét teszik ki. Figyelemre méltó, hogy monoszómia esetén a hiányzó kromoszóma általában az X kromoszóma, redundáns kromoszómák esetén pedig a további kromoszóma leggyakrabban autoszómának bizonyul.
A további kromoszóma pontos azonosítása a G-sávos módszernek köszönhetően vált lehetővé. A kutatások kimutatták, hogy minden autoszóma részt vehet a szétválasztás nélkül (lásd a táblázatot). Figyelemre méltó, hogy az újszülöttek triszómiájában leggyakrabban előforduló három kromoszóma (15., 18. és 21.) leggyakrabban az embriók halálos triszómiáiban található meg. Az embriók különböző triszómiáinak relatív gyakoriságának változásai nagymértékben tükrözik azt az időkeretet, amelyben az embriók elpusztulnak, mivel minél halálosabb a kromoszómák kombinációja, minél korábban következik be a fejlődés leállása, annál ritkábban észlelhető ilyen rendellenesség. vetélések anyagában (minél rövidebb a letartóztatási időszak, annál nehezebb egy ilyen embriót kimutatni).
| Egy extra kromoszóma az embrió letális triszómiáiban (7 tanulmány adatai: Boué (Franciaország), Carr (Kanada), Creasy (Nagy-Britannia), Dill (Kanada), Kaji (Svájc), Takahara (Japán), Terkelsen (Dánia) ) | |||
|---|---|---|---|
| Kiegészítő autoszóm | Megfigyelések száma | ||
| A | 1 | ||
| 2 | 15 | ||
| 3 | 5 | ||
| B | 4 | 7 | |
| 5 | |||
| C | 6 | 1 | |
| 7 | 19 | ||
| 8 | 17 | ||
| 9 | 15 | ||
| 10 | 11 | ||
| 11 | 1 | ||
| 12 | 3 | ||
| D | 13 | 15 | |
| 14 | 36 | ||
| 15 | 35 | ||
| E | 16 | 128 | |
| 17 | 1 | ||
| 18 | 24 | ||
| F | 19 | 1 | |
| 20 | 5 | ||
| G | 21 | 38 | |
| 22 | 47 | ||
Triploidia
A halvaszületéseknél rendkívül ritka, a triploidiák az ötödik leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség a vetélést követő mintákban. A nemi kromoszómák arányától függően a triploiditás 3 változata lehet: 69XYY (a legritkább), 69, XXX és 69, XXY (a leggyakoribb). A nemi kromatin elemzése azt mutatja, hogy a 69-es konfigurációnál (XXX) leggyakrabban csak egy kromatincsomót észlelnek, a 69-es, XXY konfigurációnál pedig leggyakrabban nem mutatnak ki nemi kromatint.
Az alábbi ábra szemlélteti a triploidia kialakulásához vezető különféle mechanizmusokat (diandry, digyny, dispermia). Speciális módszerekkel (kromoszómamarkerek, hisztokompatibilitási antigének) sikerült megállapítani ezen mechanizmusok relatív szerepét az embrió triploidia kialakulásában. Kiderült, hogy 50 esetben a triploidia digyny 11 esetben (22%), diandry vagy diszpermia - 20 esetben (40%), diszpermia - 18 esetben (36%).
Tetraploidia
A tetraploidia a kvantitatív kromoszóma-rendellenességek körülbelül 5%-ában fordul elő. A leggyakoribb tetraploidiák a 92, XXXX. Az ilyen sejtek mindig 2 csomó nemi kromatint tartalmaznak. A 92-es, XXYY tetraploidia sejtekben a nemi kromatin soha nem látható, de 2 fluoreszcens Y kromoszómát észlelnek bennük.
Kettős aberrációk
A kromoszóma-rendellenességek magas gyakorisága a vetélés anyagában magyarázza a kombinált rendellenességek magas gyakoriságát ugyanabban az embrióban. Ezzel szemben újszülötteknél rendkívül ritkák a kombinált anomáliák. Jellemzően ilyen esetekben a nemi kromoszóma-rendellenességek és az autoszomális rendellenességek kombinációi figyelhetők meg.
A vetélések anyagában előforduló autoszomális triszómiák nagyobb gyakorisága, az abortuszok kombinált kromoszóma-rendellenességei miatt leggyakrabban kettős autoszomális triszómiák fordulnak elő. Nehéz megmondani, hogy az ilyen triszómiák egyazon ivarsejtben kettős „nem diszjunkcióhoz” vagy két rendellenes ivarsejt találkozásához kapcsolódnak-e.
A különböző triszómiák kombinációinak gyakorisága ugyanabban a zigótában véletlenszerű, ami arra utal, hogy a kettős triszómiák megjelenése független egymástól.
A kettős anomáliák megjelenéséhez vezető két mechanizmus kombinációja segít megmagyarázni a vetélések során fellépő egyéb kariotípus-rendellenességek megjelenését. A 68 vagy 70 kromoszómával rendelkező zigóták megjelenését az egyik ivarsejt kialakulása során fellépő „nem diszjunkció” a poliploidia kialakulásának mechanizmusaival együtt magyarázza. Az első mitotikus osztódás kudarca egy ilyen triszómiás zigótában olyan kariotípusokhoz vezethet, mint a 94,XXXX,16+,16+.
Strukturális kromoszóma-rendellenességek
A klasszikus vizsgálatok szerint a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek gyakorisága a vetélési anyagban 4-5%. Azonban sok tanulmányt végeztek a G-sáv széles körű alkalmazása előtt. A modern kutatások azt mutatják, hogy az abortuszok során gyakoribbak a szerkezeti kromoszóma-rendellenességek. A legtöbb különböző típusok szerkezeti rendellenességek. Ezek az anomáliák az esetek mintegy felében a szülőktől öröklődnek, az esetek mintegy felében keletkeznek de novo.
A kromoszóma-rendellenességek hatása a zigóta fejlődésére
A zigóta kromoszóma-rendellenességei általában a fejlődés első heteiben jelentkeznek. Az egyes anomáliák konkrét megnyilvánulásainak meghatározása számos nehézséggel jár.
Sok esetben rendkívül nehéz a terhességi kor meghatározása a vetélésekből származó anyagok elemzésekor. Általában a fogamzás időszakát a ciklus 14. napjának tekintik, de a vetélésen átesett nők gyakran tapasztalnak cikluskésést. Ezenkívül nagyon nehéz lehet megállapítani a megtermékenyített petesejt „halálának” dátumát, mivel a halál pillanatától a vetélésig sok idő telhet el. Triploidia esetén ez az időszak 10-15 hét is lehet. Alkalmazás hormonális gyógyszerek ez az idő még tovább hosszabbodhat.
Ezeket a fenntartásokat figyelembe véve azt mondhatjuk, hogy minél rövidebb a terhességi kor a megtermékenyített petesejt halálakor, annál nagyobb a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága. Creasy és Lauritsen kutatásai szerint a 15 hetes terhesség előtti vetélések esetén a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága körülbelül 50%, 18-21 hetes periódusban körülbelül 15%, 21 hétnél hosszabb időszak esetén körülbelül 5 -8%, ami megközelítőleg megfelel a kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának a perinatális mortalitási vizsgálatokban.
Néhány halálos kromoszóma-rendellenesség fenotípusos megnyilvánulása
Monoszómia Xáltalában a fogantatás után 6 héttel leállnak. Az esetek kétharmadában az 5-8 cm-es magzati hólyag nem tartalmaz embriót, viszont van egy zsinórszerű képződmény embrionális szövet elemeivel, a petezsák maradványaival, a méhlepényben szubamniotikus trombusok találhatók. Az esetek egyharmadában a méhlepényen ugyanazok az elváltozások, de morfológiailag változatlan embriót találnak, amely a fogantatás után 40-45 napos korban elpusztult.
Tetraploidiával A fejlődés a fogantatás után 2-3 héttel leáll, morfológiailag az „üres magzatvíz” jellemzi ezt az anomáliát.
Triszómiák esetén Különféle fejlődési rendellenességek figyelhetők meg, attól függően, hogy melyik kromoszóma az extra. Az esetek túlnyomó többségében azonban a fejlődés nagyon korai stádiumban leáll, és az embrió elemeit sem észlelik. Ez klasszikus eset„üres megtermékenyített petesejt” (anembryonia).
A 16-os triszómia, nagyon gyakori anomália, kisméretű, körülbelül 2,5 cm átmérőjű magzati tojás jelenléte, a chorion üregében egy kis, körülbelül 5 mm átmérőjű magzatvíz és egy 1-2 méretű magzati rudimentum található. mm. Leggyakrabban a fejlődés leáll az embrionális lemez szakaszában.
Egyes triszómiáknál, például a 13-as és 14-es triszómiánál, lehetséges, hogy az embrió körülbelül 6 hét előtt kifejlődik. Az embriókat ciklocephalikus fejforma jellemzi, az állcsont colliculusok záródási hibáival. A méhlepények hipoplasztikusak.
A 21-es triszómiában (újszülöttek Down-szindrómájában) szenvedő magzatoknak nem mindig vannak fejlődési rendellenességei, és ha igen, akkor kisebbek, és nem okozhatják a halálukat. Ilyen esetekben a méhlepény sejtszegény, és úgy tűnik, hogy korai stádiumban leállt a fejlődése. Az embrió halála ilyen esetekben úgy tűnik, hogy a placenta elégtelenségének következménye.
Csúszások. A citogenetikai és morfológiai adatok összehasonlító elemzése lehetővé teszi, hogy kétféle anyajegyet különböztessünk meg: a klasszikus hydatidiform anyajegyeket és az embrionális triploid anyajegyeket.
A triploidiával járó vetéléseknek világos morfológiai képe van. Ez a placenta és a magzatvíz zsák teljes vagy (gyakrabban) részleges cisztás degenerációjának kombinációjában fejeződik ki egy embrióval, amelynek mérete (az embrió) nagyon kicsi a viszonylag nagy magzatvíz zsákhoz képest. A szövettani vizsgálat nem hipertrófiát, hanem a hólyagosan megváltozott trofoblaszt hypotrophiáját mutatja, számos invagináció következtében mikrocisztákat képezve.
Ellen, klasszikus vakond nem érinti sem a magzatvizet, sem az embriót. A vezikulák a syncytiotrophoblast túlzott képződését mutatják, kifejezett vaszkularizációval. Citogenetikai szempontból a legtöbb klasszikus hydatidiform anyajegy kariotípusa 46.XX. Az elvégzett vizsgálatok lehetővé tették a hydatidiform anyajegy kialakulásában szerepet játszó kromoszóma-rendellenességek megállapítását. A klasszikus hydatidiform anyajegy 2 X kromoszómáiról kimutatták, hogy azonosak és apai eredetűek. A hydatidiform anyajegy kialakulásának legvalószínűbb mechanizmusa a valódi androgenezis, amely a petesejt diploid spermium általi megtermékenyítésének eredményeként következik be, ami a második meiotikus osztódás meghiúsulása és a tojás kromoszómaanyagának ezt követő teljes kizárása következtében következik be. A patogenezis szempontjából az ilyen kromoszóma-rendellenességek közel állnak a triploiditás rendellenességeihez.
A kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának becslése a fogantatás idején
Megpróbálhatja kiszámítani a kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező zigóták számát a fogantatáskor, a vetélési anyagban talált kromoszóma-rendellenességek gyakorisága alapján. Mindazonáltal mindenekelőtt meg kell jegyezni, hogy a világ különböző részein végzett vetélési anyagok vizsgálati eredményeinek feltűnő hasonlósága arra utal, hogy a fogantatás idején fellépő kromoszóma-rendellenességek nagyon jellemző jelenségek az emberi reprodukcióban. Ezen túlmenően megállapítható, hogy a legkevésbé gyakori anomáliák (például A, B és F triszómia) a fejlődés nagyon korai szakaszában való leállásával járnak.
A meiózis során a kromoszómák szétválasztása során előforduló különböző rendellenességek relatív gyakoriságának elemzése lehetővé teszi számunkra, hogy a következő fontos következtetéseket vonjuk le:
1. Az egyetlen monoszómia, amelyet a vetélés anyagában találtak, az X monoszómia (az összes aberráció 15%-a). Éppen ellenkezőleg, az autoszomális monoszómiák gyakorlatilag nem találhatók meg a vetélések anyagában, bár elméletileg annyinak kellene lennie, mint az autoszomális triszómiáknak.
2. Az autoszomális triszómiák csoportjában a különböző kromoszómák triszómiáinak gyakorisága jelentősen eltér. A G-sávos módszerrel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a triszómiában minden kromoszóma részt vehet, de egyes triszómiák sokkal gyakoribbak, például a 16-os triszómia az összes triszómia 15%-ában fordul elő.
Ezekből a megfigyelésekből arra a következtetésre juthatunk, hogy nagy valószínűséggel a különböző kromoszómák nem diszjunkciójának gyakorisága megközelítőleg azonos, és a vetélés anyagában előforduló rendellenességek eltérő gyakorisága annak a ténynek köszönhető, hogy az egyes kromoszóma-rendellenességek a fejlődés nagyon korai leállásához vezetnek. szakaszaiban, és ezért nehezen észlelhetők.
Ezek a megfontolások lehetővé teszik, hogy hozzávetőlegesen kiszámítsuk a kromoszóma-rendellenességek tényleges gyakoriságát a fogantatás időpontjában. Bouet számításai azt mutatták minden második fogantatás kromoszóma-rendellenességekkel járó zigótát termel.
Ezek az adatok tükrözik a kromoszóma-rendellenességek átlagos gyakoriságát a fogantatás során a populációban. Ezek a számok azonban jelentősen eltérhetnek a különböző házaspárok között. Egyes párok esetében a kromoszóma-rendellenességek kialakulásának kockázata a fogantatás idején lényegesen magasabb, mint a populáció átlagos kockázata. Az ilyen házaspárokban a rövid távú vetélés sokkal gyakrabban fordul elő, mint más házaspárokban.
Ezeket a számításokat más, más módszerekkel végzett tanulmányok is megerősítik:
1. Hertig klasszikus kutatásai
2. A korionhormon (CH) szintjének meghatározása nők vérében 10 napos fogantatás után. Ez a teszt gyakran pozitívnak bizonyul, bár a menstruáció időben vagy kis késéssel jön, és a nő szubjektíven nem veszi észre a terhesség kezdetét („biokémiai terhesség”).
3. Az indukált abortuszok során nyert anyagok kromoszómaanalízise kimutatta, hogy a 6-9 hetes (a fogamzás utáni 4-7 hét) abortuszok során a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága megközelítőleg 8%, az indukált vetéléseknél pedig 5 hetes periódusban. (3 héttel a fogantatás után) ez a gyakoriság 25%-ra nő.
4. A kromoszómák nem diszjunkciója nagyon gyakori a spermatogenezis során. Tehát Pearson et al. azt találta, hogy az 1. kromoszóma esetében a spermatogenezis során a nondisjunction valószínűsége 3,5%, a 9. kromoszóma esetében - 5%, az Y kromoszómánál - 2%. Ha más kromoszómák esetében a nem diszjunkció valószínűsége megközelítőleg azonos sorrendű, akkor az összes spermiumnak csak 40%-a rendelkezik normális kromoszómakészlettel.
Kísérleti modellek és összehasonlító patológia
A fejlődési leállás gyakorisága
Bár a placentáció típusában és a magzatok számában fennálló különbségek megnehezítik a vemhesség elmaradásának kockázatának összehasonlítását háziállatoknál és embereknél, bizonyos analógiák nyomon követhetők. Háziállatoknál a halálos fogantatások aránya 20 és 60% között mozog.
A főemlősök halálos mutációinak tanulmányozása az emberekéhez hasonló adatokat eredményezett. A fogamzás előtti makákókból izolált 23 blasztociszta közül 10-nek volt súlyos morfológiai rendellenessége.
A kromoszóma-rendellenességek gyakorisága
Csak kísérleti vizsgálatok teszik lehetővé a különböző fejlődési szakaszokban lévő zigóták kromoszómaanalízisét és a kromoszóma-rendellenességek gyakoriságának becslését. A Ford klasszikus tanulmányai az egérembriók 2%-ánál találtak kromoszóma-rendellenességeket a fogantatás után 8-11 nappal. További vizsgálatok kimutatták, hogy ez az embriófejlődés túl előrehaladott szakasza, és a kromoszóma-rendellenességek gyakorisága sokkal magasabb (lásd alább).
A kromoszóma-rendellenességek hatása a fejlődésre
A probléma mértékének tisztázásához nagyban hozzájárult Alfred Gropp lübecki és Charles Ford oxfordi kutatása, amelyet az úgynevezett „dohányegereken” végeztek. Mus poschiavinus). Az ilyen egerek normál egerekkel való keresztezése triploidiák és monoszómiák széles skáláját eredményezi, ami lehetővé teszi mindkét típusú aberráció fejlődésre gyakorolt hatásának értékelését.
Gropp professzor (1973) adatait a táblázat tartalmazza.
| Euploid és aneuploid embriók eloszlása hibrid egerekben | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Fejlődési szakasz | Nap | Kariotípus | Teljes | ||
| Monoszómia | Euploiditás | Triszómia | |||
| Beültetés előtt | 4 | 55 | 74 | 45 | 174 |
| Beültetés után | 7 | 3 | 81 | 44 | 128 |
| 9—15 | 3 | 239 | 94 | 336 | |
| 19 | 56 | 2 | 58 | ||
| Élő egerek | 58 | 58 | |||
Ezek a vizsgálatok lehetővé tették a monoszómiák és a triszómiák fogamzás közbeni előfordulásának egyenlő valószínűségére vonatkozó hipotézis megerősítését: az autoszomális monoszómiák ugyanolyan gyakorisággal fordulnak elő, mint a triszómiák, de az autoszomális monoszómiával rendelkező zigóták a beültetés előtt elhalnak, és nem mutathatók ki a vetélések anyagában .
A triszómiákban az embriók elpusztulása a későbbi szakaszokban következik be, de az egereknél az autoszomális triszómiákban egyetlen embrió sem éli túl a születését.
Gropp csoportjának kutatása kimutatta, hogy a triszómia típusától függően az embriók elpusztulnak különböző dátumok: 8-as, 11-es, 15-ös, 17-es triszómiával - a fogantatást követő 12. nap előtt, 19-es triszómiával - közelebb a esedékességhez.
A kromoszóma-rendellenességek miatti fejlődési leállás patogenezise
A vetélésekből származó anyag tanulmányozása azt mutatja, hogy a kromoszóma-rendellenességek sok esetben az embriogenezis élesen megszakad, így az embrió elemei egyáltalán nem észlelhetők ("üres megtermékenyített peték", anembriónia) (a fejlődés leállása 2-3 előtt). héttel a fogantatás után). Más esetekben lehetőség van az embrió gyakran formálatlan elemeinek kimutatására (a fejlődés 3-4 héttel a fogantatás után megáll). Kromoszóma-rendellenességek jelenlétében az embriogenezis gyakran lehetetlen, vagy a fejlődés legkorábbi szakaszától kezdve súlyosan megzavarodik. Az ilyen rendellenességek megnyilvánulásai sokkal nagyobb mértékben jelentkeznek az autoszomális monoszómiák esetében, amikor a zigóta fejlődése a fogantatást követő első napokban leáll, de az embriogenezis szempontjából kulcsfontosságú kromoszómák triszómiája esetén a fejlődés a fogantatást követő első napokban is leáll. Például a 17-es triszómia csak azokban a zigótákban található meg, amelyek fejlődése a legkorábbi stádiumban leállt. Ezen túlmenően sok kromoszóma-rendellenesség általában a sejtosztódási képesség csökkenésével jár, amint azt az ilyen sejtek tenyészeteivel kapcsolatos vizsgálatok mutatják. in vitro.
Más esetekben a fejlődés a fogantatás után 5-6-7 hétig folytatódhat, ritka esetekben hosszabb ideig. Amint Philip kutatása kimutatta, ilyen esetekben a magzat elhalását nem az embrionális fejlődés megsértésével magyarázzák (a feltárt hibák önmagukban nem okozhatják az embrió pusztulását), hanem az embrió kialakulásának és működésének megsértésével. a méhlepény (a magzati fejlődés szakasza megelőzi a méhlepény kialakulásának szakaszát.
Különböző kromoszóma-rendellenességekkel rendelkező placenta sejtkultúrákon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a legtöbb esetben a placenta sejtosztódása sokkal lassabban megy végbe, mint normál kariotípus esetén. Ez nagyrészt megmagyarázza, hogy a kromoszóma-rendellenességekkel küzdő újszülöttek születési súlya általában alacsony és a placenta súlya csökken.
Feltételezhető, hogy számos kromoszóma-rendellenességből adódó fejlődési rendellenesség pontosan a sejtek csökkent osztódási képességével függ össze. Ebben az esetben az embriófejlődés, a méhlepény fejlődése, valamint a sejtdifferenciálódás és -vándorlás indukciója éles diszinkronizálása következik be.
A méhlepény elégtelen és késleltetett kialakulása az embrió alultápláltságához és hipoxiájához, valamint a méhlepény hormontermelésének csökkenéséhez vezethet, ami további oka lehet a vetélések kialakulásának.
Újszülötteknél a 13-as, 18-as és 21-es triszómiák sejtvonalain végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a sejtek lassabban osztódnak, mint egy normál kariotípus esetén, ami a legtöbb szervben a sejtsűrűség csökkenésében nyilvánul meg.
A rejtély az, hogy az egyetlen élettel kompatibilis autoszomális triszómiával (21-es triszómia, Down-szindróma) egyes esetekben az embrió korai stádiumban történő fejlődésének késése és spontán vetélés, más esetekben pedig az embrió fejlődése károsodatlan. terhesség és életképes gyermek születése. A vetélésekből és a 21-es triszómiával rendelkező újszülöttekből származó sejtkultúrák összehasonlítása azt mutatta, hogy a sejtek osztódási képességében mutatkozó különbségek az első és a második esetben élesen különböznek, ami megmagyarázhatja az ilyen zigóták eltérő sorsát.
A kvantitatív kromoszóma-rendellenességek okai
A kromoszóma-rendellenességek okainak tanulmányozása rendkívül nehéz, elsősorban ennek a jelenségnek a nagy gyakorisága, mondhatni egyetemessége miatt. Nagyon nehéz helyesen összegyűjteni a terhes nők kontrollcsoportját, a spermatogenezis és az oogenezis zavarait nagyon nehéz tanulmányozni. Ennek ellenére azonosítottak néhány etiológiai tényezőt, amelyek növelik a kromoszóma-rendellenességek kockázatát.
A szülőkhöz közvetlenül kapcsolódó tényezők
Az anyai életkor befolyása a 21-es triszómiában szenvedő gyermek születésének valószínűségére azt sugallja, hogy az anyai életkor befolyásolhatja az embrió halálos kromoszóma-rendellenességeinek valószínűségét. Az alábbi táblázat az anyai életkor és a vetélési anyag kariotípusa közötti összefüggést mutatja.
| Az anya átlagos életkora az abortuszok kromoszóma-rendellenességeinél | ||
|---|---|---|
| Kariotípus | Megfigyelések száma | Átlagos életkor |
| Normál | 509 | 27,5 |
| Monoszómia X | 134 | 27,6 |
| Triploidia | 167 | 27,4 |
| Tetraploidia | 53 | 26,8 |
| Autoszomális triszómiák | 448 | 31,3 |
| Triszómia D | 92 | 32,5 |
| Triszómia E | 157 | 29,6 |
| Triszómia G | 78 | 33,2 |
Amint a táblázat mutatja, nem volt összefüggés az anyai életkor és az X monoszómiával, triploidiával vagy tetraploidiával összefüggő spontán vetélések között. Az autoszomális triszómiák esetében általában az anyai átlagéletkor növekedését figyelték meg, de a kromoszóma különböző csoportjaira eltérő adatokat kaptak. A csoportokban végzett megfigyelések teljes száma azonban nem elegendő a minták magabiztos megítéléséhez.
Az anyai életkort inkább a megnövekedett kockázat a D (13, 14, 15) és G (21, 22) csoport akrocentrikus kromoszómáinak triszómiájával járó vetélések, ami egybeesik a halvaszületések kromoszóma-rendellenességeinek statisztikájával is.
A triszómia egyes eseteinél (16, 21) meghatározták az extra kromoszóma eredetét. Kiderült, hogy az anyai életkor csak az extra kromoszóma anyai eredete esetén jár együtt a triszómia fokozott kockázatával. Nem találták az apai életkornak a triszómia megnövekedett kockázatát.
Állatkísérletek fényében felmerült az ivarsejtek öregedése és a késleltetett megtermékenyítés, valamint a kromoszóma-rendellenességek kockázata közötti lehetséges kapcsolat. Az ivarsejtek öregedése alatt a spermiumok öregedését értjük a női reproduktív traktusban, a petesejt öregedését vagy a tüszőn belüli túlérettség következtében, vagy a petesejt tüszőből való késleltetése következtében, vagy a petesejt elöregedése következtében. petevezeték túlérettsége (késett megtermékenyítés a csőben). Valószínűleg hasonló törvények működnek az emberekben is, de erre még nem sikerült megbízható bizonyítékot szerezni.
Környezeti tényezők
Kimutatták, hogy a fogamzáskor fellépő kromoszóma-rendellenességek valószínűsége nő az ionizáló sugárzásnak kitett nőknél. Összefüggést feltételeznek a kromoszóma-rendellenességek kockázata és más tényezők, különösen a kémiai tényezők hatása között.
Következtetés
1. Nem minden terhesség tartható fenn rövid ideig. Az esetek nagy százalékában a magzat kromoszóma-rendellenességei okozzák a vetéléseket, és nem lehet élő gyermeket szülni. A hormonkezelés késleltetheti a vetélést, de nem segítheti elő a magzat túlélését.
2. A házastársak genomjának fokozott instabilitása a meddőség és a vetélés egyik kiváltó oka. A kromoszóma-rendellenességek elemzésével végzett citogenetikai vizsgálat segít azonosítani az ilyen házaspárokat. A megnövekedett genomiális instabilitás egyes esetekben a specifikus antimutagén terápia növelheti a fogantatás valószínűségét egészséges gyermek. Egyéb esetekben donor termékenyítés vagy donorpete használata javasolt.
3. Kromoszómális tényezők okozta vetélés esetén a nő szervezete „emlékezhet” a megtermékenyített petesejtre adott kedvezőtlen immunológiai válaszre (immunológiai imprinting). Ilyen esetekben a donor megtermékenyítés vagy donorpete felhasználása után fogant embriók esetében kilökődési reakció is kialakulhat. Ilyen esetekben speciális immunológiai vizsgálat javasolt.
(18-as triszómia vagy 19-es triszómia) egy ritka genetikai betegség, amelyben az emberi 18-as kromoszóma egy része vagy egy teljes kromoszómapár megkettőződik. Az ilyen hibával küzdő emberek általában alacsony születési súlyúak, alacsony intelligenciával és többszörös fejlődési rendellenességekkel rendelkeznek, beleértve a kifejezett mikrokefáliát, a rosszul formázott füleket, a kiálló tarkót és a jellegzetes egyedi arcvonásokat. 100-ból 60 esetben az embriók ezzel genetikai hiba, meghal.
Az Edwards-szindróma gyakoribb a nőknél, mint a férfiaknál. a betegek közel 80%-a - ezek nők. Edwards-szindrómás gyermek megjelenhet 30 év feletti nőknél (bár vannak kivételek, amelyek sokkal ritkábban fordulnak elő). Az ezzel a hibával született gyermekeknek mindössze 12%-a éli túl azt a kort, amikor már felmérhető a gyermek szellemi képessége. Általában minden túlélő csecsemőnek súlyos születési rendellenességei vannak, így nem élnek sokáig.
Az Edwards-szindróma okai
Az Edwards-szindróma okai nem teljesen ismertek. Ez a szindróma Az agyvel, szívvel, koponya-arcszerkezettel, gyomorral és vesékkel kapcsolatos számos rendellenességhez és hibához kapcsolódik.
Az emberi testben minden sejt 23 párat tartalmaz, amelyeket a szüleitől örököltek. És minden reproduktív sejtben ugyanannyi készlet van: férfiaknál ezek XY spermiumok, nőknél XX petesejt. Amikor a megtermékenyített petesejt bizonyos tényezők hatására osztódik, mutáció lép fel, amelynek eredményeként egy másik pár jelenik meg a 18. kromoszómapárban - egy további. Ez az oka az Edwards-szindróma előfordulásának és kialakulásának.
Két másolat helyett az ilyen szindrómában szenvedő gyermekeknek három kromoszóma másolata van. Ezt a mutációt triszómiának nevezik. A név tartalmazza annak a kromoszómapárnak a számát is, amelyben a mutáció bekövetkezett - triszómia 18. Ez a lehetőség egy teljes triszómia, amely nagyon nehéz, és a betegség minden jelével rendelkezik.
Azt kell mondani, hogy van még kétféle mutáció. Az összes Edwards-szindrómás gyermek 2%-ánál fordul elő transzlokáció a 18. párban. Ez azt jelenti, hogy az extra kromoszóma csak egy része jelent meg a 18. kromoszómapárban. A gyermekek 3%-ának van mozaiktriszómiája – amikor a plusz kromoszóma nincs jelen a test minden sejtjében.
A kromoszómabetegségek a veleszületett örökletes betegségek nagy csoportját alkotják. Az emberi örökletes patológia szerkezetében az egyik vezető helyet foglalják el. Az újszülöttek körében végzett citogenetikai vizsgálatok szerint a kromoszómapatológia gyakorisága 0,6-1,0%. A kromoszómapatológia legmagasabb gyakoriságát (legfeljebb 70%) a korai spontán vetélések anyagában rögzítettük.
Következésképpen a legtöbb kromoszóma-rendellenesség emberben még az embriogenezis korai szakaszával sem kompatibilis. Az ilyen embriók a beültetés során (7-14 napos fejlődés) eliminálódnak, ami klinikailag a menstruációs ciklus késéseként vagy elvesztéseként nyilvánul meg. Néhány embrió röviddel a beültetés után elhal (korai vetélés). A numerikus kromoszóma-rendellenességek viszonylag kevés változata kompatibilis a posztnatális fejlődéssel, és kromoszómabetegségekhez vezet (Kuleshov N.P., 1979).
A kromoszómabetegségek az ivarsejtek érése során, a megtermékenyítés során vagy a zigóta hasításának korai szakaszában fellépő genomiális károsodás eredményeként jelennek meg. Valamennyi kromoszómabetegség három nagy csoportra osztható: 1) ploiditási rendellenességekkel kapcsolatosak; 2) a kromoszómák számának megsértése okozza; 3) a kromoszómaszerkezet változásaihoz kapcsolódik.
A ploidikus zavarokkal összefüggő kromoszóma-rendellenességeket a triploidia és a tetraploidia képviseli, amelyek elsősorban a spontán vetélések anyagában találhatók meg. Csak elszigetelt esetek születtek olyan triploid gyermekek születéséről, akiknek súlyos fejlődési rendellenességei voltak, és nem egyeztethetők össze a normális élettevékenységgel. A triploidia előfordulhat digeny (a diploid petesejt megtermékenyítése haploid spermium által), valamint diandry (a fordított változat) és diszpermia (a haploid petesejt két spermium általi megtermékenyítése) eredményeként.
Az egyes kromoszómák számának megsértésével összefüggő kromoszómális betegségeket vagy egy teljes monoszómia (két homológ kromoszóma közül az egyik normális), vagy egy teljes triszómia (három homológ) képviseli. Az élveszületésekben a teljes monoszómia csak az X kromoszómán fordul elő (Shereshevsky-Turner-szindróma), mivel a legtöbb monoszómia a halmaz többi kromoszómáján (Y kromoszóma és autoszóma) az intrauterin fejlődés nagyon korai szakaszában elhal, és még a spontán eredetű anyagokban is meglehetősen ritka. abortált embriók és magzatok.
Megjegyzendő azonban, hogy a spontán abortuszok során is meglehetősen nagy gyakorisággal (kb. 20%) mutatják ki az X monoszómiát, ami magas, 99% feletti prenatális letalitást jelez. Az egyik esetben az X monoszómiás embriók, egy másik esetben a Shereshevsky-Turner-szindrómás lányok élve születésének oka ismeretlen. Számos hipotézis magyarázza ezt a tényt, amelyek közül az egyik az X-monoszómális embriók megnövekedett pusztulását a recesszív letális gének egyetlen X-kromoszómán való megjelenésének nagyobb valószínűségével hozza összefüggésbe.
Az élveszületések teljes triszómiái az X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 és 22 kromoszómákon fordulnak elő. A kromoszóma-rendellenességek legmagasabb gyakorisága - akár 70% - a korai abortuszok során figyelhető meg. A triszómiák az 1., 5., 6., 11. és 19. kromoszómán még az abortív anyagban is ritkák, ami e kromoszómák nagy morfogenetikai jelentőségét jelzi. Gyakrabban fordulnak elő teljes mono- és triszómiák a készlet számos kromoszómájához mozaik állapotban mind spontán vetéléseknél, mind MVD-ben (többszörös veleszületett rendellenességben) szenvedő gyermekeknél.
A kromoszómaszerkezet felborulásával összefüggő kromoszómabetegségek a részleges mono- vagy triszómiás szindrómák nagy csoportját alkotják. Általában a szülők ivarsejtjeiben jelenlévő kromoszómák szerkezeti átrendeződései eredményeként jönnek létre, amelyek a meiózisban zajló rekombinációs folyamatok megzavarása miatt az átrendeződésben részt vevő kromoszómafragmensek elvesztéséhez vagy feleslegéhez vezetnek. A részleges mono- vagy triszómiák szinte minden kromoszómára ismertek, de csak néhányuk alkot egyértelműen diagnosztizálható klinikai szindrómát.
Ezeknek a szindrómáknak a fenotípusos megnyilvánulásai polimorfabbak, mint a teljes mono- és triszómiás szindrómáké. Ez részben annak tudható be, hogy a kromoszóma fragmentumok mérete és ebből következően génösszetétele minden esetben változhat, illetve az is, hogy ha az egyik szülő kromoszómatranszlokációban szenved, a gyermekben az egyik kromoszóma részleges triszómiája alakulhat ki. részleges monoszómiával kombinálva a másikon.
Numerikus kromoszóma-rendellenességekkel összefüggő szindrómák klinikai és citogenetikai jellemzői.
1. Patau szindróma (13-as triszómia). Először 1960-ban írták le. A citogenetikai változatok különbözőek lehetnek: 13-as teljes triszómia (a kromoszómák nem disjunkciója meiózisban, az esetek 80%-ában az anyában), transzlokációs változat (D/13 és G/13 Robertson-transzlokációk), mozaikformák, további gyűrűs kromoszóma 13, izokromoszómák.
A betegeknek súlyos szerkezeti anomáliái vannak: lágy- és kemény szájpadhasadék, ajakhasadék, fejletlen vagy hiányzó szemek, rosszul formázott fülek, kéz- és lábfej csontjai deformálódnak, számos belső szervi rendellenesség, például veleszületett szívhibák (sövényhibák). és nagy hajók) ). Mély idiotizmus. A gyermekek várható élettartama kevesebb, mint egy év, általában 2-3 hónap. A lakosság gyakorisága 1:7800.
2. Edwards-szindróma (18-as triszómia). Leírása 1960-ban történt. Citogenetikailag a legtöbb esetben a teljes 18-as triszómia képviseli (az egyik szülő gametikus mutációja, általában anyai oldalon). Emellett mozaikformák is megtalálhatók, és nagyon ritkán figyelhetők meg transzlokációk. A szindróma fő tüneteinek kialakulásáért felelős kritikus szegmens a 18q11 szegmens. Nem találtunk klinikai különbséget a citogenetikai formák között. A betegek keskeny homlokkal és szélesen kiálló fejtámlával, nagyon alacsonyan elhelyezkedő, deformálódott fülekkel, az alsó állkapocs fejletlenségével, széles és rövid ujjakkal rendelkeznek. Tól től
belső hibákat, kombinált hibákat meg kell jegyezni a szív-érrendszer, hiányos bélrotáció, vesefejlődési rendellenességek stb. Az Edwards-szindrómás gyermekek születési súlya alacsony. Késik a pszichomotoros fejlődés, az idiotizmus és az imbecilitás. A várható élettartam legfeljebb egy év - 2-3 hónap. Népességi gyakoriság: 1:6500.
4. 
Down-szindróma (21-es triszómia). Először Down angol orvos írta le 1866-ban. A populáció gyakorisága 1 eset / 600-700 újszülött. Az ilyen szindrómában szenvedő gyermekek születési gyakorisága az anya életkorától függ, és 35 év után meredeken növekszik. A citogenetikai változatok nagyon változatosak, de kb. 15. S. Le (6) fent (8) lent
5.
Az esetek 95%-át a 21-es kromoszóma egyszerű triszómiája jelenti, ami a szülők meiózisában bekövetkező kromoszómák nem diszjunkciója eredménye. A polimorf molekuláris genetikai markerek jelenléte lehetővé teszi a specifikus szülő és a meiózis azon stádiumának meghatározását, amelynél a diszjunkció bekövetkezett. A szindróma intenzív tanulmányozása ellenére a kromoszómák nem diszjunkciójának okai még mindig tisztázatlanok. Etiológiailag fontos tényezők a pete intra- és extrafollikuláris túlérése, a chiasma számának csökkenése vagy hiánya a meiózis első osztódásában. A szindróma mozaik formáit (2%), Robertson-féle transzlokációs változatokat (4%) jegyezték fel. A transzlokációs formák körülbelül 50%-a a szülőktől öröklődik, és 50%-a mutáció de novo. A szindróma fő tüneteinek kialakulásáért felelős kritikus szegmens a 21q22 régió.
A betegek lerövidült végtagjaik, kis koponya, lapos és széles orrhíd, keskeny palpebrális repedések ferde bemetszéssel, a felső szemhéj túlnyúló redői - epicanthus, felesleges bőr a nyakon, rövid végtagok, keresztirányú négyujjas tenyérredő (majombarázda). A belső szervek hibái közül a veleszületett szívhibák ill gyomor-bél traktus, amelyek meghatározzák a betegek várható élettartamát. Mérsékelt súlyosságú mentális retardáció jellemzi. A Down-szindrómás gyerekek gyakran ragaszkodóak és ragaszkodóak, engedelmesek és figyelmesek. Életképességük csökken.
A nemi kromoszóma-rendellenességekkel kapcsolatos szindrómák klinikai és citogenetikai jellemzői.
1. Shereshevsky-Turner szindróma (az X kromoszóma monoszómiája). Ez a monoszómia egyetlen formája az emberben
élveszületéseknél kimutatható. Az 50%-os egyszerű monoszómián kívül az X kromoszómán vannak mozaikformák, az X kromoszóma hosszú és rövid karjainak deléciói, izo-X kromoszómák, valamint gyűrűs X kromoszómák. Érdekes megjegyezni, hogy a 45,X/46,XY mozaik az összes ilyen szindrómában szenvedő beteg 2-5%-át teszi ki, és sokféle jellemző jellemzi: a tipikus Shereshevsky-Turner-szindrómától a normál férfi fenotípusig.
A népesség gyakorisága 1: 3000 újszülött. A betegek alacsony termetűek, hordó alakú mellkasuk, széles válluk, keskeny medencéjük és lerövidült alsó végtagjaik vannak. Nagyon jellegzetes vonása a rövid nyak, a fej hátsó részétől kinyúló bőrredők (szfinxnyak). Alacsony szőrnövekedést tapasztalnak a fej hátsó részén, a bőr hiperpigmentációját, valamint csökkent látást és hallást. A szem belső sarkai magasabban helyezkednek el, mint a külsők. Gyakoriak a veleszületett szív- és vesehibák. A betegeknél a petefészek alulfejlődését észlelik. Terméketlen. Az intellektuális fejlődés a normális határokon belül van. Az érzelmek infantilizmusa és a hangulat instabilitása tapasztalható. A betegek nagyon életképesek.
2. X poliszómia szindróma ( Triszómia X). Citogenetikailag a 47,XXXX, 48,XXXX és 49,XXXXXX formákat detektáljuk. Az X kromoszóma számának növekedésével a normától való eltérés mértéke nő. Tetra- és pentaszómiás X-ben szenvedő nőknél a mentális fejlődés eltéréseit, a csontváz és a nemi szervek rendellenességeit írtak le. A teljes vagy mozaik formában lévő 47,XXX kariotípusú nők általában normális fizikai és szellemi fejlettséggel és intelligenciával rendelkeznek - a normál alsó határán belül. Ezeknek a nőknek számos enyhe eltérése van a fizikai fejlődésben, a petefészek működési zavara és a korai menopauza, de születhetnek utódaik. A népesség gyakorisága 1/1000 újszülött lány.
3. Klinefelter-szindróma. Leírása 1942-ben történt. A népesség gyakorisága 1: 1000 fiú. A szindróma citogenetikai változatai különbözőek lehetnek: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Mind a teljes, mind a mozaikformákat feljegyezték. A betegek magasak, aránytalanul hosszú végtagokkal. Gyermekkorukban törékeny testalkatuk jellemzi őket, és 40 év után elhíznak. Aszténikus vagy eunuch-szerű testtípust alakítanak ki: keskeny vállak, széles medence, női típusú zsírlerakódás, gyengén fejlett
izmok, ritka arcszőrzet. A betegeknél a herék fejletlensége, a spermatogenezis hiánya, a libidó csökkenése, az impotencia és a meddőség. Általában mentális retardáció alakul ki. IQ 80 alatt.
4. Y-kromoszóma poliszémia szindróma (dupla Y vagy „extra Y kromoszóma”). A népesség gyakorisága 1: 1000 fiú. Citogenetikailag jelölt teljes és mozaikos formák. A legtöbb egyén nem különbözik az egészségesektől testi és szellemi fejlődésében. Az ivarmirigyek normálisan fejlettek, növekedésük általában magas, a fogak és a csontrendszer rendellenességei is előfordulnak. Megfigyelt pszichopata vonások: érzelmek instabilitása, antiszociális viselkedés, agresszióra való hajlam, homoszexualitás. A betegek nem mutatnak jelentős szellemi retardációt, és néhány beteg általában normális 
intelligencia. Az esetek 50%-ában normális utódaik születhetnek.
A kromoszómák szerkezeti átrendeződésével kapcsolatos szindrómák klinikai és genetikai jellemzői.
A macska kiáltása szindróma (5p monoszómia). Leírása 1963-ban történt. A populáció gyakorisága 1: 50 000. A citogenetikai változatok az 5. kromoszóma rövid karjának részleges deléciójától a teljes delécióig változnak. A szindróma főbb tüneteinek kialakulásában az 5p15 szegmens nagy jelentőséggel bír. Az egyszerű deléciókon kívül az 5-ös gyűrűs kromoszómát, a mozaikformákat, valamint az 5-ös kromoszóma rövid karja (egy kritikus szegmens elvesztésével) és egy másik autoszóma közötti transzlokációkat figyeltek meg.
A betegség diagnosztikai jelei: mikrokefália, szokatlan, macska nyávogására emlékeztető sírás (különösen a születés utáni első hetekben); anti-mongoloid szemforma, kancsal, hold alakú arc, széles orrnyereg. A fülek alacsonyan állnak és deformálódnak. Keresztirányú tenyérredő és rendellenességek vannak a kezek és az ujjak szerkezetében. Mentális retardáció az imbecilitás szakaszában. Meg kell jegyezni, hogy az olyan jelek, mint a hold alakú arc és a macska kiáltása az életkorral enyhülnek, valamint a mikrokefália és a strabismus egyértelműen azonosítható. A várható élettartam a belső szervek veleszületett rendellenességeinek súlyosságától függ. A legtöbb beteg élete első éveiben meghal.
A kromoszómák mikroszerkezeti rendellenességeivel összefüggő szindrómák és rosszindulatú daganatok klinikai és citogenetikai jellemzői.
A közelmúltban a klinikai citogenetikai vizsgálatok a kromoszómaelemzés nagy felbontású módszereire támaszkodtak, amelyek lehetővé tették a mikrokromoszómális mutációk létezésének feltételezését, amelyek kimutatása a fénymikroszkóp képességeinek határán van.
Szabványos citogenetikai módszerekkel lehet elérni a 400-at meg nem haladó szegmensszámú kromoszómák vizuális felbontását, a Younis által 1976-ban javasolt prometafázis elemzési módszerekkel pedig akár 550 szegmensszámú kromoszómák is előállíthatók. -850. Ezekkel a kromoszómaelemzési módszerekkel nem csak a CFPR-ben szenvedő betegeknél, hanem néhány ismeretlen Mendel-szindrómában és különböző rosszindulatú daganatokban is kimutathatók a kromoszóma szerkezetében fellépő kisebb eltérések. A legtöbb mikrokromoszóma-rendellenességhez kapcsolódó szindróma ritka - 1 eset 50 000-100 000 újszülöttből.
Retinoblasztóma. A retinoblasztómában, a retina rosszindulatú daganatában szenvedő betegek a rákos betegek 0,6-0,8%-át teszik ki. Ez az első olyan daganat, amelynél összefüggést állapítottak meg a kromoszómapatológiával. Citogenetikailag ez a betegség a 13. kromoszóma 13q14 szegmensének mikrodelécióját mutatja. A mikrodeléciók mellett mozaikformák és transzlokációs változatok is megtalálhatók. Számos olyan esetet írtak le, amikor a 13. kromoszóma egy szegmense az X kromoszómába került.
Nem volt összefüggés a törölt fragmens mérete és fenotípusos megnyilvánulások. A betegség általában körülbelül 1,5 éves korban kezdődik, és az első jelei a pupillák fénylése, a pupilla lomha fényreakciója, majd a vakságig tartó látáscsökkenés. A retinoblasztóma szövődményei közé tartozik a retina leválása és a másodlagos glaukóma. 1986-ban egy tumorszuppresszor gént fedeztek fel a kritikus 13ql4 szegmensben RBI, amely volt az első emberben felfedezett antionkogén.
Monogén betegségek, amelyek a kromoszóma instabilitásában nyilvánulnak meg.
A mai napig új típusú genomvariabilitást állapítottak meg, amelyek gyakoriságukban és mechanizmusukban különböznek a szokásos mutációs folyamatoktól. A genom instabilitásának egyik megnyilvánulása sejtszinten a kromoszóma instabilitása. A kromoszóma-instabilitást a kromoszóma-rendellenességek és a testvérkromatid-cserék (SCO) spontán és/vagy indukált gyakoriságának növekedésével értékelik. A spontán kromoszóma-rendellenességek megnövekedett gyakoriságát először 1964-ben mutatták ki Fanconi-vérszegénységben szenvedő betegeknél, és az SCO megnövekedett gyakoriságát Bloom-szindrómában. 1968-ban megállapították, hogy a xeroderma pigmentosum, egy fotodermatózis, amelyben az UV-sugárzás által kiváltott kromoszóma-rendellenességek gyakorisága megnövekszik, a sejtek azon képességének megsértésével jár, hogy javítsák (helyreállítsák) DNS-üket az UV-sugárzás okozta károsodásból.
Jelenleg mintegy másfél tucat monogén patológiás tünet ismert, amelyek a kromoszóma fokozott törékenységével járnak. Ezekben a betegségekben nincsenek specifikus kromoszómakárosodási területek, de a kromoszóma-rendellenességek általános gyakorisága nő. Ennek a jelenségnek a molekuláris mechanizmusa leggyakrabban a DNS-javító enzimeket kódoló egyes gének hibáihoz kapcsolódik. Ezért a legtöbb kromoszóma-instabilitással járó betegséget DNS-javító betegségeknek is nevezik. Annak ellenére, hogy ezek a betegségek klinikai megnyilvánulásaikban különböznek, mindegyikre jellemző a rosszindulatú daganatokra való fokozott hajlam, a korai öregedés jelei, Neurológiai rendellenességek, immunhiányos állapotok, veleszületett rendellenességek, bőr megnyilvánulásai, gyakran megfigyelhető mentális retardáció.
A DNS-javító gének mutációi mellett a kromoszóma-instabilitással járó betegségek más, a genom stabilitását biztosító gének hibáin is alapulhatnak. Az utóbbi időben egyre több bizonyíték gyűlik fel arra vonatkozóan, hogy a kromoszómaszerkezet instabilitásában megnyilvánuló betegségek mellett vannak olyan monogén hibák is, amelyek kromoszómaszám instabilitást okozó betegségekhez vezetnek. A monogén betegségek ilyen független csoportjaként megkülönböztethetünk olyan ritka kóros állapotokat, amelyek az embriogenezis során a szomatikus sejtekben a kromoszóma nem-szűkülésének nem véletlenszerű, öröklődő jellegére utalnak.
Ezeknél a betegeknél a citogenetikai vizsgálat során a sejtek kis részében (általában 5-20%-ban) a halmaz több kromoszómáján egyszerre szomatikus mozaikságot mutatnak ki, vagy egy házaspárnak több testvére is lehet kromoszómamozaikban. Feltételezhető, hogy az ilyen betegek „mitotikus mutánsai” a recesszív gének számára, amelyek a mitózis egyes szakaszait szabályozzák. Kétségtelen, hogy az ilyen típusú mutációk többsége halálos, és a túlélő egyedeknél a sejtosztódási patológia viszonylag enyhe formái vannak. Annak ellenére, hogy a fenti betegségeket az egyes gének hibái okozzák, citogenetikai vizsgálatot kell végezni olyan betegeknél, akiknél gyanítható ezt a patológiát segít az orvosnak ezen állapotok differenciáldiagnózisában.
A kromoszómaszerkezet instabilitásával járó betegségek:
Bloom-szindróma. Leírása 1954-ben történt. A fő diagnosztikai jellemzők: alacsony születési súly, növekedési visszamaradás, keskeny arc pillangó alakú bőrpírral, masszív orr, immunhiány és rosszindulatú daganatos megbetegedésre való hajlam. A mentális retardáció nem minden esetben figyelhető meg. Citogenetikailag a testvérkromatid cserék (SEC) számának sejtenkénti 120-150-re történő növekedése jellemzi, bár ezek száma általában nem haladja meg a 6-8 cserét sejtenként. Ezenkívül nagy gyakorisággal detektálják a kromatidtöréseket, valamint a dicentrikusokat, gyűrűket és kromoszóma-fragmenseket. A betegek mutációi vannak a DNS-ligáz 1 génben, amely a 19-19q13.3 kromoszómán lokalizálódik, de a Bloom-szindróma gén a 15q26.1 szegmenshez van hozzárendelve.
Fanconi vérszegénység . Autoszomális recesszív öröklődésű betegség. Leírása 1927-ben történt. Főbb diagnosztikai jelek: hypoplasia sugárés hüvelykujj, késleltetett növekedés és fejlődés, a bőr hiperpigmentációja az ágyékban és a hónaljban. Ezenkívül megfigyelhető a csontvelő hypoplasia, a leukémiára való hajlam és a külső nemi szervek hypoplasiája. Citogenetikailag többszörös kromoszóma-rendellenességek – kromoszómatörések és kromatidcserék – jellemzik. Ez egy genetikailag heterogén betegség, pl. klinikailag hasonló fenotípust a különböző gének mutációi okoznak. Ennek a betegségnek legalább 7 formája van: A - a gén a 16q24.3 szegmensben lokalizálódik; B - a gén lokalizációja ismeretlen; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9 р13. A leggyakoribb forma az A - a betegek körülbelül 60% -a.
Werner-szindróma (korai öregedés szindróma). Autoszomális recesszív öröklődésű betegség. Leírása 1904-ben történt. A fő diagnosztikai jelek a következők: idő előtti őszülés és kopaszodás, a bőr alatti zsír- és izomszövet sorvadása, szürkehályog, korai érelmeszesedés, endokrin patológia (diabetes mellitus). Meddőség, magas hang és rosszindulatú daganatokra való hajlam jellemzi. A betegek 30-40 éves korukban halnak meg. Citogenetikailag különböző kromoszómális transzlokációkkal rendelkező sejtklónok jellemzik (különféle transzlokációk mozaikossága). A betegség génje a 8p11-p12 szegmensben lokalizálódik.
Fragile X szindróma.
Az egyes kromoszómaszegmensekben (az úgynevezett törékeny régiókban vagy a kromoszómák törékeny helyeiben) fokozott gyakorisággal előforduló kromoszómatörések vagy kromatid-rések általában nem járnak semmilyen betegséggel. Van azonban kivétel ez alól a szabály alól. 1969-ben mentális retardációval járó szindrómában szenvedő betegeknél specifikus citogenetikai marker jelenlétét fedezték fel - az X-kromoszóma hosszú karjának disztális részében az Xq27.3 szegmensben kromatid törést vagy rést rögzítenek egyes sejteket.
Később kiderült, hogy egy olyan szindrómában szenvedő család első klinikai leírását, amelyben a mentális retardáció a vezető klinikai tünet, még 1943-ban írták le P. Martin és Y. Bell angol orvosok. A Martin-Bell-szindrómát vagy a fragilis X-szindrómát az Xq27.3 szegmensben található törékeny X-kromoszóma jellemzi, amelyet speciális sejttenyésztési körülmények között, folsavhiányos környezetben mutatnak ki.
Ebben a szindrómában a törékeny helyet FRAXA-nak nevezik. A betegség fő diagnosztikai jelei: mentális retardáció, széles arc akromegáliás jegyekkel, nagy kiálló fülek, autizmus, hipermobilitás, gyenge koncentráció, beszédhibák, gyermekeknél hangsúlyosabb. A kötőszöveti rendellenességek az ízületek túlnyúlásával és a mitrális billentyű defektusával is felfigyeltek. A törékeny X-kromoszómával rendelkező férfiak mindössze 60%-a rendelkezik a klinikai tünetek viszonylag teljes skálájával, a betegek 10%-ának nincs arcrendellenessége, 10%-ának csak mentális retardációja van egyéb jelek nélkül.
A törékeny X-szindróma szokatlan öröklődése és magas populációs gyakorisága miatt érdekes (1:1500-3000). Az öröklődés szokatlan természete, hogy a mutáns gén férfihordozóinak csak 80%-ánál mutatkoznak a betegség jelei, a fennmaradó 20%-uk klinikailag és citogenetikailag is normális, bár a mutációt a lányaiknak való átadása után unokák is megfertőződhettek. . Ezeket a férfiakat transzmittereknek hívják, i.e. egy nem expresszált mutáns gén transzmitterei, amely a következő generációkban expresszálódik.
Ezenkívül kétféle nő létezik - a mutáns gén heterozigóta hordozói:
a) hím transzmitterek lányai, akiknél nem jelentkeznek a betegség tünetei, és akiknél a törékeny X-kromoszóma nem mutatható ki;
b) normál hím transzmitterek unokái és az érintett férfiak nővérei, akiknél az esetek 35%-ában a betegség klinikai tünetei vannak.
Így a Martin-Bell-szindróma génmutációja kétféle formában létezik, amelyek penetranciájukban különböznek egymástól: az első forma egy fenotípusosan csendes premutáció, amely a női meiózison áthaladva teljes mutációvá (a második forma) alakul át. Felfedezték a mentális retardáció kialakulásának egyértelmű függőségét az egyén törzskönyvi helyzetétől. Ugyanakkor jól látható a várakozás jelensége - a betegség súlyosabb megnyilvánulása a következő generációkban.
A mutáció molekuláris mechanizmusa 1991-ben vált világossá, amikor a kialakulásáért felelős gén ennek a betegségnek. A gén az FMR1 nevet kapta (angolul – Fragile site Mental Retardation 1 – a kromoszóma törékeny szakasza, amely az 1-es típusú mentális retardáció kialakulásához kapcsolódik). Azt találták, hogy az Xq27.3 lókusz klinikai megnyilvánulásai és citogenetikai instabilitása egy egyszerű trinukleotid ismétlődő CGG FMR-1 gén első exonjának többszörös növekedésén alapul.
Normális emberekben ezen ismétlődések száma az X kromoszómában 5 és 52 között van, betegeknél pedig 200 vagy több. A betegeknél a CGG ismétlődések számában bekövetkező éles, hirtelen változást a trinukleotid ismétlődések számának növekedésének nevezik: kimutatták, hogy a CGG ismétlődések expanziója jelentősen függ a leszármazott nemétől; észrevehetően megnövekszik, ha a mutáció anyáról fiúra száll. Fontos megjegyezni, hogy a nukleotid ismétlődő expanziója posztzigotikus esemény, és az embriogenezis nagyon korai szakaszában következik be.
Edwards szindróma vagy triszómia 18 egy súlyos veleszületett betegség, amelyet kromoszóma-rendellenességek okoznak. Ez az egyik leggyakoribb patológia ebben a kategóriában ( gyakoriságában csak a második a Down-szindróma után). A betegséget számos fejlődési rendellenesség jellemzi különféle szervekés rendszerek. A gyermek prognózisa általában kedvezőtlen, de sok függ attól, hogy a szülők milyen ellátást tudnak nyújtani.
Az Edwards-szindróma prevalenciája világszerte 0,015 és 0,02% között változik. Nincs egyértelmű függés a területtől vagy a fajtól. Statisztikai adatok szerint a lányok 3-4-szer gyakrabban betegszenek meg, mint a fiúk. Ennek az aránynak tudományos magyarázatát még nem sikerült azonosítani. Azonban számos olyan tényezőt figyeltek meg, amelyek növelhetik ennek a patológiának a kockázatát.
A többi kromoszómamutációhoz hasonlóan az Edwards-szindróma is elvileg gyógyíthatatlan betegség. A legmodernebb kezelési és gondozási módszerek csak életben tarthatják a gyermeket, és hozzájárulhatnak fejlődésének bizonyos előrehaladásához. Nincsenek egységes ajánlások az ilyen gyermekek ellátására a lehetséges rendellenességek és szövődmények sokfélesége miatt.
Érdekes tények
- Ennek a betegségnek a fő tüneteit a 20. század elején ismertették.
- Az 1900-as évek közepéig nem lehetett elegendő információt gyűjteni erről a patológiáról. Először is, ehhez megfelelő szintű technológiai fejlesztésre volt szükség, amely lehetővé tenné az extra kromoszóma kimutatását. Másodszor, a legtöbb gyermek élete első napjaiban vagy heteiben halt meg az alacsony szintű orvosi ellátás miatt.
- A betegség és a kiváltó ok első teljes leírása ( egy extra 18. kromoszóma megjelenése) csak 1960-ban készítette el John Edward orvos, akiről akkor nevezték el az új patológiát.
- Az Edwards-szindróma valós előfordulása 2,5-3 ezer fogantatásból 1 eset. 0,03 – 0,04% ), azonban a hivatalos adatok jóval alacsonyabbak. Ez azzal magyarázható, hogy az ilyen anomáliával rendelkező embriók csaknem fele nem éli túl, és a terhesség spontán vetéléssel vagy a magzat méhen belüli halálával végződik. A vetélés okának részletes diagnosztizálására ritkán kerül sor.
- A triszómia egy kromoszómamutáció egy változata, amelyben az ember sejtjei nem 46, hanem 47 kromoszómát tartalmaznak. Ebben a betegségcsoportban csak 3 szindróma található. Az Edwards-szindróma mellett ezek a Down-szindrómák ( triszómia 21 kromoszóma) és Patau ( triszómia 13 kromoszóma). Más további kromoszómák jelenlétében a patológia összeegyeztethetetlen az élettel. Csak ebben a három esetben lehetséges egy élő gyermek születése és annak további ( bár lassan) növekedés és fejlődés.
A genetikai patológia okai
Edwards-szindróma az genetikai betegség, amelyet egy további kromoszóma jelenléte jellemez az emberi genomban. A patológia látható megnyilvánulásait okozó okok megértéséhez meg kell találni, hogy maguk a kromoszómák és a genetikai anyag egésze. Minden emberi sejtnek van egy magja, amely a genetikai információ tárolásáért és feldolgozásáért felelős. A sejtmag 46 kromoszómát tartalmaz ( 23 pár), amelyek többszörösen csomagolt DNS-molekula ( Dezoxiribonukleinsav). Ez a molekula bizonyos szakaszokat, úgynevezett géneket tartalmaz. Mindegyik gén egy adott fehérje prototípusa az emberi szervezetben. Ha szükséges, a sejt információt olvas ki ebből a prototípusból, és előállítja a megfelelő fehérjét. A génhibák abnormális fehérjék termeléséhez vezetnek, amelyek felelősek a genetikai betegségek előfordulásáért.
Egy kromoszómapár két azonos DNS-molekulából áll ( az egyik apai, a másik anyai), amelyeket egy kis híd köt össze ( centromer). Két kromoszóma tapadásának helye egy párban meghatározza a teljes kapcsolat alakját és mikroszkóp alatti megjelenését.
Minden kromoszóma különböző genetikai információkat tárol (kb különböző fehérjék), és a következő csoportokra oszthatók:
- A csoport 1-3 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek nagy méretűek és X alakúak;
- B csoport 4-5 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek szintén nagyok, de a centroméra a középponttól távolabb fekszik, ezért az alakja az X betűhöz hasonlít, középpontja lefelé vagy felfelé tolódik;
- C csoport 6-12 pár kromoszómát tartalmaz, amelyek alakjukban hasonlítanak a B csoport kromoszómáira, de méretükben kisebbek náluk;
- D csoport 13-15 pár kromoszómát tartalmaz, amelyeket közepes méret és a centromer elhelyezkedése a molekulák legvégén jellemez, ami hasonlít a V betűhöz;
- E csoport 16-18 pár kromoszómát tartalmaz, amelyekre a centromer kis mérete és középső elhelyezkedése jellemző. X betű alakú);
- F csoport 19-20 kromoszómapárt tartalmaz, amelyek valamivel kisebbek, mint az E csoport kromoszómái, és hasonló alakúak;
- G csoport 21-22 pár kromoszómát tartalmaz, amelyekre V-alak és nagyon kis méret jellemző.
Az Edwards-szindróma az úgynevezett kromoszómális betegségekre utal, amikor a probléma nem a génhiba, hanem a teljes DNS-molekula hibája. Pontosabban, ennek a betegségnek a klasszikus formája egy extra 18. kromoszóma jelenlétét jelenti. A kariotípus ilyen esetekben 47,XX, 18+ ( lánynak) és 47,ХY, 18+ ( fiúnak). Az utolsó számjegy a további kromoszóma számát jelzi. A túlzott genetikai információ a sejtekben a betegség megfelelő megnyilvánulásainak megjelenéséhez vezet, amelyeket összefoglalóan „Edwards-szindrómának” neveznek. További ( harmadik) a 18-as kromoszóma adott egy másik ( tudományosabb) a betegség neve 18-as triszómia.
A kromoszómahiba formájától függően ennek a betegségnek három típusát különböztetjük meg:
- Teljes triszómia 18. Az Edwards-szindróma teljes vagy klasszikus formája azt jelenti, hogy a test összes sejtje extra kromoszómával rendelkezik. A betegség ezen változata az esetek több mint 90% -ában fordul elő, és a legsúlyosabb.
- Részleges triszómia 18. A 18-as részleges triszómia nagyon ritka jelenség ( az összes Edwards-szindróma esetnek legfeljebb 3%-a). Ezzel a test sejtjei nem tartalmaznak egy egész további kromoszómát, hanem annak csak egy töredékét. Ez a hiba lehet a genetikai anyag helytelen felosztásának eredménye, de nagyon ritka. Néha a tizennyolcadik kromoszóma egy része egy másik DNS-molekulához kapcsolódik ( bekerül a szerkezetébe, meghosszabbítva a molekulát, vagy egyszerűen egy híd segítségével „megtapad”.). Az ezt követő sejtosztódás ahhoz a tényhez vezet, hogy a szervezetnek 2 normál kromoszómája van, a 18-as számú, és ezekből a kromoszómákból még néhány gén ( egy DNS-molekula megőrzött fragmentuma). Ebben az esetben a születési rendellenességek száma sokkal alacsonyabb lesz. Nem az összes, a 18. kromoszómában kódolt genetikai információban van többlet, hanem csak annak egy részében. A 18-as részleges triszómiában szenvedő betegek prognózisa jobb, mint a teljes formában szenvedő gyermekeknél, de továbbra is rosszak.
- Mozaik alakú. Az Edwards-szindróma mozaik formája a betegség eseteinek 5-7% -ában fordul elő. Megjelenésének mechanizmusa eltér más fajoktól. Az a tény, hogy itt a hiba a spermium és a tojás fúziója után alakult ki. Mindkét ivarsejt ( csírasejtek) kezdetben normális kariotípussal rendelkezett, és mindegyik fajból egy kromoszómát hordozott. A fúzió után 46,XX vagy 46,XY normál képletű sejt keletkezett. Hiba történt a cella felosztása során. Amikor a genetikai anyagot megduplázták, az egyik fragmentum további 18. kromoszómát kapott. Így egy bizonyos szakaszban kialakul egy embrió, amelynek néhány sejtje normális kariotípussal rendelkezik ( például 46,XX), egy része pedig az Edwards-szindróma kariotípusa ( 47,XX, 18+). A kóros sejtek aránya soha nem haladja meg az 50%-ot. Számuk attól függ, hogy a kezdeti cella osztódásának melyik szakaszában történt a hiba. Minél később történik ez, annál kisebb lesz a hibás sejtek aránya. A forma arról kapta a nevét, hogy a test összes sejtje egyfajta mozaikot képvisel. Némelyikük egészséges, mások súlyos genetikai patológiával rendelkeznek. Ilyenkor nincs mintázat a sejtek eloszlásában a szervezetben, vagyis nem lehet minden hibás sejtet csak egy helyen lokalizálni, hogy eltávolítható legyen. Általános állapot A páciens jobban érzi magát, mint a 18-as triszómia klasszikus formájával.
A legújabb kutatások szerint a 18-as kromoszóma 557 gént tartalmaz, amelyek legalább 289 különböző fehérjét kódolnak. Százalékosan kifejezve ez a teljes genetikai anyag körülbelül 2,5%-a. Azok a zavarok, amelyeket egy ilyen nagy egyensúlyhiány okoz, nagyon súlyosak. A nem megfelelő mennyiségű fehérje számos anomáliát meghatároz a különböző szervek és szövetek fejlődésében. Edwards-szindróma esetén leggyakrabban a koponya csontjai, az idegrendszer egyes részei, a szív- és érrendszer, valamint a húgyúti rendszer érintett. Nyilvánvalóan ez annak a ténynek köszönhető, hogy az ezen a kromoszómán található gének ezeknek a bizonyos szerveknek és rendszereknek a fejlődéséhez kapcsolódnak.
Így az Edwards-szindróma fő és egyetlen oka egy további DNS-molekula jelenléte. Leggyakrabban ( a betegség klasszikus formájában) az egyik szülőtől örökölte. Általában minden ivarsejt ( spermium és petesejt) 22 párosítatlan szomatikus kromoszómát és egy nemi kromoszómát tartalmaznak. Egy nő mindig a 22+X standard halmazt adja át a gyereknek, a férfi pedig 22+X vagy 22+Y. Ez határozza meg a gyermek nemét. A szülők ivarsejtjei a közönséges sejtek két halmazra osztásával jönnek létre. Normális esetben az anyasejt két egyenlő részre oszlik, de néha nem minden kromoszóma oszlik ketté. Ha a 18. pár nem vált el a sejt pólusainál, akkor az egyik tojás ( vagy az egyik spermium) előre hibás lesz. Nem 23, hanem 24 kromoszóma lesz. Ha ez a sejt részt vesz a megtermékenyítésben, a gyermek további 18. kromoszómát kap.
A következő tényezők befolyásolhatják a helytelen sejtosztódást:
- A szülők életkora. Bebizonyosodott, hogy az anya életkorával egyenes arányban nő a kromoszóma-rendellenességek valószínűsége. Edwards-szindrómában ez a kapcsolat kevésbé kifejezett, mint más hasonló patológiákban ( például Down-szindróma). De a 40 év feletti nők esetében átlagosan 6-7-szer nagyobb a kockázata annak, hogy gyermeket szüljenek ezzel a patológiával. Ez az apa életkorától való függés sokkal kisebb mértékben figyelhető meg.
- Dohányzás és alkohol. A rossz szokások, például a dohányzás és az alkoholizmus befolyásolhatják szaporító rendszer emberben, befolyásolja a csírasejtek osztódását. Így ezen anyagok rendszeres használata ( valamint egyéb kábítószerek) növeli a genetikai anyag nem megfelelő elosztásának kockázatát.
- Gyógyszerek szedése. Néhány gyógyszereket ha helytelenül veszik be az első trimeszterben, befolyásolhatják a csírasejtek osztódását és provokálhatják az Edwards-szindróma mozaikformáját.
- A nemi szervek betegségei. Korábbi fertőzések károsodással nemi szervek befolyásolhatja a megfelelő sejtosztódást. Általában növelik a kromoszómális és genetikai betegségek kockázatát, bár kifejezetten Edwards-szindrómára vonatkozóan nem végeztek hasonló vizsgálatokat.
- Sugárzás. A nemi szervek röntgensugárzásnak vagy más ionizáló sugárzásnak való kitettsége genetikai mutációkat okozhat. Az ilyen külső hatások különösen veszélyesek a serdülőkorban, amikor a sejtosztódás a legaktívabb. A sugárzást alkotó részecskék könnyen behatolnak a szövetekbe, és egyfajta „bombázásnak” teszik ki a DNS-molekulát. Ha ez a sejtosztódáskor következik be, különösen nagy a kromoszómamutáció kockázata.
Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás újszülöttek?
Mint ismeretes, az Edwards-szindróma a születés előtt diagnosztizálható, de a legtöbb esetben ezt a betegséget közvetlenül a gyermek születése után észlelik. Az ilyen patológiában szenvedő újszülötteknél számos kifejezett fejlődési rendellenesség van, amelyek néha lehetővé teszik a helyes diagnózis azonnali gyanúját. A megerősítést később, speciális genetikai elemzéssel végzik el. Az Edwards-szindrómás újszülötteknél a következő jellegzetes fejlődési rendellenességek vannak:
- a koponya alakjának megváltozása;
- a fülek alakjának megváltozása;
- a szájpadlás fejlődésének anomáliái;
- hintaláb;
- rendellenes ujjhossz;
- az alsó állkapocs alakjának megváltozása;
- az ujjak összeolvadása;
- a nemi szervek rendellenes fejlődése;
- a kezek hajlító helyzete;
- dermatoglifikus jelek.
A koponya alakjának megváltoztatása
Az Edwards-szindróma tipikus tünete a dolichocephaly. Így nevezik az újszülött feje alakjának jellegzetes változását, amely más genetikai betegségekben is előfordul. Dolichocephalokban ( ilyen tünetben szenvedő gyermekek) hosszabb és keskenyebb koponya. Ennek az anomáliának a jelenlétét speciális mérésekkel pontosan megerősítik. Határozza meg a koponya szélességének a parietális csontok szintjén a koponya hosszához viszonyított arányát ( az orrnyereg feletti nyúlványtól az occipitalis kitüremkedésig). Ha a kapott arány kevesebb, mint 75%, akkor a gyermek dolichocephalic. Ez a tünet önmagában nem jelent súlyos rendellenességet. Ez csak egyfajta koponyaforma, amely teljesen normális embereknél is megtalálható. Az Edwards-szindrómás gyermekek az esetek 80-85%-ában kifejezett dolichocephalok, akiknél a koponya hosszának és szélességének aránytalansága speciális mérések nélkül is észrevehető. A koponya kóros fejlődésének másik változata az úgynevezett mikrokefália, amelyben a fej mérete összességében túl kicsi a test többi részéhez képest. Először is, ez nem vonatkozik az arckoponyára ( állkapocs, arccsont, szemgödör), nevezetesen a koponya, amelyben az agy található. A mikrokefália kevésbé gyakori Edwards-szindrómában, mint a dolichocephalyban, de nagyobb gyakorisággal fordul elő, mint egészséges embereknél.
A fül alakjának megváltoztatása
Ha a dolichocephaly normális változata lehet, akkor az Edwards-szindrómás gyermekeknél az auricle kialakulásának patológiája sokkal súlyosabb. Bizonyos mértékig ez a tünet a betegség teljes formájában szenvedő gyermekek több mint 95% -ánál figyelhető meg. Mozaik formában a gyakorisága valamivel alacsonyabb. A fülcsont általában alacsonyabban helyezkedik el, mint a normál embereknél ( néha szemmagasság alatt). A fülkagylót alkotó porc jellegzetes dudorai rosszul meghatározottak vagy hiányoznak. A lebeny vagy a tragus is hiányozhat ( egy kis kiálló porcterület a hallónyílás előtt). Maga a hallójárat általában beszűkült, és körülbelül 20-25%-ban teljesen hiányzik. A szájpadlás fejlődési rendellenességei
A felső állkapocs palatinus nyúlványai az embrionális fejlődés során összeolvadnak, és kialakul a kemény szájpad. Edwards-szindrómás gyermekeknél ez a folyamat gyakran hiányos marad. Azon a helyen, ahol a középső varrat található normál embereknél ( a nyelvvel a kemény szájpadlás közepén érezhető) hosszirányú hasítékuk van. Ennek a hibának több változata létezik:
- lágy szájpadhasadék ( a szájpadlás hátsó, mély része, amely a torkon lóg);
- a kemény szájpadlás részleges összeolvadása ( a rés nem terjed ki az egész felső állkapocsra);
- a kemény és lágy szájpadlás teljes összeolvadása;
- a szájpadlás és az ajak teljes nem fúziója.
Ezeket a fejlődési hibákat szájpadhasadéknak, szájpadhasadéknak és ajakhasadéknak is nevezik. Mindegyik előfordulhat Edwards-szindrómán kívül is, de az ilyen patológiás gyermekeknél különösen magas a gyakoriságuk ( az újszülöttek közel 20%-a). Sokkal gyakrabban ( az újszülöttek 65%-a) van egy másik jellemzője, mint magas vagy gótikus égbolt. Normális változathoz sorolható, hiszen egészséges embereknél is előfordul.
A szájpadhasadék vagy a felső ajak jelenléte nem erősíti meg az Edwards-szindrómát. Ez a rendellenesség meglehetősen nagy gyakorisággal és függetlenül fordulhat elő, más szervek és rendszerek egyidejű rendellenességei nélkül. Ennek az anomáliának a kijavítására számos szokásos sebészeti beavatkozás létezik.
Ringató láb
Ez a neve a láb jellegzetes elváltozásának, amely főleg az Edwards-szindróma részeként jelentkezik. Gyakorisága ebben a betegségben eléri a 75%-ot. A hiba a talus, a calcaneus és a navicularis csontok közötti helytelen kapcsolatból áll. Gyermekeknél lapos-valgus lábdeformitásnak minősül. Külsőleg egy újszülött lábfeje így néz ki. A sarokgumó, amelyen a láb hátsó része támaszkodik, hátrafelé nyúlik ki. Az ív teljesen hiányozhat. Ez könnyen észrevehető, ha ránézünk a lábfejre belül. Normális esetben ott egy homorú vonal jelenik meg, amely a saroktól a nagylábujj tövéig halad. Lábbal ez a vonal nem létezik. A láb lapos vagy akár domború. Ez az, ami miatt úgy néz ki, mint egy hintaszék lábai.
Rendellenes ujjhossz
Az Edwards-szindrómás gyermekek lábujjaik hosszában rendellenesek lehetnek a lábuk szerkezetének megváltozása miatt. Különösen a hüvelykujjról beszélünk, amely általában a leghosszabb. Az ilyen szindrómában szenvedő újszülötteknél a hossza rövidebb, mint a második ujj. Ezt a hibát csak akkor lehet észrevenni, ha az ujjakat kiegyenesítjük és gondosan megvizsgáljuk. Az életkor előrehaladtával, ahogy a gyermek nő, egyre észrevehetőbbé válik. Mivel a hallux rövidülése elsősorban a billegő lábakon fordul elő, ezeknek a tüneteknek a gyakorisága újszülötteknél megközelítőleg azonos. Felnőtteknél a nagylábujj lerövidítése nem rendelkezik azonos diagnosztikai értékkel. Az ilyen hiba lehet egy egészséges ember egyéni jellemzője vagy más tényezők hatásának következménye ( ízületek deformációja, csontbetegségek, nem megfelelő cipő viselése). Ebben a tekintetben ezt a jelet csak újszülötteknél kell lehetséges tünetnek tekinteni, más fejlődési rendellenességek jelenlétében.
Az alsó állkapocs alakjának megváltoztatása
Az újszülötteknél az alsó állkapocs alakjának változása az esetek közel 70% -ában fordul elő. Normális esetben a gyermekek álla nem nyúlik ki annyira, mint a felnőtteknél, de az Edwards-szindrómás betegeknél túlságosan visszahúzódott. Ez az alsó állkapocs fejletlensége miatt következik be, amelyet mikrognatiának neveznek. mikrogén). Ez a tünet más veleszületett betegségekben is előfordul. Nem olyan ritka, hogy hasonló arcvonásokkal rendelkező felnőtteket találni. Egyidejű patológiák hiányában ezt a norma változatának tekintik, bár ez bizonyos nehézségekhez vezet. A mikrognatiában szenvedő újszülötteknél általában gyorsan kialakulnak a következő problémák:
- képtelenség hosszú ideig csukva tartani a száját ( nyálszivárgás);
- táplálkozási nehézségek;
- a fogak késői fejlődése és helytelen elhelyezkedése.
Ujjfúzió
Az ujjak összeolvadása vagy tudományosan syndactyly az újszülöttek körülbelül 45%-ánál figyelhető meg. Leggyakrabban ez az anomália a lábujjakat érinti, de szindaktília a kezeken is előfordul. Enyhe esetekben a fúziót egy bőrredő alkotja, mint egy rövid membrán. Súlyosabb esetekben a csontszövet hidak általi összeolvadása figyelhető meg. A syndactylia nemcsak Edwards-szindrómában fordul elő, hanem sok más kromoszómabetegségben is. Vannak olyan esetek is, amikor ez a fejlődési hiba volt az egyetlen, és egyébként a beteg nem különbözött a normál gyerekektől. Ebben a tekintetben az ujjak összeolvadása csak az Edwards-szindróma egyik lehetséges jele, amely segít a diagnózis gyanújában, de nem erősíti meg.
Anomáliák a nemi szervek fejlődésében
Közvetlenül a születés után az Edwards-szindrómás újszülöttek néha rendellenességeket tapasztalhatnak a külső nemi szervek fejlődésében. Általában a teljes húgyúti rendszer fejlődési rendellenességeivel kombinálódnak, de ez nem állapítható meg speciális diagnosztikai intézkedések nélkül. A legtöbb gyakori anomáliák kívülről látható a pénisz fejletlensége fiúknál és hipertrófia ( méretének növekedése) csikló lányoknál. Az esetek körülbelül 15-20%-ában fordulnak elő. Valamivel ritkábban a húgycső kóros elhelyezkedése figyelhető meg ( hypospadias) vagy herék hiánya a herezacskóban fiúknál ( kriptorchidizmus).A kezek hajlított helyzete
A kezek hajlító helyzete az ujjak sajátos elrendezése, amelyet nem annyira a kéz területének szerkezeti rendellenességei, hanem a fokozott izomtónus okoznak. Az ujjak és a kéz hajlítói folyamatosan feszülnek, ezért úgy tűnik, hogy a hüvelyk- és kisujj takarja a többi ujjat, amelyek a tenyérre nyomódnak. Ez a tünet számos veleszületett patológiában megfigyelhető, és nem kifejezetten az Edwards-szindrómára jellemző. Ha azonban ilyen alakú ecsetet észlelünk, akkor ezt a patológiát kell feltételezni. Ezzel az ujjak hajlító helyzetét az újszülöttek csaknem 90% -ánál figyelik meg. Dermatoglif jelek
Az újszülötteknél számos kromoszóma-rendellenesség jellegzetes dermatoglifikus elváltozásokkal jár ( rendellenes minták és redők a tenyér bőrén). Edwards-szindrómával az esetek közel 60%-ában kimutathatók bizonyos jelek. Főleg a betegség mozaikos vagy részleges formáinak előzetes diagnosztizálásához fontosak. A 18-as teljes triszómia esetén a dermatoglifikát nem veszik igénybe, mivel az Edwards-szindróma gyanújához más, észrevehetőbb fejlődési anomáliák is elegendőek. Az Edwards-szindróma fő dermatoglif jelei a következők:
- az ujjbegyek ívei nagyobb gyakorisággal helyezkednek el, mint az egészséges embereknél;
- bőrredő az utolsó között ( köröm) és utolsó előtti ( középső) az ujjak falánjai hiányoznak;
- Az újszülöttek 30%-ának van egy úgynevezett keresztirányú barázda a tenyerén ( majomvonal, Simian vonal).
A fenti jeleken kívül van még egész sor lehetséges fejlődési rendellenességek, amelyek segíthetnek az Edwards-szindróma előzetes diagnosztizálásában. Egyes adatok szerint egy részletes külső vizsgálat akár 50 külső jelet is képes kimutatni. A fent bemutatott leggyakoribb tünetek kombinációja nagy valószínűséggel azt jelzi, hogy a gyermeknek ez a súlyos patológiája van. Az Edwards-szindróma mozaikváltozatánál nem biztos, hogy több anomáliáról van szó, de ezek közül akár az egyik jelenléte is utal egy speciális genetikai vizsgálatra.
Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás gyerekek?
Az Edwards-szindrómás gyermekeknél általában sokféle társbetegség alakul ki, ahogy idősebbek. Tüneteik a születés után néhány héten belül megjelennek. Ezek a tünetek a szindróma első megnyilvánulásai lehetnek, mivel a mozaikváltozat esetén ritka esetekben a betegség közvetlenül a születés után észrevétlen marad. Ezután a betegség diagnosztizálása bonyolultabbá válik. A szindróma születéskor észlelt külső megnyilvánulásainak többsége megmarad, és észrevehetőbbé válik. A koponya formájáról, a billenő lábról, a fülkagyló deformációjáról stb. beszélünk. Fokozatosan újabbak is hozzáadódnak hozzájuk külső megnyilvánulások, amit nem lehetett azonnal észrevenni a születés után. Ebben az esetben olyan jelekről beszélünk, amelyek az első életévben megjelenhetnek a gyermekeknél.
Az Edwards-szindrómás gyermekek a következő külső jellemzőkkel rendelkeznek:
- a fizikai fejlődés elmaradása;
- dongaláb;
- kóros izomtónus;
- abnormális érzelmi reakciók.
Visszamaradott fizikai fejlődés
A fizikai fejlődés késése a gyermek alacsony születési súlyával magyarázható ( normál terhesség alatt csak 2000-2200 g). Jelentős szerepe van genetikai hiba, amely nem teszi lehetővé minden testrendszer normális és harmonikus fejlődését. A fő mutatók, amelyek alapján a gyermek növekedését és fejlődését értékelik, jelentősen csökkennek.A következő antropometrikus mutatók segítségével észlelheti a gyermek lemaradását:
- gyermek magassága;
- a gyermek súlya;
- A mellkas kerülete;
- Fejkörfogat ( ez a mutató normális vagy akár megnövekedett is lehet, de a koponya veleszületett deformációja miatt nem lehet rá támaszkodni).
Dongaláb
A lúdtalp a láb csontjainak és ízületeinek deformációjának, valamint az idegrendszer általi normális kontroll hiányának a következménye. A gyerekek nehezen kezdenek el járni ( a legtöbben veleszületett rendellenességek miatt nem élik meg ezt a stádiumot). Külsőleg a lúdtalp jelenléte a lábfej deformációja és a lábak rendellenes nyugalmi helyzete alapján ítélhető meg.Rendellenes izomtónus
A kóros tónus, amely születéskor a kéz hajlító helyzetét okozza, a növekedés során más izomcsoportokban is megjelenik. Leggyakrabban az Edwards-szindrómás gyermekek izomereje csökkent, petyhüdtek és nincs normális tónusuk. A központi idegrendszer károsodásának természetétől függően egyes csoportok fokozott tónusúak lehetnek, ami ezen izmok görcsös összehúzódásaiban nyilvánul meg. például karhajlítók vagy lábfeszítők). Külsőleg ez a mozgások minimális koordinációjának hiányában nyilvánul meg. Néha a görcsös összehúzódások a végtagok rendellenes meghajlásához vagy akár diszlokációhoz vezetnek.Rendellenes érzelmi reakciók
Az érzelmek hiánya vagy abnormális kifejezése az agy bizonyos részeinek fejlődésében fellépő rendellenességek következménye. leggyakrabban a kisagy és a corpus callosum). Ezek a változások súlyos mentális retardációhoz vezetnek, amely kivétel nélkül minden Edwards-szindrómás gyermeknél megfigyelhető. Külsőleg az alacsony fejlettség a jellegzetes „hiányzó” arckifejezésben és a külső ingerekre adott érzelmi válasz hiányában nyilvánul meg. A gyermek nem tartja jól a szemkontaktust ( nem követi a szem előtt mozgó ujjat stb.). Az éles hangokra adott válasz hiánya az idegrendszer és a hallókészülék károsodásának következménye lehet. Mindezek a jelek a gyermek növekedésével az élet első hónapjaiban feltárulnak.Hogyan néznek ki az Edwards-szindrómás felnőttek?
Az esetek túlnyomó többségében az Edwards-szindrómával született gyermekek nem élik túl a felnőttkort. E betegség teljes formájában, amikor a test minden sejtjében egy extra kromoszóma van jelen, a gyermekek 90%-a 1 éves koruk előtt meghal a belső szervek fejlődésének súlyos rendellenességei miatt. Szervezetük még az esetleges hibák műtéti korrekciója és magas színvonalú ellátás mellett is fogékonyabb a fertőző betegségekre. Ezt elősegítik a legtöbb gyereknél előforduló étkezési zavarok is. Mindez magyarázza az Edwards-szindróma legmagasabb halálozási arányát. Enyhébb mozaikforma esetén, amikor a test sejtjeinek csak egy része tartalmaz rendellenes kromoszómakészletet, a túlélési arány valamivel magasabb. Azonban még ezekben az esetekben is csak néhány beteg éli túl a felnőttkort. Megjelenésüket a születéskor jelen lévő veleszületett rendellenességek határozzák meg ( ajakhasadék, deformálódott fül stb.). A fő tünet, amely kivétel nélkül minden gyermeknél jelen van, a súlyos mentális retardáció. A felnőttkort megélt Edwards-szindrómás gyermek mélyen mentálisan visszamaradt ( 20-nál kisebb IQ, ami a szellemi retardáció legsúlyosabb fokának felel meg). Az orvosi irodalom általában olyan elszigetelt eseteket ír le, amelyekben az Edwards-szindrómás gyermekek túlélték a felnőttkort. Emiatt túl kevés objektív adat halmozódott fel ahhoz, hogy beszéljünk róla külső jelek e betegség felnőtteknél.
A genetikai patológia diagnosztizálása
Jelenleg az Edwards-szindróma diagnosztizálásának három fő szakasza van, amelyek mindegyike több szakaszt foglal magában lehetséges módszerek. Mivel ez a betegség gyógyíthatatlan, a szülőknek érdemes odafigyelniük ezeknek a módszereknek a lehetőségeire, és élniük kell velük. A legtöbb vizsgálatot speciális prenatális diagnosztikai központokban végzik, ahol minden szükséges felszerelés rendelkezésre áll a genetikai betegségek felderítéséhez. Azonban még egy genetikussal vagy neonatológussal való konzultáció is hasznos lehet. Az Edwards-szindróma diagnózisa a következő szakaszokban lehetséges:
- diagnózis a fogantatás előtt;
- diagnosztika az intrauterin fejlődés során;
- diagnózis születés után.
Diagnózis a fogantatás előtt
A diagnózis a gyermek fogantatása előtt történik ideális lehetőség, de sajnos az orvostudomány fejlődésének jelenlegi szakaszában lehetőségei nagyon korlátozottak. Az orvosok többféle módszert is használhatnak arra, hogy a kromoszóma-rendellenességben szenvedő gyermek megnövekedett valószínűségét javasolják, de semmi több. A helyzet az, hogy az Edwards-szindrómával elvileg nem lehet kimutatni a rendellenességeket a szülőkben. Egy hibás csírasejt 24 kromoszómával csak egy a sok ezer közül. Ezért a fogantatás pillanata előtt nem lehet biztosan megmondani, hogy gyermek születik-e ezzel a betegséggel.A fogamzás előtti fő diagnosztikai módszerek a következők:
- Családi történelem. A családtörténet mindkét szülő részletes kikérdezése származásukról. Az orvost minden örökletes eset érdekli ( és különösen kromoszómális) betegségek a családban. Ha legalább az egyik szülő triszómiás esetre emlékszik ( Edwards, Down, Patau szindróma), ez nagymértékben növeli a beteg gyermek születésének valószínűségét. A kockázat azonban továbbra sem haladja meg az 1%-ot. Ha ezek a betegségek az ősöknél ismétlődnek, a kockázat sokszorosára nő. Lényegében az elemzés egy neonatológussal vagy genetikussal folytatott konzultációból áll. A szülők előzetesen megpróbálhatnak részletesebb információkat gyűjteni őseikről ( lehetőleg 3-4 térdig). Ez növeli a módszer pontosságát.
- Kockázati tényezők kimutatása. A fő kockázati tényező, amely objektív módon növeli a kromoszóma-rendellenességek kockázatát, az anyai életkor. Mint fentebb említettük, a 40 év utáni anyák esetében az Edwards-szindrómás gyermek születésének valószínűsége többszörösére nő. Egyes jelentések szerint 45 év után ( anya életkora) szinte minden ötödik terhességet kromoszómapatológia kísér. Legtöbbjük vetéléssel végződik. Egyéb tényezők közé tartoznak a korábbi fertőző betegségek, krónikus betegségek, rossz szokások. A diagnózisban betöltött szerepük azonban sokkal kisebb. Ez a módszer sem ad pontos választ arra a kérdésre, hogy fogan-e Edwards-szindrómás gyermek.
- Szülők genetikai elemzése. Ha a korábbi módszerek a szülők megkérdezésére korlátozódtak, akkor a genetikai elemzés egy teljes értékű vizsgálat, amely speciális felszerelést, reagenseket és képzett szakembereket igényel. A szülőktől vért vesznek, amelyből laboratóriumban izolálják a leukocitákat. Speciális anyagokkal végzett kezelés után az osztódási szakaszban lévő kromoszómák jól láthatóvá válnak ezekben a sejtekben. Ily módon összeáll a szülők kariotípusa. Az esetek túlnyomó többségében ez normális ( itt kimutatható kromoszóma-rendellenességekkel a szaporodás valószínűsége elhanyagolható). Ezenkívül speciális markerek használatával ( molekulaláncok töredékei) hibás géneket tartalmazó DNS-szakaszok kimutathatók. Itt azonban nem kromoszóma-rendellenességeket találunk majd, hanem olyan genetikai mutációkat, amelyek nem befolyásolják közvetlenül az Edwards-szindróma valószínűségét. Így a szülők fogantatás előtti genetikai elemzése a bonyolultság és a magas költségek ellenére sem ad egyértelmű választ a patológia prognózisára vonatkozóan.
Diagnózis a magzati fejlődés során
A méhen belüli fejlődés időszakában számos módszer létezik, amelyek közvetlenül vagy közvetve megerősíthetik a magzat kromoszómális patológiájának jelenlétét. Ezeknek a módszereknek a pontossága sokkal nagyobb, mivel az orvosok nem a szülőkkel, hanem magával a magzattal foglalkoznak. Maga az embrió és saját DNS-sel rendelkező sejtjei egyaránt rendelkezésre állnak a tanulmányozáshoz. Ezt a szakaszt prenatális diagnózisnak is nevezik, és ez a legfontosabb. Ebben az időben megerősítheti a diagnózist, figyelmeztetheti a szülőket a patológia jelenlétére, és szükség esetén megszakíthatja a terhességet. Ha egy nő úgy dönt, hogy szül, és az újszülött életben van, akkor az orvosoknak lehetőségük lesz előre felkészülni a szükséges ellátás biztosítására.A prenatális diagnosztika keretében a fő kutatási módszerek a következők:
- Ultrahang ( Ultrahang) . Ez a módszer non-invazív, azaz nem jár az anya vagy a magzat szöveteinek károsodásával. Teljesen biztonságos és minden terhes nő számára ajánlott a prenatális diagnózis részeként ( életkoruktól vagy a kromoszómabetegségek fokozott kockázatától függetlenül). A standard program feltételezi, hogy az ultrahangot háromszor kell elvégezni ( a terhesség 10–14., 20–24. és 32–34. hetében). Ha a kezelőorvos a veleszületett rendellenességek lehetőségét gyanítja, nem tervezett ultrahangot lehet végezni. Edwards-szindrómára utalhat a magzat méretének és súlyának elmaradása, nagy mennyiségű magzatvíz és látható fejlődési rendellenességek ( mikrokefália, csontdeformáció). Ezek a rendellenességek nagy valószínűséggel súlyos genetikai betegségekre utalnak, de az Edwards-szindróma nem erősíthető meg véglegesen.
- Amniocentézis. Az amniocentézis egy citológiai ( sejtes) a magzatvíz elemzése. Az orvos óvatosan behelyez egy speciális tűt az ultrahangos készülék irányítása alatt. A szúrást olyan helyen végezzük, ahol nincsenek hurkok a köldökzsinórban. Fecskendő segítségével levesszük a vizsgálathoz szükséges mennyiségű magzatvizet. Az eljárás a terhesség minden trimeszterében elvégezhető, de a kromoszóma rendellenességek diagnosztizálásának optimális időszaka a terhesség 15. hetét követő időszak. szövődmények aránya ( egészen a spontán abortuszig) legfeljebb 1%, ezért az eljárást indikáció hiányában nem szabad elvégezni. A magzatvíz összegyűjtése után a kapott anyagot feldolgozzák. Ezek a folyadékok a baba bőrének felszínéről származó sejteket tartalmaznak, amelyek DNS-mintákat tartalmaznak. Ők azok, akiket genetikai betegségek jelenlétére tesztelnek.
- Kordocentézis. A cordocentesis a prenatális diagnózis leginformatívabb módszere. Érzéstelenítés után és ultrahangos gép vezérlése mellett az orvos speciális tűvel átszúrja a köldökzsinóron áthaladó éret. Így vérmintát veszünk ( 5 ml-ig) fejlődő gyermek. Az elemzés elvégzésének technikája hasonló a felnőttekéhez. Ez az anyag nagy pontossággal vizsgálható különféle genetikai rendellenességekre. Ez magában foglalja a magzati kariotipizálást is. Ha van további 18. kromoszóma, akkor igazolt Edwards-szindrómáról beszélhetünk. Ez a teszt a terhesség 18. hete után javasolt ( optimális esetben 22-25 hét). A lehetséges szövődmények gyakorisága kordocentézis után 1,5-2%.
- Korionboholy biopszia. A chorion a magzat genetikai információit tartalmazó sejteket tartalmazó embrionális membránok egyike. Ez a tanulmány magában foglalja a méh szúrását altatásban az elülső hasfalon keresztül. Speciális biopsziás csipesszel szövetmintát veszünk elemzés céljából. Ezután a kapott anyag standard genetikai vizsgálatát végzik el. Kariotipizálást végeznek az Edwards-szindróma diagnosztizálására. A chorionbolholy-biopszia elvégzésének optimális időszaka a terhesség 9-12 hete. A szövődmények aránya 2-3%. A fő előny, amely megkülönbözteti más módszerektől, az eredmények megszerzésének sebessége ( 2-4 napon belül).
Diagnózis születés után
Az Edwards-szindróma születés utáni diagnózisa a legegyszerűbb, leggyorsabb és legpontosabb. Sajnos ebben a pillanatban már megszületett egy súlyos genetikai patológiás gyermek, hatékony kezelés ami korunkban még nem létezik. Ha a betegséget nem észlelték a prenatális diagnózis szakaszában ( vagy nem végeztek releváns vizsgálatokat), akkor közvetlenül a születés után megjelenik az Edwards-szindróma gyanúja. A baba általában teljes, vagy akár poszt-term, de súlya még mindig átlag alatti. Ezenkívül a fent említett születési rendellenességek közül néhány figyelemre méltó. Ha észreveszik, genetikai vizsgálatot végeznek a diagnózis megerősítésére. A gyermek vérét elemzésre veszik. Ebben a szakaszban azonban nem az Edwards-szindróma jelenlétének megerősítése a fő probléma.Az ilyen patológiás gyermek születése során a fő feladat a belső szervek fejlődésében fellépő rendellenességek kimutatása, amelyek általában az élet első hónapjaiban halálhoz vezetnek. A legtöbben keresik őket diagnosztikai eljárások közvetlenül a születés után.
A belső szervek fejlődési hibáinak kimutatására használják őket következő módszereket kutatás:
- ultrahangvizsgálat hasi üreg;
- amniocentesis, cordocentesis stb.) bizonyos szövődményveszélyt jelentenek, és speciális indikációk nélkül nem végzik el. A fő indikáció a kromoszómabetegségek előfordulása a családban és az anya 35 év feletti életkora. A páciens diagnosztikai és kezelési programját a terhesség minden szakaszában a kezelőorvos szükség szerint módosíthatja.
Edwards-szindrómás gyermekek prognózisa
Tekintettel az Edwards-szindrómában rejlő többféle fejlődési rendellenességre, az újszülöttek prognózisa ezzel a diagnózissal szinte mindig kedvezőtlen. Statisztikai adat ( különböző független tanulmányokból) azt mondják, hogy a gyerekek több mint fele ( 50 – 55%
) nem élik túl három hónapos korukat. A babák kevesebb mint tíz százalékának sikerül megünnepelnie első születésnapját. Azok a gyermekek, akik idősebb korukat élik meg, súlyos egészségügyi problémákkal küzdenek, és állandó gondozást igényelnek. Az élet meghosszabbítására, komplex sebészeti műtétek szíven, vesén vagy más belső szerveken. A születési rendellenességek korrekciója és a folyamatos szakképzett ellátás lényegében az egyetlen kezelés. A gyermekeknél klasszikus forma Edwards szindróma ( teljes triszómia 18) gyakorlatilag esély sincs normális gyerekkorra vagy bármilyen hosszú életre. A szindróma részleges triszómiájával vagy mozaikos formájával a prognózis valamivel jobb. Az átlagos várható élettartam több évre nő. Ez azzal magyarázható, hogy az enyhébb formájú fejlődési rendellenességek nem vezetnek olyan gyorsan a gyermek halálához. A fő probléma azonban, nevezetesen a súlyos mentális retardáció, kivétel nélkül minden betegre jellemző. A serdülőkor elérésekor nincs esély a nemzésre ( pubertás általában nem következik be), sem a munkalehetőségről ( akár mechanikus, ami nem igényel különleges képességeket). A veleszületett betegségben szenvedő gyermekek ellátására speciális központok működnek, ahol az Edwards-szindrómás betegek ellátását és lehetőség szerint értelmi fejlődésüket segítik elő. Az orvosok és a szülők kellő erőfeszítésével egy több mint egy éve leélt gyermek megtanulhat mosolyogni, reagálni a mozgásra, önállóan fenntartani a testhelyzetét vagy enni ( az emésztőrendszer hibáinak hiányában). Így a fejlődés jelei továbbra is megfigyelhetők.
A betegség magas csecsemőhalálozási arányát a belső szervek nagyszámú fejlődési rendellenessége magyarázza. Születéskor azonnal láthatatlanok, de szinte minden betegben jelen vannak. Az élet első hónapjaiban a gyermekek általában szív- vagy légzésleállás következtében halnak meg.
Leggyakrabban a következő szervekben és rendszerekben figyelhetők meg a fejlődési hibák:
- vázizom rendszer ( csontok és ízületek, beleértve a koponyát is);
- a szív- és érrendszer;
- központi idegrendszer;
- emésztőrendszer;
- urogenitális rendszer;
- egyéb jogsértések.
Vázizom rendszer
A mozgásszervi rendszer fejlődésének fő hibája az ujjak rendellenes helyzete és a láb görbülete. A csípőízületnél a lábak úgy vannak összeillesztve, hogy a térdek szinte összeérnek, a lábfejek pedig kissé oldalra néznek. Nem ritka, hogy az Edwards-szindrómás gyermekek szegycsontja szokatlanul rövid. Ez deformálja a teljes mellkast, és légzési problémákat okoz, amelyek növekedésük során súlyosbodnak, még akkor is, ha magát a tüdőt nem érinti.A koponyafejlődési hibák főként kozmetikai jellegűek. Az olyan hibák azonban, mint a szájpadhasadék, az ajakhasadék és a magas szájpadlás, komoly nehézségeket okoznak a gyermek táplálása során. Gyakran az e hibák kijavítására irányuló műveletek előtt a gyermeket áthelyezik parenterális táplálás (tápoldatokkal ellátott csepegtetők formájában). Egy másik lehetőség egy gasztrosztómás szonda használata, egy speciális cső, amelyen keresztül az élelmiszer közvetlenül a gyomorba kerül. Beépítése külön műtéti beavatkozást igényel.
Általában a mozgásszervi rendszer rendellenességei nem jelentenek közvetlen veszélyt a gyermek életére. Ezek azonban közvetetten befolyásolják növekedését és fejlődését. Az ilyen változások gyakorisága Edwards-szindrómás betegeknél körülbelül 98%.
A szív- és érrendszer
A szív- és érrendszeri rendellenességek a vezető halálokok a korai gyermekkorban. Az a tény, hogy az ilyen jogsértések az esetek csaknem 90% -ában fordulnak elő. Leggyakrabban súlyosan megzavarják a vérszállítás folyamatát az egész testben, ami súlyos szívelégtelenséghez vezet. A legtöbb szívpatológia sebészileg korrigálható, de nem minden gyermek eshet át ilyen összetett műtéten.A szív- és érrendszer leggyakoribb anomáliái a következők:
- nem egyesülés interatrialis septum;
- az interventricularis septum bezáródása;
- szeleplapok fúziója ( vagy éppen ellenkezőleg, fejletlenségük);
- koarktáció ( szűkül) aorta.
központi idegrendszer
A központi idegrendszer legjellemzőbb hibája a corpus callosum és a cerebellum fejletlensége. Ez az oka a legtöbbnek különféle jogsértések, beleértve a mentális retardációt is, amely a gyermekek 100%-ánál figyelhető meg. Ezenkívül az agy és a gerincvelő szintjén fellépő zavarok abnormális izomtónust és görcsökre vagy görcsös izomösszehúzódásokra való hajlamot okoznak.Emésztőrendszer
Az emésztőrendszeri rendellenességek előfordulása Edwards-szindrómában akár 55%. Leggyakrabban ezek a fejlődési rendellenességek komoly veszélyt jelentenek a gyermek életére, mivel nem teszik lehetővé a normális felszívódást. tápanyagok. A természetes emésztőszerveket megkerülő étkezés nagymértékben legyengíti a szervezetet és súlyosbítja a gyermek állapotát.A legtöbb gyakori satu Az emésztőrendszer fejlődése a következő:
- Meckel-divertikulum ( vakbél be vékonybél );
- nyelőcső atresia ( lumenének túlnövekedése, ami miatt az étel nem jut be a gyomorba);
- epeúti atresia ( az epe felhalmozódása a hólyagban).
Genitourináris rendszer
A legsúlyosabb hibák a részről urogenitális rendszer károsodott veseműködéssel társul. Egyes esetekben ureter atresia figyelhető meg. Az egyik oldalon lévő vese megkettőzhető vagy összeolvadható a szomszédos szövetekkel. Ha a szűrés károsodik, idővel mérgező salakanyagok kezdenek felhalmozódni a szervezetben. Emellett vérnyomás-emelkedés és szívműködési zavarok léphetnek fel. A vesefejlődés súlyos rendellenességei közvetlen veszélyt jelentenek az életre.Egyéb jogsértések
További lehetséges fejlődési rendellenességek a sérv ( köldök, inguinális) . A porckorongsérv is kimutatható, ami neurológiai problémákhoz vezet. Néha mikroftalmia figyelhető meg a szemben ( kis szemgolyó mérete).Ezeknek a fejlődési rendellenességeknek a kombinációja előre meghatározza a magas csecsemőhalandóságot. A legtöbb esetben, ha az Edwards-szindrómát a terhesség korai szakaszában diagnosztizálják, az orvosok orvosi okokból abortuszt javasolnak. A végső döntést azonban maga a beteg hozza meg. A betegség súlyossága és a rossz prognózis ellenére sokan inkább a legjobbat remélik. Sajnos azonban a közeljövőben nem várható jelentős változás az Edwards-szindróma diagnosztizálásának és kezelésének módszereiben.
