Етапи розробки нових лікарських засобів. Принципи створення нових лікарських засобів
Основними завданнями фармакології є пошук та вивчення механізмів дії нових ЛЗ для подальшого їх впровадження у широку медичну практику. Процес створення ЛЗ досить складний і включає кілька взаємозалежних етапів. Необхідно наголосити, що у створенні та вивченні лікарських засобів, крім фармакологів, безпосередню участь беруть хіміки-синтетики, біохіміки, біофізики, морфологи, імунологи, генетики, токсикологи, інженери-технологи, фармацевти, клінічні фармакологи. У разі потреби до їхнього створення залучаються й інші фахівці. На першому етапі створення лікарських засобів до роботи приступають хіміки-синтетики, які синтезують нові хімічні сполуки, що мають потенційну біологічну активність. Зазвичай хіміки-синтетики здійснюють цілеспрямований синтез сполук або модифікують хімічну структуру вже відомих ендогенних (біологічно активних речовин, що виробляються в організмі), або ЛЗ. Цілеспрямований синтез лікарських речовин передбачає створення біологічно активних речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Як правило, такий синтез проводять у ряді хімічних сполук, в якому раніше були виявлені речовини, що мають специфічну активність. Наприклад, відомо, що аліфатичні похідні фенотіазину (промазин, хлорпромазин та ін.) відносяться до групи ЛЗ, ефективних у лікуванні психозів. Синтез близьких їм за хімічною структурою похідних аліфатичних фенотіазину дозволяє припустити наявність у новостворених синтезованих сполук антипсихотичної активності. Таким чином, були синтезовані, а потім впроваджені в широку медичну практику такі антипсихотичні ЛЗ, як алімемазин, левомепромазин та ін. У ряді випадків хіміки-синтетики модифікують хімічну структуру відомих лікарських засобів. Наприклад, у 70-х роках. XX ст. в Росії було синтезовано та впроваджено в широку медичну практику антиаритмічне ЛЗ морацизин, яке, на думку провідного кардіолога США Б.Лауна (B.Lown), було визнано найперспективнішим антиаритмічним ЛЗ того часу. Заміна в молекулі морацизину морфолінової групи на діетиламін дозволила створити новий, оригінальний високоефективний антиаритмічний препарат етацизин. Створювати нові високоефективні ЛЗ можна шляхом синтезу екзогенних аналогів (отриманих штучно) ендогенних (існуючих в організмі) біологічно активних речовин. Наприклад, добре відомо, що важливу роль у перенесенні енергії в клітині грає макроергічна сполука креатинфосфат. В даний час в клінічну практику впроваджено синтетичний аналог креатинфосфату - препарат неотон, який успішно застосовують для лікування нестабільної стенокардії, гострого інфаркту міокарда і т.д. У деяких випадках синтезують не повний структурний аналог ендогенної біологічної речовини, а близька до неї структурою хімічна сполука. При цьому іноді молекулу синтезованого аналога модифікують таким чином, щоб надати їй нових властивостей. Наприклад, структурний аналог ендогенної біологічно активної речовини норадреналіну препарат фенілефрин має аналогічну з ним судинозвужувальну дію, проте на відміну від норадреналіну фенілефрин в організмі практично не руйнується ферментом катехол-О-метилтрансферазою, тому діє більш тривало. Можливий інший шлях спрямованого синтезу ЛЗ - зміна їх розчинності у жирах чи воді, тобто. зміна ліпофільності чи гідрофільності препаратів. Наприклад, добре відома ацетилсаліцилова кислота не розчинна у воді. Приєднання до молекули ацетилсаліцилової кислоти лізину (препарат ацетилсаліцилат лізин) робить цю сполуку легкорозчинною. Всмоктуючи кров, цей препарат гідролізується до ацетилсаліцилової кислоти і лізину. Можна навести багато прикладів спрямованого синтезу ЛЗ. Біологічно активні сполуки можна отримати і з мікроорганізмів, тканин рослин і тварин, тобто. біотехнологічним шляхом. Біотехнологія -галузь біологічної науки, у якій виробництва матеріалів, зокрема і ЛЗ, використовують різні біологічні процеси. Наприклад, виробництво природних антибіотиків засноване на здатності ряду грибків і бактерій продукувати біологічно активні речовини, що надають бактеріолітичну (що викликає загибель бактерій) або бактеріостатичну (що викликає втрату здатності бактеріальних клітин до розмноження) дію. Також за допомогою біотехнології можливе вирощування культури клітин лікарських рослин, які за біологічною активністю близькі до натуральних рослин. Важлива роль у створенні нових високоефективних лікарських засобів належить до такого напрямку біотехнології, як генна інженерія.Недавні відкриття в цій галузі, що показали, що людські гени клонуються (клонування - процес штучного отримання клітин із заданими властивостями, наприклад, шляхом перенесення гена людини в бактерії, після чого вони починають продукувати біологічно активні речовини із заданими властивостями), дозволили приступити до широкого промислового виробництва гормонів, вакцин, інтерферонів та інших високоефективних ЛЗ із заздалегідь заданими властивостями. Наприклад, пересадка гена людини, відповідального в його організмі за вироблення інсуліну, непатогенному мікроорганізму - кишковій паличці (Е.coli), дозволило отримувати у промисловому масштабі людський інсулін. Останнім часом з'явився ще один напрямок створення нових високоефективних ЛЗ, що базується на вивченні особливостей їх метаболізму (перетворення) в організмі. Наприклад, відомо, що в основі паркінсонізму лежить дефіцит нейромедіатора дофаміну в екстрапірамідній системі мозку. Природно було б для лікування паркінсонізму використовувати екзогенний дофамін, який відшкодував би брак ендогенного дофаміну. Такі спроби були здійснені, проте з'ясувалося, що екзогенний дофамін у зв'язку з особливостями хімічної будови не в змозі проникнути через гематоенцефалічний бар'єр (бар'єр між кров'ю та тканиною мозку). Пізніше синтезували препарат леводопа, який на відміну від дофаміну легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр у тканину мозку, де метаболізується (декарбоксилюється) і перетворюється на дофамін. Іншим прикладом таких ЛЗ можуть служити деякі інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібітори АПФ) - периндоприл, раміприл, еналаприл та ін. Так, біологічно неактивний еналаприл, метаболізуючись (гідролізуючи) в печінці, утворює біологічно високоактивний метабол дією. Такі ЛЗ отримали назву проліків, або біопрекузорів(Метаболічних прекузорів). Можливий і інший шлях створення ЛЗ на основі вивчення їх метаболізму – створення комплексів «речовина носій - біологічно активну речовину». Наприклад, відомо, що напівсинтетичний антибіотик із групи пеніцилінів – ампіцилін – погано всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) – не більше 30 -40 % прийнятої кількості препарату. Для підвищення всмоктування (біодоступності) ампіциліну був синтезований напівсинтетичний пеніцилін III покоління - бікампіцилін, який не має протимікробної дії, але практично повністю всмоктується в кишечнику (90 - 99%). Потрапивши в кров, бікампіцилін протягом 30 - 45 хв метаболізується (гідролізується) до ампіциліну, який і виявляє виражену протимікробну дію. Лікарські засоби, що відносяться до біопрекузорів та речовин-носіїв, отримали загальну назву - проліки. Крім вивчення фармакологічно активних хімічних сполук, отриманих шляхом цілеспрямованого синтезу або модифікації структури відомих ЛЗ, можливий пошук біологічно активних речовин серед різних класів хімічних сполук або продуктів рослинного та тваринного походження, що раніше як потенційні ЛЗ не вивчалися. У цьому випадку за допомогою різних тестів серед цих сполук відбирають речовини, що мають максимальну біологічну активність. Такий емпіричний(Від грец. empeiria - досвід) підхід отримав назву скринінгуфармакологічних ЛЗ. Скринінг (від анг. screening) - відбір, відсів, сортування. У тому випадку, коли при вивченні сполук оцінюють весь спектр їхньої фармакологічної активності, говорять про повномасштабний скринінг,а у разі пошуку речовин з якоюсь певною фармакологічною активністю, наприклад протисудомною, говорять про спрямований скринінг лікарських речовин. Після цього в експериментах на тваринах (in vivo) та/або дослідах, що проводяться поза організмом, наприклад на культурі клітин (in vitro), переходять до систематичного вивчення спектру та особливостей фармакологічної активності знову синтезованих або відібраних емпіричним шляхом сполук. У цьому вивчення біологічної активності сполук проводять як у здорових тварин, і у модельних експериментах. Наприклад, вивчення спектру фармакологічної активності речовин, що мають антиаритмічну активність, проводять на моделях порушень серцевого ритму, а антигіпертензивних (знижують артеріальний тиск - АТ) сполук - в експериментах на спонтанно гіпертензивних щурах (спеціально виведеної лінії щурів, що володіють вродженою. Після виявлення у досліджуваних сполук високої специфічної активності, що не поступається, як мінімум, активності вже відомих (еталонних) ЛЗ, переходять до вивчення особливостей їхнього механізму дії, тобто вивчення особливостей впливу цих сполук на ті чи інші біологічні процеси в організмі, за допомогою яких реалізується їхній специфічний фармакологічний ефект. Наприклад, в основі місцевоанестезуючої (знеболювальної) дії місцевих анестетиків лежить їх здатність знижувати проникність мембран нервових волокон для іонів Na + і тим самим блокувати проведення по них еферентних імпульсів, або вплив b-адреноблокаторів на серцевий м'яз обумовлено їх здатністю блокувати b 1 розташовані на клітинній мембрані клітин міокарда. У цих дослідженнях, окрім власне фармакологів, беруть участь біохіміки, морфологи, електрофізіологи тощо. Після завершення фармакологічних досліджень і після визначення механізмів дії сполук, що вивчаються, починається новий етап - оцінка токсичності потенційних ЛЗ. Токсичність(Від грец. toxikon - отрута) - дія ЛЗ, що завдає шкоди організму, яка може виражатися у розладі фізіологічних функцій та/або порушенні морфології органів і тканин аж до їхньої загибелі. Токсичність знову синтезованих сполук вивчають у спеціальних токсикологічних лабораторіях, де, крім власне токсичності, визначають мутагенність, тератогенність та онкогенність цих сполук. Мутагенність(Від лат. mutatio - Зміна, грец. genes - породжує) - вид токсичності, що характеризує здатність речовини викликати зміни генетичного спектра клітини, що призводять до передачі у спадок його змінених властивостей. Тератогенність(Від грец. teras - чудовисько, виродок, грец. genes - породжує) - вид токсичності, що характеризує здатність речовини надавати шкідливу дію на плід. Онкогенність(Від грец. onkoma - пухлина, грец. genes - породжує) - вид токсичності, що характеризує здатність речовини викликати ракові захворювання. Паралельно з вивченням токсичності речовини інженери-технологи розробляють лікарську форму речовини, що вивчається, визначають способи зберігання лікарської форми і спільно з хіміками-синтетиками розробляють технічну документацію для промислового виробництва субстанції. Субстанція(Діюча речовина, активний початок) - компонент лікарського засобу, що надає власне терапевтичну, профілактичну або діагностичну дію. У лікарську форму (надається ЛЗ зручний для застосування в клінічній практиці стан, при якому досягається необхідний ефект) входять ще й допоміжні речовини (цукор, крейда, розчинники, стабілізатори і т.д.), які самостійно не мають фармакологічної активності. У тих випадках, коли після токсикологічних досліджень доведено безпеку речовини, що вивчається для організму, результати фармакологічних і токсикологічних досліджень узагальнюють, складають тимчасову Фармакопейну статтю і матеріали подають до ФДМ «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування» (ФГУ «НЦЕСМП») при Міністерстві охорони здоров'я та соціального розвитку РФ для отримання дозволу на проведення I фази клінічних випробувань Фармакопейна стаття державний стандарт ЛЗ, що містить перелік показників та методів контролю їх якості. ФГУ «НЦЕСМП» - експертний орган Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку РФ, який займається розглядом питань, пов'язаних із практичним застосуванням вітчизняних та зарубіжних лікарських, профілактичних, діагностичних та фізіотерапевтичних засобів, а також допоміжних речовин. Головним питанням, яке вирішує ФДМ «НЦЕСМП», є підготовка рекомендацій Міністерству охорони здоров'я та соціального розвитку РФ на дозвіл медичного застосування нових ЛЗ. Після надходження документів до ФДМ «НЦЕСМП» всі матеріали доклінічного вивчення ЛЗ детально розглядає спеціальну експертну раду, до якої входять провідні фахівці країни (фармакологи, токсикологи, клінічні фармакологи, клініцисти), і у разі позитивної оцінки представлених матеріалів приймають рішення про проведення I фази клінічних випробувань. У разі отримання дозволу ФДМ «НЦЕСМП» випробуване ЛЗ передають клінічним фармакологам для проведення І фази клінічних випробувань, які проводять на обмеженому контингенті хворих. У деяких країнах I фазу клінічних випробувань проводять на здорових випробуваних – добровольцях (20 – 80 чол.). У цьому випадку особливу увагу приділяють вивченню безпеки та переносимості одноразової та багаторазових доз випробуваного ЛЗ та особливостей його фармакокінетики. II фазу клінічних випробувань нового ЛЗ проводять на пацієнтах (200 - 600 чол.), що страждають на захворювання, для лікування якого припускають використовувати препарат, що вивчається. Головною метою II фази клінічних випробувань є доказ клінічної ефективності досліджуваного ЛЗ. У тому випадку, якщо ІІ фаза клінічних випробувань показала ефективність препарату, переходять до ІІІ фази досліджень, яку проводять на більшій кількості (понад 2 000) пацієнтів. Основним завданням III фази клінічних випробувань є визначення ефективності та безпеки досліджуваного ЛЗ в умовах, максимально наближених до тих, в яких його використовуватимуть у разі отримання дозволу на широке медичне застосування препарату. У разі успішного завершення цього етапу клінічних випробувань всю наявну документацію узагальнюють, роблять відповідний висновок, і матеріали передають до Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку РФ для отримання остаточного дозволу на широке клінічне використання препарату. Останній етап (IV фаза) клінічних випробувань проводять вже після отримання дозволу Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації на клінічне застосування нового ЛЗ; IV фаза клінічних випробувань називається постмаркетинговим дослідженням (англ. - postmarketing trials). Метою IV фази клінічних випробувань є:
- удосконалення схем дозування препарату;
- порівняльний аналіз ефективності лікування досліджуваним ЛЗ та еталонними препаратами, що застосовуються для фармакотерапії даної патології;
- виявлення відмінностей препарату, що вивчається, від інших ЛЗ даного класу;
- виявлення особливостей взаємодії досліджуваного ЛЗ з їжею та/або іншими ліками;
- виявлення особливостей застосування досліджуваного ЛЗ у пацієнтів різних вікових груп;
- виявлення віддалених результатів лікування тощо.
Розробка нових препаратів включає ряд послідовних етапів.
Перший етапнаправлений на пошук перспективних з'єднань, можливо, які мають лікувальну дію. Основні шляхи викладено вище.
Другий етап- це доклінічне вивчення біологічної активностіпозначених для подальшого дослідження речовин. Доклінічне вивчення речовини поділяється на: фармакологічне та токсикологічне.
Ціль фармакологічних досліджень- Визначення не тільки терапевтичної ефективності препарату та його впливу на системи організму, але і можливих побічних реакцій, пов'язаних з фармакологічною активністю.
При токсикологічні дослідженнявстановлюють характер і можливі шкідливі на організм експериментальних тварин. Виділяють три етапитоксикологічних досліджень: 1) вивчення токсичності препарату при одноразовому введенні; 2) визначення хронічної токсичності речовини при повторному введенні протягом 1 року та більше; 3) встановлення специфічного впливу сполуки (онкогенність, мутагенність, вплив на плід та ін.).
Третій етап – клінічні випробуваннянової лікарської речовини. Проводиться оцінка терапевтичної чи профілактичної ефективності, переносимості, встановлення доз та схем застосування препарату, а також порівняльних характеристик з іншими лікарськими засобами. У процесі клінічних випробувань виділяють чотири фази.
У фазі Iвстановлюють переносимість та терапевтичну дію досліджуваного препарату на обмеженій кількості хворих (5-10 чол.),а також на здорових добровольцях.
У фазу IIклінічні випробування проводять як на групі хворих (100-200 чол.),і на контрольної групі. Для отримання достовірних даних застосовують «подвійний сліпий» методколи ні хворий, ні лікар, а тільки керівник випробування знає, який використовується препарат. Ефективність та переносимість нового фармакологічного препарату порівнюють з такими плацебо або препаратом аналогічної дії.
Метою фази IIIвипробувань є отримання додаткової інформації про досліджуваний фармакологічний засіб. При цьому дослідження ведуться на сотнях чи навіть на тисячах хворихяк у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах. Після всебічних клінічних випробувань Фармакологічним комітетом надається рекомендація до практичного застосування.
Фаза IVдосліджень вивчає дію лікарського засобу на практиці у різноманітних ситуаціях, при цьому особлива увага звертається на збір та аналіз даних про побічну дію досліджуваних лікарських препаратів.
Кожен лікарський засіб до того, як почне застосовуватися в практичній медицині, повинен пройти певну процедуру вивчення та реєстрації, яка гарантувала б, з одного боку, ефективність ліків при лікуванні даної патології, а з іншого боку – його безпеку.
Вивчення лікарського засобу поділяється на два етапи: доклінічний та клінічний.
На доклінічному етапі відбувається створення субстанції лікарської речовини та випробування лікарського препарату на тваринах з метою визначення фармакологічного профілю ліків, визначення гострої та хронічної токсичності, тератогенного (неуспадковані дефекти у потомстві), мутагенної (успадковані дефекти у потомстві) та канцерогенної дії (пухлинна трансформація) . Клінічні випробування проводяться на добровольцях та поділяються на три фази. Перша фаза проводиться на невеликій кількості здорових людей і служить для визначення безпеки препарату. Друга фаза проводиться на обмеженій кількості пацієнтів (100-300 осіб). Визначають переносимість терапевтичних доз хворою людиною та очікувані небажані ефекти. Третя фаза виконується великому числі пацієнтів (щонайменше 1.000-5.000 людина). Визначають рівень вираженості терапевтичного ефекту, уточнюють небажані ефекти. При дослідженні паралельно з групою, яка приймає досліджувані ліки, набирається група, яка отримує стандартний препарат порівняння (позитивний контроль) або неактивний препарат, який зовні імітує ліки, що вивчаються (плацебо контроль). Це необхідно для того, щоб виключити елемент самонавіювання при лікуванні цими ліками. При цьому приймає пацієнт контрольний препарат чи нові ліки може знати як сам пацієнт, а й лікар і навіть керівник дослідження. Паралельно з початком продажів нових ліків фармацевтичний концерн організовує четверту фазу клінічних випробувань (постмаркетингові дослідження). Мета цієї фази – виявити рідкісні, але потенційно небезпечні небажані ефекти ліків. Учасниками цієї фази є всі практикуючі лікарі, які призначають ліки та пацієнту, які його застосовують. При виявленні серйозних недоліків ліки можуть бути відкликані концерном. Загалом процес розробки нових ліків займає від 5 до 15 років.
Під час проведення клінічних випробувань зросли інтенсивність спілкування та кооперація фахівців у галузі фундаментальної та клінічної фармакології, токсикології, клінічної медицини, генетики, молекулярної біології, хімії та біотехнології.
Фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри стали визначати як на етапі доклінічних фармакологічних та токсикологічних досліджень, так і на стадії клінічних випробувань. Вибір доз став базуватися на оцінці концентрацій лікарських засобів та їх метаболітів в організмі. До арсеналу токсикології увійшли дослідження in vitroта експерименти на трансгенних тваринах, що дозволили наблизити моделі захворювань до реально існуючих хвороб людини.
У розвиток фармакології великий внесок зробили вітчизняні вчені. Іван Петрович Павлов (1849 – 1936) керував експериментальною лабораторією у клініці С. П. Боткіна (1879 – 1890), завідував кафедрою фармакології у Військово-медичній академії Санкт-Петербурга (1890 –1895). До цього, 1890 р., його було обрано завідувачем кафедри фармакології в Імператорському Томському університеті. Діяльність І. П. Павлова як фармаколога відрізнялася широким науковим розмахом, блискучою постановкою експериментів та глибоким фізіологічним аналізом
фармакологічні дані. Фізіологічні методи, створені І. П. Павловим, дозволили дослідити лікувальну дію серцевих глікозидів (конвалія, горицвіт, морозник) на серце та кровообіг, встановити механізм жарознижувального ефекту антипірину, вивчити вплив алкалоїдів (пілокарпін, нікотин, атропін, морфін), кислот та гіркоти на травлення.
Геніальним завершенням наукової творчості І. П. Павлова стали роботи з фізіології та фармакології вищої нервової діяльності. За допомогою методу умовних рефлексів вперше було відкрито механізм дії на ЦНС спирту етилового, бромідів, кофеїну. У 1904 р. дослідження І.П. Павлова були удостоєні Нобелівської премії.
Микола Павлович Кравков (1865 – 1924) – загальновизнаний основоположник сучасного етапу розвитку вітчизняної фармакології, творець великої наукової школи, керівник кафедри у Військово-медичній академії (1899 – 1924). Він відкрив новий експериментально-патологічний напрямок у фармакології, впровадив в експериментальну практику метод ізольованих органів, запропонував і спільно з хірургом С. П. Федоровим здійснив у клініці внутрішньовенний наркоз гедоналом. Н. П. Кравков є засновником вітчизняної промислової токсикології, еволюційної та порівняльної фармакології, вперше вивчав дію лікарських засобів на ендокринну систему. Двотомне керівництво М. П. Кравкова "Основи фармакології" видавалося 14 разів. На згадку про видатного вченого засновано премію та медаль за роботи, які зробили значний внесок у розвиток фармакології.
Учні Н. П. Кравкова Сергій Вікторович Анічков (1892 – 1981) та Василь Васильович Закусов (1903–1986) провели фундаментальні дослідження синаптотропних засобів та препаратів, що регулюють функції ЦНС.
Прогресивні напрями у фармакології створили М. П. Миколаїв (досліджував дію лікарських засобів при захворюваннях серцево-судинної системи), В. І. Скворцов (вивчав фармакологію синаптотропних та снодійних засобів), Н. В. Вершинін (запропонував для медичної практики препарати сибірських лікарських засобів) рослин та напівсинтетичну лівообертальну камфору), А. І. Черкес (автор фундаментальних робіт з токсикології та біохімічної фармакології серцевих глікозидів), Н. В. Лазарєв (розробив моделі захворювань для оцінки дії лікарських засобів, великий фахівець у галузі промислової токсикології), А. І. В. Вальдман (творець ефективних психотропних препаратів), М. Д. Машковський (творець оригінальних антидепресантів, автор популярного керівництва з фармакотерапії для лікарів), Є. М. Думенова (створала ефективні засоби для лікування епілепсії), А. С. Саратиков для клініки препарати камфори, психостимулятори-адаптогени, гепатотропні засоби, індуктори інтерферону).
Алгоритм створення нового лікарського засобу
Зазвичай розробка нового лікарського препарату включає наступні стадії:
1. задум;
2. лабораторний синтез;
3. біоскринінг;
4. клінічні випробування;
Пошук нових лікарських засобів розвивається за такими напрямами:
I. Хімічний синтез препаратів
А. Спрямований синтез:
1) відтворення біогенних речовин;
2) створення антиметаболітів;
3) модифікація молекул сполук із відомою біологічною активністю;
4) вивчення структури субстрату, з яким взаємодіє лікарський засіб;
5) поєднання фрагментів структур двох з'єднань із необхідними властивостями;
6) синтез, заснований на вивченні хімічних перетворень речовин в організмі (проліки; засоби, що впливають на механізми біотрансформації речовин).
Б. Емпіричний шлях:
1) випадкові знахідки; 2) скринінг.
ІІ. Одержання препаратів з лікарської сировини та виділення індивідуальних речовин:
1) тваринного походження;
2) рослинного походження;
3) із мінералів.
ІІІ. Виділення лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів; біотехнологія (клітинна та генна інженерія)
В даний час лікарські засоби одержують головним чином за допомогою хімічного синтезу. Один з найважливіших шляхів спрямованого синтезу полягає у відтворенні біогенних речовин, що утворюються в живих організмах, або їх антагоністів. Так, наприклад, були синтезовані адреналін, норадреналін, у-аміномасляна кислота, простагландини, ряд гормонів та інші фізіологічно активні сполуки. Один з найпоширеніших шляхів дослідження нових лікарських засобів - хімічна модифікація сполук з відомою біологічною активністю. Останнім часом активно застосовується комп'ютерне моделювання взаємодії речовини із субстратом типу рецепторів, ферментів тощо, оскільки структура різних молекул в організмі добре встановлена. Комп'ютерне моделювання молекул, використання графічних систем та відповідних статистичних методів дозволяють скласти досить повне уявлення про тривимірну структуру фармакологічних речовин та розподіл їх електронних полів. Така сумарна інформація про фізіологічно активні речовини та субстрат має сприяти ефективному конструюванню потенційних лігандів з високими комплементарністю та афінітетом. Крім спрямованого синтезу, досі зберігає певне значення емпіричний шлях отримання лікарських засобів. Одним із різновидів емпіричного пошуку є скринінг (досить трудомістка перевірка дії лікарського засобу на щурах, потім на людях).
При фармакологічному дослідженні потенційних препаратів докладно вивчається фармакодинаміка речовин: їхня специфічна активність, тривалість ефекту, механізм та локалізація дії. Важливим аспектом дослідження є фармакокінетика речовин: всмоктування, розподіл та перетворення в організмі, а також шляхи виведення. Спеціальна увага приділяється побічним ефектам, токсичності при одноразовому та тривалому застосуванні, тератогенності, канцерогенності, мутагенності. Необхідно порівнювати нові речовини з відомими препаратами тих самих груп. При фармакологічній оцінці сполук використовують різноманітні фізіологічні, біохімічні, біофізичні, морфологічні та інші методи дослідження.
Велике значення має вивчення ефективності речовин за відповідних патологічних станів (експериментальна фармакотерапія). Так, лікувальну дію протимікробних речовин відчувають на тваринах, заражених збудниками певних інфекцій, протиобластомні засоби – на тваринах з експериментальними та спонтанними пухлинами.
Результати дослідження речовин, перспективних як лікарських препаратів, передають до Фармакологічного комітету МОЗ РФ, до якого входять експерти різних спеціальностей (переважно фармакологи та клініцисти). Якщо Фармакологічний комітет вважає проведені експериментальні дослідження вичерпними, пропоновану сполуку передають до клінік, які мають необхідний досвід дослідження лікарських речовин.
Клінічне дослідження - наукове дослідження ефективності, безпеки та переносимості медичної продукції (у тому числі лікарських засобів) у людей. Існує міжнародний стандарт "Належна клінічна практика". У Національному стандарті Російської Федерації ГОСТР 52379-2005 «Належна клінічна практика» вказаний повний синонім цього терміна – клінічне випробування, який, проте, менш привабливий через етичні міркування.
Основою проведення клінічних досліджень (випробувань) є документ міжнародної організації Міжнародної конференції з гармонізації (МКГ). Цей документ називається "Guideline for Good Clinical Practice" ("Опис стандарту GCP"; Good Clinical Practice перекладається як "Належна клінічна практика").
Зазвичай, крім лікарів, у галузі клінічних досліджень працюють й інші фахівці із клінічних досліджень.
Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінської декларації, стандарту GCP та чинних нормативних вимог. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Випробуваний може бути включений у дослідження лише на підставі добровільної інформованої згоди (ІВ), одержаної після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Ця згода засвідчується підписом пацієнта (випробуваного, волонтера).
Клінічне дослідження має бути науково обґрунтовано, докладно та ясно описане у протоколі дослідження. Оцінка співвідношення ризиків та користі, а також розгляд та схвалення протоколу дослідження та іншої документації, пов'язаної з проведенням клінічних досліджень, входять до обов'язків Експертної Ради Організації/Незалежного Етичного Комітету (ЕСО/НЕК). Після схвалення від ЕСО/НЕК можна приступати до проведення клінічного дослідження.
У багатьох країнах клінічне випробування нових лікарських речовин зазвичай проходить 4 фази.
1-ша фаза.Проводиться на невеликій групі здорових добровольців. Встановлюються оптимальні дозування, які викликають бажаний ефект. Доцільні також фармакокінетичні дослідження щодо всмоктування речовин, періоду їх «напівжиття», метаболізму. Рекомендується, щоб такі дослідження виконували клінічні фармакологи.
2-а фаза.Проводиться на невеликій кількості хворих (зазвичай до 100-200) із захворюванням, для лікування якого пропонується даний препарат. Детально досліджуються фармакодинаміка (включаючи плацебо) і фармакокінетика речовин, реєструються побічні ефекти, що виникають. Цю фазу апробації рекомендується проводити у спеціалізованих клінічних центрах.
3-тя фаза.Клінічне (рандомізоване контрольоване) випробування на великому контингенті хворих (до кількох тисяч). Докладно вивчаються ефективність (включаючи «подвійний сліпий контроль») та безпечність речовин. Спеціальну увагу звертають на побічні ефекти, у тому числі алергічні реакції та токсичність препарату. Проводиться зіставлення коїться з іншими препаратами цієї групи. Якщо результати проведеного дослідження позитивні, матеріали подаються до офіційної організації, яка дає дозвіл на реєстрацію та випуск препарату для практичного застосування. У нашій країні це Фармакологічний комітет МОЗ РФ, рішення якого затверджуються міністром охорони здоров'я.
4 фаза.Широке дослідження препарату на максимально велику кількість хворих. Найбільш важливими є дані про побічні ефекти та токсичність, які потребують особливо тривалого, ретельного та масштабного спостереження. Окрім того, оцінюються віддалені результати лікування. Отримані дані оформлюються у вигляді спеціального звіту, який надсилається до тієї організації, яка давала дозвіл на випуск препарату. Ці відомості важливі для подальшої долі препарату (його застосування у широкій медичній практиці).
Якість препаратів, що випускаються хіміко-фармацевтичною промисловістю, зазвичай оцінюють за допомогою хімічних та фізико-хімічних методів, зазначених у Державній фармакопеї. В окремих випадках, якщо будова діючих речовин невідома або хімічні методики є недостатньо чутливими, вдаються до біологічної стандартизації. Йдеться про визначення активності лікарських засобів на біологічних об'єктах (за найбільш типовими ефектами).
Згідно з всесвітньо визнаним інформаційним ресурсом «Вікіпедія», в Росії в даний час в основному досліджуються нові ліки в області лікування раку, на другому місці лікування хвороб ендокринної системи. Таким чином, у наш час створення нових ліків повністю контролюється державою та керованими ним інститутами.
Розробка нових лікарських засобів здійснюється спільними зусиллями багатьох галузей науки, при цьому основна роль належить фахівцям у галузі хімії, фармакології, фармації. Створення нового лікарського засобу є рядом послідовних етапів, кожен з яких повинен відповідати певним положенням і стандартам, затвердженим державними установами Фармакопейним Комітетом, Фармакологічним Комітетом, Управлінням МОЗ РФ з впровадження нових лікарських засобів.
Процес створення нових лікарських засобів виконується відповідно до міжнародних стандартів GLP (Good Laboratory Practice Якісна лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice Якісна виробнича практика) та GCP (Good Clinical Practice Якісна клінічна практика).
Знаком відповідності нового лікарського засобу, що розробляється, цим стандартам є офіційний дозвіл процесу їх подальшого дослідження IND (Investigation New Drug).
Отримання нової активної субстанції (діючої речовини або комплексу речовин) йде за трьома основними напрямками.
Шляхи створення нових лікарських засобів І. Хімічний синтез препаратів; спрямований синтез; емпіричний шлях. ІІ. Отримання препаратів із лікарської сировини та виділення індивідуальних речовин: тваринного походження; рослинного походження; із мінералів. ІІІ. Виділення лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності мікроорганізмів та грибів. Біотехнологія.
Хімічний синтез препаратів спрямований синтез Відтворення біогенних речовин Адреналін, норадреналін, γ-аміномасляна кислота, гормони, простагландини та ін. Фізиологічно активні сполуки. Створення антиметаболітів Синтез структурних аналогів природних метаболітів, які мають протилежну дію. Наприклад, антибактеріальні засоби сульфаніламіди подібні за будовою з параамінобензойною кислотою, необхідною для життєдіяльності мікроорганізмів, і є її антиметаболітами:
Хімічний синтез препаратів направлений синтез Хімічна модифікація сполук з відомою активністю Головна задача - створення нових препаратів, що вигідно відрізняються від вже відомих (активніших, менш токсичних). 1. На основі гідрокортизону, що продукується корою надниркових залоз, синтезовано багато значно активніших глюкокортикоїдів, що меншою мірою впливають на водно-сольовий обмін. 2. Відомі сотні синтезованих сульфаніламідів, з яких лише деякі впроваджені у медичну практику. Дослідження рядів сполук спрямовані на з'ясування залежності між їх будовою, фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю. Встановлення таких закономірностей дозволяє цілеспрямованіше проводити синтез нових препаратів. У цьому з'ясовується, які хімічні угруповання та особливості структури визначають основні ефекти впливу речовин.
Хімічна модифікація сполук з відомою активністю: модифікація речовин рослинного походження Тубокурарин (стрільна отрута кураре) та його синтетичні аналоги Розслаблюють скелетні м'язи. Значення має відстань між двома катіонними центрами (N+-N+).
За основу береться не біологічно активна речовина, а субстрат, з яким вона взаємодіє: рецептор, фермент, нуклеїнова кислота. Реалізація цього підходу базується на даних про тривимірну структуру макромолекул, які є мішенями препарату. Сучасний підхід, який використовує комп'ютерне моделювання; рентгеноструктурний аналіз; спектроскопію, що ґрунтується на ядерно-магнітному резонансі; статистичні методи; генну інженерію.
Хімічний синтез препаратів спрямований на синтез Синтез, заснований на вивченні хімічних перетворень речовини в організмі. Проліки. 1. Комплекси «речовина носій – активна речовина» Забезпечують спрямований транспорт до клітин мішеней та вибірковість дії. Активна речовина вивільняється у місці дії під впливом ферментів. Функцію носіїв можуть виконувати білки, пептиди та інші молекули. Носії можуть полегшувати проходження біологічних бар'єрів: Ампіцилін погано всмоктується з кишечнику (~ 40 %). Проліки бакампіцилін неактивні, але абсорбуються на 9899%. У сироватці під впливом естераз відщеплюється активний ампіцилін.
Хімічний синтез препаратів спрямований на синтез Синтез, заснований на вивченні хімічних перетворень речовини в організмі. Проліки. 2. Біопрекурсори є індивідуальні хімічні речовини, які самі по собі неактивні. В організмі з них утворюються інші речовини - метаболіти, які і виявляють біологічну активність: пронтозил - сульфаніламід L-ДОФА - дофамін
Хімічний синтез препаратів спрямований на синтез Синтез, заснований на вивченні хімічних перетворень речовини в організмі. Кошти, що впливають на біотрансформацію. Базується на знанні ферментативних процесів, що забезпечують метаболізм речовин, що дозволяє створювати препарати, які змінюють активність ферментів. Інгібітори ацетилхолінестерази (прозерин) посилюють та пролонгують дію природного медіатора ацетилхоліну. Індуктори синтезу ферментів, що у процесах детоксикації хімічних сполук (фенобарбітал).
Хімічний синтез препаратів Випадкові знахідки. Зниження рівня цукру в крові, виявлене при використанні сульфаніламідів, призвело до створення їх похідних з вираженими гіпоглікемічні властивості (бутамід). Вони широко використовуються при цукровому діабеті. Випадково було виявлено дію тетураму (антабус), що використовується у виробництві гуми. Застосовується для лікування алкоголізму. Скринінг. Перевіряє хімічні сполуки на всі види біологічної активності. Трудомісткий та малоефективний шлях. Проте він неминучий щодо нового класу хімічних речовин, властивості яких важко прогнозувати з структури.
Препарати та індивідуальні речовини з лікарської сировини Використовуються різні екстракти, настоянки, більш-менш очищені препарати. Наприклад, лауданум – настоянка опію сирцю.
Препарати та індивідуальні речовини з лікарської сировини Індивідуальні речовини: Дигоксин - серцевий глікозид з наперстянки Атропін - М-холіноблокатор з беладони (беладонни) Саліцилова кислота - протизапальна речовина з верби Колхіцин - алкалоїд безчасника, використовується при лікуванні пода.
Етапи створення лікарських засобів Отримання препарату Перевірка на тваринах Природні джерела Ефективність Селективність Механізми дії Метаболізм Оцінка безпеки ~ 2 роки Лікарська субстанція (діюча сполука) Хімічний синтез ~ 2 роки Клінічні випробування Фаза 1 чи безпечні ліки? Фаза 2 чи ефективні ліки? Фаза 3 чи ефективні ліки при подвійному сліпому контролі? Метаболізм Оцінка безпеки ~ 4 роки Маркетинг В Н Е Д Р Е Н І Є Л Е К А Р С Т В А 1 рік Фаза 4 Постмаркетингове спостереження Поява Генетиків Через 17 років після дозволу до застосування Закінчення терміну дії патенту
