Мішені лікарських засобів. Взаємозв'язок біологічної активності лікарських препаратів з їх будовою.

Фармакодинаміка - розділ клінічної фармакології, що вивчає механізми дії, характер, силу та тривалість фармакологічних ефектів ЛЗ, що використовуються у клінічній практиці.

Шляхи впливу ЛЗ на організм людини

Більшість ЛЗ, зв'язуючись з рецепторами або іншими молекулами-мішенями, утворюють комплекс «ЛЗ-рецептор», при цьому відбувається запуск певних фізіологічних або біохімічних процесів (або їх кількісна зміна) в організмі людини. У такому разі говорять про пряму дію ЛЗ. Структура ЛЗ прямої дії, як правило, аналогічна будові ендогенного медіатора (проте при взаємодії ЛЗ та медіатора з рецептором нерідко реєструють різні ефекти).

Групи лікарських засобів

Для зручності приймемо величину ефекту ендогенного медіатора, що зв'язується з рецептором, що дорівнює одиниці. Існує класифікація ЛЗ, створена з урахуванням даного припущення.

Агоністи - ЛЗ, що зв'язуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори. Агоністи справляють ефект, що дорівнює одиниці (або більше одиниці).

Антагоністи - ЛЗ, що з'єднуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори; не роблять жодної дії (у такому разі говорять про «нульовий ефект»).

Часткові агоністи або агоністи-антагоністи - ЛЗ, що зв'язуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори. Ефект, що реєструється при взаємодії часткового агоніста з рецептором, завжди більший за нуль, але менше одиниці.

Усі природні медіатори – агоністи своїх рецепторів.

Нерідко відзначають опосередковану дію, що полягає у зміні активності молекул-мішеней під впливом ЛЗ (впливає таким чином на різні метаболічні процеси).

Молекули-мішені ЛЗ

ЛЗ, зв'язуючись з молекулою-мішенню, що належить клітині (або розташованої позаклітинно), модифікує її функціональний статус, що призводить до посилення, ослаблення або стабілізації філогенетично детермінованих реакцій організму.

Рецептори.

- Мембранні (рецептори I, II та III типів).

- Внутрішньоклітинні (рецептори IV типу).

Нерецепторні молекули-мішені цитоплазматичної мембрани.

- Цитоплазматичні іонні канали.

- Неспецифічні білки та ліпіди цитоплазматичної мембрани.

Імуноглобулінові молекули-мішені.

Ферменти.

Неорганічні сполуки (наприклад, соляна кислота та метали).

Молекули-мішені мають комплементарність до ендогенних медіаторів і відповідних ЛЗ, що полягає в певному просторовому розташуванні іонних, гідрофобних, нуклеофільних або електрофільних функціональних груп. Багато ЛЗ (антигістамінні препарати I покоління, трициклічні антидепресанти та деякі інші) можуть зв'язуватися з морфологічно близькими, але функціонально відмінними молекуламимішенями.

Види зв'язків лікарських засобів із молекулами-мішенями

Найслабші зв'язки між ЛЗ та молекулою-мішенню - ван-дерваальсові зв'язки, зумовлені дипольними взаємодіями; найчастіше визначають специфічність взаємодії препарату та молекули-мішені. Гідрофобні зв'язки, характерні для ЛЗ стероїдної структури, сильніші. Гідрофобні властивості глюкокортикостероїдних гормонів та ліпідного бислоя плазматичної мембрани дозволяють таким ЛЗ легко проникати через цитоплазматичну та внутрішньоклітинну мембрани всередину клітини та ядра до своїх рецепторів. Ще сильніші водневі зв'язки утворюються між атомами водню та кисню сусідніх молекул. Водневі та вандер-ваальсові зв'язки виникають за наявності комплементарності ЛЗ та молекул-мішеней (наприклад, між агоністом або антагоністом та рецептором). Їхня сила достатня для утворення комплексу ЛЗ-рецептор.

Найбільш сильні зв'язки - іонні та ковалентні. Іонні зв'язки формуються, як правило, між іонами металів та залишками сильних кислот (антациди) при поляризації. При з'єднанні ЛЗ та рецептора виникають незворотні ковалентні зв'язки. Антагоніс-

ти незворотної дії зв'язуються з рецепторами ковалентно. Велике значення має утворення координаційних ковалентних зв'язків. Стабільні хелатні комплекси (наприклад, з'єднання ЛЗ та його антидоту - унітіолу* з дигоксином) - проста модель координаційного ковалентного зв'язку. При формуванні ковалентного зв'язку зазвичай відбувається "вимикання" молекули-мішені. Цим пояснюють формування стійкого фармакологічного ефекту (антиагрегантний ефект ацетилсаліцилової кислоти – результат її незворотної взаємодії з циклооксигеназою тромбоцитів), а також розвиток деяких побічних ефектів (ульцерогенний вплив ацетилсаліцилової кислоти – наслідок утворення нерозривного зв'язку між даною лікарською речовиною).

Нерецепторні молекули-мішені плазматичної мембрани

Препарати, що використовуються для інгаляційного наркозу – приклад ЛЗ, що зв'язуються з нерецепторними молекулами-мішенями плазматичної мембрани. Засоби для інгаляційного наркозу (галотан, енфлуран*) неспецифічно поєднуються з білками (іонними каналами) та ліпідами плазматичної мембрани центральних нейронів. Існує думка, що в результаті такого зв'язування препарати порушують провідність іонних каналів (у тому числі натрієвих), що призводить до збільшення порога потенціалу дії та зменшення частоти його виникнення. Засоби для інгаляційного наркозу, поєднуючись з елементами мембран центральних нейронів, викликають оборотну зміну їх упорядкованої структури. Цей факт підтверджено експериментальними дослідженнями: анестезовані тварини швидко виходять зі стану загального наркозу при поміщенні їх у гіпербаричну камеру, де відбувається відновлення мембранних порушень.

Нерецепторні плазматичні структури (потенціал-залежні натрієві канали) також виконують функції молекул-мішеней місцевих анестетиків. ЛЗ, зв'язуючись з потенціал-залежними натрієвими каналами аксонів і центральних нейронів, блокують канали, і, таким чином, порушують їхню провідність для іонів натрію. Внаслідок цього відбувається порушення деполяризації клітини. Терапевтичні дози місцевих анестетиків блокують провідність периферичних нервів, а їх токсичні кількості пригнічують і центральні нейрони.

У деяких ЛЗ відсутні свої молекули-мішені. Однак, такі препарати виконують функцію субстратів для багатьох метаболічних реакцій. Існує поняття «субстратної дії» ЛЗ:

їх застосовують для заповнення нестачі різних необхідних організму субстратів (наприклад, амінокислоти, вітаміни, вітамінно-мінеральні комплекси та глюкоза).

Рецептори

Рецептори - білкові макромолекули або поліпептиди, нерідко з'єднані з полісахаридними гілками та залишками жирних кислот (глікопротеїни, ліпопротеїни). Кожне ЛЗ можна порівняти з ключем, що підходить до свого замку - специфічного рецептора даної речовини. Однак тільки частина молекули рецептора, звана сайтом зв'язування, є «замковою свердловиною». ЛЗ, з'єднуючись з рецептором, потенціює формування у ньому конформаційних змін, що призводять до функціональних змін інших частин рецепторної молекули.

Типова схема роботи рецепторів включає чотири етапи.

Зв'язування ЛЗ із рецептором, розташованим на клітинній поверхні (або внутрішньоклітинно).

Утворення комплексу ЛЗ-рецептор і, отже, зміна конформації рецептора.

Передача сигналу від комплексу ЛЗ-рецептор до клітини через різні ефекторні системи, що багаторазово підсилюють та інтерпретують цей сигнал.

Клітинна відповідь (швидка та відстрочена).

Виділяють чотири фармакологічно значущі типи рецепторів.

Рецептори – іонні канали.

Рецептори, пов'язані з G-білками.

Рецептори, що мають тирозинкіназну активність.

Внутрішньоклітинні рецептори. Мембранні рецептори

Рецептори І, ІІ і ІІІ типів вбудовані в плазматичну мембрану - трансмембранні білки по відношенню до клітинної мембрани. Рецептори IV типу розташовані внутрішньоклітинно – в ядрі та інших субклітинних структурах. Крім того, виділяють імуноглобулінові рецептори, що представляють глікопротеїнові макромолекули.

Рецептори I типу мають вигляд і будову іонних каналів, мають сайти зв'язування зі специфічним ЛЗ або медіатором, що індукує відкриття іонного каналу, утвореного рецептором. Один із представників I типу рецепторів - N-холінорецептор - глікопротеїн, що складається з п'яти трансмембранних поліпептидних субодиниць. Виділяють чотири види субодиниць - α, β, γ і δ тип. До складу глікопротеїну входять по одній субодиниці β, γ і δ типу і

дві α субодиниці. Трансмембранні поліпептидні субодиниці мають вигляд циліндрів, що пронизують мембрану та оточують вузький канал. Кожен тип субодиниць кодує власний ген (проте гени мають значну гомологію). Ділянки зв'язування ацетилхоліну локалізуються на «позаклітинних кінцях» α-субодиниць. При зв'язуванні ЛЗ із цими ділянками спостерігають конформаційні зміни, що призводять до розширення каналу та полегшення провідності іонів натрію, а отже, до деполяризації клітини.

До I типу рецепторів, крім N-холінорецептора, відносять також ГАМК А-рецептор, гліцинові та глутаматні рецептори.

Рецептори, пов'язані з G-білками (II тип) – найчисленніша група рецепторів, виявлених в організмі людини; виконують важливі функції. З рецепторами II типу зв'язуються більшість нейромедіаторів, гормонів та ЛЗ. До найбільш поширених клітинних рецепторів цього типу відносять вазопресинові та ангіотензинові, α-адренорецептори, β-адренорецептори та м-холінорецептори, опіатні та дофамінові, аденозинові, гістамінові та багато інших рецепторів. Всі перераховані вище рецептори - мішені ЛЗ, що складають великі фармакологічні групи.

Кожен рецептор другого типу являє поліпептидний ланцюг з N-кінцем (розташований у позаклітинному середовищі) та С-кінцем (локалізований у цитоплазмі). При цьому поліпептидний ланцюг рецептора сім разів пронизує плазматичну мембрану клітини (має сім трансмембранних сегментів). Таким чином, структуру рецептора II типу можна порівняти з ниткою, що по черзі прошиває тканину з обох сторін сім разів. Специфічність різних рецепторів другого типу залежить не тільки від амінокислотної послідовності, а й від довжини та співвідношення «петель», що випинаються назовні та всередину клітини.

Рецептори другого типу утворюють комплекси з мембранними G-білками. G-білки складаються з трьох субодиниць: α, β та γ. Після зв'язування рецептора з ЛЗ утворюється комплекс ЛЗ-рецептор. Потім у рецепторі відбуваються конформаційні зміни. G-білок, зв'язуючись однією або двома субодиницями зі своїми «мішенями», активує або пригнічує їх. Аденілатциклаза, фосфоліпаза С, іонні канали, циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ)-фосфодіестераза - мішені G-білка. Як правило, активовані ферменти передають і посилюють сигнал через системи вторинних посередників.

Рецептори з тирозинкіназною активністю

Рецептори з тирозинкіназною активністю (III тип) - рецептори пептидних гормонів, що регулюють ріст, диференціювання та

розвиток. До пептидних гормонів відносять, наприклад, інсулін, епідермальний фактор росту, фактор росту тромбоцитів. Як правило, зв'язування рецептора з гормоном активує тирозинову протеїнкіназу, що становить цитоплазматичну частину (домен) рецептора. Мета протеїнкінази - рецептор, що має здатність до аутофосфорилування. Кожен поліпептидний рецептор має один трансмембранний сегмент (домен).

Однак, як показали дослідження, не тирозинова протеїнкіназа, а гуанілатциклаза, що каталізує утворення вторинного посередника цГМФ, виконує функції цитоплазматичного домену передсердного рецептора натрійуретичного пептиду.

Внутрішньоклітинні рецептори

До внутрішньоклітинних рецепторів (IV тип) відносять рецептори глюкокортикостероїдних та тиреоїдних гормонів, а також рецептори ретиноїдів та вітаміну D. До складу групи внутрішньоклітинних рецепторів входять рецептори, не пов'язані з плазматичною мембраною, локалізовані всередині ядра клітини (це головна відмінність).

Внутрішньоклітинні рецептори являють собою розчинні ДНК-зв'язуючі білки, що регулюють транскрипцію певних генів. Кожен рецептор IV типу складається з трьох доменів - гормон-зв'язуючого, центрального та N-термінального (домен N-кінця молекули рецептора). Ці рецептори якісно та кількісно регулюють рівень транскрипції певного «набору» генів, специфічного для кожного рецептора, а також викликають модифікацію біохімічного та функціонального статусу клітини та її метаболічних процесів.

Ефективні системи рецепторів

Існують різні способи передачі сигналів, що формуються у процесі функціонування рецепторів, клітині. Шлях передачі сигналу залежить від типу рецептора (табл. 2-1).

Головні вторинні посередники – циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), іони кальцію, інозитолтрифосфат та діацилгліцерол.

Імуноглобуліни (імуноглобулінові рецептори)

За допомогою імуноглобулінових рецепторів клітини мають можливість «пізнавати» один одного або антигени. Внаслідок взаємодії рецепторів відбувається адгезія клітини з клітиною або клітини з антигеном. До рецепторів цього типу відносять і антитіла, які вільно циркулюють у позаклітинних рідинах і не пов'язані з клітинними структурами. Антитіла, "маркуючи" антигени для подальшого фагоцитозу, відповідають за розвиток гуморального імунітету.

Таблиця 2-1.Ефективні системи рецепторів

Тип рецептора Приклад рецептора Способи передачі сигналів

До типу імуноглобулінів належать рецептори, що виконують функцію «сигналізації» при формуванні різних видів та фаз імунної відповіді та імунної пам'яті.

Основні представники рецепторів імуноглобулінового типу (суперсімейства).

Антитіла – імуноглобуліни (Ig).

Т-клітинні рецептори.

Глікопротеїни МНС I та МНС II (Major Histocompatibility Complex- Головний комплекс гістосумісності).

Глікопротеїни клітинної адгезії (наприклад, CD2, CD4 та CD8).

Деякі поліпептидні ланцюги комплексу CD3, асоційованого з Т-клітинними рецепторами.

Fc-рецептори розташовані на різних типах лейкоцитів (лімфоцити, макрофаги, нейтрофіли).

Функціональна та морфологічна відособленість імуноглобулінових рецепторів дозволяє виділити їх в окремий тип.

Ферменти

Багато ЛЗ, зв'язуючись з ферментами, оборотно або незворотно інгібують або активують їх. Так, антихолінестеразні засоби посилюють дію ацетилхоліну, блокуючи фермент, що розщеплює - ацетилхолінестеразу. Інгібітори карбоангідрази - група діуретиків, які опосередковано (під впливом карбоангідрази) зменшують реабсорбцію іонів натрію в проксимальних канальцях. НПЗЗ - інгібітори циклооксигенази. Однак ацетилсаліцилова кислота, на відміну від інших НПЗЗ, незворотно блокує циклооксигеназу, ацетилюючи залишки серину (амінокислота) у молекулі ферменту. Існує два покоління інгібіторів моноаміноксидази (МАО). Інгібітори МАО - ЛЗ, що належать до групи антидепресантів. Інгібітори МАО першого покоління (наприклад, фенелзин та ізокарбоксазид) незворотно блокують фермент, що окислює такі моноаміни, як норадреналін* і серотонін (їх недолік виявляють при депресії). Нове покоління інгібіторів МАО (наприклад, мокломемід) оборотно інгібує фермент; при цьому відзначають меншу вираженість побічних ефектів (зокрема, «тирамінового» синдрому).

Неорганічні сполуки

Існують ЛЗ, що спрямовано нейтралізують або зв'язують активні форми різних неорганічних сполук. Так, антациди нейтралізують надлишок соляної кислоти шлункового соку, умінь-

шая її ушкоджує на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки.

Хелатоутворюючі речовини (комплексони), з'єднуючись із певними металами, утворюють хімічно інертні комплексні сполуки. Цей ефект використовують при лікуванні отруєнь, викликаних прийомом всередину (або інгаляційно) речовин, що містять різні метали (миш'як, свинець, залізо, мідь).

Молекули-мішені, розташовані на чужорідних організмах

Механізми дії антибактеріальних, антипротозойних, антигельмінтозних, протигрибкових та противірусних ЛЗ дуже різноманітні. Прийом антибактеріальних препаратів зазвичай призводить до порушення різних етапів синтезу клітинної стінки бактерій (наприклад, до синтезу дефектних білків або РНК у бактеріальній клітині) або зміни інших механізмів підтримки життєдіяльності мікроорганізму. Пригнічення чи ерадикація збудника інфекції – головна мета лікування.

Механізм бактерицидної дії β-лактамних антибіотиків, глікопептидів та ізоніазиду – блокада різних етапів синтезу клітинної стінки мікроорганізмів. Всі β-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми та монобактами) мають подібний принцип дії. Пеніциліни виробляють бактерицидний ефект, зв'язуючись із пеніцилінзв'язуючими білками бактерій (виконують функції ферментів на завершальному етапі синтезу основного компонента клітинної стінки бактерій – пептидоглікану). Спільність механізму дії β-лактамних антибіотиків полягає у створенні перешкод для утворення зв'язків між полімерними ланцюгами пептидогліканів за допомогою пентагліцинових містків (частина структури антибактеріальних препаратів нагадує D-аланіл-D-аланін-пептидний ланцюг клітинної стінки бактерій). Глікопептиди (ванкоміцин і тейкопланін) порушують синтез клітинної стінки іншим способом. Так, ванкоміцин має бактерицидну дію, поєднуючись з вільною карбоксильною групою пентапептиду; таким чином, виникає просторова перешкода.

елонгації (подовження) пептидогліканового хвоста. Ізоніазид (протитуберкульозне ЛЗ) інгібує синтез міколевих кислот - структурного компонента мікобактеріальної клітинної стінки.

Механізм бактерицидної дії поліміксинів полягає у порушенні цілісності цитоплазматичної мембрани бактерій.

Аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди та левоміцетин* пригнічують синтез білка бактеріальних клітин. Рибосоми бактерій (50S-субодиниці та 30S-субодиниці) та рибосоми людини (6OS-субодиниці та 40S-субодиниці) мають різну структуру. Цим пояснюють вибірковий вплив названих груп лікарських речовин на мікроорганізми. Аміноглікозиди та тетрацикліни з'єднуються з 30S-субодиницею рибосоми та інгібують зв'язування аміноацилтРНК з А-дільницею цієї тРНК. Крім того, аміноглікозиди порушують процеси зчитування мРНК, блокуючи синтез білка. Левоміцетин * змінює процес транспептидації (перенесення амінокислотного ланцюга, що росте, на рибосомі з Р-ділянки на А-ділянку до новопринесених тРНК амінокислот). Макроліди зв'язуються з 50S-субодиницею рибосоми та інгібують процес транслокації (перенесення амінокислотного ланцюга з А-ділянки на Р-дільницю).

Хінолони та фторхінолони пригнічують ДНК-гірази (топоізомеразу II та топоізомеразу IV) - ферменти, що сприяють скрученню бактеріальної ДНК у спіраль, необхідну для нормального її функціонування.

Сульфаніламіди інгібують дигідроптероатсинтетазу, тим самим блокуючи синтез попередників пуринів і піримідинів (дигідроптерової та дигідрофолієвої кислот), необхідних для побудови ДНК і РНК. Триметоприм пригнічує дигідрофолатредуктазу (спорідненість до бактеріального ферменту дуже високо), порушуючи утворення тетрагідрофолієвої кислоти (попередника пуринів та піримідинів) з дигідрофолієвої. Отже, сульфаніламіди та триметоприм діють у синергізмі, блокуючи різні стадії одного процесу – синтезу пуринів та піримідинів.

5-Нітроімідазоли (метронідазол, тинідазол) мають вибіркову бактерицидну дію щодо бактерій, ферментні системи яких здатні відновлювати нітрогрупу. Активні відновлені форми цих ЛЗ, порушуючи реплікацію ДНК та синтез білка, пригнічують тканинне дихання.

Рифампіцин (протитуберкульозний препарат) специфічно пригнічує синтез РНК.

Протигрибкові та противірусні засоби мають деяку схожість механізмів дії. Похідні імідазолу та тріазолу інгібують синтез ергостеролу - головного структурного компо-

нента грибкової клітинної стінки, а полієнові антибактеріальні препарати (амфотерицин, ністатин) зв'язуються з ним. Флуцитозин (протигрибкова ЛЗ) блокує синтез грибкової ДНК. Багато противірусних ЛЗ (наприклад, ацикловір, ідоксуридін, зидовудин - аналоги нуклеозидів) також пригнічують синтез вірусних ДНК і

N-холінорецептори нервово-м'язових синапсів гельмінтів - молекули-мішені таких протигельмінтних ЛЗ, як пірантел і левамізол. Стимуляція цих рецепторів викликає тотальний спастичний параліч.

Характер, сила та тривалість дії ЛЗ

Тривалість, силу та спосіб взаємодії ЛЗ та молекули-мішені характеризує фармакологічну відповідь (як правило, обумовлений прямою дією препарату, рідше – зміною сполученої системи, і тільки в поодиноких випадках реєструють рефлекторну фармакологічну відповідь).

Основною дією ЛЗ вважають ефект речовини, що використовується при лікуванні цього хворого. Інші фармакологічні ефекти аналізованого ЛЗ називають другорядними (або неосновними). Функціональні порушення, спричинені прийомом препарату, розглядають як небажані реакції (див. розділ 4 «Побічні ефекти лікарських засобів»). Один і той самий ефект в одному випадку може бути основним, а в іншому - другорядним.

Виділяють генералізовану або локальну (місцеву) дії ЛЗ. Місцеві ефекти спостерігають при використанні мазей, присипок або ЛЗ, що приймаються внутрішньо, не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, або, навпаки, добре всмоктуються, але концентруються в одному органі. У більшості випадків при проникненні ЛЗ у біологічні рідини організму його фармакологічний ефект може сформуватися у будь-якій точці організму.

Здатність багатьох ЛЗ впливати при монотерапії на різні рівні регуляції та процеси клітинного метаболізму одночасно в кількох функціональних системах чи органах доводить поліморфізм їхнього фармакологічного ефекту. З іншого боку, настільки велике різноманіття мішеней всіх рівнях регуляції пояснює однаковий фармакологічний ефект ЛЗ, мають різну хімічну структуру.

Хаотичний рух молекул дозволяє ЛЗ опинитися поблизу певної ділянки (при високому афінітет до рецепторів); при цьому необхідного ефекту досягають навіть за призначенням низьких концентрацій ЛЗ. При збільшенні концентрації молекул ЛЗ,

вони вступають у реакцію з активними центрами інших рецепторів (до яких вони мають менший афінітет); в результаті зростає кількість фармакологічних ефектів, а також зникає їхня селективність. Наприклад, β 1 -адреноблокатори в невеликих дозах інгібують лише β 1 -адренорецептори. Однак при збільшенні дози β 1 -адреноблокаторів їх селективність зникає, при цьому відзначають блокаду всіх β-адренорецепторів. Подібну картину спостерігають і при призначенні β-адреноміметиків. Таким чином, при збільшенні дози ЛЗ поряд з деяким посиленням клінічного ефекту завжди реєструють, і значно збільшення кількості побічних ефектів.

Стан молекули-мішені (як в основній, так і в сполученій системі) необхідно враховувати під час прогнозування та оцінки ефективності дії ЛЗ. Нерідко переважання побічних ефектів над основною дією обумовлено порушенням фізіологічного балансу внаслідок характеру захворювання чи індивідуальних особливостей пацієнта.

Більш того, самі ЛЗ можуть змінювати чутливість молекул-мішеней, варіюючи швидкості їх синтезу або деградації або індукуючи формування різних модифікацій мішеней під дією внутрішньоклітинних факторів, все це призводить до зміни фармакологічної відповіді.

За фармакологічними ефектами ЛЗ можна розділити на дві групи - речовини, що мають специфічну та неспецифічну дію. До ЛЗ неспецифічної дії відносять препарати, що спричиняють розвиток широкого спектру фармакологічних ефектів шляхом впливу на різні системи біологічного забезпечення. У цю групу ЛЗ входять, насамперед, субстратні речовини: вітамінні комплекси, глюкоза та амінокислоти, макроелементи та мікроелементи, а також рослинні адаптогени (наприклад, женьшень та елеутерокок). У зв'язку з відсутністю точних меж, що визначають основний фармакологічний ефект даних ЛЗ, їх призначають велику кількість пацієнтів при різних захворюваннях.

Якщо ЛЗ діє (як агоніст або антагоніст) на рецепторний апарат певних систем, його вплив розглядають як специфічний. До цієї групи ЛЗ відносять антагоністи та агоністи різних підтипів адренорецепторів, холінорецепторів тощо. Органне розташування рецепторів впливає ефект, вироблений препаратами специфічної дії. Тому, незважаючи на специфічність дії даних ЛЗ, реєструють різні фармакологічні відповіді. Так, ацетилхолін викликає скорочення гладких м'язів бронхів, травного тракту, збільшує секрецію слинних залоз. Атропін справляє протилежний ефект. Виборець-

ність чи селективність дії ЛЗ відзначають лише за зміні активності системи лише у певної її частини чи одному органі. Наприклад, пропранолол блокує всі β-адренорецептори симпатоадреналової системи. Атенолол - селективний β 1 -адреноблокатор - блокує тільки β 1 -адренорецептори серця і не впливає на β 2 -адренорецептори бронхів (при використанні невеликих доз). Сальбутамол вибірково стимулює β 2 -адренорецептори бронхів, незначно впливаючи на β 1 -адренорецептори серця.

Вибірковість (селективність) дії ЛЗ – здатність речовини накопичуватися в тканині (залежить від фізико-хімічних властивостей ЛЗ) та виробляти необхідний ефект. Вибірковість обумовлена ​​також спорідненістю до морфологічної ланки, що розглядається (з урахуванням будови клітинної мембрани, особливостей клітинного метаболізму і т.д.). Великі дози селективно діючих ЛЗ найчастіше впливають на всю систему, але викликають фармакологічну відповідь, що відповідає специфічній дії ЛЗ.

Якщо основна маса рецепторів взаємодіє з ЛЗ, то відзначають швидкий настання фармакологічного ефекту та його велику вираженість. Процес відбувається лише за високому афінитеті ЛЗ (його молекула може мати будову, подібне до структури природного агоніста). Активність ЛЗ та тривалість його дії в більшості випадків пропорційні швидкості освіти та дисоціації комплексу з рецептором. При повторному введенні ЛЗ іноді реєструють зниження ефекту (тахіфілаксію), т.к. не всі рецептори позбулися попередньої дози препарату. Зменшення вираженості ефекту відбувається у разі виснаження рецепторів.

Реакції, які реєструються при введенні лікарських засобів

Очікувана фармакологічна відповідь.

Гіперреактивність – підвищена чутливість організму до використовуваного ЛЗ. Наприклад, при сенсибілізації організму пеніцилінами повторне їх введення може призвести до реакції гіперчутливості негайного типу або навіть до розвитку анафілактичного шоку.

Толерантність – зниження чутливості до застосовуваного ЛЗ. Наприклад, при безконтрольному та тривалому прийомі β 2 -адреноміметиків толерантність до них зростає, а фармакологічний ефект зменшується.

Ідіосинкразія – індивідуальна надмірна чутливість (непереносимість) до цього препарату. Наприклад, причиною ідіосинкразіі може бути генетично обумовлене відсутність-

ферментів, що метаболізують цю речовину (див. розділ 7 «Клінічна фармакогенетика»).

Тахіфілаксія - толерантність, що швидко розвивається. До деяких ЛЗ, наприклад до нітратів (при безперервному та тривалому їх застосуванні), толерантність розвивається особливо швидко; при цьому препарат замінюють або збільшують його дозу.

Оцінюючи час дії ЛЗ, необхідно виділяти латентний період, максимальну дію, час утримання ефекту та час післядії.

Час латентного періоду ЛЗ, особливо в ургентних ситуаціях, визначає їх вибір. Так, в одних випадках латентний період становить секунди (сублінгвальна форма нітрогліцерину), в інших – дні та тижні (амінохінолін). Тривалість латентного періоду може бути обумовлена ​​постійним накопиченням ЛЗ (амінохінолін) у місці його дії. Нерідко тривалість латентного періоду залежить від опосередкованого механізму дії (гіпотензивний ефект β-блокаторів).

Час утримання ефекту - об'єктивний фактор, що визначає кратність призначення та тривалість застосування ЛЗ.

Поділяючи ЛЗ за фармакологічними ефектами, необхідно враховувати, що в основі того самого симптому лежать різні механізми дії. Прикладом є гіпотензивний вплив таких ЛЗ, як діуретики, β-адреноблокатори, блокатори повільних кальцієвих каналів (різні механізми дії справляють один і той же клінічний ефект). Цей факт враховують під час виборів ЛЗ чи його комбінації під час проведення індивідуальної фармакотерапії.

Існують фактори, що впливають на швидкість настання ефекту, його силу та тривалість при застосуванні лікарських речовин.

Швидкість, спосіб введення та доза ЛЗ, що взаємодіє з рецептором. Наприклад, внутрішньовенне струменеве введення 40 мг фуросеміду справляє більш швидкий і виражений діуретичний ефект, ніж 20 мг препарату, введеного внутрішньовенно або 40 мг діуретика, прийнятого внутрішньо.

Важкий перебіг захворювання та пов'язані з ним органічні ураження органів та систем. Великий вплив на функціональний стан основних систем мають і вікові аспекти.

Взаємодія використовуваних ЛЗ (див. розділ 5 «Взаємодія лікарських засобів»).

Важливо знати, що застосування деяких ЛЗ виправдано лише за умови початкової патологічної зміни системи чи акцепторів мішені. Так, жарознижувальні ЛЗ (антипіретики) знижують температуру лише за лихоманки.

2. Місцева та резорбтивна дія лікарських засобів

Дія речовини, що виявляється на місці її застосування, називають місцевим. Наприклад, обволікаючі засоби покривають слизову оболонку, перешкоджаючи подразненню закінчень аферентних нервів. Проте місцева дія спостерігається дуже рідко, так як речовини можуть або частково всмоктуватися, або рефлекторний вплив.

Дія речовини, що розвивається після його всмоктування та надходження до загального кровообігу, а потім у тканини, називають резорбтивним. Резорбтивна дія залежить від шляхів введення лікарської речовини та її здатності проникати через біологічні бар'єри.

При місцевій та резорбтивній дії лікарські засоби чи прямий, чи рефлекторний вплив. Прямий вплив реалізується дома безпосереднього контакту речовини з тканиною. При рефлекторному впливі речовини впливають на екстеро або інтерорецептори, тому ефект проявляється зміною стану або відповідних нервових центрів, або виконавчих органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їхню трофіку (через екстерорецептори шкіри).

Лекція 6. Основні питання фармакодинаміки (частина 1)

Основне завдання фармакодинаміки - з'ясувати, де і як діють лікарські речовини, викликаючи ті чи інші ефекти, тобто встановити цілі, з якими взаємодіють ліки.

1. Мішені лікарських засобів

Як мішені лікарських засобів виступають рецептори, іонні канали, ферменти, транспортні системи, гени. Рецепторами називають активні угруповання макромолекул субстратів, із якими взаємодіє речовина. Рецептори, що забезпечують прояв дії речовини, називають специфічними.

Виділяють 4 типи рецепторів:

рецептори, що здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів (Н-холінорецептори, ГАМК А-рецептори);

рецептори, пов'язані з ефектором через систему "G-білки-вторинні передавачі" або "G-білки-іонні канали". Такі рецептори є для багатьох гормонів та медіаторів (М-холінорецептори, адренорецептори);

рецептори, які здійснюють прямий контроль функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо пов'язані з тирозинкіназою та регулюють фосфорилювання білків (рецептори інсуліну);

рецептори, які здійснюють транскрипцію ДНК. Це внутрішньоклітинні рецептори. З ними взаємодіють стероїдні та тиреоїдні гормони.

Спорідненість речовини до рецептора, що призводить до утворення з ним комплексу «речовина-рецептор», позначається терміном «афінітет». Здатність речовини при взаємодії зі специфічним рецептором стимулювати його та викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.

2. Поняття про речовини-агоністів та антагоністів

Речовини, які при взаємодії зі специфічними рецепторами викликають у них зміни, що призводять до біологічного ефекту, називають агоністами. Стимулююча дія агоніста на рецептори може спричиняти активацію або пригнічення функції клітини. Якщо агоніст, взаємодіючи з рецепторами, викликає максимальний ефект, це повний агоніст. На відміну від останнього, часткові агоністи при взаємодії з тими ж рецепторами не викликають максимального ефекту.

Речовини, що з рецепторами, але з викликають їх стимуляції, називають антагоністами. Їхня внутрішня активність дорівнює нулю. Їхні фармакологічні ефекти обумовлені антагонізмом з ендогенними лігандами (медіаторами, гормонами), а також з екзогенними речовинами-агоністами. Якщо вони окупують ті ж рецептори, з якими взаємодіють агоністи, то йдеться про конкурентних антагоністів; якщо інші ділянки макромолекули, що не належать до специфічного рецептора, але взаємопов'язані з ним, то говорять про неконкурентних антагоністів.

Якщо речовина діє як агоніст на один підтип рецепторів і як антагоніст - на інший, воно позначається як агоніст-антагоніст.

Виділяють і так звані неспецифічні рецептори, зв'язуючись з якими речовини не викликають виникнення ефекту (білки плазми, мукополісахариди сполучної тканини); їх ще називають місцями неспецифічного зв'язування речовин.

Взаємодія "речовина - рецептор" здійснюється за рахунок міжмолекулярних зв'язків. Один із найбільш міцних видів зв'язку – ковалентний зв'язок. Вона відома для невеликої кількості препаратів (деякі протиобластомні речовини). Менш стійкою є більш поширений іонний зв'язок, типовий для гангліоблокаторів та ацетилхоліну. Важливу роль відіграють вандерваальсові сили (основа гідрофобних взаємодій) та водневі зв'язки.

Залежно від міцності зв'язку «речовина – рецептор» розрізняють оборотну дію, характерну більшості речовин, і незворотну дію (у разі ковалентного зв'язку).

Якщо речовина взаємодіє лише з функціонально однозначними рецепторами певної локалізації і впливає інші рецептори, то дію такої речовини вважають вибірковим. Основою вибірковості дії є спорідненість (афінітет) речовини до рецептора.

Іншою важливою метою лікарських речовин є іонні канали. Особливий інтерес представляє пошук блокаторів та активаторів Са 2+-каналів з переважним впливом на серце та судини. В останні роки велику увагу привертають речовини, що регулюють функцію К+-каналів.

Важливою метою багатьох лікарських речовин є ферменти. Наприклад, механізм дії нестероїдних протизапальних засобів зумовлений інгібуванням циклооксигенази та зниженням біосинтезу простогландинів. Антибластомний препарат метотрексат блокує дигідрофолатредуктазу, перешкоджаючи утворенню тетрагідрофолату, необхідного для синтезу пуринового нуклеотиду-тимідилату. Ацикловір пригнічує вірусну ДНК-полімеразу.

Ще одна можлива мета лікарських засобів - транспортні системи для полярних молекул, іонів і дрібних гідрофільних молекул. Одне з останніх досягнень у цьому напрямі – створення інгібіторів пропіонового насоса у слизовій оболонці шлунка (омепразол).

Важливою метою багатьох лікарських речовин вважаються гени. Дослідження в галузі генної фармакології набувають все більш широкого поширення.

Лекція 7. Залежність фармакотерапевтичного ефекту від властивостей лікарських засобів та умов їх застосування

1. Хімічна будова

I. Хімічна будова,фізико-хімічні та фізичні властивості лікарських засобів. Для ефективної взаємодії речовини з рецептором необхідна така структура лікарського засобу, яка забезпечує найтісніший контакт його з рецептором. Від ступеня зближення речовини із рецептором залежить міцність міжмолекулярних зв'язків. Для взаємодії речовини з рецептором особливо важлива їхня просторова відповідність, тобто комплементарність. Це підтверджується відмінностями активності стереоізомерів. Якщо речовина має кілька функціонально активних угруповань, необхідно враховувати відстань між ними.

Багато кількісні та якісні характеристики дії речовини залежать також від таких фізичних та фізико-хімічних властивостей, як розчинність у воді та ліпідах; для порошкоподібних сполук дуже важлива ступінь їх подрібнення, для летких речовин – ступінь леткості тощо.

2. Дози та концентрації

ІІ. Залежно від дози(Концентрації) змінюються швидкість розвитку ефекту, його вираженість, тривалість, а іноді і характер дії. Зазвичай з підвищенням дози зменшується латентний період та збільшуються вираженість та тривалість ефекту.

Дозоюназивають кількість речовини однією прийом (разова доза). Позначають дозу у грамах або частках грама. Мінімальні дози, в яких лікарські засоби викликають початковий біологічний ефект, називають пороговими або мінімальними діючими дозами. У практичній медицині найчастіше використовують середні терапевтичні дози, в яких препарати у переважної більшості хворих мають необхідну фармакотерапевтичну дію. Якщо їх призначення ефект недостатньо виражений, дозу збільшують до вищої терапевтичної. Крім того, виділяють токсичні дози, в яких речовини викликають небезпечні для організму токсичні ефекти та смертельні дози. У деяких випадках вказується доза препарату на курс лікування (курсова доза). Якщо виникає необхідність швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, перша доза (ударна) перевищує наступні.

3. Повторне застосування лікарських засобів Хімічна будова

ІІІ. Збільшення ефекту низки речовинпов'язане з їхньою здатністю до кумуляції. Під матеріальною кумуляцією мають на увазі накопичення в організмі фармакологічної речовини. Це типово для тривалих препаратів, які повільно виводяться або міцно зв'язуються в організмі (наприклад, деякі серцеві глікозиди з групи наперстянки). Накопичення речовини при повторному вживанні може бути причиною розвитку токсичних ефектів. У зв'язку з цим дозувати такі препарати потрібно з урахуванням кумуляції, поступово зменшуючи дозу чи збільшуючи інтервали між прийомами препарату.

Відомі приклади функціональної кумуляції, при якій накопичується ефект, а не речовина. Так, при алкоголізмі зміни ЦНС, що наростають, призводять до виникнення білої гарячки. В даному випадку речовина (етиловий спирт) швидко окислюється та в тканинах не затримується. Підсумовуються при цьому лише нейротропні ефекти.

Зниження ефективності речовин при їх повторному застосуванні – звикання (Толерантність)- спостерігається при використанні різних препаратів (анальгетики, гіпотензивні та проносні речовини). Воно може бути пов'язане із зменшенням всмоктування речовини, збільшенням швидкості його інактивації та (або) підвищенням виведення, зниженням чутливості до нього рецепторів або зменшенням їх густини в тканинах. У разі звикання для отримання вихідного ефекту дозу препарату треба збільшувати або одну речовину замінити іншою. При останньому варіанті слід враховувати, що існує перехресне звикання до речовин, що взаємодіють із тими самими рецепторами. Особливим видом звикання є тахіфілаксія - звикання, що виникає дуже швидко, іноді після одноразового прийому препарату.

По відношенню до деяких речовин (зазвичай нейротропних), при їх повторному введенні розвивається лікарська залежність. Вона проявляється непереборним прагненням до прийому речовини, зазвичай з метою підвищення настрою, поліпшення самопочуття, усунення неприємних переживань і відчуттів, у тому числі що виникають при відміні речовин, що викликають лікарську залежність. У разі психічної залежності припинення введення препарату (кокаїн, галюциногени) спричиняє лише емоційний дискомфорт. При прийомі деяких речовин (морфін, героїн) розвивається фізична залежність. Відміна препарату в даному випадку викликає тяжкий стан, який, крім різких психічних змін, проявляється різноманітними, часто тяжкими соматичними порушеннями, пов'язаними з розладом багатьох систем організму аж до смертельного результату. Це так званий синдром абстиненції.

Лекція 8. Взаємодія лікарських засобів (частина 1)

1. Основні види взаємодії лікарських засобів

При одночасному призначенні декількох лікарських речовин можлива їхня взаємодія один з одним, що призводить до зміни виразності та характеру основного ефекту, його тривалості, а також до посилення або ослаблення побічних та токсичних впливів. Взаємодія лікарських засобів зазвичай поділяють на фармакологічнаі фармацевтичне.

Фармакологічна взаємодіязасноване на зміні фармакокінетики та фармакодинаміки лікарських засобів, хімічній та фізико-хімічній взаємодії лікарських засобів у середовищах організму.

Фармацевтична взаємодіяпов'язано з комбінаціями різних лікарських засобів, які нерідко використовуються для посилення або поєднання ефектів, корисних у медичній практиці. Разом з тим, при поєднанні речовин може виникати і несприятлива взаємодія, яка позначається як несумісність лікарських засобів. Проявляється несумісність ослабленням, повною втратою чи зміною характеру фармакотерапевтичного ефекту або посиленням побічної чи токсичної дії. Це відбувається при одночасному призначенні двох або більше лікарських засобів (Фармакологічна несумісність).Несумісність можлива також при виготовленні та зберіганні комбінованих препаратів (Фармацевтична несумісність).

2. Фармакологічна взаємодія

I. Фармакокінетичний тип взаємодії може виявлятися вже на етапі всмоктування речовини, яка може змінюватись з різних причин. Так, у травному тракті можливі зв'язування речовин адсорбентами (активованим вугіллям, білою глиною) або аніонообмінними смолами (холестирамін), утворення неактивних хелатних сполук або комплексонів (за таким принципом взаємодіють антибіотики групи тетрацикліну з іонами заліза, кальцію та магнію). Всі ці варіанти взаємодії перешкоджають всмоктуванню лікарських засобів та зменшують їх фармакотерапевтичні ефекти. Для всмоктування низки речовин із травного тракту важливе значення має величина рН середовища. Так, змінюючи реакцію травних соків, можна суттєво впливати на швидкість та повноту абсорбції слабокислих та слаболужних сполук.

Зміна перистальтики травного тракту також впливає на всмоктування речовин. Наприклад, підвищення холіноміметиками перистальтики кишечника знижує всмоктування дигоксину. Крім того, відомі приклади взаємодії речовин на рівні їх транспорту через слизову оболонку кишечника (барбітурати зменшують всмоктування гризеофульвіну).

Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування. Так, дифенін інгібує фолатдекон'югаз і порушує всмоктування фолієвої кислоти з харчових продуктів. В результаті розвивається недостатність фолієвої кислоти. Деякі речовини (алмагель, вазелінове масло) утворюють шари на поверхні слизової оболонки травного тракту, що може дещо ускладнювати всмоктування лікарських засобів.

Взаємодія речовин можлива на етапі їхнього транспорту з білками крові. У цьому випадку одна речовина може витісняти іншу з комплексу з білками плазми. Так, індометацин та бутадіон вивільняють з комплексу з білками плазми антикоагулянти непрямої дії, що підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може призвести до кровотечі.

Деякі лікарські речовини здатні взаємодіяти лише на рівні біотрансформації речовин. Є препарати, що підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, дифенін та ін.). З огляду на їх дії біотрансформація багатьох речовин протікає інтенсивніше.

Це знижує вираженість та тривалість їх ефекту. Можлива також взаємодія лікарських засобів, пов'язана з інгібуючим впливом на мікросомальні та немікросомальні ферменти. Так, протиподагричний препарат алопуринол підвищує токсичність протипухлинного препарату меркаптопурину.

Виведення лікарських речовин також може суттєво змінюватись при комбінованому застосуванні речовин. Реабсорбція в ниркових канальцях слабокислих та слаболужних сполук залежить від значення рН первинної сечі. Змінюючи її реакцію, можна підвищити чи знизити ступінь іонізації речовини. Чим менший ступінь іонізації речовини, тим вища його ліпофільність і тим інтенсивніше протікає реабсорбція у ниркових канальцях. Більш іонізовані речовини погано реабсорбуються і більшою мірою виділяються із сечею. Для підлуження сечі використовується натрію гідрокарбонат, а для підкислення – амонію хлорид.

Слід пам'ятати, що з взаємодії речовин їх фармакокінетика може змінюватися кількох етапах одночасно.

ІІ. Фармакодинамічний тип взаємодії. Якщо взаємодія складає рівні рецепторів, воно переважно стосується агоністів і антагоністів різних типів рецепторів.

У разі синергізму взаємодія речовин супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Синергізм лікарських речовин може виявлятися простим підсумовуванням або потенціювання кінцевого ефекту. Підсумовений (адитивний) ефект спостерігається при простому додаванні ефектів кожного з компонентів. Якщо запровадження двох речовин загальний ефект перевищує суму ефектів обох речовин, це свідчить про потенціювання.

Синергізм може бути прямий (якщо обидві сполуки діють на один субстрат) або опосередкований (при різній локалізації їхньої дії).

Здатність однієї речовини тією чи іншою мірою зменшувати ефект іншої називають антагонізмом. За аналогією з синергізм він може бути прямим і непрямим.

Крім того, виділяють синергоантагонізм, при якому одні ефекти речовин, що комбінуються, посилюються, а інші послаблюються.

ІІІ. Хімічна чи фізико-хімічна взаємодія речовин у середовищах організму найчастіше використовується при передозуванні чи гострому отруєнні лікарськими засобами. При передозуванні антикоагулянту гепарину призначають його антидот – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним (фізико-хімічна взаємодія). Прикладом хімічної взаємодії є утворення комплексонів. Так, іони міді, ртуті, свинцю, заліза та кальцію пов'язують пеніциламін.

Лекція 9. Взаємодія лікарських засобів (частина 2)

1. Фармацевтична взаємодія

Можливі випадки фармацевтичної несумісності, коли в процесі виготовлення препаратів та (або) їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і наступають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для практичного використання. У деяких випадках з'являються нові, іноді несприятливі (токсичні) властивості. Несумісність може бути обумовлена ​​недостатньою розчинністю або повною нерозчинністю речовин у розчиннику, коагуляцією лікарських форм, розшаруванням емульсії, відволожуванням та розплавленням порошків у зв'язку з їх гігроскопічністю, можлива небажана абсорбція активних речовин. У неправильних рецептурних прописах внаслідок хімічної взаємодії речовин іноді утворюється осад або змінюються колір, смак, запах та консистенція лікарської форми.

2. Значення індивідуальних особливостей організму та його стану для прояву дії лікарських засобів

I. Вік.Чутливість до лікарських засобів змінюється в залежності від віку. У зв'язку з цим як самостійна дисципліна виділилася перинатальна фармакологія, що досліджує особливості впливу лікарських засобів на плід (за 24 тижні до пологів і до 4 тижнів після народження). Розділ фармакології, що вивчає особливості дії лікарських засобів на дитячий організм, називається педіатричною фармакологією.

Для лікарських речовин (крім отруйних та сильнодіючих) існує спрощене правило розрахунку речовин для дітей різного віку, що виходить із того, що на кожний рік дитини потрібно 1/20 дози дорослого.

У літньому та старечому віці сповільнюється всмоктування лікарських речовин, менш ефективно протікає їхній метаболізм, знижується швидкість екскреції препаратів нирками. З'ясуванням особливостей дії та застосування лікарських засобів у осіб похилого та старечого віку займається геріатрична фармакологія.

ІІ. Підлога.До ряду речовин (нікотин, стрихнін) чоловічі особини менш чутливі, ніж жіночі.

ІІІ. генетичні фактори.Чутливість до лікарських засобів може бути зумовлена ​​генетично. Наприклад, при генетичній недостатності холінестерази плазми тривалість дії міорелаксанту дитиліну різко зростає і може досягати 6-8 годин (в нормальних умовах - 5-7 хв.).

Відомі приклади атипових реакцій на речовини (ідіосинкразія). Наприклад, протималярійні засоби групи 8-амінохіноліну (примахін) в осіб з генетичною ензімопатією можуть викликати гемоліз. Відомі та інші речовини з потенційною гемолітичною дією: сульфаніламіди (стрептоцид, сульфацил-натрій), нітрофурани (фуразолідон, фурадонін), ненаркотичні анальгетики (аспірин, фенацетин).

IV. Стан організму.Жарознижувальні засоби діють лише при лихоманці (при нормотермії вони неефективні), а серцеві глікозиди – лише на тлі серцевої недостатності. Захворювання, що супроводжуються порушенням функції печінки та нирок, змінюють біотрансформацію та екскрецію речовин. Фармакокінетика лікарських засобів також змінюється при вагітності та ожирінні.

V. Значення добових ритмів.Дослідження залежності фармакологічного ефекту лікарських препаратів від добового періодизму є одним із основних завдань хронофармакології. Найчастіше найбільш виражений ефект речовин відзначається під час максимальної активності. Так, у людини дія морфіну більш виражена на початку другої половини дня, ніж уранці чи вночі.

Фармакокінетичні параметри теж залежить від добових ритмів. Найбільше всмоктування гризеофульвін відбувається приблизно о 12 год дня. Протягом доби суттєво змінюються інтенсивність метаболізму речовин, функція нирок та їхня здатність екскретувати фармакологічні речовини.