Comparația medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Indicații pentru utilizarea AINS

AINS reprezintă astăzi o clasă de medicamente care se dezvoltă dinamic. Acest lucru se datorează gamei largi de aplicații ale acestui grup farmaceutic, care are activitate antipiretică și analgezică.

AINS - un întreg grup de medicamente

AINS blochează acțiunea enzimei ciclooxigenazei (COX), inhibând sinteza prostaglandinelor din acidul arahidonic. Prostaglandinele din organism sunt mediatori ai inflamației, scad pragul de sensibilitate la durere, inhibă peroxidarea lipidelor și inhibă agregarea neutrofilelor.
Principalele efecte ale AINS includ:

• Antiinflamator. Ele suprimă faza exsudativă a inflamației și, într-o măsură mai mică, pe cea proliferativă. Diclofenacul, indometacina sunt cele mai puternice medicamente pentru acest efect. Dar efectul antiinflamator este mai puțin pronunțat decât cel al glucocorticosteroizilor.
  Practicienii folosesc o clasificare conform căreia toate AINS sunt împărțite în: agenți cu activitate antiinflamatoare ridicată și agenți cu activitate antiinflamatoare slabă Aspirina, Indometacin, Diclofenac, Piroxicam, Ibuprofen și mulți alții au activitate ridicată. Acest grup include un număr mare de medicamente diferite. Paracetamolul, Metamizolul, Ketorolac și unele altele au activitate antiinflamatoare scăzută. Grupul este mic.
• Analgezic. Cele mai pronunțate în Diclofenac, Ketoralac, Metamizol, Ketaprofen. Folosit pentru dureri de intensitate scăzută și medie: dentare, musculare, cefalee. Eficient în colica renală, tk. nu . În comparație cu analgezicele narcotice (grupa morfinei), nu au un efect deprimant asupra centrului respirator, nu creează dependență.
• Antipiretic. Toate medicamentele au această proprietate în grade diferite. Dar se manifestă numai în prezența febrei.
• Antiagregator. Se manifestă prin suprimarea sintezei tromboxanului. Acest efect este cel mai pronunțat la Aspirina.
• Imunosupresoare. Se manifestă pentru a doua oară, datorită deteriorării permeabilității pereților capilari.

Indicații pentru utilizarea AINS

Principalele indicații includ:

• Boli reumatice. Acestea includ reumatismul, artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita gută și psoriazică, boala Reiter. În aceste boli, utilizarea AINS este simptomatică, fără a afecta patogeneza. Adică, pentru a încetini dezvoltarea procesului distructiv în artrita reumatoidă, pentru a preveni deformarea articulațiilor, luarea de medicamente din grupul AINS nu poate. Dar plângerile pacienților de durere, rigiditate în articulații în stadiile inițiale ale bolii devin mai puțin frecvente.
• Boli ale sistemului musculo-scheletic de natură nereumatică. Acestea includ leziuni (vânătăi, entorse), miozită, tendovaginită. Cu bolile de mai sus, AINS sunt utilizate pe cale orală, sub formă de injecții. Iar agenții externi (unguente, creme, geluri) care conțin substanțele active din acest grup sunt foarte eficienți.
• boli neurologice. Lumbago, sciatică, mialgii. Adesea, combinațiile de diferite forme de eliberare a medicamentelor sunt prescrise simultan (unguent și tablete, injecții și gel etc.)
• Renal,. Medicamentele din grupa AINS sunt eficiente pentru toate tipurile de colici, tk. nu provoacă spasm suplimentar al structurilor musculare cu celule netede.
• Simptome dureroase de diferite etiologii. Ameliorarea durerii în perioada postoperatorie, dureri de dinți și cefalee.
• Dismenoree. AINS sunt utilizate pentru a calma durerea în dismenoreea primară și pentru a reduce pierderile de sânge. Un efect bun este asigurat de Naproxen, Ibuprofen, care se recomanda a fi luate in ajunul menstruatiei si apoi timp de trei zile. Astfel de cursuri de scurtă durată previn apariția efectelor nedorite.
• Febră. Se recomandă administrarea medicamentelor antipiretice la o temperatură a corpului mai mare de 38,5 ° C.
• Prevenirea trombozei. Pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge, acidul acetilsalicilic este utilizat în doze mici. Este prescris pentru prevenirea atacurilor de cord, a accidentelor vasculare cerebrale în diferite forme de boală coronariană.

Reacții nedorite și contraindicații

Medicamentele din grupul AINS au un efect negativ asupra:

1. si intestine
2. Ficat
3. rinichi
4. Sânge
5. sistem nervos

Stomacul este cel mai frecvent afectat de AINS. Acest lucru se manifestă prin greață, diaree, durere în regiunea epigastrică și alte plângeri dispeptice. Există chiar și un astfel de sindrom - AINS-gastropatie, a cărui apariție este direct legată de aportul de AINS. În mod special expuși riscului de patologie sunt pacienții vârstnici cu antecedente de ulcer gastric, care iau simultan medicamente glucocorticosteroizi.

AINS sunt medicamente diferite, dar acțiunea lor este aceeași!

Probabilitatea de a dezvolta gastropatie cu AINS crește odată cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor în doze mari, precum și atunci când luați două sau mai multe AINS. Pentru a proteja mucoasa gastrică, se utilizează lansoprazol, esomeprazol și alți inhibitori ai pompei de protoni. poate fi sub formă de hepatită toxică severă și se poate manifesta ca disfuncție tranzitorie cu creșterea nivelului transaminazelor din sânge.

Ficatul este cel mai adesea afectat atunci când luați indometacină, fenilbutazonă, aspirină. Din partea rinichilor, se poate dezvolta o scădere a diurezei, insuficiență renală acută, sindrom nefrotic, ca urmare a leziunii tubilor renali. Cele mai periculoase sunt Ibuprofenul, Naproxenul.

În sânge, există o încălcare a proceselor de coagulare, apare anemie. Periculoase din punct de vedere al efectelor secundare ale sistemului sanguin Diclofenac, Piroxicam, Butadione. Adesea, reacțiile nedorite ale sistemului nervos apar atunci când luați Aspirina, Indometacin. Și se manifestă prin dureri de cap, tinitus, greață și uneori vărsături, tulburări psihice. Este contraindicată administrarea de AINS în caz de.

AINS reprezintă cel mai popular grup de medicamente utilizate de populație. Ele ameliorează bine durerea, inflamația, sunt excelente antipiretice. Peste 30 de milioane de oameni le folosesc în fiecare an, iar multe dintre aceste medicamente sunt disponibile în farmacii fără prescripție medicală.

Ce este un AINS?

AINS sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene care sunt utilizate pe scară largă în medicină nu numai pentru adulți, ci și pentru copii. Termenul „nesteroidian” subliniază faptul că aceste medicamente nu aparțin hormonilor, prin urmare, în cele mai multe cazuri, chiar și cu un tratament de lungă durată, nu provoacă un sindrom de sevraj, care se manifestă printr-o deteriorare extrem de accentuată a stării pacientului. după încetarea administrării unuia sau altul medicament din acest grup.

Clasificarea AINS

Astăzi există un număr mare de medicamente care aparțin acestui grup, dar pentru comoditate, toate sunt împărțite în două subgrupe mari:

1. Cu efect antiinflamator predominant.
2. Cu efect pronunțat antipiretic și analgezic ("analgezice non-narcotice").

Medicamentele din primul grup sunt prescrise în principal pentru boli ale articulațiilor, inclusiv boli reumatice, iar al doilea grup - pentru infecții virale respiratorii acute și alte boli infecțioase, leziuni, în perioada postoperatorie etc. Cu toate acestea, chiar și medicamentele aparținând aceluiași grup diferă unele de altele prin eficacitatea lor, prezența reacțiilor adverse și numărul de contraindicații la utilizarea lor.

În funcție de calea de administrare, AINS se disting:

• injecţie;
• sub formă de capsule sau tablete pentru uz oral;
• supozitoare (de exemplu, supozitoare rectale);
• creme, unguente, geluri de uz extern.

Mecanism de acțiune

În organism, în anumite condiții, se produc diverse tipuri de prostaglandine, care determină creșterea temperaturii și cresc intensitatea reacțiilor inflamatorii. Mecanismul principal de acțiune al AINS este blocarea (inhibarea) enzimei ciclooxigenazei (COX), care este responsabilă de producerea acestor substanțe în organism, care, la rândul său, duce la scăderea temperaturii corpului și la scăderea inflamației.

Există 2 tipuri de COX în organism:

• COX1 - producția de prostaglandine care protejează membrana mucoasă a stomacului și a intestinelor de deteriorare, controlând fluxul sanguin în rinichi;
• COX2 - sinteza de prostaglandine care provoacă inflamație și febră.

Prima generație de medicamente nesteroidiene a blocat ambele tipuri de COX, ceea ce a dus la formarea de ulcere și alte leziuni în tractul gastrointestinal. Apoi, au fost create AINS selective care blochează predominant COX2, astfel încât acestea pot fi utilizate la pacienții cu afecțiuni ale sistemului digestiv. Cu toate acestea, ele nu sunt capabile să prevină agregarea trombocitelor, prin urmare nu sunt un înlocuitor complet pentru medicamentele de prima generație.

Acțiune asupra corpului

1. Îndepărtarea inflamației. Diclofenacul, indometacina și fenilbutazona au cel mai mare efect antiinflamator.
2. Scăderea temperaturii ridicate. Aspirina, acidul mefenamic și nimesulida reduc în mod eficient temperaturile.
3. Acțiune de calmare a durerii. Ca analgezice, medicamentele s-au dovedit bine, printre care ketorolac, diclofenac, metamizol, analgin sau ketoprofen.
4. Prevenirea lipirii trombocitelor (acțiune antiagregare). În practica cardiologiei, în acest scop, aspirina este prescrisă în doze mici (de exemplu, aspecard sau cardiomagnyl).

Uneori, medicamentele nesteroidiene cu utilizare pe termen lung pot avea un efect imunosupresor, care este utilizat în tratamentul anumitor boli reumatice.

Indicatii

1. Reumatism, artrita reumatoida, boala Bechterew, diverse tipuri de artrita.
2. Boli inflamatorii ale mușchilor și coloanei vertebrale - miozită, leziuni ale sistemului musculo-scheletic, tendovaginită, boli degenerative ale oaselor și articulațiilor.
3. Colici: hepatice, renale.
4. Inflamația nervilor sau a rădăcinilor nervilor spinali - sciatică, sciatică, nevralgie de trigemen.
5. Boli infecțioase și neinfecțioase însoțite de febră.
6. Durere de dinţi.
7. Dismenoree (perioade dureroase).

Caracteristicile aplicației

1. Abordare personală. Fiecare pacient trebuie să aleagă agentul antiinflamator nesteroidian care va fi bine tolerat de pacient și va provoca un minim de efecte secundare.
2. Pentru reducerea temperaturii, AINS sunt prescrise în doze terapeutice medii, iar în cazul unei utilizări planificate pe termen lung, se folosesc mai întâi dozele minime, urmate de creșterea acestora.
3. De regulă, aproape toate formele de tablete de medicamente sunt prescrise după mese cu aportul obligatoriu de fonduri care protejează mucoasa gastrică.
4. Dacă aspirina în doză mică este folosită pentru a subția sângele, atunci aceasta este consumată după cină.
5. Majoritatea AINS necesită cel puțin ½ pahar cu apă sau lapte.

Efecte secundare

1. Organe digestive. AINS - gastroduodenopatie, ulcere și eroziune a membranei mucoase a duodenului sau stomacului. Cele mai nesigure în acest sens sunt piroxicamul, aspirina, indometacina.
2. Rinichi. Se dezvoltă „nefropatie analgezică” (nefrită interstițială), fluxul sanguin renal se agravează, vasele renale se îngustează. Cele mai toxice medicamente din acest grup sunt fenilbutazona, indometacina.
3. Reactii alergice. Poate fi observat atunci când luați orice medicamente din acest grup.
4. Mai rar, pot exista încălcări ale coagulării sângelui, funcției hepatice, bronhospasm, agranulocitoză sau anemie de natură aplastică.

Lista medicamentelor utilizate în timpul sarcinii

Aproape toți experții recomandă femeilor însărcinate să nu ia medicamente nesteroidiene. Cu toate acestea, în unele cazuri și din motive de sănătate, este încă necesar să le luați atunci când beneficiile utilizării lor depășesc cu mult impactul lor negativ posibil.

În același timp, trebuie amintit că chiar și cele mai „sigure” dintre ele pot provoca ocluzia prematură a canalului arterios la făt, nefropatie și naștere prematură, prin urmare, în al treilea trimestru, AINS nu sunt deloc prescrise.

Medicamente nesteroidiene care pot fi prescrise din motive de sănătate:

• aspirină;
• ibuprofen;
• diclofenac;
• indometacin;
• naproxen;
• ketorolac etc.

În orice caz, femeile însărcinate nu ar trebui să ia singure aceste medicamente, ci doar dacă sunt prescrise de un medic.

CAPITOLUL 25. MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE

CAPITOLUL 25. MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE

Inflamația este unul dintre procesele patologice care caracterizează numeroase boli. Din punct de vedere biologic general, aceasta este o reacție protectoare și adaptativă, cu toate acestea, în practica clinică, inflamația este întotdeauna considerată un complex de simptome patologice.

Medicamentele antiinflamatoare sunt un grup de medicamente utilizate pentru tratarea bolilor care se bazează pe procesul inflamator. În funcție de structura chimică și de caracteristicile mecanismului de acțiune, medicamentele antiinflamatoare sunt împărțite în următoarele grupuri:

Medicamente antiinflamatoare steroizi - glucocorticoizi;

Medicamente antiinflamatoare de bază, cu acțiune lentă.

Acest capitol va discuta, de asemenea, farmacologia clinică a paracetamolului. Acest medicament nu este clasificat ca un medicament antiinflamator, dar are efecte analgezice și antipiretice.

25.1. MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDE

Conform structurii chimice, AINS sunt derivați ai acizilor organici slabi. Aceste medicamente, respectiv, au efecte farmacologice similare.

Clasificarea AINS moderne în funcție de structura chimică este prezentată în tabel. 25-1.

Cu toate acestea, clasificarea AINS pe baza selectivității lor pentru izoformele COX, prezentată în Tabelul 1, este de importanță clinică. 25-2.

Principalele efecte farmacologice ale AINS includ:

efect antiinflamator;

Efect anestezic (analgezic);

Efect antipiretic (antipiretic).

Tabelul 25-1. Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene după structura chimică

Tabelul 25-2. Clasificarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene pe baza selectivității pentru ciclooxigenază-1 și ciclooxigenază-2

Un element cheie al mecanismului efectelor farmacologice ale AINS este inhibarea sintezei prostaglandinelor, datorită inhibării enzimei COX, principala enzimă în metabolismul acidului arahidonic.

În 1971, un grup de cercetători din Marea Britanie, condus de J. Vane, a descoperit principalul mecanism de acțiune al AINS asociat cu inhibarea COX, o enzimă cheie în metabolismul acidului arahidonic, un precursor al prostaglandinelor. În același an, ei au avansat și o ipoteză că activitatea antiprostaglandinică a AINS este cea care stă la baza efectelor lor antiinflamatorii, antipiretice și analgezice. În același timp, a devenit evident că, deoarece prostaglandinele joacă un rol extrem de important în reglarea fiziologică a tractului gastrointestinal și a circulației renale, dezvoltarea patologiei acestor organe este un efect secundar caracteristic care apare în timpul tratamentului cu AINS.

La începutul anilor 90, au apărut noi fapte care au făcut posibil să se considere prostaglandinele ca mediatori centrali ai celor mai importante procese care au loc în corpul uman: embriogeneza, ovulația și sarcina, metabolismul osos, creșterea și dezvoltarea celulelor sistemului nervos, repararea țesuturilor. , funcția renală și gastrointestinală, tonifierea vaselor de sânge și coagularea sângelui, răspunsul imun și inflamația, apoptoza celulară etc. S-a descoperit existența a două izoforme de COX: o izoenzimă structurală (COX-1), care reglează producția de prostaglandine implicate în activitatea funcțională normală (fiziologică) a celulelor și o izoenzimă inductibilă (COX -2), a cărei expresie este reglată de mediatori imunitari (citokine) implicați în dezvoltarea răspunsului imun și a inflamației.

În sfârșit, în 1994, a fost formulată o ipoteză conform căreia efectele antiinflamatorii, analgezice și antipiretice ale AINS sunt asociate cu capacitatea lor de a inhiba COX-2, în timp ce cele mai frecvente efecte secundare (leziuni ale tractului gastro-intestinal, rinichi, afectarea agregarea trombocitară) sunt asociate cu suprimarea activității COX-1.

Acidul arahidonic, format din fosfolipide membranare sub influența enzimei fosfolipaze A 2, pe de o parte, este o sursă de mediatori inflamatori (prostaglandine și leucotriene proinflamatorii), iar pe de altă parte, o serie de substanțe biologic active implicate. în procesele fiziologice ale organismului (prostaciclina, tromboxanul A) se sintetizează din acesta. 2, prostaglandine gastroprotectoare și vasodilatatoare etc.). Astfel, metabolismul acidului arahidonic se realizează în două moduri (Fig. 25-1):

Calea ciclooxigenazei, ca urmare a căreia prostaglandine, inclusiv prostaciclina și tromboxanul A2, se formează din acidul arahidonic sub influența ciclooxigenazei;

calea lipoxigenazei, în urma căreia se formează leucotrienele din acidul arahidonic sub influența lipoxigenazei.

Prostaglandinele sunt principalii mediatori ai inflamației. Acestea provoacă următoarele efecte biologice:

Sensibilizează nociceptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și scad pragul durerii;

Creșterea sensibilității peretelui vascular la alți mediatori ai inflamației (histamină, serotonina), provocând vasodilatație locală (roșeață), o creștere a permeabilității vasculare (edem);

Ele măresc sensibilitatea centrilor hipotalamici de termoreglare la acțiunea pirogenilor secundari (IL-1 etc.) formați sub influența microorganismelor (bacterii, viruși, ciuperci, protozoare) și a toxinelor acestora.

Astfel, conceptul general acceptat al mecanismului efectelor analgezice, antipiretice și antiinflamatorii ale AINS se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor proinflamatorii prin inhibarea ciclooxigenazei.

S-a stabilit existenta a cel putin doua izoenzime ciclooxigenaze, COX-1 si COX-2 (Tabelul 25-3). COX-1 este o izoformă a ciclooxigenazei care se exprimă în condiții normale și este responsabilă de sinteza prostanoizilor (prostaglandine, prostaciclină, tromboxan A 2) implicați în reglarea funcțiilor fiziologice ale organismului (gastroprotecție, agregare trombocitară, sânge renal). fluxul, tonusul uterin, spermatogeneza etc.) . COX-2 este o izoformă indusă a ciclooxigenazei implicată în sinteza prostaglandinelor proinflamatorii. Exprimarea genei COX-2 este stimulată în celulele migratoare și alte celule de către mediatorii inflamatori - citokine. Efectele analgezice, antipiretice și antiinflamatorii ale AINS se datorează inhibării COX-2, în timp ce reacțiile adverse medicamentoase (ulcerogenitate, sindrom hemoragic, bronhospasm, efect tocolitic) se datorează inhibării COX-1.

Tabelul 25-3. Caracteristici comparative ale ciclooxigenazei-1 și ciclooxigenazei-2 (conform D. De Witt și colab., 1993)

Sa constatat că structurile tridimensionale ale COX-1 și COX-2 sunt similare, dar totuși notează diferențe „mici” (Tabelul 25-3). Astfel, COX-2 are buzunare (canale) „hidrofile” și „hidrofobe”, spre deosebire de COX-1, care are doar un buzunar „hidrofob” în structura sa. Acest fapt a făcut posibilă dezvoltarea unui număr de medicamente care inhibă foarte selectiv COX-2 (vezi Tabelul 25-2). Moleculele acestor medicamente au o astfel de structură

turul pe care partea lor hidrofilă se leagă de buzunarul „hidrofil”, iar partea hidrofobă - de buzunarul „hidrofob” al ciclooxigenazei. Astfel, ei sunt capabili să se lege doar de COX-2, care are atât un buzunar „hidrofil”, cât și unul „hidrofob”, în timp ce majoritatea celorlalți AINS, interacționând doar cu un buzunar „hidrofob”, se leagă atât de COX-2, cât și de COX. -1.

Se știe despre existența altor mecanisme de acțiune antiinflamatoare a AINS:

S-a stabilit că proprietățile anionice ale AINS le permit să pătrundă în stratul dublu al membranelor fosfolipide ale celulelor imunocompetente și influențează direct interacțiunea proteinelor, prevenind activarea celulară în stadiile incipiente ale inflamației;

AINS cresc nivelul de calciu intracelular din limfocitele T, ceea ce crește proliferarea și sinteza IL-2;

AINS întrerup activarea neutrofilelor la nivelul proteinei G. În funcție de activitatea antiinflamatoare a AINS, este posibil să se aranjeze

în următoarea ordine: indometacin - flurbiprofen - diclofenac - piroxicam - ketoprofen - naproxen - fenilbutazonă - ibuprofen - metamizol - acid acetilsalicilic.

Un efect analgezic mai mare decât antiinflamator îl au acele AINS care, datorită structurii lor chimice, sunt neutre, se acumulează mai puțin în țesutul inflamator, pătrund mai repede în BHE și suprimă COX în sistemul nervos central și afectează, de asemenea, centrii talamici. de sensibilitate la durere. Observând efectul analgezic central al AINS, nu se poate exclude acțiunea periferică a acestora asociată cu efectul anti-exudativ, care reduce acumularea de mediatori ai durerii și presiunea mecanică asupra receptorilor durerii din țesuturi.

Efectul antiplachetar al AINS se datorează blocării sintezei tromboxanului A 2 . Deci, acidul acetilsalicilic inhibă ireversibil COX-1 în trombocite. La administrarea unei singure doze de medicament, se observă o scădere semnificativă clinic a agregării trombocitelor la un pacient timp de 48 de ore sau mai mult, ceea ce depășește semnificativ timpul de eliminare a acestuia din organism. Restaurarea capacității de agregare după inhibarea ireversibilă a COX-1 de către acidul acetilsalicilic are loc, aparent, datorită apariției unor noi populații de trombocite în fluxul sanguin. Cu toate acestea, majoritatea AINS inhibă în mod reversibil COX-1 și, prin urmare, pe măsură ce concentrația lor în sânge scade, se observă restabilirea capacității de agregare a trombocitelor care circulă în patul vascular.

AINS au un efect moderat de desensibilizare asociat cu următoarele mecanisme:

Inhibarea prostaglandinelor în focarul inflamației și leucocitelor, ceea ce duce la scăderea chemotaxiei monocitelor;

Scăderea formării acidului hidroheptanotrienoic (reduce chemotaxia limfocitelor T, eozinofilelor și leucocitelor polimorfonucleare în focarul inflamației);

Inhibarea transformării blastice (diviziunii) limfocitelor datorită blocării formării prostaglandinelor.

Cel mai pronunțat efect de desensibilizare al indometacinei, acidului mefenamic, diclofenacului și acidului acetilsalicilic.

Farmacocinetica

O proprietate comună a AINS este o absorbție destul de ridicată și o biodisponibilitate orală (Tabelul 25-4). Doar acidul acetilsalicilic și diclofenacul au o biodisponibilitate de 30-70%, în ciuda gradului ridicat de absorbție.

Timpul de înjumătățire prin eliminare pentru majoritatea AINS este de 2-4 ore.Cu toate acestea, medicamentele circulante pe termen lung precum fenilbutazona și piroxicamul pot fi administrate de 1-2 ori pe zi. Toate AINS, cu excepția acidului acetilsalicilic, au un grad ridicat de legare la proteinele plasmatice (90-99%), care, atunci când interacționează cu alte medicamente, pot duce la o modificare a concentrației fracțiilor lor libere în plasma sanguină.

AINS sunt metabolizați, de regulă, în ficat, metaboliții lor sunt excretați de rinichi. Produsele metabolice ale AINS, de obicei, nu au activitate farmacologică.

Farmacocinetica AINS este descrisă ca un model cu două camere, în care una dintre camere este țesutul și lichidul sinovial. Efectul terapeutic al medicamentelor în sindroamele articulare este într-o oarecare măsură asociat cu rata de acumulare și concentrația de AINS în lichidul sinovial, care crește treptat și persistă mult mai mult decât în ​​sânge după întreruperea medicamentului. Cu toate acestea, nu există o corelație directă între concentrația lor în sânge și lichidul sinovial.

Unele AINS (indometacin, ibuprofen, naproxen) sunt eliminate din organism cu 10-20% neschimbate și, prin urmare, starea funcției de excreție a rinichilor poate modifica semnificativ concentrația acestora și efectul clinic final. Viteza de eliminare a AINS depinde de mărimea dozei administrate și de pH-ul urinei. Deoarece multe dintre medicamentele din acest grup sunt acizi organici slabi, ele sunt mai rapid excretate în urina alcalină decât în ​​urina acidă.

Tabelul 25-4. Farmacocinetica unor antiinflamatoare nesteroidiene

Indicatii de utilizare

Ca terapie patogenetică, AINS sunt prescrise pentru sindromul inflamator (țesuturi moi, sistemul musculo-scheletic, după operații și leziuni, reumatism, leziuni nespecifice ale miocardului, plămânilor, organelor parenchimoase, dismenoree primară, anexită, proctită etc.). AINS sunt, de asemenea, utilizate pe scară largă în tratamentul simptomatic al sindromului de durere de diverse origini, precum și în afecțiunile febrile.

O limitare semnificativă în alegerea AINS o reprezintă complicațiile din tractul gastrointestinal. În acest sens, toate efectele secundare ale AINS sunt împărțite în mod convențional în mai multe categorii principale:

Simptomatic (dispepsie): greață, vărsături, diaree, constipație, arsuri la stomac, durere în regiunea epigastrică;

AINS-gastropatie: hemoragii subepiteliale, eroziuni și ulcere ale stomacului (mai rar - ulcere duodenale), detectate în timpul examenului endoscopic, și sângerări gastro-intestinale;

Enteropatia AINS.

Reacțiile adverse simptomatice sunt observate la 30-40% dintre pacienți, mai des cu utilizarea pe termen lung a AINS. În 5-15% din cazuri, reacțiile adverse sunt motivul întreruperii tratamentului în primele 6 luni. Între timp, dispepsia, conform examenului endoscopic, nu este însoțită de modificări erozive și ulcerative ale mucoasei gastrointestinale. În cazurile de apariție a acestora (fără manifestări clinice speciale), în principal cu un proces eroziv-ulcerativ larg răspândit, riscul de sângerare crește.

Potrivit unei analize a FDA, leziunile gastrointestinale asociate cu AINS sunt responsabile pentru 100.000-200.000 de internari in spital si 10.000-20.000 de decese in fiecare an.

Baza mecanismului de dezvoltare a gastropatiei AINS este inhibarea activității enzimei COX, care are doi izomeri - COX-1 și COX-2. Inhibarea activității COX-1 duce la o scădere a sintezei prostaglandinelor în mucoasa gastrică. Experimentul a arătat că prostaglandinele administrate exogen cresc rezistența membranei mucoase la agenți dăunători precum etanolul, acizii biliari, soluțiile acide și sărate, precum și AINS. Prin urmare, funcția prostaglandinelor în raport cu mucoasa gastroduodenală este protectoare, oferind:

Stimularea secreției de bicarbonați și mucus protector;

Întărirea fluxului sanguin local al membranei mucoase;

Activarea proliferării celulare în procesele de regenerare normală.

Leziunile erozive și ulcerative ale stomacului sunt observate atât la utilizarea parenterală a AINS, cât și la utilizarea lor în supozitoare. Acest lucru confirmă încă o dată inhibarea sistemică a producției de prostaglandine.

Astfel, o scădere a sintezei de prostaglandine și, în consecință, a rezervelor protectoare ale membranei mucoase a stomacului și duodenului, este cauza principală a gastropatiei AINS.

O altă explicație se bazează pe faptul că deja la scurt timp după administrarea de AINS, se observă o creștere a permeabilității membranei mucoase pentru ionii de hidrogen și sodiu. Se sugerează că AINS (direct sau prin intermediul citokinelor proinflamatorii) pot induce apoptoza celulelor epiteliale. Dovada este oferită de AINS cu acoperire enterică, care provoacă modificări ale mucoasei gastrice mult mai rar și mai puțin semnificativ în primele săptămâni de tratament. Cu toate acestea, cu utilizarea lor pe termen lung, este încă probabil ca suprimarea sistemică rezultată a sintezei prostaglandinelor să contribuie la apariția eroziunilor și ulcerelor gastrice.

Semnificația infecției H. pylori ca factor de risc pentru dezvoltarea leziunilor erozive și ulcerative ale stomacului și duodenului în majoritatea studiilor clinice străine nu este confirmată. Prezența acestei infecții este asociată în primul rând cu o creștere semnificativă a numărului de ulcere duodenale și doar cu o ușoară creștere a ulcerelor localizate în stomac.

Apariția frecventă a unor astfel de leziuni erozive și ulcerative depinde de prezența următorilor factori de risc [Nasonov E.L., 1999].

Factori de risc absolut:

Vârsta peste 65 de ani;

Patologia tractului gastrointestinal în istorie (în special ulcer peptic și sângerare gastrică);

Boli concomitente (insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, insuficiență renală și hepatică);

Tratamentul bolilor concomitente (luarea de diuretice, inhibitori ECA);

Administrarea de doze mari de AINS (risc relativ 2,5 la persoanele care iau doze mici și 8,6 la persoanele care iau doze mari de AINS; 2,8 cu doze standard de AINS și 8,0 la doze mari de medicamente);

Utilizarea simultană a mai multor AINS (riscul se dublează);

Utilizarea combinată de AINS și glucocorticoizi (risc relativ cu 10,6 mai mare decât atunci când luați numai AINS);

Aportul combinat de AINS și anticoagulante;

Tratament cu AINS pentru mai puțin de 3 luni (risc relativ 7,2 pentru cei tratați mai puțin de 30 de zile și 3,9 pentru cei tratați mai mult de 30 de zile; risc 8,0 pentru tratament pentru mai puțin de 1 lună, 3,3 pentru tratament de la 1 la 3 luni și 1 ,9 - mai mult de 3 luni);

Luarea de AINS cu un timp de înjumătățire lung și neselectiv pentru COX-2.

Factori de risc posibili:

Prezența poliartritei reumatoide;

Femeie;

Fumat;

Consumul de alcool;

Infecţie H. pylori(datele sunt inconsecvente).

După cum se poate observa din datele de mai sus, rolul AINS este extrem de important. Printre principalele trăsături ale AINS-gastropatiei au fost identificate localizarea predominantă a modificărilor erozive și ulcerative (în antrul stomacului) și absența simptomelor subiective sau a simptomelor moderate.

Eroziunile stomacului și duodenului asociate cu utilizarea AINS nu manifestă adesea niciun simptom clinic sau pacienții au doar dureri ușoare, uneori care apar în regiunea epigastrică și/sau tulburări dispeptice, cărora pacienții adesea nu le acordă importanță și, prin urmare, le fac. nu cere ajutor medical. În unele cazuri, pacienții se obișnuiesc atât de mult cu durerile și disconfortul abdominal ușor, încât atunci când merg la clinică despre boala de bază, nici măcar nu le raportează medicului curant (boala de bază îi îngrijorează mult mai mult pe pacienți). Există opinia că AINS reduc intensitatea simptomelor leziunilor gastrointestinale datorită efectului lor analgezic local și general.

Cel mai adesea, primele simptome clinice ale leziunilor erozive și ulcerative ale stomacului și duodenului sunt apariția slăbiciunii, transpirația, paloarea pielii, sângerări minore, apoi vărsături și melene. Rezultatele majorității studiilor subliniază că riscul de gastropatie cu AINS este maxim în prima lună de la numire. Prin urmare, atunci când prescrie AINS pentru o perioadă lungă de timp, fiecare medic trebuie să evalueze posibilele riscuri și beneficii ale prescrierii acestuia și să acorde o atenție deosebită factorilor de risc pentru gastropatia AINS.

În prezența factorilor de risc și a dezvoltării simptomelor dispeptice, este indicată un examen endoscopic. Dacă sunt detectate semne de gastropatie cu AINS, este necesar să se decidă dacă este posibil să refuzați administrarea de AINS sau să alegeți o metodă de protecție a mucoasei gastrointestinale. Anularea medicamentelor, deși nu duce la un remediu pentru AINS-gastropatie, dar vă permite să opriți efectele secundare, să creșteți eficacitatea terapiei antiulceroase și să reduceți riscul de reapariție a procesului eroziv ulcerativ în tractul gastrointestinal. Dacă este imposibil să întrerupeți tratamentul, doza zilnică medie a medicamentului trebuie redusă cât mai mult posibil și trebuie efectuată o terapie de protecție a mucoasei gastrointestinale, care ajută la reducerea gastrotoxicității AINS.

Există trei moduri de a depăși din punct de vedere medical gastrotoxicitatea: gastrocitoprotectori, medicamente care blochează sinteza acidului clorhidric în stomac și antiacide.

La mijlocul anilor 80 ai secolului trecut, a fost sintetizat misoprostol - un analog sintetic al prostaglandinei E, care este un antagonist specific al efectelor negative ale AINS asupra mucoasei.

Realizat în 1987-1988. studiile clinice controlate au arătat eficacitatea ridicată a misoprostolului în tratamentul gastropatiei induse de AINS. Celebrul studiu MUCOSA (1993-1994), care a inclus peste 8 mii de pacienți, a confirmat că misoprostolul este un agent profilactic eficient care, cu utilizarea pe termen lung a AINS, reduce semnificativ riscul de apariție a complicațiilor gastroduodenale grave. În Statele Unite și Canada, misoprostolul este considerat medicamentul de primă linie pentru tratamentul și prevenirea gastropatiei induse de AINS. Pe baza misoprostolului, au fost create medicamente combinate care conțin AINS, de exemplu, artrotek * care conține 50 mg diclofenac sodic și 200 μg misoprostol.

Din păcate, misoprostolul are o serie de dezavantaje semnificative, legate în primul rând de acțiunea sa sistemică (conduce la dezvoltarea dispepsiei și diareei), un regim de administrare incomod și un cost ridicat, care a limitat distribuția sa în țara noastră.

O altă modalitate de a proteja mucoasa gastrointestinală este omeprazolul (20-40 mg/zi). Studiul clasic OMNIUM (omeprazol vs. misoprostol) a arătat că omeprazolul a fost în general la fel de eficient în tratamentul și prevenirea gastropatiei induse de AINS ca misoprostolul utilizat la doza standard (800 mcg/zi pentru patru doze de tratament și 400 mcg pentru două profilaxii) . În același timp, omeprazolul ameliorează mai bine simptomele dispeptice și provoacă reacții adverse mult mai rar.

Cu toate acestea, în ultimii ani, au început să se acumuleze dovezi că inhibitorii pompei de protoni în gastropatia indusă de AINS nu produc întotdeauna efectul scontat. Efectul lor terapeutic și profilactic poate depinde în mare măsură de diverși factori endo- și exogeni, și mai ales de infecția mucoasei. H. pylori.În condițiile infecției cu Helicobacter pylori, inhibitorii pompei de protoni sunt mult mai eficienți. Acest lucru este confirmat de studiile lui D. Graham et al. (2002), care a inclus 537 de pacienți cu antecedente de ulcere gastrice detectate endoscopic și utilizarea pe termen lung a AINS. Criteriul de includere a fost absența H. pylori. Rezultatele studiului au arătat că inhibitorii pompei de protoni (ca agent profilactic) au fost semnificativ mai puțin eficienți decât misoprostolul gastroprotector.

Monoterapia cu antiacide neresorbabile (Maalox *) și sucralfat (un medicament cu proprietăți filmogene, antipepsice și citoprotectoare), în ciuda utilizării sale pentru ameliorarea simptomelor dispepsiei, este ineficientă atât în ​​ceea ce privește tratamentul, cât și prevenirea gastropatie cu AINS

[Nasonov E.L., 1999].

Conform studiilor epidemiologice din Statele Unite, aproximativ 12-20 de milioane de oameni iau atât AINS, cât și medicamente antihipertensive și, în general, AINS sunt prescrise de mai mult de o treime dintre pacienții care suferă de hipertensiune arterială.

Se știe că prostaglandinele joacă un rol important în reglarea fiziologică a tonusului vascular și a funcției rinichilor. Prostaglandinele, care modulează efectul vasoconstrictor și antinatriuretic al angiotensinei II, interacționează cu componentele RAAS, au activitate vasodilatatoare în raport cu vasele rinichilor (PGE 2 și prostaciclina) și au un efect natriuretic direct (PGE 2).

Prin inhibarea sintezei sistemice și locale (intrarenale) de prostaglandine, AINS pot provoca o creștere a tensiunii arteriale nu numai la pacienții cu hipertensiune arterială, ci și la persoanele cu tensiune arterială normală. S-a stabilit că la pacienții care iau în mod regulat AINS, se observă o creștere a tensiunii arteriale cu o medie de 5,0 mm Hg. Riscul de hipertensiune arterială indusă de AINS este deosebit de mare la persoanele în vârstă care iau AINS pentru o perioadă lungă de timp, cu boli concomitente ale sistemului cardiovascular.

O proprietate caracteristică a AINS este interacțiunea cu medicamentele antihipertensive. S-a stabilit că astfel de AINS precum indometacina, pi-

roxicam și naproxen în doze terapeutice medii și ibuprofen (în doză mare) au capacitatea de a reduce eficacitatea medicamentelor antihipertensive, a căror bază a acțiunii hipotensive este dominată de mecanismele dependente de prostaglandine și anume beta-blocante (propranolol, atenolol). ), diuretice (furosemid), prazosin, captopril.

În ultimii ani, punctul de vedere că AINS care sunt mai selectivi pentru COX-2 decât COX-1, nu numai că dăunează într-o măsură mai mică tractului gastrointestinal, dar prezintă și o activitate nefrotoxică mai mică, a primit o oarecare confirmare. S-a stabilit că COX-1 se exprimă în ateriole, glomeruli renali și canalele colectoare și joacă un rol important în reglarea rezistenței vasculare periferice, fluxului sanguin renal, filtrarea glomerulară, excreția de sodiu, sinteza hormonului antidiuretic și renină. . Analiza rezultatelor privind riscul de a dezvolta hipertensiune arterială în timpul tratamentului cu cele mai frecvente AINS în comparație cu datele din literatură privind selectivitatea medicamentelor pentru COX-2/COX-1 a arătat că tratamentul cu medicamente care sunt mai selective pentru COX-2 este asociat cu un risc mai mic de hipertensiune arterială comparativ cu medicamentele mai puțin selective.

Conform conceptului de ciclooxigenază, este cel mai potrivit să se prescrie AINS de scurtă durată, cu acțiune rapidă și cu excreție rapidă. Acestea includ în principal lornoxicam, ibuprofen, diclofenac, nimesulid.

Efectul antiplachetar al AINS contribuie, de asemenea, la apariția sângerării gastrointestinale, deși alte manifestări ale sindromului hemoragic pot apărea la utilizarea acestor medicamente.

Bronhospasmul cu utilizarea AINS apare cel mai adesea la pacienții cu așa-numita variantă de aspirină a astmului bronșic. Mecanismul acestui efect este, de asemenea, asociat cu blocarea AINS COX-1 în bronhii. În același timp, principala cale de metabolizare a acidului arahidonic este lipoxigenaza, în urma căreia crește formarea de leucotriene, care provoacă bronhospasm.

În ciuda faptului că utilizarea inhibitorilor selectivi de COX-2 este mai sigură, există deja rapoarte privind efectele secundare ale acestor medicamente: dezvoltarea insuficienței renale acute, vindecarea întârziată a ulcerului gastric; infertilitate reversibilă.

Un efect secundar periculos al derivaților de pirazolonă (metamizol, fenilbutazonă) este hematotoxicitatea. Urgența acestei probleme se datorează utilizării pe scară largă a metamizolului (analgin*) în Rusia. În peste 30 de țări, utilizarea metamizolului este sever restricționată sau

în general interzisă. Această decizie se bazează pe Studiul Internațional de Agranulocitoză (IAAAS), care a demonstrat un risc crescut de agranulocitoză de 16 ori cu metamizol. Agranulocitoza este un efect secundar nefavorabil din punct de vedere prognostic al terapiei cu derivați de pirazolonă, caracterizat printr-o mortalitate ridicată (30-40%) ca urmare a complicațiilor infecțioase asociate cu agranulocitoza (sepsis etc.).

De asemenea, trebuie menționată o complicație rară, dar nefavorabilă prognostic a terapiei cu acid acetilsalicilic - sindromul Reye. Sindromul Reye este o boală acută caracterizată prin encefalopatie severă în combinație cu degenerarea grasă a ficatului și a rinichilor. Dezvoltarea sindromului Reye este asociată cu utilizarea acidului acetilsalicilic, de obicei după o infecție virală (gripă, varicela etc.). Cel mai adesea, sindromul Reye se dezvoltă la copiii cu un vârf de vârstă la 6 ani. Cu sindromul Reye se remarcă o rată mare a mortalității, care poate ajunge la 50%.

Funcția renală afectată se datorează efectului inhibitor al AINS asupra sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare în rinichi, precum și efectului toxic direct asupra țesutului renal. În unele cazuri, există un mecanism imunoalergic al acțiunii nefrotoxice a AINS. Factorii de risc pentru dezvoltarea complicațiilor renale sunt insuficiența cardiacă, hipertensiunea arterială (în special nefrogenă), insuficiența renală cronică, excesul de greutate. În primele săptămâni de administrare a AINS, aceasta poate fi agravată de insuficiența renală asociată cu o încetinire a filtrării glomerulare. Gradul de afectare a funcției renale variază de la o ușoară creștere a creatininei din sânge până la anurie. De asemenea, un număr de pacienți care primesc fenilbutazonă, metamizol, indometacin, ibuprofen și naproxen pot dezvolta nefropatie interstițială cu sau fără sindrom nefrotic. Spre deosebire de insuficiența renală funcțională, o leziune organică se dezvoltă la utilizarea pe termen lung a AINS (mai mult de 3-6 luni). După întreruperea medicamentelor, simptomele patologice regresează, rezultatul complicației este favorabil. Retenția de lichide și de sodiu este de asemenea observată atunci când se administrează AINS (în primul rând fenilbutazonă, indometacină, acid acetilsalicilic).

Acțiunea hepatotoxică se poate dezvolta după un mecanism imunoalergic, toxic sau mixt. Hepatita imunoalergică se dezvoltă cel mai adesea la începutul tratamentului cu AINS; nu există nicio relație între doza de medicamente și severitatea simptomelor clinice. Hepatita toxică se dezvoltă pe fondul utilizării pe termen lung a medicamentelor și, de regulă, este însoțită de icter. Cel mai adesea, afectarea ficatului este înregistrată cu utilizarea diclofenacului.

Leziunile pielii și ale membranelor mucoase sunt observate în 12-15% din toate cazurile de complicații cu utilizarea AINS. De regulă, leziunile cutanate apar în a 1-3-a săptămână de utilizare și au deseori o evoluție benignă, manifestată printr-o erupție cu mâncărime (scarlatină sau morbiliformă), fotosensibilitate (erupția apare doar pe zonele expuse ale corpului) sau urticarie, care de obicei se dezvoltă în paralel cu edem. Complicațiile cutanate mai severe includ eritemul polimorf (se poate dezvolta în timpul tratamentului cu orice AINS) și eritemul pigmentar fixat (specific pentru medicamentele pirazolone). Utilizarea derivaților acidului enolinic (pirazolone, oxicam) poate fi complicată de toxicodermie, dezvoltarea pemfigusului și exacerbarea psoriazisului. Ibuprofenul se caracterizează prin dezvoltarea alopeciei. Complicațiile cutanate locale se pot dezvolta cu utilizarea parenterală sau cutanată a AINS, ele se manifestă sub formă de hematoame, indurații sau reacții asemănătoare eritemului.

Extrem de rar, la utilizarea AINS, se dezvoltă șoc anafilactic și edem Quincke (0,01-0,05% din toate complicațiile). Un factor de risc pentru dezvoltarea complicațiilor alergice este predispoziția atopică și antecedentele de reacții alergice la medicamentele din acest grup.

Deteriorarea sferei neurosenzoriale la administrarea de AINS este observată în 1-6%, iar când se utilizează indometacină - până la 10% din cazuri. Se manifestă în principal prin amețeli, dureri de cap, oboseală și tulburări de somn. Indometacina se caracterizează prin dezvoltarea retinopatiei și keratopatiei (depunerea medicamentului în retină și cornee). Utilizarea pe termen lung a ibuprofenului poate duce la dezvoltarea nevritei optice.

Tulburările mintale la administrarea de AINS se pot manifesta sub formă de halucinații, confuzie (cel mai adesea în timpul tratamentului cu indometacină, până la 1,5-4% din cazuri, acest lucru se datorează gradului ridicat de penetrare a medicamentului în sistemul nervos central). Poate o scădere tranzitorie a acuității auzului atunci când luați acid acetilsalicilic, indometacin, ibuprofen și medicamente din grupul pirazolonelor.

AINS sunt teratogene. De exemplu, administrarea de acid acetilsalicilic în primul trimestru poate duce la divizarea palatului superior la făt (8-14 cazuri la 1000 de observații). Administrarea de AINS în ultimele săptămâni de sarcină contribuie la inhibarea activității muncii (efect tocolitic), care este asociat cu inhibarea sintezei prostaglandinei F 2a; poate duce, de asemenea, la închiderea prematură a canalului arterios la făt și la dezvoltarea hiperplaziei în vasele pulmonare.

Contraindicații la numirea AINS - intoleranță individuală, ulcer peptic al stomacului și duodenului în stadiul acut; hemoragii gastrointestinale, leucopenie, afectare severa a rinichilor, trimestrul I de sarcina, alaptare. Acidul acetilsalicilic este contraindicat copiilor sub 12 ani.

În ultimii ani, s-a demonstrat că utilizarea pe termen lung a inhibitorilor selectivi ai COX-2 poate duce la o creștere semnificativă a riscului de complicații cardiovasculare, și în special de insuficiență cardiacă cronică, infarct miocardic. Din acest motiv, rofecoxib® a fost anulat în întreaga lume. Și în ceea ce privește alți inhibitori selectivi de COX-2, s-a format ideea că aceste medicamente nu sunt recomandate pentru utilizare la pacienții cu risc crescut de complicații cardiovasculare.

Atunci când se efectuează farmacoterapie cu AINS, este necesar să se ia în considerare posibilitatea interacțiunii acestora cu alte medicamente, în special cu anticoagulante indirecte, diuretice, medicamente antihipertensive și antiinflamatoare din alte grupuri. Trebuie amintit că AINS pot reduce semnificativ eficacitatea aproape tuturor medicamentelor antihipertensive. La pacienții cu ICC, utilizarea AINS poate crește frecvența decompensării datorită nivelării efectelor pozitive ale inhibitorilor ECA și diureticelor.

Tactici de alegere a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

Efectul antiinflamator al AINS trebuie evaluat în decurs de 1-2 săptămâni. Dacă tratamentul a dus la rezultatele așteptate, se continuă până la dispariția completă a modificărilor inflamatorii.

Conform strategiei actuale de management al durerii, există mai multe principii pentru prescrierea AINS.

Individualizat: doza, calea de administrare, forma de dozare se determină individual (în special la copii), ținând cont de intensitatea durerii și pe baza monitorizării regulate.

„Scara”: anestezie în trepte în conformitate cu abordările diagnostice unificate.

Actualitatea administrării: intervalul dintre injecții este determinat de severitatea durerii și de caracteristicile farmacocinetice ale acțiunii medicamentelor și de forma sa de dozare. Este posibil să se utilizeze medicamente cu acțiune prelungită, care, dacă este necesar, pot fi suplimentate cu medicamente cu acțiune rapidă.

Adecvarea căii de administrare: se preferă administrarea orală (cea mai simplă, eficientă și mai puțin dureroasă).

Durerea acută sau cronică care apare adesea este un motiv pentru utilizarea pe termen lung a AINS. Acest lucru necesită o evaluare nu numai a eficacității lor, ci și a siguranței.

Pentru a selecta AINS necesar, este necesar să se țină cont de etiologia bolii, de caracteristicile mecanismului de acțiune al medicamentului, în special de capacitatea sa de a crește pragul de percepție a durerii și de a întrerupe, cel puțin temporar, conducerea. a unui impuls de durere la nivelul măduvei spinării.

Atunci când planificați farmacoterapie, trebuie luate în considerare următoarele.

Efectul antiinflamator al AINS depinde direct de afinitatea lor pentru COX, precum și de nivelul de aciditate al soluției medicamentului selectat, care asigură concentrarea în zona inflamației. Actiunea analgezica si antipiretica se dezvolta cu cat mai repede, cu atat pH-ul este mai neutru solutia de AINS. Astfel de medicamente pătrund mai repede în sistemul nervos central și inhibă centrii de sensibilitate la durere și termoreglare.

Cu cât timpul de înjumătățire este mai scurt, cu atât circulația enterohepatică este mai puțin pronunțată, cu atât riscul de cumulare și interacțiuni medicamentoase nedorite este mai mic și AINS mai sigure.

Sensibilitatea pacienților la AINS, chiar și într-un grup, variază foarte mult. De exemplu, atunci când ibuprofenul este ineficient în artrita reumatoidă, naproxenul (de asemenea, un derivat al acidului propionic) reduce durerile articulare. La pacienții cu sindrom inflamator și diabet zaharat concomitent (la care glucocorticoizii sunt contraindicați), utilizarea acidului acetilsalicilic este rațională, a cărui acțiune este însoțită de un ușor efect hipoglicemiant asociat cu o creștere a absorbției de glucoză de către țesuturi.

Derivații de pirazolonă, și în special fenilbutazona, sunt eficienți în special în spondilita anchilozantă (boala Bekhterev), artrita reumatoidă, eritemul nodos etc.

Deoarece multe AINS, având un efect terapeutic pronunțat, provoacă un număr mare de reacții adverse, alegerea lor trebuie făcută ținând cont de dezvoltarea efectului secundar prezis (Tabelul 25-5).

Dificultatea de a alege AINS în bolile autoimune se datorează și faptului că acestea au un efect simptomatic și nu afectează evoluția poliartritei reumatoide și nu împiedică dezvoltarea deformării articulare.

Tabelul 25-5. Risc relativ de complicații ale tractului gastrointestinal atunci când se utilizează medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

Notă. Pentru 1, a fost luat riscul de a dezvolta complicații din tractul gastrointestinal cu utilizarea placebo.

Pentru un efect analgezic eficient, AINS trebuie să aibă o biodisponibilitate ridicată și stabilă, atingerea rapidă a concentrației sanguine maxime și un timp de înjumătățire scurt și stabil.

Schematic, AINS pot fi aranjate după cum urmează:

Acțiune antiinflamatoare descendentă: indometacin - diclofenac - piroxicam - ketoprofen - ibuprofen - ketorolac - lornoxicam - acid acetilsalicilic;

În ordinea descrescătoare a activității analgezice: lornoxicam - ketorolac - diclofenac - indometacin - ibuprofen - acid acetilsalicilic - ketoprofen;

În funcție de riscul de cumul și de interacțiuni medicamentoase nedorite: piroxicam - meloxicam - ketorolac - ibuprofen - diclofenac - lornoxicam.

Efectul antipiretic al AINS este bine exprimat în medicamentele cu activitate antiinflamatoare atât ridicată, cât și scăzută. Alegerea lor depinde de toleranța individuală, de posibilele interacțiuni cu medicamentele utilizate și de reacțiile adverse prezise.

Între timp, la copii, paracetamolul (acetaminofenul *), care nu este un AINS, este medicamentul de elecție ca antipiretic. Ibuprofenul poate fi utilizat ca antipiretic de linia a doua pentru intoleranța sau ineficacitatea paracetamolului. Acidul acetilsalicilic și metamizolul nu trebuie prescrise copiilor sub 12 ani din cauza riscului de a dezvolta sindrom Reye și, respectiv, agranulocitoză.

La pacienții cu risc crescut de sângerare sau perforare din cauza ulcerelor induse de AINS, trebuie luată în considerare administrarea concomitentă de AINS și inhibitori ai pompei de protoni sau a analogului de prostaglandine sintetice misoprostal*. S-a demonstrat că antagoniştii receptorilor histaminici H2 previn numai ulcerul duodenal şi, prin urmare, nu sunt recomandaţi în scop profilactic. O alternativă la această abordare este numirea unor inhibitori selectivi la astfel de pacienți.

Evaluarea eficacității antiinflamatoarelor nesteroidiene

Criteriile pentru eficacitatea AINS sunt determinate de boala în care sunt utilizate aceste medicamente.

Monitorizarea activității analgezice a AINS.În ciuda obiectivității existenței sale, durerea este întotdeauna subiectivă. Prin urmare, dacă pacientul, făcând plângeri despre durere, nu face nicio încercare (explicită sau ascunsă) de a scăpa de ea, merită să se îndoiască de prezența ei. Dimpotrivă, dacă pacientul suferă de durere, el demonstrează întotdeauna acest lucru fie altora, fie lui însuși, fie caută să consulte un medic.

Există mai multe moduri de a evalua intensitatea sindromului durerii și eficacitatea terapiei (Tabelul 25-6).

Cele mai comune metode sunt utilizarea Scalei Analogice Vizuale și Scala de Reducere a Durerii.

Atunci când se utilizează scara vizuală analogică, pacientul marchează nivelul de severitate a sindromului durerii pe o scară de 100 de milimetri, unde „0” - fără durere, „100” - durere maximă. La monitorizarea durerii acute, nivelul durerii este determinat înainte de administrarea medicamentului și la 20 de minute după administrare. La monitorizarea durerii cronice, intervalul de timp pentru studierea intensității durerii este stabilit individual (în funcție de vizitele la medic, este posibil ca pacientul să țină un jurnal).

O scală de ameliorare a durerii este utilizată pentru a evalua eficacitatea ameliorării durerii. La 20 de minute de la administrarea medicamentului, pacientului i se pune întrebarea: „V-a scăzut intensitatea durerii după administrarea medicamentului în comparație cu durerea dinainte de administrarea medicamentului?”. Răspunsurile posibile sunt evaluate în puncte: 0 - durerea nu a scăzut deloc, 1 - a scăzut ușor, 2 - a scăzut, 3 - a scăzut foarte mult, 4 - a dispărut complet. De asemenea, este important să se evalueze momentul apariției unui efect analgezic distinct.

Tabelul 25-6. Metode de gradare a intensității sindromului durerii

durata rigidității matinale determinată în ore din momentul trezirii.

Index articular- severitatea totală a durerii care apare ca răspuns la presiunea standard asupra articulației de testare în zona spațiului articular. Durerea la nivelul articulațiilor greu de palpat este determinată de volumul mișcărilor active și pasive (șold, coloana vertebrală) sau de compresie (articulațiile piciorului). Durerea este evaluată pe un sistem în patru puncte:

0 - fără durere;

1 - pacientul vorbește despre durere la locul presiunii;

2 - pacientul vorbește despre durere și se încruntă;

3 - pacientul încearcă să oprească impactul asupra articulației. Cont comun determinată de numărul de îmbinări în care

durere la palpare.

Indicele funcţional LI determinată cu ajutorul unui chestionar, care constă din 17 întrebări care explică posibilitatea de a efectua

o serie de activități gospodărești elementare care implică diverse grupuri de articulații.

De asemenea, pentru a evalua eficacitatea AINS, se utilizează indicele de umflătură - expresia numerică totală a umflăturii, care este evaluată vizual conform următoarei gradații:

0 - absent;

1 - îndoielnic sau slab exprimat;

2 - explicit;

3 - puternic.

Umflarea este evaluată pentru articulațiile cotului, încheieturii mâinii, metacarpofalangiene, interfalangiene proximale ale mâinilor, genunchiului și gleznelor. Circumferința articulațiilor interfalangiene proximale este calculată în total pentru mâinile stângi și drepte. Rezistența la compresiune a mâinii este evaluată fie cu ajutorul unui dispozitiv special, fie prin strângerea manșetei tonometrului umplută cu aer la o presiune de 50 mm Hg. Pacientul își ține mâna pentru trei compresii. Luați în considerare valoarea medie. În caz de deteriorare a articulațiilor picioarelor, se folosește un test care evaluează timpul necesar pentru parcurgerea unui segment al traseului. Un test funcțional care evaluează gama de mișcare a articulațiilor se numește testul Keitel.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOFEN*)

Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice

Mecanismul de acțiune analgezică și antipiretică a paracetamolului este oarecum diferit de mecanismul de acțiune al AINS. Există o presupunere că acest lucru se datorează în primul rând faptului că paracetamolul inhibă sinteza prostaglandinelor prin blocarea selectivă a COX-3 (izoformă specifică COX pentru sistemul nervos central) în sistemul nervos central, și anume direct în centrii hipotalamici ale termoreglare și durere. În plus, paracetamolul blochează conducerea impulsurilor „durere” în sistemul nervos central. Datorită absenței acțiunii periferice, paracetamolul practic nu provoacă astfel de reacții medicamentoase nedorite precum ulcere și eroziuni ale mucoasei gastrice, acțiune antiplachetă, bronhospasm și acțiune tocolitică. Din cauza acțiunii predominant centrale, paracetamolul nu are efect antiinflamator.

Farmacocinetica

Absorbția paracetamolului este mare: se leagă de proteinele plasmatice cu 15%; 3% din medicament este excretat prin rinichi nemodificat

forma, 80-90% se conjuga cu acid glucuronic si sulfuric, rezultand formarea metabolitilor conjugati, netoxici si usor excretati de rinichi. 10-17% din paracetamol este oxidat de CYP2E1 și CYP1A2 pentru a forma N-acetilbenzochinonimină, care, la rândul său, se combină cu glutationul pentru a deveni un compus inactiv excretat de rinichi. Concentrația eficientă terapeutic a paracetamolului în plasma sanguină se realizează atunci când este administrat în doză de 10-15 mg/kg. Mai puțin de 1% din medicament trece în laptele matern.

Paracetamolul este utilizat pentru tratamentul simptomatic al sindromului dureros (severitate ușoară și moderată) de diverse origini și al sindromului febril, însoțind adesea „răceli” și boli infecțioase. Paracetamolul este medicamentul de elecție pentru terapia analgezică și antipiretică la copii.

Pentru adulți și copii cu vârsta peste 12 ani, o singură doză de paracetamol este de 500 mg, doza unică maximă este de 1 g, frecvența de administrare este de 4 ori pe zi. Doza zilnică maximă este de 4 g. La pacienții cu insuficiență hepatică și renală, intervalul dintre administrarea paracetamolului trebuie crescut. Dozele zilnice maxime de paracetamol la copii sunt prezentate în tabel. 25-7 (multiplicitatea numirii - de 4 ori pe zi).

Tabelul 25-7. Doza zilnică maximă de paracetamol la copii

Efecte secundare și contraindicații la numire

Datorită prezenței acțiunii centrale în paracetamol, acesta este practic lipsit de astfel de reacții medicamentoase nedorite precum leziuni erozive și ulcerative, sindrom hemoragic, bronhospasm și acțiune tocolitică. Când se utilizează paracetamol, dezvoltarea nefrotoxicității și a hematotoxicității (agranulocitoză) este puțin probabilă. În general, paracetamolul este bine tolerat și este considerat în prezent unul dintre cele mai sigure analgezice antipiretice.

Cea mai gravă reacție adversă a paracetamolului este hepatotoxicitatea. Apare atunci când o supradoză de acest medicament (luând mai mult de 10 g la un moment dat). Mecanismul de acțiune hepatotoxică a paracetamolului este asociat cu particularitățile metabolismului său. La

o creștere a dozei de paracetamol crește cantitatea de metabolit hepatotoxic N-acetilbenzochinonă imină, care, din cauza deficienței de glutation rezultată, începe să se combine cu grupele nucleofile ale proteinelor hepatocitelor, ceea ce duce la necroza țesutului hepatic (Tabelul). 25-8).

Tabelul 25-8. Simptomele intoxicației cu paracetamol

Căutarea mecanismului de acțiune hepatotoxică a paracetamolului a condus la crearea și implementarea unei metode eficiente de tratare a intoxicației cu acest medicament - utilizarea N-acetilcisteinei, care completează rezervele de glutation în ficat și în primul rând. 10-12 ore în majoritatea cazurilor are un efect pozitiv. Riscul de hepatotoxicitate cu paracetamol crește odată cu abuzul cronic de alcool. Acest lucru se datorează a două mecanisme: pe de o parte, etanolul epuizează rezervele de glutation din ficat și, pe de altă parte, determină inducerea izoenzimei citocromului P-450 2E1.

Contraindicații la numirea paracetamolului - hipersensibilitate la medicament, insuficiență hepatică, deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază.

Interacțiunea cu alte medicamente

Interacțiunile semnificative clinic ale paracetamolului cu alte medicamente sunt prezentate în Anexă.

25.3. MEDICAMENTE DE BAZĂ, CU ACȚIUNE LENTĂ, ANTIINFLAMATORIE

Grupul de boli de bază sau „modificatoare” include medicamente care sunt eterogene ca structură chimică și mecanism de acțiune și sunt utilizate pentru terapia pe termen lung a artritei reumatoide și a altor boli inflamatorii asociate cu leziuni.

mănâncă țesut conjunctiv. În mod convențional, ele pot fi împărțite în două subgrupe.

Medicamente cu acțiune lentă cu efecte imunomodulatoare nespecifice:

Preparate de aur (aurotioprol, miocrizina*, auranofină);

D-pericilamine (penicilamină);

Derivați de chinolină (clorochină, hidroxiclorochină).

Medicamente imunotrope care opresc indirect modificările inflamatorii ale țesutului conjunctiv:

Imunosupresoare (ciclofosfamidă, azatioprină, metotrexat, ciclosporină);

Medicamente sulfa (sulfasalazină, mesalazină). Efectele farmacologice comune pe care aceste medicamente le au în comun sunt următoarele:

Capacitatea de a inhiba dezvoltarea eroziunii osoase și distrugerea cartilajului articulațiilor în reacții inflamatorii nespecifice;

Efectul predominant indirect al majorității medicamentelor asupra procesului inflamator local, mediat prin factori patogenetici ai legăturii imune a inflamației;

Debut lent al efectului terapeutic cu o perioadă latentă pentru multe medicamente de cel puțin 10-12 săptămâni;

Menținerea semnelor de îmbunătățire (remisie) timp de câteva luni după retragere.

Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice

Preparatele de aur, reducând activitatea fagocitară a monocitelor, perturbă absorbția antigenului și eliberarea IL-1 din acestea, ceea ce duce la inhibarea proliferării limfocitelor T, la scăderea activității celulelor T-helper, la suprimare. a producției de imunoglobuline de către limfocitele B, inclusiv factorul reumatoid, și formarea complexelor imune.

D-penicilamina, care formează un compus complex cu ioni de cupru, este capabilă să suprime activitatea ajutoarelor T, să stimuleze producția de imunoglobuline de către limfocitele B, inclusiv factorul reumatoid și să reducă formarea complexelor imune. Medicamentul afectează sinteza și compoziția colagenului, crescând conținutul de grupe aldehide din acesta care leagă componenta C 1 a complementului, împiedică implicarea întregului sistem de complement în procesul patologic; crește conținutul fracției solubile în apă și inhibă sinteza colagenului fibrilar bogat în hidroxiprolină și legături disulfurice.

Principalul mecanism de acțiune terapeutică al derivaților de chinolină este un efect imunosupresor asociat cu metabolismul nucleic afectat. Aceasta duce la moartea celulelor. Se presupune că medicamentele perturbă procesul de clivaj macrofagelor și prezentarea autoantigenelor de către limfocitele T CD+.

Prin inhibarea eliberării IL-1 din monocite, acestea limitează eliberarea de prostaglandine E 2 și colagenază din celulele sinoviale. Eliberarea redusă de limfokine previne apariția unei clone de celule sensibilizate, activarea sistemului complementului și a T-killers. Se crede că preparatele de chinolină stabilizează membranele celulare și subcelulare, reduc eliberarea de enzime lizozomale, drept urmare limitează focalizarea leziunilor tisulare. În doze terapeutice, au efecte antiinflamatorii, imunomodulatoare, precum și antimicrobiene, hipolipemiante și hipoglicemiante semnificative clinic.

Medicamentele din al doilea subgrup (ciclofosfamidă, azatioprină și metotrexat) perturbă sinteza acizilor nucleici și a proteinelor în toate țesuturile, acțiunea lor este observată în țesuturile cu celule care se divid rapid (în sistemul imunitar, tumori maligne, țesut hematopoietic, mucoasa gastrointestinală, gonade). ). Ele inhibă diviziunea limfocitelor T, transformarea lor în celule ajutătoare, supresoare și citostatice. Acest lucru duce la o scădere a cooperării limfocitelor T și B, inhibarea formării de imunoglobuline, factor reumatoid, citotoxine și complexe imune. Ciclofosfamida și azatioprina sunt mai pronunțate decât metotrexatul, inhibă transformarea blatului limfocitelor, sinteza anticorpilor, inhibarea hipersensibilității cu întârziere a pielii și scăderea nivelului de gamma și imunoglobuline. Metotrexatul în doze mici afectează în mod activ indicatorii imunității umorale, o serie de enzime care joacă un rol în dezvoltarea inflamației, suprimând eliberarea IL-1 de către celulele mononucleare. Trebuie remarcat faptul că efectul terapeutic al imunosupresoarelor în dozele utilizate în artrita reumatoidă și alte boli imunoinflamatorii nu corespunde gradului de imunosupresie. Probabil, acest lucru depinde de efectul inhibitor asupra fazei celulare a procesului inflamator local, iar efectul antiinflamator în sine este atribuit și ciclofosfamidei.

Spre deosebire de citostatice, efectul imunosupresor al ciclosporinei este asociat cu suprimarea selectivă și reversibilă a producției de IL-2 și factor de creștere a celulelor T. Medicamentul inhibă proliferarea și diferențierea limfocitelor T. Principalele celule țintă pentru ciclosporină sunt CD4+ T (limfocitele helper). Prin influenţa asupra

date de laborator ciclosporina este comparabilă cu alte medicamente de bază și este eficientă în special la pacienții cu anergie cutanată, raport scăzut al limfocitelor CD4, CD8 și T din sângele periferic, cu o creștere a nivelului de celule NK (natural killers) și o scădere. în numărul de celule care exprimă receptorii IL-2- (Tabelul 25-9).

Tabelul 25-9. Cel mai probabil ținte pentru medicamentele antiinflamatoare

Farmacocinetica

Krizanol (o suspensie uleioasă de sare de aur, conține 33,6% aur metalic) este utilizat intramuscular, medicamentul este absorbit din mușchi destul de lent. Concentrația plasmatică maximă este de obicei atinsă după 4 ore.După o singură injecție intramusculară de 50 mg (un preparat solubil în apă care conține 50% aur metalic), nivelul acestuia atinge un maxim (4,0-7,0 μg/ml) în 15-30 de minute. până la 2 ore.Preparatele de aur sunt excretate prin urină (70%) și fecale (30%). T 1/2 în plasmă este de 2 zile, iar timpul de înjumătățire este de 7 zile. După o singură administrare, nivelul de aur din serul sanguin în primele 2 zile scade rapid (până la 50%), rămâne la același nivel timp de 7-10 zile, apoi scade treptat. După injecții repetate (o dată pe săptămână), nivelul de aur din plasma sanguină crește, ajungând la o concentrație de echilibru de 2,5-3,0 μg/ml după 6-8 săptămâni, însă nu există nicio relație între concentrația de aur din plasmă și a acestuia. efectele terapeutice și secundare, iar efectul toxic se corelează cu creșterea fracției sale libere. Biodisponibilitatea preparatului oral de aur - auranofin (conține 25% aur metalic) este de 25%. Cu cotidianul lui

recepție (6 mg/zi), concentrația de echilibru este atinsă după 3 luni. Din doza luată, 95% se pierde în fecale și doar 5% în urină. În plasma sanguină, sărurile de aur sunt legate în proporție de 90% de proteine, distribuite neuniform în organism: se acumulează cel mai activ în rinichi, glandele suprarenale și sistemul reticuloendotelial. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, cele mai mari concentrații se găsesc în măduva osoasă (26%), ficat (24%), piele (19%), oase (18%); în lichidul sinovial, nivelul acestuia este de aproximativ 50% din nivelul din plasma sanguină. În articulații, aurul este localizat predominant în membrana sinovială, iar datorită unui tropism special pentru monocite, se acumulează mai activ în zonele de inflamație. Prin placenta patrunde in cantitati mici.

D-penicilamina, luată pe stomacul gol, este absorbită din tractul gastrointestinal cu 40-60%. Proteinele dietetice contribuie la transformarea acesteia în sulfură, care este slab absorbită din intestin, astfel încât aportul alimentar reduce semnificativ biodisponibilitatea D-penicilaminei. Concentrația plasmatică maximă după o singură doză este atinsă după 4 ore.În plasma sanguină, medicamentul se leagă intens de proteine, în ficat se transformă în doi metaboliți inactivi solubili în apă excretați de rinichi (sulfură de penicilamină și cisteină-penicilamină). -disulfură). T 1/2 la persoanele cu rinichi care funcționează normal este de 2,1 ore, la pacienții cu poliartrită reumatoidă crește în medie de 3,5 ori.

Medicamentele de chinolină sunt bine absorbite din tractul digestiv. Concentrația maximă în sânge este atinsă în medie după 2 ore.Cu o doză zilnică nemodificată, nivelul lor în sânge crește treptat, timpul pentru a ajunge la o concentrație de echilibru în plasma sanguină variază de la 7-10 zile la 2-5 săptămâni. . Clorochina din plasmă se leagă de albumină în proporție de 55%. Datorită asocierii sale cu acizii nucleici, concentrația sa în țesuturi este mult mai mare decât în ​​plasma sanguină. Conținutul său în ficat, rinichi, plămâni, leucocite este de 400-700 de ori mai mare, în țesutul cerebral de 30 de ori mai mare decât în ​​plasma sanguină. Cea mai mare parte a medicamentului este excretată în urină nemodificată, o parte mai mică (aproximativ 1/3) este biotransformată în ficat. Timpul de înjumătățire al clorochinei variază de la 3,5 la 12 zile. Odată cu acidificarea urinei, rata de excreție a clorochinei crește, cu alcalinizare, aceasta scade. După încetarea tratamentului cu clorochină, aceasta dispare încet din organism, rămânând în locurile de depunere timp de 1-2 luni; după utilizarea prelungită, conținutul său în urină este detectat timp de câțiva ani. Medicamentul traversează cu ușurință placenta, acumulându-se intens în epiteliul pigmentar retinian fetal și, de asemenea, legându-se de ADN, inhibă sinteza proteinelor în țesuturile fetale.

Ciclofosfamida este bine absorbită din tractul gastrointestinal, concentrația sa maximă în sânge este atinsă după 1 oră, legătura cu proteina este minimă. În absența funcției hepatice și renale afectate, până la 88% din medicamentul din sânge și ficat este biotransformat în metaboliți activi, dintre care aldofosfamida este cea mai activă. Se poate acumula în rinichi, ficat, splină. Ciclofosfamida sub formă nemodificată (20% din doza administrată) și sub formă de metaboliți activi și inactivi este excretată din organism prin urină. T 1/2 este de 7 ore.În caz de afectare a funcției renale, este posibilă o creștere a tuturor efectelor, inclusiv toxice.

Azatioprina este bine absorbită din tractul gastrointestinal, transformându-se în organism (în țesutul limfoid mai activ decât în ​​altele) în metabolitul activ 6-mercaptopurină, din care T 1/2 din sânge este de 90 de minute. Dispariția rapidă a azatioprinei din plasma sanguină se datorează absorbției sale active de către țesuturi și biotransformării ulterioare. T 1 / 2 de azatioprină este de 24 de ore, nu pătrunde prin BBB. Este excretat în urină atât nemodificat, cât și sub formă de metaboliți - produse S-metilate și acid 6-tiouric, care se formează sub influența xantin oxidazei și provoacă dezvoltarea hiperuricemiei și hiperuricuriei. Blocarea xantin oxidazei cu alopurinol încetinește conversia 6-mercaptopurinei, reducând formarea acidului uric și crescând eficacitatea și toxicitatea medicamentului.

Metotrexatul este absorbit în proporție de 25-100% din tractul gastrointestinal (60-70% în medie); absorbția nu se modifică odată cu creșterea dozei. Parțial, metotrexatul este metabolizat de flora intestinală, biodisponibilitatea variază foarte mult (28-94%). Concentratia maxima se atinge dupa 2-4 ore.Aportul alimentar mareste timpul de absorbtie cu mai mult de 30 de minute, fara a afecta nivelul de absorbtie si biodisponibilitate. Metotrexatul se leagă de proteinele plasmatice cu 50-90%, practic nu pătrunde în BHE, biotransformarea lui în ficat este de 35% atunci când este administrat oral și nu depășește 6% când este administrat intravenos. Medicamentul este excretat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară, aproximativ 10% din metotrexatul care a intrat în organism este excretat în bilă. T 1/2 este de 2-6 ore, cu toate acestea, metaboliții săi de poliglutamină sunt detectați intracelular timp de cel puțin 7 zile după o singură doză, iar 10% (cu funcție renală normală) este reținut în organism, rămânând în principal în ficat (mai multe luni) și rinichi ( câte săptămâni).

În ciclosporină, datorită variabilității absorbției, biodisponibilitatea variază foarte mult, ridicându-se la 10-57%. Maxi-

o concentrație mică în sânge este atinsă după 2-4 ore.Peste 90% din medicament este asociat cu proteinele din sânge. Este distribuit inegal între elementele celulare individuale și plasmă: în limfocite - 4-9%, în granulocite - 5-12%, în eritrocite - 41-58% și în plasmă - 33-47%. Aproximativ 99% din ciclosporină este biotransformată în ficat. Este excretat sub formă de metaboliți, principala cale de eliminare este tractul gastrointestinal, nu mai mult de 6% este excretat în urină și 0,1% este nemodificat. Timpul de înjumătățire este de 10-27 (în medie 19) ore.Concentrația minimă de ciclosporină în sânge, la care se observă un efect terapeutic, este de 100 ng/l, optim este de 200 ng/l, iar concentrația nefrotoxică este 250 ng/l.

Indicații de utilizare și regim de dozare

Preparatele din acest grup sunt utilizate într-o serie de boli inflamatorii imunopatologice. Bolile și sindroamele în care se poate obține îmbunătățirea clinică cu ajutorul medicamentelor de bază sunt prezentate în tabel. 25-13.

Dozele de medicamente și regimul de dozare sunt prezentate în tabel. 25-10 și 25-11.

Tabelul 25-10. Dozele de antiinflamatoare de bază și regimul lor de dozare

Sfârșitul mesei. 25-10

Tabelul 25-11. Caracteristicile medicamentelor utilizate pentru terapia imunosupresoare

*Numai ca terapie de șoc intravenos.

Tratamentul cu preparate cu aur se numește crizo-, sau auroterapie. Primele semne de ameliorare se observă uneori după 3-4 luni de crizoterapie continuă. Krizanol este prescris, începând cu una sau mai multe injecții de probă în doze mici (0,5-1,0 ml suspensie 5%) cu un interval de 7 zile și apoi trecând la o injecție săptămânală de 2 ml soluție 5% timp de 7-8 zile. luni. Evaluați rezultatul tratamentului cel mai adesea după 6 luni de la începerea utilizării. Semnele inițiale de îmbunătățire pot apărea după 6-7 săptămâni, iar uneori numai după 3-4 luni. Când se obține efectul și o toleranță bună, intervalele sunt crescute la 2 săptămâni, iar după 3-4 luni, cu menținerea semnelor de remisiune, până la 3 săptămâni (terapie de întreținere, efectuată aproape pe viață). Când apar primele semne de exacerbare, este necesar să se revină la injecții mai frecvente ale medicamentului. Myocrysin* este utilizat în mod similar: doza de probă - 20 mg, doza terapeutică - 50 mg. Dacă nu există efect în decurs de 4 luni, se recomandă creșterea dozei la 100 mg; dacă nu există efect în următoarele câteva săptămâni, miocrisina* este anulată. Auranofin este utilizat pentru aceeași perioadă de timp la 6 mg pe zi, împărțit în 2 doze. Unii pacienți trebuie să crească doza la 9 mg / zi (cu ineficacitate timp de 4 luni), alții - doar la o doză de 3 mg / zi, doza este limitată de reacții adverse. Antecedente medicale complete de alergie la medicamente, boli de piele și rinichi, hemoleucogramă completă, profil biochimic și analize de urină. studiate înainte de începerea crizoterapiei, reduc riscul de reacții adverse. În viitor, la fiecare 1-3 săptămâni este necesar să se repete testele clinice de sânge (cu determinarea numărului de trombocite) și testele generale de urină. Cu proteinurie care depășește 0,1 g/l, preparatele cu aur sunt anulate temporar, deși un nivel mai ridicat de proteinurie dispare uneori fără a opri terapia.

D-penicilamina pentru tratamentul artritei reumatoide se prescrie in doza initiala de 300 mg/zi. Dacă nu există efect în decurs de 16 săptămâni, doza este crescută lunar cu 150 mg/zi, ajungând la 450-600 mg/zi. Medicamentul este prescris pe stomacul gol cu ​​1 oră înainte sau 2 ore după masă și nu mai devreme de 1 oră după administrarea oricăror alte medicamente. Este posibilă o schemă intermitentă (de 3 ori pe săptămână), care permite reducerea frecvenței reacțiilor adverse, menținând în același timp eficacitatea clinică. Îmbunătățirea clinică și de laborator apare după 1,5-3 luni, mai rar la perioadele anterioare de terapie, un efect terapeutic distinct se realizează după 5-6 luni, iar îmbunătățirea radiografică - nu mai devreme decât după 2 ani. Dacă nu există efect în decurs de 4-5 luni, medicamentul trebuie întrerupt. Adesea, în timpul tratamentului, se observă o exacerbare, uneori se termină cu remisie spontană, iar în alte cazuri necesită o creștere a dozei sau o tranziție la o doză zilnică dublă. Când luați D-penicilamină, se poate dezvolta o „ineficiență secundară”: efectul clinic obținut la început este înlocuit de o exacerbare persistentă a procesului reumatoid, în ciuda terapiei în curs. În procesul de tratament, pe lângă observarea clinică atentă, este necesar să se examineze sângele periferic (inclusiv numărul de trombocite) la fiecare 2 săptămâni în primele 6 luni și apoi o dată pe lună. Testele hepatice se efectuează o dată la 6 luni.

Efectul terapeutic al derivaților de chinolină se dezvoltă lent: primele sale semne sunt observate nu mai devreme de 6-8 săptămâni de la începerea terapiei (pentru reumatism mai devreme - după 10-30 de zile, iar pentru artrita reumatoidă, lupus eritematos subacut și cronic - numai după 10-12 săptămâni). Efectul maxim se dezvoltă uneori numai după 6-10 luni de terapie continuă. Doza zilnică uzuală este de 250 mg (4 mg/kg) clorochină și 400 mg (6,5 mg/kg) hidroxiclorochină. În caz de toleranță slabă sau când se obține efectul, doza este redusă de 2 ori. Dozele mici recomandate (nu mai mult de 300 mg de clorochină și 500 mg de hidroxiclorochină), nu inferioare ca eficiență față de cele mari, permit evitarea complicațiilor severe. În procesul de tratament, este necesară reexaminarea hemogramei, înainte de începerea tratamentului și apoi la fiecare 3 luni, controlul oftalmologic trebuie efectuat cu un studiu al fundului de ochi și al câmpurilor vizuale, o întrebare amănunțită despre tulburările vizuale.

Ciclofosfamida se administrează pe cale orală după mese, în doză zilnică de 1-2 până la 2,5-3 mg/kg în 2 prize, iar dozele mari se administrează intravenos sub formă de bolus după o schemă intermitentă - 5000-1000 mg/m 2 fiecare. Uneori tratamentul începe cu o jumătate de doză. Cu ambele scheme, nivelul leucocitelor nu ar trebui să scadă sub 4000 pe 1 mm 2. La începutul tratamentului, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, determinarea trombocitelor și a sedimentului urinar

la fiecare 7-14 zile, iar când se realizează efectul clinic și se stabilizează doza, la 2-3 luni. Tratamentul cu azatioprină începe cu o doză zilnică de probă de 25-50 mg în prima săptămână, apoi crescând-o cu 0,5 mg/kg la fiecare 4-8 săptămâni, ducând la doza optimă - 1-3 mg/kg în 2-3 doze. . Medicamentul se administrează pe cale orală după mese. Efectul său clinic se dezvoltă nu mai devreme de 5-12 luni după începerea terapiei. La începutul tratamentului se efectuează controlul de laborator (un test clinic de sânge cu număr de trombocite) la fiecare 2 săptămâni, iar când doza este stabilizată, o dată la 6-8 săptămâni. Metotrexatul poate fi utilizat pe cale orală, intramusculară și intravenoasă. Ca agent de bază, medicamentul este cel mai adesea utilizat la o doză de 7,5 mg / săptămână; atunci când este utilizată pe cale orală, această doză este împărțită în 3 doze după 12 ore (pentru îmbunătățirea toleranței). Acțiunea sa se dezvoltă foarte repede, efectul inițial apare după 4-8 săptămâni, iar maximul - până în luna a 6-a. În absența unui efect clinic după 4-8 săptămâni, cu o bună toleranță a medicamentului, doza acestuia este crescută cu 2,5 mg / săptămână, dar nu mai mult de 25 mg (pentru a preveni dezvoltarea reacțiilor toxice și deteriorarea absorbției). Într-o doză de întreținere de 1/3 - 1/2 din doza terapeutică, metotrexatul poate fi administrat cu derivați de chinolină și indometacin. Metotrexatul parenteral se administrează cu dezvoltarea reacțiilor toxice din tractul gastrointestinal sau cu ineficiență (doză insuficientă sau absorbție scăzută din tractul gastrointestinal). Soluțiile pentru administrare parenterală se prepară imediat înainte de administrare. După abolirea metotrexatului, de regulă, se dezvoltă o exacerbare între a 3-a și a 4-a săptămână. În procesul de tratament, compoziția sângelui periferic este monitorizată la fiecare 3-4 săptămâni și se efectuează teste hepatice la fiecare 6-8 săptămâni. Dozele de ciclosporină aplicate variază într-un interval destul de larg - de la 1,5 la 7,5 mg/kg/zi, totuși, depășirea valorii de 5,0 mg/kg/zi este nepractică, deoarece, pornind de la un nivel de 5,5 mg/kg/zi , frecvența complicațiilor crește. Înainte de începerea tratamentului, se efectuează o examinare clinică și de laborator detaliată (determinarea nivelului de bilirubină și a activității enzimelor hepatice, concentrația de potasiu, magneziu, acid uric în serul sanguin, profilul lipidic, analiza urinei). În timpul tratamentului se monitorizează tensiunea arterială și nivelul creatininei serice: dacă aceasta crește cu 30%, doza pentru o lună se reduce cu 0,5-1,0 mg/kg/zi, cu normalizarea valorilor creatininei, tratamentul se continuă, iar dacă este absent, este oprit.

Efecte secundare și contraindicații la numire

Medicamentele de bază au multe efecte secundare, inclusiv severe. Atunci când le prescrieți, este necesar să comparați schimbările pozitive așteptate cu eventualele modificări nedorite.

reacțiile mele. Pacientul trebuie informat despre simptomele clinice care necesită atenție și care trebuie raportate medicului.

Efectele secundare și complicațiile la prescrierea preparatelor de aur sunt observate la 11-50% dintre pacienți. Cele mai frecvente sunt pruritul, dermatita, urticaria (uneori, în combinație cu stomatita și conjunctivita, necesită anularea în combinație cu numirea de antihistaminice). În dermatite severe și febră, la tratament se adaugă unithiol* și glucocorticoizi.

Proteinuria este adesea observată. Cu o pierdere de proteine ​​mai mare de 1 g / zi, medicamentul este anulat din cauza riscului de a dezvolta sindrom nefrotic, hematurie și insuficiență renală.

Complicațiile hematologice sunt relativ rare, dar necesită o vigilență deosebită. Trombocitopenia necesită întreruperea medicamentului, tratamentul cu glucocorticoizi, compuși chelatori. Pancitopenia și anemia aplastică sunt posibile; acesta din urmă poate fi, de asemenea, fatal (este necesară retragerea medicamentului).

Administrarea parenterală a miocrisinei este complicată de dezvoltarea unei reacții nitritoide (reacție vasomotorie cu scăderea tensiunii arteriale) - pacientului i se recomandă să se întindă timp de 0,5-1 oră după injectare.

Unele reacții adverse sunt rareori observate: enterocolită cu diaree, greață, febră, vărsături, dureri abdominale după întreruperea medicamentului (în acest caz, se prescriu glucocorticoizi), icter colestatic, pancreatită, polineuropatie, encefalopatie, irită (ulcere corneene), stomatită. , infiltrație pulmonară (lumină „aurie”). În astfel de cazuri, întreruperea medicamentului este suficientă pentru a oferi ușurare.

Posibile perversiuni ale gustului, greață, diaree, mialgie, megifonxie, eozinofilie, depozite de aur în cornee și cristalin. Aceste manifestări necesită supraveghere medicală.

Efectele secundare la utilizarea D-penicilaminei sunt observate în 20-25% din cazuri. Cel mai adesea, acestea sunt tulburări hematopoietice, cele mai severe dintre ele sunt leucopenia (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Complicațiile rare includ alveolita fibrozată, afectarea rinichilor cu proteinurie peste 2 g/zi și sindromul nefrotic. Aceste condiții necesită întreruperea medicamentului.

Este necesar să se acorde atenție unor complicații precum scăderea sensibilității gustative, dermatită, stomatită, greață, pierdere.

apetit. Frecvența și severitatea reacțiilor adverse la D-penicilamină depind atât de medicament în sine, cât și de boala de bază.

Când se prescriu medicamente cu chinolină, efectele secundare se dezvoltă rar și practic nu necesită eliminarea acestora din urmă.

Cele mai frecvente efecte secundare sunt asociate cu o scădere a secreției gastrice (greață, pierderea poftei de mâncare, diaree, flatulență), cu dezvoltarea amețelii, insomniei, durerilor de cap, vestibulopatiei și pierderea auzului.

Foarte rar, se dezvoltă miopatie sau cardiomiopatie (scădere T, ST pe electrocardiogramă, tulburări de conducere și ritm), psihoză toxică, convulsii. Aceste reacții adverse dispar după retragere și/sau terapie simptomatică.

Complicațiile rare includ leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolitică și leziunile cutanate sub formă de urticarie, erupții cutanate lichenoide și maculopapulare și, extrem de rar, sindromul Lyell. Cel mai adesea, acest lucru necesită întreruperea medicamentului.

Cea mai periculoasă complicație este retinopatia toxică, care se manifestă prin îngustarea câmpurilor vizuale periferice, scotomul central, iar mai târziu prin deficiență de vedere. Anularea medicamentului, de regulă, duce la regresia acestora.

Efectele secundare rare includ fotosensibilitatea, tulburările de pigmentare ale pielii, părului și infiltrarea corneei. Aceste manifestări sunt reversibile și necesită observație.

Imunosupresoarele au reacții adverse comune care sunt caracteristice oricărui medicament din acest grup (a se vedea tabelele 25-11), în același timp, fiecare dintre ele are propriile caracteristici.

Frecvența efectelor secundare ale ciclofosfamidei depinde de durata utilizării și de caracteristicile individuale ale organismului. Cea mai periculoasă complicație este cistita hemoragică cu un rezultat în fibroză și uneori în cancerul vezicii urinare. Această complicație se observă în 10% din cazuri. Necesită întreruperea medicamentului chiar și cu simptome de diaree. Alopecia, modificările distrofice ale părului și unghiilor (reversibile) sunt observate în principal cu utilizarea ciclofosfamidei.

Pentru toate medicamentele, este posibilă dezvoltarea trombocitopeniei, leucopeniei, pancitopeniei, care, cu excepția azatioprinei, se dezvoltă lent și regresează după întreruperea tratamentului.

Posibile complicații toxice sub formă de fibroză pulmonară interstițială ca răspuns la ciclofosfamidă și metotrexat. Acesta din urmă dă o complicație atât de rară precum ciroza hepatică. Sunt extrem de rare pentru azatioprină și necesită întreruperea tratamentului și terapie simptomatică.

Cele mai frecvente complicații pentru acest grup sunt tulburările gastro-intestinale: greață, vărsături, anorexie, diaree și dureri abdominale. Sunt

au un efect dependent de doză și apar cel mai adesea cu azatioprină. Cu aceasta, este posibilă și hiperuricemia, necesitând ajustarea dozei și numirea alopurinolului.

Metotrexatul este mai bine tolerat decât alte medicamente de bază, deși frecvența reacțiilor adverse ajunge la 50%. Pe lângă efectele secundare de mai sus, sunt posibile pierderi de memorie, stomatită, dermatită, stare de rău, oboseală, ceea ce necesită ajustarea dozei sau anularea.

Ciclosporina are mai puține efecte secundare imediate și pe termen lung în comparație cu alți agenți imunosupresori. Posibilă dezvoltare a hipertensiunii arteriale, azotemie tranzitorie cu efect dependent de doză; hipertricoză, parestezie, tremor, hiperbilirubinemie moderată și fermentemie. Cel mai adesea apar la începutul tratamentului și dispar de la sine; numai cu complicații persistente, este necesară retragerea medicamentului.

În general, apariția efectelor nedorite poate depăși semnificativ efectul terapeutic care se dezvoltă lent al imunosupresoarelor. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când alegeți un medicament de bază. Complicațiile comune acestora sunt prezentate în tabel. 25-12.

Tabelul 25-12. Efectele secundare ale imunosupresoarelor

"0" - nedescris, "+" - descris, "++" - descris relativ des, "?" - nu există date, "(+)" - interpretarea clinică nu este cunoscută.

Toate medicamentele, cu excepția chinolinei, sunt contraindicate în bolile infecțioase acute și, de asemenea, nu sunt prescrise în timpul sarcinii (cu excepția medicamentelor sulfanilamide). Preparatele din aur, D-penicilamină și citostatice sunt contraindicate în diferite afecțiuni ale hematopoiezei; levamisol - cu antecedente de agranulocitoză medicamentoasă și chinolină - cu citopenii severe,

nu are legătură cu boala de bază care urmează să fie tratată cu aceste medicamente. Leziunile difuze ale rinichilor și insuficiența renală cronică sunt o contraindicație pentru numirea medicamentelor de aur, chinolină, D-penicilamină, metotrexat, ciclosporină; cu insuficiență renală cronică, doza de ciclofosfamidă este redusă. Cu leziuni ale parenchimului hepatic, preparatele de aur, chinolina, citostaticele nu sunt prescrise, ciclosporina este prescrisă cu prudență. În plus, contraindicațiile pentru utilizarea preparatelor de aur sunt diabetul zaharat, defectele cardiace decompensate, tuberculoza miliară, procesele fibro-cavernoase în plămâni, cașexia; contraindicații relative - reacții alergice severe în trecut (prescripți medicamentul cu precauție), seronegativitate pentru factorul reumatoid (în acest caz, este aproape întotdeauna prost tolerat). D-penicilamina nu este prescrisă pentru astmul bronșic; A se utiliza cu prudență în caz de intoleranță la penicilină, la vârstnici și senile. Contraindicații la numirea medicamentelor sulfa - hipersensibilitate nu numai la sulfonamide, ci și la salicilați, iar sulfonamidele și chinolina nu sunt prescrise pentru porfirie, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Derivații de chinolină sunt contraindicați în leziunile severe ale mușchiului inimii, în special cele combinate cu tulburări de conducere, în boli ale retinei, psihoze. Ciclofosfamida nu este prescrisă pentru bolile cardiace severe, în stadiile terminale ale bolilor, cu cașexie. Ulcerele gastroduodenale sunt o contraindicație relativă la numirea metotrexat. Ciclosporina este contraindicată în hipertensiunea arterială necontrolată, neoplasmele maligne (pentru psoriazis, poate fi utilizată pentru bolile maligne ale pielii). Un istoric de reacții toxic-alergice la orice sulfonamide este o contraindicație la numirea sulfasalazinei.

Alegerea medicamentelor

În ceea ce privește eficacitatea terapeutică, preparatele de aur și imunosupresoarele ocupă primul loc, totuși, potențiala oncogenitate și citotoxicitate a acestora din urmă le fac, în unele cazuri, să fie tratate ca agenți de rezervă; urmate de sulfonamide și D-penicilamină, care este mai puțin bine tolerată. Terapia de bază este mai bine tolerată de pacienții cu poliartrită reumatoidă seropozitivă cu factor reumatoid.

Tabelul 25-13. Indicații pentru prescrierea diferențiată a antiinflamatoarelor de bază

D-penicilamina este ineficientă în forma centrală de spondilită anchilozantă și alte spondiloartropatii HLA-B27-negative.

Principala indicație pentru numirea sărurilor de aur este artrita reumatoidă rapid progresivă cu dezvoltarea precoce a eroziunilor osoase,

forma articulară a bolii cu semne de sinovită activă, precum și forma articular-viscerală cu noduli reumatoizi, sindroamele Felty și Sjogren. Eficacitatea sărurilor de aur se manifestă prin regresia sinovitei și a manifestărilor viscerale, inclusiv nodulii reumatoizi.

Există dovezi ale eficacității sărurilor de aur în artrita reumatoidă juvenilă, artrita psoriazică, observații separate indică eficacitatea în forma discoidă a lupusului eritematos (auranofin).

La pacienții care o tolerează bine, rata de ameliorare sau remisiune ajunge la 70%.

D-penicilamina este utilizată în principal în poliartrita reumatoidă activă, inclusiv la pacienții rezistenți la tratamentul cu preparate cu aur; indicații suplimentare sunt prezența unui titru ridicat de factor reumatoid, noduli reumatoizi, sindromul Felty, boala pulmonară reumatoidă. În ceea ce privește frecvența de dezvoltare a îmbunătățirii, severitatea și durata acesteia, în special remisiunea, D-penicilamina este inferioară preparatelor de aur. Medicamentul este ineficient la 25-30% dintre pacienți, în special, cu un haplotip HLA-B27. D-penicilamina este considerată componenta principală în terapia complexă a sclerodermiei sistemice, iar eficiența sa în tratamentul cirozei biliare, reumatismului palindromic și artritei juvenile a fost demonstrată.

O indicație pentru numirea medicamentelor cu chinolină este prezența unui proces inflamator imun cronic într-o serie de boli reumatice, în special în timpul remisiunii pentru a preveni recăderile. Sunt eficiente în lupusul eritematos discoid, fasciita eozinofilă, dermatomicita juvenilă, reumatismul palindromic și unele forme de spondiloartropatii seronegative. În poliartrita reumatoidă, ca monoterapie, se utilizează pentru cazurile ușoare, precum și în perioada de remisiune atinsă. Preparatele de chinolină sunt utilizate cu succes în terapia complexă cu alte preparate de bază: citostatice, preparate cu aur.

Imunosupresoarele (ciclofosfamidă, azatioprină, metotrexat) sunt indicate pentru formele severe și rapid progresive de boli reumatice cu activitate ridicată, precum și pentru eficacitatea insuficientă a terapiei anterioare cu steroizi: pentru artrita reumatoidă, sindromul Felty și Still, leziuni sistemice ale țesutului conjunctiv (lupus sistemic). eritematos, dermatopolimiozita, sclerodermie sistemica, vasculita sistemica: granulomatoza Wegener, periarterita nodosa, boala Takayasu, sindromul Cherd

zha-Strauss, boala Harton, vasculită hemoragică cu afectare a rinichilor, boala Behcet, sindromul Goodpasture).

Imunosupresoarele au un efect de economisire a steroizilor, ceea ce face posibilă reducerea dozei de glucocorticoizi și a severității efectelor secundare ale acestora.

Există câteva caracteristici în numirea medicamentelor din acest grup: ciclofosfamida este medicamentul de alegere pentru vasculita sistemică, vasculita reumatoidă, leziunile lupusului sistemului nervos central și rinichilor; metotrexat - pentru artrita reumatoida, spondiloartrita seronegativa, artropatia psoriazica, spondilita anchilozanta; Azatioprina este cea mai eficientă în manifestările cutanate ale lupusului eritematos sistemic și glomerulonefritei lupice. Este posibil să se prescrie secvențial citostatice: ciclofosfamidă cu transfer ulterior la azatioprină cu o scădere a activității procesului și pentru a obține stabilizarea, precum și pentru a reduce severitatea efectelor secundare de la ciclofosfamidă.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS, AINS) sunt medicamente care au efecte analgezice (analgezice), antipiretice și antiinflamatoare.

Mecanismul lor de acțiune se bazează pe blocarea anumitor enzime (COX, ciclooxigenază), ele sunt responsabile de producerea de prostaglandine - substanțe chimice care contribuie la inflamație, febră, durere.

Cuvântul „nesteroidian”, care este conținut în numele grupului de medicamente, subliniază faptul că medicamentele din acest grup nu sunt analogi sintetici ai hormonilor steroizi - medicamente puternice antiinflamatoare hormonale.

Cei mai cunoscuți reprezentanți ai AINS: aspirina, ibuprofenul, diclofenacul.

Cum funcționează AINS?

Dacă analgezicele luptă direct cu durerea, atunci AINS reduc atât cele mai neplăcute simptome ale bolii: atât durerea, cât și inflamația. Majoritatea medicamentelor din acest grup sunt inhibitori neselectivi ai enzimei ciclooxigenazei, inhibând acțiunea ambelor izoforme (soiuri) - COX-1 și COX-2.

Ciclooxigenaza este responsabilă pentru producerea de prostaglandine și tromboxan din acidul arahidonic, care la rândul său este obținut din fosfolipidele membranei celulare de către enzima fosfolipaza A2. Prostaglandinele, printre alte funcții, sunt mediatori și regulatori în dezvoltarea inflamației. Acest mecanism a fost descoperit de John Wayne, care mai târziu a primit Premiul Nobel pentru descoperirea sa.

Când sunt prescrise aceste medicamente?

De regulă, AINS sunt utilizate pentru a trata inflamația acută sau cronică însoțită de durere. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene au câștigat o popularitate deosebită pentru tratamentul articulațiilor.

Enumeraţi bolile care prescrie aceste medicamente:

• (dureri menstruale);
• dureri osoase cauzate de metastaze;
• durere postoperatorie;
• febră (creșterea temperaturii corpului);
• obstructie intestinala;
• colică renală;
• durere moderată din cauza inflamației sau leziunilor țesuturilor moi;
• dureri lombare;
• durere la .

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS, AINS) sunt un grup de medicamente a căror acțiune vizează tratamentul simptomatic (calmarea durerii, inflamația și scăderea temperaturii) în bolile acute și cronice. Acțiunea lor se bazează pe scăderea producției de enzime speciale numite ciclooxigenaze, care declanșează mecanismul de reacție la procesele patologice din organism, precum durerea, febra, inflamația.

Medicamentele din acest grup sunt utilizate pe scară largă în întreaga lume. Popularitatea lor este asigurată de o bună eficiență pe fondul unei siguranțe suficiente și al toxicității scăzute.

Cei mai cunoscuți reprezentanți ai grupului AINS sunt pentru cei mai mulți dintre noi aspirina (), ibuprofenul, analginul și naproxenul, disponibile în farmaciile din majoritatea țărilor lumii. Paracetamolul (acetaminofenul) nu este un AINS deoarece are o activitate antiinflamatoare relativ slabă. Acționează împotriva durerii și temperaturii pe același principiu (prin blocarea COX-2), dar în principal numai în sistemul nervos central, aproape fără a afecta restul corpului.

Durerea, inflamația și febra sunt afecțiuni patologice frecvente care însoțesc multe boli. Dacă luăm în considerare evoluția patologică la nivel molecular, putem observa că organismul „forțează” țesuturile afectate să producă substanțe biologic active – prostaglandine, care, acționând asupra vaselor și fibrelor nervoase, provoacă umflături locale, roșeață și durere.

În plus, aceste substanțe asemănătoare hormonilor, ajungând în cortexul cerebral, afectează centrul responsabil de termoreglare. Astfel, se dau impulsuri despre prezența unui proces inflamator în țesuturi sau organe, astfel încât apare o reacție corespunzătoare sub formă de febră.

Responsabil pentru declanșarea mecanismului de apariție a acestor prostaglandine este un grup de enzime numite ciclooxigenaze (COX) . Acțiunea principală a medicamentelor nesteroidiene vizează blocarea acestor enzime, ceea ce, la rândul său, duce la inhibarea producției de prostaglandine, care cresc sensibilitatea receptorilor nociceptivi responsabili de durere. În consecință, senzațiile dureroase care aduc suferință unei persoane, senzații neplăcute, sunt oprite.

Tipuri din spatele mecanismului de acțiune

AINS sunt clasificate în funcție de structura lor chimică sau mecanismul de acțiune. Medicamentele de mult cunoscute ale acestui grup au fost împărțite în tipuri în funcție de structura lor chimică sau de origine, de atunci mecanismul acțiunii lor era încă necunoscut. AINS moderne, dimpotrivă, sunt de obicei clasificate în funcție de principiul de acțiune - în funcție de tipul de enzime asupra cărora acționează.

Există trei tipuri de enzime ciclooxigenaze - COX-1, COX-2 și controversatul COX-3. În același timp, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, în funcție de tip, afectează principalele două dintre ele. Pe baza acestui fapt, AINS sunt împărțite în grupuri:

• inhibitori neselectivi (blocante) ai COX-1 și COX-2- actioneaza imediat asupra ambelor tipuri de enzime. Aceste medicamente blochează enzimele COX-1, care, spre deosebire de COX-2, sunt prezente în mod constant în corpul nostru, îndeplinind diverse funcții importante. Prin urmare, expunerea la acestea poate fi însoțită de diferite efecte secundare, iar un efect negativ deosebit este asupra tractului gastrointestinal. Aceasta include majoritatea AINS clasice.
• inhibitori selectivi ai COX-2. Acest grup afectează numai enzimele care apar în prezența anumitor procese patologice, cum ar fi inflamația. Luarea unor astfel de medicamente este considerată mai sigură și de preferat. Ele nu afectează atât de negativ tractul gastrointestinal, dar, în același timp, sarcina asupra sistemului cardiovascular este mai mare (pot crește presiunea).
• inhibitori selectivi ai AINS COX-1. Acest grup este mic, deoarece aproape toate medicamentele care afectează COX-1 afectează COX-2 în grade diferite. Un exemplu este acidul acetilsalicilic în doză mică.

În plus, există enzime COX-3 controversate, a căror prezență a fost confirmată numai la animale și sunt uneori denumite COX-1. Se crede că producția lor este ușor încetinită de paracetamol.

Pe lângă reducerea febrei și eliminarea durerii, AINS sunt recomandate pentru vâscozitatea sângelui. Medicamentele cresc partea lichidă (plasma) și reduc elementele formate, inclusiv lipidele care formează plăci de colesterol. Datorită acestor proprietăți, AINS sunt prescrise pentru multe boli ale inimii și vaselor de sânge.

Lista AINS

AINS majore neselective

Derivați acizi:

• acetilsalicilic (aspirina, diflunisal, salasat);
• acid arilpropionic (ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, ketoprofen, acid tiaprofenic);
• acid arilacetic (diclofenac, fenclofenac, fentiazac);
• heteroarilacetic (ketorolac, amtolmetină);
• indol/inden al acidului acetic (indometacin, sulindac);
• antranilic (acid flufenamic, acid mefenamic);
• enolic, în special oxicam (piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam);
• metansulfonic (analgin).

Acidul acetilsalicilic (aspirina) este primul AINS cunoscut, descoperit în 1897 (toate celelalte au apărut după anii 1950). În plus, este singurul agent capabil să inhibe ireversibil COX-1 și, de asemenea, sa demonstrat că împiedică lipirea trombocitelor. Astfel de proprietăți îl fac util în tratamentul trombozei arteriale și pentru prevenirea complicațiilor cardiovasculare.

Inhibitori selectivi ai COX-2

• rofecoxib (Denebol, Vioxx întrerupt în 2007)
• Lumiracoxib (Prexige)
• parecoxib (Dynastat)
• etoricoxib (Arcosia)
• celecoxib (Celebrex).

Principalele indicații, contraindicații și efecte secundare

Astăzi, lista NVPS este în continuă extindere, iar rafturile farmaciilor primesc în mod regulat medicamente de nouă generație care pot scădea simultan temperatura, ameliorează inflamația și durerea într-o perioadă scurtă de timp. Datorită efectului ușor și economisitor, dezvoltarea consecințelor negative sub formă de reacții alergice, precum și deteriorarea organelor tractului gastrointestinal și sistemului urinar este minimizată.

Masa. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - indicații

proprietatea unui dispozitiv medical	Boli, starea patologică a corpului
Antipiretic	Temperatură ridicată (peste 38 de grade).
Antiinflamator	Boli ale sistemului musculo-scheletic - artrita, artroza, osteocondroza, inflamatia musculara (miozita), spondiloartrita. Aceasta include și mialgia (apare adesea după o vânătaie, o entorsă sau o leziune a țesuturilor moi).
Analgezic	Medicamentele sunt utilizate pentru menstruație și dureri de cap (migrene), sunt utilizate pe scară largă în ginecologie, precum și pentru colici biliare și renale.
Agent antiagregant plachetar	Tulburări cardiologice și vasculare: cardiopatie ischemică, ateroscleroză, insuficiență cardiacă, angină pectorală. În plus, este adesea recomandat pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a infarctului.

Antiinflamatoarele nesteroidiene au o serie de contraindicații care trebuie luate în considerare. Medicamentele nu sunt recomandate pentru tratament dacă pacientul:

• ulcer peptic al stomacului și duodenului;
• boli de rinichi - este permis un aport limitat;
• tulburare de coagulare a sângelui;
• perioada de gestație și alăptare;
• Anterior, au fost observate reacții alergice pronunțate la medicamentele din acest grup.

În unele cazuri, este posibilă formarea unui efect secundar, în urma căruia compoziția sângelui se modifică (apare o „fluiditate”) și pereții stomacului devin inflamați.

Dezvoltarea unui rezultat negativ se explică prin inhibarea producției de prostaglandine nu numai în focarul inflamat, ci și în alte țesuturi și celule sanguine. În organele sănătoase, substanțele asemănătoare hormonilor joacă un rol important. De exemplu, prostaglandinele protejează mucoasa stomacului de efectele agresive ale sucului digestiv asupra acestuia. Prin urmare, administrarea NVPS contribuie la dezvoltarea ulcerelor gastrice și duodenale. Dacă o persoană are aceste boli și încă ia medicamente „ilicite”, atunci cursul patologiei se poate agrava până la perforarea (descoperirea) defectului.

Prostaglandinele controlează coagularea sângelui, astfel încât lipsa acestora poate duce la sângerare. Boli pentru care ar trebui efectuate examinări înainte de a prescrie un curs de NVPS:

• încălcarea hemocoagulării;
• boli ale ficatului, splinei și rinichilor;
• Varice;
• boli ale sistemului cardiovascular;
• patologii autoimune.

De asemenea, efectele secundare includ afecțiuni mai puțin periculoase, cum ar fi greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, scaune moale și balonare. Uneori sunt remediate și manifestările pielii sub formă de mâncărime și o mică erupție cutanată.

Aplicație pe exemplul principalelor medicamente din grupul AINS

Luați în considerare cele mai populare și eficiente medicamente.

Un drog	Calea de administrare în organism (forma de eliberare) și dozare						Nota de aplicare
	în aer liber		prin tractul gastrointestinal		injecţie
	unguent	gel	tablete	lumânări	Injectare în / m	Administrare intravenoasă
Diclofenac (Voltaren)	De 1-3 ori (2-4 grame pe zonă afectată) pe zi		20-25 mg de 2-3 ori pe zi	50-100 mg o dată pe zi	25-75 mg (2 ml) de 2 ori pe zi	—	Comprimatele trebuie luate fără a mesteca, cu 30 de minute înainte de mese, cu multă apă.
Ibuprofen (Nurofen)	Benzi 5-10 cm, frecați de 3 ori pe zi	Fâșie de gel (4-10 cm) de 3 ori pe zi	1 filă. (200 ml) de 3-4 ori pe zi	Pentru copii de la 3 la 24 de luni. (60 mg) de 3-4 ori pe zi	—	2 ml de 2-3 ori pe zi	Pentru copii, medicamentul este prescris dacă greutatea corporală depășește 20 kg
indometacina	4-5 cm unguent de 2-3 ori pe zi	De 3-4 ori pe zi, (fasie - 4-5 cm)	100-125 mg de 3 ori pe zi	25-50 mg de 2-3 ori pe zi	30 mg - 1 ml soluție 1-2 r. pe zi	60 mg - 2 ml de 1-2 ori pe zi	În timpul sarcinii, indometacina este utilizată pentru a reduce tonusul uterin pentru a preveni nașterea prematură.
Ketoprofen	Îndepărtați 5 cm de 3 ori pe zi	3-5 cm de 2-3 ori pe zi	150-200 mg (1 tab.) de 2-3 ori pe zi	100-160 mg (1 supozitor) de 2 ori pe zi	100 mg de 1-2 ori pe zi	100-200 mg dizolvate în 100-500 ml de ser fiziologic	Cel mai adesea, medicamentul este prescris pentru durerea sistemului musculo-scheletic.
Ketorolac	1-2 cm de gel sau unguent - de 3-4 ori pe zi		10 mg de 4 ori pe zi	100 mg (1 supozitor) de 1-2 ori pe zi	0,3-1 ml la fiecare 6 ore	0,3-1 ml bolus de 4-6 ori pe zi	Luarea medicamentului poate masca semnele unei boli infecțioase acute
Lornoxicam (Xefocam)	—	—	4 mg de 2-3 ori pe zi sau 8 mg de 2 ori pe zi	—	Doza inițială - 16 mg, întreținere - 8 mg - de 2 ori pe zi		Medicamentul este utilizat pentru sindromul durerii de severitate moderată și mare
Meloxicam (Amelotex)	—	4 cm (2 grame) de 2-3 ori pe zi	7,5-15 mg de 1-2 ori pe zi	0,015 g de 1-2 ori pe zi	10-15 mg de 1-2 ori pe zi	—	În insuficiența renală, doza zilnică admisă este de 7,5 mg
Piroxicam	2-4 cm de 3-4 ori pe zi		10-30 mg o dată pe zi	20-40 mg de 1-2 ori pe zi	1-2 ml o dată pe zi	—	Doza zilnică maximă admisă este de 40 mg
Celecoxib (Celebrex)	—	—	200 mg de 2 ori pe zi	—	—	—	Medicamentul este disponibil numai sub formă de capsule acoperite care se dizolvă în tractul gastrointestinal
Aspirina (acid acetilsalicilic)	—	—	0,5-1 gram, nu luați mai mult de 4 ore și nu mai mult de 3 comprimate pe zi	—	—	—	Dacă au existat reacții alergice la penicilină în trecut, atunci Aspirina trebuie prescrisă cu prudență.
Analgin	—	—	250-500 mg (0,5-1 tab.) de 2-3 ori pe zi		250 - 500 mg (1-2 ml) de 3 ori pe zi		Analgin în unele cazuri poate avea incompatibilitate medicamentoasă, așa că nu este recomandat să îl amestecați într-o seringă cu alte medicamente. De asemenea, este interzis în unele țări.

Atenţie! Tabelele arată dozele pentru adulți și adolescenți a căror greutate corporală depășește 50-50 kg. Multe medicamente pentru copiii sub 12 ani sunt contraindicate. În alte cazuri, doza este selectată individual, luând în considerare greutatea corporală și vârsta.

Pentru ca medicamentul să acționeze cât mai curând posibil și să nu dăuneze sănătății, trebuie să respectați regulile binecunoscute:

• Unguentele și gelurile sunt aplicate pe zona dureroasă, apoi frecate în piele. Înainte de a vă pune hainele, merită să așteptați absorbția completă. De asemenea, nu este recomandat să luați proceduri cu apă timp de câteva ore după tratament.
• Tabletele trebuie luate strict conform instrucțiunilor, fără a depăși rata zilnică admisă. Dacă durerea sau inflamația este prea pronunțată, atunci merită să informați medicul curant despre aceasta pentru a alege un alt medicament mai puternic.
• Capsulele trebuie spălate cu multă apă fără a îndepărta învelișul protector.
• Supozitoarele rectale acționează mai repede decât tabletele. Absorbția substanței active are loc prin intestine, deci nu există un efect negativ și iritant asupra pereților stomacului. Dacă medicamentul este prescris unui copil, atunci tânărul pacient trebuie așezat pe partea stângă, apoi introduceți ușor lumânarea în anus și strângeți strâns fesele. În zece minute, asigurați-vă că medicamentul rectal nu iese.
• Injecțiile intramusculare și intravenoase se fac numai de către un medic! Este necesar să se facă injecții în camera de manipulare a unei instituții medicale.

În ciuda faptului că medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene sunt disponibile fără prescripție medicală, ar trebui să vă consultați întotdeauna cu medicul dumneavoastră înainte de a le lua. Faptul este că acțiunea acestui grup de medicamente nu are ca scop tratarea bolii, ameliorarea durerii și disconfortului. Astfel, patologia începe să progreseze și este mult mai dificil să-i oprești dezvoltarea la depistare decât s-ar fi făcut înainte.