Посібник для медичного персоналу з безпечного поводження з протипухлинними препаратами. Цитотоксичні засоби

Catad_tema Рак молочної залози - статті

Нові принципи цитотоксичної системної терапії первинного раку молочної залози

Л. Нортон

Медичний коледж Вайль Корнельського Університету
Кафедра клінічної онкологіїОнкологічний центр Слоун-Кеттерінг, Нью-Йорк, США

Понад сорок років тому вперше було розпочато випробування алкілуючих агентів, відтоді в галузі системної терапії раку молочної залози (РМЗ) було досягнуто значного прогресу. В основі двох найважливіших досягнень, а саме використання гормональних методівлікування та застосування трастузумабу лежить парадигма прицільного впливу на молекули, пов'язані зі злоякісним фенотипом. Перший із цих підходів стосується використання препаратів, що зв'язуються з естрогеновими рецепторами (прикладом такого препарату є тамоксифен), або агентів, які позбавляють рецептор можливості взаємодіяти з ендогенним естрогеном (наприклад, інгібітори ароматази). Другий підхід стосується використання моноклонального антитіла для інактивації рецептора HER-2, який іноді (25% випадків) виявляє гіперекспресію в пухлини молочної залози. HER-2, представник сімейства рецепторів епідермального фактора росту, бере участь у каскаді тирозин-кінази, який починається на клітинної мембраниі забезпечує транскрипційний контроль різних молекул, що надають регулюючий вплив на зростання. Однак у біології злоякісного росту існують і численні інші мішені протипухлинних препаратів, незважаючи на те, що більшість таких препаратів також активні щодо клітин, що нормально діляться. Наприклад, мішенню ТАКСОЛА є мікротрубочки, які необхідні для багатьох нормальних процесівв організмі. Чому препарати, що впливають на такі універсальні процеси, мають специфічний протираковий ефект, є однією з найбільших загадоксучасної біології.

Прийнято вважати, що за винятком двох конкретних прикладів, гормонотерапії та використання трастузумабу, більшість наших успіхів у галузі лікування онкологічних захворюваньзаснована на емпіричному підході, а не на раціональному створенні ліків. Мені здається, що така точка зору є типовим прикладом спотворення історії та несправедлива по відношенню до наших попередників у галузі медичної онкології. Підходи, що ґрунтуються на екстраполяції результатів, отриманих в інших галузях знань, не є новою концепцією, незважаючи на те, що науковий арсенал протягом останніх кількох років надзвичайно збагатився. Екстраполяційні та клінічні дослідження завжди намагаються використовувати найвищий рівень наукового розуміння свого часу, навіть якщо за сучасними мірками це розуміння є примітивним. Більше того, можна з упевненістю стверджувати, що сьогоднішня наука в найближчому майбутньому також здаватиметься примітивною, але це не означає, що ми нерозумні у своїх наукових дослідженнях. Нас має надихати розуміння того, що значного прогресу досягнуто без задовільного розуміння біології. Наші можливості постійно розширюватимуться і наш оптимізм зростатиме в міру того, як розширюються наші знання в галузі регуляції мітозу, апоптозу, біології строми та судин, імунних механізмів та тисячі інших питань, що мають величезне потенційне значення.

На сьогоднішній день ми встановили низку ключових фактів щодо системної цитотоксичної терапії:

• Хіміотерапія може вбивати ракові клітини
• Більшість клітин має резистентність до певних препаратів.
• Деякі клітини є резистентними до всіх наявних в даний час препаратів, які використовуються в терапевтичних дозах
• Поєднана хіміотерапія підвищує тривалість ремісії
• Послідовна хіміотерапія покращує загальну тривалість періоду, протягом якого захворювання вдається контролювати
• Вихід у ремісію означає контроль симптомів захворювання, та покращення виживання
• Використання ад'ювантної терапії збільшує тривалість періоду без ознак захворювання та загальне виживання
• В умовах клінічного застосуванняпрепарату крива доза-ефект не обов'язково має строго висхідний характер.

Ми також визначили цілий рядобластей, в яких потрібне покращення рівня наших знань:

• Як конкретно діє хіміотерапія?
• Як ми можемо передбачити ремісію?
• Що являє собою оптимальна схема лікування (дози та графік введення)?
• Як ми можемо забезпечити максимальну ефективність за мінімальної токсичності?
• Як ми найкращим чиномможемо застосувати наше знання біології пухлини та організму для оптимізації клінічних результатів?

На підставі кінетичних моделей можна припустити, що одним із недоліків цитотоксичного лікування, націленого на клітинний мітоз, є швидке розростання пухлинних клітин після субкуративної терапії Як буде показано на основі комп'ютерного моделювання, цю проблему неможливо подолати за допомогою простого прийомунарощування доз. Створені в Останнім часомматематичні моделі показали, що фрактальна геометрія раку може бути джерелом серйозних ускладненьв цьому відношенні. Однак можна спробувати використовувати фактор фрактальної структури як позитивний, якщо крім цитотоксичної терапії звернутися до методів лікування, спрямованих на пригнічення ангіогенезу та діючих на позаклітинний матрикс. Теорія дозволяє припустити, що справді ефективна форма лікування може зажадати комбінованого на множинні компоненти злоякісного фенотипу. Наприклад, трастузумаб, людський варіант мишачого моноклонального антитіла 4D5 (який зв'язується з рецептором HER-2 та інактивує його) зв'язується з HER-2 з високою афінністю. При клінічному використанні як монопрепарат трастузумаб має слабкою активністющодо раку молочної залози, даючи не більше 20% ремісій у випадках з 2+ або вищою, за даними імуногістохімічного аналізу, експресією HER-2 (поки подібні дослідження були проведені лише на таких хворих). Оскільки у 25% всіх первинних хворих відзначається певний рівень гіперекспресії, було доцільно спланувати випробування таким чином, щоб вивчити здатність трастузумабу підвищувати ефективність звичайної хіміотерапії. З цією метою група міжнародних дослідників розпочала дослідження на хворих з метастатичною формою РМЗ, які не отримували раніше хіміотерапії та у яких мала місце гіперекспресія HER-2. Хворі, які раніше не отримували лікування антрациклінами за ад'ювантним протоколом, були рандомізовані на лікування доксорубіцином (або епірубіцином), схему доксорубіцин/циклофосфамід (АС) або на схему АС у поєднанні з трастузумабом. Хворі, які отримували ад'ювантну хіміотерапію на основі антрацикліну, були розбиті на підгрупи, яким вводили ТАКСОЛ один раз на три тижні або ТАКСОЛ у комбінації з трастузумабом. Коли хворі завершили лікування за протоколом, ті з них, які не отримували трастузумаб, могли бути спрямовані на лікування цим препаратом у поєднанні з будь-яким хіміотерапевтичним агентом в рамках нерандомізованого відкритого випробування. Хворі у групі ТАКСОЛА мали найгірший прогноз порівняно з тими хворими, які перебували у групі АС за критеріями статусу лімфатичних вузлівна момент постановки діагнозу, більшого відсотка хворих, яким проводилася ад'ювантна терапія (98% та 47%, відповідно), (включаючи високодозову хіміотерапію із захистом кровотворних стовбурових клітин), а також більш короткого періоду, вільного від ознак захворювання.

Дослідження показало, що загальний відсоток ремісій групи АС становив 42%, а групі АС+трастузумаб – 56% (Р=0,0197). У разі застосування ТАКСОЛу відповідні цифри збільшувалися від 17 до 41% (Р=0,0002). У хворих, які отримували АС у поєднанні з трастузумабом (n=143), середній (медіана) час до початку прогресії захворювання становив 7,8 місяця, тоді як для хворих, які отримували лікування тільки за протоколом АС, він становив 6,1 місяця (n = 138) (Р = 0,0004). Для групи ТАКСОЛА перевага, пов'язана з трастузумабом, була ще більш вражаючою: 6,9 місяця (n=92) порівняно з 3,0 (n=96) (Р=0,0001). (Мала тривалість періоду до прогресії захворювання в групі, яка отримувала тільки ТАКСОЛ, ймовірно пов'язана з дуже поганим прогнозом хворих у цій групі. Це робить результати, отримані у групі хворих, які отримували ТАКСОЛ у комбінації з трастузумабом, у яких прогноз був настільки ж незадовільним, ще більш цікавими). Час до моменту, коли лікування стає неефективним, також збільшилося в результаті додавання трастузумабу з 56 до 72 місяця на схемі АС і від 29 до 58 місяця у випадку ТАКСОЛА; Як випливає з отриманих даних, це призвело до високодостовірного збільшення загального виживання приблизно 25%. При лікуванні комбінацією трастузумаб/доксорубіцин/циклофосфамід ускладнення кардіотоксичного характеру спостерігалися у 27% хворих (порівняно з 7%, які отримували лише АС). Для ТАКСОЛА відповідні цифри становили 12% у комбінації з трастузумабом та 1% у разі монотерапії; слід пам'ятати, що практично всі хворі у групі випробування, яка отримувала ТАКСОЛ, раніше отримували лікування антрацикліном за схемою ад'ювантної терапії. Кардіотоксичність ТАКСОЛА у поєднанні з трастузумабом, значно менш виражена, ніж кардіотоксичність комбінації антрациклін+трастузумаб, може відображати ефект “пам'яті” про субклінічної токсичності антрацикліну, що раніше мала місце.

Ці результати свідчать про значний прогрес у лікуванні хворих з метастатичною формою раку молочної залози при гіперекспресії HER-2, але цим їхнє значення не обмежується. Висновки з отриманих даних, важливі створення більш досконалих форм лікування у майбутньому. Дане випробування показує важливість комбінованого на мішені, у разі такими є микротубулин і HER-2. Крім того, вибір як мішені пов'язаних з мембраною тирозинкіназ із сімейства рецепторів епідермального фактора росту є лише одним із можливих підходів до терапевтичного впливу на процес передачі сигналів, пов'язаних з мітозом. Наприклад, універсальним механізмом контролю зростання клітини є шлях, який визначається геном ras. Для функціонування цього гена його білковий продуктповинен піддаватися у клітині процесингу під дією ферменту під назвою фарнезил-трансферазу. У багатьох пухлинах (приблизно 30%) є аномальний ген Ras, цей ген дозволяє пухлинним клітинам вислизати від дії нормальних механізмів, що контролюють зростання. Для лікування таких пухлин був розроблений клас препаратів, які мають назву інгібіторів фарнезил-трансферази (ІФТ), які є напрочуд нетоксичними для нормальних клітин. Однак пухлини молочної залози лише в деяких випадках мають аномальний Ras, тому раніше передбачалося, що в більшості випадків ІФТ не володітимуть протипухлинною активністю. Тим не менше, вчені з Онкологічного центру Слоун-Кеттерінг показали, що всупереч очікуванням ІФТ дійсно викликає загибель клітин раку молочної залози, незважаючи на присутність нормального Ras, можливо тому, що ІФТ збільшує вміст р21 та р53. Ще більший інтерес викликає виражений синергізм між ІФТ та ТАКСОЛОМ та антитілами до HER-2 та рецепторів групи епідермальних факторів росту. Безумовно, йдеться про сферу, що представляє визначний інтерес, і в даний час плануються відповідні клінічні дослідження.

Хоча процеси регуляції мітозу, як і раніше, залишаються основною цитотоксичною мішенню. медикаментозної терапії, Нещодавні успіхи в галузі технології вакцин можуть віщувати еру ефективної імунотерапії. У Онкологічний центрСлоун-Кеттерінг, наприклад, ми провели імунізацію трьох груп хворих на РМЗ, що відносяться до певних груп високого ризику, трьома різними пептидами MUC1, що містять 30-32 амінокислоти (1_ повтори 20-амінокислотного повтору MUC1). У всіх хворих спостерігалася серологічна відповідь на використані для імунізації пептиди, причому антитіла виявлялися у високих титрах, хоча отримані сироватки реагували лише мінімальною мірою або зовсім не реагували з MUC1, фіксованим на ракових клітинах. Нещодавно стало ясно, що глікозилювання залишків серину і треоніну в MUC1 може змінювати або навіть підвищувати антигенність MUC1, і виявилося можливим отримати глікозильовані глікопептиди MUC1 в достатніх кількостяхдля випробувань щодо клінічної вакцинації, які проводяться в даний час. Для аналогічної імунологічної атаки на клітинах раку молочної залози існують і багато інших мішеней, і ми плануємо розпочати багатоцентрове випробування полівалентної вакцини ще до кінця 2000 року.

Ми можемо очікувати, що прицільна імунотерапія буде найбільш цінною в рамках підходу, заснованого на циторедукції, який в оптимальному випадку використовує останні дані, що стосуються регуляції мітозу та його порушень. Відповідно, сучасні дослідженняз клінічної онкології націлені деякі з найголовніших “невідомих областей”, у міру того, як ми досліджуємо механізми клітини, які виявляються настільки вдало пошкодженими з допомогою старих і нових форм медикаментозного на мітоз. Отримані в ході таких досліджень знання не тільки допоможуть нам створити ефективніші лікарські засоби, але також і вибрати найбільш ефективні формилікування, засновані на раціональній побудові профілю ракової клітини, як, наприклад, у разі визначення HER-2 та близьких до нього молекул. Ці підходи у поєднанні з успіхами в нашому розумінні кінетики росту пухлин, безумовно, приведуть до покращення терапії раку молочної залози, що є нашою кінцевою метою.

Заняття 28

ЗАСОБИ, СТИМУЛЮЮЧІ КРОВІТВОРІННЯ

ПРОТИПУХЛИНІ ЗАСОБИ

Форменні елементи крові недовговічні:

Еритроцити живуть 3 – 4 місяці

Гранулоцити – кілька днів (до тижня)

Тромбоцити – 7-12 днів

Проліферацію та первинну диференціацію стовбурових клітин у бік еритро- та лейкопоезу регулюють тканинноспецифічні гормони – фактори росту білкової природи.

Основним стимулятором, що запускає диференціювання та проліферацію клітин еритропоезу, є глікопротеїдний гормон нирок – еритропоетин.

Протианемічні засоби

Залізодефіцитні або гіпохромні анемії

Це одна з найпоширеніших форм недокрів'я

Причини дефіциту заліза в організмі

А. Підвищені потреби

1. У новонароджених, особливо недоношених

2. У дітей у період бурхливого зростання

3. У жінок у період вагітності та лактації

4. Екстремальні умови для організму

Тривале перебування у високогір'ї

Б. Неадекватне всмоктування

5. Після гастректомії

6. При тяжких захворюваннях тонкого кишечника, що призводять до синдрому

генералізованої мальабсорбції (поєднання гіповітамінозу, анемії та

гіпопротеїнемії, обумовлені порушенням всмоктування у тонкому кишечнику)

Менструальні кровотечі

Безсимптомні кровотечі у шлунково-кишковому тракті

Масивні крововтрати, якщо відшкодування дефіциту ОЦК здійснювалося

плазмозамінниками

Головним засобом лікування гіпохромних анемій є препарати заліза

Добова потреба у залізі у складі їжі для здорової дорослої людини становить приблизно 0,2 мг/кг (з огляду на те, що резорбується заліза приблизно 5 – 10%). Вона в 3 рази вища у дітей молодшого та в 5 разів вища у дітей грудного віку

Саме у дітей часто виникає дефіцит заліза з

Уповільненням зростання та розвитку,

Блідістю шкірних покривів,

млявістю,

Слабкістю,

Запамороченням,

Непритомністю

Розподіл заліза в організмі

1. До 70% заліза (3 – 4 грами) входить до складу гемоглобіну

2. Приблизно 10 – 20% заліза депоновані у формі феритину та гемосидерину.

3. Приблизно 10% заліза входить до складу м'язового білка – міоглобіну

4. Приблизно 1% заліза міститься в дихальних ферментах цитохромах та інших ферментах,

а також у комплексі з транспортним білком крові – трансферином

Джерела заліза та його Фармакокінетика

1. Джерелами заліза є багато харчових продуктів:

Більшою мірою - листові овочі

Цитрусові

У меншій мірі - інші овочі та фрукти

Злакові

М'ясо та риба

2. Всмоктування заліза покращують органічні кислоти

Аскорбінова

Яблучна

Лимонна

Фумарова

3. Погіршують всмоктування (утворюючи із залізом випадають осад і нерезорбирующиеся сполуки)

Солі кальцію

Фосфати

Тетрацикліни

4. Всмоктування заліза відбувається тільки!у 12-палій кишці та у верхньому відділі худої кишки

5. Всмоктується лише відновлена ​​(закисна) форма заліза (Fe2+)

у двовалентне і лише потім резорбується у кров

7. Двовалентне закисне залізо дифундує в кров, де зв'язується з транспортним білком.

плазми – трансферин і разом з ним поставляється органам споживачам

8. Частина незатребуваного трансферином заліза їжі зв'язується в клітинах слизової оболонки кишечника

з особливим білком апоферитином і депонується у вигляді феритину

9. При необхідності апоферитин віддає залізо трансферину, але головним чином!захищає

організм від надлишку заліза (так звана феритинова завіса)

10. Основним депо закисного заліза в організмі є:

Селезінка

11. При необхідності воно знову забирається трансферином і надходить у тканини, що потребують.

і насамперед у кістковий мозок

12. Спеціального механізму виведення заліза з організму немає.

13. Невелика кількість заліза губиться з епітеліальними клітинами кишечника

14. Слідові кількості заліза виводяться з жовчю, сечею та потім

15. Усі перелічені вище втрати становлять трохи більше 1 мг заліза на добу

16. Оскільки здатність організму до виведення заліза обмежена, то регулювання рівня

заліза досягається зміною кишкової абсорбції заліза залежно від

потреб організму

Лікування препаратами заліза

Лікування препаратами заліза проводиться переважно перорально.

Раніше популярні препарати тривалентного заліза, його солі з фітиновою кислотою та гліцерофосфатом сьогодні вважаються нераціональними

На даний момент практично застосовуються тільки солі закисного двовалентного заліза:

1. Сульфат - Ферроградумет, Тардіферон, Ферроплекс

2. Глюконат – Ферронал

3. Хлорид – Гемофер

4. Фумарат – Хеферол

Терапію гіпохромної анемії продовжують 3-6 місяців, а перші ознаки поліпшення при раціональному лікуванні проявляються через 5-7 днів (збільшення числа ретикулоцитів у крові). Кількість гемоглобіну починає наростати лише через 2-3 тижні і досягає норми через 1-3 місяці.

У схему лікуваннятакож входять:

1. Повноцінне харчування

2. Забезпечення організму вітамінами С, В6, Нд, В1 та ін.

3. Забезпечення організму мікроелементами – Cu, Co, Zn

Дозування виробляютьвиходячи з таких міркувань:

1. При гіпохромній анемії для побудови гемоглобіну потрібно постачати 50 – 100 мг елементарного

закисного заліза на добу

2. З прийнятого всередину заліза в середньому всмоктується 25% (краще сульфат та фумарат, гірше – глюконат)

3. Різні препарати заліза містять різну кількість закисного заліза (зазвичай від 40 до 70-100)

Багато гематологів скептично ставлятьсядо препаратів заліза пролонгованої дії та покритими кислотостійкою оболонкою, оскільки такі лікарські форми звільняють залізо нижче фізіологічної зони резорбції та ступінь її зменшується.

Парентеральна терапіяпрепаратами заліза проводиться лише у разі доведеного дефіциту заліза за неможливості хворим переносити або абсорбувати пероральні препарати, а також у пацієнтів із хронічною крововтратою, коли перорального прийому недостатньо. Мова йдепро:

Пацієнтах після резекції шлунка та 12-палої кишки

Пацієнтах із запальними захворюваннями проксимальної частини тонкої кишки

Пацієнти з мальабсорбцією

Пацієнти зі значною хронічною крововтратою з пошкоджень, які не можна

резецировать (наприклад, при спадковій геморагічній телеангіектозії – форма

ангіектазій – локальне розширення капілярів та дрібних судин, найчастіше на шкірі обличчя.

Захворювання поліетіологічно, іноді лікарсько детерміновано, наприклад, при

застосування кортикостероїдів)

Побічні ефекти терапії препаратами заліза

При ентеральному застосуванні

1. Нудота

2. Дискомфорт в епігастральній ділянці

3. Спастичні болі у животі

6. Чорний кал

При парентеральному застосуванні

1. Місцева болючість

2. Флебіти

3. Коричневе фарбування тканин у місці введення

4. Головний біль

5. Запаморочення

6. Лихоманка

7. Нудота

9. Артралгії

10. Болі в спині та суглобах

11. Кропивниця

12. Бронхоспазм

13. Тахікардія

14. Алергічні реакції

15. Іноді – анафілактичний шок

Гострі отруєння препаратами заліза

Виникають майже виключно у дітей. Якщо дорослі переносять великі дозипероральних препаратів заліза без серйозних наслідків, то у дітей прийом лише 10 таблеток може призвести до смерті. Тому всі препарати заліза слід тримати в щільно закритих контейнерах далеко від дітей.

Великі кількості перорального заліза можуть викликати гастроентерит з кривавою діареєю, за якою слідує задишка, порушення свідомості та шок. Найчастіше після цього настає деяке поліпшення, але за ним можуть бути важкий метаболічний ацидоз, кома і смерть.

Хронічні отруєння препаратами заліза

Хронічна токсичність заліза або перевантаження відома також як гемохроматоз або гемосидероз.

Характеризується відкладенням надлишку заліза в серці, печінці, підшлунковій залозі та інших органах та тканинах, що може призвести до органної недостатності та смерті.

Для видалення надлишків заліза використовуються комплексони, які міцно зв'язуються із залізом та прискорюють його виділення у 4 – 5 разів – дефероксамін.

Мегалобластичні або гіперхромні анемії

МБА викликаються дефіцитом вітаміну В12 і (рідше) фолієвою кислотою Вс

Анемія такого типу може бути наслідком:

1. Первинної втрати “ внутрішнього фактора” слизової оболонки шлунка – хвороба Аддісона – Бірмера

2. Тотальної резекції шлунка з приводу раку або виразки.

3. Атрофічних процесів у слизовій оболонці шлунка і 12-палої кишки

4. Зараження широким лентець

5. Харчування виключно рослинною їжею

6. Застосування цитостатичних засобів – антиметаболітів, а також алкілуючих агентів

Механізм порушення

Так як основним дефектом при цих авітамінозах є порушення синтезу ДНК, пригнічується розподіл клітини при збереженому синтезі білка і РНК.

Це призводить до утворення великих (макроцитарних) еритроцитів із високим показником співвідношення РНК: ДНК.

Такі еритроцити є аномальними і вкрай чутливими до деструктивних наслідків.

Крім того, у них різко знижена здатність переносити кисень.

При морфологічному дослідженні кісткового мозку відзначається велика кількість клітин, підвищення кількості аномальних попередників еритроцитів (мегалобластів), але дуже мала кількість клітин, які дозрівають до нормальних еритроцитів.

Вітаміни В 12 і В з

Вітамін В12складається з порфіриноподібного кільця з центральним атомом кобальту, пов'язаним з нуклеотидом

У їжі віт.В12 міститься:

4. Молочні продукти

Проте головне джерело – мікробний синтез, оскільки цей вітамін не синтезується рослинами чи тваринами.

Іноді віт.В12 називають “ зовнішнім фактором” Кастла на відміну від внутрішнього фактора, що секретується у шлунку.

Фолієва кислотаскладається з птеридинового гетероциклу, ПАБК та глутамінової кислоти.

Найбагатші джерела:

4. Зелені овочі

Фармакокінетика В 12 і В з

При звичайному змішаному харчуванні людина отримує 5 - 20 мкг віт.В12 на добу, з якого норма всмоктується 1 - 5 мкг при добової потреби 2 мкг.

Віт.В12 всмоктується у фізіологічних кількостях лише у присутності внутрішнього фактора Касла – глікопротеїду з молекулярною масою близько 50 тис. дальтонів, що секретується парієтальними клітинами оболонки шлунка.

У комплексі з віт.В12, вивільненим з їжі у шлунку та 12-палій кишці, цей фактор всмоктується в дистальному відділі сліпої кишки за допомогою високоспецифічного рецепторного транспортного механізму.

Після абсорбції віт.В12, пов'язаний з глікопротеїдом плазми – транскобаламін II – транспортується в клітину.

Надлишок віт.В12 депонується у печінці (до 300 – 5000 мкг).

З сечею та калом губляться лише слідові кількості.

Так як нормальні потреби організму становлять близько 2 мкг, то потрібно цілих 5 років, щоб у разі припинення абсорбції віт.В12 організм витратив усі його запаси і почалася МБА.

Добова потреба у віт. Нд близько 0,2 мг, але вагітним і годуючим потрібні подвоєні кількості.

У клітинах слизової оболонки кишечника редуктаза відновлює віт.Вс в тетрагідрофолієву кислоту і при порушенні цього процесу всмоктування страждає.

Зазвичай всмоктування віт.Вс йде в тонкому кишечнику швидко і практично повністю.

У тілі дорослої людини міститься 7 – 12 мг фолатів, їх 50 – 70% у печінці. Цього резерву вистачає на 3 – 5 місяців за повного припинення надходження вітаміну ззовні.

Фізіологічна роль 12 і В з

У клітинах віт.В12 контролює дві дуже важливі реакції:

1. Перетворення метилмалонової кислоти на бурштинову

2. Перетворення гомоцистеїну на метіонін (ця реакція пов'язана з віт.Вс)

Порушення першої реакції веде до утворення та вбудовування аномальних жирних кислоту мембрани клітин з пошкодженням їх функції та процесу формування мієлінових оболонок нервових волокон, насамперед у ЦНС.

Результатом стають численні прогресуючі неврологічні розлади.

Порушення другої реакції супроводжується накопиченням гомоцистеїну та виведенням віт.Вс з його обороту в біохімічних реакціяхсинтезу ДНК

Роль тетрагідрофолієвої кислоти у біохімічних реакціях зводиться:

1. Перенесення одновуглецевих радикалів (метилу, форміату та ін.) до атома азоту амінокислот та інших сполук, тобто участь у складанні пуринових та піримідинових основ РНК, ДНК та макроергів.

Особливе значення має синтез (спільно з віт.В12) тимідинового нуклеотиду, який є дефіцитним для клітин та лімітує швидкість редуплікації ДНК та клітинного поділу.

Кофактори, що утворюються тетрагідрофолівою кислотою, у цих процесах різні:

У синтезі пуринових основ N 10 -формив-THF є кофактором:

- для ферментуфосфорибозилгліцинамід-формілтрансферази, що здійснює перетворенняФР-гліцинаміду у ФР-формілгліцинамід , а також

- для ферментуФР-аміноімідазолкарбоксамід-формілтрансферази, що перетворюєФР-5-аміно-4-імідазолкарбоксамід у ФР-5-формамідоімідазол-4-карбоксамід

У синтезі піримідинових основ THFу виглядіN 5 , N 10 -метилен-THFє кофакторомтиміділатсинтазиу синтезі dTMP з dUMP .

У синтезі метіоніну з гомоцистеїну THFу виглядіN 5 -метил-THFє кофактором для ферменту5-метилтетрагідрофолатгомоцистеїн-S-метилтрансфераза.

2. Участь в обміні гістидину, серину, гліцину, глутамінової кислоти, а разом з віт.В12 – у синтезі метіоніну (непрямо у захисті ендотелію судин на ранньому етапі склеротичних змін)

3. Специфічної ролі відновника на перших етапах синтезу КА та серотоніну.

Лікування мегалобластичних анемій

Дозування та режим лікування віт.В12 встановлює спеціаліст-гематолог

Зазвичай віт.В12 або (що краще) гідроксикобаламін вводять у м'яз у високих дозах (100-1000 мкг) (з метою відновити його депо в печінці) щодня або через день протягом 1-2 тижнів. Потім проводять підтримуючу терапію 1 раз на місяць протягом усього життя

Еритропоез реагує на лікування вже в перші дві доби, ретикулоцити в крові з'являються на 2 - 3 день, їх кількість досягає максимуму до 5 - 10 дня, характер і вміст гемоглобіну в них приходять до норми через 1 - 2 місяці

Вітамін В12 добре переноситься навіть у високих дозах, не дає побічних реакційта ускладнень

У клініці нерідко стикаються із вторинним дефіцитом вітаміну Вс при лікуванні супутніх захворювань:

1. Деякими протисудомними засобами (дифенін, гексамідин, фенобарбітал та ін.)

2. Ізоніазидом

3. Гормональними контрацептивами

4. Гемолітична анемія

5. Лейкозів

6. Онкологічні захворювання

7. Алкоголізм

Оскільки фолати добре всмоктуються, дефіцит можна покрити пероральним прийомом 10 – 20 мг на добу.

Реакція на лікування при анеміях швидка:

Рівень гемоглобіну починає зростати вже на першому тижні лікування.

Повна корекція анемії, у тому числі НД-залежної МБА досягається протягом

12 місяців

Все добре переноситься навіть у надлишкових дозах, лише в дуже поодиноких випадках відзначаються алергічні реакції

Гіпопластична (апластична) анемія та панцитонемія

Ця патологія пов'язана з пошкодженням початкових (базальних) механізмів гемопоезу:

Або на рівні стовбурових клітин – у цьому випадку страждають усі гілки кровотворення (панцитопенія) і в крові падає вміст еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів.

Або на перших стадіях еритропоезу – у цьому випадку страждає переважно еритроїдна гілка з глибоким (апластична форма) або менш глибоким (гіпопластична форма) пригніченням еритропоезу.

Ці порушення несуть загрозу життю хворого і важко піддаються терапії. Причин таких порушень досить багато:

I. Прямий вплив на кістковий мозок

Промислових отрут (наприклад, бензолу)

Бактеріальних токсинів

Деяких ЛВ (левоміцетин, хінгамін, хінін, ПАСК, дифенін, гексамедін, бутадіон,

препарати золота, препарати ртуті, препарати миш'яку, багато протипухлинних

кошти тощо)

ІІ. Пошкодження можуть викликати іонізуюча радіація та радіонуклеотиди (особливо радіоактивний ізотоп стронцію)

ІІІ. У багатьох випадках механізм, мабуть, складніший і включає токсико-алергічні реакції (“аутоімунна агресія”)

Майже не піддаєтьсялікування апластична анемія і практично невиліковнаапластична панцитопенія (панмієлофтіз)

Певний успіх у лікуванні гіпопластичних анемій пов'язаний із відкриттям гемопоетичних факторів зростання

Еритропоетин – глікопептидний гормон нирок (м.м. > 30 тис. дальтон) – виробляється інтерстиціальними клітинами канальців і секретується як коректор еритропоезу у відповідь на гіпоксію різного генезу:

1. Крововтрата

2. Порушення кровообігу

3. Падіння рівня гемоглобіну

4. Дефіцит заліза та кількості еритроцитів

5. Сильні стреси (клітини мають на мембранах бета-2-АР)

Ступінь ауторегуляції еритропоезу досить високий, але різко порушується при паралельних захворюваннях нирок. Саме тоді препарати еритропоетину мають найбільший лікувальний ефект.

Слабше реагує еритропоез на введення еритропоетину у хворих зі здоровими нирками – у них і свого гормону багато. Тим не менш, лікувальний ефект є, але для його отримання потрібні великі дози.

Препарати еритропоетину та лікування

Промисловість випускає людський рекомбінантний гормон – епоетин-альфа=епрекс.

Дозується епоетин-альфа = епрекс в ОД і вводиться підшкірно або внутрішньовенно.

Т 0,5 близько 4 – 13 годин

Режим застосування встановлює лікар-гематолог за результатами лабораторного контролю

Тривалість лікування зазвичай близько 3 тижнів

Показання до застосування епоетин-альфа = епрекс

1. Анеміях, що супроводжують хронічні захворювання нирок

2. Гіпо- та апластичної анемії

3. Злоякісні захворювання кісткового мозку

4. У недоношених дітей

5. Анеміях, що супроводжують лікування СНІДу зидовудином тощо.

6. При ракових захворюваннях

7. При сепсисі

8. При перевантаженні залізом

При позитивній реакції на препарат зростання кількості ретикулоцитів у крові починається на 10-й день, а гемоглобіну та гематокритного числа – на 2 – 6 тиждень лікування

Відсутність реакції на гормон найчастіше пов'язана: 1) із недостатнім дозуванням, 2) дефіцитом заліза, 3) дефіцитом вітаміну Вс.

епоетин-альфа = епрекс добре переноситься. При надто форсованому лікуванні та недостатньому контролі можливе підвищення АТ (обережно при ГБ) та схильність до тромбоутворення.

У перспективі можливе застосування при апластичних анеміях і панцитопенії колонієстимулюючого фактора стовбурових клітин, які стимулюють проліферацію на ранньому етапі гемопоезу.

При початкових формах апластичної анемії та помірно тяжкому її перебігу (гіпопластична форма) успішним може виявитися лікування анаболічними стероїдами (неробол та ін.). Анаболічні стероїдизастосовують тривалими курсами (10-20 місяців) при щоденному введенні.

Будь-який метод лікування апластичних анемій передбачає обов'язкове забезпечення процесу повним набором вітамінів, мікроелементів та амінокислот. У невідкладному порядкуі в процесі фармакотерапії при обтяженні стану пацієнта вдаються до переливання крові, еритроцитарної маси, а за показаннями застосовують антибіотики.

Гемолітична анемія

Внутрішньосудинний та кістковомозковий гемоліз найчастіше викликається ЛХ.

При гострій течії гемолітична анемія може загрожувати життю, тому що веде до наростаючого кисневого голодування і падіння ниркової функції з різкою олігурією (зниження сечовиділення до 800 – 300 мл сечі на добу) та розвитком уремії (самоотруєння організмом, обумовлене затримкою). , порушеннями електролітної, водної та осмотичної рівноваги).

Безпосередньою причиною гемолізу є пошкодження мембран еритроцитів у результаті:

1. Прямої цитотоксичної дії ксенобіотиків, у тому числі ЛВ

Окислення ліпідів мембран

Утворення метгемоглобіну – похідне Hb (MtHb), який позбавлений здатності переносити кисень

Інгібування ферментів

Найчастіше такі побічні ефекти викликають:

1) Аміназин та його аналоги

2) Саліцилати

3) Сульфаніламіди

4) Парацетамол

6) Барбітурати та ін.

2. Зв'язування ЛВ із мембранами еритроцитів, наслідком чого стає зміна антигенних властивостей поверхні мембран.

Вона виявляється "незнайомою" для імунної системиі остання відповідає виробленню антитіл, які лізують змінені еритроцити

Такий механізм гемолізу характерний для 7) пеніцилінів, 8) цефалоспоринів, 9) метилдофи та ін.

3. Зв'язування ЛВ з білками плазми, які видозмінюючись також набувають антигенних властивостей.

У відповідь на це імунна система виробляє антитіла, які зв'язуються в комплекс ліки-білок-антитіло та активують комплемент (імунологічна система, що складається з 18 різних білківсироватки крові) і внаслідок цього ушкоджуються мембрани еритроцитів.

Вважають, що на якомусь етапі ушкодження мембран еритроцитів у патологічний включаються агресивні вільні радикали, які окислюють ліпіди мембран та різко порушують їх функції, у тому числі властивість напівпроникності.

Тому вважається за доцільне відразу призначати антиоксиданти в достатніх дозах. Зазвичай застосовують вітамін Е, ацетат якого в масляному розчиніприймають внутрішньо в дозах, що поступово знижуються, починаючи з 300 – 500 мг/добу на початку терапії і доти, поки гемоліз не припиниться.

Препарат, що спричинив гемоліз, природно, скасовують.

При гострому наростаючому гемолізі вдаються до внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів (преднізолон та ін) та вливання еритроцитарної маси.

Важливу роль відіграє контроль за функцією нирок та її підтримання, у тяжких випадках застосовують гемодіаліз

ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЛЕЙКОПОЕЗ

Патогенез

Ушкодження мієлоїдної гілки гемопоезу виникає з тих же причин, що й еритроїдного, але з більшою тропністю до клітин білої крові отрут, токсико-алергічного фактора, радіації тощо.

Багато ЛВ тим чи іншим шляхом пригнічують лейкопоез

Піразолони – анальгін, бутадіон

Сульфаніламіди, включаючи протидіабетичні та сечогінні цієї структури

Протиепілептичні та багато інших

Нерідко лейкопоез порушується з еритропоезом, мабуть, в результаті первинної діїотрут на стовбурові клітини кісткового мозку (панцитопенія), аж до крайньої апластичної форми (панмієлофтіз) з поганим прогнозом

Термін "лейкопенія" є більш загальним (по суті позначає ураження продукції клітин білої крові взагалі).

Якщо маються на увазі переважно пригнічення нейтрофілів (гранулоцитів), говорять про нейтропенію, гранулоцитопенію або агранулоцитоз. У медичному побуті всі ці терміни взаємозамінні.

Нерідко першими проявами лейкопеній, що реєструються, виявляються:

Агранулоцитарна ангіна

Завзяті гнійничкові ураження шкіри та її придатків

Результатом спільного або парціального порушення вироблення мегакаріоцитів є тромбоцитопенія з мікрокрововиливаннями в шкірні покривиі слизові оболонки при незначному натисканні або забитих місцях.

Для лікування важких форм лейкопенії як тимчасові заходи вдаються до переливання крові, лейко- та тромбоцитарної маси.

Фармакотерапія нестероїдними анаболіками – метилурацил, пентоксил – а також окремі препарати з неясним механізмом дії – лейкоген та ін. – найбільш доступна, але ефективна лише при помірних формах лейкопеній

Більш перспективною вважають терапію рекомбінантним препаратом колонієстимулюючого фактора (КСФ), з яких випускаються:

КСФ гранулоцитів = нейроген = граноцит

КСФ гранулоцитів-макрофагів = Лейкомакс

Це фізіологічні природні цитокіни поліпептидної природи (м.м. с5 тис. дальтон і більше), які виробляються клітинами кісткового мозку, ендотелію судин, лімфоцитами та, мабуть, іншими тканинами.

Показання до застосування лейкомаксу та лейкогену

1. Виражені порушення мієлоїдного кровотворення з панцитопенією (апластична анемія)

2. Профілактика та лікування уражень лейкопоезу при хіміотерапії цитостатиками

онкологічних (виключаючи мієлоїдні) захворювань, ВІЛ-інфекцій та її ускладнень

3. Септичні стани з пригніченням лейкопоезу та імунітету

4. Стан після трансплантації кісткового мозку

Колонієстимулюючі фактори

Ці «чинники» є нещодавно відкритою групою ендогенних фізіологічно активних сполук високомолекулярної поліпептидної структури, що належать до цитокінів.

Вони мають специфічну здатність зв'язуватися з рецепторами гемопоетичних клітин та стимулювати їх проліферацію, диференціацію та функціональну активність.

Посилюючи диференціацію мієлоїдних попередників кров'яних клітин, прискорюють утворення гранулоцитів та макрофагів.

Різні сполуки цієї групи різняться за впливом на колонії кровотворення. Одні стимулюють переважно утворення гранулоцитів, інші впливають на утворення макрофагів. Вираженого впливу на еритроцити та тромбоцити не надають.

Ці сполуки розглядаються як ендогенні стимулятори нейтропоезу – антинейтропенічні речовини.

У 1990-х роках. методами генної інженерії вдалося створити рекомбінантні колонієстимулюючі фактори та ввести їх у медичну практику як ЛЗ.

Препаратами цієї групи, що використовуються в даний час є Філграстим, Сарграмостим, Молграмостим, Ленограстим.

Показання до застосування

1. Профілактика та лікування різних видівнейтропеній (і попередження пов'язаного з ними зниження стійкості до інфекційних ускладнень)

2. Профілактика та лікування ускладнень у онкологічних хворих, які зазнають мієлосупресивної хіміотерапії

3. Мієлодиспластичний синдром та апластична анемія

4. Поліпшення переносимості імуносупресивних препаратів під час пересадки кісткового мозку

5. Зменшення токсичної дії на паростки кров'яних клітин ганцикловіру, що застосовується для лікування СНІДу

6. Попередження порушень кровотворення та покращення імунного статусу у людей, інфікованих ВІЛ та іншими інфекціями.

Філграстим = Нейпоген = Неупоген

Поліпептид (неглікозований), що містить 175 залишків амінокислот. Молекулярна вага 8.800 дальтон.

Отримують генно-інженерним шляхом за допомогою Escherichia coli.

Стимулює гранулоцитопоез. Взаємодіючи з рецепторами на поверхні гемопоетичних клітин, прискорює біосинтез та вивільнення нейтрофілів у кістковому мозку.

Застосовують внутрішньовенно та підшкірно.

Дози встановлюють індивідуально залежно від показань, тяжкості процесу та чутливості хворого до препарату.

Засоби, що пригнічують еритропоез

Застосовують при поліцитемії (еритремії) – один із варіантів хронічного лейкозуАле тільки субстратом є еритроцити. Хвороба проявляється:

1. Вишнево-червоне забарвлення шкіри,

2. Свербіж шкіри

3. Болі в кістках та пальцях

4. Численні тромбози

5. Численні кровотечі

6. Гемоглобін вище 180 г/л

7. Збільшення гематокриту

Одним із таких засобів є розчин натрію фосфату, міченого фосфором-32 (Na 2 H 32 PO 4). Його застосування призводить до зниження числа еритроцитів та тромбоцитів. Вводять внутрішньовенно або внутрішньо. Дозують у мілікюрі (мКі)

Протипухлинні (антибластомні) засоби

I. Негормональні препарати

А. Алкілуючі агенти

1. Циклофосфамід = Циклофосфан

2. Тіофосфамід = ТіоТЕФ

3. Бусульфан = Мієлосан

4. Нітрозометилсечовина = Метінур

5. Циспластин = Платідіам

6. Карбоплатин = Параплатин

Б. Антиметаболіти

А) Фолієвої кислоти

7. Метотрексат=Трексан

Б) Пуринових нуклеотидів

8. Меркаптопурин = Лейкерін

В) піримідинових нуклеотидів

9. Фторурацил = Флуороурацил

В. Препарати рослинного походження

10. Вінкрістин = Онковін

11. Етопозид = Вепезид

12. Паклітаксел = Таксол

Г. Протипухлинні антибіотики

13. Дактиноміцин = Актіноміцин-D

14. Доксорубіцин = Адріаміцин

15. Мітоксантрон

Д. Модифікатори біологічних реакцій

А) Інтерлейкіни

16. Альдеслейкін = Ронколейкін - рекомбінантний інтерлейкін-2

Б) Інтерферони

17. Реаферон = Реальдирон - рекомбінантні α-інтерферони

18. Імукін - рекомбінантний γ-інтерферон

В) Ретиноїди

19. Третіноїн = Весаноїд

Е. Негормональні препарати різних груп

20. Аспарагіназа = Краснітін

21. Ритуксимаб = Мабтера

22. Іматініб = Глівек

ІІ. Гормональні та антигормональні препарати

А. Глюкокортикоїди

23. Преднізолон

24. Метилпреднізолон = Урбазон

Б. Інгібітори синтезу глюкокортикоїдів

25. Хлодитан = Мітотан

26. Аміноглютетімід = Мамоміт

В. Андрогенні препарати

27. Тестостерну пропіонат=Андрофорт

28. Медростерону пропіонат=Дростанолону пропіонат

Г. Антиандрогенні препарати

29. Ципротерону ацетат = Андрокур

30. Флутамід = Флуціном

Д. Естрогенні препарати

31. Фосфестрол = Хонван

32. Етинілестрадіол = мікрофолін

Е. Антіестрогени

33. Темоксифен=Нолвадекс

34. Тореміфен = Фарестон

Ж. Гестагенні препарати

35. Норетістерон = Норколут

36. Медроксипрогестерону ацетат = Перевірка

З. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону гіпоталамуса

37. Бусерелін = Супрефакт

38. Гозерелін = Золадекс

1. Цитотоксичні засоби

– велика група різноманітних препаратів, що формують специфічну основу хіміотерапії раку.

А. Алкілуючі агенти

Здатні утворювати незворотні ковалентні зв'язки своїх алкільних радикалів із різними елементами клітини.

Найбільше значення має зв'язок із гуанідиновими основами ДНК

Внаслідок цього утворюються:

1. Зшивання витків спіралі та сусідніх ниток ДНК

2. Розриви ланцюгів

3. Неможливість спіралей розходитися

4. Здійснюватися зчитування кодів

5. Редуплікація

6. Виникають мутації у генах

Ці препарати відносять до поліфункціональних агентів, що діють на пухлинні клітиниу різні фази їх життєвого циклу

Всі вони високотоксичні і можуть спричиняти:

1. Нудоту та блювання (потрібний захист протиблювотними)

2. Пригнічують кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія)

3. Виразка слизової шлунково-кишкового тракту, сечового міхура

Антиметаболіти

Є структурними аналогами нормальних метаболітів.

Механізм їхньої дії відрізняється від такого алкілуючих агентів, але кінцевий результатоднаковий

Змінені молекули пуринів, піримідинів, фолієвої кислоти вступають у конкуренцію з нормальними метаболітами, заміщають їх у реакціях, але виконати їх функцію не можуть. Процеси синтезу нуклеїнових основ ДНК та РНК блокуються

На відміну від алкілуючих агентів вони діють на ділятьсяракові клітини

Ускладнення ті ж, що й у алкілуючих агентів за винятком меркаптопурину та тіогуаніну.

Протипухлинні антибіотики

Продукуються певними видами стрептоміцетів та актиноміцетів.

Є хімічно неоднорідним класом з різним механізмом цитотоксичної дії.

Одні вбудовуються між нуклеотидами ДНК, перешкоджаючи синтезу РНК і редуплікації хромосоми.

Інші утворюють агресивні вільні радикали та ушкоджують мембрани клітин (у тому числі міокардіальних)

Більшість з них є циклонеспецифічними, але деякі – блеоміцин – діють на клітини, що діляться.

Як і антиметаболіти виявляють деяку тропність до певних типів пухлин.

Побічні ефекти численні

1. Нудота

3. Сильна лихоманка з дегідратацією

4. Гіпотензією

5. Алергічні реакції

6. Анафілактичний шок

Протипухлинні рослинні алкалоїди

Декілька природних речовин барвінку рожевого (Vinca) (вінбластин, вінкрістин), лихоліття (колхамін), подофіла (подофілін, етопозид), тиса (паклітаксел).

Блокують утворення або функціонування мікротрубочок, які утворюються в клітині перед поділом і розтягують два дублікати ниток ДНК у дочірні клітини.

Розподіл зупиняється, нитки ДНК деградують і клітина гине.

Природно, що діють тільки на клітини в активній фазі поділу, а також мають відносну тканинну тропність.

Ускладнень багато і вони в принципі такі самі, як і в інших цитостатиків.

Рецептура до заняття 28 (Гемопоез та протипухлинні засоби)

1. Препарат для лікування мегалобластичної (гіперхромної) анемії

Rp.: Sol. Cyanocobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) – 1 ml

D.t.d. N.10 в amp.

S. В/м, підшкірно, внутрішньовенно по 1 мл 1 раз на день або через день

2. Препарат для лікування залізодефіцитної (гіпохромної) анемії

Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml

D.t.d. N. 10 in amp.

S. В/м 2-4 мл через день

Rp.: Tab. Ferrum Lek N. 50

D.S. Внутрішньо по 2 таблетки 3 рази на день перед їдою.

3. Препарат із групи цитокінів для лікування гіпопластичної анемії

Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)

D.t.d. N. 10 in amp.

S. П/к, внутрішньовенно (повільно) 500 - 10.000 ОД 3 рази на тиждень

4. Препарат із групи цитокінів для лікування агранулоцитозу

Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)

S. П/к 500.000 - 1.000.000 МО за схемою

5. Антиметаболіт фолієвої кислотидля лікування раку легені

Rp.: Tab. Methotrexate 0,0025 N.50

D.S. Всередину (дози та схеми лікування підбираються індивідуально)

6. Алкілюючий препарат для лікування раку яєчників

Rp.: Tab. Cyclophosphamide 0,05 N.50

D.S. Внутрішньо за схемою (підтримуюча доза 0,05 – 0,2 2 рази на тиждень)

Цитотоксичні препарати відрізняються від інших лікарських засобівздатністю викликати незворотне ушкодження клітин. Незважаючи на те, що цитотоксики, як правило, мають і імуносупресивну активність, термін "цитотоксик" не є синонімом терміну "імунодепресант". Імуносупресивна активність має цілий ряд фармакологічних препаратів(наприклад, ГК), які не є цитотоксиками.

Цитотоксичні препарати мають загальні механізмидії на імунозапальні процеси, пов'язані з елімінацією або придушенням функціональної активності сенсибілізованих та несенсибілізованих лімфоцидних клітин (A. S. Fauci та R. Young, 1993).

Для лікування ревматичних захворюваньвикористовуються цитотоксичні препарати 3 основних класів: алкілуючі агенти (циклофосфамід, хлорамбуцил), пуринові аналоги (азатіоприн) та антагоністи фолієвої кислоти (метотрексат). Як уже зазначалося, останній у низьких дозах не має явної цитотоксичної активності.

Алкілуючі агенти

ЦФ та ХБ є похідними азотистого іприту (nitroge mustard). Нативні молекули цих речовин не мають будь-якої біологічною активністю; Утворення активних метаболітів відбувається в печінці за рахунок окислення в гладкому ендоплазматичному ретикулумі. Активні формиобох препаратів мають 2 поліфункціональні хлоретилові групи, що утворюють реактивні іони, за допомогою яких речовини зв'язуються з сульфгідрильними, аміно-, фосфатними, гідроксильними та карбоксильними групами різних молекул. Ця реакція визначає здатність алкілуючих агентів викликати перехресне зв'язування ДНК, РНК та деяких білків. Наприклад, перехресне зв'язування двох ланцюгів молекули ДНК відбувається між прилеглими парами гуанінових основ, що призводить до порушення реплікації та трансляції ДНК та загибелі клітини.

Циклофосфамід

Фармакологічні властивості

ЦФ добре адсорбується в ШКТ, має мінімальну білково-зв'язувальну здатність. Активні та неактивні метаболіти ЦФ елімінуються нирками. Період напіввиведення препарату становить близько 7 годин, пік концентрації у сироватці досягається протягом 1 години після введення. Порушення функції нирок може призвести до наростання імуносупресивної та токсичної активності препарату.

Механізм дії

Активні метаболіти ЦФ дають загальний ефектна всі клітини, що швидко діляться, особливо що знаходяться в S-фазі клітинного циклу. Одним з важливих метаболітів ЦФ є акролеїн, освіта якого є причиною токсичного пошкодженнясечового міхура. ЦФ має здатність впливати на різні етапи клітинної та гуморальної імунної відповіді (A. S. Fauci та K. R. Young, 1993).

Він викликає:
1) абсолютну Т-і В-лімфопенію з переважною елімінацією В-лімфоцитів;
2) пригнічення бласттрансформації лімфоцитів у відповідь на антигенні, але не мітогенні стимули;
3) пригнічення синтезу антитіл та шкірної уповільненої гіперчутливості;
4) зниження рівня імуноглобулінів, розвиток гіпогаммглобулінемії;
5) пригнічення функціональної активності В-лімфоцитів in vitro.

Однак, поряд з імуносупресією, описана імуностимулююча дія ЦФ, пов'язана, як вважають, з різною чутливістю Т- та В-лімфоцитів до дії препарату. Ефекти ЦФ на систему імунітету до певної міри залежить від особливостей терапії. Наприклад, є дані про те, що тривалий постійний прийом низьких доз ЦФ більшою мірою викликає депресію. клітинного імунітетуа інтермітуюче введення високих доз асоціюється в першу чергу з придушенням гуморального імунітету.

У недавніх експериментальних дослідженнях, виконаних на трансгенних мишах, по аутоімунних захворювань, що спонтанно розвиваються, було показано, що ЦФ в неоднаковою мірою впливає на різні субпопуляції Т-лімфоцитів, що контролюють синтез антитіл і аутоантитіл. Встановлено, що ЦФ більшою мірою пригнічує Тh2-засисімі, ніж Тh1-залежні імунні реакції, що пояснює причини більш вираженого придушення синтезу аутоантитіл на фоні лікування ЦФ аутоімунних захворювань (S. J. Schulman та D. Lo, 1994).

Клінічне застосування

ЦФ широко застосовується в лікуванні різних ревматичних захворювань:
1. ВКВ: гломерулонефрити, тромбоцитопенія, пневмоніт, цереброваскуліт, міозит
2. Системні васкуліти: гранулематоз Вегенера, вузликовий періартеріїт, хвороба Такаясу, синдром Чарга-Строc, есенціальна змішана кріоглобулінемія, хвороба Бехчета, геморагічний васкулітревматоїдний васкуліт
3. PA
4. ПМ/ДМ
5. Синдром Гудпасчера
6. ССД

Існують 2 принципові схеми лікування ЦФ:пероральний прийом у дозі 1-2 мг/кг/день та болюсне інтермітуюче внутрішньовенне введеннявисоких доз (пульс-терапія) препарату (500-1000 мг/м2) протягом перших 3-6 місяців. щомісяця, а потім 1 раз на 3 міс. протягом 2 років та більше. За обох схем лікування прагнуть підтримувати рівень лейкоцитів у хворих в межах 4000мм3. Зазвичай лікування ЦФ (за винятком РА) поєднують із призначенням помірних або високих доз ГК, включаючи пульс-терапію.

Превалює думка, що обидві схеми лікування приблизно однаково ефективні, але на тлі інтермітуючого внутрішньовенного введення частота токсичних реакцій менша, ніж при постійному пероральному прийомі (H. A. Austin і співавт., 1986), проте останнє доведено тільки при вовчаковому нефриті. дані про те, що у хворих на гранулематоз Вегенера пульс-терапія і пероральний прийом ЦФ однаковою мірою ефективні тільки щодо найближчих результатів, але тривалу ремісію вдається досягти тільки при тривалому пероральному щоденному прийоміпрепарату (G. S. Hoffman та співавт., 1991).

Таким чином, пульс-терапія та тривалий прийом низьких доз ЦФ мають різний терапевтичний профіль(T. R. Cupps, 1991). На думку T. R. Cupps (1990), у деяких випадках пероральний прийом низьких доз ЦФ має переваги перед введенням високих доз, що інтермітує. Наприклад, у фазу індукції ризик супресії кісткового мозку вищий у хворих, лікованих за допомогою пульс-терапії, ніж у хворих, які отримують низькі дози ЦФ.

Оскільки справжня зміна кількості лейкоцитів у периферичної кровіпісля пульс-терапії стає очевидним через 10-20 днів, дозу ЦФ можна модифікувати лише через місяць, тоді як при щоденному прийомі препарату дозу ЦФ можна підбирати на основі постійного моніторингу рівня лейкоцитів у периферичній крові та зміни функції нирок. На думку автора, небезпека токсичних реакцій у ранні терміни лікування високими дозами ЦФ особливо велика у хворих з порушеннями функції багатьох органів, швидким прогресуванням. ниркової недостатності, ішемією кишечника, а також у хворих, які отримують високі дозиЦК.

У процесі лікування ЦФ конче необхідно ретельно контролювати лабораторні показники. На початку лікування загальний аналізкрові, визначення рівня тромбоцитів та сечового осаду слід проводити кожні 7-14 днів, а при стабілізації процесу та дози препарату – кожні 2-3 міс. (P. J. Clements та Davis J.,
1986).

ВКВ

Ефективність ЦФ при важкій ВКВ доведена в серії відкритих і контрольованих досліджень (D. T. Boumpas та співавт., 1990, 1992; W. J. McCune та D. T. Fox, 1989). За даними тривалих спостережень (10 років і більше) частота розвитку ниркової недостатності та ступінь прогресування вовчакового нефриту достовірно нижча у хворих, які отримували комбіноване лікуванняЦФ і ЦК, ніж у хворих, лікованих тільки ЦК (A. D. Steinberg та S. Steinberg, 1991). Так, хронічна ниркова недостатність розвинулася у 75% хворих, які отримували тільки преднізолон, у той час як у групі лікованих ЦФ прогресування в хронічній нирковій недостатності спостерігалося в 10% випадків.

Однак на відміну від ЦК ЦФ погано контролює багато позаниркових проявів ВКВ, які зазвичай супроводжують активність захворювання. Тому в переважній більшості випадків ЦФ застосовують разом із ЦК. Є кілька повідомлень про ефективність внутрішньовенного введення ЦФ (у високих або низьких дозах) при тромбоцитопенії, резистентної до ГК, і спленоектомії (D. T. Boumpas та співавт., 1990; B. A. Roach та G. J. Hutchison, 1993), системному васкуліті(T. J. Liang та співавт., 1988), інтерстиціальному ураженні легень (A. Eiser та H. M. Shanies, 1994), тяжких нейропсихічних проявах захворювання (D. T. Boumpas та співавт., 1991), резистентному до ГК міозиту (D. Kono. 1990).

Згідно з рекомендаціями B. Hahn, щомісячне внутрішньовенне лікуванняЦФ у максимально переносимій дозі (без нудоти та вираженої лейкопенії) слід продовжувати доти, доки не буде досягнуто очевидного клінічного та лабораторного ефекту, а потім збільшувати інтервал між введеннями препарату до 4-6, 8, 12 тижнів, а потім продовжити лікування протягом 2-х років. При поганий переносимостідоцільно замінити ЦФ на AC.

За даними F. A. Houssiau та співавт. (1991), досить ефективним методом лікування (принаймні щодо короткострокового прогнозу) хворих з важким вовчаковий нефритом є щотижневе внутрішньовенне введення ЦФ у низьких дозах (500 мг) протягом 2-4 тижнів. у поєднанні з преднізолоном у помірних дозах (0.5 мг/кг/день). Перевагою цього методу лікування є низька частота інфекційних ускладненьта можливість швидкого зменшення дози ДК.

Системні васкуліти

ЦФ є ефективним засобомлікування гранулематозу Вегенера (A. S. Fauci та співавт., 1983; G. S. Hoffman та співавт., 1991.), вузликового періартеріїтуі синдрому Чарга-Стросс (C. C. Chow і співавт., 1989; L. Guillevin і співавт., 1991; S. DeVita і співавт., 1991; W. J. McCune та A. W. Friedman, 1992).

РА

У кількох відкритих і контрольованих дослідженнях було доведено ефективність ЦФ (1.5 мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однак доза ЦФ, яка пригнічує утворення ерозій, досить висока (150 мг/день) і часто асоціюється з розвитком побічних реакцій. Максимальний ефектдосягається до 16-го тижня лікування. за клінічної ефективностіпри РА ЦФ не поступається AC і дещо перевищує парентерально введені препарати золота. Інтермітуюча пульс-терапія ЦФ розглядається як найбільш ефективний методлікування системного ревматоїдного васкуліту (D. G. L. Scott та Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ у дозі 2.0-2.5 мг/кг/день перорально у поєднанні з низькими дозами преднізолону викликає достовірне поліпшення функціонального стану легень у хворих на ССД з легеневим фіброзом (A. Akesson та співавт., 1994; R. M. Silver та співавт., 19

ПМ/ДМ

За даними M. E. Cronin та співавт. (1989), болюсне введення 7 хворим на ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в міс.) у поєднанні з ГК-терапією супроводжувалося клінічним поліпшенням тільки в 1 випадку, у 3 хворих розвинулися тяжкі ускладнення(1 хворий загинув від серцевої недостатності). У той же час S. Bombardieri та співавт. (1989) досягли певного клінічного ефектуу всіх 10 хворих з резистентним до ГК ПМ/ДМ на фоні лікування ЦФ у дозі 500 мг на 3 тижні. Є поодинокі спостереження, що свідчать про ефективність перорального прийомуЦФ як за ДМ у дітей, і у дорослих.

Цитотоксична дія - це шкідливий вплив на організм, в результаті якого формуються глибокі функціональні і структурні зміниу клітинах, що призводять до їхнього лізису. Такий ефект здатні надавати цитотоксичні Т-клітини або Т-кілери, а також медикаментозні цитотоксичні препарати.

Механізм дії цитотоксичних Т-клітин

Багато хвороботворних мікроорганізмів розташовані всередині уражених клітин і недосяжні для гуморальних факторівімунної відповіді. Для ліквідації даних збудників сформовано систему набутого імунітету, в основі якої лежить функціонування цитотоксичних клітин. Такі клітини мають унікальну здатність виявляти певний антиген і руйнувати клітини виключно з даним чужорідним агентом. Існує безлічклонів Т-клітин, кожна з яких націлена на конкретний антиген.

У разі проникнення внутрішньо організму відповідного антигену під впливом Т-хелперів активізуються Т-кілери і починається розподіл клітин клону. Т-клітини здатні виявити антиген лише за умови його експресії на поверхні ураженої клітини. Т-кілери виявляють антиген разом із маркером клітини - молекулами МНС ( головний комплексгістосумісності) класу I. Під час розпізнавання чужорідного агента цитотоксична клітина взаємодіє з клітиною-мішенню та руйнує її до редуплікації. Крім цього, Т-лімфоцит виробляє гамма-інтерферон, завдяки цій речовині хвороботворний вірус не здатний проникнути у сусідні клітини.

Мішенями Т-кілерів є клітини, уражені вірусами, бактеріями, і навіть ракові клітини.

Цитотоксичні антитіла, здатні викликати незворотні порушенняцитоплазматичної оболонки клітини-мішені є головним елементом антивірусного імунітету.

Більшість Т-кілерів є частиною субпопуляції CD8+ та виявляють антиген у комплексі з молекулами МНС класу I. Приблизно 10% цитотоксичних клітин відносяться до субпопуляції CD4+ та розрізняють антиген у комплексі з молекулами МНС класу II. Ракові клітини, позбавлені молекул МНС, Т-кілери не розпізнають

Ліза клітин з чужорідним антигеном здійснюється Т-лімфоцитами за допомогою впровадження в їх оболонки спеціальних білків перфоринів і впорскування всередину токсичних речовин.

Формування Т-кілерів

Розвиток цитотоксичних клітин здійснюється в вилочковій залозі. Попередники Т-кілерів активуються комплексом антиген-молекула МНС класу I, їх розмноження та дозрівання відбувається за участю інтерлейкіну-2 та погано ідентифікованих факторів диференціювання, що виробляються Т-хелперами.

Сформовані цитотоксичні клітини вільно циркулюють організмом, періодично вони можуть повертатися в лімфовузли, селезінку та інші лімфоїдні органи. Після отримання активуючого сигналу від Т-хелпер починається розмноження певних Т-лімфоцитів.

За цитотоксичним типом розвиваються такі патології як аутоімунний тиреоідит, анемія, лікарська алергія. Також унаслідок внутрішньоклітинних метаболічних уражень можливий цитотоксичний набряк мозку.

Цитотоксичні медикаментозні засоби

Цитотоксичний ефект здатні надавати певні медичні препарати. Цитотоксики ушкоджують чи руйнують клітини організму. При цьому найбільш чутливі до впливу таких препаратів клітини, що швидко розмножуються. Тому ці ліки застосовуються, як правило, для терапії. ракових захворювань. Також подібні засоби можуть використовуватися як імунодепресанти. Виробники випускають дані ліки у таблетованій та ін'єкційній формах. можливо комбіноване застосуваннядеяких препаратів з різним типомна організм.

Цитотоксичному впливу схильні і здорові клітини організму, особливо клітини кісткового мозку.

Цитотоксики надають негативний впливна вироблення кров'яних клітин, унаслідок чого розвивається підвищена сприйнятливість до інфекційних захворювань, анемія, кровотечі.

До цитотоксіків відносяться:

• алкілуючі засоби (Хлорбутін, Допан, Мієлосан, Оксаліплатин, Ломустин);
• антиметаболіти (Цитабарин, Фторурацил);
• антибіотики, які мають протипухлинну дію (Карміноміцин, Мітоміцин, Дактиноміцин, Ідарубіцин);
• препарати природного походження(Вінбластін, Таксол, Етопозид, Кохамін, Таксотер);
• гормони та їх антагоністи (Тетрастерон, Тамоксифен, Трипторелін, Летрозол, Преднізолон);
• моноклональні антитіла (Герцептин);
• цитокіни (Інтерферон);
• ферменти (L-аспарагіназа);
• антитубуліни;
• інтеркаланти;
• інгібітори топоізомерази I (Іринотекан), топоізомерази II (Етопозид), тирозинкіназ (Тайверб).

Цитостатики – препарати, які уповільнюють процес поділу клітин. Підтримка життєдіяльності організму полягає в здатності його клітин ділитися, у своїй нові клітини займають місце старих, а старі, відповідно, помирають. Швидкість цього процесу визначена біологічно таким чином, щоб в організмі підтримувався строгий баланс клітин, при цьому примітно, що в кожному органі процес метаболічного протікає з різною швидкістю.

Але іноді швидкість поділу клітин стає занадто великою, старі клітини не встигають відмирати. Так відбувається формування новоутворень, інакше кажучи – пухлин. Саме в цей час стає актуальним питання, про те цитостатики - що це таке і як вони можуть допомогти в терапії онкозахворювань. І щоб відповісти на нього, необхідно розглянути всі аспекти цієї групи препаратів.

Цитостатики та онкологія

Найчастіше в медичної практикизастосування цитостатиків відбувається у галузі онкології, щоб уповільнити зростання пухлини. Під час впливає всі клітини організму, тому уповільнення метаболізму відбувається у всіх тканинах. Але тільки в злоякісних новоутворенняхефект цитостатиків виявляється у повному обсязі, уповільнюючи швидкість прогресування онкології.

Цитостатики та аутоімунні процеси

Також цитостатики використовуються при терапії аутоімунних захворювань, коли в результаті патологічної активності імунної системи антитіла знищують антигени, що проникають в організм, а клітини власних тканин. Цитостатики впливають на кістковий мозок, знижуючи активність імунітету, внаслідок чого захворювання може перейти в стадію ремісії.

Таким чином, цитостатики застосовуються при наступних захворюваннях:

• злоякісні онкологічні пухлини ранніх стадіях;
• лімфома;
• лейкоз;
• системна червона вовчанка;
• артрит;
• васкуліт;
• синдром Шегрена;
• склеродермія.

Розглянувши показання до прийому препарату та механізм його впливу на організм, стає зрозумілим, як працюють цитостатики, що це таке, та в яких випадках їх потрібно використовувати.

Види цитостатиків

Цитостатики, список яких наводиться нижче, не вичерпуються цими категоріями, але прийнято виділяти саме ці 6 категорій препаратів.

1. Алкілуючі цитостатики - препарати, що мають здатність ушкоджувати ДНК клітин, які відрізняються високою швидкістю поділу. Незважаючи на високий рівень ефективності, препарати важко переносяться пацієнтами, серед наслідків курсу лікування часто виступають патології печінки та нирок як головних фільтраційних систем організму. До таких засобів відносяться:

• хлоретиламіни;
• похідні нітросечовини;
• алкілсульфати;
• етиленіміни.

2. Алкалоїди-цитостатики рослинного походження – препарати аналогічної дії, але з натуральним складом:

• таксани;
• вінкаалкалоїди;
• підофілотоксини.

3. Цитостатики-антиметаболіти – препарати, що інгібують речовини, що беруть участь у процесі формування пухлини, тим самим зупиняючи її зростання:

• антагоністи фолієвої кислоти;
• антагоністи пурину;
• антагоністи піримідину.

4.Цитостатики-антибіотики - протимікробні препаратиз протипухлинною дією:

• антрацикліни.

5. Цитостатики-гормони - протипухлинні препарати, що зменшують вироблення певних гормонів.

• прогестини;
• антиестрогени;
• естрогени;
• антиандрогени;
• інгібітори ароматази.

6. Моноклональні антитіла – штучно створені антитіла, ідентичні даним, спрямовані проти певних клітин, у даному випадку – пухлин.

Препарати

Цитостатики, список препаратів яких представлений нижче, виписуються лише за рецептом лікаря та приймаються лише за суворими показаннями:

• "Циклофосфамід";
• "Тамоксифен";
• "Флутамід";
• "Сульфасалазін";
• "Хлорамбуцил";
• "Азатіоприн";
• "Темозоломід";
• "Гідроксихлорохін";
• "Метотрексат".

Перелік препаратів, що підходять під визначення цитостатики, дуже широкий, але ці препарати призначаються лікарями найчастіше. Препарати підбираються пацієнту індивідуально дуже ретельно, при цьому лікар пояснює пацієнту, які побічні дії викликають цитостатики, що це таке і чи можна їх уникнути.

Побічна дія

Процес діагностики повинен підтвердити наявність у людини серйозного захворювання, для терапії якого потрібні цитостатики. Побічні ефекти від цих препаратів виражені дуже яскраво, вони не тільки важко переносяться пацієнтами, а й несуть у собі небезпеку здоров'ю людини. Іншими словами, прийом цитостатиків – це завжди колосальний ризик, але при онкології та аутоімунних захворюванняхризик від відсутності лікування вищий, ніж ризик можливих побічних ефектів препарату.

Головним побічним ефектом цитостатиків є його негативна дія на кістковий мозок, а отже на всю кровотворну систему. При тривалому застосуванні, яка зазвичай потрібна і при терапії онкологічних новоутворень, і при аутоімунних процесах, можливий навіть розвиток лейкемії.

Але навіть у тому випадку, якщо рак крові вдасться уникнути, зміни складу крові неминуче відіб'ються на роботі всіх систем. Якщо підвищується в'язкість крові, страждають нирки, тому що на мембрани гломерул лягає велике навантаження, внаслідок чого вони можуть ушкоджуватись.

Під час прийому цитостатиків варто бути готовим до перманентного поганому самопочуттю. Пацієнти, які пройшли через курс лікування препаратами цієї групи, постійно відзначають почуття слабкості, сонливості, неможливості сконцентруватися на задачі. До поширених скарг входить головний біль, яка є постійно і важко усувається анальгетиками.

Жінки в період лікування зазвичай стикаються з порушеннями менструального циклу та неможливістю зачати дитину.

Розлади травної системивиявляються у вигляді нудоти та діареї. Часто це стає причиною природного бажання людини обмежити свій раціон і скоротити кількість їжі, що вживається, що, у свою чергу, призводить до анорексії.

Не небезпечним для здоров'я, але неприємним наслідкомПрийомом цитостатиків є випадання волосся на голові і тілі. Після припинення курсу, як правило, зростання волосся відновлюється.

Виходячи з цього, можна підкреслити, що відповідь на питання про те, цитостатики - що це таке, містить інформацію не тільки про користь даного типу препаратів, але і про високому ризикудля здоров'я та самопочуття під час його застосування.

Правила прийому цитостатиків

Важливо розуміти, що цитостатик безпосередньо впливає на діяльність імунної системи, пригнічуючи її. Тому під час курсу людина стає сприйнятливою до будь-якої інфекції.

Для того щоб не допустити зараження, необхідно дотримуватись усіх заходів безпеки: не з'являтися в місцях великого скупченнянароду, носити захисну марлеву пов'язкута користуватися місцевими засобами противірусного захисту ( оксолінова мазь), уникати переохолодження. Якщо зараження респіраторною інфекцією все ж таки відбулося, потрібно негайно звернутися до лікаря.

Як зменшити побічні ефекти?

Сучасна медицина дозволяє максимально скоротити вираженість побічних ефектів, що виникають на фоні прийому цитостатиків. Спеціальні препарати, що блокують рвотний рефлексу мозку, дають можливість зберігати нормальне самопочуття та працездатність на фоні лікування.

Як правило, таблетка приймається рано-вранці, після чого рекомендується збільшити питний режим до 2 літрів води на добу. Цитостатики переважно виводяться нирками, тому їх частки можуть осідати на тканинах сечового міхура. дратівлива дія. Велика кількістьрідини, що випивається, і часте випорожнення сечового міхура дає можливість скоротити виразність. побічної діїцитостатиків на сечовий міхур. Особливо важливо ретельно випорожнити сечовий міхур перед сном.

Обстеження під час лікування

Прийом цитостатиків потребує регулярного обстеження організму. Не рідше ніж раз на місяць пацієнт повинен складати аналізи, що показують ефективність роботи нирок, печінки, кровотворної системи:

• клінічний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові на рівень креатиніну, АЛТ та АСТ;
• повний аналіз сечі;
• показник СРБ.

Таким чином, знаючи всю актуальну інформаціюпро те, для чого потрібні цитостатики, що це таке, які види препаратів бувають і як правильно його приймати можна розраховувати на сприятливий прогноз терапії онкологічних та аутоімунних захворювань.