Consolidarea remisiunii. Tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii și adolescenți
Incidența este de 1,5 cazuri la 100 de mii de populație și corespunde aproximativ cu cea din Statele Unite și țările europene. Bolnavi ceva mai mulți bărbați decât femei în raport de 1,2/1,0. Incidenta maxima apare la copiii sub 10 ani - varsta la care leucemia limfoblastica acuta este de pana la 30% din toate tumorile maligne. A doua ușoară creștere a incidenței se remarcă după 55 de ani, însă, din cauza scăderii naturale a populației, numărul acestor pacienți nu este atât de mare. Nu există date exacte cu privire la mortalitatea cauzată de această boală în țara noastră.
Progresul din ultimele decenii în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii se bazează, pe de o parte, pe descoperirea în anii 1950-80 a unui număr de medicamente antitumorale eficiente cu activitate antileucemică, iar pe de altă parte, pe dezvoltarea de protocoale terapeutice adaptate la risc care reglementează doza optimă și modurile de timp ale utilizării lor combinate.
Oncohematologia a devenit ramura medicinei în care o astfel de abordare precum un studiu controlat randomizat și-a demonstrat avantajul incontestabil. În anii 1940, exista o anumită îngrijorare că, în cazul unui anumit pacient, aceștia nu vor putea părăsi „doctrina experienței personale” și să accepte necesitatea de a randomiza diferite opțiuni de tratament. Cu toate acestea, deja în primele lucrări, sa demonstrat că terapia de protocol în cadrul unui studiu controlat are un beneficiu obiectiv pentru pacient în comparație cu tratamentul individualizat fără protocol. Ca urmare a unei serii de studii controlate consecutive în anii 1990, supraviețuirea fără evenimente (EFS) pe 5 ani a copiilor cu leucemie limfoblastică acută din țările dezvoltate a atins 70-83%. În Rusia, în cursul studiilor multicentrice Moscova-Berlin, acest indicator pentru copii a ajuns la 73%.
Din păcate, rezultatele terapiei pentru leucemia limfoblastică acută la adulți sunt mai puțin încurajatoare: mai puțin de 40% se recuperează, chiar și în ciuda utilizării transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) în multe cazuri. Prognosticul nefavorabil la adulții cu leucemie limfoblastică acută este asociat cu o incidență mare a rezistenței citostatice, tolerabilitate mai slabă a terapiei și complicații severe. De asemenea, nu este exclus ca protocoalele pentru adulți în sine să fie pur și simplu mai puțin eficiente decât protocoalele pediatrice, deoarece au o serie de diferențe care pot fi de importanță fundamentală.
Definirea grupelor de risc în leucemia limfoblastică acută
Clasificările moderne ale grupurilor de risc se bazează pe parametri clinici și de laborator ușor de determinat, care caracterizează atât caracteristicile pacientului însuși, cât și celulele tumorale în sine.
Majoritatea grupurilor de copii clasifică pacienții ca fiind standard, ridicat (intermediar sau mediu) și foarte ridicat. Children's Cancer Group (CCG, SUA) își propune să evidențieze pacienții cu un risc foarte scăzut de recidivă. În protocoalele pentru adulți, pacienții sunt de obicei împărțiți doar în grupuri standard și cu risc ridicat.
Factori de prognostic clinic în leucemia limfoblastică acută
Factorii de prognostic importanți sunt vârsta, imunofenotipul și numărul de leucocite la debutul bolii. Sexul masculin este adesea considerat ca un factor de prognostic nefavorabil. În studiile CCG, pentru a neutraliza semnificația negativă a acestuia, pacienții de sex masculin au primit terapie de întreținere pentru până la 3 ani din durata totală a tratamentului, față de 2 ani la femei. Implicarea inițială a SNC este, de asemenea, considerată a fi un predictor al rezultatului slab și sugerează terapie pentru cel puțin un grup cu risc intermediar.
Genetica celulelor tumorale
Anomaliile cromozomiale cantitative și structurale detectate în celulele leucemice sunt de mare valoare prognostică. Modificări precum hiperdiploidia (peste 50 de cromozomi) și translocarea TEL-AML1 t(12;21) apar în 50% din cazurile de leucemie limfoblastică acută B-liniară la copii și în 10% la adulți și sunt markeri ai unui prognostic favorabil ( Tabelul 3). ). Cazurile de cromozomi trisomie 4, 10 și 17 au, de asemenea, un prognostic relativ favorabil. Hipodiploiditatea (sub 45 de cromozomi) se întâlnește în mai puțin de 2% din cazuri, atât la copii, cât și la adulți, și se asociază cu un prognostic foarte nefavorabil, care este chiar mai rău decât în cazurile cu hipodiploidie foarte scăzută (33-39 cromozomi) sau aproape de haploid un set de cromozomi (23-29 cromozomi). Un prognostic extrem de prost este tipic pentru situațiile cu astfel de aberații precum MLL-AF4 t(4;11) și BCR-ABL t(9;22) . În cazul leucemiei limfoblastice acute T, prezența t(11;19) cu transcriptul MLL-ENL și supraexprimarea genei HOX11 este considerată ca un marker cu valoare prognostică favorabilă. Mai mult de jumătate din cazurile de leucemie limfoblastică acută T au mutații ale genei NOTCH1, dar valoarea prognostică a acestei constatări nu este încă clară.
Farmacocinetica si farmacogenetica
Eficacitatea terapiei poate fi influențată de caracteristicile individuale ale pacientului însuși. S-a stabilit că profilul de sensibilitate al celulelor blastice la medicamentele antitumorale in vitro diferă la copiii sub 10 ani și la adolescenții cu vârsta peste 10 ani. O analiză a cazurilor de leucemie limfoblastică acută B-liniară a arătat că adolescenții au șanse de 7 ori mai mari de a fi rezistenți la prednisolon, de 4 ori mai multe șanse de a fi rezistenți la dexametazonă, de 13 ori mai multe șanse de a fi rezistenți la L-asparaginază și de 2,6 ori. mai probabil să fie rezistent la 6-mercaptopurină.
La aceeași doză de metotrexat sau 6-mercaptopurină, acumularea slabă a metaboliților activi în celulele tumorale din cauza clearance-ului mare, inactivarii sau altor mecanisme este asociată cu un prognostic prost. Utilizarea concomitentă a anumitor anticonvulsivante (de exemplu, fenobarbital și carbamazepină) crește semnificativ clearance-ul sistemic al medicamentelor anticanceroase prin activarea complexului enzimatic al citocromului P-450 și poate afecta negativ activitatea citostaticelor. Metabolismul unor medicamente cheie deja la adolescenții în vârstă diferă de cel al copiilor, ceea ce este asociat cu riscul de toxicitate excesivă. În special, în studiul american C-10403, care a inclus 112 tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 39 de ani, a existat o incidență crescută a evenimentelor adverse grave asociate cu utilizarea L-asparaginazei pegilate: reacții de hipersensibilitate (11%), coagulopatie ( 20%) și pancreatită (3%).
Pacienții cu deficit ereditar homozigot sau heterozigot al enzimei tiopurin metiltransferaza, care catalizează S-metilarea (inactivarea) 6-mercaptopurinei, prezintă un risc ridicat de toxicitate hematologică. În același timp, rezultatele tratamentului lor sunt mai bune în comparație cu pacienții fără această tulburare enzimatică datorită tratamentului mai intensiv cu acest medicament. Amplificarea regiunii de amplificare a genei timidilat sintetazei, una dintre principalele ținte ale metotrexatului, este asociată cu exprimarea crescută a acestei enzime și cu un risc ridicat de recidivă.
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Apariția de noi regimuri terapeutice elimină adesea valoarea predictivă a factorilor individuali care erau importanți în trecut. Astfel, pacienții cu imunofenotip matur cu celule B (leucemia Burkitt) au avut un prognostic extrem de nefavorabil în cazul terapiei conform protocoalelor standard pentru leucemia limfoblastică acută, în timp ce tratamentul conform protocoalelor pentru limfoamele non-Hodgkin (LNH) cu celule B poate vindeca pana la 70-80% dintre pacienti. În multe studii, varianta celulelor T și sexul masculin și-au pierdut valoarea predictivă adversă.
La fel de interesant este și faptul că în studii retrospective s-a demonstrat că ESF al adolescenților de 15-20 ani tratați conform protocoalelor pediatrice este semnificativ mai mare decât la pacienții de aceeași vârstă tratați conform adulților. Nu se știe dacă aceste diferențe de rezultate reflectă specificul regimurilor terapeutice în sine, confortul protocoalelor pentru pacienți și medici, pregătirea mai mare a hematologilor pediatri pentru terapie complexă sau alți factori.
Răspuns la terapie
Un răspuns timpuriu la terapie reflectă caracteristicile genetice ale celulelor blastice, caracteristicile farmacogenetice și farmacodinamice ale corpului pacientului și are o valoare prognostică mai mare decât orice alte semne biologice sau clinice investigate separat. În acest sens, măsurarea bolii reziduale minime (MRD) folosind citometria în flux sau reacția în lanț a polimerazei (PCR) cu un nivel ridicat de sensibilitate și specificitate care nu poate fi obținută folosind diagnosticul patologic tradițional este de o importanță deosebită. În special, pacienții cu un nivel RMR de 1% sau mai mult la sfârșitul terapiei de inducție, sau mai mult de 0,1% după aceea, prezintă un risc foarte mare de recidivă.
L-asparaginaza este un preparat enzimatic care catalizează o reacție biochimică, în urma căreia aminoacidul asparagina este transformat în aspartat și amoniac. În celulele normale, există o altă enzimă, asparagin sintetaza, care catalizează reacția în sens invers, restabilind nivelul de L-asparagină. Sensibilitatea limfoblastelor la L-asparaginaza se datorează activității scăzute a asparagin-sintetazei în aceste celule.
Principiile terapiei
Conștientizarea faptului că leucemia limfoblastică acută este un grup de boli eterogene a condus la dezvoltarea unui tratament diferențiat în funcție de imunofenotip, constatări citogenetice și grup de risc. În prezent, doar leucemia Burkitt este singurul subtip de leucemie limfoblastică acută care este tratată cu programe intensive scurte utilizate pentru tratamentul LNH cu celule B. Pentru toate celelalte opțiuni, abordările terapeutice specifice variază, dar includ în mod necesar inducerea remisiunii urmată de terapia de consolidare (intensificare) și apoi terapia de întreținere pe termen lung care vizează eliminarea fondului rezidual de celule leucemice.
Prevenirea neuroleucemiei este de o importanță fundamentală. Începe din prima zi de terapie cu intensitatea și durata determinate de gradul de risc de recidivă, cantitatea de tratament sistemic și dacă se presupune că se utilizează sau nu iradierea craniană.
Inducerea remisiunii în leucemia limfoblastică acută
Scopul inducerii remisiunii este eradicarea a cel puțin 99% din masa inițială a celulelor leucemice, restabilirea hematopoiezei normale și starea somatică generală a pacientului. Această fază a terapiei include aproape întotdeauna corticosteroizi (prednisolon sau dexametazonă), vincristină și cel puțin un alt medicament (de obicei L-asparaginază și/sau antraciclină). Copiii cu risc mare sau foarte mare de recidivă și aproape întotdeauna toți adulții primesc 4 sau mai multe medicamente. Terapia modernă vă permite să obțineți remisiuni complete la 98% dintre copii și 85% dintre adulți.
Literatura descrie încercări de a intensifica terapia de inducție în speranța că o reducere mai rapidă a masei tumorale poate preveni formarea rezistenței la medicamente și poate îmbunătăți rezultatul final. După cum se dovedește, inducția intensivă este complet inutilă pentru copiii cu risc standard de leucemie limfoblastică acută, dacă primesc terapie post-inducție adecvată. În plus, terapia de inducție foarte agresivă poate duce de fapt la creșterea deceselor toxice la pacienți. Nu este clar dacă adăugarea de ciclofosfamidă, citarabină în doză mare sau antracicline este adecvată.
Se presupune că pătrunderea crescută prin bariera hemato-encefalică și un timp de înjumătățire mai mare al dexametazonei în cazul utilizării acesteia în terapia de inducție și post-inducție asigură un control mai bun al neuroleucemiei și al efectului sistemic, în comparație cu prednisolonul. O serie de studii pediatrice au arătat în mod fiabil o îmbunătățire a EFS atunci când se utilizează dexametazonă în loc de prednisolon. Această poziție nu este clară. În cursul studiului multicentric ALL-MB-91/ALL-BFM-90 din Rusia, s-a demonstrat că la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani, sensibilitatea celulelor blastice la dexametazonă este mai slabă decât la prednisolon, spre deosebire de copii. cu vârsta cuprinsă între 1-9 ani, care au o sensibilitate similară ambilor steroizi.
Descoperirea inhibitorului selectiv de tirozin kinaza imatinib mesilat (glivec) oferă o oarecare promisiune în tratamentul leucemiei limfoblastice acute pozitive BCR-ABL, în special la pacienții vârstnici. Utilizarea imatinibului ca monoterapie sau ca parte a unui regim combinat a avut un succes destul de mare, cu toate acestea, este prea devreme pentru a trage concluzii finale.
Consolidarea remisiunii
După restabilirea hematopoiezei normale, pacienții care au obținut remisiune primesc terapie de consolidare. În mod obișnuit, la copii se utilizează 6-mercaptopurină plus metotrexat în doză mare sau terapia de lungă durată cu L-asparaginază și terapia de reinducție. Utilizarea unui regim exclude utilizarea celuilalt, iar combinația lor este utilizată pentru pacienții cu risc ridicat.
Dozele mari de metotrexat îmbunătățesc rezultatele la pacienții cu leucemie limfoblastică acută T. Aceste constatări sunt în concordanță cu acumularea scăzută de metotrexat poliglutamați (metaboliți activi) în celulele blastice în cazurile de leucemie limfoblastică acută T în comparație cu leucemia limfoblastică acută B, astfel încât sunt necesare concentrații mai mari de medicament pentru un efect terapeutic adecvat în leucemia limfoblastică acută T. leucemie. Celulele blast cu gene himerice TEL-AML1 sau E2A-PBX1 acumulează poliglutamați mai rău decât în cazul altor tulburări genetice, confirmând că creșterea dozei de metotrexat este adecvată pentru aceste genotipuri.
Nivelul bolii reziduale minime (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Un medicament unic pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute este L-asparaginaza (Fig. 2). Utilizarea intensivă a L-asparaginazei în consolidare dă rezultate excelente cu mortalitate terapeutică relativ scăzută. Utilizarea acestei enzime în inducție în paralel cu glucocorticosteroizii este mai puțin de dorit, deoarece este asociată la unii pacienți cu complicații trombotice și hiperglicemie. Mai multe forme de L-asparaginaza sunt disponibile în scopuri terapeutice, fiecare cu un profil farmacocinetic diferit și regimuri de dozare diferite. În ceea ce privește controlul leucemiei, intensitatea dozei și durata terapiei cu L-asparaginază sunt mai importante decât tipul de medicament utilizat. Studiul Dana Farber 91-01 nu a găsit nicio diferență în rezultatele tratamentului între pacienții tratați cu una dintre cele două forme de L-asparaginază (E. coli sau Erwinia chrysanthemi). În același timp, prognosticul s-a înrăutățit când durata tratamentului cu L-asparaginază a fost redusă la mai puțin de 26-30 de săptămâni.
Reinducerea este repetarea terapiei de inducție în primele luni de remisie, o componentă indispensabilă a unui număr de protocoale pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute.
Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) pentru leucemia limfoblastică acută
HSCT alogenă este o opțiune de tratament necesară. Doar 30-40% dintre adulții cu leucemie limfoblastică acută au supraviețuire pe termen lung fără recidivă obținută cu PCT standard, față de 45-75% cu HSCT alogen. Interpretarea acestor rezultate este complicată de selecția pacienților pentru transplant și de numărul mic al acestora.
HSCT alogenă este eficientă la copiii și adulții cu risc crescut de recidivă, cum ar fi leucemia limfoblastică acută Ph-pozitivă sau răspunsul precoce slab la tratament. HSCT pare să îmbunătățească rezultatele clinice la adulții cu leucemie limfoblastică acută cu o translocație t(4;11), dar dacă transplantul este benefic la sugarii cu acest genotip rămâne neclar. Studii recente au arătat că la adulți, transplantul de la un donator neînrudit sau de la celule stem din sângele din cordonul ombilical oferă rezultate similare cu cele obținute din transplantul asociat.
Terapie de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută
Pacienții cu leucemie limfoblastică acută necesită de obicei terapie de întreținere pe termen lung. Încearcă să-și reducă durata de la 18 la 12 luni. sau limitează intensitatea acesteia au arătat rezultate mai proaste atât la copii, cât și la adulți. Deși cel puțin? pacienţii cu leucemie limfoblastică acută se pot vindeca în 12 luni. tratament, în prezent nu este posibil să le identificăm prospectiv. Astfel, toți pacienții sunt nevoiți să primească cel puțin 2 ani de terapie de întreținere.
Combinația de metotrexat o dată pe săptămână și 6-mercaptopurină zilnic formează baza majorității regimurilor de întreținere. Doza de metotrexat și 6-mercaptopurină este limitată de toleranța hematologică a medicamentelor. Majoritatea protocoalelor recomandă menținerea unui număr de leucocite din sângele periferic sub 3,0 x 109/L pe tot parcursul terapiei. Utilizarea excesivă a 6-mercaptopurinei este contraproductivă, deoarece poate duce la neutropenie severă, întreruperi ale tratamentului și scăderea intensității generale a dozei.
6-mercaptopurina este mai eficientă atunci când este utilizată seara decât dimineața și nu trebuie administrată împreună cu lapte și produse lactate care conțin xantin oxidază deoarece această enzimă degradează medicamentul. Identificarea deficitului congenital de tiopurin metiltransferază la pacienții cu toxicitate hematologică excesivă permite reducerea selectivă a dozei de 6-mercaptopurină, fără limitarea dozei de metotrexat. Creșterea nivelului sanguin de ALT și AST, o problemă tipică în timpul terapiei de întreținere, este asociată cu acumularea de metaboliți metilați ai 6-mercaptopurinei. Complicația se rezolvă rapid după terminarea terapiei și se corelează cu un prognostic favorabil. În absența semnelor de toxicitate hepatică severă sau a activității hepatitei virale, de obicei nu este necesară reducerea dozei de medicament.
Prevenirea și tratamentul neuroleucemiei
Factorii asociați cu riscul de neurorecădere includ modificări genetice, imunofenotipul celulelor T și prezența celulelor leucemice în LCR (chiar și din ingestia iatrogenă a celulelor în timpul puncției lombare traumatice). Deoarece iradierea craniană poate provoca complicații acute și pe termen lung, inclusiv tumori secundare, probleme neurocognitive pe termen lung și endocrinopatii, este adesea înlocuită de chimioterapie intratecală și sistemică. În majoritatea protocoalelor, iradierea este încă recomandată pentru pacienții cu risc ridicat, în special în cazurile de afectare a SNC sau leucemie limfoblastică acută T, în special în combinație cu o hiperleucocitoză inițială mai mare de 100.000/mcL. Unele studii au arătat că SOD poate fi redusă la 12 Gy pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută T și 18 Gy pentru pacienții cu neuroleucemie, ceea ce sugerează că este utilizată o terapie sistemică eficientă. Cu toate acestea, indiferent dacă se utilizează sau nu radiații, este necesară o terapie intratecală optimă. Puncțiile lombare traumatice trebuie evitate, mai ales la prima puncție când majoritatea pacienților au celule blastice circulante în sângele periferic. Pacienții cu afectare testiculară de obicei nu primesc iradiere gonadală.
Strategia pediatrică pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, testată de noi la adolescenți și adulți tineri, a fost destul de reușită, fapt dovedit de incidența ridicată a RC (87%), de 6 ani în general (73%) și de supraviețuirea fără evenimente. (64%), precum și un profil relativ favorabil complicații toxice.
În 1988, americanul (CCG) a propus utilizarea unei versiuni modificate a protocolului german ALL-BFM-76/79 în tratamentul adolescenților cu leucemie limfoblastică acută cu vârsta cuprinsă între 16 și 21 de ani, pe care l-au numit „BFM îmbunătățit”. Comparativ cu protocolul inițial, numărul de injecții cu vincristină, L-asparaginază și doze totale de corticosteroizi a fost crescut în primul an de tratament, iar tehnologia de administrare sistemică a dozelor crescânde succesiv de metotrexat (până la apariția semnelor de toxicitate). ) a fost utilizat fără utilizarea antidotului cu leucovarină. O analiză comparativă retrospectivă a eficacității acestui protocol (CCG-1800) cu rezultatele studiilor efectuate simultan la adulți din SUA CALGB 8811 și 9511 a arătat un avantaj incontestabil al regimului pediatric: EFS la 6 ani 64% vs. 38% (p.< 0,05) .
Aproape simultan, lucrări similare au fost publicate de grupuri europene. În Franța, beneficiul tratării adolescenților cu protocolul FALLE-93 pediatric în comparație cu LALA-94 pentru adulți a fost demonstrat: EFS la 5 ani 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Pe baza experienței de succes cu protocoalele pediatrice în tratamentul adolescenților și adulților tineri, în ultimii ani au fost inițiate o serie de studii prospective relevante. În special, în Dana-Farber Cancer Center, protocolul DFCI-ALL 00-01 a început să includă toți pacienții cu leucemie limfoblastică acută Ph-negativă cu vârsta cuprinsă între 1 și 50 de ani, în GRAALL franceză 2003 - de la 15 la 60 de ani.
În lucrarea de față a fost studiată, pentru prima dată în Rusia, eficacitatea clinică a protocoalelor pediatrice pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfoblastică acută peste 18 ani și s-a obținut o justificare științifică a raționalității utilizării acestor tehnologii terapeutice în raport cu practicarea unui serviciu hematologic pentru adulţi. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu experiența internațională acumulată și confirmă că adolescenții și adulții tineri cu leucemie limfoblastică acută sunt tratați mai eficient cu protocoale pediatrice decât cu adulții. Nu există o explicație definitivă pentru acest fapt. Se presupune că avantajul obținut este asociat cu o intensitate și o gamă mai mare de medicamente antileucemice utilizate. Protocoalele pentru adulți se concentrează pe toleranța optimă la tratament pentru pacienții de toate vârstele, inclusiv pentru persoanele în vârstă, pentru care chimioterapia intensivă este potențial intolerabilă. Pacienții tineri pot pur și simplu „să nu primească suficient” din cantitatea necesară de tratament.
Astfel, datele noastre confirmă că protocoalele pediatrice Moscova-Berlin sunt o opțiune eficientă și tolerabilă pentru pacienții tineri, cel puțin mai tineri de 40 de ani. Cercetările continue în domeniul vârstei sunt necesare pentru acumularea de date privind biologia leucemiei limfoblastice acute la adolescenți și adulții tineri, căutarea metodelor de terapie „țintită” mai puțin toxică.
Articolul a fost pregătit și editat de: chirurgAproape toate protocoalele moderne pentru tratamentul LLA la adulți, cu rare excepții, cum ar fi -HyperCVAD, se bazează pe o modificare a protocolului pediatric al grupului BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). În fiecare dintre protocoale se disting următoarele etape de tratament: inducerea, consolidarea, terapia de întreținere și prevenirea/tratamentul neuroleucemiei. Una dintre etapele terapiei, în special la pacienții cu risc crescut, este MTC.
Inducţie
Scopul terapiei de inducție este de a reduce masa tumorală și de a eradica celulele blastice. Este alcătuit dintr-o pre-fază și două faze de inducție. În timpul fazei preliminare, procesul de examinare este finalizat și se realizează o scădere treptată a numărului de celule tumorale pentru a preveni sindromul de liză tumorală rapidă. Unul dintre scopurile prefazei de prednisolone a fost și evaluarea sensibilității tumorii la acest corticosteroid, care poate fi un semn de prognostic, dar această abordare nu este utilizată în multe protocoale.
Faza I de inducție este etapa cea mai critică a terapiei asociată cu un risc ridicat de complicații infecțioase toxice și severe. Majoritatea programelor de chimioterapie includ în acest stadiu vincristină, antracicline (de obicei daunorubicină 2 până la 4 injecții), corticosteroizi (dexametazonă sau prednisolon). Utilizarea ciclofosfamidei și asparaginazei în prima fază de inducție este variabilă.
Mortalitatea în perioada de inducție la adulți poate ajunge la 5-10%, ceea ce este semnificativ mai mare decât la copii (mai puțin de 1%). O problemă importantă în tratamentul LLA la adulți este reducerea mortalității asociată cu terapia de inducție, menținând în același timp eficacitatea.
Faza II de inducție include 6-mercaptopurină, ciclofosfamidă, citarabină și se efectuează indiferent de obținerea remisiunii după prima fază. Cu toate acestea, a doua fază este mai puțin toxică, iar în absența remisiunii după inducția fazei I, de obicei este necesar un tratament mai intens.
Antracicline.În terapia de inducție, se utilizează de obicei daunorubicina (cel mai frecvent) sau doxorubicina. Regimul optim și doza de antracicline în timpul inducției nu au fost determinate. Doza minimă este utilizată în modul HyperCVAD - 1 injecție de doxorubicină 50 mg / m 2. Protocolul GMALL 07/2003 prevede 4 injecții de daunorubicină în doză de 45 mg/m 2 . În unele studii, o singură doză de daunorubicină a fost crescută la 60 mg/m 2 . La utilizarea unui regim intensiv de antracicline (270 mg/m 2 timp de 3 zile), s-a obținut o rată ridicată de remisie (93%), dar aceste date nu au fost confirmate în studiile multicentrice mari. Utilizarea de doze mari de antracicline poate crește durata și severitatea neutropeniei și incidența complicațiilor infecțioase. În același timp, experiența Centrului de Cancer M. D. Anderson arată că dozele mici de antracicline ca parte a chimioterapiei de inducție multi-agenți pot da, de asemenea, o rată ridicată de remisie.
Ciclofosfamidă. Rolul ciclofosfamidei în compoziția chimioterapiei de inducție, în special în prima fază de inducție, nu este în prezent clar definit. Medicamentul este o parte integrantă a protocolului HyperCVAD și a protocoalelor de inducție de fază II ale grupului GMALL. În același timp, un studiu randomizat al grupului italian GIMEMA, care a comparat o schemă de inducție cu trei componente cu și fără includerea ciclofosfamidei, nu a evidențiat diferențe în rata de remisiune (81% și 82%).
Glucocorticosteroizi.În prezent, dexametazona este utilizată mai frecvent în tratamentul LLA. Studiile randomizate care compară prednisolonul și dexametazona la copii au descoperit că utilizarea dexametazonei are ca rezultat mai puține neurorecăderi izolate și îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente. Aceste caracteristici sunt asociate cu o mai bună penetrare a dexametazonei în lichidul cefalorahidian. Dezavantajul utilizării dexametazonei este un risc crescut de deces în timpul terapiei de inducție, miopatiei și evenimentelor neuropsihiatrice.
Un studiu randomizat ALL-4 la adulți, incluzând 325 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 15 și 71 de ani, nu a evidențiat niciun avantaj în terapia cu dexametazonă în comparație cu terapia cu prednisolon, inclusiv în ceea ce privește supraviețuirea fără evenimente, frecvența neurorecăderilor și moartea timpurie.
L-asparaginază și PEG-asparaginază. Aceste medicamente sunt o componentă integrantă a celor mai moderne protocoale pentru tratamentul LAL. Cu toate acestea, dozele optime și regimul de administrare a L-asparaginazei nu au fost încă determinate. Medicamentele pot fi administrate atât în faza de inducție, cât și de consolidare, în unele protocoale sunt folosite și în faza de întreținere. Includerea L-asparaginazei în regimurile de terapie de inducție nu afectează rata remisiunii. Cu toate acestea, L-asparaginaza are un impact asupra duratei remisiunii obținute și a supraviețuirii. Conform studiului CALGB 9511, la pacienții adulți cu depleție adecvată de asparagină, supraviețuirea globală mediană și cea fără leucemie a fost semnificativ mai mare (de 2 ori) din punct de vedere statistic, comparativ cu pacienții la care nivelurile de asparagină nu au fost reduse.
Pentru a obține o epuizare adecvată a asparaginei, este necesar să se țină cont de diferențele farmacocinetice ale L-asparaginazelor. Timpul de înjumătățire al asparaginazei native de E. coli este de 1,1 zile, Erwinia asparaginaza este de 18,5 ore și PEG asparaginaza este de 6 zile.
Consolidare
Toate terapia post-remisie vizează eradicarea completă a clonei tumorale. Consolidarea remisiunii implică, de obicei, chimioterapie cu doze mari la o etapă sau creșterea dozei datorită duratei tratamentului și se numește intensificare în unele protocoale. Potrivit lui Dieter Helzer, includerea terapiei în doze mari cu metotrexat și citosar în schemele de consolidare poate crește supraviețuirea fără boală cu peste 40%.În plus, atunci când se folosesc doze mari de medicamente, pătrunderea acestora prin bariera hemato-encefalică. crește și, eventual, frecvența neurorecăderilor scade.
Protocoalele moderne folosesc de obicei 6-8 cursuri de consolidare, dintre care 2-4 conțin doze mari de metotrexat, citarabină și L-asparaginază, iar 1-2 sunt blocuri de reinductie. Dozele mari de Ara-C înseamnă de la 4 la 12 injecții ale medicamentului la o doză de 1 până la 3 g / m 2 și metotrexat - de la 1-1,5 g / m 2 până la 3 g / m 2. Doze mai mari de metotrexat (până la 5 g/m2) pot fi utilizate în B-ALL mature fenotipic. Până în prezent, nu au fost efectuate studii randomizate care să determine numărul optim de cursuri de consolidare la pacienții adulți cu LLA.
În același timp, nu există niciun motiv pentru a absolutiza importanța rolului dozelor mari de medicamente pentru chimioterapie. Protocolul GMALL 01 fără utilizarea acestei opțiuni a atins o supraviețuire de aproape 40% la 5 ani, în ciuda faptului că posibilitățile de terapie concomitentă și disponibilitatea BMT au fost mult mai mici decât în prezent. Supraviețuirea copiilor tratați cu LLA conform protocoalelor ALL-MB-91 și ALL-MB-2002 fără chimioterapie cu doze mari îndeplinește standardele stabilite de majoritatea protocoalelor occidentale moderne.
Îngrijire de susținere
Scopul terapiei de întreținere este de a preveni reapariția bolii. Terapia de întreținere se bazează pe mercaptopurină zilnică și metotrexat săptămânal. Unele protocoale adaugă, de asemenea, prednisolon și vincristină la tratamentul de întreținere. Durata acestei etape este de 2 ani sau mai mult. Terapia de întreținere nu se efectuează la pacienții cu LLA-V fenotipic matur Unul dintre cei mai importanți factori care determină necesitatea terapiei de întreținere la pacienții care nu sunt eligibili pentru BMT alogene este persistența RMN.
Prevenirea neuroleucemiei
Neuroleucemia inițială este detectată în medie în 6% din cazuri (de la 1 la 10%). Pacienții cu neuroleucemie au rezultate mai slabe ale tratamentului și sunt considerați pacienți cu risc ridicat, cu indicații pentru BMT alogene. Aceștia primesc tripleți intratecali de două ori pe săptămână, radioterapie timpurie (de obicei în a doua fază de inducție) la o doză de 18 până la 30 Gy și chimioterapie cu doze mari.
Scopul prevenirii neuroleucemiei este de a distruge celulele tumorale care sunt inaccesibile efectelor chimioterapiei sistemice din cauza prezenței barierei hemato-encefalice. Prevenirea poate include, de asemenea, radiații, metotrexat intratecal, citarabină și corticosteroizi și/sau chimioterapie sistemică cu doze mari (metotrexat, citarabină, mercaptopurină, L-asparaginaza). Frecvența neurorecăderilor cu utilizarea de citostatice intratecale și consolidarea cu doze mari este mai mică de 5% față de 30% cu terapie fără profilaxie.
Transplant de celule stem hematopoietice
Transplant autolog HSC. Mai multe studii randomizate nu au găsit nicio diferență semnificativă în supraviețuire între chimioterapia standard și transplantul autolog de HSC. . Principalul beneficiu posibil al transplantului autolog de HSC în LLA este reducerea duratei terapiei. Această opțiune poate fi de interes la pacienții cu MRR scăzut după inducție, grefă MRR-negativă.
Transplantul HSC înrudit alogenic și complet compatibil. Conform registrelor EBMT și CIBMTR, supraviețuirea globală la pacienții adulți cu LLA după transplant alogenic asociat în prima remisie este de 48-49%, în a doua remisiune - 29-34%. Cu transplantul neînrudit în prima remisiune, rata de supraviețuire este puțin mai mică - 42-45%, în a doua remisiune - 28%. Mortalitatea asociată cu transplantul variază în prezent între 25-30% pentru BMT înrudit și aproximativ 32% pentru BMT fără legătură.
Transplantul alogenic de HSC de la un donator compatibil înrudit sau neînrudit este indicat în prima remisiune la pacienții cu LLA Ph-pozitiv și la pacienții cu risc ridicat la 3-4 luni după diagnostic, precum și la pacienții cu risc standard cu RMN persistent. În a doua remisiune, transplantul HSC este strategia preferată la toți pacienții, deoarece fără BMT, rezultatele sunt nesatisfăcătoare și rata de supraviețuire la 5 ani nu depășește 4%.
În recenzia sa despre RichardA. Larson a analizat o serie de studii mari, inclusiv rezultatele studiului francez LALA-87, în care supraviețuirea pe 10 ani a pacienților cu risc standard la pacienții care au suferit BMT (49%) nu diferă semnificativ de supraviețuirea pacienților care a primit chimioterapie standard (43%) și a ajuns la concluzia generală că transplantul alogen nu este indicat pentru pacienții din grupul de risc standard în prima remisie. .Trebuie recunoscut că grupul de risc standard este eterogen din punct de vedere prognostic și un factor important care determină persistența remisiunii este RMN-ul, evaluat prin metode genetice moleculare. 80% dintre pacienții care, după finalizarea consolidării, au o remisie moleculară supraviețuiesc unei etape de 5 ani, în timp ce cu RMN persistent, numărul acestora nu depășește 43%.În grupul de pacienți cu risc standard, rata de recidivă ajunge la 40. -50% iar rezultatele tratamentului la acest grup sunt extrem de slabe. Prin urmare, în viitorul apropiat, cel puțin 50% dintre pacienții cu risc standard sunt cel mai probabil să fie considerați candidați pentru transplantul alogen de HSC în prima remisie, pe baza rezultatelor monitorizării IRM.
Transplant haploidentic și transplant de HSC din sângele din cordonul ombilical. La pacienții adulți, transplantul haploidentic este o abordare experimentală care este utilizată în mod obișnuit în boala avansată, ca parte a studiilor clinice. Transplantul de sânge din cordonul ombilical la adulți este rar utilizat, în principal din cauza limitărilor legate de numărul de celule CD34+.
Factori de prognostic
Tabelul de mai jos rezumă cei mai frecventi factori de prognostic utilizați de grupurile de cercetare din SUA și Europa. Cei mai importanți factori de prognostic sunt vârsta, numărul de leucocite la debutul bolii, timpul necesar pentru obținerea remisiunii și caracteristicile citogenetice - prezența t (9; 22).
Tabelul 11: Factori de prognostic slab pentru LLA din diferite studii
Vârstă. Probabil cel mai important factor de prognostic. Rata globală de supraviețuire sub 30 de ani este de 34-57% și scade la 15-17% până la vârsta de peste 50 de ani. Unele grupuri definesc vârsta peste 30-35 de ani ca o indicație pentru BMT în prima remisie. Dar se știe că rezultatele transplantului HSC se înrăutățesc, de asemenea, odată cu creșterea în vârstă a primitorului.
Numărul de leucocite. Un nivel ridicat de leucocite (mai mult de 30, 50, 100 x10 9 /l) este asociat cu o frecvență ridicată a recidivelor, inclusiv neurorecăderilor.
Imunofenotip. Cel mai obscur predictor al TOATE. Diferite grupuri de cercetare clasifică atât unele tipuri de LLA-B cât și LLA-T ca fiind nefavorabile din punct de vedere prognostic. Celulele mature B-ALL necesită un alt concept de tratament și, în acest caz, prognosticul se îmbunătățește. În ciuda faptului că pro-B-ALL și T-ALL precoce au fost clasificate ca variante cu prognostic prost în studiile CMALL, după transplantul alogenic de HSC, cele mai proaste rezultate au fost obținute pentru B-ALL comune și pre-B-ALL cu leucocitoză mare. Acest lucru indică o influență destul de condiționată a imunofenotipului asupra prognosticului.
În prezent, sunt utilizate două strategii principale de terapie post-remisie - chimioterapia și combinația chimioterapiei cu transplantul de celule stem hematopoietice, cu avantajul transplantului alogen.
Studiul mare CALGB a demonstrat beneficiul a 4 cure de HiDAC (3 g/m 2 la fiecare 12 ore în zilele 1, 3, 5) în comparație cu intermediar (400 mg/m 2 în zilele 1-5 ca perfuzie prelungită) și standard. (100 mg/m 2 m 2 IV în zilele 1-5) la pacienții cu anomalii ale genei CBF și, într-o măsură mai mică, la pacienții cu un cariotip normal. Supraviețuirea fără recidivă la 5 ani în lotul de pacienți cu anomalii CBF (inv(16); t(8;21) în timpul consolidării cu doze mari a fost de 78% față de 16% cu tratamentul standard. Cu un cariotip normal, diferențele sunt de 40% și respectiv 20% Același grup a demonstrat beneficiul a 3 cicluri de HiDAC față de un ciclu la pacienții cu anomalii CBF (Corebinding factor). În acest grup de pacienți, nicio altă intervenție sub formă de prelungire a consolidării intensive de la 3 la 8 cicluri, adăugarea altor agenți de chimioterapie și efectuarea transplantului autolog sau alogen de HSC nu sunt superioare monoterapiei cu citosar în doză mare
Cu toate acestea, grupul CBF este eterogen și în prezența altor anomalii genetice, cum ar fi mutațiile c-kit sau EVI1, există riscul de recidivă.
La pacienții fără anomalii CBF cu un donator potrivit, transplantul alogen de HSC este terapia optimă post-remisie, care se efectuează de obicei după primul curs de consolidare. În absența unui donator, pacienții sunt supuși chimioterapiei care vizează consolidarea remisiunii. În prezent, nu există un consens asupra regimului și câte cure este optim pentru consolidare la pacienții sub 45 de ani.
Studiul AML 8B a arătat că la pacienții cu vârsta cuprinsă între 46-60 de ani, consolidarea cu doze mari nu a condus la o creștere a supraviețuirii la 4 ani, care a fost de 32% în grupul intensiv și de 34% în grupul standard (p = 0,29). . Grupul intensiv a avut o rată de recurență mai mică decât grupul standard (75% vs 55%), dar o mortalitate mai mare legată de tratament (22% vs 3%). De aceea, reducerea ratei de recurență nu a condus la o creștere a supraviețuirii globale în grupul de consolidare intensivă.
La pacienții tineri, în special cei cu un cariotip normal și fără markeri genetici moleculari nefavorabili, consolidarea în doze mari, în special cu utilizarea de doze mari de citosar, este utilizată de majoritatea grupurilor cooperante, dar rezultatele acesteia rămân nesatisfăcătoare și un risc ridicat de recidivă. persistă.
Rezultatele protocoalelor care nu utilizează doze mari de citarabină sunt destul de comparabile cu studiile în care sunt utilizate. Într-un studiu japonez, după patru cursuri de consolidare standard fără terapie de întreținere, supraviețuirea globală la 5 ani a fost de 52,4%. Într-un studiu german care a utilizat consolidarea cu doze mari, supraviețuirea globală la 5 ani a fost de 44,3%. Rezultatele cercetării sunt influențate nu atât de dozele și medicamentele utilizate în consolidare, de numărul de cursuri, cât de activitatea de transplant.
Studiul grupului finlandez a arătat că supraviețuirea globală de 5 ani și cea fără recădere după două sau șase cursuri de consolidare intensivă a fost comparabilă.
Astfel, la pacienții din grupele de risc înalt și mediu, în absența posibilității de transplant alogen de HSC, consolidarea se realizează în cel puțin două cure. În majoritatea cazurilor, cu excepția pacienților tineri cu un cariotip normal și fără markeri moleculari suplimentari de prognostic prost, pot fi utilizate regimuri de doze standard.
Transplantul autolog cu corticosteroizi poate fi folosit ca element de consolidare la pacientii cu risc citogenetic intermediar in absenta unui donator compatibil sau ca „punte catre transplantul alogenic”. Cu chimiosensibilitate tumorală scăzută (lipsa remisiunii după terminarea inducției) și prezența anomaliilor citogenetice nefavorabile, rezultatele transplantului autolog de corticosteroizi nu diferă de chimioterapia standard.
Date interesante au fost obținute în studiul AML96. Supraviețuirea la pacienții din grupul cu risc intermediar (grupuri de scor post-remisie) după transplant autolog a fost de 62% și a depășit semnificativ nu numai grupul de chimioterapie (41%), ci și grupul de pacienți cu transplant alogen de HSC (44%).
La pacienții vârstnici, conform studiului randomizat pentru cancer și leucemie Grupa B, creșterea dozei de citosar nu îmbunătățește răspunsul și crește incidența reacțiilor adverse, în special neurotoxice. În prezent, nu există un consens cu privire la problema terapiei post-remisie la pacienții vârstnici. Problema este în mare măsură decisă individual, în funcție de starea generală și de starea comorbidă, iar alegerea poate varia de la transplantul alogen de HSC cu condiționare de intensitate redusă la terapie paliativă sau îngrijire adecvată fără tratament specific.
În AL, terapia este împărțită în perioade: inducerea remisiunii, consolidarea, tratamentul de întreținere cu cursuri periodice de terapie activă (în special, prevenirea leziunilor SNC). Există mai multe programe de terapie care nu pot fi descrise într-un manual, despre care ar trebui citite în literatura suplimentară.
Principiul principal al oncohematologiei pediatrice moderne este împărțirea pacienților cu AL în grupe de risc și, prin urmare, intensitatea diferită a terapiei atât în perioada acută, cât și când se realizează remisiunea. (Tabelul 203)
TOATE. Baza chimioterapiei în stadiul de inducere a remisiunii este o combinație de L-asparaginază, corticosteroizi (prednisolon sau dexametazonă), vincristină, antibiotice antracicline sub formă de diferite scheme „prelungite” sau „blocatoare”. Conform unor studii randomizate mari, diferite scheme dau aproximativ 85-95% din remisiile primare.
| Tabelul 203 Programul de chimioterapie GALGB pentru leucemiile limfoblastice acute
|
De exemplu, dăm programul GALGB (SUA), conceput pentru terapie fără a lua în considerare imunofenotipul celulelor limfoblastice și grupele de risc, deși „standardul de aur” pentru tratamentul pacienților cu LLA sunt programele hematologilor germani BFM, care ţin cont de aceste împrejurări şi sunt binecunoscute medicilor oncohematologi pediatri din ţara noastră.
OnLL. Programul de tratament propus de Prof. G. A. Shelong în OML-BFM-87, include:
Inducerea remisiunii - citosar (citozin-arabinozid) intravenos timp de 48 de ore, în doză de 100 mg/m2 pe zi, din dimineața zilei 1 până în dimineața zilei a 3-a și apoi administrarea de 12 ori de cytosar la o doză de 100 mg/m2 pe zi timp de 30 de minute, din dimineața zilei a 3-a până în seara zilei a 8-a; daunorubomicină intravenos timp de 30 minute, în doză de 30 mg/m2 la fiecare 12 ore, zilele 3-5; vepezid intravenos timp de 1 oră dimineața în doză de 150 mg/m2, zilele 6-8; citosar endolumbal în prima zi (până la 1 an - 20 mg; 1-2 ani - 26 mg; 2-3 ani - 34 mg; peste 3 ani - 40 mg). În a 15-a zi se efectuează o puncție sternală, iar în caz de suprimare bruscă a hematopoiezei (blaste mai mici de 5%), tratamentul este oprit până la restabilirea hematopoiezei.
Consolidare - prednisolon oral zilnic la o doză de 40 mg/m2 din a 1-a până în a 28-a zi, urmată de anulare în 9 zile; 6-tioguanină oral 60 mg/m2, zilele 1-28; vincristină intravenos prin bolus în doză de 1,5 mg/m2 în zilele 1, 8, 15-22; adriamicină intravenos timp de ore în doză de 30 mg/m2 în zilele 1, 8, 15, 22; citosar intravenos bolus 75 mg/m2 în zilele 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; cytosar endolumbal în doze de vârstă în ziua 1, 15. Aceasta este faza I de consolidare și după o pauză scurtă (câteva zile) începe faza II - 6-tioguanină în doză de 60 mg/m2 oral zilnic din a 29-a până în a 43-a zi; citosar intravenos bolus 75 mg/m2 în zilele 31-41; ciclofosfamidă picurare intravenos timp de 1 oră în doză de 200 mg/m2 în zilele 29-43; citosar în doze de vârstă endolumbal în a 29-a și a 43-a zi. Intensificarea I și II include o administrare de 3 ore de citosar în doză de 3 g/m2 la fiecare 12 ore din dimineața zilei 1 până în seara zilei a 3-a; vepezid intravenos timp de 1 oră 125 mg/m2 pe zi, cu 1 oră înainte de administrarea citosarului în zilele 2-5.
Terapia de întreținere începe după încheierea blocului II de intensificare și include: 6-tioguanină - 40 mg/m2 oral pe zi, Cytosar - 40 mg/m2 subcutanat la fiecare 4 săptămâni timp de 4 zile la rând (când numărul de leucocite este mai mare de 2000 pe µl - 100% din doză, de la 1000 la 2000 pe µl - 50% din doză, iar dacă mai puțin de 1000 pe µl - nu se prescrie). În această perioadă, luați în considerare problema transplantului de măduvă osoasă.
Leucemia mieloidă promielocitică poate fi vindecată în prezent prin administrarea de acid all-trans-retinoic, care favorizează maturarea celulelor blastice. Desigur, acest lucru este posibil numai după ce pacientul este scos din criza de CID (transfuzie de plasmă proaspătă congelată și apoi heparină cu greutate moleculară mică, lecafereză, plasmafereză, terapie prin perfuzie etc.). Aceasta este o realizare uriașă a leucemiei în anii 90. Remisiunea cu utilizarea numai a derivaților de acid transretinoic (ATRA; Vesanoid este utilizat în Rusia) la o doză de 45 mg/m2/zi durează aproximativ 3,5 luni. ATRA derulează un program „7 + 3” - un curs de 7 zile de Cytosar (100 mg/m2 de 2 ori pe zi, i.v.) și o cură de 3 zile de daunorubomicină (60 mg/m2, i.v.). După obținerea remisiunii, se utilizează 2 cursuri de consolidare a remisiunii, apoi se efectuează terapia cu β-mercaptopurină + metotrexat timp de 2 ani (ca în leucemia limfoblastică acută) cu cursuri de ATRA (45 mg/m2/zi) timp de 15 zile la fiecare 3 luni.
Complicațiile terapiei citostatice pot fi împărțite în specifice și nespecifice. Unele medicamente citostatice provoacă complicații caracteristice: vincristina - neurotoxicitate (nevrite, paralizii, ataxie, orbire), sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic, alopecie; rubomicina - cardiotoxicitate (cardiomiopatie - tahicardie, modificări trofice ECG, dificultăți de respirație, scădere a tensiunii arteriale); asparaginaza - reacții alergice până la șoc anafilactic, afectare hepatică (lipidoză), pancreas, inclusiv cetoacidoză; ciclofosfamidă - cistita hemoragică, hepatită toxică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic.
Complicațiile nespecifice ale terapiei citostatice pot fi infecțioase și neinfecțioase. Complicațiile neinfecțioase sunt unite prin termenul de boală citostatică. Semnele sale cele mai importante sunt inhibarea hematopoiezei normale (granulocitopenie severă, trombocitopenie și anemie), leziuni ale tractului gastrointestinal (stomatită cauzată atât de citostatice, cât și de ciuperci, viruși, bacterii), enteropatie citotoxică (cu predominanță de enterită sau colită), ficat. leziuni (hepatită toxic-alergică, hepatodistrofie), inimă (cardiomiopatie), plămâni (pneumopatie citostatică, pneumonie pneumocystis), rinichi (leziuni interstițiale, obstrucție tubulară cu acid uric), sistemul nervos (encefalopatie, manifestată ca sindrom apatie, este de asemenea posibil). pentru a dezvolta edem cerebral), un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Pentru a preveni sindromul de liză tumorală, la momentul inițierii terapiei intensive citostatice, se efectuează terapia cu fluide (volumul zilnic de apă, ținând cont de lichidul băut, atinge cerințele de vârstă și jumătate) în combinație cu alopurinol (zilnic). doza de 10 mg/kg, împărțită în trei prize orale) și numirea bicarbonatului de sodiu deoarece acidul uric se dizolvă mai bine în mediu alcalin.
Efectele pe termen lung ale iradierii craniene pot fi dificultăți de învățare, endocrinopatie, inclusiv hipotiroidism, întârziere de creștere și iradiere testiculară - infertilitate, care poate chiar necesita numirea de testosteron în viitor.
Terapia simptomatică. Transfuziile de sânge sunt utilizate pentru agranulocitoză, combinată cu trombocitopenie. În aceste cazuri, sângele este transfuzat zilnic. Este optim să se selecteze un donator conform sistemului antigenic HLA.
Copiii cu anemie și Hb mai mică de 70 g/l sunt transfuzați cu globule roșii (aproximativ 4 ml la 1 kg greutate corporală). Cu trombocitopenie profundă (mai puțin de 10 x 109 / l) și prezența sindromului hemoragic, masa de trombocite este transfuzată. Copiilor cu leucemie promielocitară, având în vedere tendința lor la DIC, li se prescriu, împreună cu terapia citostatică, transfuzii de plasmă proaspătă congelată, heparină (200 UI/kg pe zi, împărțite în 4 injecții; conform indicațiilor, doza este crescută). Copiii cu granulocitopenie profundă și prezența complicațiilor septice sunt transfuzați cu o masă leucocitară (infuzați 10 leucocite). Donatorul este selectat în funcție de antigenele HLA. Pericolul transfuziei de masă leucocitară (precum și sânge integral în general) este dezvoltarea unei reacții grefă-versus-gazdă. În acest sens, o pungă cu o masă leucocitară se recomandă să fie iradiată cu o doză de 1500 rad înainte de introducerea la copil.
Complicațiile infecțioase sunt tipice pentru pacienții cu OL. În mod optim, într-un spital, copiii ar trebui plasați în cutii sau secții separate, cu cea mai strictă respectare a regulilor de asepsie și antisepsie. Orice creștere a temperaturii corpului este considerată un semn de infecție. Înainte de izolarea agentului patogen, antibioticele sunt prescrise pe baza factorului larg stabilit la pacienții cu floră oportunistă. Administrarea profilactică a antibioticelor sistemice nu este recomandată.
Terapia pentru pacienții cu SMD poate fi de susținere (transfuzie în masă eritrocitară pentru anemie, masă trombocitară pentru trombocitopenie, utilizarea chelaților la pacienții care au primit numeroase transfuzii de globule roșii), de intensitate scăzută (diverse combinații - eritropoietină recombinată pentru anemie, colonie de granulocite-). factori de stimulare a neutropeniei, IL-11 și danazol pentru trombocitopenie; terapie imunosupresoare cu globuline antitimocite sau antilimfocitare, ciclosporină A, talidomidă; precum și prescripție suplimentară la diferite regimuri de pentoxifilină, 5-azacitidină etc.), de intensitate ridicată transplant de măduvă, celule stem, combinații de medicamente imunosupresoare) .
Noile metode de tratament al pacienților cu AL, în primul rând, se referă la diferite aspecte ale transplantului de măduvă osoasă, ceea ce este deosebit de important pentru pacienții cu ONLL, care dezvoltă adesea aplazie medulară în timpul tratamentului. Transplant alogen de măduvă osoasă cu îndepărtat
Limfocite T sau măduvă osoasă autologă purificată. Măduva osoasă alogenă, compatibilă cu antigenele HLA majore, este transplantată imediat după atingerea primei remisiuni. Măduva osoasă autogenă a pacientului este luată imediat după remisie, tratată cu anticorpi monoclonali cu imunocitotoxine (de exemplu, cu ricină) și preparate farmacologice (de exemplu, hidroperoxiciclofosfamidă) și administrată pacientului.
Se dezvoltă metode pentru combinarea chimioterapiei și transplantului de măduvă osoasă sau de celule stem hematopoietice cu administrarea preliminară a factorilor de stimulare a coloniilor - granulocite (G-CSF) sau granulomacrofage (GM-CSF). GM-CSF, administrat cu două zile înainte de începerea chimioterapiei și apoi administrat în momentul chimioterapiei, contribuie la creșterea numărului și a duratei remisiilor în LLA. G-CSF și GM-CSF sunt de asemenea eficiente în boala citostatică, agranulocitoză. Cea mai dificilă sarcină în transplantul de măduvă osoasă (BMT) este căutarea unui donator compatibil HLA (cel mai rațional donator-frate, adică fratele-sora pacientului). La sfârșitul secolului trecut (XX) s-a dovedit oportunitatea transplantului de celule stem hematopoietice (HSC) în locul măduvei osoase. În medie, măduva osoasă conține 1 HSC la 105 celule. Dintr-un HSC se formează aproximativ 1000 de celule precursoare și 106 celule mature [Novik A. A. și Bogdanov A. N., 2001]. Au fost dezvoltate metode pentru obținerea HSC din măduva osoasă și din sângele periferic. Cel mai mare număr de celule stem din măduva osoasă se găsește la făt, iar în sângele periferic al unei persoane este prezent la naștere. Cantitatea de HSC obținută din sângele placentar la naștere este suficientă pentru transplant la un copil de până la 40 kg. Prin urmare, în prezent, nu este neobișnuit ca o sarcină planificată să ajute la sursa MCC pentru copilul cel mai mare din familie care are nevoie de BMT.
Potrivit A. A. Novik și A. N. Bogdanov (2001), TCM și TSCC îmbunătățesc semnificativ prognosticul în tratamentul leucemiei, în special AML și LMC (Tabelul 204). Conform datelor acelorași autori, în lume se produc anual aproximativ 50.000 de TKM și TSKK.
Se dezvoltă și metode imunologice de tratament: introducerea a-interferonului (eficient doar în celulele paroase AL), interleukina-2, vaccinarea BCG (conform schemei!).
O dietă pentru pacienții cu leucemie acută are nevoie de o proteină bogată în calorii și jumătate față de normele de vârstă, fortificată, bogată în minerale (tabelul 10a). Atunci când se prescriu glucocorticoizi, dieta este îmbogățită cu alimente care conțin multe săruri de potasiu și calciu.
Aspectele deontologice sunt foarte importante în managementul unui copil cu OL și în conversațiile cu părinții săi. Un copil nu ar trebui să primească niciodată un diagnostic. Având în vedere trauma psihologică și fizică a regimurilor moderne de tratament, este important să se pregătească copilul și părinții pentru anumite proceduri.
Tabelul 204
Supraviețuire fără recidivă de cinci ani după TKM și TSCC în LMA (Novik A. A. și Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Părinții ar trebui să fie informați despre diagnostic de îndată ce acesta devine incontestabil, dar în același timp ar trebui să fie încurajați prin explicarea posibilităților terapiei moderne. Este necesar să fii foarte atent la părinți, la întrebările, solicitările acestora. Regimul pacientului este determinat de starea lui și de datele hematologice.
Este imposibil să începeți tratamentul cu medicamente chimioterapeutice până când nu se stabilesc tipul (limfoblastic, mieloblastic) și varianta leucemiei acute.
Leucemie limfoblastică acută
Există grupuri de LLA standard și cu risc ridicat (cu excepția variantei LLA cu celule B, care este tratată conform unui program diferit).
Grupul de risc standard include pacienți cu LLA pre-pre-pre-B-, pre-B- și T-celule comune cu vârsta cuprinsă între 15 și 35 de ani și 51-65 de ani, care nu au fost tratați anterior pentru această boală; cu numărul de leucocite mai mic de 30 109/l; la primirea remisiunii în 28 de zile de la terapie.
Grupul cu risc ridicat include pacienți cu LLA pre-pre-B precoce, leucemie limfoblastică acută biliniară (limfoblastică și Ph+) cu vârsta cuprinsă între 15 și 50 de ani; LLA pre-pre-B-, pre-B- și T-celule comune la vârsta de 35 până la 50 de ani; la detectarea t(9;22), expresia markerilor mieloizi pe limfoblaste; cu un număr de leucocite mai mare de 30 109/l; în absenţa remisiunii în a 28-a zi de terapie.
Risc standard
- inducerea remisiunii.
- Consolidarea (consolidarea) remisiunii se efectuează timp de 5 zile în zilele de 13, 17 și, după reinductie, în săptămâna 31, 35 de tratament.
- Reinducerea remisiunii se efectuează din a 21-a până în a 26-a săptămână de tratament și apoi la 3 luni după ultimul curs de consolidare cu un interval de 3 luni timp de 2 ani. Medicamentele și dozele lor sunt similare cu cele utilizate pentru inducerea remisiunii.
- Terapia de întreținere se efectuează cu metotrexat și mercaptopurină pe cale orală la 3-4 săptămâni după ultimul curs de consolidare timp de 2 ani.
Risc ridicat
Tratamentul grupului cu risc ridicat diferă prin faptul că, după inducerea standard a remisiunii, consolidarea dură se efectuează cu două cure de 7 zile de RACOP cu un interval de 4-5 săptămâni. După finalizarea consolidării și evaluării rezultatelor, în funcție de primirea (A) sau absența (B) a remisiunii, se efectuează terapia post-consolidare, inclusiv:
(DAR). Protocol de tratament standard cu risc care începe cu o reinducție de 6 săptămâni urmată de două cure de consolidare tardivă cu vepezid și citarabină, terapie de întreținere continuă cu mercaptopurină și metotrexat, întreruptă de cure de reinducție de 6 săptămâni administrate la intervale de 3 luni timp de 2 ani.
(LA). Cursuri rotative RACOP, COAP si COMP. Terapia de întreținere nu se efectuează.
Polichimioterapia cu celule B, pre-celule B, LLA cu celule T și limfosarcom diferă prin faptul că dozele mari de metotrexat (1500 mg/m2), ciclofosfamidă (1000 și 1500 mg/m2), L-asparaginază (10.000 ME). În LLA cu celule T și limfosarcom, mediastinul este iradiat la o doză totală de 20 Gy.
Leucemie mieloidă acută
Programul „7+3” este „standardul de aur” pentru polichimioterapia leucemiilor mieloblastice acute.
- inducerea remisiunii. Efectuați două cursuri.
- Consolidarea remisiunii - două cursuri „7 + 3”.
- Cursuri de terapie de susținere „7 + 3” cu un interval de 6 săptămâni pe parcursul anului cu înlocuirea rubomicinei cu tioguanină în doză de 60 mg/m2 de 2 ori pe zi pe cale orală.
Cu hiperleucocitoză peste 100 109 / l, înainte de începerea cursurilor de inducție, este indicată terapia cu hidroxiuree în doză de 100-150 mg / kg până când numărul de leucocite scade sub 50 109 / l. Dacă se dezvoltă confuzie, dificultăți de respirație pe fondul hiperleucocitozei, este detectată o creștere a modelului vascular al plămânilor (un semn de „stază leucocitară”) pe raze X, sunt necesare 2-4 ședințe de leucofereză.
Remisiunea completă este precizată dacă există mai puțin de 5% din celulele blastice în punctatul măduvei osoase, numărul de neutrofile din sângele periferic este de cel puțin 1,5-109/l și trombocite este de cel puțin 100-109/l. Prima puncție de control se efectuează în a 14-a-21 zi după primul curs de inducție.
Prevenirea neuroleucemiei se realizează numai în leucemiile acute limfoblastice, mielomonoblastice și monoblastice, precum și în toate formele de leucemie mieloidă acută cu hiperleucocitoză. Include administrarea intratecală intermitentă a trei medicamente (vezi TOATE protocolul de tratament de mai sus) și iradierea cranienă într-o doză totală de 2,4 Gy.
Leucemie acută promieloblastică. Una dintre cele mai importante realizări ale hematologiei din ultimul deceniu a fost descoperirea efectului de diferențiere al derivaților acidului retinoic asupra celulelor blastice ale leucemiei acute promieloblastice. Apariția medicamentului disponibil comercial acid all-trans-retinoic (ATRA) a schimbat radical soarta pacienților cu această formă de leucemie mieloidă: din cel mai puțin favorabil prognostic, s-a transformat în cea mai vindecabilă. ATRA în leucemia acută promieloblastică este utilizată numai pentru detectarea citogenetică a translocațiilor t(15;17) și, într-o măsură mai mică, t(l 1;17). În absența lor sau a altor variante de translocare, acidul all-trans-retinoic nu este eficient.
