Ce este agitația în medicină. Cauze, simptome și tratamente pentru agitație

Medicament anticancer. Este utilizat în tratamentul bolilor benigne și tumori maligne.

Instructiuni de folosire:

Metotrexatul este un medicament citostatic din grupul de antimetaboliți, antagoniști acid folic. Are un efect imunosupresor pronunțat chiar și la doze relativ mici care nu prezintă toxicitate hematologică vizibilă. Datorită acestui fapt, metotrexatul este utilizat mai pe scară largă ca medicament imunosupresor decât alte citostatice cu activitate imunosupresoare.

Descrierea medicamentului Metotrexatul nu este destinat prescrierii unui tratament fără participarea unui medic.

Forma de eliberare și compoziția

Tablete

Injecţie

Proprietăți farmacologice

Oferă antitumorală și acțiune imunosupresoare. Celulele care se divide activ ale tumorilor maligne sunt deosebit de sensibile la acțiunea metotrexatului, precum și la măduvă osoasă, embrion, mucoase ale cavității bucale, intestine, Vezica urinara.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul de distribuție inițial este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție de echilibru este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporală). Comunicarea cu proteinele plasmatice este de aproximativ 50%.

Când a fost admis doze terapeutice indiferent de calea de administrare, practic nu pătrunde în bariera hemato-encefalică (după administrare intratecală, concentratii mari). Secretat în lapte matern, trece prin placenta (are efect teratogen asupra fatului).

Este metabolizat în principal în celulele hepatice cu formarea de poliglutamați (inhibitori ai DHF și ai timidilat sintetazei), care pot fi transformați în metotrexat sub acțiunea hidrolazelor.

O cantitate mică de derivați poliglutaminați este reținută în țesuturi perioadă lungă de timp. Timpul de retenție și durata de acțiune a acestor metaboliți activi depind de tipul celulei, țesutul și tipul tumorii.

Se metabolizează ușor (odată cu introducerea dozelor normale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit are loc odată cu introducerea doze mari metotrexat pentru tratamentul osteosarcomului.

Timpul de înjumătățire la pacienții care primesc mai puțin de 30 mg / m2 de medicament în faza inițială este de 2-4 ore. Tsh-ul final este dependent de doză și este de 3-10 ore cu introducerea de doze mici (mai puțin de 30 mg / m2) și 8-15 ore - doze mari de metotrexat (80 mg / m2 sau mai mult).

Excretat în principal prin rinichi filtrare glomerulară iar secretia tubulara in 24 de ore, mai putin de 10% este excretata in bila. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult, scăzând la doze mari.

Excreția medicamentului la pacienții cu ascită severă sau efuzie în lichid pleuralîncet. La reintroducere se acumulează în țesuturi sub formă de metaboliți. În insuficiența renală cronică, eliminarea medicamentului poate fi prelungită semnificativ.

Indicații pentru utilizarea metotrexatului

• leucemie limfo- și mieloblastică;
• neuroleucemie;
• mielom;
• tumori trofoblastice;
• carcinom esofagian;
• carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului;
• cancerul vezicii urinare;
• cancer de plamani;
• cancer de ficat;
• cancer mamar;
• cancer de rinichi;
• cancer al ureterelor;
• cancer de prostată;
• cancer cervical;
• cancer vulvar;
• cancer ovarian;
• cancer testicular;
• cancer penian;
• limfoame Hodgkin și non-Hodgkin (inclusiv limfomul Burkitt);
• micoza fungoide (tratament local);
• sarcom osteogen nemetastatic.

In afara de asta:

• artrita reumatoidă (inclusiv sindromul Felty);
• astm bronșic dependent de steroizi;
• Boala Crohn;
• colita ulcerativa cronica nespecifica;
• lichen plan;
• psoriazis;
• artrita psoriazica;
• sindromul Reiter;
• sindromul Cesari;
• scleroză multiplă.

Dozaj si administrare

Dozele și termenii de tratament sunt stabilite individual, în funcție de regimul de chimioterapie, indicații, regimul de tratament, „răspunsul” pacientului și tolerabilitatea. Dozele sunt calculate pe baza suprafeței corporale sau a greutății pacientului.

Dozele utilizate în conformitate cu schemele de tratament sunt împărțite:

• doze uzuale (mice) ( o singura doza sub 100 mg/m2);
• mediu (doză unică 100-1000 mg/m2);
• mare (doză unică peste 1000 mg/m2).

Dozele peste 100 mg/m2 se administreaza numai prin picurare intravenoasa si sub protectia folinatului de calciu. Pentru administrare intravenoasă medicamentul este diluat într-o soluție de dextroză 5% la o concentrație de 10 mg / ml.

aplica următoarele moduri dozare:

Caracteristicile aplicației

Concepția trebuie evitată în timpul și după tratamentul cu metotrexat (bărbați - 3 luni după tratament, femei - cel puțin un ciclu de ovulație). După un curs de tratament cu metotrexat, se recomandă reducerea utilizării folinatului de calciu efecte toxice doze mari de medicament. Odată cu dezvoltarea diareei și a stomatitei ulcerative, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă și consultați imediat un medic.

Efecte secundare

Din sistemul nervos și organele senzoriale:

• encefalopatie;
• ameţeală;
• durere de cap;
• deficiență de vedere;
• somnolenţă;
• afazie;
• dureri de spate;
• rigiditate a mușchilor din spatele gâtului;
• convulsii;
• paralizie;
• hemipareza.

In unele cazuri:

• oboseală;
• slăbiciune;
• confuzie;
• ataxie;
• tremor;
• iritabilitate;
• comă;
• conjunctivită;
• lacrimare excesivă;
• cataractă;
• fotofobie;
• orbire corticală (la doze mari).

Din partea sistemului cardiovascular:

• pericardită;
• pericardita exudativă;
• hipotensiune.

Modificări tromboembolice:

• tromboză arterială;
• tromboză cerebrală;
• tromboză venoasă profundă;
• tromboză venă renală;
• tromboflebită;
• embolie pulmonară.

Din partea organelor hematopoietice și a sistemului hemostază:

• anemie;
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• neutropenie;
• limfopenie (în special limfocite T);
• hipogama globulinemie;
• hemoragie;
• septicemie datorată leucopeniei.

Din sistemul respirator:

• pneumonită interstițială;
• fibroza pulmonara;
• exacerbarea infecțiilor pulmonare.

Din tractul digestiv:

• gingivita;
• faringită;
• stomatita ulcerativa;
• anorexie;
• greaţă;
• vărsături;
• diaree;
• dificultate la inghitire;
• melena;
• ulcerație a mucoasei gastrointestinale;
• sângerare gastrointestinală;
• enterită;
• afectarea ficatului;
• fibroza si ciroza hepatica.

Din sistemul genito-urinar:

• cistita;
• nefropatie;
• azotemie;
• hematurie;
• hiperuricemie sau nefropatie severă;
• dismenoree;
• oligospermie instabilă;
• încălcarea procesului de oogeneză și spermatogeneză;
• malformații ale fătului.

Din partea pielii:

• eritem cutanat;
• căderea părului (rar);
• fotosensibilitate;
• echimoză;
• erupții cutanate acneice;
• furunculoza;
• peeling;
• de- sau hiperpigmentarea pielii;
• vezicule;
• foliculită;
• telangiectazie;
• necroliza epidermică toxică;
• sindromul Stevens-Johnson.

Reactii alergice:

• febră;
• frisoane;
• eczemă;
• urticarie;
• anafilaxie.

Alții:

• imunosupresie;
• infecție oportunistă;
• osteoporoza;
• vasculita.

Interacțiunea cu alte medicamente

Acțiunea îmbunătățită și prelungită a metotrexatului, care duce la intoxicație, contribuie la simultan utilizarea de AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi para-aminobenzoic și para-aminohipuric, probenecid.

Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea.

Îmbunătățește acțiunea anticoagulante indirecte(derivați de cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare.

Medicamentele peniciline reduc clearance-ul renal metotrexat.

La aplicare simultană metotrexatul și asparaginaza pot bloca acțiunea metotrexatului.

Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului.

Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau terapia cu radiații potențează efectul și inhibă aditiv funcția măduvei osoase.

Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil cu utilizarea simultană.

În combinație cu vaccinurile cu virusuri vii, poate provoca intensificarea procesului de replicare a virusului vaccin, crescută efecte secundare vaccinuri și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la introducerea atât de vii cât și vaccinuri inactivate.

Contraindicatii

• hipersensibilitate;
• imunodeficiență;
• anemie (inclusiv hipo- și aplastică);
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• leucemie cu sindromul hemoragic;
• insuficiență hepatică sau renală;
• revărsat în cavitatea pleurală;
• ascită;
• oprimarea funcției măduvei osoase;
• varicela (inclusiv transferat recent);
• stomatită;
• colită ulcerativă.

Contraindicatîn timpul sarcinii (poate provoca moartea fătului sau poate cauza deformări congenitale). Pe durata tratamentului ar trebui să se oprească alăptarea.

Supradozaj

Nu există simptome specifice de supradozaj. În cazul aportului intenționat sau accidental de doze care depășesc cele recomandate, precum și când simptome evidente reacții adverse, trebuie să consultați imediat un medic.

Termeni si conditii de depozitare

Condiții de eliberare din farmacii

Eliberat pe bază de prescripție medicală.

Analogi de metotrexat

Analogii sunt următoarele medicamente:

• Vero-Metotrexat;
• Metotrexat Teva;
• Methotab;
• Metoda;
• Zeksat.

Prețul metotrexatului

Puteți cumpăra tablete de metotrexat și soluție injectabilă în farmacii la un preț de 169-597 de ruble.

Formula brută

C20H22N8O5

Grupa farmacologică a substanței Metotrexat

Clasificare nosologică (ICD-10)

cod CAS

59-05-2

Caracteristicile substanței Metotrexat

Antimetaboliți de grup analogi structurali acid folic. Pulbere cristalină galbenă sau galben-portocalie. Practic insolubil în apă și alcool, higroscopic și instabil la lumină. Disponibil sub forma unei mase poroase liofilizate de la galben la galben-brun, solubilă în apă. Greutate moleculară 454,45.

Farmacologie

efect farmacologic- antitumoral, citostatic, imunosupresor.

Inhibă dihidrofolat reductaza (DHF), care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, care este un donator de grupări cu un singur carbon în sinteza nucleotidelor purinice și a timidilatului, necesare sintezei ADN-ului. În plus, metotrexatul suferă poliglutaminare în celulă cu formarea de metaboliți care au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamilaza.

Inhiba sinteza si repararea ADN-ului, mitoza celulara, într-o măsură mai mică afectează sinteza de ARN și proteine. Are specificitate pentru faza S, este activ împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă celulară ridicată, inhibă creșterea neoplasme maligne. Cele mai sensibile sunt celulele tumorale care se divide activ, precum și cele ale măduvei osoase, embrionului, mucoaselor cavității bucale, intestinelor și vezicii urinare.

Are efect citotoxic, are proprietăți teratogene.

Studiile de carcinogenitate au descoperit că metotrexatul provoacă leziuni cromozomiale în celulele somatice animale și în celulele măduvei osoase umane, dar acest lucru nu a permis concluzii definitive cu privire la carcinogenitatea medicamentului.

Metotrexatul s-a dovedit a fi eficient în tratament astm bronsic(dependent de steroizi), boala Crohn, cronică colită ulcerativă, micoza fungoide ( etapele ulterioare), sindrom Reiter, eritrodermie reticulară (sindrom Cesari), artrită psoriazică, juvenilă artrita reumatoida, pentru a preveni reacțiile grefă contra gazdă.

După administrarea orală la o doză de 30 mg/m 2 și mai mică, este absorbit rapid și complet din tractul gastrointestinal (aproximativ 60% biodisponibilitate). La copiii cu leucemie, rata de absorbție variază de la 23 la 95%. Absorbția scade semnificativ atunci când doza depășește 80 mg/m 2 (posibil din cauza efectului de saturație). C max se atinge după 1-2 ore cu administrare orală și după 30-60 minute cu administrare intramusculară. Recepția cu alimente încetinește timpul necesar atingerii C max cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul de distribuție inițial este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție de echilibru este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporală).

50-60% din metotrexatul care circulă în patul vascular este asociat cu proteine ​​(în principal albumină).

Trece prin BHE atunci când este administrat oral sau parenteral doar într-o măsură limitată (în funcție de doză); după injectarea intratecală cantități semnificative merge la circulatie sistematica. Este secretat în laptele matern, trece prin placentă (are efect teratogen asupra fătului).

Este metabolizat în celulele hepatice și în alte celule pentru a forma poliglutamați (inhibitori ai DHF și ai timidilat sintetazei), care pot fi transformați în metotrexat prin acțiunea hidrolazelor. Parțial metabolizat microflora intestinală(după ingestie). O cantitate mică de derivați poliglutaminați este reținută în țesuturi pentru o lungă perioadă de timp. Timpul de retenție și durata de acțiune a acestor metaboliți activi depind de tipul celulei, țesutul și tipul tumorii. Este ușor metabolizat (la doze normale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit are loc la administrarea de doze mari de metotrexat, prescris pentru tratamentul osteosarcomului.

T 1/2 final este dependent de doză și este de 3-10 ore cu introducerea de doze mici și 8-15 ore cu doze mari de metotrexat. 80-90% din doza intravenoasă este excretată nemodificat de către rinichi prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă în 24 de ore și mai puțin de 10% - cu bilă. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult, scăzând la doze mari.

Excreția medicamentului la pacienții cu ascită severă sau efuzie în lichidul pleural este lentă.

Utilizarea metotrexatului

Carcinom corionic al uterului, leucemie limfocitară acută, tumori ale sistemului nervos central (infiltrație leucemoidă meningele), cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer pulmonar, cancer de vezică urinară, cancer de stomac; boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazis refractar (numai cu diagnostic stabilit in caz de rezistenta la alte terapii), artrita reumatoida.

Contraindicatii

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo- și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Restricții de aplicare

Boli infecțioase, ulcere bucale și gastrointestinale, intervenții chirurgicale recente, antecedente de gută sau pietre la rinichi (risc de hiperuricemie), vârstnici și copilărie.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Contraindicat în sarcină (poate provoca moartea fătului sau poate provoca malformații congenitale).

În momentul tratamentului, trebuie întreruptă alăptarea.

Efectele secundare ale metotrexatului

Din lateral sistem nervosși organele de simț: encefalopatie (în special cu introducerea de doze multiple intratecal, precum și la pacienții după iradierea creierului), amețeli, cefalee, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate musculară a gâtului, convulsii, paralizie, hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, lacrimare excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Din lateral a sistemului cardio-vascular(hematopoieza, hemostaza): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogammaglobulinemie, hemoragie, septicemie datorată leucopeniei; rar - pericardită, pericardită exudativă, hipotensiune arterială, modificări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebită, embolie pulmonară).

Din lateral sistemul respirator: rar - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbare a infecțiilor pulmonare.

Din tractul digestiv: gingivita, faringita, stomatita ulcerativa, anorexie, greata, varsaturi, diaree, dificultati la inghitire, melena, ulceratii ale mucoasei gastro-intestinale, sangerari gastro-intestinale, enterita, afectiuni hepatice, fibroza si ciroza (probabil crescute la pacientii care primesc terapie continua sau lunga)- .

Din lateral sistemul genito-urinar: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie, hiperuricemie sau nefropatie severă, dismenoree, oligospermie instabilă, tulburări de oogeneză și spermatogeneză, defecte fetale.

Din lateral piele: eritem cutanat, prurit, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoză, acnee, furunculoză, peeling, de- sau hiperpigmentare a pielii, vezicule, foliculită, telangiectazie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.

Reactii alergice: febră, frisoane, erupții cutanate, urticarie, anafilaxie.

Alții: imunosupresie, rar - infecție oportunistă (bacteriană, virală, fungică, protozoară), osteoporoză, vasculită.

Interacţiune

Acțiunea îmbunătățită și prelungită a metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitată de utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi paraaminobenzoic și paraaminohipuric, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Îmbunătățește efectul anticoagulantelor indirecte (derivați cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare. Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Cu utilizarea simultană a metotrexatului și asparaginazei, este posibilă blocarea acțiunii metotrexatului. Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului (oral). Medicamentele care provoacă modificări patologice sânge, crește leucopenia și/sau trombocitopenia, dacă aceste medicamente au același efect ca metotrexatul asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau terapia cu radiații potențează efectul și inhibă aditiv funcția măduvei osoase. Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil cu utilizarea simultană. Cu utilizarea simultană a metotrexatului (intratecală) cu aciclovir (parenteral) este posibilă tulburări neurologice. În combinație cu vaccinurile cu virusuri vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, o creștere a efectelor secundare ale vaccinului și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la introducerea atât a vaccinurilor vii, cât și a celor inactivate. .

Supradozaj

Simptome: simptome specifice dispărut.

Tratament: administrarea imediată de folinat de calciu pentru neutralizarea mieloi acțiune toxică metotrexat (oral, intramuscular sau intravenos). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat și trebuie administrată în prima oră; dozele ulterioare se administrează la nevoie. Creșteți hidratarea organismului, efectuați alcalinizarea urinei pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților săi în tractului urinar.

Căi de administrare

Înăuntru, parenteral(in/m, in/in, intra-arterial, intratecal), in functie de indicatii.

Precauții privind substanța Metotrexat

Aplicați cu atenție supraveghere medicală. Pentru detectarea în timp util simptome de intoxicație, este necesar să se controleze starea sânge periferic(numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi 1 dată la 7-10 zile, în timpul remisiunii - 1 dată la 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, rinichi funcția, Raze X periodice ale organelor cufăr. Terapia cu metotrexat este oprită dacă numărul de limfocite din sânge este mai mic de 1,5 10 9 /l, numărul de neutrofile este mai mic de 0,2 10 9 /l, numărul de trombocite este mai mic de 75 10 9 /l. O creștere a nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din conținutul inițial necesită re-măsurarea clearance-ului creatininei. O creștere a nivelului de bilirubină necesită o terapie intensivă de detoxifiere. Studiul hematopoiezei măduvei osoase este recomandat înainte de tratament, 1 dată în timpul tratamentului și la sfârșitul cursului. Nivelul de metotrexat din plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, precum și după 24, 48 și 72 de ore (pentru a detecta semnele de intoxicație, care este oprită prin administrarea de folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze mari și mari, este necesară monitorizarea pH-ului urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). Pentru a face acest lucru, se injectează intravenos (picurare) un amestec de 40 ml soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% și 400-800 ml soluție izotonică de clorură de sodiu cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2-3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze mari și mari este combinat cu o hidratare sporită (până la 2 litri de lichid pe zi).

Ar trebui plătit Atentie specialaîn cazurile de scădere a funcției hematopoietice a măduvei osoase cauzată de utilizarea de radioterapie, chimioterapie sau utilizare pe termen lung unele medicamente (sulfonamide, derivați de amidopirină, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, de obicei se agravează stare generală, care prezintă cel mai mare pericol pentru pacienții tineri și vârstnici.

Odată cu dezvoltarea diareei și stomatitei ulcerative, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă, altfel poate duce la dezvoltarea enteritei hemoragice. Dacă apar semne de toxicitate pulmonară (în special tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului de efecte toxice posibil ireversibile asupra plămânilor. Utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (reduceți dozele).

Trebuie evitată utilizarea alcoolului și a medicamentelor cu hepatotoxicitate, deoarece. utilizarea lor în tratamentul metotrexatului crește riscul de afectare a ficatului; expunerea prelungită la soare. La tratament combinat fiecare medicament trebuie luat la ora stabilită; dacă o doză este omisă, medicamentul nu este luat, doza nu este dublată.

In perioada de tratament nu se recomanda vaccinarea cu vaccinuri virale, trebuie evitat contactul cu persoanele care au primit vaccinul antipolio, cu pacientii infecții bacteriene. aplica live vaccinuri virale la pacienții cu leucemie în remisie nu trebuie administrat timp de cel puțin 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin antipolio oral la contacte apropiate cu un astfel de pacient, în special membrii familiei, ar trebui amânată.

Apariția semnelor de depresie a măduvei osoase, sângerare sau hemoragie neobișnuită, scaune negre, gudronoase, sânge în urină sau scaun sau pete roșii pe piele necesită asistență medicală imediată.

Aveți grijă să evitați tăieturile accidentale obiecte ascuțite(brici de siguranță, foarfece), evitați activitățile specii de contact sport sau alte situații în care sunt posibile sângerări sau răni.

Tablete 2,5 mg

- Liofilizat pentru soluție injectabilă

- Tablete 2,5 mg

- Soluție injectabilă 2,5 sau 25 mg/ml

- Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 100 mg/ml

- Injectie

Analogii

Acestea sunt medicamente care aparțin aceleiași grupe farmaceutice, care conțin diferite substanțe active(INN), diferă între ele ca nume, dar sunt folosite pentru a trata aceleași boli.

• - Liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 2 mg

Formele de dozare ale medicamentului

Tablete - 2,5 mg
Substanță-pulbere - 0,1-5 kg
Soluție injectabilă - 1 ml

Indicații pentru utilizarea medicamentului Metotrexat

Carcinom corionic al uterului, leucemie limfocitară acută, tumori ale sistemului nervos central (infiltrație leucemoidă a meningelor), cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer de plămâni, vezicii urinare, stomacului; boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazis refractar (numai cu diagnostic stabilit in caz de rezistenta la alte tipuri de terapie), artrita reumatoida.

Forma de eliberare a medicamentului Metotrexat

tablete 2,5 mg; sticla (sticlă) 100, cutie (cutie) 1;
comprimate filmate 2,5 mg; borcan (borcan) polimer 50, pachet carton 1;
comprimate filmate 2,5 mg; ambalaj blister 10, ambalaj carton 1,2,3,4,5,6,8,10;
comprimate filmate 2,5 mg; ambalaj blister 50, ambalaj carton 2,3,4,5,6,8,10;

Comprimate filmate 2,5 mg; recipient polimer 10,20,30,40,50,100 bucăți, pachet carton 1;
tablete filmate înveliș de film 2,5 mg; blister 10, carton 1,2,3,5;
comprimate filmate 2,5 mg; sticla (sticla) polimer 50, pachet carton 1;
comprimate filmate 2,5 mg; borcan (borcan) din sticla inchisa 50, pachet carton 1;

Farmacodinamica metotrexatului

Inhibă dihidrofolat reductaza (DHF), care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, care este un donator de grupări cu un singur carbon în sinteza nucleotidelor purinice și a timidilatului, necesare sintezei ADN-ului. În plus, metotrexatul suferă poliglutaminare în celulă cu formarea de metaboliți care au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamilaza.

Suprimă sinteza și repararea ADN-ului, mitoza celulară, afectează într-o măsură mai mică sinteza ARN și proteine. Are specificitate pentru faza S, este activ împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă celulară ridicată, inhibă creșterea neoplasmelor maligne. Cele mai sensibile sunt celulele tumorale care se divide activ, precum și cele ale măduvei osoase, embrionului, mucoaselor cavității bucale, intestinelor și vezicii urinare.

Are efect citotoxic, are proprietăți teratogene.

Farmacocinetica metotrexatului

După administrarea orală la o doză de 30 mg/m2 și mai jos, este absorbit rapid și complet din tractul gastrointestinal (aproximativ 60% biodisponibilitate). La copiii cu leucemie, rata de absorbție variază de la 23 la 95%. Absorbția scade semnificativ atunci când doza depășește 80 mg/m2 (posibil din cauza efectului de saturație). Cmax este atins după 1-2 ore cu administrare orală și după 30-60 minute cu administrare intramusculară. Recepția cu alimente încetinește timpul necesar pentru a atinge Cmax cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul de distribuție inițial este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție de echilibru este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporală).

Utilizarea metotrexatului în timpul sarcinii

Contraindicat în sarcină (poate provoca moartea fătului sau poate provoca malformații congenitale).

În momentul tratamentului, trebuie întreruptă alăptarea.

Contraindicații la utilizarea metotrexatului

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo- și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Efectele secundare ale metotrexatului

Din sistemul nervos și organele senzoriale: encefalopatie (în special cu introducerea de doze multiple intratecal, precum și la pacienții după iradierea creierului), amețeli, dureri de cap, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate a mușchilor partea din spate a gâtului, convulsii, paralizie, hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, lacrimare excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Din partea sistemului cardiovascular (formarea sângelui, hemostază): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogammaglobulinemie, hemoragie, septicemie datorată leucopeniei; rar - pericardită, pericardită exudativă, hipotensiune arterială, modificări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebită, embolie pulmonară).

Din sistemul respirator: rar - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbare a infecțiilor pulmonare.

Din partea tractului digestiv: gingivita, faringita, stomatita ulcerativa, anorexie, greata, varsaturi, diaree, dificultati la inghitire, melena, ulceratii ale mucoasei gastro-intestinale, sangerari gastro-intestinale, enterita, afectiuni hepatice, fibroza si ciroza hepatica (fibroza si ciroza hepatica). probabilitatea este crescută la pacienții care primesc terapie continuă sau pe termen lung).

Din sistemul genito-urinar: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie, hiperuricemie sau nefropatie severă, dismenoree, oligospermie instabilă, tulburări de oogeneză și spermatogeneză, defecte fetale.

Din partea pielii: eritem cutanat, mâncărime, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoză, acnee, furunculoză, peeling, de- sau hiperpigmentare a pielii, vezicule, foliculită, telangiectazie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson .

Reacții alergice: febră, frisoane, erupții cutanate, urticarie, anafilaxie.

Altele: imunosupresie, rar - infectie oportunista (bacteriana, virala, fungica, protozoara), osteoporoza, vasculita.

Dozarea și administrarea metotrexatului

Doza este individualizată în funcție de tipul tumorii, stadiul bolii, eficacitatea terapiei și tolerabilitatea.

Dozele utilizate în conformitate cu schemele de tratament sunt împărțite în doze uzuale (mice) (doză unică sub 100 mg/m2), medie (doză unică 100-1000 mg/m2) și mari (doză unică peste 1000 mg/m2).

Terapie dozele uzuale(fără acoperire cu folinat de calciu): IV 15–20 mg/m2 de două ori pe săptămână sau 30–50 mg/m2 o dată pe săptămână sau IM, IV 15 mg/m2 zilnic timp de 5 zile, repetat la două zile, la 2–3 săptămâni

Terapie cu doză intermediară: IV 50–150 mg/m2 (fără acoperire cu folinat de calciu) care se repetă după 2–3 săptămâni sau 240 mg/m2 (perfuzie IV timp de 24 de ore sub acoperire cu folinat de calciu) care se repetă după 4–7 zile ; sau 500-1000 mg/m2 (în/infuzie timp de 36-42 ore sub acoperirea folinatului de calciu) cu repetare după 2-3 săptămâni.

Terapie cu doze mari (sub acoperirea folinatului de calciu): 1000–1200 mg/m2 (perfuzie iv 1–6 ore) repetată după 1–3 săptămâni (necesită monitorizarea nivelurilor serice de metotrexat).

Intratecal 0,2–0,5 mg/kg greutate corporală sau 8–12 mg/m2 la fiecare 2–3 zile. Doza maximă pentru administrare intratecală este de 15 mg/m2. După o scădere a simptomelor, intervalele dintre cursurile de terapie sunt de o săptămână, apoi de o lună, până când parametrii lichidului cefalorahidian sunt normalizați. Injecțiile intratecale profilactice sunt indicate la fiecare 6-8 săptămâni.

În cazurile severe de psoriazis rezistent generalizat, inclusiv artrita psoriazică și alte boli autoimune, metotrexat 10-50 mg parenteral la intervale săptămânale. Cu artrită reumatoidă rezistentă - IM 5-15 mg 1 dată pe săptămână, doza maxima pe săptămână - 25 mg.

Înăuntru (înainte de a mânca). De obicei, doza inițială este de 2,5-5 mg, apoi doza este crescută treptat la 7,5-25 mg pe săptămână, doza săptămânală este de 10-25 mg, doza totală maximă este de 25 mg pe săptămână. De obicei, se iau 2,5 mg de metotrexat de 3 ori pe săptămână cu un interval de 12 ore și cu o pauză de o săptămână (luni - dimineața și seara, marți - dimineața, apoi - o pauză până în următoarea luni).

Supradozaj de metotrexat

Simptome: Nu există simptome specifice.

Tratament: administrare imediată de folinat de calciu pentru neutralizarea efectului mielotoxic al metotrexatului (pe gură, intramuscular sau intravenos). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat și trebuie administrată în prima oră; dozele ulterioare se administrează la nevoie. Acestea cresc hidratarea organismului, alcalinizează urina pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților săi în tractul urinar.

Interacțiunile metotrexatului cu alte medicamente

Acțiunea îmbunătățită și prelungită a metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitată de utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi paraaminobenzoic și paraaminohipuric, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Îmbunătățește efectul anticoagulantelor indirecte (derivați cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare. Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Cu utilizarea simultană a metotrexatului și asparaginazei, este posibilă blocarea acțiunii metotrexatului. Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului (oral). Medicamentele care provoacă modificări patologice în sânge, cresc leucopenia și/sau trombocitopenia, dacă aceste medicamente au același efect ca metotrexatul asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau terapia cu radiații potențează efectul și inhibă aditiv funcția măduvei osoase. Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil cu utilizarea simultană. Cu utilizarea simultană a metotrexatului (intratecal) cu aciclovir (parenteral), sunt posibile tulburări neurologice. În combinație cu vaccinurile cu virusuri vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, o creștere a efectelor secundare ale vaccinului și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la introducerea atât a vaccinurilor vii, cât și a celor inactivate. .

Precauții în timpul utilizării metotrexatului

Aplicați sub atentă supraveghere medicală. Pentru detectarea în timp util a simptomelor de intoxicație, este necesar să se monitorizeze starea sângelui periferic (numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi 1 dată în 7-10 zile. , în timpul remisiunii - 1 dată în 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, funcția rinichilor, efectuează periodic fluoroscopie a toracelui. Terapia cu metotrexat este oprită dacă numărul de limfocite din sânge este mai mic de 1,5 109/l, numărul de neutrofile este mai mic de 0,2 109/l, numărul de trombocite este mai mic de 75 109/l. O creștere a nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din conținutul inițial necesită re-măsurarea clearance-ului creatininei. O creștere a nivelului de bilirubină necesită o terapie intensivă de detoxifiere. Studiul hematopoiezei măduvei osoase este recomandat înainte de tratament, 1 dată în timpul tratamentului și la sfârșitul cursului. Nivelul de metotrexat din plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, precum și după 24, 48 și 72 de ore (pentru a detecta semnele de intoxicație, care este oprită prin administrarea de folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze mari și mari, este necesară monitorizarea pH-ului urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). Pentru a face acest lucru, se injectează intravenos (picurare) un amestec de 40 ml dintr-o soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% și 400–800 ml soluție izotonică de clorură de sodiu cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2–3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze mari și mari este combinat cu o hidratare sporită (până la 2 litri de lichid pe zi).

O atenție deosebită trebuie acordată cazurilor de scădere a funcției hematopoietice a măduvei osoase cauzate de utilizarea radioterapiei, chimioterapiei sau utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente (sulfonamide, derivați de amidopirină, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, starea generală se înrăutățește de obicei, ceea ce prezintă cel mai mare pericol pentru pacienții tineri și vârstnici.

Odată cu dezvoltarea diareei și stomatitei ulcerative, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă, altfel poate duce la dezvoltarea enteritei hemoragice. Dacă apar semne de toxicitate pulmonară (în special tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului de efecte toxice posibil ireversibile asupra plămânilor. Utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (reduceți dozele).

Trebuie evitată utilizarea alcoolului și a medicamentelor cu hepatotoxicitate, deoarece. utilizarea lor în tratamentul metotrexatului crește riscul de afectare a ficatului; expunerea prelungită la soare. Când tratamentul combinat ar trebui să ia fiecare medicament la ora stabilită; dacă o doză este omisă, medicamentul nu este luat, doza nu este dublată.

În perioada de tratament nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri virale; trebuie evitat contactul cu persoanele care au primit vaccinul antipoliomielită cu infecții bacteriene. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie utilizate la pacienții cu leucemie în remisie timp de cel puțin 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin antipolio oral la contacte apropiate cu un astfel de pacient, în special membrii familiei, ar trebui amânată.

Apariția semnelor de depresie a măduvei osoase, sângerare sau hemoragie neobișnuită, scaune negre, gudronoase, sânge în urină sau scaun sau pete roșii pe piele necesită asistență medicală imediată.

Aveți grijă să evitați tăieturile accidentale cu obiecte ascuțite (brici de siguranță, foarfece), sporturile de contact sau alte situații care pot provoca sângerări sau răni.

Prezența ascitei, exsudate pleurale, revărsare în zonă plăgi chirurgicale favorizează acumularea de metotrexat în țesuturi și sporește acțiunea acestuia, ceea ce poate duce la intoxicația organismului.

Intervențiile stomatologice trebuie, dacă este posibil, să fie finalizate înainte de începerea terapiei sau amânate până la normalizarea tabloului sanguin (posibil risc crescut de infecții microbiene, încetinirea procesului de vindecare, sângerare a gingiilor). În timpul tratamentului, aveți grijă când utilizați periuțe de dinți, ață dentară sau scobitori.

La pacienții cu trombocitopenie dezvoltată ca urmare a utilizării metotrexatului, se recomandă respectarea masuri speciale precauții (limitarea frecvenței puncției venoase, evitarea injecțiilor intramusculare, testarea urinei, fecalelor și secrețiilor pentru sange ocult; prevenirea constipatiei, evitarea acid acetilsalicilic etc.), cu leucopenie - monitorizați cu atenție dezvoltarea infecțiilor. La pacienţii neutropenici cu febră, antibioticele trebuie începute empiric.

Instrucțiuni speciale pentru administrarea de metotrexat

Metotrexatul pentru injectare sub formă de pulbere liofilizată nu este adecvat pentru administrare intratecală din cauza prezenței unui conservant.

Concepția trebuie evitată în timpul și după tratamentul cu metotrexat (bărbați - 3 luni după tratament, femei - cel puțin un ciclu de ovulație). După un curs de tratament cu metotrexat, se recomandă utilizarea folinatului de calciu pentru a reduce efectele toxice ale dozelor mari de medicament.

Ar trebui respectat regulile necesare utilizarea și distrugerea medicamentului.

Condiții de păstrare pentru metotrexat

Lista B.: Într-un loc uscat, întunecat, la o temperatură de 15–20 ° C.

Data de expirare a metotrexatului

Apartenența medicamentului Metotrexat la clasificarea ATX:

L Medicamente anticancerigeneși imunomodulatori

L01 Medicamente anticanceroase

L01B Antimetaboliți

L01BA Analogi ai acidului folic

Metotrexat - agent citostatic aparţinând grupului de antagonişti ai acidului folic. Chiar și în doze mici, duce la un efect imunosupresor. A fost primit pentru prima dată în 1940. În prezent este folosit ca supresor imunitar.

Compoziție, formă de eliberare și condiții de depozitare

Metotrexatul este disponibil sub formă de tablete sau ca soluție injectabilă pentru administrare intravenoasă sau intramusculară.

Ingredientul activ este metotrexatul. În soluțiile injectabile, se suplimentează cu metilparaben, propilparaben, apă pentru preparate injectabile. Tabletele conțin celuloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu.

Foto Metotrexat în fiole

Medicamentul trebuie păstrat în locuri unde copiii nu pot ajunge la el. Conformitate obligatorie regim de temperatură de la 15 la 20 de grade. Eliberat pe bază de prescripție medicală.

Producătorii

Instrumentul este produs de diverși producători. Diferențele se referă în principal la umpluturi și stabilizatori.

Medicii spun că acest lucru nu afectează eficacitatea, dar efectele secundare asupra componentelor pot fi diferite.

1. În Austria, lansarea este stabilită în Ebewe Pharma. Furnizat în tablete, fiole și concentrat în flacoane cu diferite cantități de ingredient activ.
2. În Germania, Medac GmbH produce soluție gata pentru injectare, ambalat în seringi de unică folosință.
3. In Rusia mai multe companii actioneaza ca producator in acelasi timp: Valenta Pharmaceuticals, Ozone.

Indicatii de utilizare

Metotrexatul este eficient în tratamentul:

• tumori trofoblastice,
• micoza fungoida,
• artrita reumatoida,
• psoriazis.

S-a dovedit eficientă în tratamentul ureterului, precum și în anemia aplastică.

Contraindicatii

Nu puteți lua medicamentul în timpul sarcinii, modificări severe ale funcționării rinichilor, ficatului, hipoplaziei măduvei osoase.

Deoarece medicamentul deprimă sistemul imunitar, nu este prescris în timpul acute boli infecțioase precum si sindromul imunodeficientei. Cu prudență când ulcere peptice, guta si deshidratare.

De asemenea, sub supraveghere specială ar trebui să fie și persoane care au trecut anterior sau.

Mecanism de acțiune

Medicamentul antitumoral stimulează formarea dihidrofolat reductazei, care joacă un rol semnificativ în reducerea acidului dihidrofolic la tetrahidrofolic. Aceasta duce la procesele de inhibare a sintezei și repararea ADN-ului.

Mecanismul de acțiune al metotrexatului este asociat cu:

1. Suprimarea formării LTV.
2. Scăderea sintezei IL-1.
3. Suprimarea activității enzimelor proteolitice în articulații.
4. Suprimarea celulelor mononucleare și sinteza anticorpilor.

Instrucțiuni de utilizare a Metotrexat Ebeve și Teva: dozaj

Medicamentul este administrat oral sau injectat intramuscular. Pentru a reduce toxicitatea în primul caz, medicamentul este utilizat săptămânal. Doza este calculată în funcție de greutatea pacientului sau de suprafața corpului.

Injecții

Metotrexat-Ebeve se administrează: i/m, i/v, i/a.

• Cu tumori trofoblastice, 15-30 mg timp de cinci zile. Intervalul este de aproximativ o săptămână. O altă schemă poate fi prescrisă, atunci când doza este crescută, iar intervalul este de aproximativ o lună.
• Când este prescris până la 5000 mg/mp. m. Se administrează prin perfuzie o dată la 2-4 săptămâni.
• La tratarea copiilor, se ia în considerare vârsta. Până la 1 an, se prescriu 6 mg, la 12 luni - 8 mg, pentru copiii peste 3 ani - 12 mg.

Poate fi necesar să fie îndepărtat înainte de inserare fluid cerebrospinal atat cat se va administra medicatia.

Tablete

Schema de recepție depinde de indicațiile individuale.

• Cu leucemie ca parte din terapie complexă 33 mg/mp. m în combinație cu prednisolon. După apariția dinamicii pozitive, 15 mg / sq. m o dată pe săptămână sau 2,5 mg / kg la două săptămâni.
• Pentru tumorile trofoblastice 15-30 mg în fiecare zi timp de cinci zile. Cursul se repetă de 3 până la 5 ori.
• Pentru artrita reumatoida luate inițial 7,5 mg o dată pe săptămână. Doza poate fi administrată o dată sau împărțită în trei, cu o diferență de 12 ore. În artrita cronică juvenilă pentru copii pe săptămână, doza poate ajunge până la 1 mg/kg.
• Cu psoriazis doza este crescută treptat când se obține efectul, încep să-l reducă. Cu micoza fungoide, se prescriu 25 mg de 2 ori pe săptămână. La anulare, se iau în considerare reacția pacientului și hemograma.

Tabletele pentru rezultate optime sunt prescrise cu o oră înainte de masă sau cu o oră și jumătate după masă. Se recomandă ca doza să fie în intervalul de 7,5 până la 16 mg la începerea tratamentului. În cazuri severe, poate fi crescut imediat.

Efecte secundare

expresivitate efecte secundare de la luarea Metotrexat este diferit pentru fiecare.

• Din lateral sistem digestiv este posibilă dezvoltarea stomatitei ulcerative, anorexiei, faringitei. LA cazuri rare se dezvoltă diaree sau pancreatită. In situatii exceptionale este posibila ciroza, necroza hepatica.
• Pacienții raportează adesea că se simt obosiți, se remarcă uneori dureri de cap, somnolență, convulsii.
• Din lateral Sistem reproductiv există o încălcare ciclu menstrual, scăderea libidoului, dezvoltarea impotenței.
• Pot apărea și alte reacții alergice și dermatologice: frisoane, erupții cutanate, furunculoză, tulburări de pigmentare.

Severitatea complicațiilor depinde de multe circumstanțe, inclusiv de severitatea bolii.

Instrucțiuni Speciale

Datorită prezenței unui conservant, injecția cu pulbere nu poate fi administrată intratecal.

De asemenea, ar trebui să evitați concepția în timpul și după tratament.

Bărbații nu ar trebui să facă acest lucru în termen de trei luni de la încheierea tratamentului, femeile - cel puțin un ciclu de ovulație. după tratament, se recomandă utilizarea foliei de calciu pentru reducerea manifestărilor toxice.

interacțiunea medicamentoasă

Acțiunea metotrexatului este îmbunătățită, iar efectul său este prelungit cu utilizarea concomitentă de AINS, barbiturice, corticosteroizi, tetraciclină și alte medicamente.

Acidul folic are efectul opus, reducând eficacitatea medicamentului.

Multe antibiotice afectează circulația enterohepatică datorită suprimării metabolismului bacterian.

Pregătiri grupa penicilinei reduce clearance-ul renal.

La terapie concomitentă cu medicamente care afectează măduva osoasă, se remarcă adesea dezvoltarea unor tulburări hematologice mai pronunțate.

Acest medicament este utilizat în lupta împotriva cancerului, bolilor autoimune, sarcina extrauterina. De asemenea, evocă avorturi medicale. Acțiunea metotrexatului are ca scop inhibarea metabolismului acidului folic.

Din anii 1950, acest medicament a început să înlocuiască aminopterina antifolat, care era mai toxică. Medicamentul a fost inițial sintetizat de biochimistul indian Yellapragad Subbarow și dezvoltat clinic de pediatrul american Sidney Farber. Medicamentul este inclus în Lista esențiale medicamente organizatie mondialaîngrijire a sănătății, o listă dintre cele mai multe medicamente importante necesare în sistemul principal de sănătate.

Metotrexatul a fost dezvoltat inițial și este încă utilizat pentru chimioterapie, fie singur, fie în combinație cu alți agenți. Este eficient în tratarea unui număr de cancer inclusiv de sân, cap și gât, leucemie, limfom, cancer pulmonar, osteosarcom, cancer de vezică urinară și neoplasme trofoblastice.

Tulburări autoimune

Metotrexatul este utilizat în terapie boală autoimună, inclusiv artrita reumatoidă, dermatomiozita juvenilă, psoriazisul, artrita psoriazică, lupusul, sarcoidoza, boala Crohn (deși o revizuire recentă a ridicat temeri că este subutilizată în boala Crohn), eczema și multe forme de vasculită. Deși a fost dezvoltat inițial ca medicament pentru chimioterapie (folosind doze mari), la doze mici, metotrexatul este în general sigur și bine tolerat în tratamentul bolilor autoimune. Datorită eficacității sale, dozele mici au devenit acum terapia de primă linie în tratamentul artritei reumatoide. Dozele săptămânale sunt utile pentru terapia care durează 12-52 săptămâni, deși este întreruptă în 16% din cazuri din cauza efectelor adverse. Deși metotrexatul pentru bolile autoimune este luat în doze mai mici în comparație cu cancerul, este încă obișnuit efecte nedorite cum ar fi căderea părului, greața, durerile de cap și pigmentarea pielii. Utilizarea metotrexatului cu AINS este sigură atunci când este monitorizată adecvat. Nu toți pacienții răspund la tratamentul cu metotrexat, dar mai multe studii și recenzii au arătat că majoritatea persoanelor care au luat-o timp de un an au experimentat mai puțină durere, au funcționat mai bine, au avut mai puține umflături și dureri în articulații, iar activitatea bolii a scăzut în general, după cum au raportat pacienții. ei înșiși și medicii lor. Razele X au arătat, de asemenea, că progresia bolii a încetinit sau s-a oprit la mulți pacienți tratați cu metotrexat, iar progresia s-a oprit complet la aproape 30% dintre pacienții tratați cu medicamentul. Persoanele cu poliartrită reumatoidă tratate cu metotrexat au un risc redus de evenimente cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic (atac de cord și accident vascular cerebral). În plus, a fost folosit în scleroza multiplă.

Intrerupere de sarcina

Metotrexatul este avortivși este folosit pentru a întrerupe sarcina termen timpuriu de obicei în combinație cu misoprostol. În plus, și-a găsit utilizare în tratamentul sarcinii ectopice dacă nu există nicio ruptură a trompelor uterine.

Introducere

Metotrexatul poate fi administrat pe cale orală sau administrat prin injecție (intramuscular, intravenos, subcutanat sau intravenos). canalul rahidian). Dozele orale sunt luate mai degrabă săptămânal decât zilnic, ceea ce ajută la reducerea toxicității. Monitorizare standard cu analiză completă sânge, funcția ficatului și creatinina. Măsurătorile creatininei sunt afișate cel puțin la fiecare 2 luni.

Videoclip despre metotrexat

Efectele secundare ale metotrexatului

Printre cele mai frecvente efecte secundare hepatotoxicitate (leziuni hepatice), stomatită ulceroasă, scăderea numărului de globule albe și astfel predispoziție la infecții, greață, dureri abdominale, oboseală, febră, amețeli, pneumonită acută, rareori fibroză pulmonară și insuficiență renală. Metotrexatul este teratogen (dăunător pentru făt) și, prin urmare, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Au fost raportate reacții ale SNC la metotrexat, în special atunci când sunt injectate în cavitatea coloanei vertebrale, care includ mielopatie și leucoencefalopatie. Are multe efecte secundare asupra pielii, în special atunci când este administrată în doze mari.

Deși nu este bine înțeles, un posibil efect advers grav al metotrexatului este afectarea neurologică și pierderea memoriei. Neurotoxicitatea poate rezulta din trecerea medicamentului prin bariera hemato-encefalică și deteriorarea neuronilor din cortexul cerebral. Pacienții cu cancer care primesc acest medicament se referă adesea la aceste efecte ca „chimioterapia creierului” sau „ceta de chimioterapie”.

interacțiunea medicamentoasă

Penicilinele pot scădea excreția de metotrexat și astfel pot crește riscul de toxicitate. Deși pot fi utilizate împreună, se recomandă o monitorizare sporită. S-a constatat că aminoglicozidele, neomicina și paromomicina reduc absorbția metotrexatului în tractul gastrointestinal. Probenecidul inhibă excreția de metotrexat, crescând astfel riscul de toxicitate a acestuia. Se știe că retinoizii și trimetoprimul interacționează cu metotrexatul, ducând la hepatotoxicitate aditivă și, respectiv, hematotoxicitate. Alte imunosupresoare, cum ar fi ciclosporina, îi pot potența efectele hematologice, ceea ce poate duce la toxicitate. În numeroase cazuri, AINS interacționează fatal cu metotrexatul. De asemenea, a fost documentată potențarea protoxidului de azot a toxicității hematologice a metotrexatului. Inhibitori pompa de protoni inclusiv omeprazol şi anticonvulsivant valproatul crește concentrațiile plasmatice de metotrexat, la fel ca agenții nefrotoxici, cum ar fi cisplatina, preparatele gastrointestinale, colestiramina și dantrolenul. Cofeina poate antagoniza efectele metotrexatului asupra artritei reumatoide doar prin antagonismul receptorilor de adenozină.

Mecanism de acțiune

Se crede că metotrexatul afectează cancerul și artrita reumatoidă în două moduri diferite. În cazul cancerului, metotrexatul inhibă competitiv dihidrofolat reductaza (DHFR), o enzimă care este implicată în sinteza tetrahidrofolatului. Afinitatea metotrexatului pentru DHFR este de aproape o mie de ori mai mare decât cea a acidului folic. DHFR catalizează conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat activ. Acidul folic este esențial pentru sinteza nouă a nucleozidei timidine necesare în sinteza ADN-ului. În plus, acidul folic este de mare importanță pentru biosinteza bazelor purinice și pirimidinice, astfel încât sinteza va fi întreruptă. Prin urmare, metotrexatul inhibă sinteza ADN-ului, ARN-ului, timidilaților și proteinelor.

Inhibarea DHFR nu este considerată un mecanism major în tratamentul artritei reumatoide și par să fie implicate mai multe mecanisme, inclusiv:

• inhibarea enzimelor implicate în metabolismul purinelor, ceea ce duce la acumularea de adenozină;
• inhibarea activării celulelor T și inhibarea expresiei moleculei aderenta intercelulara prin celulele T;
• reglarea negativă selectivă a celulelor B;
• sensibilitate crescută a celulelor T activate CD95;
• inhibarea activității metiltransferazei și, ca urmare, activitatea enzimatică asociată cu funcția sistemului imunitar este dezactivată.

Un alt mecanism este suprimarea legării interleukinei 1 beta la receptorul său de pe suprafața celulei.

Poveste

În 1947, o echipă condusă de Sidney Farber a reușit să demonstreze că aminopterina, un analog chimic al acidului folic dezvoltat de Yellapragad Subbarow din Lederle, ar putea induce remisiunea la pacienții pediatrici cu afecțiuni acute. leucemie limfoblastică. Dezvoltarea analogilor acidului folic a fost accelerată de descoperirea că administrarea de acid folic a agravat leucemia și că dietele cu deficit de acid folic pot, invers, să producă îmbunătățiri. Mecanismul de acțiune al acestor efecte a rămas necunoscut la momentul respectiv. Dezvoltarea altor analogi ai acidului folic a continuat, iar metotrexatul (cunoscut pe atunci sub numele de aminopterina) a fost propus ca tratament pentru leucemie până în anii 1950. Studiile pe animale publicate în 1956 au arătat că indicele terapeutic al metotrexatului a fost mai bun decât cel al aminopterinei, ca urmare a aplicare clinică aminopterina a fost abandonată în favoarea unui nou medicament.

În 1951, Jane C. Wright a demonstrat utilizarea metotrexatului în tumorile solide, arătând remisiunea cancerului de sân. Grupul lui Wright a fost primul care a demonstrat utilizarea medicamentului în tumorile solide, spre deosebire de leucemii (cancer al măduvei osoase). Apoi, grupul lui Ming Chiu Lee a arătat remisiune completă la femeile cu coriocarcinom și coriadenom în 1956, iar în 1960 Wright și colegii au demonstrat remisiunea micozei fungoide.