A SIRS néven is ismert szisztémás gyulladásos válasz szindróma olyan kóros állapot, amelyhez társul fokozott veszélyek súlyos következményekkel jár a beteg szervezetére nézve. A SIRS a jelenleg rendkívül elterjedt sebészeti beavatkozások miatt lehetséges, különösen, ha arról beszélünk rosszindulatú patológiákról. A műtéten kívül nincs más mód a beteg gyógyítására, de a beavatkozás provokálhatja a SIRS-t.

A kérdés jellemzői

Mivel a szisztémás gyulladásos válasz szindróma a műtét során gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akiknek kezelést írtak fel általános gyengeség, betegség és annak valószínűsége miatt. súlyos lefolyású az adott esetben alkalmazott egyéb terápiás módszerek mellékhatásai okozzák. Függetlenül attól, hogy pontosan hol található a műtét által okozott sérülés, a korai rehabilitációs időszak a másodlagos sérülések fokozott kockázatával jár.

A kóros anatómiából ismeretes, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindróma annak is köszönhető, hogy bármely műtét akut formában gyulladást vált ki. Az ilyen reakció súlyosságát az esemény súlyossága és számos kiegészítő jelenség határozza meg. Minél kedvezőtlenebb a műtét háttere, annál súlyosabb lesz a VSSO lefolyása.

Mit és hogyan?

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma olyan kóros állapot, amelyet tachypnea, láz és szívritmuszavarok jeleznek. A vizsgálatok leukocitózist mutatnak. A szervezetnek ez a reakciója sok szempontból a citokinek aktivitásának sajátosságából adódik. A SIRS-t és a szepszist magyarázó gyulladást elősegítő sejtstruktúrák alkotják a mediátorok úgynevezett másodlagos hullámát, aminek köszönhetően a szisztémás gyulladás nem csillapodik. Ez összefügg a hipercitokinémia veszélyével, egy olyan kóros állapottal, amelyben az ember saját testének szöveteit és szerveit károsítja.

Az ICD-10-ben R65 kóddal titkosított szisztémás gyulladásos válasz szindróma előfordulásának valószínűségének meghatározása és előrejelzése hiányában alkalmas módszer a beteg kezdeti állapotának felmérése. Számos lehetőség és fokozat létezik a beteg egészségi állapotának meghatározására, de ezek egyike sem kapcsolódik a SIRS kockázataihoz. Figyelembe kell venni, hogy a beavatkozást követő első 24 órában a SIRS hiba nélkül megjelenik, de az állapot intenzitása változó - ezt számos tényező határozza meg. Ha a jelenség súlyos és elhúzódó, nő a szövődmények, a tüdőgyulladás valószínűsége.

A kifejezésekről és az elméletről

Az ICD-10-ben R65-ként kódolt szisztémás gyulladásos válasz szindrómát 1991-ben vitatták meg egy konferencián, amelyen az intenzív terápia és a pulmonológia vezető szakértői vettek részt. Úgy döntöttek, hogy a SIRS-t minden fertőző jellegű gyulladásos folyamat kulcsfontosságú tényezőjeként ismerik el. Az ilyen szisztémás reakció a citokinek aktív szaporodásával jár, és ezt a folyamatot nem lehet a szervezet által kontroll alá vonni. A gyulladásos mediátorok az elsődleges helyen keletkeznek fertőző fertőzés, ahonnan a körülötte lévő szövetbe költöznek, így kerülve be keringési rendszer. A folyamatok makrofágok és aktivátorok bevonásával mennek végbe. A test más szövetei, amelyek távol vannak az elsődleges fókusztól, hasonló anyagok termelődésének területeivé válnak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma patofiziológiája szerint leggyakrabban hisztamint alkalmaznak. A vérlemezkéket aktiváló és a nekrotikus daganatos folyamatokhoz kapcsolódó tényezők hasonló hatást fejtenek ki. Lehetséges a sejt adhezív molekulaszerkezeteinek, a komplement részeinek és a nitrogén-oxidoknak a részvétele. A SIRS az oxigén átalakulás és a zsírperoxidáció toxikus termékeinek aktivitásával magyarázható.

Patogenezis

Az ICD-10-ben az R65 kóddal rögzített szisztémás gyulladásos válasz szindróma akkor figyelhető meg, ha egy személy immunrendszere nem tudja átvenni az irányítást és eloltani a gyulladásos folyamatokat elindító tényezők aktív szisztémás terjedését. A keringési rendszerben megnövekszik a mediátorok tartalma, ami a folyadék mikrokeringésének meghibásodásához vezet. A kapillárisok endotéliuma átjárhatóbbá válik, az ágyból származó toxikus komponensek ennek a szövetnek a repedésein keresztül behatolnak a sejt környező ereibe. Idővel a gyulladt gócok az elsődleges területtől távol jelennek meg, és fokozatosan progresszív meghibásodás figyelhető meg a különböző belső struktúrákban. Ennek a folyamatnak az eredménye a DIC-szindróma, az immunrendszer bénulása és több szervi forma esetén a működésképtelenség.

Amint azt számos tanulmány kimutatta a szisztémás gyulladásos válasz szindróma előfordulásáról a szülészetben, a sebészetben és az onkológiában, ez a válasz akkor jelentkezik, amikor egy fertőző ágens bejut a szervezetbe, és egy bizonyos stressztényezőre adott válaszként. A SIRS-t személyi sérülés válthatja ki. Egyes esetekben a kiváltó ok a gyógyszerre adott allergiás reakció, a test bizonyos területeinek ischaemia. A SIRS bizonyos mértékig az emberi test univerzális válasza a benne fellépő egészségtelen folyamatokra.

A kérdés finomságai

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma szülészetben, sebészetben és az orvostudomány más ágaiban történő tanulmányozása során a tudósok különös figyelmet fordítottak az ilyen állapot meghatározásának szabályaira, valamint a különféle terminológiák használatának bonyolultságára. Különösen akkor van értelme szepszisről beszélni, ha a szisztémás gyulladás oka egy fertőző fókusz. Ezenkívül szepszis akkor fordul elő, ha bizonyos testrészek működése károsodik. A szepszis csak mindkét tünet kötelező azonosításával diagnosztizálható: SIRS, a szervezet fertőzése.

Ha olyan megnyilvánulásokat észlelnek, amelyek lehetővé teszik a belső szervek és rendszerek diszfunkciójának gyanúját, vagyis a reakció szélesebbre terjedt, mint az elsődleges fókusz, akkor a szepszis súlyos változatát azonosítják. A kezelés kiválasztásakor fontos emlékezni a tranzisztoros bakteriémia lehetőségére, amely nem vezet a fertőző folyamat általánosításához. Ha ez SIRS vagy szervi működési zavar oka lett, akkor szepszisre javallt terápiás kúrát kell választani.

Kategóriák és súlyosság

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma diagnosztikai kritériumai alapján az állapot négy formáját szokás megkülönböztetni. Főbb jelek, amelyek lehetővé teszik, hogy a SIRS-ről beszéljünk:

• 38 fok feletti láz vagy 36 fok alatti hőmérséklet;
• a szív több mint 90 ütés/perc sebességgel összehúzódik;
• a légzés gyakorisága meghaladja a 20 fellépést percenként;
• gépi szellőztetés esetén a PCO2 kevesebb, mint 32 egység;
• a leukociták az analízis során 12*10^9 egységként vannak definiálva;
• leukopenia 4*10^9 egység;
• az új leukociták a teljes mennyiség több mint 10%-át teszik ki.

A SIRS diagnosztizálásához a betegnek legalább kettő ilyen tünetet kell mutatnia.

A lehetőségekről

Ha a betegnél a szisztémás gyulladásos válasz szindróma fent említett megnyilvánulásaira utaló két vagy több tünet jelentkezik, és a vizsgálatok fertőzési gócot mutatnak, a vérminta elemzése képet ad az állapotot okozó kórokozóról, szepszist diagnosztizálnak. .

Többszervi forgatókönyv szerint kialakuló kudarc esetén, a beteg mentális állapotának akut zavaraival, tejsavas acidózissal, oliguriával, vagy kórosan nagymértékben csökkentett vérnyomással az artériákban, a szepszis súlyos formáját diagnosztizálják. Az állapot intenzív terápiás megközelítésekkel fenntartható.

Szeptikus sokkot észlelünk, ha a szepszis súlyos formában alakul ki, a vérnyomás tartósan alacsony, a perfúziós zavarok stabilak és klasszikus módszerekkel nem szabályozhatók. A SIRS-ben hipotenziónak azt az állapotot tekintjük, amelyben a nyomás kisebb, mint 90 egység vagy kevesebb, mint 40 egység a páciens kezdeti állapotához képest, amikor nincs más olyan tényező, amely a paraméter csökkenését kiválthatja. Figyelembe kell venni, hogy bizonyos gyógyszerek szedése szervi diszfunkcióra, perfúziós problémára utaló megnyilvánulásokkal járhat a megfelelő nyomástartás mellett.

Lehetne még rosszabb?

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma legsúlyosabb változata akkor figyelhető meg, ha a beteg egy pár vagy több szerv működése károsodott, ami az életképesség fenntartásához szükséges. Ezt az állapotot többszörös szervi elégtelenség szindrómának nevezik. Ez akkor lehetséges, ha a SIRS nagyon súlyos, míg a gyógyszeres és műszeres módszerek nem teszik lehetővé a homeosztázis szabályozását és stabilizálását, kivéve az intenzív kezelés módszereit és technikáit.

Fejlesztési koncepció

Jelenleg az orvostudományban egy kétfázisú koncepció ismert, amely a SIRS fejlődését írja le. A kóros folyamat alapja a citokinek kaszkádja. Ezzel párhuzamosan aktiválódnak a gyulladásos folyamatokat beindító citokinek, és velük együtt a gyulladásos folyamat aktivitását gátló mediátorok. A szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyását és fejlődését sok szempontból pontosan a folyamat e két összetevőjének egyensúlya határozza meg.

A SIRS szakaszosan halad. A tudományban az elsőt indukciónak nevezik. Ez az az időszak, amikor a gyulladás fókusza lokális, valamilyen agresszív tényező hatására bekövetkező normális szerves reakció következtében. A második szakasz egy kaszkád, amelynek során túl sok gyulladásos mediátor keletkezik a szervezetben, és behatolhat a keringési rendszerbe. A harmadik szakaszban másodlagos agresszió megy végbe, amely a saját sejtekre irányul. Ez magyarázza a szisztémás gyulladásos válasz szindróma tipikus lefolyását, a szerv elégtelen működésének korai megnyilvánulásait.

A negyedik szakasz az immunológiai bénulás. Ebben a fejlődési szakaszban az immunitás mélyen depressziós állapota figyelhető meg, és a szervek működése erősen károsodik. Az ötödik és egyben utolsó szakasz a terminál.

Segíthet valami?

Ha a szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyásának enyhítésére van szükség, a klinikai ajánlás a beteg állapotának rendszeres életjelek felvételével történő monitorozása. fontos szervekés gyógyszereket is használ. Szükség esetén a pácienst speciális berendezéshez kell csatlakoztatni. A közelmúltban különösen ígéretesnek tűnnek azok a gyógyszerek, amelyeket kifejezetten a SIRS különböző megnyilvánulásainak enyhítésére hoztak létre.

A SIRS-re hatásos gyógyszerek difoszfopiridin nukleotidon alapulnak, és inozint is tartalmaznak. Egyes változatok digoxint és lizinoprilt tartalmaznak. A kezelőorvos döntése alapján kiválasztott kombinált gyógyszerek elnyomják a SIRS-t, függetlenül attól, hogy mi okozta a kóros folyamatot. A gyártók biztosítják, hogy kifejezett hatás érhető el a lehető legrövidebb idő alatt.

Műtét szükséges?

SIRS esetén további sebészeti beavatkozás írható elő. Szükségességét az állapot súlyossága, lefolyása és fejlődési előrejelzései határozzák meg. Általános szabály, hogy lehetőség van szervmegőrző beavatkozás elvégzésére, amely során a gennyes területet kiürítik.

További részletek a gyógyszerekről

Leleplező gyógyászati ​​tulajdonságai A difoszfopiridin nukleotid inozinnal kombinálva új lehetőségeket adott az orvosoknak. Egy ilyen gyógyszer, amint azt a gyakorlat megmutatta, alkalmazható a kardiológusok és a nefrológusok, a sebészek és a pulmonológusok munkájában. Az ilyen összetételű gyógyszereket aneszteziológusok, nőgyógyászok és endokrinológusok használják. Jelenleg a gyógyszereket használják sebészeti műtétek a szíven és az ereken, szükség esetén segítséget nyújtani az intenzív osztályon lévő betegnek.

Az ilyen széles körű felhasználási terület a szepszis általános tüneteivel, égési sérülésekkel, a dekompenzált indításkor fellépő cukorbetegség megnyilvánulásaival, trauma okozta sokkkal, DFS-sel, a hasnyálmirigy nekrotikus folyamataival és sok más súlyos patológiás felkeléssel jár. A SIRS-re jellemző tünetegyüttes, amelyet a difoszfopiridin nukleotid inozinnal kombinálva hatékonyan enyhít, magában foglalja a gyengeséget, a fájdalmat és az alvászavarokat. A gyógyszer enyhíti a fájdalmas és szédülő beteg állapotát, encephalopathia tünetei jelentkeznek, a bőr sápadt vagy sárgás lesz, a szívösszehúzódások ritmusa és gyakorisága megzavarodik, véráramlási zavarok lépnek fel.

A probléma relevanciája

Az ábrán látható módon statisztikai kutatás, a SIRS jelenleg az egyik leggyakoribb változata a súlyos hipoxia kialakulásának, az egyes szövetek sejtjeit erős roncsoló aktivitásnak. Ezenkívül egy ilyen szindróma nagy valószínűséggel alakul ki a krónikus mérgezés hátterében. A SIRS-hez vezető állapotok patogenezise és etiológiája nagyon eltérő.

Bármilyen sokk esetén a SIRS-t mindig megfigyelik. A reakció a szepszis egyik aspektusává válik, amely sérülés vagy égés okozta kóros állapot. Nem kerülhető el, ha egy személy TBI-n vagy műtéten esett át. A megfigyelések szerint a SIRS-t olyan betegeknél diagnosztizálják, akiknek hörgő-, tüdő-, urémiás, onkológiai és sebészeti patológiás állapotai vannak. Lehetetlen kizárni a SIRS-t, ha gyulladásos vagy nekrotikus folyamat alakul ki a hasnyálmirigyben vagy a hasüregben.

Amint azt specifikus tanulmányok kimutatták, a SIRS-t számos kedvezőbben fejlődő betegségben is megfigyelték. Általában ez az állapot nem veszélyezteti a beteg életét, de csökkenti annak minőségét. Szívinfarktusról, ischaemiáról, magas vérnyomásról, gestosisról, égési sérülésekről, osteoarthritisről beszélünk.

- az alapvető mechanizmusok általános érintettsége, amelyek a klasszikus gyulladásban a gyulladás helyén lokalizálódnak;

- a mikrovaszkuláris reakció vezető szerepe minden létfontosságú szervben és szövetben;

- a biológiai megvalósíthatóság hiánya a szervezet egészére nézve;

- a szisztémás gyulladásnak önfejlődési mechanizmusai vannak, és ez a fő hajtóerő a kritikus szövődmények patogenezise, ​​nevezetesen: sokkos állapotok különböző eredetűek és a többszörös szervi elégtelenség szindróma a fő halálokok.

XVIII. A TUDORNÖVEKEDÉS KÓRÉSZLETE

Minden tudományban van néhány olyan feladat és probléma, amely potenciálisan megoldható lenne, de ez a megoldás vagy nem található, vagy a körülmények végzetes kombinációja miatt elveszik. Ezek a problémák évszázadok óta felkeltették a tudósok érdeklődését. Megoldásuk során kiemelkedő felfedezések születnek, új tudományok születnek, régi elképzelések felülvizsgálnak, új elméletek jelennek meg és halnak meg. Ilyen feladatok és problémák például: a matematikában – a híres Fermat-tétel, a fizikában – az anyag elemi szerkezetének felkutatásának problémája, az orvostudományban – a daganatnövekedés problémája. Ez a rész ennek a problémának szól.

Helyesebb, ha nem a daganatnövekedés problémájáról beszélünk, hanem a daganatnövekedés problémáiról, hiszen itt több problémával is szembesülünk.

Először is, a daganat biológiai probléma, hiszen ez az egyetlen általunk ismert betegség, amely a természetben ennyire elterjedt, és szinte azonos formában minden állat-, madár- és rovarfajban előfordul, függetlenül azok szerveződési szintjétől és élőhelyétől. . Daganatokat (oszteomákat) már felfedeztek az 50 millió évvel ezelőtt élt fosszilis dinoszauruszoknál. Neoplazmák a növényekben is megtalálhatók - a fákon koronaepe, burgonya „rák” stb. formájában. De van egy másik oldala is: a daganat magának a testnek a sejtjeiből áll, ezért az előfordulás és a fejlődés törvényeinek megértésével. A daganatok növekedésének, osztódásának, szaporodásának és differenciálódásának számos biológiai törvényét megérthetjük. Végül van egy harmadik oldal: a daganat

A sejtek autonóm proliferációját képviseli, ezért a daganatok előfordulásának vizsgálatakor nem lehet figyelmen kívül hagyni a sejtek biológiai integrációjának törvényeit.

Másodszor, a daganat társadalmi probléma, már csak azért is, mert az érett és időskori betegség: a rosszindulatú daganatok leggyakrabban 45-55 éves korban jelentkeznek. Más szóval, a magasan képzett munkavállalók, akik még mindig aktív kreatív tevékenységet folytatnak, rosszindulatú daganatok miatt halnak meg.

Harmadszor, a daganat gazdasági probléma, hiszen a daganatos betegek halálát általában hosszan tartó és fájdalmas betegség előzi meg, ezért nagyszámú beteget biztosító speciális egészségügyi intézményekre, szakorvosok képzésére, létrehozására van szükség. bonyolult és drága berendezések, kutatóintézetek fenntartása, kezelhetetlen betegek karbantartása.

Negyedszer, a daganat pszichológiai problémát jelent: egy rákos beteg megjelenése jelentősen megváltoztatja a pszichológiai légkört a családban és a csapatban, ahol dolgozik.

A daganat végül politikai probléma is, hiszen az onkológiai betegségek feletti győzelemben, valamint a béke megőrzésében, az űrkutatásban, a környezetvédelem és az alapanyag-probléma megoldásában a földön minden ember érdekel fajukról, bőrszínükről, társadalmi és politikai rendszerükről országukban. Nem meglepő, hogy szinte minden ország politikai és tudományos kapcsolatokat létesít egymással, mindig két- és többoldalú programokat hoz létre a rák leküzdésére.

Bármely daganat megjelölésére a következő görög vagy latin kifejezések egyikét használják: daganat, blastoma, neoplazma, oncos. Ha hangsúlyozni kell, hogy rosszindulatú daganatnövekedésről beszélünk, akkor a felsorolt ​​kifejezések egyikéhez a malignus szót, a jóindulatú növekedéshez pedig a benignus szót hozzá kell adni.

1853-ban jelent meg Virchow első munkája (R. Vir chow), amely felvázolta nézeteit a daganatok etiológiájáról és patogeneziséről. Ettől a pillanattól kezdve az onkológiában a sejtes irány domináns pozícióba került. "Omnis cellula ex cellula". A daganatsejt, mint a test bármely sejtje, csak sejtekből képződik. Kijelentésével R. Virchow véget vetett minden elméletnek a daganatok folyadékból, nyirokból, vérből, blastomákból, minden fajtából való megjelenéséről.

humorális elméletek kapcsolatai. Most a daganatos sejten van a hangsúly, és a fő feladat az, hogy megvizsgáljuk azokat az okokat, amelyek a normál sejt tumorsejtté való átalakulását okozzák, és azokat az utakat, amelyek mentén ez az átalakulás megtörténik.

A második jelentős esemény az onkológiában M.A. disszertációjának publikálása volt 1877-ben. Novinsky állatorvosi mesterdiplomát szerzett három mikroszarkóma kutyákból más kutyákra oltása során szerzett tapasztalatainak leírásával. A szerző fiatal állatokat használt ezekhez a kísérletekhez, és nem a bomló állatokból származó apró darabokkal oltotta be őket (ahogy korábban általában tették), hanem kutyadaganatok élő részeiből. Ez a munka egyrészt a kísérleti onkológia, másrészt a tumortranszplantációs módszer megjelenését, i.e. spontán előforduló és indukált daganatok beültetése. Ennek a módszernek a továbbfejlesztése lehetővé tette a sikeres oltás fő feltételeinek meghatározását.

1. A vakcinázáshoz élő sejteket kell venni.

2. A cellák száma változhat. Vannak jelentések akár egy sejt sikeres átültetéséről is, de mégis minél több sejtet viszünk be, az inkább sikeres daganatátültetés.

3. Az ismételt oltások gyorsabban sikeresek, a daganatok nagyobb méreteket érnek el, pl. Ha egy állaton daganatot növesztesz, abból sejteket vesz és beoltja egy másik, azonos fajba tartozó állatba, akkor jobban túléli, mint az első állatnál (első gazdánál).

4. Az autológ transzplantáció a legjobban elvégezhető, pl. tumor átültetése ugyanabba a gazdaszervezetbe, de új helyre. A szingén transzplantáció is hatásos, i.e. tumor beültetése az eredeti állathoz tartozó beltenyésztett vonalba tartozó állatokba. A daganatok kisebb valószínűséggel ültetnek be azonos fajba tartozó, de más törzsbe tartozó állatokba (allogén transzplantáció), és a daganatsejtek nagyon rosszul ültetnek be, ha más fajba tartozó állatba ültetik be (xenogén transzplantáció).

A daganattranszplantáció mellett az explantációs módszer is nagy jelentőséggel bír a rosszindulatú növekedés jellemzőinek megértésében, pl. tumorsejtek tenyésztése a testen kívül. R. G. Harrison még 1907-ben bemutatta a sejtek mesterséges tápközegen történő szaporításának lehetőségét, majd hamarosan, 1910-ben A. Carrel és M. Burrows közölt adatokat a rosszindulatú szövetek in vitro tenyésztésének lehetőségéről. Ez a módszer lehetővé tette különböző állatok daganatos sejtjeinek tanulmányozását

És akár egy személy. Ez utóbbiak közé tartozik a Hela törzs (az epi

dermoid méhnyakrák), Hep-1 (szintén a méhnyakból nyerik), Hep-2 (gégerák) stb.

Mindkét módszer nem mentes a hátrányoktól, amelyek közül a legjelentősebbek a következők:

ismételt vakcinációkkal és tenyészetbe oltással a sejtek tulajdonságai megváltoznak;

megszakad a daganatsejtek kapcsolata és kölcsönhatása a stroma- és vaszkuláris elemekkel, amelyek szintén részei a szervezetben növekvő daganatnak;

a szervezet daganatra gyakorolt ​​szabályozó hatása megszűnik (tumorszövet in vitro tenyésztésekor).

Az ismertetett módszerekkel továbbra is tanulmányozhatjuk a daganatsejtek tulajdonságait, a bennük zajló anyagcsere jellemzőit, a különféle vegyszerek és gyógyszerek hatását rájuk.

A daganatok előfordulása különböző tényezők hatásával jár a szervezetre.

1. Ionizáló sugárzás. 1902-ben A. Frieben Hamburgban leírta a bőrrákot a kézfején egy röntgencsöveket gyártó gyár egyik alkalmazottjában. Ez a munkás négy évet töltött a csövek minőségének ellenőrzésével saját kezű röntgenfelvétellel.

2. Vírusok. Ellerman és Bang kísérleteiben (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908-ban és P. Rous 1911-ben megállapították a leukémia és a szarkóma vírusos etiológiáját. Abban az időben azonban a leukémiát nem sorolták a daganatos betegségek közé. És bár ezek a tudósok új, nagyon ígéretes irányt hoztak létre a rák tanulmányozásában, munkájukat hosszú ideje figyelmen kívül hagyták és nem értékelték nagyra. Csak 1966-ban, 50 évvel a felfedezés után P. Rous Nobel-díjat kapott.

Számos vírus mellett, amelyek daganatokat okoznak állatokban, olyan vírusokat is izoláltak, amelyek etiológiai tényezőként működnek a daganatok kialakulásában emberekben. Az RNS-t tartalmazó retrovírusok közül ezek közé tartozik a HTLV-I vírus (angolul: hu man T-cell lymphotropic virus type I), fejlődési az emberi T-sejtes leukémia egyik fajtája. Számos tulajdonságában hasonlít a humán immundeficiencia vírushoz (HIV), amely a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kialakulását okozza. A humán daganatok kialakulásában bizonyítottan részt vevő DNS-t tartalmazó vírusok közé tartozik a humán papilloma vírus (méhnyakrák), a hepatitis B és C vírusok (májrák), az Epstein-Barr vírus (a fertőző mononukleózis mellett etiológiai tényező). Burkitt limfóma és nasopharyngealis karcinóma esetén).

3. Vegyszerek. 1915-ben megjelent Yama Giwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) munkája. Kísérleti tanulmány atipikus hámburjánzás”, amely nyulakban rosszindulatú daganat kialakulását írta le a fül belső felületének bőrének kőszénkátránnyal való hosszan tartó elkenése hatására. Később hasonló hatást értek el az egerek hátának ezzel a gyantával való bekenésével. Természetesen ez a megfigyelés forradalmat jelentett a kísérleti onkológiában, mivel a daganatot egy kísérleti állat testében indukálták. Így jelent meg a tumorindukció módszere. De ugyanakkor felmerült a kérdés: mi a hatóanyag, a gyantát alkotó sok anyag közül melyik rákkeltő?

A kísérleti és klinikai onkológia fejlődésének következő éveit a tényszerű adatok felhalmozódása jellemzi, amely a 60-as évek eleje óta. XX század többé-kevésbé koherens elméletekké kezdték általánosítani. Ennek ellenére ma is elmondhatjuk, hogy elég sokat tudunk a daganatnövekedésről, de még mindig nem értünk mindent, és még messze vagyunk az onkológiai problémák végleges megoldásától. De mit tudunk ma?

Daganat, neoplazma– a szervezet által nem szabályozott sejtek kóros szaporodása az anyagcsere viszonylagos autonómiájával, valamint jelentős szerkezeti és tulajdonságbeli eltérésekkel.

A daganat olyan sejtek klónja, amelyek egy anyasejtből jöttek létre, és azonos vagy hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek. akadémikus R.E. Kavetsky azt javasolta, hogy a tumorfejlődésben három szakaszt különböztessenek meg: iniciáció, stimuláció és progresszió.

Beavatási szakasz

A normál sejt tumorsejtté való átalakulását az jellemzi, hogy új tulajdonságokat szerez. A tumorsejt ezen „új” tulajdonságainak összefüggésbe kell hozniuk a sejt genetikai apparátusában bekövetkezett változásokkal, amelyek a karcinogenezis kiváltó okai.

Fizikai karcinogenezis. A DNS szerkezetében bekövetkező, daganat kialakulásához vezető változásokat különböző fizikai tényezők okozhatják – itt az ionizáló sugárzást kell előtérbe helyezni. Radioaktív anyagok hatására génmutációk lépnek fel, amelyek egy része daganat kialakulásához vezethet. Ami az egyéb fizikai tényezőket illeti, mint például a mechanikai irritáció, hőhatások (krónikus égési sérülések), polimer anyagok (fémfólia, szintetikus fólia), akkor

serkentik (vagy aktiválják) egy már indukált növekedését, azaz. már meglévő daganat.

Kémiai karcinogenezis. A DNS szerkezetében bekövetkező változásokat különböző vegyszerek is okozhatják, amelyek alapul szolgáltak a kémiai karcinogenezis elméleteinek megalkotásához. A vegyszerek lehetséges szerepére a daganatok kiváltásában először 1775-ben hívták fel a figyelmet. angol orvos Percival Pott, aki leírta a herezacskó rákot a kéményseprőknél, és ennek a daganatnak az előfordulását az angol házak kéményéből származó koromnak való kitettséggel hozta összefüggésbe. Ez a feltételezés azonban csak 1915-ben kapott kísérleti megerősítést Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) japán kutatók munkáiban, akik kőszénkátrány segítségével rosszindulatú daganatot okoztak nyulakban.

J. W. Cook angol kutató kérésére 1930-ban egy gázüzemben 2 tonna gyantát frakcionált desztillációnak vetettek alá. Ismételt desztilláció, kristályosítás és jellegzetes származékok előállítása után sikerült 50 g ismeretlen vegyületet izolálni. 3,4-benzpirénről volt szó, amelyről a biológiai tesztek alapján kiderült, hogy kutatásra alkalmas rákkeltő anyag. De a 3,4-benzpirén nem tartozik a legkorábbi tiszta rákkeltő anyagok közé. Cook már korábban (1929) is szintetizált 1,2,5,6-dibenzathracént, amelyről kiderült, hogy aktív rákkeltő. Mindkét vegyület – a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzathracén – a policiklusos szénhidrogének osztályába tartozik. Ennek az osztálynak a képviselői benzolgyűrűket tartalmaznak fő építőelemként, amelyek számos gyűrűrendszerré kombinálhatók különféle kombinációkban. Később a rákkeltő anyagok más csoportjait is azonosították, mint például az aromás aminokat és amidokokat – számos országban az iparban széles körben használt kémiai festékeket; a nitrozovegyületek alifás gyűrűs vegyületek, amelyek szerkezetében szükségszerűen aminocsoport van (dimetil-nitrozamin, dietil-nitrozamin, nitrozometil-karbamid stb.); aflatoxinok és a növények és gombák élettevékenységének egyéb termékei (cikazin, szafrol, parlagfű alkaloidok stb.); heterociklusos aromás szénhidrogének (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 és 3,4,5,6-dibenzkarbazol stb.). Következésképpen a rákkeltő anyagok kémiai szerkezetükben különböznek egymástól, de mindazonáltal mindegyiknek számos közös tulajdonsága van.

1. Egy rákkeltő anyag hatásának pillanatától a daganat megjelenéséig egy bizonyos látens időszak telik el.

2. A kémiai karcinogén hatását összegző hatás jellemzi.

3. A rákkeltő anyagok sejtre gyakorolt ​​hatása visszafordíthatatlan.

4. A rákkeltő anyagoknál nincsenek küszöbérték alatti dózisok, pl. bármilyen, még nagyon kis adag rákkeltő anyag is daganatot okoz. A rákkeltő anyagok nagyon kis dózisainál azonban a látens időszak meghaladhatja egy személy vagy állat várható élettartamát, és a szervezet a daganaton kívül más okból meghal. Ezzel magyarázható az idősek daganatos megbetegedésének magas gyakorisága is (az ember alacsony koncentrációban van kitéve rákkeltő anyagoknak, ezért a látens időszak hosszú, a daganat csak idős korban alakul ki).

5. A karcinogenezis egy felgyorsult folyamat, vagyis ha egyszer rákkeltő hatás alatt elkezdődik, nem áll le, és a rákkeltő szervezetre gyakorolt ​​hatásának megszűnése nem állítja meg a daganat kialakulását.

6. Lényegében minden rákkeltő anyag mérgező, pl. képes megölni egy sejtet. Ez azt jelenti, hogy a rákkeltő anyagok különösen nagy napi dózisa esetén a sejtek elpusztulnak. Vagyis a karcinogén önmagába avatkozik: nagy napi dózis mellett nagyobb mennyiségű anyag szükséges a daganat kialakulásához, mint alacsonyaknál.

7. A karcinogén toxikus hatása elsősorban a normál sejtek ellen irányul, aminek következtében a „rezisztens” daganatsejtek szelekciós előnyökhöz jutnak, ha rákkeltő hatásnak vannak kitéve.

8. A rákkeltő anyagok helyettesíthetik egymást (a szinkarcinogenezis jelensége).

A rákkeltő anyagok szervezetben való megjelenésének két lehetősége van: kívülről bejutás (exogén rákkeltő anyagok) és magában a szervezetben kialakuló (endogén rákkeltő anyagok).

Exogén rákkeltő anyagok. Az ismert exogén rákkeltő anyagok közül csak néhány, anélkül, hogy megváltoztatná azokat kémiai szerkezete daganatképződést előidézni képes, i.e. kezdetben rákkeltőek. A policiklusos szénhidrogének közül maga a benzol, a naftalin, az antracén és a fenantracén nem rákkeltő. A leginkább rákkeltő hatásúak talán a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzantracén, míg a 3,4-benzpirén kiemelt szerepet tölt be az emberi környezetben. Az olaj égési maradványai, a kipufogógázok, a por az utcákon, a friss talaj a szántóföldön, a cigarettafüst, sőt egyes esetekben a füstölt termékek is jelentős mennyiségben tartalmazzák ezt a rákkeltő szénhidrogént. Az aromás aminok önmagukban egyáltalán nem rákkeltőek, amit közvetlen kísérletek igazoltak (Georgiana

Bonser). Ebből következően a rákkeltő anyagok nagy része az állatok és az emberek szervezetében kívülről érkező anyagokból kell, hogy képződjön. A szervezetben a rákkeltő anyagok képződésének számos mechanizmusa van.

Először is, a rákkeltő szempontból inaktív anyagok kémiai átalakulások során aktiválódhatnak a szervezetben. Ugyanakkor egyes sejtek képesek rákkeltő anyagok aktiválására, míg mások nem. Kivételnek kell tekinteni azokat a rákkeltő anyagokat, amelyek megkerülhetik az aktivációt, és amelyeknek nem kell a sejtben metabolikus folyamatokon átmenniük ahhoz, hogy pusztító tulajdonságaikat kifejtsék. Néha az aktiváló reakciókat mérgezési folyamatnak nevezik, mivel a szervezetben valódi méreganyagok képződnek.

Másodszor, a méregtelenítési reakciók megzavarása, amelyek során a méreganyagok semlegesítődnek, beleértve a rákkeltő anyagokat is, szintén hozzájárul a karcinogenezishez. De még ha nem is károsodnak, ezek a reakciók hozzájárulhatnak a karcinogenezishez. Például a karcinogének (különösen az aromás aminok) glükuronsav-észterekké (glikozidokká) alakulnak, majd a veséken keresztül az ureteren keresztül a hólyagba ürülnek. A vizelet pedig glükuronidázt tartalmaz, amely a glükuronsav elpusztításával segíti a rákkeltő anyagok felszabadulását. Úgy tűnik, ez a mechanizmus fontos szerepet játszik a hólyagrák előfordulásában aromás aminok hatására. Glükuronidázt találtak emberek és kutyák vizeletében, de egerekben és patkányokban nem, ennek következtében az emberek és a kutyák érzékenyek a hólyagrákra, az egerek és a patkányok

Endogén rákkeltő anyagok. Az emberi és állati szervezetben sokféle „nyersanyag” van olyan anyagok képzésére, amelyek rákkeltő hatásúak lehetnek – ezek az epesavak, a D-vitamin, a koleszterin és számos szteroid hormon, különösen a nemi hormonok. Mindezek az állati szervezet közönséges összetevői, amelyekben szintetizálódnak, jelentős kémiai változásokon mennek keresztül, és a szövetek hasznosulnak, ami kémiai szerkezetük megváltozásával és anyagcsere-maradványainak a szervezetből való eltávolításával jár együtt. Ugyanakkor egyik-másik anyagcserezavar következtében egy normális, fiziológiás termék, mondjuk egy szteroid szerkezet helyett valami nagyon hasonló, de mégis más termék jelenik meg, más-más hatással a szövetekre - így endogén. rákkeltő anyagok keletkeznek. Mint ismeretes, az emberek leggyakrabban 40-60 éves korukban kapnak rákot. Ez a kor

biológiai jellemzők a menopauza kora e fogalom tág értelmében. Ebben az időszakban nem annyira az ivarmirigyek működésének leállása, hanem azok működési zavara, ami hormonfüggő daganatok kialakulásához vezet. Speciális figyelem terápiás intézkedéseket érdemelnek hormonok alkalmazásával. Leírták a fejlődés eseteit rosszindulatú daganatok emlőmirigy természetes és szintetikus ösztrogének túlzott adagolásával, nemcsak nőknél (infantilizmusban), hanem férfiaknál is. Ez nem azt jelenti, hogy az ösztrogéneket egyáltalán nem szabad felírni, hanem az alkalmazásuk indikációit szükséges esetekbenés különösen a beadott gyógyszerek adagját kell jól átgondolni.

A rákkeltő anyagok hatásmechanizmusa . Mostanra megállapították, hogy 37°C körüli hőmérsékleten (azaz testhőmérsékleten) folyamatosan DNS-törések következnek be. Ezek a folyamatok meglehetősen nagy sebességgel mennek végbe. Következésképpen egy sejt létezése még kedvező körülmények között is csak azért lehetséges, mert a DNS-javító rendszer általában „sikerül” kiküszöbölni az ilyen károsodásokat. A sejt bizonyos körülményei között, és elsősorban az öregedés során azonban megbomlik a DNS-károsodás és -javítás folyamatainak egyensúlya, amely molekuláris genetikai alapja a daganatos megbetegedések előfordulásának növekedésének az életkorral. A kémiai rákkeltő anyagok felgyorsíthatják a spontán DNS-károsodás folyamatának kialakulását a DNS-törések kialakulásának sebességének növekedése miatt, elnyomhatják a helyreállító mechanizmusok aktivitását normál szerkezet DNS, valamint megváltoztatja a DNS másodlagos szerkezetét és a sejtmagban lévő csomagolásának természetét.

A vírus karcinogenezisének két mechanizmusa van.

Az első az indukált víruskarcinogenezis. Ennek a mechanizmusnak az a lényege, hogy a szervezeten kívül létező vírus bejut a sejtbe, és tumor átalakulást okoz.

A második a „természetes” víruskarcinogenezis. A daganat átalakulását okozó vírus nem kívülről jut be a sejtbe, hanem magának a sejtnek a terméke.

Indukált vírus karcinogenezis. Jelenleg több mint 150 onkogén vírus ismeretes, amelyeket két nagy csoportra osztanak: DNS ill. RNS-tartalmú. Fő közös tulajdonságuk, hogy képesek a normál sejteket tumorsejtekké alakítani. RNS-tartalmú Az onkovírusok (oncornavírusok) egy nagyobb egyedi csoportot képviselnek.

Amikor egy vírus bejut a sejtbe, különböző kölcsönhatási lehetőségek és a köztük lévő kapcsolatok lehetségesek.

1. A vírus teljes elpusztítása a sejtben – ebben az esetben nem lesz fertőzés.

2. A vírusrészecskék teljes szaporodása a sejtben, azaz. alkalommal a vírus elszaporodik egy sejtben. Ezt a jelenséget produktív fertőzésnek nevezik, és ezzel találkoznak leggyakrabban a fertőző betegségek szakemberei. Azt az állatfajtát, amelyben a vírus normál körülmények között kering, egyik állatról a másikra terjed, természetes gazdaszervezetnek nevezzük. A természetes gazdaszervezet vírussal fertőzött sejtjeit, amelyek produktívan szintetizálják a vírusokat, permisszív sejteknek nevezzük.

3. A védő sejtmechanizmusok vírusra gyakorolt ​​hatása következtében nem szaporodik teljesen, i.e. a sejt nem képes teljesen elpusztítani a vírust, és a vírus nem tudja teljesen biztosítani a vírusrészecskék szaporodását és elpusztítani a sejtet. Ez gyakran akkor fordul elő, amikor a vírus egy másik fajhoz tartozó állat sejtjébe kerül, nem pedig a természetes gazdaszervezetébe. Az ilyen sejteket nem megengedőnek nevezzük. Következésképpen a sejtgenom és a vírusgenom egy része egyidejűleg létezik és kölcsönhatásba lép a sejtben, ami a sejt tulajdonságainak megváltozásához vezet, és tumortranszformációjához vezethet. Megállapítást nyert, hogy produktív fertőzés és sejttranszformáció hatása alatt A DNS-tartalmú onkovírusok általában kölcsönösen kizárják egymást: a természetes gazdaszervezet sejtjei főként produktívan fertőzöttek (permisszív sejtek), míg egy másik faj sejtjei gyakrabban transzformálódnak (nem permisszív sejtek).

BAN BEN Ma már általánosan elfogadott, hogy az abortív fertőzés, i.e. az onkovírus-szaporodás teljes ciklusának megszakítása bármely szakaszban kötelező daganatot okozó tényező

y a sejt átalakulása. A ciklus ilyen megszakítása előfordulhat genetikailag rezisztens sejtek komplett fertőző vírussal való fertőzése során, permisszív sejtek hibás vírussal való fertőzése során, és végül érzékeny sejtek komplett vírussal való fertőzésekor szokatlan (nem megengedő) körülmények között, például magas hőmérsékleten (42°C).

Maguk az onkovírusokat tartalmazó DNS-sel transzformált sejtek általában nem replikálják (nem reprodukálják) a fertőző vírust, de az ilyen neoplasztikusan megváltozott sejtekben a vírusgenom egy bizonyos funkciója folyamatosan megvalósul. Kiderült, hogy a vírus és a sejt közötti kapcsolatnak éppen ez az elvetélt formája teremti meg a kedvező feltételeket a vírusgenom sejtesbe való integrálásához és beépüléséhez. A vírusgenom sejt DNS-ébe való beépülésének természetére vonatkozó kérdés megoldásához meg kell válaszolni a következő kérdéseket: mikor, hol és hogyan történik ez az integráció?

Az első kérdés, hogy mikor? – a sejtciklus azon fázisára utal, amely alatt az integráció folyamata lehetséges. Ez a sejtciklus S fázisában lehetséges, mert ebben az időszakban szintetizálódnak az egyes DNS-fragmensek, amelyeket aztán a DNS-ligáz enzim segítségével egyetlen szálká kapcsolnak össze. Ha a sejtes DNS ilyen fragmentumai között DNS-tartalmú onkovírus fragmentumai is találhatók, akkor ezek is bekerülhetnek az újonnan szintetizált DNS-molekulába, és olyan új tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megváltoztatják a sejt tulajdonságait, és tumortranszformációhoz vezetnek. Lehetséges, hogy az onkovírus-DNS egy normál, nem S-fázisban lévő sejtbe behatolva először „nyugalmi állapotban” van, az S-fázisra várva, amikor keveredik a szintetizált sejt-DNS fragmenseivel, hogy majd DNS-ligázok segítségével beépül a sejt DNS-ébe

A második kérdés az, hogy hol? – arra a helyre vonatkozik, ahol egy onkogén vírus DNS-e beépül a sejtgenomba. Mint a kísérletek kimutatták, a szabályozó génekben fordul elő. Az onkovírus genomjának beépülése a szerkezeti génekbe nem valószínű.

A harmadik kérdés az, hogy hogyan történik az integráció?

logikusan következik az előzőből. A DNS minimális szerkezeti egységét, amelyből az információ olvasható – a transzkripciót – szabályozó és szerkezeti zónák képviselik. A DNS-függő RNS-polimeráz információolvasása a szabályozási zónától kezdődik, és a strukturális zónába halad. Azt a pontot, ahol a folyamat elkezdődik, promóternek nevezzük. Ha egy DNS-vírus szerepel a transzkriptonban, az két pro-t tartalmaz

a motor sejtes és vírusos, és az információ leolvasása a víruspromotertől kezdődik.

BAN BEN az onkovirális DNS integrációjának esete a szabályozó között

És szerkezeti zónák Az RNS-polimeráz a víruspromoterről kezdi meg a transzkripciót, megkerülve a sejtpromotert. Ennek eredményeként heterogén kiméra hírvivő RNS képződik, melynek egy része a vírus génjeinek felel meg (a víruspromoterből kiindulva), a másik pedig a sejt szerkezeti génjének. Következésképpen a sejt szerkezeti génje teljesen kikerüli szabályozó génjei irányítása alól; szabályozás elvész. Ha egy onkogén DNS-vírus kerül a szabályozási zónába, akkor a szabályozási zóna egy része továbbra is lefordításra kerül, és akkor a szabályozás elvesztése részleges lesz. De mindenesetre a kiméra RNS képződése, amely az enzimfehérje szintézis alapjául szolgál, a sejtek tulajdonságainak megváltozásához vezet. A rendelkezésre álló adatok szerint akár 6-7 vírusgenom is integrálható a sejtes DNS-be. A fentiek mindegyike a DNS-tartalmú onkogén vírusokra vonatkozik, amelyek génjei közvetlenül beépülnek a sejt DNS-ébe. De kis számú daganatot okoznak. Sokkal több daganatot okoznak RNS-tartalmú vírusok, számuk nagyobb, mint a DNS-tartalmú vírusoké. Ugyanakkor köztudott, hogy maga az RNS nem épülhet be a DNS-be, ezért az RNS-tartalmú vírusok által okozott karcinogenezisnek számos jellemzővel kell rendelkeznie. Temin amerikai kutató (1975. Nobel-díj) kísérleti adatai alapján az oncornavírusok vírus RNS-ének sejt DNS-be való beépülésének kémiai szempontból lehetetlenségére alapozva azt javasolta, hogy az oncornavírusok szintetizálják saját vírus DNS-üket, amely beépül. a sejt DNS-ébe ugyanúgy, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Temin ezt a vírus-RNS-en szintetizált DNS-formát provírusnak nevezte. Valószínűleg helyénvaló itt felidézni, hogy Temin provirális hipotézise 1964-ben jelent meg, amikor a molekuláris biológia központi álláspontja, hogy a genetikai átvitel

az információ a DNS RNS fehérje séma szerint megy. Temin hipotézise egy alapvetően új szakaszt vezetett be ebbe a sémába - az RNS DNS-t. Ez az elmélet, amelyet a legtöbb kutató nyilvánvaló bizalmatlansággal és iróniával fogadott, mindazonáltal jól egyezett a virogenetikai elmélet fő álláspontjával a sejt- és vírusgenomok integrációjáról, és ami a legfontosabb, megmagyarázta azt.

Hat évbe telt, mire Temin hipotézise kísérleti megerősítést kapott – köszönhetően a felfedezésnek

a DNS-t RNS-vé szintetizáló reverz transzkriptáz. Ezt az enzimet számos sejtben megtalálták, és RNS-vírusokban is megtalálták. Azt találták, hogy az RNS-tartalmú tumorvírusok reverz transzkriptáza eltér a hagyományos DNS-polimerázokétól; szintézisére vonatkozó információk a vírusgenomban vannak kódolva; csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen; reverz transzkriptáz megtalálható az emberi daganatsejtekben; csak a sejt tumoros transzformációjához szükséges, és nem szükséges a daganat növekedésének fenntartásához. Amikor egy vírus belép a sejtbe, a reverz transzkriptáza elkezd dolgozni, és a vírusgenom teljes másolata szintetizálódik – egy DNS-másolat, amely egy provírus. A szintetizált provírus ezután beépül a gazdasejt genomjába, majd a folyamat ugyanúgy fejlődik, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Ebben az esetben a provírus teljes egészében egy helyen szerepelhet a DNS-ben, vagy több fragmentumra törve bekerülhet a DNS-be. különböző területeken sejtes DNS. Most, amikor a sejtes DNS szintézise aktiválódik, a vírusok szintézise mindig aktiválódik.

A természetes gazdaszervezet testében a vírusgenom teljes másolása és a teljes vírus szintézise megy végbe a provírusból. Egy természetellenes szervezetben a provírus részleges elvesztése következik be, és a teljes vírusgenomnak csak 30-50%-a íródik át, ami hozzájárul a sejtek tumoros átalakulásához. Ebből következően az RNS-tartalmú vírusok esetében a tumortranszformáció abortív (megszakított) fertőzéssel jár.

Eddig a víruskarcinogenezist a klasszikus virológia szemszögéből vettük figyelembe, pl. Abból indultunk ki, hogy a vírus nem normál komponense a sejtnek, hanem kívülről kerül be, és okozza annak daganatos átalakulását, azaz. daganatképződést indukál, ezért ezt a karcinogenezist indukált víruskarcinogenezisnek nevezik.

normál sejtek termékei (vagy ahogy nevezik őket, endogén vírusok). Ezek a vírusrészecskék rendelkeznek az oncornavírusokra jellemző összes tulajdonsággal. Ugyanakkor ezek az endogén vírusok általában apatogének a szervezet számára, sőt gyakran nem fertőzőek (azaz nem terjednek át más állatokra); csak néhányuk gyenge onkogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A mai napig szinte minden madárfaj és minden egértörzs, valamint patkányok, hörcsögök, tengerimalacok, macskák, sertések és majmok normál sejtjéből izoláltak endogén vírusokat. Megállapítást nyert, hogy gyakorlatilag bármely sejt lehet vírus termelője, pl. egy ilyen sejt tartalmazza az endogén vírus szintéziséhez szükséges információkat. A normál sejtgenomnak azt a részét, amely a vírus szerkezeti komponenseit kódolja, virogén(ek)nek nevezzük.

A virogének két fő tulajdonsága minden endogén vírusban rejlik: 1) széles körben elterjedt eloszlás – ráadásul egy normális sejt tartalmazhat információkat két vagy több egymástól eltérő endogén vírus termelésére; 2) vertikális örökletes átvitel, azaz. anyától az utódig. A virogén nem csak egyetlen blokk formájában kerülhet be a sejtgenomba, hanem a virogént összességében alkotó egyes gének vagy csoportjaik is bekerülhetnek különböző kromoszómákba. Nem nehéz elképzelni (hiszen nincs egységes működő szerkezet), hogy a legtöbb esetben a virogént tartalmazó normál sejtek nem alkotnak teljes endogén vírust, bár annak egyes összetevőit változó mennyiségben képesek szintetizálni. Az endogén vírusok fiziológiás körülmények között fennálló összes funkciója még nem teljesen tisztázott, de ismert, hogy elősegítik az információ átvitelét sejtről sejtre.

Az endogén vírusok karcinogenezisben való részvételét különféle mechanizmusok közvetítik. A koncepciónak megfelelően R.J. Huebner és Y.J. A Todaro (Hübner - Todaro) virogén egy gént (vagy géneket) tartalmaz, amelyek felelősek a sejt tumoros transzformációjáért. Ezt a gént onkogénnek nevezik. Normál körülmények között az onkogén inaktív (elnyomott) állapotban van, mivel aktivitását a represszor fehérjék blokkolják. A rákkeltő anyagok (kémiai vegyületek, sugárzás stb.) a megfelelő genetikai információ derepressziójához (aktiválásához) vezetnek, aminek eredményeként a kromoszómában lévő vírusprekurzorból virionok képződnek, amelyek a normál sejt tumorsejtté történő átalakulását idézhetik elő. . H.M. Temin részletes daganatvizsgálatok alapján

hogyan transzformálja a sejteket a Rous-szarkóma vírus, azt feltételezik, hogy a virogén nem tartalmaz onkogéneket, azaz. gének, amelyek meghatározzák a normál sejt tumorsejtté való átalakulását. Ezek a gének a sejtes DNS bizonyos szakaszainak mutációi (protovírusok) és az ezt követő genetikai információ átvitele következtében jönnek létre, amely magában foglalja a reverz transzkripciót (DNS RNS DNS). Jön valahonnan modern ötletek A karcinogenezis molekuláris mechanizmusairól elmondható, hogy a proonkogén mutációja nem az egyetlen módja annak, hogy onkogénné alakuljon át. Ugyanezt a hatást okozhatja egy promoter (a DNS egy olyan régiója, amelyhez az RNS polimeráz kötődik, elindítva a géntranszkripciót) bezárása (inszerciója) a proto-onkogén közelében. Ebben az esetben a promóter szerepét vagy az oncornovírusok bizonyos szakaszainak DNS-másolatai, vagy mobil genetikai struktúrák vagy „ugró” gének töltik be, pl. DNS-szegmensek, amelyek képesek mozogni és beépülni a sejtgenom különböző részeibe. A proto-onkogén átalakulását onkogénné amplifikáció is okozhatja (latin amplifikáció - eloszlás, növekedés

– ez az általában csekély nyomaktivitással rendelkező proto-onkogén számának növekedése, aminek következtében a protoonkogén összaktivitása jelentősen megnő), vagy egy proto-onkogén transzlokációja (mozgása) egy lókuszra működő promóter. E mechanizmusok tanulmányozásáért 1989-ben Nobel-díjat kapott.

megkapta J.M. Bishop és H.E. Varmus.

Így a természetes onkogenezis elmélete a vírus onkogéneket normális sejt génjeinek tekinti. Ebben az értelemben C.D. Darlington fülbemászó aforizmája „A vírus egy elvadult gén” tükrözi a legpontosabban a természetes onkogenezis lényegét.

Kiderült, hogy a vírus onkogének, amelyek létezésére L.A. Zilber olyan fehérjéket kódol, amelyek szabályozzák a sejtciklust, a sejtproliferáció és -differenciálódás folyamatait, valamint az apoptózist. Jelenleg több mint száz onkogén ismeretes, amelyek az intracelluláris jelátviteli útvonalak komponenseit kódolják: tirozin és szerin/treonin protein kinázok, a Ras-MAPK jelátviteli útvonal GTP-kötő fehérjéi, nukleáris fehérjék-transzkripciós szabályozók, valamint növekedési faktorok és ezek. receptorok.

A Rous sarcoma vírus v-src génjének fehérjeterméke tirozin protein kinázként működik, melynek enzimaktivitása határozza meg a v-src onkogén tulajdonságait. Fehérje termékeköt másik vírus onkogén (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) szintén tirozin protein kináznak bizonyult. A tirozin protein kinázok olyan enzimek, amelyek különböző fehérjéket foszforilálnak (enzimek, szabályozó

kromoszómafehérjék, membránfehérjék stb.) tirozin-maradékok alapján. A tirozin-protein-kinázokat jelenleg a legfontosabb molekuláknak tekintik, amelyek külső szabályozó jel átvitelét (átadását) biztosítják az intracelluláris metabolizmushoz, különösen ezeknek az enzimeknek a fontos szerepe a T és B proliferáció és differenciálódás aktiválásában és további kiváltásában. limfociták antigénfelismerő receptoraik révén bizonyítottan. Úgy tűnik, hogy ezek az enzimek és az általuk kiváltott jelátviteli kaszkádok szorosan részt vesznek a sejtciklus szabályozásában, bármely sejt proliferációs és differenciálódási folyamatában.

Kiderült, hogy a retrovírusokkal nem fertőzött normál sejtek vírus onkogénekkel rokon normál sejtgéneket tartalmaznak. Ez a kapcsolat eredetileg a Rous-szarkóma vírus v-src (virális src) és a normál csirke gén c-src (celluláris src) transzformáló onkogénjének nukleotidszekvenciáiban való homológia felfedezésének eredményeként jött létre. Úgy tűnik, a Rous-szarkóma vírus a c-src és az ősi standard madárretrovírus rekombinációjának eredménye. Ez a mechanizmus – a vírusgén és a gazdagén közötti rekombináció – nyilvánvaló magyarázatot ad a transzformáló vírusok kialakulására. Emiatt a normális gének funkciói és szerepük a nem vírusos neoplazmákban fokozottan érdeklik a kutatókat. A természetben normál formák az onkogének nagyon konzerváltak. Mindegyiküknek vannak emberi homológjai, némelyikük minden eukarióta szervezetben jelen van, beleértve a gerincteleneket és az élesztőket is. Ez a konzervativizmus azt jelzi, hogy ezek a gének létfontosságú funkciókat látnak el a normál sejtekben, és a gének onkogén potenciálja csak funkcionálisan jelentős változások után válik elérhetővé (például a retrovírussal való rekombináció során). Az ilyen géneket proto-onkogéneknek nevezik.

E gének némelyikét, amelyek a sejtes onkogének ras családjába tartoznak, úgy fedezték fel, hogy sejteket transzfektáltak emberi daganatsejtekből vett DNS-sel. A ras gének aktiválása gyakori néhány kémiailag kiváltott hámkarcinómában rágcsálókban, ami arra utal, hogy ezeket a géneket kémiai rákkeltő anyagok aktiválják. A ras gének fontos szerepe a normál, nem daganatos sejtek, különösen a T-limfociták aktivációjának, proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában bizonyított. Más emberi proto-onkogéneket is azonosítottak, amelyek alapvető funkciókat látnak el normál, nem daganatos sejtekben. A vírus által kódolt fehérjék vizsgálata

onkogének és normál sejthomológjaik, tisztázza e gének működési mechanizmusait. A ras proto-onkogén által kódolt fehérjék a sejtmembrán belső felületéhez kapcsolódnak. Funkcionális tevékenységük, amely GTP-kötésből áll, megnyilvánulása funkcionális tevékenység GTP-kötő vagy G fehérjék. A ras gének filogenetikailag ősiek, nemcsak az emlősök és más állatok sejtjeiben vannak jelen, hanem az élesztőben is. Termékeik fő funkciója a mitogén által aktivált jelátviteli útvonal kiváltása, amely közvetlenül részt vesz a sejtproliferáció szabályozásában, és magában foglalja a MAPKKK (MAPKK foszforiláló kináz; gerincesekben szerin-treonin protein kinase Raf) szekvenciális kaszkád aktiválását. MAPKK (MAPK foszforiláló kináz; gerincesekben, gerincesekben - protein kinase MEK; az angol mitogén aktivált és extracellulárisan aktivált kinázból) és MAPK (az angol mitogen-aktivált protein kinázból; gerincesekben - protein kinase ERK; az angol extracellulárisból szignál-szabályozott kináz) protein kinázok. Ezért kiderülhet, hogy a Ras-transzformáló fehérjék a megváltozott G-fehérjék osztályába tartoznak, amelyek konstitutív növekedési jelet továbbítanak.

Három másik onkogén – myb, myc, fos – által kódolt fehérjék a sejtmagban találhatók. Néhány, de nem minden sejtben a normál myb homológ a sejtciklus Gl fázisában expresszálódik. Úgy tűnik, hogy a másik két gén működése szorosan összefügg a növekedési faktor hatásmechanizmusaival. Amikor a növekedésben leállított fibroblasztokat vérlemezkékből származó növekedési faktor hatásának teszik ki, egy meghatározott gének (becslések szerint 10-30), beleértve a c-fos és c-myc protoonkogéneket, expresszálódni kezd, és a sejt mRNS szintje ezek a gének növekednek. A c-myc expressziója a nyugvó T- és B-limfocitákban is stimulálódik megfelelő mitogéneknek való kitettség után. Miután a sejt belép a növekedési ciklusba, a c-myc expressziója szinte állandó marad. Ha egy sejt elveszíti osztódási képességét (például posztmitotikus differenciált sejtek esetében), a c-myc expressziója megszűnik.

A növekedési faktor receptorként funkcionáló protoonkogénekre példa az epidermális növekedési faktor receptorokat kódoló gének. Emberben ezeket a receptorokat 4 fehérje képviseli, amelyeket HER1-nek, HER2-nek, HER3-nak és HER4-nek neveznek (az angol humán epidermális növekedési faktor receptorból). Minden receptorváltozat hasonló szerkezetű, és három doménből áll: extracelluláris ligandumkötő, transzmembrán lipofil és intracelluláris.

Tirozin protein kináz aktivitással rendelkezik, és részt vesz a sejtbe irányuló jelátvitelben. A HER2 élesen megnövekedett expresszióját észlelték emlőrákban. Az epidermális növekedési faktorok serkentik a proliferációt, megakadályozzák az apoptózis kialakulását, serkentik az angiogenezist és a tumor metasztázisát. A HER2 extracelluláris doménje (az USA-ban klinikai vizsgálatokon átesett trastuzumab gyógyszer) elleni monoklonális antitestek rendkívül terápiás hatásúnak bizonyultak az emlőrák kezelésében.

Következésképpen a proto-onkogének normálisan működhetnek a sejtnövekedés és -differenciálódás „aktiválásának” szabályozójaként, és nukleáris célpontként szolgálhatnak a növekedési faktorok által generált jelekhez. Módosítva vagy deregulálva meghatározó ingert adhatnak a szabályozatlan sejtnövekedéshez és a kóros differenciálódáshoz, amely a daganatos állapotokat jellemzi. A fentebb tárgyalt adatok jelzik a proto-on kogének legfontosabb szerepét a normál sejtek működésében, szaporodásuk és differenciálódásuk szabályozásában. Ezen mechanizmusok „megtörése” a sejtszabályozáson belül (retrovírusok, kémiai rákkeltő anyagok, sugárzás stb. hatására) a sejt rosszindulatú átalakulásához vezethet.

A sejtproliferációt szabályozó proto-onkogének mellett a növekedést gátló tumorszuppresszor gének károsodása is fontos szerepet játszik a tumor transzformációjában.

(angolul: növekedésgátló rákszuppresszor gének), antionkogének funkcióját látják el. Különösen sok daganatban találhatók mutációk a p53 fehérje (p53 tumorszuppresszor fehérje) szintézisét kódoló génben, amely jelátviteli utakat indít el a normál sejtekben, amelyek részt vesznek a sejtciklus szabályozásában (megállítva a G1-ről való átmenetet). fázistól a sejtciklus S fázisáig) , apoptózis folyamatok indukálása, angiogenezis gátlása. A retinoblasztóma, oszteoszarkóma és kissejtes tüdőrák daganatsejtjeiben az ezt a fehérjét kódoló RB gén mutációja miatt nem termelődik a retinoblasztóma fehérje (pRB fehérje). Ez a fehérje részt vesz a sejtciklus G1 fázisának szabályozásában. A bcl-2 (anti-apoptotikus protein B-sejtes lymphoma 2) gének mutációja szintén fontos szerepet játszik a daganatok kialakulásában.

ami az apoptózis gátlásához vezet.

A daganat kialakulásához nem kevésbé fontos, mint az azt okozó tényezők, a sejtek szelektív érzékenysége ezekkel a tényezőkkel szemben. Megállapítást nyert, hogy a daganat megjelenésének elengedhetetlen feltétele az osztódó populáció jelenléte az eredeti szövetben

mozgó sejtek. Valószínűleg ez az oka annak, hogy a felnőtt agy érett idegsejtjei, amelyek teljesen elvesztették osztódási képességüket, soha nem képeznek daganatot, ellentétben az agy gliaelemeivel. Ezért nyilvánvaló, hogy minden olyan tényező, amely elősegíti a szöveti proliferációt, szintén hozzájárul a neoplazma kialakulásához. A nagymértékben differenciált szövetek osztódó sejtjeinek első generációja nem pontos másolata a szülői, nagymértékben specializálódott sejteknek, hanem „visszalépésnek” bizonyul abban az értelemben, hogy alacsonyabb szintű differenciálódás és bizonyos embrionális jellemzők jellemzik. . Ezt követően az osztódási folyamat során szigorúan meghatározott irányban differenciálódnak, „beérve” az adott szövetben rejlő fenotípusra. Ezeknek a sejteknek kevésbé merev viselkedési programjuk van, mint a komplett fenotípusú sejteknek, ráadásul bizonyos szabályozó hatásokra alkalmatlanok lehetnek. Természetesen ezen sejtek genetikai apparátusa könnyebben átáll a tumortranszformáció útjára,

És onkogén faktorok közvetlen célpontjaiként szolgálnak. A neoplazma elemeivé átalakulva megtartanak néhány olyan jellemzőt, amelyek az ontogenetikai fejlődés azon szakaszát jellemzik, amikor az új állapotba való átmenet során elkapták őket. Ezekből a pozíciókból világossá válik fokozott érzékenység az embrionális szövet onkogén tényezőire, amelyek teljes egészében éretlen, osztódó szövetekből állnak

És megkülönböztető elemek. Ez is nagyban meghatározza a jelenségettranszplacentális blastomogenezis: a terhes nőstényre ártalmatlan blastogén kémiai vegyületek dózisai hatnak az embrióra, ami a születés után daganatok megjelenéséhez vezet a babában.

Tumornövekedés-stimulációs szakasz

A kezdeti szakasz után következik a tumornövekedés stimulálásának szakasza. A kezdeti szakaszban egy sejt tumorsejtté degenerálódik, de a tumor növekedésének folytatásához sejtosztódások egész sorozata szükséges. Az ismételt osztódások során az autonóm növekedéshez különböző képességekkel rendelkező sejtek képződnek. Azok a sejtek, amelyek engedelmeskednek a szervezet szabályozó hatásainak, elpusztulnak, és az autonóm növekedésre leginkább hajlamos sejtek növekedési előnyökhöz jutnak. Megtörténik a szelekció, vagy a leginkább autonóm sejtek kiválasztása, ezért a legrosszindulatúbbak. Ezeknek a sejteknek a növekedését és fejlődését különféle tényezők befolyásolják - egyesek felgyorsítják a folyamatot, míg mások éppen ellenkezőleg, gátolják, ezáltal megakadályozzák a daganat kialakulását. Maguk a tényezők

nem képesek daganatot elindítani, nem képesek tumortranszformációt előidézni, de serkentik a már meglévő daganatsejtek növekedését, ezeket kokarcinogéneknek nevezik. Ezek elsősorban olyan tényezőket foglalnak magukban, amelyek proliferációt, regenerációt vagy gyulladást okoznak. Ezek a fenol, karboléter, hormonok, terpentin, gyógyuló sebek, mechanikai faktorok, mitogének, sejtregeneráció stb. Ezek a tényezők csak rákkeltő anyag után vagy azzal kombinálva okozzák a daganat növekedését, például pipásoknál az ajak nyálkahártyájának rákja ( kokarcinogén mechanikai faktor), nyelőcső- és gyomorrák (mechanikai és termikus tényezők), húgyhólyagrák (fertőzés és irritáció eredménye), primer májrák (leggyakrabban májcirrózison alapul), tüdőrák (cigifüstben, kivéve: rákkeltő anyagok - benzpirén és nitrozamin, olyan fenolokat tartalmaznak, amelyek kokarcinogénként hatnak). Koncepció együtt karcinogenezis nem szabad összetéveszteni a fogalommal szinkarcinogenezis, amiről korábban beszéltünk. A szinkarcinogenezis alatt a rákkeltő anyagok szinergikus hatását értjük, pl. daganatok előidézésére vagy indukálására alkalmas anyagok. Ezek az anyagok helyettesíthetik egymást a tumor indukciójában. A kokarcinogenezis olyan tényezőkre utal, amelyek hozzájárulnak a karcinogenezishez, de önmagukban nem rákkeltőek.

A tumor progressziójának stádiuma

A beindítást és a stimulációt követően megkezdődik a tumor progressziójának szakasza. A progresszió a daganat rosszindulatú tulajdonságainak folyamatos növekedése a gazdatestben való növekedése során. Mivel a daganat egy anyasejtből származó sejtek klónja, ezért a daganat növekedése és progressziója is megfelel a klonális növekedés általános biológiai törvényeinek. Mindenekelőtt egy daganatban több sejtkészlet vagy sejtcsoport különböztethető meg: őssejtkészlet, proliferáló sejthalmaz, nem proliferáló sejtkészlet és vesztes sejtcsoport.

Őssejt pool. Ennek a daganatos sejtpopulációnak három tulajdonsága van: 1) az önfenntartás képessége, azaz. a sejtellátottság hiányában korlátlan ideig fennmaradó képesség: 2) a differenciált sejtek termelésének képessége; 3) a sejtek normál számának helyreállításának képessége a károsodás után. Csak az őssejtek rendelkeznek korlátlan proliferációs potenciállal, míg a nem őssejtek osztódása során elkerülhetetlenül elpusztulnak. Következő

Következésképpen a daganatokban lévő őssejtek olyan sejtekként határozhatók meg, amelyek károsodás, áttétképződés és más állatokba történő beoltás után korlátlan szaporodásra és tumornövekedés újraindulására képesek.

Szaporodó sejtek készlete. A proliferatív pool (vagy növekedési frakció) a proliferációban jelenleg részt vevő sejtek aránya, azaz. a mitotikus ciklusban. Az elmúlt években széles körben elterjedt a tumorokban a proliferatív medence fogalma. Nagy jelentősége van a daganatok kezelésének problémájával kapcsolatban. Ennek az az oka, hogy számos aktív daganatellenes szer elsősorban az osztódó sejtekre hat, és a proliferációs készlet nagysága lehet az egyik meghatározó tényező a daganatkezelési sémák kialakításában. A tumorsejtek proliferációs aktivitásának vizsgálatakor kiderült, hogy az ilyen sejtek ciklusideje rövidebb, a sejtszaporodási készlet nagyobb, mint a normál szövetekben, ugyanakkor mindkét mutató soha nem éri el a megfelelő értéket. a regenerálódó vagy stimulált normál szövetre jellemző. Nincs jogunk a daganatsejtek proliferációs aktivitásának meredek növekedéséről beszélni, mivel a normál szövet a regeneráció során intenzívebben tud és szaporodik is, mint a daganat növekedése.

Nem proliferáló sejtek készlete . Kétféle sejt mutatja be. Ezek egyrészt osztódásra képes sejtek, de kiléptek a sejtciklusból és a G-stádiumba léptek 0 , vagy a szülés utáni szakaszban. E sejtek daganatokban való megjelenését meghatározó fő tényező az elégtelen vérellátás, ami hipoxiához vezet. A tumor stroma lassabban nő, mint a parenchyma. Ahogy a daganatok nőnek, túlnőnek saját vérellátásukon, ami a proliferatív készlet csökkenéséhez vezet. Másrészt a nem proliferáló sejtek készletét az érő sejtek képviselik, azaz Egyes daganatsejtek képesek érni, és érett sejtformákká érni. Felnőtt szervezetben a regeneráció hiányában zajló normális proliferáció során azonban egyensúly van az osztódó és érő sejtek között. Ebben az állapotban az osztódás során keletkező sejtek 50%-a differenciálódik, ami azt jelenti, hogy elvesztik a szaporodási képességüket. A daganatokban az érlelő sejtek készlete csökken, i.e. A sejtek kevesebb mint 50%-a differenciálódik, ami a progresszív növekedés előfeltétele. Ennek a rendellenességnek a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan.

Elveszett sejtek készlete. A daganatok sejtvesztésének jelensége régóta ismert, három különböző folyamat határozza meg: sejthalál, áttétképződés, sejtek érése és hámlása (jellemzőbb a gyomor-bél traktus és a bőr daganataira). Nyilvánvaló, hogy a legtöbb daganat esetében a sejtvesztés fő mechanizmusa a sejthalál. A daganatokban kétféleképpen fordulhat elő: 1) nekrózis zóna jelenlétében a sejtek folyamatosan elpusztulnak ennek a zónának a határán, ami a nekrotikus anyag mennyiségének növekedéséhez vezet; 2) izolált sejtek halála a nekróziszónától távol. Négy fő mechanizmus vezethet sejthalálhoz:

1) daganatsejtek belső hibái, pl. sejt DNS-hibák;

2) a sejtek érése a normál szövetekre jellemző folyamat tumorokban való megőrzésének eredményeként; 3) a vérellátás elégtelensége, amely a tumornövekedés mögött lemaradt érnövekedés eredményeként jelentkezik (a daganatok sejthalálának legfontosabb mechanizmusa); 4) a tumorsejtek immunrendszeri elpusztítása.

A tumort alkotó fenti sejthalmazok állapota határozza meg a tumor progresszióját. Ennek a tumorprogressziónak a törvényeit 1949-ben L. Foulds fogalmazta meg hat szabály formájában a daganatban visszafordíthatatlan minőségi változások kifejlesztésére, amelyek a rosszindulatú daganatok (rosszindulatú daganatok) felhalmozódásához vezetnek.

1. szabály A daganatok egymástól függetlenül keletkeznek (a rosszindulatú folyamatok egymástól függetlenül fordulnak elő ugyanazon állat különböző daganataiban).

2. szabály Egy adott daganat progressziója nem függ a folyamat dinamikájától ugyanazon szervezet más daganataiban.

3. szabály. A rosszindulatú folyamatok nem függenek a daganatok növekedésétől

Megjegyzések:

a) a kezdeti manifesztáció során a daganat a rosszindulatú daganat különböző stádiumában lehet; b) ben fellépő visszafordíthatatlan minőségi változások

daganatok, nem függnek a daganat méretétől.

4. szabály. A daganat progressziója fokozatosan vagy időszakosan, hirtelen fordulhat elő.

5. szabály. A daganat progressziója (vagy a daganat tulajdonságainak változása) egy (alternatív) irányban történik.

6. szabály. A tumor progressziója nem mindig éri el végpontját a gazdaszervezet élete során.

A fentiekből az következik, hogy a daganat progressziója a daganatsejtek folyamatos osztódásával jár, a

Ennek eredményeként olyan sejtek jelennek meg, amelyek tulajdonságaikban különböznek az eredeti tumorsejtektől. Ez mindenekelőtt a daganatsejt biokémiai változásaira vonatkozik: nem annyira új biokémiai reakciók, folyamatok jönnek létre a daganatban, hanem inkább a normál, változatlan szövet sejtjeiben lezajló folyamatok arányának megváltozása.

A daganatsejtekben a légzési folyamatok csökkenése figyelhető meg (Otto Warburg, 1955 szerint a károsodott légzés az alapja a sejt tumoros átalakulásának). A csökkent légzésből adódó energiahiány arra kényszeríti a sejtet, hogy valamiképpen pótolja az energiaveszteségeket. Ez az aerob és anaerob glikolízis aktiválásához vezet. A glikolízis intenzitásának növekedésének oka a hexokináz aktivitás növekedése és a citoplazmatikus glicerofoszfát-dehidrogenáz hiánya. Úgy gondolják, hogy a daganatsejtek energiaszükségletének körülbelül 50%-át glikolízis elégíti ki. A glikolízis termékek (tejsav) képződése a tumorszövetben acidózist okoz. A glükóz lebontása a sejtben szintén a pentóz-foszfát útvonalon megy végbe. A sejtben zajló oxidatív reakciók zsírsavak és aminosavak lebomlását eredményezik. A daganatban a nukleinsav-anyagcsere anabolikus enzimeinek aktivitása élesen megnő, ami szintézisük növekedését jelzi.

A legtöbb daganatsejt szaporodik. A fokozott sejtszaporodás miatt a fehérjeszintézis fokozódik. A tumorsejtben azonban a szokásos sejtfehérjék mellett olyan új fehérjék is szintetizálódnak, amelyek hiányoznak a normál eredeti szövetből, ennek következménye. dedifferenciálódás tumor bal sejtek, tulajdonságaikban kezdik megközelíteni az embrionális sejteket és a prekurzor sejteket. A tumorspecifikus fehérjék hasonlóak az embrionális fehérjékhez. Meghatározásuk fontos a rosszindulatú daganatok korai diagnosztizálásához. Példaként említhetjük a kiemelt Yu.S. Tatarinov és G.I. Az Abelev egy fetoprotein, amely egészséges felnőttek vérszérumában nem mutatható ki, de nagy konzisztenciával megtalálható a májrák egyes formáiban, valamint károsodás esetén a máj túlzott regenerációjában. A javasolt reakció hatékonyságát a WHO tesztjei igazolták. Egy másik fehérje, amelyet Yu.S. A Tatarin egy trofoblaszt 1-glikoprotein, amelynek szintézisének növekedése figyelhető meg daganatokban és terhességben. A carcinoembrionális fehérjék meghatározása nagy diagnosztikai jelentőséggel bír.

különböző molekulatömegű kovok, karcinoembrionális antigén stb.

Ugyanakkor a DNS szerkezetének megsértése ahhoz a tényhez vezet, hogy a sejt elveszíti azon fehérjék szintetizálásának képességét, amelyeket normál körülmények között szintetizált. És mivel az enzimek fehérjék, a sejt számos specifikus enzimet veszít, és ennek következtében számos specifikus funkciót veszít el. Ez viszont a daganatot alkotó különféle sejtek enzimatikus spektrumának összehangolásához vagy kiegyenlítéséhez vezet. A daganatsejtek viszonylag egységes enzimspektrummal rendelkeznek, ami dedifferenciálódásukat tükrözi.

Számos, a daganatokra és az azokat alkotó sejtekre jellemző tulajdonság azonosítása lehetséges.

1. Kontrollálatlan sejtszaporodás. Ez a tulajdonság minden daganat szerves jellemzője. A daganat a szervezet erőforrásainak rovására és a humorális tényezők közvetlen részvételével alakul ki gazdaszervezet, de ezt a növekedést nem az ő szükségletei okozzák vagy kondicionálják; éppen ellenkezőleg, a daganat kialakulása nemcsak hogy nem tartja fenn a szervezet homeosztázisát, hanem állandóan megzavarja azt. Ez azt jelenti, hogy az ellenőrizetlen növekedés alatt olyan növekedést értünk, amelyet nem a szervezet szükségletei határoznak meg. Ugyanakkor lokális és szisztémás korlátozó tényezők befolyásolhatják a daganat egészét, lassíthatják a növekedési ütemet, meghatározhatják a benne burjánzó sejtek számát. A tumornövekedés lassulása a tumorsejtek növekvő pusztulása mentén is előfordulhat (például egér- és patkányhepatómákban, amelyek minden mitotikus ciklus során elveszítik a megosztott sejtek 90%-át). Ma már nincs jogunk felszólalni, mint elődeinknek 10–20 évvel ezelőtt, hogy a daganatsejtek egyáltalán nem érzékenyek a szabályozó ingerekre és hatásokra. Így egészen a közelmúltig azt hitték, hogy a daganatsejtek teljesen elveszítik az érintkezésgátlás képességét, azaz nem reagálnak a szomszédos sejtek osztódást gátló hatására (egy osztódó sejt a szomszédos sejttel érintkezve normál körülmények között leállítja az osztódást). Kiderült, hogy a daganatsejt továbbra is megőrzi az érintkezésgátlás képességét, csak akkor jelentkezik a hatás, ha a sejtek koncentrációja magasabb a normálisnál, és amikor a daganatsejt érintkezésbe kerül a normál sejtekkel.

A tumorsejt engedelmeskedik az érett sejtek által alkotott proliferációgátlók (például citokinek és kis molekulatömegű szabályozók) proliferációt gátló hatásának is. Befolyásolja a tumor növekedését és a cAMP-t, cGMP-t, prosztaglandinokat: cGMP

serkenti a sejtproliferációt, a cAMP pedig gátolja azt. A daganatban az egyensúly a cGMP felé tolódik el. A prosztaglandinok befolyásolják a tumorsejtek proliferációját azáltal, hogy megváltoztatják a ciklikus nukleotidok koncentrációját a sejtben. Végül a tumor növekedését a szérum növekedési faktorai, amelyeket poetineknek neveznek, befolyásolhatják. különféle metabolitok, vérrel juttatják a daganatba.

A daganatsejtek szaporodását nagymértékben befolyásolják azok a sejtek és az intercelluláris anyagok, amelyek a tumor „mikrokörnyezetének” alapját képezik. Így a test egyik helyén lassan növő daganat egy másik helyre átültetve gyorsan növekedni kezd. Például egy nyúl jóindulatú Shoup-papillómája, ha ugyanarra az állatra, de más testrészekre (izmokra, májra, lépre, gyomorra, bőr alá) ültetik át, erősen rosszindulatú daganattá alakul át, amely beszivárogva, ill. elpusztítja a szomszédos szöveteket, rövid időn belül a test halálához vezet.

Az emberi patológiában vannak olyan szakaszok, amikor a nyálkahártya sejtjei belépnek a nyelőcsőbe, és gyökeret vernek benne. Az ilyen „disztópiás” szövet hajlamos daganatokat képezni.

A daganatsejtek azonban elveszítik osztódásaik számának felső „határát” (az úgynevezett Highflick-határt). A normál sejtek egy bizonyos maximális határig osztódnak (emlősökben sejttenyésztési körülmények között - 30-50 osztódásig), majd elpusztulnak. A daganatsejtek elsajátítják a végtelen osztódás képességét. Ennek a jelenségnek az eredménye egy adott sejtklón halhatatlanná válása („halhatatlansága”) (az azt alkotó egyes sejteknek korlátozott élettartammal).

Ezért a szabályozatlan növekedést minden daganat alapvető jellemzőjének kell tekinteni, míg a következő jellemzők mindegyike másodlagos – a tumor progressziójának eredménye.

2. Anaplasia (a görög ana szóból - fordított, ellentétes és plasis - képződés), cataplasia. Sok szerző úgy véli, hogy az anaplasia, vagy a szöveti differenciálódás szintjének (morfológiai és biokémiai jellemzői) csökkenése annak daganatos átalakulása után a rosszindulatú daganatok jellemző vonása. A tumorsejtek elvesztik a normál sejtekre jellemző képességüket, hogy specifikus szöveti struktúrákat alakítsanak ki és specifikus anyagokat termeljenek. A kataplazia összetett jelenség, és nem magyarázható csupán az éretlenség jellemzőinek megőrzésével, amelyek megfelelnek a sejtontogenezis azon szakaszának, amikor a nem plasztikus átalakulás utolérte. Ez a folyamat hatással van a daganatra

sejtek nem azonos mértékben, ami gyakran olyan sejteket eredményez, amelyeknek nincs megfelelője a normál szövetben. Az ilyen sejtekben egy adott érettségi szintű sejtek megőrzött és elveszett jellemzőinek mozaikja van.

3. Atípia. Az anaplázia a daganatsejtek atipizmusával (görögül a - tagadás és elírás - példaértékű, tipikus) társul. Az atípiának többféle típusa van.

Atípusos szaporodás, amelyet a korábban említett szabályozatlan sejtnövekedés és az osztódások számának felső határának vagy „határának” elvesztése okoz.

A differenciálódás atípiája, amely a sejtérés részleges vagy teljes gátlásában nyilvánul meg.

Morfológiai atípia, amely sejtre és szövetre oszlik. A rosszindulatú sejtekben jelentős eltérések mutatkoznak a sejtek méretében és alakjában, az egyes sejtszervecskék méretében és számában, a sejtek DNS-tartalmában, alakjában.

És kromoszómák száma. A rosszindulatú daganatokban a sejtatípiával együtt szöveti atipizmus is előfordul, ami abban nyilvánul meg, hogy a rosszindulatú daganatok a normál szövetekhez képest eltérő alakú és méretű szövetszerkezettel rendelkeznek. Például a mirigysejtek mérete és alakja daganatokban a mirigyszövet Az adenokarcinómák élesen különböznek az eredeti normál szövetektől. A celluláris atipizmus nélküli szöveti atipizmus csak jóindulatú daganatokra jellemző.

Metabolikus és energia atípia, amely magában foglalja: onkoproteinek ("tumortermelő" vagy "tumor" fehérjék) intenzív szintézise; a hisztonok (transzkripció-szuppresszor fehérjék) szintézise és tartalma csökkent; érettre nem jellemző műveltség

embrionális fehérjék sejtjei (beleértve a fetoproteint is); az ATP újraszintézis módszerének megváltoztatása; szubsztrát „csapdák” megjelenése, amelyek a glükóz fokozott felvételében és fogyasztásában nyilvánulnak meg az energiatermeléshez, az aminosavak a citoplazma felépítéséhez, a koleszterin a sejtmembránok felépítéséhez, valamint a -tokoferol és más antioxidánsok a védekezéshez. szabad radikálisokés membrán stabilizálás; az intracelluláris hírvivő cAMP koncentrációjának csökkenése a sejtben.

Fiziko-kémiai atípia, amely a tumorsejtek víz- és káliumion-tartalmának növekedéséhez vezet a kalcium- és magnéziumionok koncentrációjának csökkenése hátterében. Ugyanakkor a víztartalom növekedése elősegíti a metabolikus szubsztrátok diffúzióját

a sejtek belsejében és termékei kívül; a Ca2+-tartalom csökkenése csökkenti az intercelluláris adhéziót, a K+-koncentráció növekedése pedig megakadályozza az intracelluláris acidózis kialakulását, amelyet a fokozott glikolízis és a tejsav felhalmozódása okoz a daganat perifériás, növekedési zónájában, mivel intenzív K+-felszabadulás történik. és a bomló struktúrákból származó fehérje.

Funkcionális atípia, amelyet a tumorsejtek specifikus termékek (hormonok, váladék, rostok) termelésére való képességének teljes vagy részleges elvesztése jellemez; vagy ennek a termelésnek nem megfelelő, nem megfelelő növekedése (például inzulinszintézis növekedése inzulinóma, a Langerhans hasnyálmirigy-szigetek sejtjeiből származó daganat által); vagy a megjelölt funkció „perverziója” (a hormon szintézise a tumorsejtek által emlőrákban pajzsmirigy– kalciotonin vagy a tüdőrák daganatsejtjei által az agyalapi mirigy elülső hormonjainak szintézise – adrenokortikotrop hormon, antidiuretikus hormon stb.). A funkcionális atipizmus általában biokémiai atipizmussal jár.

Antigén atipizmus, amely az antigén egyszerűsítésében, vagy fordítva, új antigének megjelenésében nyilvánul meg. Az első esetben a tumorsejtek elveszítik az eredeti normál sejtekben jelenlévő antigéneket (például a szervspecifikus máj h-antigént a daganatos hepatociták), és

a második az új antigének megjelenése (például -fetoprotein).

A daganatsejtek atipikus „kölcsönhatása” a testtel, amely abból áll, hogy a sejtek nem vesznek részt a test szerveinek és szöveteinek összehangolt, egymással összefüggő tevékenységében, hanem éppen ellenkezőleg, megsértik ezt a harmóniát. Például az immunszuppresszió, a daganatellenes rezisztencia csökkenése és a tumornövekedés immunrendszer általi potencírozása a tumorsejtek „kiszökéséhez” vezet az immunfelügyeleti rendszerből. Hormonok és egyéb biológiailag aktív anyagok szekréciója a daganatsejtek által, a szervezet esszenciális aminosavak, antioxidánsok megvonása, a daganat stresszhatása stb. súlyosbítja a helyzetet.

4. Invazivitás és destruktív növekedés. A tumorsejtek azon képessége, hogy benőjenek (invazivitás) a környező egészséges szövetekbe (pusztító növekedés) és elpusztítsák azokat, minden daganatra jellemző tulajdonság. A daganat a kötőszövet növekedését idézi elő, és ez a mögöttes tumor stroma, egyfajta „mátrix” kialakulásához vezet, amely nélkül a daganat kialakulása lehetetlen. Új sejtek

fürdő kötőszövet, viszont serkenti a daganatsejtek szaporodását, amelyek belenőnek, felszabadítva néhány biológiailag aktív anyagot. Az invazivitás tulajdonságai szigorúan véve nem specifikusak a rosszindulatú daganatokra. Hasonló folyamatok figyelhetők meg normál gyulladásos reakciók során.

A beszűrődő tumornövekedés a tumor melletti normál szövetek pusztulásához vezet. Mechanizmusa proteolitikus enzimek (kollagenáz, katepszin B stb.) felszabadulásával függ össze, emeljük ki mérgező anyagok verseny a normál sejtekkel az energiáért és a műanyagokért (különösen a glükózért).

5. Kromoszóma rendellenességek. Gyakran megtalálhatók a tumorsejtekben, és a tumor progressziójának egyik mechanizmusa lehet.

6. Metasztázis(görögül meta - közép, statis - pozíció). A rosszindulatú daganatok fő jellemzője a daganatsejtek terjedése a fő fókusztól való elválasztással. Jellemzően a tumorsejt aktivitása nem ér véget az elsődleges daganatban, előbb-utóbb a daganatsejtek kivándorolnak az elsődleges daganat tömör tömegéből, vérrel vagy nyirok segítségével elszállítják őket, és megtelepednek valahol a nyirokcsomóban vagy más szövetben. A migrációnak számos oka van.

A szétszóródás egyik fontos oka az egyszerű helyhiány (a túlzsúfoltság migrációhoz vezet): a primer daganatban tovább növekszik a belső nyomás, amíg a sejtek elkezdenek kiszorulni onnan.

A mitózisba belépő sejtek lekerekednek, és nagyrészt elveszítik kapcsolatukat a környező sejtekkel, részben a sejtadhéziós molekulák normális expressziójának megzavarása miatt. Mivel egy daganatban egyidejűleg jelentős számú sejt osztódik, ezért egy adott kis területen meggyengül a kontaktusuk, és az ilyen sejtek könnyebben tudnak kiesni a teljes tömegből, mint a normálak.

A tumorsejtek előrehaladtával egyre inkább képesek lesznek autonóm növekedésre, aminek következtében elszakadnak a daganattól.

A következő metasztázis utakat különböztetjük meg: limfogén, hematogén, hematolimfogén, „üreges” (tumorsejtek átvitele a testüregekben lévő folyadékokkal, például agy-gerincvelői folyadékkal), implantáció (a tumorsejtek közvetlen átmenete a daganat felszínéről a szövet vagy szerv felülete).

Azt, hogy a daganat áttétet-e, és ha igen, mikor, a daganatsejtek és közvetlen környezetük tulajdonságai határozzák meg. A gazdaszervezet azonban jelentős szerepet játszik annak meghatározásában, hogy a felszabaduló sejt hova vándorol, hol telepszik meg, és mikor képződik érett daganat. A klinikusok és a kísérletezők régóta megfigyelték, hogy a szervezetben a metasztázisok egyenetlenül terjednek, nyilvánvalóan bizonyos szöveteket részesítenek előnyben. Így a lép szinte mindig elkerüli ezt a sorsot, míg a máj, a tüdő és a nyirokcsomók az áttétes sejtek kedvenc megtelepedési helyei. Egyes daganatsejtek bizonyos szervek iránti hajlama néha szélsőséges expressziót ér el. Például az egér melanomát a tüdőszövethez való különleges affinitással írták le. Amikor egy ilyen melanomát olyan egérbe ültettek át, amelynek mancsának tüdőszövetét korábban beültették, a melanoma csak a tüdőszövetben nőtt, mind a beültetett területen, mind az állat normál tüdejében.

Egyes esetekben a tumor áttét olyan korán és olyan primer tumorral kezdődik, hogy túlszárnyalja növekedését, és a betegség összes tünetét az áttétek okozzák. Még a boncoláskor is néha lehetetlen kimutatni a metasztázis elsődleges forrását számos daganatgóc közül.

A daganatsejtek nyirokerekben és vérerekben való jelenlétének puszta ténye nem határozza meg előre a metasztázisok kialakulását. Számos olyan eset van, amikor a betegség egy bizonyos szakaszában, leggyakrabban a kezelés hatására, eltűnnek a vérből, és nem alakulnak ki áttétek. Az érágyban keringő daganatsejtek többsége egy bizonyos idő elteltével elhal. A sejtek egy másik része elpusztul antitestek, limfociták és makrofágok hatására. És csak a legkisebb részük talál kedvező feltételeket létezéséhez és szaporodásához.

A metasztázisokat szerven belüli, regionális és távoli metasztázisok között különböztetjük meg. A szerven belüli metasztázisok olyan daganatsejtek, amelyek leváltak, megtelepedtek ugyanannak a szervnek a szöveteiben, amelyben a daganat nőtt, és másodlagos növekedést kapott. Leggyakrabban az ilyen metasztázis limfogén úton történik. A regionális metasztázisok azok, amelyek a nyirokcsomókban találhatók, közel ahhoz a szervhez, amelyben a daganat nőtt. A daganat növekedésének kezdeti szakaszában a nyirokcsomók a nyirokszövet és a retikuláris növekvő hiperpláziájával reagálnak sejtes elemek. Az érzékenyített limfoid sejtek a regionális nyirokcsomókból a távolabbiakba vándorolnak, ahogy a daganatos folyamat kialakul.

A nyirokcsomókban a metasztázisok kialakulásával a bennük lévő proliferatív és hiperplasztikus folyamatok csökkennek, a nyirokcsomó sejtelemeinek degenerációja és a tumorsejtek szaporodása következik be. A nyirokcsomók megnagyobbodnak. A távoli metasztázisok a daganatos folyamat disszeminációját vagy generalizációját jelzik, és túlmutatnak a radikális terápiás hatáson.

7. Ismétlődés(latin recedivas - visszatérés; újrafejlesztése betegségek). Alapja: a) a daganatsejtek tökéletlen eltávolítása a kezelés során, b) a tumorsejtek beültetése a környező normál szövetbe, c) az onkogének átvitele normál sejtekbe.

A daganatok felsorolt ​​tulajdonságai meghatározzák a daganat növekedésének jellemzőit és a daganatos betegség lefolyását. A klinikán a daganatnövekedés két típusát szokás megkülönböztetni: jóindulatú és rosszindulatú, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek.

Mert jóindulatú növekedés Jellemzően lassú daganatnövekedés a szövetek kiterjedésével, metasztázisok hiánya, az eredeti szövet szerkezetének megőrzése, a sejtek alacsony mitotikus aktivitása és a szöveti atípia túlsúlya.

Mert rosszindulatú növekedés Jellemzően gyors növekedés az eredeti szövet pusztulásával és a környező szövetekbe való mély behatolással, gyakori metasztázisok, az eredeti szövet szerkezetének jelentős elvesztése, a sejtek magas mitotikus és amitotikus aktivitása, valamint a celluláris atypia túlsúlya.

A jóindulatú és rosszindulatú növekedés jellemzőinek egyszerű felsorolása jelzi a daganatok ilyen felosztásának konvencionális jellegét. Más a daganat jóindulatú növekedés, létfontosságú szervekben lokalizálódik, nem kevesebb, ha nem több veszélyt jelent a szervezetre, mint a létfontosságú szervektől távol lokalizált rosszindulatú daganat. Ráadásul a jóindulatú daganatok, különösen a hám eredetűek, rosszindulatúvá válhatnak. Az emberekben gyakran nyomon követhető a jóindulatú növekedés rosszindulatú elváltozása.

A daganat progressziójának mechanizmusa szempontjából a jóindulatú növekedés (azaz a jóindulatú daganat) ennek a progressziónak egy szakasza. Nem vitatható, hogy a jóindulatú daganat minden esetben kötelező szakasza a rosszindulatú daganat kialakulásának, de az a kétségtelen tény, hogy ez gyakran előfordul, igazolja a jóindulatú daganat gondolatát, mint a progresszió egyik kezdeti szakaszát. A daganatok ismertek

a test élete során nem válnak rosszindulatúvá. Ezek általában nagyon lassan növő daganatok, és lehetséges, hogy rosszindulatú daganatuk a szervezet várható élettartamát meghaladó időt igényel.

A daganatok osztályozásának elvei

A klinikai lefolyás szerint minden daganat jóindulatú és rosszindulatú.

A hisztogenetikai elv szerint, amely azon alapul, hogy a daganat egy adott szöveti fejlődési forráshoz tartozik-e, a daganatokat megkülönböztetjük:

hámszövet;

kötőszöveti;

izomszövet;

melaninképző szövet;

idegrendszer és agyhártya;

vérrendszerek;

teratomák.

Az atypia súlyosságán alapuló szövettani elv szerint megkülönböztetik az érett (a szöveti atypia túlsúlyával) és az éretlen (a sejtes atypia túlsúlyával) daganatokat.

Az onkológiai elv alapján a daganatokat a Betegségek Nemzetközi Osztályozása szerint jellemzik.

A folyamat elterjedtségétől függően figyelembe veszik az elsődleges elváltozás jellemzőit, a nyirokcsomók áttéteit és a távoli metasztázisokat. A nemzetközi TNM rendszert használják, ahol T (tumor)

– a daganat jellemzői, N (nodus) – metasztázisok jelenléte a nyirokcsomókban, M (metastasis) – távoli áttétek jelenléte.

Az immunrendszer és a daganat növekedése

A tumorsejtek megváltoztatják antigén összetételüket, amit többször is kimutattak (különösen L. A. Zilber akadémikus munkáiban, aki a 20. század 50-es éveiben megalapította hazánkban az első tumorimmunológiai tudományos laboratóriumot). Ebből következően a folyamatban óhatatlanul részt kell venni az immunrendszerben, amelynek egyik legfontosabb funkciója a cenzúra, i. „idegen” azonosítása és megsemmisítése a szervezetben. Az antigén összetételüket megváltoztató daganatsejtek képviselik ezt az „idegen”-et, amelyet meg kell semmisíteni

nu. A daganat átalakulása folyamatosan és viszonylag gyakran megy végbe az élet során, de az immunmechanizmusok megszüntetik vagy elnyomják a daganatsejtek szaporodását.

A különböző humán és állati daganatok szövetmetszeteinek immunhisztokémiai elemzése azt mutatja, hogy gyakran beszivárognak az immunrendszer sejtjei. Megállapítást nyert, hogy T-limfociták, NK-sejtek vagy mieloid dendritikus sejtek jelenlétében a daganatban a prognózis lényegesen jobb. Például a petefészekrákos betegek ötéves túlélési aránya a műtét során eltávolított daganatban lévő T-limfociták kimutatása esetén 38%, a tumor T-limfocita beszűrődésének hiányában pedig csak 4,5%. Gyomorrákos betegeknél az NK-sejtek vagy dendritikus sejtek tumoros beszűrődésének ugyanez a mutatója 75%, illetve 78%, ezen sejtek alacsony infiltrációja esetén pedig 50%, illetve 43%.

Hagyományosan a daganatellenes immunitás mechanizmusainak két csoportja van: a természetes rezisztencia és az immunválasz kialakulása.

A természetes rezisztencia mechanizmusában a vezető szerep az NK-sejteké, valamint az aktivált makrofágoké és granulocitáké. Ezek a sejtek természetes és antitestfüggő sejtes citotoxicitást mutatnak a tumorsejtekkel szemben. Tekintettel arra, hogy ennek a hatásnak a megnyilvánulása nem igényli a megfelelő sejtek hosszú távú differenciálódását és antigénfüggő proliferációját, a természetes rezisztencia mechanizmusai képezik a szervezet daganatellenes védekezésének első lépcsőjét, mivel mindig azonnal bekerülnek abba. .

A tumorsejtek eliminációjában az immunválasz kialakulása során a fő szerepet az effektor T-limfociták játsszák, amelyek a védekezés második lépcsőjét alkotják. Hangsúlyozni kell, hogy az immunválasz kialakulásához, ami a citotoxikus T-limfociták (szinonimája: gyilkos T-limfociták) és a késleltetett típusú túlérzékenység T-effektorainak (szinonimája: aktivált pro-inflammatorikus Th1) számának növekedését eredményezi. limfociták), ez 4-12 napig tart. Ez a megfelelő T-limfocita klónok sejtjeinek aktiválási, proliferációs és differenciálódási folyamatainak köszönhető. Az immunválasz kialakulásának időtartama ellenére pontosan ez a válasz adja a szervezet védekezésének második lépcsőjét. Ez utóbbi a T-limfociták antigénfelismerő receptorainak nagy specifitása miatt a megfelelő klónok sejtszámának jelentős (több ezer-százezerszeres) növekedése a proliferáció és differenciálódás következtében.

az elődök idézései, sokkal válogatósabbak és hatékonyabbak. A különböző országok hadseregeinek jelenleg működő fegyverrendszerével analóg módon a természetes ellenállás mechanizmusai a harckocsihadseregekhez, az effektor T-limfociták pedig a nagy pontosságú űralapú fegyverekhez hasonlíthatók.

Az effektor T-limfociták számának növekedésével és aktiválódásukkal a tumorantigénekkel szembeni immunválasz kialakulása során, a T- és B-limfociták kölcsönhatása következtében a B-limfociták klonális aktivációja, proliferációja és differenciálódása plazmasejtekké antitestek keletkeznek. Ez utóbbiak a legtöbb esetben nem gátolják a daganatok növekedését, éppen ellenkezőleg, fokozhatják növekedésüket (az immunológiai erősödés jelensége, amely a tumorantigének „árnyékolásával” jár). Ugyanakkor az antitestek részt vehetnek az antitest-függő sejtes citotoxicitásban. A rájuk rögzített IgG antitestekkel rendelkező daganatsejteket az IgG Fc fragmentumának (Fc RIII, CD16) receptorán keresztül ismerik fel az NK-sejtek. A gyilkos gátló receptortól érkező jel hiányában (az I. osztályú hisztokompatibilitási molekulák expressziójának egyidejű csökkenése esetén a tumorsejtek transzformációjuk következtében) az NK-sejtek lizálják az antitestekkel bevont célsejtet. Az antitest-függő sejtes citotoxicitás magában foglalhatja azokat a természetes antitesteket is, amelyek a megfelelő antigénnel való érintkezés előtt alacsony titerben vannak jelen a szervezetben, pl. immunválasz kialakulása előtt. A természetes antitestek képződése a B-limfociták megfelelő klónjainak spontán differenciálódásának következménye.

A sejt által közvetített immunválasz kialakulásához az antigén peptidek teljes bemutatása szükséges a fő hisztokompatibilitási komplex I molekuláival komplexben (pl. citotoxikus T-limfociták) és a II. osztály (Th1 limfocitákra), valamint további kostimulációs jelek (különösen a CD80/CD86-ot érintő jelek). A T-limfociták ezt a jelkészletet professzionális antigénprezentáló sejtekkel (dendritikus sejtek és makrofágok) való kölcsönhatás révén kapják. Ezért az immunválasz kialakulásához nemcsak T-limfocitákkal, hanem dendritikus és NK sejtekkel is szükséges a tumor infiltráció. Az aktivált NK-sejtek lizálják a tumorsejteket, amelyek a gyilkos-aktiváló receptorok ligandumait expresszálják, és csökkent az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex molekulák expressziója (ez utóbbiak ligandumként működnek a gyilkos-gátló receptorok számára). Az NK-sejtek aktiválódása IFN-, TNF-,

granulocita-monocita telep-stimuláló faktor (GM-CSF), kemokinek. Ezek a citokinek viszont aktiválják a dendritikus sejteket, amelyek a regionális nyirokcsomókba vándorolnak, és kiváltják az immunválasz kialakulását.

Nál nél normál működés immunrendszerre, a szervezetben lévő egyetlen transzformált sejtek túlélésének valószínűsége nagyon alacsony. Egyes veleszületett immunhiányos betegségekben fokozódik, amelyek a természetes rezisztencia effektorok diszfunkciójához, immunszuppresszív gyógyszereknek való kitettséghez és öregedéshez kapcsolódnak. Az immunrendszert elnyomó expozíció elősegíti a daganatok kialakulását, és fordítva. Maga a daganat kifejezett immunszuppresszív hatással rendelkezik, és élesen gátolja az immunogenezist. Ez a hatás citokinek (IL-10, transzformáló növekedési faktor-), kis molekulájú mediátorok (prosztaglandinok) szintézisén, CD4+ CD25+ FOXP3+ szabályozó T-limfociták aktiválásán keresztül valósul meg. Kísérletileg igazolták a tumorsejtek közvetlen citotoxikus hatásának lehetőségét az immunrendszer sejtjeire. A fentiek figyelembevételével az immunrendszer funkcióinak normalizálása daganatokban a komplex patogenetikai kezelés szükséges eleme.

A kezelés a daganat típusától, méretétől, terjedésétől és az áttétek jelenlététől vagy hiányától függően műtétet, kemoterápiát és sugárterápiát foglal magában, amelyek maguk is immunszuppresszív hatásúak lehetnek. Az immunrendszer funkcióinak korrekcióját immunmodulátorokkal csak a sugárterápia és/vagy kemoterápia befejezése után szabad elvégezni (a tumorantigénekkel szembeni gyógyszer-indukált immuntolerancia kialakulásának veszélye a T-tumorellenes klónok pusztulása következtében). limfociták, ha proliferációjuk aktiválódik a citosztatikumok beadása előtt). Utólagos kemoterápia vagy sugárterápia hiányában az immunmodulátorok alkalmazása a korai posztoperatív időszakban (például myelopid lymphotrop, immunofan, polyoxidonium) jelentősen csökkentheti a posztoperatív szövődmények számát.

Jelenleg intenzíven fejlesztik a neoplazmák immunterápiájának megközelítéseit. Az aktív specifikus immunterápia (tumorsejtekből, azok kivonataiból, tisztított vagy rekombináns tumorantigénekből származó vakcinák beadása) módszereinek tesztelése folyamatban van; aktív nem specifikus immunterápia (BCG vakcina, Corynebacterium parvum és más mikroorganizmusokon alapuló vakcina beadása adjuváns hatás elérése és váltás érdekében

A betegség kezelésének súlyosságának meghatározása és értékelése bármely egészségügyi intézmény számára elérhető. A „szisztémás gyulladásos válasz szindróma” fogalmát a világ legtöbb országában a különböző szakterületek orvosaiból álló nemzetközi közösség elfogadta.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulásának tünetei

A betegség előfordulása a betegeknél a statisztikák szerint eléri az 50% -ot. Ugyanakkor azoknál a betegeknél magas hőmérsékletű testek (ez a szindróma egyik tünete) az intenzív osztályon találhatók, szisztémás gyulladásos válasz szindróma a betegek 95%-ánál figyelhető meg.

A szindróma néhány napig tarthat, de hosszabb ideig is fennállhat, amíg a citokinek és a nitrogén-monoxid (NO) szintje csökken a vérben, amíg helyreáll a gyulladást elősegítő és gyulladásgátló citokinek egyensúlya, ill. helyreáll az immunrendszer citokinek termelését szabályozó funkciója.

A hypercytokinemia csökkenésével a szisztémás gyulladásos válasz tünetei fokozatosan mérséklődhetnek, ezekben az esetekben a szövődmények kialakulásának kockázata meredeken csökken, és a következő napokban gyógyulásra lehet számítani.

Súlyos szisztémás gyulladásos válasz szindróma tünetei

A betegség súlyos formáiban közvetlen összefüggés van a vér citokin-tartalma és a beteg állapotának súlyossága között. A pro- és gyulladásgátló mediátorok végső soron kölcsönösen fokozhatják patofiziológiai hatásukat, fokozva az immunológiai disszonanciát. Ilyen körülmények között kezdenek el a gyulladásos mediátorok káros hatással lenni a szervezet sejtjeire és szöveteire.

A citokinek és a citokin-semlegesítő molekulák összetett kölcsönhatása szisztémás gyulladásos válasz szindrómában valószínűleg meghatározza a szepszis klinikai megnyilvánulásait és lefolyását. Még a gyulladásos szindrómára adott súlyos szisztémás válasz sem tekinthető szepszisnek, kivéve, ha a beteg elsődleges fertőzési forrása (belépési portál), bakterémiája van, amelyet a baktériumok vérből több tenyészeten keresztül történő izolálása igazol.

A szepszis a gyulladásos szindrómára adott szisztémás válasz jele

A szepszist, mint a szindróma klinikai tünetét nehéz meghatározni. Az Amerikai Orvosok Konszenzus Bizottsága a szepszist a gyulladásos szindrómára adott szisztémás válasz nagyon súlyos formájaként határozza meg olyan betegeknél, akiknél a fertőzés elsődleges helye vértenyésztéssel igazolt, a központi idegrendszer működésének depressziója és többszörös szervi elégtelenség jelei esetén.

Nem szabad megfeledkezni a szepszis kialakulásának lehetőségéről elsődleges fertőzési forrás hiányában sem. Ilyenkor a transzlokáció következtében mikroorganizmusok, endotoxinok jelenhetnek meg a vérben bélbaktériumokés endotoxinok a vérbe.

Ezután a bél fertőzés forrásává válik, amelyet nem vettek figyelembe a bakteriémia okainak keresése során. A baktériumok és az endotoxinok bélből a véráramba történő transzlokációja akkor válik lehetővé, ha a bélnyálkahártya barrier funkciója megszakad a falak iszkémiája miatt.

• hashártyagyulladás,
• akut bélelzáródás,
• és egyéb tényezők.

Ilyen körülmények között a szisztémás gyulladásos válasz szindrómával járó bél egy „ki nem ürített gennyes üreghez” válik.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma szövődményei

Egy több egyesült államokbeli egészségügyi központ bevonásával végzett kooperatív tanulmány kimutatta, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindrómában szenvedő betegek teljes számának csak 26%-ánál alakult ki szepszis és 4%-ánál. - szeptikus sokk. A mortalitás a szindróma súlyosságától függően nőtt. Súlyos szisztémás gyulladásos válasz szindrómában 7%, szepszisben 16%, szeptikus sokkban pedig 46%.

A gyulladásra adott szisztémás válasz szindróma kezelésének jellemzői

A szindróma patogenezisének ismerete lehetővé teszi az anticitokin terápia kidolgozását, a szövődmények megelőzését és kezelését. Ebből a célból a betegség kezelésében a következőket használják:

citokinek elleni monoklonális antitestek,

a legaktívabb proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-6, tumor nekrózis faktor) elleni antitestek.

Vannak jelentések a plazma szűrés jó hatékonyságáról speciális oszlopokon keresztül, amelyek lehetővé teszik a felesleges citokinek eltávolítását a vérből. A leukociták citokintermelő funkciójának gátlására és a vér citokinek koncentrációjának csökkentésére szisztémás gyulladásos válasz szindróma kezelésében alkalmazzák (bár nem mindig sikeresen). nagy adagok szteroid hormonok. A szindróma tüneteit mutató betegek kezelésében a legfontosabb szerep az alapbetegség időben történő és megfelelő kezelése, a létfontosságú szervek diszfunkcióinak átfogó megelőzése és kezelése.

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Diákok, végzős hallgatók, fiatal tudósok, akik a tudásbázist tanulmányaikban és munkájukban használják, nagyon hálásak lesznek Önnek.

Közzétéve: http://www.allbest.ru/

Esszé

VAL VELszisztémás gyulladásos válasz.Vérmérgezés

Bevezetés

A "szepszis" kifejezést a jelenlegi felfogáshoz közeli értelemben Hippoctus használta először több mint kétezer évvel ezelőtt. Ez a kifejezés eredetileg a szövetek bomlási folyamatát jelentette, amelyet elkerülhetetlenül rothadás, betegség és halál kísér.

Louis Pasteur, a mikrobiológia és az immunológia egyik megalapítójának felfedezései döntő szerepet játszottak abban, hogy a sebészeti fertőzések vizsgálatában az empirikus tapasztalatról a tudományos megközelítésre tértek át. Ettől kezdve a sebészeti fertőzések és a szepszis etiológiájának és patogenezisének problémáját a makro- és mikroorganizmusok közötti kapcsolat szempontjából kezdték vizsgálni.

A kiváló orosz patológus munkáiban I.V. Davydovsky egyértelműen megfogalmazta a makroorganizmus reaktivitásának vezető szerepét a szepszis patogenezisében. Ez természetesen egy progresszív lépés volt, amely a klinikusokat a racionális terápia felé irányította, amelynek célja egyrészt a kórokozó felszámolása, másrészt a makroorganizmus szerveinek és rendszereinek diszfunkcióinak korrekciója.

1. ModernAdatok a gyulladásról

A gyulladást a szervezet károsodásokra adott univerzális, filogenetikailag meghatározott válaszaként kell értelmezni.

A gyulladás adaptív természetű, amelyet a szervezet védekező mechanizmusainak helyi károsodásokra adott reakciója okoz. A helyi gyulladás klasszikus jelei - hiperémia, helyi hőmérséklet-emelkedés, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

· a posztkapilláris venulák endothel sejtjeinek morfo-funkcionális átstrukturálása,

véralvadás a posztkapilláris venulákban,

a leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja,

a komplement aktiválása

· kininogenezis,

arteriolák tágulása,

· hízósejtek degranulációja.

A gyulladás mediátorai között különleges helyet foglal el a citokinhálózat,

Az immun- és gyulladásos reaktivitás folyamatainak szabályozása

A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint – különböző mértékben – más típusú leukociták, posztkapilláris venulák endotélsejtjei, vérlemezkék és különböző típusú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás helyén és a reagáló nyirokszervekben hatnak, végül számos védelmi funkciót látnak el.

A mediátorok kis mennyiségben aktiválhatják a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentik az adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és a növekedési hormon termelését.

A kialakuló akut fázis reakciót a gyulladást elősegítő mediátorok, az interleukinok, az IL-1, IL-6, IL-8, TNF, valamint ezek endogén antagonistái, mint például az IL-4, IL-10, IL-13, oldható receptorok szabályozzák. gyulladásgátló mediátoroknak nevezett TNF esetében. Normál körülmények között a pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti egyensúly fenntartásával megteremtődnek a sebgyógyulás, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításának és a homeosztázis fenntartásának előfeltételei. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai a következők:

· a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása,

· láz,

neutrofilek felszabadulása a keringésbe az érrendszerből és a csontvelőből

· fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben,

akut fázisú fehérjék túltermelése a májban,

· az immunválasz generalizált formáinak kialakulása.

Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének megzavarásához, disszeminált intravaszkuláris koagulációs szindróma kialakulásához, távoli szisztémás gócok kialakulásához vezet. gyulladás, szervi diszfunkció kialakulása. A mediátorok által kifejtett összes hatás alkotja a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIR).

A szisztémás gyulladásos reakció kritériumai, amelyek a szervezet helyi szövetpusztulásra adott válaszát jellemzik, a következők: ESR, C-reaktív fehérje, szisztémás hőmérséklet, leukocita intoxikációs index és más változó érzékenységű és specifitású mutatók.

Az American College of Chest Physicians és a Society of Critical Care Medicine konszenzuskonferenciáján, amelyet 1991-ben Chicagóban tartottak Roger Bone vezetésével, azt javasolták, hogy a szervezet szisztémás gyulladásos válaszreakciójának kritériumait legalább figyelembe kell venni. a négy egységes jel közül három:

* A pulzusszám több mint 90 percenként;

* légzésszám több mint 20 percenként;

* testhőmérséklet több mint 38°C vagy kevesebb, mint 36°C;

* a leukociták száma perifériás vér több mint 12x106 vagy kevesebb

4x106 vagy az éretlen formák száma több mint 10%.

A szisztémás gyulladásos válasz meghatározásának R. Bohn által javasolt megközelítése vegyes reakciókat váltott ki a klinikusok körében – a teljes jóváhagyástól a kategorikus tagadásig. Az Egyeztető Konferencia határozatainak közzététele óta eltelt évek megmutatták, hogy a szisztémás gyulladás fogalmával kapcsolatos számos kritika ellenére ma is ez az egyetlen általánosan elfogadott és általánosan használt megközelítés.

2. Szőrmeanizmus és a gyulladás szerkezete

szepszis pasztőr gyulladásos műtéti

A gyulladást egy alapmodell segítségével képzelhetjük el, amelyben öt fő láncszemet különböztethetünk meg a gyulladásos válasz kialakulásában:

· A koagulációs rendszer aktiválása- egyes vélemények szerint a gyulladás vezető láncszeme. Ezzel helyi vérzéscsillapítás érhető el, és a folyamatában aktiválódó Hegeman-faktor (12-es faktor) a gyulladásos válasz későbbi kialakulásának központi láncszemévé válik.

· A hemosztázis vérlemezke összetevője- ugyanazt a biológiai funkciót látja el, mint a véralvadási faktorok - elállítja a vérzést. A thrombocytaaktiváció során felszabaduló termékek, mint például a tromboxánA2 és a prosztaglandinok azonban vazoaktív tulajdonságaik miatt kritikus szerepet játszanak a gyulladás későbbi kialakulásában.

· Hízósejtek A XII faktor és a vérlemezke aktivációs termékek által aktivált, serkentik a hisztamin és más vazoaktív elemek felszabadulását. A simaizmokra közvetlenül ható hisztamin ellazítja az utóbbiakat és biztosítja a mikrovaszkuláris ágy értágulatát, ami az érfal permeabilitásának növekedéséhez, a teljes véráramlás növekedéséhez vezet ezen a területen, miközben csökkenti a véráramlás sebességét. .

· A kallikrein kinin aktiválása A rendszer a XII faktornak köszönhetően is lehetővé válik, amely biztosítja a prekallikrein kallikreninné, a bradikinin szintézisének katalizátorává történő átalakulását, amelynek hatása értágulattal és az érfal permeabilitásának növekedésével is jár.

· A komplementrendszer aktiválása mind a klasszikus, mind az alternatív úton halad. Ez megteremti a feltételeket a mikroorganizmusok sejtszerkezetének líziséhez, emellett az aktivált komplementelemek fontos vazoaktív és kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkeznek.

A legfontosabb általános tulajdon a gyulladásos válasz öt különböző indukálója – interaktivitásuk és egymást erősítő hatásuk. Ez azt jelenti, hogy amikor bármelyik megjelenik a sebzési zónában, az összes többi aktiválódik.

A gyulladás fázisai.

A gyulladás első fázisa az indukciós fázis. A gyulladásos aktivátorok hatásának biológiai értelme ebben a szakaszban a gyulladás második fázisába – az aktív fagocitózis fázisába – való átmenet előkészítése. Ebből a célból a lézió intercelluláris terében leukociták, monociták és makrofágok halmozódnak fel. Az endothelsejtek kritikus szerepet játszanak ebben a folyamatban.

Az endotélium károsodása esetén az endothel sejtek aktiválódnak, és a NO szintetáz maximális szintje szintetizálódik, ami nitrogén-monoxid termeléshez és az ép erek maximális tágulásához, valamint a leukociták és vérlemezkék gyors mozgásához vezet a sérült területre.

A gyulladás második fázisa (fagocitózis fázis) attól a pillanattól kezdődik, amikor a kemokinek koncentrációja eléri azt a kritikus szintet, amely a leukociták megfelelő koncentrációjának létrehozásához szükséges. amikor a kemokinek (olyan fehérje, amely elősegíti a leukociták szelektív felhalmozódását a lézióban) koncentrációja eléri a megfelelő leukocitakoncentráció létrehozásához szükséges kritikus szintet.

Ennek a fázisnak a lényege a leukociták, valamint a monociták vándorlása a károsodás helyére. A monociták elérik a sérülés helyét, ahol két különböző alpopulációra differenciálódnak: az egyik a mikroorganizmusok elpusztítására, a másik a nekrotikus szövetek fagocitózására szolgál. A szöveti makrofágok feldolgozzák az antigéneket, és eljuttatják azokat a T- és B-sejtekhez, amelyek részt vesznek a mikroorganizmusok elpusztításában.

Ugyanakkor a gyulladás kialakulásával egyidejűleg gyulladásgátló mechanizmusok indulnak el. Ide tartoznak a közvetlen gyulladáscsökkentő hatással rendelkező citokinek: IL-4, IL-10 és IL-13. Receptor antagonisták, például IL-1 receptor antagonisták expressziója is előfordul. A gyulladásos válasz megszűnésének mechanizmusa azonban még mindig nem teljesen ismert. Úgy vélik, hogy a gyulladásos reakció megállításában a kulcsszerep az azt okozó folyamatok aktivitásának csökkentése.

3. Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)

Miután R. Bon és szerzőtársai 1991-ben bevezették a klinikai gyakorlatba a Konszenzus Konferencián javasolt fogalmakat és fogalmakat, új szakasz kezdődött a szepszis, patogenezise, ​​diagnosztikai és kezelési elvek kutatásában. A kifejezések és fogalmak egységes halmaza, amelyre összpontosít Klinikai tünetek. Ezek alapján mára meglehetősen határozott elképzelések születtek a generalizált gyulladásos reakciók patogeneziséről. A vezető fogalmak a „gyulladás”, „fertőzés”, „szepszis” voltak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulása a lokális gyulladás határoló funkciójának megzavarásával (áttörésével), valamint a proinflammatorikus citokinek és gyulladásos mediátorok szisztémás véráramba való bejutásával jár.

A mai napig számos mediátorcsoport ismert, amelyek a gyulladásos folyamat stimulátoraként és gyulladásgátló védelemként működnek. A táblázat néhányat mutat be közülük.

R. Bon és munkatársai hipotézise. (1997) a szeptikus folyamat fejlődési mintázatairól, jelenleg vezetőként elfogadott, olyan vizsgálatok eredményein alapul, amelyek megerősítik, hogy a kemoattraktánsok és a proinflammatorikus citokinek, mint gyulladást indukáló szerek aktiválása serkenti az ellenanyagok - gyulladásgátló citokinek - felszabadulását. , melynek fő feladata a gyulladásos válasz súlyosságának csökkentése.

Ezt a folyamatot, amely közvetlenül a gyulladásos induktorok aktiválódását követi, „gyulladásgátló kompenzációs reakciónak” nevezik, az eredeti átírásban „kompenzációs gyulladásgátló válasz szindróma (CARS)”. Súlyosságát tekintve a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció nem csak elérheti a gyulladást előidéző ​​reakció szintjét, de meg is haladhatja azt.

Ismeretes, hogy a szabadon keringő citokinek meghatározásakor a hiba valószínűsége olyan jelentős (a sejtfelszínen lévő citokinek figyelembevétele nélkül), hogy ez a kritérium nem használható diagnosztikai kritériumként.

°~ gyulladáscsökkentő kompenzációs válasz szindróma esetén.

A szeptikus folyamat klinikai lefolyásának lehetőségeit értékelve négy betegcsoportot különböztethetünk meg:

1. Súlyos sérülésekkel, égési sérülésekkel, gennyes betegségekben szenvedő betegek, akiknél nem jelentkeznek szisztémás gyulladásos válasz szindróma klinikai tünetei, és a mögöttes patológia súlyossága határozza meg a betegség lefolyását és a prognózist.

2. A mérsékelt fokú szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulása esetén szepszisben vagy súlyos betegségben (traumában) szenvedő betegeknél egy-két szerv működési zavara lép fel, amely megfelelő terápiával meglehetősen gyorsan felépül.

3. Olyan betegek, akiknél gyorsan kialakul a szisztémás gyulladásos válasz szindróma súlyos formája, amely súlyos szepszist vagy szeptikus sokkot jelent. A mortalitás ebben a betegcsoportban maximális.

4. Azoknál a betegeknél, akiknél az elsődleges sérülésre adott gyulladásos reakció nem annyira kifejezett, de a fertőző folyamat jeleinek megjelenése után néhány napon belül a szervi elégtelenség előrehalad (a gyulladásos folyamatnak ez a dinamikája, amely két csúcs alakú , az úgynevezett „kettős púpú görbe”). A mortalitás ebben a betegcsoportban is meglehetősen magas.

Megmagyarázható-e azonban a szepszis klinikai lefolyásának ilyen jelentős eltérése a proinflammatorikus mediátorok aktivitásával? A választ erre a kérdésre a szeptikus folyamat patogenezisére vonatkozó hipotézis adja, amelyet R. Bohn és munkatársai javasoltak. Ennek megfelelően a szepszisnek öt fázisa van:

1. Helyi reakció károsodásra vagy fertőzésre. Az elsődleges mechanikai károsodás a gyulladást elősegítő mediátorok aktiválódásához vezet, amelyek többszörösen átfedő hatást fejtenek ki egymással. Az ilyen válasz fő biológiai jelentése a lézió térfogatának, helyi korlátozásának objektív meghatározása, és a későbbi kedvező kimenetel feltételeinek megteremtése. A gyulladásgátló mediátorok közé tartoznak: IL-4,10,11,13, IL-1 receptor antagonisták.

Csökkentik a monocita hisztokompatibilitási komplex expresszióját, és csökkentik a sejtek azon képességét, hogy gyulladásgátló citokineket termeljenek.

2. Elsődleges szisztémás reakció. Súlyos primer károsodás esetén gyulladáskeltő, majd gyulladásgátló mediátorok kerülnek a szisztémás keringésbe. A gyulladást elősegítő mediátorok szisztémás keringésbe kerülése miatt ebben az időszakban fellépő szervi rendellenességek általában átmenetiek és gyorsan kiegyenlítődtek.

3. Masszív szisztémás gyulladás. A proinflammatorikus válasz szabályozási hatékonyságának csökkenése kifejezett szisztémás reakcióhoz vezet, amely klinikailag a szisztémás gyulladásos válasz szindróma jeleivel nyilvánul meg. E megnyilvánulások alapja a következő patofiziológiai változások lehetnek:

* progresszív endothel diszfunkció, ami a mikrovaszkuláris permeabilitás növekedéséhez vezet;

* a vérlemezkék pangása és aggregációja, ami a mikrokeringés blokkolásához, a véráramlás újraelosztásához és ischaemiát követően posztperfúziós rendellenességekhez vezet;

* a koagulációs rendszer aktiválása;

* mély értágulat, folyadék transzudációja az intercelluláris térbe, amit a véráramlás újraelosztása és sokk kialakulása kísér. Ennek kezdeti következménye a szervi működési zavar, amely szervi elégtelenséggé fejlődik.

4. Túlzott immunszuppresszió. A gyulladáscsökkentő rendszer túlzott aktiválása nem ritka. A hazai publikációkban hipoergia vagy anergia néven ismert. A külföldi szakirodalomban ezt az állapotot immunparalízisnek vagy „immunhiányos ablaknak” nevezik. R. Bohn és szerzőtársai azt javasolták, hogy ezt az állapotot a gyulladásgátló kompenzációs reakció szindrómájának nevezzék, tágabb jelentést adva jelentésének, mint az immunparalízis. A gyulladásgátló citokinek túlsúlya nem teszi lehetővé a túlzott, kóros gyulladás kialakulását, valamint a normál gyulladásos folyamatot, amely szükséges a sebfolyamat befejezéséhez. A testnek ez a reakciója okoz hosszú távú, nem gyógyuló sebeket nagyszámú kóros granulációval. Ebben az esetben úgy tűnik, hogy a reparatív regeneráció folyamata leállt.

5. Immunológiai disszonancia. A többszörös szervi elégtelenség végső szakaszát az „immunológiai disszonancia fázisának” nevezik. Ebben az időszakban mind a progresszív gyulladás, mind annak ellentétes állapota - a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció mély szindróma - előfordulhat. A stabil egyensúly hiánya a leginkább jellegzetes ezt a fázist.

Az akadémikus szerint RAS és RAMS V.S. Saveljev és levelező tag. RAMS A.I. Kirijenko fenti hipotézise szerint a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő rendszerek egyensúlya a három eset egyikében megbomolhat:

* ha fertőzés, súlyos sérülés, vérzés stb. olyan erős, hogy ez elég a folyamat masszív általánosításához, szisztémás gyulladásos válasz szindrómához, többszörös szervi elégtelenséghez;

* amikor egy korábbi súlyos betegség vagy sérülés miatt a betegek már „fel vannak készülve” a szisztémás gyulladásos válasz szindróma és a többszörös szervi elégtelenség kialakulására;

* amikor a páciens már meglévő (háttér) állapota szorosan összefügg a citokinek kóros szintjével.

Az akadémikus fogalma szerint RAS és RAMS V.S. Saveljev és levelező tag. RAMS A.I. Kiriyenko szerint a klinikai megnyilvánulások patogenezise a proinflammatorikus (szisztémás gyulladásos válasz esetén) és a gyulladásgátló mediátorok (gyulladásgátló kompenzációs reakció) kaszkádjának arányától függ. Ennek a többtényezős interakciónak a klinikai megnyilvánulási formája a többszörös szervi elégtelenség súlyossága, amelyet a nemzetközileg elfogadott skála (APACHE, SOFA stb.) alapján határoznak meg. Ennek megfelelően a szepszis három súlyossági fokozatát különböztetjük meg: szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk.

Diagnosztika

Az Egyeztető Konferencia határozatai szerint a rendszerszintű jogsértések súlyosságát az alábbi irányelvek alapján határozzák meg.

A szepszis diagnózisát egy bizonyítottan fertőző folyamattal járó szisztémás gyulladásos reakció két vagy több tünete esetén javasolják felállítani (ez magában foglalja az igazolt bakteriémiát is).

Javasoljuk a „súlyos szepszis” diagnózisának felállítását egy szepszisben szenvedő beteg szervi elégtelensége esetén.

A szervi elégtelenség diagnózisa egyeztetett kritériumok alapján történik, amelyek a SOFA (Sepsis oriented failure assessment) skála alapját képezték.

Kezelés

A szepszis, a súlyos szepszis és a szeptikus sokk konszenzusos definícióinak elfogadása után döntő változások következtek be a kezelésben.

Ez lehetővé tette a különböző kutatóknak, hogy ugyanazt a nyelvet beszéljék, ugyanazokat a fogalmakat és kifejezéseket használva. A második legfontosabb tényező a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek a klinikai gyakorlatba történő bevezetése volt. Ez a két körülmény tette lehetővé a 2003-ban közzétett, „Barcelonai Nyilatkozat” elnevezésű, bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozását a szepszis kezelésére. Bejelentette a Túlélő szepszis kampány néven ismert nemzetközi program létrehozását.

Elsődleges intenzív ellátás. A következő paraméterértékek elérését célozza az intenzív terápia első 6 órájában (az intézkedések a diagnózis után azonnal megkezdődnek):

* CVP 8-12 Hgmm. Művészet.;

* átlagos vérnyomás >65 Hgmm. Művészet.;

* a kiválasztott vizelet mennyisége >0,5 mlDkghch);

* vegyes vénás vér telítettsége >70%.

Ha a különböző infúziós közegek transzfúziójával nem sikerül a centrális vénás nyomást és a kevert vénás vér telítettségi szintjét elérni a jelzett értékekre, akkor javasolt:

* vörösvérsejt tömeg transzfúziója a 30%-os hematokrit szint eléréséig;

* dobutamin infúzió 20 mcg/ttkg/perc dózisban.

Ezen intézkedéscsomag végrehajtásával a halálozás 49,2-ről 33,3%-ra csökkenthető.

Antibiotikum terápia

* A mikrobiológiai vizsgálatokhoz szükséges összes mintát azonnal a beteg felvételekor, az antibakteriális terápia megkezdése előtt vesznek.

*A széles spektrumú antibiotikumokkal történő kezelés a diagnózist követő első órán belül kezdődik.

*A mikrobiológiai vizsgálatok eredményeitől függően 48-72 óra elteltével felülvizsgálják az alkalmazott antibakteriális szerek kezelési rendjét, hogy szűkebb és célzottabb terápiát válasszunk.

A fertőző folyamat forrásának ellenőrzése. Minden súlyos szepszis jeleit mutató beteget gondosan meg kell vizsgálni, hogy azonosítsák a fertőző folyamat forrását, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a forrás ellenőrzésére, amelyek a sebészeti beavatkozások három csoportját foglalják magukban:

1. A tályogüreg vízelvezetése. A gyulladásos kaszkád beindulása és egy fibrin kapszula kialakulása következtében alakul ki tályog, amely egy nekrotikus szövetből, polimorfonukleáris leukocitákból és mikroorganizmusokból álló folyékony szubsztrátot vesz körül, és a klinikusok gennyként ismerik.

A tályog kiürítése kötelező eljárás.

2. Másodlagos sebészeti kezelés (nekrectomia). A fertőzési folyamatban részt vevő nekrotikus szövet eltávolítása az egyik fő feladat a forráskontroll elérésében.

3. A fertőző folyamatot támogató (beindító) idegen testek eltávolítása.

A súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésének főbb területei, amelyek bizonyítékot kaptak, és amelyeket a „Szepszis Hatékony Kezeléséért Mozgalom” dokumentumai tükröznek, a következők:

Infúziós terápiás algoritmus;

vazopresszorok használata;

Az inotróp terápia algoritmusa;

Alacsony dózisú szteroidok alkalmazása;

Rekombináns aktivált protein C alkalmazása;

Transzfúziós terápiás algoritmus;

Mechanikus lélegeztetés algoritmusa akut tüdősérülés szindróma/respiratory distress szindróma felnőtteknél (SAPL/ARDS);

Protokoll szedációra és fájdalomcsillapításra súlyos szepszisben szenvedő betegeknél;

Glikémiás kontroll protokoll;

Akut veseelégtelenség kezelési protokollja;

Bikarbonát használati jegyzőkönyv;

Mélyvénás trombózis megelőzése;

A stresszes fekélyek megelőzése.

Következtetés

A gyulladás a reparatív regeneráció szükséges összetevője, amely nélkül a gyógyulási folyamat lehetetlen. A szepszis modern értelmezésének minden kánonja szerint azonban kóros folyamatnak kell tekinteni, amely ellen küzdeni kell. Ezt a konfliktust a szepszis minden vezető szakértője jól ismeri, ezért 2001-ben kísérletet tettek a szepszis új megközelítésének kidolgozására, lényegében R. Bohn elméleteinek folytatására és továbbfejlesztésére. Ezt a megközelítést „PIRO koncepciónak” (PIRO – hajlamos fertőzésre adott válasz kimenetele) nevezik. A P betű a hajlamot ( genetikai tényezők, korábbi krónikus betegségek stb.), I - fertőzés (a mikroorganizmusok típusa, a folyamat lokalizációja stb.), P - eredmény (a folyamat kimenetele) és O - válasz (a különböző testrendszerek válaszának jellege fertőzés). Ez az értelmezés nagyon ígéretesnek tűnik, azonban a folyamat összetettsége, heterogenitása és a klinikai megnyilvánulások rendkívül széles skálája a mai napig nem tette lehetővé ezen jelek egységesítését és formalizálását. Az R. Bon által javasolt értelmezés korlátait megértve két gondolat alapján széles körben használják.

Először is, kétségtelen, hogy a súlyos szepszis a mikroorganizmusok és a makroorganizmusok kölcsönhatásának eredménye, ami egy vagy több vezető életfenntartó rendszer működésének megzavarását eredményezi, amit minden ezzel a problémával foglalkozó tudós elismer.

Másodszor, a súlyos szepszis diagnosztizálásában alkalmazott megközelítés egyszerűsége és kényelme (a szisztémás gyulladásos válasz kritériumai, fertőző folyamat, szervi rendellenességek diagnosztizálásának kritériumai) lehetővé teszi többé-kevésbé homogén betegcsoportok azonosítását. Ennek a megközelítésnek a használata lehetővé tette, hogy megszabaduljunk az olyan kétértelműen meghatározott fogalmaktól, mint a „szepticémia”, „septicopyemia”, „chroniosepsis”, „refrakter szeptikus sokk”.

Közzétéve az Allbest.ru oldalon

Hasonló dokumentumok

A szepszis leggyakoribb kórokozói. A nozokomiális vérfertőzések etiológiai felépítése. A szepszis patofiziológiai változásai és a kapcsolódó farmakokinetikai hatások. A betegség klinikai képe, tünetei, lefolyása és szövődményei.

bemutató, hozzáadva 2014.10.16


A szepszis kialakulásának mechanizmusa és mikropatogénjei súlyos patológiás állapot, amelyet azonos típusú testreakció és klinikai kép jellemez. A szepszis kezelésének alapelvei. Ápolási ellátás szepszissel. A diagnosztika jellemzői.

absztrakt, hozzáadva: 2017.03.25


Szisztémás gyulladásos válasz és szepszis súlyos mechanikai traumán átesett áldozatoknál. Funkcionális számítógépes felügyeleti rendszer a sokk utáni korai, komplikációmentes időszakhoz. Intenzív terápia és értékelés műtét előtt.

absztrakt, hozzáadva: 2009.09.03


A szepszis diagnosztizálásának kritériumainak megismerése. A szepszis kórokozóinak meghatározása: baktériumok, gombák, protozoák. A szeptikus sokk klinikájának jellemzői. Az infúziós terápia sajátosságainak kutatása, elemzése. A szeptikus sokk patogenezisének vizsgálata.

bemutató, hozzáadva 2017.11.12


Diagnosztikai kritériumokés a szepszis jelei, fejlődésének szakaszai és a pontos diagnózis felállításának eljárása. A szervi diszfunkció kritériumai súlyos szepszisben és osztályozása. Szepszis terápiás és sebészeti kezelése, szövődmények megelőzése.

absztrakt, hozzáadva: 2009.10.29


Halálozás szülészeti és nőgyógyászati ​​szepszisben. A szepszis fogalmai és osztályozása. A gennyes fertőzés lefolyásának fázisai. Szeptikus állapotok kórokozói. A véralvadás belső mechanizmusa a Hageman faktor és a kollagén struktúrák aktiválásán keresztül.

absztrakt, hozzáadva: 2012.12.25


Gennyes mediastinitis, mint a maxillofacialis terület fertőző és gyulladásos folyamatainak szövődménye, okai, klinikai képe, tünetei. Gennyes fókusz megnyitása - mediastinotómia. Az arc vénák thrombophlebitise. Odontogén szepszis: diagnózis és kezelés.

bemutató, hozzáadva 2012.05.25


Az otogén szepszis három periódusának jellemzői: konzervatív terápiás, sebészeti, megelőző. A szepszis etiológiája, patogenezise, ​​klinikai képe, tünetei. Krónikus gennyes középfülgyulladásban szenvedő betegek szepszisének diagnosztizálása és kezelése.

tanfolyami munka, hozzáadva 2014.10.21


A generalizált gyulladásos folyamatok osztályozása. A sterilitáshoz szükséges vérvétel és a bakteriémia megállapításának szükséges feltételei. A szepszis új markere. A fertőzés forrásának higiéniája. Klinika, diagnózis, kezelési rend. A szöveti perfúzió helyreállítása.

előadás, hozzáadva 2014.10.09


A gyulladásos periodontális betegségek oki tényezői, felosztásuk primer és szekunder. A parodontitis patogenezisének fogalma. Parodontális elváltozások kialakulása klinikailag egészséges fogínyből a plakk felhalmozódását követő 2-4 napon belül. A védelem fő típusai.