„Fiecare a zecea genă afectează sistemul reproducător uman. Simptomele bolii - tulburări de reproducere

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ceea ce duce la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pachiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui non- conjugarea segmentului bivalent și a unui complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune a culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară purtând un cromozom Y sau având translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului genetic general de dezvoltare, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea ereditare și boli congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicate în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700 + 39 gene, în corpul masculin - 2400 + 39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Au fost identificate cauzele genetice ale infertilității și a fost publicată cea mai completă clasificare a acestora.

Astfel, în ultimii ani, au avut loc schimbări semnificative în studiile de ontogeneză a sistemului reproductiv uman și s-a obținut succes, a cărui implementare va îmbunătăți cu siguranță metodele de tratament și prevenirea tulburărilor de reproducere, precum și masculin și feminin. infertilitate.

Populația multor țări dezvoltate se confruntă cu problema acută a infertilității masculine și feminine. La 15% dintre cuplurile căsătorite din țara noastră există o încălcare a funcției de reproducere. Unele calcule statistice spun că procentul acestor familii este chiar mai mare. În 60% din cazuri, motivul pentru aceasta este infertilitatea feminină, iar în 40% din cazuri, infertilitatea masculină.

Cauzele tulburărilor de reproducere masculină

Tulburare secretorie (parenchimoasă)., în care producția de spermatozoizi este afectată în tubii seminiferi ai testiculelor, care se manifestă în aspermie (nu există celule de spermatogeneză în ejaculat, precum și spermatozoizi direct), azoospermie (nu există spermatozoizi, dar sunt prezente celule de spermatogeneză) , oligozoospermie (structura și mobilitatea spermatozoizilor sunt modificate).

1. disfuncție testiculară.
2. Tulburare hormonală. Hipogonadismul hipogonadotrop este o deficiență a hormonilor hipofizari, respectiv luteinizanți și foliculo-stimulatori, implicați în formarea spermatozoizilor și a testosteronului.
3. Tulburare autoimună. Celulele proprii ale sistemului imunitar produc anticorpi împotriva spermatozoizilor, distrugându-i astfel.

tulburare excretorie.Încălcarea permeabilității (obstrucția, obturația) a canalului deferent, în urma căreia ieșirea componentelor spermatozoizilor în uretra prin tractul genital este perturbată. Poate fi permanent sau temporar, unilateral sau bilateral. Compoziția materialului seminal include spermatozoizi, secretul glandei prostatei și secretul veziculelor seminale.

Încălcare mixtă. Excretor-inflamator sau excretor-toxic. Apare din cauza deteriorării indirecte a epiteliului spermatogen de către toxine, metabolismului afectat și sintezei hormonilor sexuali, precum și efectului dăunător direct al toxinelor bacteriene și puroiului asupra spermatozoizilor, ceea ce duce la o deteriorare a caracteristicilor biochimice ale acestuia.

Alte motive:

• Sexy. Disfuncție erectilă, tulburări de ejaculare.
• Psihologic. Anejaculare (lipsa ejaculării).
• Neurologic (datorită leziunii măduvei spinării).

Cauzele încălcării funcției reproductive feminine

• hormonal
• Tumori ale testiculelor (cistom)
• Consecințele proceselor inflamatorii în pelvisul mic. Acestea includ formarea de aderențe, factor tubal-peritoneal sau, cu alte cuvinte, obstrucția trompelor uterine.
• endometrioza
• Tumori ale uterului (mioame)

Tratamentul infertilității feminine

Pe baza rezultatelor testelor, medicul prescrie anumite metode de tratare a infertilității. De obicei, principalele forțe vizează diagnosticarea corectă a cauzelor infertilității.

În cazul patologiei endocrine, tratamentul constă în normalizarea fondului hormonal, precum și în utilizarea medicamentelor stimulatoare ovariene.

Cu obstrucția tuburilor, laparoscopia este inclusă în tratament.

Endometrioza este tratată și prin laparoscopie.

Defectele de dezvoltare a uterului sunt eliminate folosind posibilitățile de chirurgie reconstructivă.

Cauza imunologică a infertilității este eliminată prin inseminare artificială cu spermatozoizii soțului.

Este cel mai dificil să tratezi infertilitatea dacă cauzele nu pot fi determinate cu exactitate. De regulă, în această variantă de realizare se folosesc tehnologii FIV - inseminare artificială.

Tratamentul infertilității masculine

Dacă un bărbat are infertilitate, care este de natură secretorie, adică asociată cu o încălcare a spermatogenezei, începutul tratamentului constă în eliminarea cauzelor. Se tratează bolile infecțioase, se elimină procesele inflamatorii, se folosesc agenți hormonali pentru a readuce spermatogeneza la normal.

Dacă un bărbat are boli precum hernia inghinală, criptorhidia, varicocelul și altele, se prescrie un tratament chirurgical. Interventia chirurgicala este indicata si in cazurile in care un barbat este infertil din cauza obstructiei cailor deferenti. Cea mai mare dificultate este tratamentul infertilității masculine în cazul expunerii la factori autoimuni, când motilitatea spermatozoizilor este afectată, acționează corpurile antispermatice. În această variantă de realizare, sunt prescrise medicamente hormonale, se utilizează terapia cu laser, precum și plasmafereza și multe altele.

Recent, în medicina reproductivă, a fost studiată în mod activ influența factorilor biologici ai corpului masculin asupra fertilității (fertilității), precum și asupra sănătății descendenților. Să încercăm să răspundem la câteva întrebări legate de acest subiect.Capacitatea de a se reproduce, sau de reproducere, este principala trăsătură distinctivă a ființelor vii. La om, pentru implementarea cu succes a acestui proces, este necesară păstrarea funcției de reproducere - atât din partea femeii, cât și din partea bărbatului. Combinația de diverși factori care afectează capacitatea de reproducere (fertilitatea) la bărbați se numește factor „masculin”. Deși, în majoritatea cazurilor, acest termen este înțeles ca desemnând diferite circumstanțe care afectează negativ fertilitatea masculină, desigur, factorul „masculin” ar trebui considerat ca un concept mai larg.

Infertilitatea în căsătorie, ineficacitatea tratamentului său, inclusiv cu ajutorul metodelor de reproducere asistată (fertilizare in vitro etc.), diferite forme de avort spontan (avort spontan recurent), cum ar fi avortul spontan, avorturile spontane, pot fi asociate cu influența negativă. al factorului „masculin” a. Dacă luăm în considerare contribuția genetică a părinților la sănătatea urmașilor lor, în general, este aproximativ aceeași atât pentru femei, cât și pentru bărbați. S-a stabilit că cauza infertilității în căsătorie în aproximativ o treime din cazuri este o încălcare a funcției de reproducere la o femeie, într-o treime - la un bărbat, iar într-o treime din cazuri o combinație a unor astfel de tulburări este observată în ambii soti.

Cauzele infertilității masculine

Infertilitatea la bărbați este cel mai adesea asociată cu o încălcare a permeabilității canalului deferent și/sau formarea spermatozoizilor (spermatogeneza). Deci, în aproximativ jumătate din cazurile de infertilitate la bărbați, se detectează o scădere a parametrilor cantitativi și/sau calitativi ai spermei. Există un număr mare de cauze ale disfuncției de reproducere la bărbați, precum și factori care pot predispune la apariția acestora. Prin natura lor, acești factori pot fi fizici (expunerea la temperaturi ridicate sau scăzute, radiații radioactive și alte tipuri de radiații etc.), chimici (expunerea la diverse substanțe toxice, un efect secundar al medicamentelor etc.), biologici (transmis sexual). infectii, diverse afectiuni organe interne) si sociale (stres cronic). Cauza infertilității la bărbați poate fi asociată cu prezența bolilor ereditare, boli ale sistemului endocrin, tulburări autoimune - producția de anticorpi în corpul unui bărbat la propriile celule, de exemplu, la spermatozoizi.

Cauza problemelor de reproducere la bărbați poate fi tulburări genetice, în special modificări ale genelor care sunt implicate în controlul oricăror procese care au loc în organism.

În mare măsură, starea funcției de reproducere la bărbați depinde de dezvoltarea organelor sistemului genito-urinar, pubertate. Procesele care controlează dezvoltarea sistemului reproducător încep să funcționeze chiar și în perioada prenatală. Chiar înainte de depunerea glandelor sexuale, celulele germinale primare sunt izolate în afara țesuturilor embrionului, care se deplasează în zona viitoarelor testicule. Această etapă este foarte importantă pentru fertilitatea viitoare, deoarece absența sau insuficiența celulelor germinale primare în testiculele în curs de dezvoltare poate provoca tulburări grave ale spermatogenezei, cum ar fi absența spermatozoizilor în lichidul seminal (azoospermie) sau oligozoospermie severă (numărul de spermatozoizi mai mic de 5). milion/ml). Diverse tulburări în dezvoltarea gonadelor și a altor organe ale sistemului reproducător sunt adesea cauzate de cauze genetice și pot duce la deteriorarea dezvoltării sexuale și, în viitor, la infertilitate sau fertilitate redusă. Un rol important în dezvoltarea și maturizarea sistemului reproducător îl au hormonii, în primul rând hormonii sexuali. Diverse tulburări endocrine asociate cu deficiența sau excesul de hormoni, sensibilitatea afectată la orice hormon care controlează dezvoltarea organelor sistemului reproducător, duc adesea la insuficiență reproductivă.

Locul central în sfera reproductivă masculină este ocupat de spermatogeneza. Acesta este un proces complex în mai multe etape de dezvoltare și maturare a spermatozoizilor din celule germinale imature. În medie, durata de maturare a spermei durează aproximativ două luni și jumătate. Cursul normal al spermatogenezei necesită influența coordonată a numeroși factori (genetici, celulari, hormonali și alții). Această complexitate face din spermatogeneza o „țintă ușoară” pentru tot felul de influențe negative. Diverse boli, factori de mediu nefavorabili, stil de viață nesănătos (activitate fizică scăzută, obiceiuri proaste etc.), situații stresante cronice, inclusiv cele asociate cu munca, pot duce la perturbarea spermatogenezei și, ca urmare, la scăderea fertilității.

În ultimele decenii, a fost observată o deteriorare clară a indicatorilor de calitate a spermei. În acest sens, standardele pentru calitatea lichidului seminal au fost revizuite în mod repetat. Bara pentru cantitatea normală (concentrația) de spermatozoizi a fost redusă de mai multe ori și se ridică acum la 20 milioane/ml. Se crede că motivul unei astfel de „căderi” a calității spermei este asociat în primul rând cu deteriorarea situației mediului. Desigur, odată cu vârsta, există o scădere a cantității și calității spermatozoizilor (numărul, motilitatea și proporția spermatozoizilor normali), precum și a altor parametri spermatozoizi care pot afecta fertilitatea masculină. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că starea spermatogenezei este în mare măsură determinată de factori genetici, prezența unor boli și/sau factori care afectează negativ formarea spermatozoizilor.

În ciuda utilizării a numeroase metode moderne de diagnosticare, cauza infertilității rămâne neexplicată în aproape jumătate din cazuri. Rezultatele numeroaselor studii arată că cauzele genetice ocupă unul dintre primele locuri printre cauzele atât ale infertilității, cât și ale avortului spontan recurent. În plus, factorii genetici pot fi cauza principală a anomaliilor în dezvoltarea sexuală, precum și a unui număr de boli endocrinologice, imunologice și de altă natură care duc la infertilitate.

Mutații cromozomiale (modificarea numărului și/sau a structurii cromozomilor), precum și tulburările genelor care controlează funcția de reproducere la bărbați pot provoca infertilitate sau avort spontan. Deci, foarte adesea infertilitatea masculină asociată cu o încălcare gravă a spermatogenezei este cauzată de anomalii numerice ale cromozomilor sexuali. Tulburările cromozomului Y dintr-o anumită zonă sunt una dintre cele mai frecvente cauze genetice (aproximativ 10%) de infertilitate la bărbați asociate cu azoospermie și oligozoospermie severă. Frecvența acestor tulburări ajunge la 1 la 1000 de bărbați. Încălcarea permeabilității canalului deferent se poate datora prezenței unei boli genetice atât de frecvente precum fibroza chistică (fibroza chistică pancreatică) sau formele sale atipice.

În ultimii ani, influența factori epigenetici (supragenetici). asupra funcției de reproducere și a rolului lor în patologia ereditară. Diverse modificări supramoleculare ale ADN-ului care nu sunt asociate cu o încălcare a secvenței sale pot determina în mare măsură activitatea genelor și chiar pot fi cauza unui număr de boli ereditare (așa-numitele boli de imprimare). Unii cercetători indică o creștere a riscului de astfel de boli genetice de mai multe ori după utilizarea metodelor de fertilizare in vitro. Fără îndoială, tulburările epigenetice pot provoca tulburări de reproducere, dar rolul lor în acest domeniu rămâne prost înțeles.

Este important de menționat că cauzele genetice nu se manifestă întotdeauna ca infertilitate primară (când sarcina nu a avut loc niciodată). Într-un număr de cazuri de infertilitate secundară, i.e. când nu apar sarcini recurente, cauza poate fi legată de factori genetici. Sunt descrise cazuri când bărbații care aveau deja copii au avut ulterior o încălcare severă a spermatogenezei și, ca urmare, infertilitate. Prin urmare, testarea genetică pentru pacienții sau cuplurile cu probleme de reproducere se efectuează indiferent dacă au sau nu copii.

Modalități de a depăși infertilitatea

Depășirea infertilității, incluzând în unele cazuri astfel de forme severe de tulburări de reproducere la bărbați precum azoospermia (absența spermatozoizilor în ejaculat), oligozoospermia (scăderea numărului de spermatozoizi) și astenozoospermia (scăderea numărului de forme mobile, precum și viteza de mișcare a spermatozoizilor în spermă) grad sever, a devenit posibilă datorită dezvoltării metodelor de fertilizare in vitro (FIV). În urmă cu mai bine de zece ani, a fost dezvoltată o astfel de metodă de FIV precum fertilizarea unui ovul cu un singur spermatozoid (ICSI, ICSI- Intracitoplasmatic Sperm Injection). La fel ca și fertilizarea convențională in vitro, această tehnică este utilizată pe scară largă în clinicile de FIV. Cu toate acestea, trebuie amintit că utilizarea tehnologiilor de reproducere asistată poate nu numai să rezolve problema nașterii, ci și să transmită tulburări genetice, crescând riscul de moștenire a mutațiilor asociate cu patologia reproductivă. Prin urmare, toți pacienții, precum și donatorii de celule germinale, trebuie să fie supuși unor teste genetice medicale și consiliere înaintea programelor de FIV.

Un studiu citogenetic (analiza unui set de cromozomi) este prescris pentru toate cuplurile cu infertilitate sau avort spontan recurent. Dacă este indicat, sunt recomandate studii genetice suplimentare.

Spre deosebire de femei (în special cu vârsta peste 35 de ani), bărbații nu experimentează o creștere serioasă a numărului de celule germinale cu setul greșit de cromozomi odată cu vârsta. Prin urmare, se crede că vârsta unui bărbat nu afectează frecvența anomaliilor cromozomiale la descendenți. Acest fapt se explică prin particularitățile gametogenezei feminine și masculine - maturizarea celulelor germinale. La femei, prin naștere, ovarele conțin numărul final de celule germinale (aproximativ 450-500), care se folosește doar odată cu debutul pubertății. Diviziunea celulelor germinale și maturarea spermatozoizilor persistă la bărbați până la bătrânețe. Majoritatea mutațiilor cromozomiale apar în celulele germinale. În medie, 20% din toate ovocitele (ouăle) femeilor tinere sănătoase poartă anomalii cromozomiale. La bărbați, 5-10% din toți spermatozoizii prezintă anomalii cromozomiale. Frecvența lor poate fi mai mare dacă există modificări (anomalii cromozomiale numerice sau structurale) în setul de cromozomi masculin. Tulburările severe ale spermatogenezei pot duce, de asemenea, la o creștere a numărului de spermatozoizi cu un set anormal de cromozomi. Este posibil să se evalueze nivelul mutațiilor cromozomiale în celulele germinale masculine folosind un studiu citogenetic molecular (analiza FISH) al spermatozoizilor. Un astfel de studiu asupra embrionilor obținuți după fertilizarea in vitro face posibilă selectarea embrionilor fără anomalii cromozomiale, precum și selectarea sexului copilului nenăscut, de exemplu, în cazul bolilor ereditare legate de sex.

Indiferent de vârstă, cuplurile care plănuiesc o sarcină și preocupate de sănătatea viitorilor descendenți, în special de nașterea copiilor cu tulburări genetice, pot solicita ajutor adecvat de la consultațiile medicale genetice. Efectuarea unui examen genetic relevă prezența unor factori care nu favorizează nașterea puilor sănătoși.

Cu excepția cazului în care există motive de îngrijorare în acest sens, nu există o pregătire specială pentru o viitoare sarcină. Și dacă este necesar, având în vedere durata de maturare a spermei, o astfel de pregătire ar trebui să înceapă cu cel puțin trei luni înainte și, de preferință, cu șase luni până la un an. În această perioadă, este indicat să nu folosiți medicamente puternice. Un bărbat ar trebui să se abțină de la sau să scape de obiceiurile proaste, dacă este posibil, să excludă sau să reducă influența profesională și a altor factori nocivi. Un echilibru rezonabil între activitatea fizică și odihnă este foarte util. Este important să ne amintim că starea psiho-emoțională este de o importanță nu mică pentru un cuplu căsătorit care planifică o sarcină.

Fără îndoială, componentele biologice transmise copilului de la părinți sunt destul de importante. Cu toate acestea, factorii sociali au un impact semnificativ asupra sănătății și dezvoltării copilului. Numeroase studii au arătat că nivelul abilităților intelectuale și caracterul unei persoane sunt într-o oarecare măsură determinate de factori genetici. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că gradul de dezvoltare a abilităților mentale este în mare măsură determinat de factori sociali - educație. Doar vârsta părinților nu poate afecta nivelul de dezvoltare al copiilor. Prin urmare, credința răspândită că geniile se nasc mai des din tați mai în vârstă este nefondată.

În concluzie, aș dori să remarc că sănătatea copilului depinde în mod egal de sănătatea ambilor părinți. Și e bine dacă viitorul tată și viitoarea mamă vor avea asta în minte.

Un studiu cuprinzător care vă permite să determinați principalele cauze genetice ale infertilității masculine și să alegeți tacticile adecvate pentru gestionarea pacientului.

Studiul a inclus cele mai frecvente cauze genetice ale infertilității masculine: detectarea delețiilor în regiunea locusului AZF care afectează spermatogeneza, determinarea numărului de repetări CAG în genă AR asociate cu modificări ale sensibilității la androgeni și căutarea mutațiilor în genă CFTR, responsabil de dezvoltarea bolii, a cărei manifestare clinică este azoospermia obstructivă.

Ce biomaterial poate fi folosit pentru cercetare?

Epiteliu bucal (bucal), sânge venos.

Cum să vă pregătiți corect pentru cercetare?

Nu necesită pregătire.

Informații generale despre studiu

Infertilitatea masculină (MB) este o afecțiune patologică gravă care necesită un diagnostic complex complex, corectare urgentă și, în unele cazuri, prevenire.

Infertilitatea afectează 15-20% din cuplurile de vârstă reproductivă. În jumătate din cazuri, se asociază cu „factorul masculin”, manifestat prin abateri ale parametrilor ejaculatului.

Complexitatea diagnosticării MB constă în numărul mare de motive care o cauzează. Acestea includ anomalii ale sistemului genito-urinar, tumori, infecții ale tractului urogenital, tulburări endocrine, factori imunologici, mutații genetice etc. Spre deosebire de motivele de mai sus, cele genetice nu au întotdeauna manifestări clinice, dar sunt extrem de importante pentru diagnosticarea MB în subiectul.

Este important să înțelegeți că diagnosticul de „MB” și formele sale pot pune numai medic specialist pe baza datelor anamnestice, a datelor de examinare, a rezultatelor studiilor instrumentale si de laborator. Următoarele motive pot fi motivul pentru a vizita un medic:

• imposibilitatea de a concepe un copil în termen de un an, cu condiția ca partenerul să nu aibă semne de infertilitate feminină;
• încălcări ale funcțiilor erectile și ejaculatoare;
• boli concomitente ale zonei urogenitale (inflamatorii, tumorale, autoimune, congenitale etc.);
• luarea de medicamente hormonale și citostatice;
• disconfort în regiunea urogenitală.

Cauzele frecvente ale infertilității masculine sunt încălcări ale structurii și cantității spermatozoizilor, care afectează mobilitatea și capacitatea lor de a fertiliza.

Principalele cauze genetice ale dezvoltării MB sunt:

1) deleții (înlăturarea fragmentelor genetice) ale locusului AZF;

2) polimorfismul (creșterea repetărilor fragmentului genetic - CAG) al genei AR;

3)m mutații (încălcarea secvenței) genei CFTR .

În prezent, acești markeri fac parte integrantă din criteriile standard pentru diagnosticul complex al manifestărilor genetice ale MB, care apar la un grup de pacienți în 10-15% din cazuri.

Deleții ale locusului AZF și ale genei SRY

Un rol important în dezvoltarea patologiilor cum ar fi oligozoospermia și azoospermia îl joacă deviațiile într-o anumită regiune a cromozomului Y - AZF- locus (factor de azoospermie). Inclus în -l determina cursul normal al spermatogenezei și cu încălcarea structurii genetice AZF-formarea de locus a celulelor germinale masculine poate fi serios perturbata.

AZF- locusul este situat pe brațul lung al cromozomului Y (q11). Genele situate la acest locus joacă un rol important în procesul de spermatogeneză.

Microdeleția cromozomului Y reprezintă pierderea anumitor zone, se găsește în medie în 10-15% din cazurile de azoospermie și în 5-10% din cazurile de oligozoospermie severă și provoacă afectarea spermatogenezei și infertilitate la bărbați.

Locus AZFîmpărțit în 3 secțiuni: AZFa, AZFbși AZF c. În fiecare dintre ele au fost identificate gene implicate în controlul spermatogenezei. Delețiile la locusul AZF pot fi complet, adică îndepărtând complet unul dintre AZF-regiuni sau mai multe, și parțial când nu cuprind complet nici una dintre cele trei regiuni ale sale.

La plin AZF-deletii, exista o dependenta destul de evidenta a gradului de alterare a spermatogenezei de marimea si localizarea deletiilor, care poate avea valoare de prognostic in obtinerea de spermatozoizi apti pentru programele de fertilizare in vitro.

• Absența întregului loc AZF, precum și ștergeri care captează complet regiuni AZFași/sau AZFb indică imposibilitatea obținerii spermatozoizilor.
• Aproape toți pacienții cu deleții AZFb sau AZFb+c de remarcat azoospermia datorată tulburărilor severe ale spermatogenezei (sindromul „numai celule Sertoli”).
• Cu ștergeri complete ale regiunii AZFc manifestările variază de la azoospermie la oligozoospermie. În medie, 50-70% dintre pacienți cu o ștergere care captează complet AZF regiune c, este posibil să se obțină spermatozoizi potriviti pentru inseminare artificială.
• Cu parțial AZFîn c-delețiile, manifestările variază de la azoospermie la normozoospermie.

Cercetarea de stat AZF- locusul cromozomului Y la pacienții cu azoospermie și oligozoospermie severă permite stabilirea cauzei genetice a tulburărilor de spermatogeneză, efectuarea unui diagnostic diferențial de infertilitate la bărbați și ajustarea tratamentului, verificarea posibilității de obținere a spermatozoizilor în timpul biopsiei testiculare și posibilitatea obtinerea spermatozoizilor pentru ICSI (injectie intracitoplasmatica de spermatozoizi).

Trebuie avut în vedere faptul că, în cazul utilizării cu succes a tehnologiilor de reproducere asistată, ștergerea cromozomului Y se transmite prin linia masculină. Acest lucru arată necesitatea monitorizării la dispensar a băieților născuți după ICSI la tați cu microdeleții în cromozomul Y pentru a evalua starea lor fertilă.

Indicații de screening AZF-delețiile se bazează pe numărul de spermatozoizi și includ azoospermia și oligozoospermia severă (

Gena este deosebit de importantă în controlul genetic al dezvoltării de tip masculin. SRY(Regiunea Y care determină sexul). În el a fost găsit cel mai mare număr de mutații asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală. Dacă nu există nicio parte a cromozomului care conține gena SRY, fenotipul va fi feminin cu un cariotip masculin 46XY.

Acest studiu genetic include analiza AZF-locus cromozomial - 13 deleții semnificative clinic: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1125, sY1125, sY1125, sY1125, sY12204, sY1125, sY1125, sY12204 SRY.

Gena receptorului de androgeni AR

Un alt factor determinant în infertilitatea masculină este încălcarea reglării hormonale a spermatogenezei, în care hormonii sexuali masculini androgenii joacă un rol cheie. Aceștia interacționează cu receptorii specifici de androgeni, determinând dezvoltarea caracteristicilor sexuale masculine și activând spermatogeneza. Receptorii se găsesc în celulele testiculelor, prostatei, pielii, celulelor sistemului nervos și altor țesuturi. Gena receptorului de androgeni se caracterizează prin prezența unei secvențe de repetări CAG (citozină-adenină-guanină), al căror număr poate varia semnificativ (de la 8 la 25). Tripletul CAG codifică aminoacidul glutamină, iar atunci când numărul de nucleotide CAG se repetă se modifică, cantitatea de aminoacid glutamină din proteină se modifică în consecință. Numărul de repetări dintr-o genă AR depinde de sensibilitatea receptorului la , iar relația este invers proporțională: cu cât se repetă mai multe, cu atât receptorul este mai puțin sensibil. O creștere a numărului de repetări CAG în receptori le reduce activitatea, aceștia devin mai puțin sensibili la testosteron, ceea ce poate duce la afectarea spermatogenezei, iar riscul de a dezvolta oligozoospermie și azoospermie crește. Există, de asemenea, dovezi că la un număr redus de repetări CAG (AR), există o sensibilitate crescută la androgeni și un risc crescut la bărbați.O creștere a numărului de repetări CAG la 38-62 duce la atrofie musculară spinobulbară, tip Kennedy. .

Rezultatul testului face posibilă evaluarea activității spermatogenezei și, dacă este necesar, luarea măsurilor adecvate pentru compensarea patologiei.

Infertilitatea masculină în fibroza chistică

hormonul luteinizant (LH)

Hormonul foliculostimulant (FSH)

Antigen comun specific de prostată (PSA comun)

Studiu cariotip

Notite importante

De-a lungul vieții, acești markeri genetici nu se modifică, studiul se efectuează o singură dată.

Literatură

1. Naina Kumar și Amit Kant Singh Tendințe ale infertilității factorilor masculini, o cauză importantă a infertilității: o revizuire a literaturii J Hum Reprod Sci. 2015 oct-dec; 8(4): 191–196.

date comune

Procesul de reproducere sau reproducerea unei persoane se realizează printr-un sistem multi-legături de organe de reproducere, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, concepția, preimplantarea și implantarea unui zigot, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, funcția reproductivă a unei femei, precum și pregătirea corpului unui nou-născut pentru a îndeplini noile condiții de existență în mediu.mediu extern.

Ontogenia organelor de reproducere este o parte integrantă a programului genetic al dezvoltării globale a organismului, menită să asigure condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și gameților pe care îi produc, fertilizarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, este identificată o rețea de gene comună care este responsabilă pentru ontogeneza și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene de prostată, 1200 de gene testiculare, 500 de gene ovariene și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Printre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de tipul masculin sau feminin.

Toate părțile procesului de reproducere sunt extrem de sensibile la impactul negativ al factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină și apariția bolilor genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt deja detectate pe

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din zona ectodermului intestinal prin endodermul sacului vitelin spre zona rudimentelor gonadelor sau pliurilor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până la 32). zile de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogeneza gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor sistemului urinar și a glandelor suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, la un embrion de trei săptămâni, în regiunea cordonului nefrogen (un derivat al mezodermului intermediar), un rudiment al tubilor rinichiului primar (pronefros) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal la tubii pronefros (zona nefrotomului), rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, pe partea ventrală a mezonefrului, încep să se formeze rudimentele gonadelor, care se dezvoltă din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice sunt conectați la tubii. mezonefros, care se numesc conducte de lup. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din secțiuni ale mezodermului intermediar, care sunt izolate sub influența ductului Wolfian.

La capătul distal al fiecăreia dintre cele două canale de lup, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub forma rudimentelor ureterelor. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, germinează în mezodermul intermediar și formează tubuli. metanefros- acesta este un rinichi secundar sau final (definitiv), format din celule derivate din părțile posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al mezonefrului posterior.

Să luăm acum în considerare ontogenia sexului biologic uman.

Formarea sexului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară odată cu transformarea canalelor de lup și se termină în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordul) , care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care se varsă în ductul său și dă

începutul tuburilor seminale ale testiculelor. Din canalele de lup se formează căile excretoare. Partea de mijloc a canalelor de lup se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceea, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), iar din ele rămân doar capetele superioare (clipirea hidaticei) și capetele inferioare (uterul masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) la confluența canalului deferent în uretra. Prostata, testiculele și glandele de cupru (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusului urogenital (uretrei) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni atinge cel în sângele unui mascul matur, care asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din canalele de lup și tubulii mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenul prostatei se formează după naștere în perioada pubertară. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În același timp, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențe ale peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe la embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. În cazul unei întârzieri în coborârea testiculelor în scrot (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea femelei

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Mullerian, din care, timp de 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea liberului. capetele cordurilor sexuale.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), continuă creșterea cordoanelor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste cordoane sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Cordurile sexuale încarnate continuă după nașterea unei fete (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de crestele genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (protein) a ovarului, deasupra căreia rămân resturile crestelor genitale. sub forma unui epiteliu rudimentar inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și încălcările acestora

Genul unei persoane este strâns legat de caracteristicile ontogeniei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a individului;

Genul social, sau definirea rolului individului în familie și societate;

Sexul civil sau sexul înregistrat la momentul eliberării pașaportului. Se mai numește și genul parental.

Odată cu coincidența tuturor nivelurilor de diferențiere sexuală și normalizarea tuturor părților procesului reproductiv, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potențe sexuale și generative normale, conștientizare sexuală de sine, orientare și comportament psihosexual.

Schema relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexuale trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin creșterea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - asta depinde de formarea viitorului. sexul biologic. Din această perioadă, pliurile genitale sunt transformate fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns asociat cu formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

sex genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere a sexului se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Vorbim despre o întreagă rețea de gene, incluzând gene situate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost atribuite genelor care controlează ontogenia organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparent, acum sunt și mai mulți. Să luăm în considerare cele mai importante dintre ele.

Fără îndoială, locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă fără introni, cu o singură copie, este localizată pe brațul scurt distal al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), care se găsește și la bărbați XX și femele XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea gonadală și ontogeneza organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența efectului

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Mullerian, care acționează asupra celulelor Leydig sensibile, care induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin în curs de dezvoltare. Această genă are un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, se poate transloca în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului.

În al doilea caz, se dezvoltă corpul unei femei XY, care are gonade asemănătoare cu dungi cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, formarea unui organism XX-mascul, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin, este probabil sindromul de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de afectarea severă a spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a observat că o serie de gene situate în afara zonei locusului SRY (există câteva zeci de ele) sunt implicate în procesul de diferențiere sexuală de tip masculin. De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări în spermatogeneză; cu ele, se notează atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și pe autozomi.

În cazul localizării pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este situat la Xp21.2-21.3, așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (AGS). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții unice de nucleotide și substituții de baze. Toate duc la hipoplazia cortexului suprarenal și hipoplazia testiculelor din cauza diferențierii afectate.

renirovanie celule steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza unui deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă încălcări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și, deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculelor în scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și aparține genelor dezvoltării timpurii (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este legată de gena SRY și conține cutia HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, care se manifestă prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile din gena SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt reprezentate mai des de structuri cu dungi (suvițe).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulare și sunt implicate în ontogenia gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. În plus, primele 2 gene sunt implicate în primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară se datorează hormonilor care sunt produși de testicule și ovare.

Să aruncăm o privire la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se găsește în mezodermul intermediar, diferențiind mezenchimul metanefros și gonade. A fost demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, care este necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de stadiul de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului pudendal și reglează ieșirea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

Se crede, de asemenea, că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când există o deficiență a factorilor de reglementare implicați în diferențierea sexuală. Adesea, aceste mutații sunt asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de o deleție a genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridie, malformații congenitale ale sistemului genito-urinar, retard mental, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat de o manifestare precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și dezvoltare sexuală afectată.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație a locului donor de splicing al exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), debut tardiv al nefropatiei și scleroză focală a glomerulilor rinichilor.

Să luăm în considerare și gena SF1 localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteza hormonilor steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, în care situsul SF1 se găsește în promotor. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 împiedică transcrierea genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. În cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este situată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă pentru transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece bărbații care poartă alela mutantă a genei CFTR au adesea absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, ceea ce duce la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, ovulul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce spermatozoizii poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fecundat

este furat de un spermatozoid cu cromozomul X, apoi sexul feminin se formează în viitorul organism (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă ovulul este fertilizat de un spermatozoid cu un cromozom Y, atunci se formează un sex masculin (cariotip: 46,XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. În diferențierea sexuală, cromozomul Y joacă un rol decisiv. Dacă este absent, atunci diferențierea sexuală urmează tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă de inițiere a tumorii în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii) situat proximal de partea Yq11; pierderea sau încălcarea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locus regiune pseudoautozomală I) implicat în controlul creșterii;

Gena proteinei membranei celulare sau antigenul H-Y de histocompatibilitate, considerată anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum luați în considerare încălcările sexului genetic la nivel cromozomial. Astfel de tulburări sunt de obicei asociate cu segregarea incorectă a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, ca urmare a cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista:

Anomalii cromozomiale numerice, în care unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari sunt detectați în cariotip, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi care provin de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea brațului lung al cromozomului Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la afectarea spermatogenezei, diferențierea gonadală și inversarea sexului XY. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Există trei subregiuni active în locus: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția eritrocitelor. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este riscul mare de a transmite fiilor ștergerile Y care afectează acest locus. În ultimii ani, studiul locusului a devenit o regulă obligatorie în fertilizarea in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane / ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul plânsului pisicii (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale a cromozomului 9 (46, XX, 9p-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficit de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderat severă, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanismele patogenetice sunt strâns legate de mecanismele hermafroditismului adevărat (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a cromozomului se rotește cu 180 ° în interiorul cromozomului cu implicarea centromerului sau în interiorul brațului fără implicarea centromerului). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este notată prin simbolul Ph. Pacienții cu infertilitate și avort spontan au adesea spermatogeneză mozaică și oligospermie asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; observat adesea Ph 1p34q23, provocând un bloc complet al spermatogenezei; mai rar este detectat Ph 1p32q42, ceea ce duce la un bloc al spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este o translocare Y-autozomală, însoțită de o încălcare a diferențierii sexuale, reproducerii și infertilității la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo- sau azoospermia este observată ca urmare a blocării parțiale sau complete a spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertson între cromozomi acrocentrici. Apar mai frecvent la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la absența completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea au un blocaj în spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi, ele sunt detectate la pacienții cu reproducere afectată. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel cu implicarea centromerului. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, drept urmare capetele libere ale fragmentului său,

sexul gametilor

Pentru a ilustra posibilele cauze și mecanisme ale tulburărilor la nivelul gameților de diferențiere de sex, să luăm în considerare, pe baza datelor de la microscopie electronică, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. Pe fig. Figura 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar elementele axiale care încep să se formeze sunt vizibile în ei. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (respectiv 1 și 2, precum și 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul celei de-a treia etape - zigoten - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul zigotenului, sinapsa sau conjugare(se lipesc

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 denotă cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text.

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul trecerii zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când se formează un număr haploid de bivalenți sexuali ca urmare a procesului de conjugare. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp sexual dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi spermatozoid de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În același timp, SC se reduce treptat și se păstrează numai în zonele sau zonele chiasmei în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone se numesc noduli de recombinare.

Astfel, chiasma este o secțiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu alta. Chiasmele sunt cele care mențin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakineza, când elementele axiale sunt modificate cu separare. ale axelor cromatide. Diachineza se încheie cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

Pe fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tije ale spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de suprapunere a liniilor transversale, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. O elipsă mai ușoară în spațiul central al SC este un nod de recombinare. În cursul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți în gonozomi X și Y separati și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în divizare. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

În perioada de pubertate a corpului masculin, spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primare (PPC) în angajarea gonadelor, ceea ce duce la o scădere a numărului sau chiar la absența completă a celulelor Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), fie rezultatul apariției mutațiilor meiotice care provoacă o încălcare a conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, tulburările sexuale ale gameților sunt cauzate de anomalii cromozomiale în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine se manifestă prin oligo-, azoospermie și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere masculină.

S-a demonstrat că anomaliile cromozomiale la gameți duc la eliminarea acestora, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină, sunt cauzele avorturilor spontane, avorturilor spontane, nașterilor morti, nașterilor de copii cu malformații. și mortalitatea infantilă timpurie.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a unei structuri morfogenetice a gonadelor: fie testiculele, fie ovarele (vezi Fig. 54 de mai sus).

Cu modificări ale sexului gonadal cauzate de acțiunea factorilor genetici și de mediu, principalele tulburări sunt:

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistemul reproducător al ambelor sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima depunere a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul lupului. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

În stroma rinichiului primar din pliurile genitale se duc fire formate din gonocite și celule foliculare și, în același timp, din corpul rinichiului primar la cloaca merge ductul Mullerian (paramezonefric). Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Următoarele se întâmplă.

DAR. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordonul), care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care curg în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubii eferenți se formează din tubii renali. În viitor, partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar partea inferioară se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadelor masculine (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobuli laterali si un istm (lobul mijlociu). Există aproximativ 30-50 de glande în prostată, secretul lor este eliberat în canalele deferente în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează prin canalele deferente și uretra, se adaugă produse mucoide și similare ale glandelor bulbouretrale sau celulelor cupru (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse sunt amestecate și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, în care se află spermatozoizii și conțin substanțele necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale corzilor sexuale. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Mullerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine (uterine), ale căror capete se deschid sub formă de pâlnii și acoperă ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Rămășițele corpului rinichiului primar devin partea creierului a ovarelor, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), creșterea cordurilor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare continuă. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculară, ovulația, modificările ciclice ale corpului galben, alternanța producției de estrogen și progesteron sunt determinate de raporturile (deplasările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofizotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. . Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cranio-cerebrale, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, perturbă funcția sexuală și devin cauzele. de pubertate prematură sau nereguli menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru în organism al hormonilor sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni). Doi hormoni androgeni servesc drept început determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin: hormonul anti-Mullerian, sau AMH (factor MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat sub acțiunea genei GATA4, situată la 19p13.2-33 și care codifică o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, de care se leagă secvența consens, AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de embriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (în timp ce se menține un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele interne de reproducere masculine sunt formate din canalele de lup. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia, organele genitale masculine externe sunt formate din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig sub acțiunea unui activator de transcripție codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât un efect local, cât și un efect general asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, ceea ce duce la dismorfismul sexual al sistemului nervos central, al organelor interne și al dimensiunii corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, nu este necesar doar un nivel normal de androgeni, ci și receptorii lor care funcționează în mod normal, deoarece în caz contrar se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (îmbunătățirea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce duce la dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS. , hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate în funcție de tipul feminin cu deficiență sau absență completă a androgenilor, indiferent de prezența sau absența estrogenului.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, care se manifestă în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivații canalelor mulleriene - uterul, trompele uterine - lipsesc, procesul vaginal se scurtează și se termină orbește.

Derivații conductelor de lup - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în diferite grade. La pubertate, pacienții au o dezvoltare normală a glandelor mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mameloanelor, creșterea redusă a părului pubian și axilar. Uneori nu există o creștere secundară a părului. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). Examenul histologic relevă hiperplazia celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu cliteromegalie moderată și fuziune labială ușoară. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, este izolată o formă ușoară de sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a încălcărilor sexului mental, social și civil la o persoană nu este sarcina acestui manual, deoarece astfel de încălcări se referă la abateri ale conștientizării și autoeducației sexuale, orientării sexuale și rolului de gen al individului și similare. , psihologici și alți factori semnificativi din punct de vedere social ai dezvoltării sexuale.

Să luăm în considerare un exemplu de transsexualism (una dintre încălcările frecvente ale sexului mental), însoțit de dorința patologică a unui individ de a-și schimba genul. De multe ori acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite chiar și în perioada prenatală de dezvoltare a organismului prin maturarea structurilor hipotalamusului, ceea ce în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. O astfel de dualitate duce la înregistrarea incorectă a sexului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea personalității, manifestată prin respingerea genului, inadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Vârsta medie a pacienților, de regulă, este de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Sunt descrise cazuri de familie și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general susținute. Într-o oarecare măsură, diferențierea hormonală a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale, poate fi o explicație. De exemplu, nivelul hormonilor sexuali și al neurotransmițătorilor în perioadele critice ale dezvoltării copilului s-a dovedit a fi asociat cu identitatea de gen și orientarea psihosocială. În plus, se presupune că premisa genetică pentru transsexualismul feminin poate fi lipsa 21-hidroxilazei la mamă sau făt, cauzată de stresul prenatal, a cărui frecvență este mult mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (conducând primul și rămânând în urma celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular.

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor la sexul feminin. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii. De regulă, ele iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Luați în considerare una dintre cele mai recente și mai complete clasificări (Grumbach M. și colab., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări de diferențiere a gonadelor.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete ale XX-disgenezei și XY-disgenezei gonadale. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală în cariotipul 46,XY. Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia conduc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, fizic masculin și cariotip. Au o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, lipsă de dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creștere slabă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și gonadele în sine, care sunt reprezentate de firele de țesut conjunctiv situate sus în pelvis mic. Adesea, acest sindrom este numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia congenitală a cortexului suprarenal sau AHS. Aceasta este o boală autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri este rezultatul unui deficit al enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvență în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvență 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). În acest locus, au fost izolate două gene localizate în tandem - o genă CYP21B activă funcțional și o pseudogenă CYP21A, inactivă din cauza fie unei deleții în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența a unei pseudogene duce la afectarea împerecherii cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (mutarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (gena P450 - aromatază), este localizată în segmentul 15q21.1.

Aportul de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neinduse de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinelor și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. Defecte congenitale în biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (variante ale hiperplaziei suprarenale congenitale):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ Deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului în testicule:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate (rezistență) la androgeni:

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

insensibilitate la androgeni la bărbații normali fenotipic.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului în țesuturile periferice - deficit de 5 gamma reductază (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza XY incompletă a gonadelor (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau a sindromului WAGR; mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte în sinteza, secreția și răspunsul la hormonul anti-Mullerian - Sindromul de persistență al canalului Müllerian

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de expunerea la factori chimici de mediu.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltare duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității sunt: ​​mutațiile sinaptice și desinaptice, sinteza și asamblarea anormale a componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Un anumit rol îl joacă condensarea anormală a omologilor de cromozomi, ceea ce duce la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele sale. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pachiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui non- conjugarea segmentului bivalent și a unui complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințele radioterapiei sau chimioterapiei).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Este însoțită de un defect al nervilor olfactiv și se manifestă prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziune a culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală cu adevărat hermafroditism cu o linie celulară purtând un cromozom Y sau având translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: formă completă de feminizare testiculară; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este simptomul principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu infertilitatea masculină și feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, pierdere moderată a auzului și polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului genetic general de dezvoltare, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiunea unei game largi de factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea ereditare și boli congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele sisteme de reglare și protecție ale corpului.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

În rețeaua de gene implicate în ontogeneza sistemului reproducător uman, există: în corpul feminin - 1700 + 39 gene, în corpul masculin - 2400 + 39 gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).