Fosfolipidni sindrom tijekom liječenja trudnoće. Antifosfolipidni sindrom i trudnoća

Anti fosfolipidni sindrom, također skraćeno kao APS, prvi je opisao prije četrdesetak godina londonski liječnik Graham Hughes. Ponekad se APS naziva Hughesov sindrom (ili Huge, ovisno o prijevodu prezimena).

Patologija je povezana s autoimunim procesima, koji se ne mogu uvijek adekvatno regulirati. Koja je opasnost od antifosfolipidnog sindroma? U povećanju stvaranja tromba u krvnim žilama (i venskim i arterijskim). Razumijete opasnosti krvnih ugrušaka.

Još jedna značajka sindroma je da su žene najčešće pogođene ovom patologijom. A to se posebno odnosi na reproduktivnu dob (20 – 40 godina). Povećano stvaranje tromba negativno utječe na proces trudnoće i može izazvati njezin prijevremeni prekid s konačnom smrću fetusa.

• Poremećaj sustava hemostaze.
• Agregacija (lijepljenje) trombocita.
• Promjene na stijenkama krvnih žila.
• Začepljenje krvnih žila različitih veličina.

Vjeruje se da je APS vodeći uzrok imunološke trombofilije i temelj teške opstetričke patologije.

Glavna meta za antifosfolipidni sindrom su fosfolipidi - jedna od glavnih komponenti membrana krvnih stanica, krvnih žila i živčanog tkiva. Oni su također odgovorni za transport masnih kiselina, masti i kolesterola.

Oni fosfolipidi koji su lokalizirani u stanične membrane ah zauzimaju važno mjesto u procesu zgrušavanja krvi. Takvi fosfolipidi djeluju kao antigeni. Oni se razlikuju po svojoj strukturi i sposobnosti stvaranja imunološkog odgovora, što ih dijeli u dvije glavne, najčešće skupine:

• Neutralan.
• Anionski (negativno nabijen).

Na takve stanične i tkivne komponente, kada imunološki odgovor izostane, stvaraju se antifosfolipidna protutijela (APLA) – to su serološki markeri antifosfolipidnog sindroma, a to su heterogena skupina protutijela koja se razlikuju po specifičnosti.

Na temelju metoda otkrivanja, postoje dvije glavne vrste protutijela:

• , koji se identificira koagulacijskim testovima ovisnim o fosfolipidima. Predstavljaju ga imunoglobulini G ili M.
• Protutijela koja se proizvode na:
  • Kardiolipin – predstavljen imunoglobulinima klasa G, M, A.
  • Fosfatidilserin.
  • Fosfatidilkolin.
  • Fosfatidiletanolamin.
  • Fosfatidilna kiselina.
  • Beta-2 glikoprotein – 1.
  • Aneksina V.
  • Protrombin.

Dijagnoza kao što je APS i njegova identifikacija karakteriziraju postupni porast među populacijom, što ukazuje, unatoč suvremenim metodama liječenja, na težinu patologije.

Koliko je to uobičajeno?

Pravi APS nije uobičajen. Nije moguće dati točne podatke o epidemiologiji ove bolesti, jer se glavna antitijela - lupus antikoagulans i antitijela na kardiolipin - nalaze u zdravoj populaciji pod utjecajem različitih uzroka.

Grubo možete procijeniti broj slučajeva antifosfolipidnog sindroma pomoću sljedećih pokazatelja:

• Kardiolipinska antitijela u zdravi ljudi nalaze se u do 4% populacije.
• Lupus antikoagulant također može biti prisutan u krvnom serumu apsolutno zdrave osobe.
• U situacijama kao što su uzimanje psihotropnih lijekova, oralnih kontraceptiva, prisutnost HIV infekcije, hepatitisa, onkološke patologije, APLA može biti prisutna u krvi, ali to ne ukazuje na prisutnost antifosfolipidnog sindroma.
• Među svim pacijentima kojima je dijagnosticiran APS, do 50% slučajeva je primarni antifosfolipidni sindrom.
• Kod žena s opstetrička patologija, koji je popraćen spontanim pobačajima, spontani pobačaj APS se dijagnosticira u do 42% slučajeva.
• S utvrđenim antifosfolipidnim sindromom u žena reproduktivne dobi, incidencija patologije začeća, trudnoće i mrtvorođenosti doseže 90%.
• U žena mlađih od 50 godina koje su imale moždani udar, 40% potvrdilo je vezu s prisutnošću antifosfolipidnih protutijela.
• U prisutnosti venske tromboze, antifosfolipidna protutijela otkrivaju se u 10% slučajeva.

Općenito, sekundarni antifosfolipidni sindrom ima do 9 puta veću vjerojatnost da će se dijagnosticirati u žena, jer su one podložnije razvoju bolesti vezivnog tkiva.

Važno! Nažalost, najnoviji epidemiološki podaci nisu ohrabrujući, jer prije samo nekoliko godina, prema grubim procjenama, učestalost APS-a nije prelazila 5%. Sada se ta brojka pouzdano približava 10%.

Jedan od čimbenika uspjeha u liječenju ove bolesti je ispravna klasifikacija pronađene patologije, koja će u budućnosti omogućiti odabir ispravne taktike za liječenje bolesnika.

Klasifikacija

• Primarni antifosfolipidni sindrom.
• Sekundarni, koji se javlja u sljedećim slučajevima:
  • Autoimuna patologija.
  • Reumatske bolesti.
  • Maligni tumori.
  • Infektivni čimbenici.
  • Drugi razlozi.

Između ostalih oblika tu su:

• Katastrofalni – karakteriziran iznenadnim početkom, brzim otkazivanjem organa i sustava zbog masivne tromboze.
• Mikroangiopatije kao što su trombocitopenijska, trombotička purpura, hemolitičko-uremijski sindrom (karakteriziraju ga tri vodeća znaka - trombocitopenija, hemolitička anemija, akutno zatajenje bubrega), HELLP sindrom (komplikacija tijekom normalne trudnoće u 2. i 3. tromjesečju s razvojem teške hemolize, oštećenja jetre, trombocitopenije, tromboze).
• Hipotrombinemija.
• DIC – sindrom.
• Kombinacije antifosfolipidnog sindroma s vaskulitisom.
• Sneddonov sindrom je vaskularna patologija neupalnog podrijetla, u kojoj se bilježi rekurentna tromboza krvnih žila glave, livedo reticularis i arterijska hipertenzija.

Ovisno o serološkim podacima, razlikuju se sljedeće vrste APS:

• Seropozitivno – antikardiolipinska protutijela otkrivaju se s/bez lupusnog antikoagulansa.
• Seronegativni:
  • Određuju se protutijela na fosfolipide koji stupaju u interakciju s fosfatidilkolinom.
  • Protutijela na fosfolipide koja stupaju u interakciju s fosfatidiletanolaminom.

Sva gore navedena patološka stanja imaju svoje uzroke, čija je identifikacija izuzetno važna za razumijevanje nastale situacije i onoga što liječnik i pacijent trebaju dalje učiniti.

Razlozi za razvoj

Etiološki čimbenici APS-a još uvijek nisu dobro razjašnjeni. Trenutno se smatraju glavni uzroci razvoja antifosfolipidnog sindroma:

• Autoimuni procesi.
• Bakterijske infekcije.
• Virusni patogeni.
• Genetska predispozicija.
• Onkološke bolesti.
• Lezije središnjeg živčanog sustava.
• Dugotrajno liječenje interferonima, lijekovima poput izoniazida, hidralazina, oralnim kontraceptivima i raznim psihotropnim lijekovima.

Bilo koji od ovih razloga pokreće niz patoloških promjena u tijelu, koje neminovno dovode do tromboze i oštećenja više organa.

Mehanizmi razvoja

I uzroci i mehanizmi razvoja APS-a nisu dovoljno proučeni. Ali, prema zaključcima mnogih istraživača, jedna sinteza
antifosfolipidna protutijela ne mogu dovesti do značajne patologije hemostatskog sustava.

Stoga trenutno postoji teorija "dvostrukog udara", čija je bit:

• Povišene razine antifosfolipidnih protutijela stvaraju uvjete za razvoj patoloških procesa koagulacije - to je takozvani prvi udarac.
• Pod utjecajem medijatora dolazi do stvaranja krvnog ugruška i tromboze, što dodatno pogoršava aktivaciju reakcija zgrušavanja krvi, koju je prethodno uzrokovala APLA, što je drugi udarac.

U tom slučaju antifosfolipidna protutijela stvaraju komplekse s proteinima koagulacijskog sustava, koji su vrlo osjetljivi na fosfolipide koji se nalaze na staničnoj membrani.

To dovodi ne samo do poremećaja funkcija fosfolipida, već i do gubitka sposobnosti ovih proteina da osiguraju normalan proces zgrušavanje. To zauzvrat dovodi do daljnjih "kvarova" - APLA su sposobni izazvati unutarstanični signal, što dovodi do transformacije funkcija ciljnih stanica.

Važno! Antifosfolipidna protutijela utječu ne samo na fosfolipide, već i na proteine ​​koji su uključeni u procese zgrušavanja krvi. To povlači za sobom kvar u procesu zgrušavanja krvi. Štoviše, APLA "šalje" signal u stanice, što dovodi do oštećenja ciljnih organa.

Tako se pokreće proces nastanka tromboze arterijskih i venskih žila - patogenetska osnova antifosfolipidnog sindroma, u kojoj su vodeći mehanizmi sljedeći:

• Da bi se osigurali normalni procesi antikoagulacije, potrebno je potpuno funkcioniranje proteina C i S. APLA ima sposobnost suzbijanja funkcija ovih proteina, što osigurava nesmetano stvaranje krvnih ugrušaka.
• Uz već razvijenu vaskularnu trombozu, postoji kršenje između čimbenika koji osiguravaju sužavanje i širenje krvnih žila.
• Povećana proizvodnja i povećana koncentracija glavnog vazokonstriktora TxA2 dovodi do aktivacije drugih vazokonstriktornih komponenti i tvari koje uzrokuju zgrušavanje krvi. Jedna od vodećih komponenti je endotelin-1.

Dakle, od početka bolesti do pojave prvih kliničkih znakova antifosfolipidnog sindroma javljaju se sljedeće patološke reakcije:

• Antifosfolipidna protutijela oštećuju vaskularne endotelne stanice. Time se smanjuje proizvodnja prostaciklina, koji širi krvne žile i sprječava sljepljivanje trombocita.
• Inhibira se aktivnost trombomodulina, proteina koji ima antitrombotski učinak.
• Sinteza čimbenika koagulacije je inhibirana, proizvodnja počinje i oslobađaju se tvari koje dovode do agregacije trombocita.
• Interakcija protutijela s trombocitima dodatno potiče stvaranje tvari koje također dovode do njihove agregacije i kasnije smrti trombocita s razvojem trombocitopenije.
• Razina antikoagulansa u krvi postupno se smanjuje, a učinak heparina slabi.
• Rezultat toga je pojava visoke viskoznosti krvi, stvaranje krvnih ugrušaka u žilama bilo kojeg kalibra i bilo kojeg mjesta, razvija se hipoksija organa i razvijaju se klinički simptomi.

Takve reakcije u različitim fazama dovode do kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma.

Simptomi APS-a

Najčešći znakovi jedinstveni za antifosfolipidni sindrom su:

• Vaskularna tromboza.
• Opstetrička patologija.

Ovisno o vrsti tromboze, razvijaju se simptomi bolesti:

• Venska – najviše uobičajene vrste APS, osobito patologija donjih ekstremiteta. Bolest vrlo često počinje takvim znakom. U gotovo 50% bolesnika dijagnosticira se plućna embolija. Rjeđe se bilježe patološki procesi u portalnim, površinskim i bubrežnim žilama. Važno je da je antifosfolipidni sindrom na drugom mjestu u uzrocima razvoja Budd-Chiari sindroma, u kojem dolazi do začepljenja jetrenih vena, što dovodi do poremećaja odljeva krvi i venske stagnacije.
• Arterijski - rjeđe se dijagnosticira od venskog. Glavna manifestacija ovog procesa je razvoj poremećaja periferne cirkulacije, ishemije i srčanog udara. Najčešća lokalizacija ove patologije je mozak, nešto rjeđe - koronarna.

Jedna od značajki antifosfolipidnog sindroma je visok rizik od ponovne pojave svih vrsta tromboza.

Budući da su simptomi APS-a različiti, lakše ćemo ga zamisliti u obliku lezija pojedinih sustava:

1. Oštećenje središnjeg živčanog sustava najčešća je i najopasnija manifestacija anifosfolipidnog sindroma. Manifestira se razvojem sljedećih patologija:
   • Prolazni ishemijski napadi i encefalopatija.
   • Ishemijski moždani udari.
   • Epileptički sindrom.
   • koreja.
   • Multipla skleroza.
   • Migrena.
   • Mijelitis.
   • Intrakranijalna hipertenzija.
   • Prolazna amnezija.
   • Gubitak sluha.
   • Hipertonus parkinsonijskog tipa.
   • Oštećenje vida do potpunog gubitka.
   • Psihoze.
   • Demencija.
   • Depresija.
2. Oštećenja kardiovaskularnog sustava, koja se manifestiraju u obliku:
   • Tromboza velikih koronarnih arterija.
   • Infarkt miokarda.
   • Intrakardijalna tromboza.
   • Ponovljena stenoza nakon koronarne premosnice i perkutane angioplastike.
   • Insuficijencija/stenoza bilo kojeg od srčanih zalistaka.
   • Fibroza, zadebljanje, kalcifikacija listića ventila.
   • Ishemijska kardiomiopatija.
   • Arterijska hipertenzija.
   • Plućna hipertenzija.
   • Sindrom aortnog luka.
   • Ateroskleroza.
3. Oštećenje bubrega:
   • Asimptomatska proteinurija.
   • Nefrotski sindrom.
   • Akutno zatajenje bubrega.
   • Renalna hipertenzija.
   • Zatajenja bubrega.
   • Hematurija.
   • Infarkt bubrega.
4. Plućne lezije:
   • Embolija.
   • Infarkt pluća.
   • Plućna hipertenzija.
   • Začinjeno dišne ​​poteškoće– sindrom odrasle osobe.
   • Krvarenja unutar alveola.
   • Tromboza krvnih žila na različitim razinama.
   • Fibrozni alveolitis.
   • Postporođajni kardiopulmonalni sindrom, čiji su glavni simptomi pleuritis, otežano disanje, povišena tjelesna temperatura i razvoj infiltrata u plućima.
   • Trajno oštećenje plućnih žila neupalnog podrijetla.
5. Oštećenje probavnog trakta:
   • Ishemijske, nekrotične lezije bilo kojeg dijela probavnih organa, koje dovode do razvoja krvarenja.
   • Bolovi u trbuhu.
   • Nekroza, perforacija jednjaka.
   • Nekarakteristične, velike ulcerativne lezije želuca i dvanaesnika.
   • Akutni kolecistitis.
   • Okluzivni procesi slezene s dominantnim oštećenjem vena.
6. Oštećenje nadbubrežne žlijezde:
   • Bilateralni hemoragijski infarkt.
   • Vaskularna tromboembolija.
7. Oštećenje jetre:
   • Budd-Chiarijev sindrom.
   • Portalna hipertenzija.
   • Jetrena venookluzivna bolest.
   • Nodularna hiperplazija jetre.
   • Infarkti jetre, uglavnom tijekom trudnoće.
   • Hepatitis.
8. Oštećenje kože:
   • Livedo reticularis.
   • Čirevi različitih veličina.
   • Purpura.
   • Pustule.
   • Palmarni, plantarni eritem.
   • Kvržice.
   • Gangrena prstiju na rukama i nogama.
   • Površinska nekroza kože.
   • Krvarenja u ležištu nokta.
   • Tromboflebitis vene safene.
   • Atrofične papuloidne lezije.
9. Oštećenje kostiju:
   • Aseptična nekroza.
10. Poremećaji krvi:
    • Trombocitopenija.
11. Katastrofalni APS:
    • Brzi razvoj fatalnog zatajenja više organa.
    • Masivna tromboza vena i arterija.
    • Brzi razvoj distres sindroma.
    • Poremećaji cerebralne cirkulacije.
    • Ukočenost.
    • Dezorijentacija u vremenu i prostoru.

Ovi znakovi antifosfolipidnog sindroma mogu se razviti u bilo kojoj fazi, često bez vidljivog razloga, kada pacijent još nije svjestan svoje bolesti.

Važno. Posebnu kategoriju čine trudnice, kojima antifosfolipidni sindrom i razvoj tromboze, nažalost, ostavljaju male šanse za majčinstvo.

Povećana proizvodnja antifosfolipidnih protutijela tijekom trudnoće dovodi do razvoja nekoliko vrsta patologija:

• Intrauterina fetalna smrt nakon 10. tjedna trudnoće, što dovodi do ponovnog pobačaja.
• Rana preeklampsija i teška eklampsija.
• Ishemija placente.
• Fetoplacentalna insuficijencija.
• Ograničenje rasta fetusa, fetalna aritmija.
• Razvoj tri ili više neobjašnjivih spontanih pobačaja prije 10. tjedna trudnoće.
• Tromboza vena i arterija kod majke.
• Intrauterina fetalna smrt.
• Arterijska hipertenzija.
• koreja.
• Hellp sindrom.
• Rano odvajanje posteljice.
• Mrtvorođenče.
• Neuspješna IVF.

Jako važno! Dijete majke koja boluje od APS-a može već od prvih dana života razviti trombozu različite lokalizacije, što potvrđuje genetsku predispoziciju za antifosfolipidni sindrom. Takva su djeca izloženija većem riziku od razvoja autizma i poremećaja cirkulacije.

Antifosfolipidni sindrom u djece

Za referencu. Kliničke manifestacije, dijagnoza i taktika liječenja u djece su isti kao i kod odraslih.

Antifosfolipidni sindrom kod muškaraca

Ova bolest je rjeđa kod muškaraca. Glavne razlike nastaju kod sistemskog eritemskog lupusa, budući da spolni hormoni zauzimaju jedno od mjesta u patogenezi ove patologije. Istodobno, gotovo polovica muškaraca brzo razvija hematološke poremećaje.

Za referencu. U više od 65% slučajeva muškarci imaju neuropsihijatrijske poremećaje.

Ovaj ozbiljna bolest zahtijeva pravovremenu, kvalitetnu dijagnozu, jer svako odgađanje može dovesti do smrti.

Dijagnoza APS-a

Da bi se odredio APS kod pacijenta, potreban je cijeli niz pretraga, jer samo otkrivanje APS-a ne ukazuje na prisutnost bolesti:

• Zbirka anamneze.
• Sistematski pregled.
• Laboratorijska dijagnostika čija je osnova određivanje lupusnog antikoagulansa, titra antifosfolipidnih antitijela, antikardiolipinskih antitijela. Dijagnostika probira također se provodi proučavanjem APTT, Russell testa, vremena koagulacije plazme, protrombinskog vremena. Važno mjesto u dijagnostici zauzima određivanje homocisteina, antitijela na beta2-glikoprotein-1 i INR.
• Instrumentalna dijagnostika sastoji se od ultrazvuka Doppler studija krvne žile, Echo-CG, radioizotopna scintigrafija pluća, EKG, kateterizacija srca, koronarna angiografija, MRI, CT.

Važno je da svaka žena treba isključiti APS tijekom trudnoće. Ako sumnjate, trebate:

• Proučavanje sustava koagulacije krvi.
• Eho-KG.
• Ispitivanje krvnih žila glave, vrata, bubrega, donjih ekstremiteta, očiju.
• Ultrazvuk fetusa.
• Dopplerografija uteroplacentalnog protoka krvi.

Za određivanje antifosfolipidnog sindroma definirani su posebni kriteriji čijom se potvrdom ili isključivanjem rješava konačno pitanje dijagnoze.

Klinički kriteriji za APS:

• Vaskularna tromboza - jedna ili više epizoda tromboze bilo koje žile, lokalizacija. Ovo stanje mora biti zabilježeno instrumentalno ili morfološki.
• Patologija tijekom trudnoće:
  • Jedan ili više slučajeva intrauterine smrti normalnog zdravog fetusa nakon 10. tjedna.
  • Jedan ili više slučajeva prijevremeni porod zdrav fetus do 34 tjedna zbog teške preeklampsije/eklampsije/placentarne insuficijencije.
• Tri ili više slučajeva spontanog pobačaja prije 10 tjedana u nedostatku očitih uzroka.

Laboratorijski kriteriji za API:

• Određivanje u krvnom serumu najmanje dva puta unutar 12 tjedana antikardiolipinskih protutijela IgG ili IgM, beta-2 glikoprotein-1 u srednjim ili visokim koncentracijama.
• Određivanje lupusnog antikoagulansa u dva ili više testova unutar 12 tjedana.
• Produljeno vrijeme zgrušavanja plazme u testovima ovisnim o fosfolipidima: aPTT, protrombinsko vrijeme, Russell testovi, KKS.
• Nedostatak korekcije za produljenje vremena zgrušavanja u testovima s plazmom donora.
• Skraćivanje ili korekcija dodavanjem fosfolipida.

Dijagnoza zahtijeva jedan klinički znak i jedan laboratorijski znak.

Za referencu. Antifosfolipidni sindrom je isključen ako se prije 12 tjedana ili više od 5 godina otkriju različite razine antifosfolipidnih protutijela bez manifestacije kliničkih simptoma ili postoje kliničke manifestacije, ali bez prisutnosti antifosfolipidnih protutijela.

I tek nakon toga potrebno je prijeći na određivanje taktike upravljanja pacijentom.

Liječenje APS-a

1. Odrasli i djeca:
   • Antikoagulansi - heparin nakon čega slijedi prelazak na varfarin uz praćenje INR-a.
   • Antitrombocitna sredstva – aspirin.
   • Imunosupresivi – hidroksiklorokin.
   • Simptomatsko liječenje.
2. Žene tijekom trudnoće:
   • Antikoagulansi.
   • Antitrombocitna sredstva.
   • Glukokortikosteroidi (ako se APS kombinira sa sistemskim eritemskim lupusom).
   • Plazmafereza.
   • Imunoglobulini.
   • Imunosupresivi.

Trenutno se koriste novi lijekovi koji su antikoagulansi sa selektivnim djelovanjem na faktore zgrušavanja krvi. Takvi lijekovi su učinkovitiji u liječenju i prevenciji tromboze od heparina i varfarina, a također su i sigurniji.

Za referencu. Glavni cilj liječenja antifosfolipidnog sindroma je prevencija i prevencija tromboze i njihovih komplikacija.

Znakovi antifosfolipidnog sindroma su spontanost i nepredvidljivost. Danas, nažalost, ne postoje univerzalne metode liječenja, nema jasnog razumijevanja etioloških čimbenika bolesti i njezine patogeneze. U ovoj fazi sve je "provizorno, vjerojatno, možda".

Nadu u uspjeh u liječenju ulijeva pojava novih lijekova, stalna istraživanja uzroka bolesti uz mogućnost sintetiziranja lijekova za etiološko liječenje antifosfolipidni sindrom.

Video: Predavanja o APS-u

Antifosfolipidni sindrom (APS) jedan je od gorućih multidisciplinarnih problema moderna medicina i smatra se jedinstvenim modelom autoimune trombotičke vaskulopatije.

Proučavanje APS-a počelo je prije stotinjak godina u djelima A. Wassermanna, posvećenim laboratorijska metoda dijagnoza sifilisa. Prilikom provođenja studija probira postalo je očito da se pozitivna Wassermannova reakcija može otkriti kod mnogih ljudi bez kliničkih znakova sifilitičke infekcije. Taj se fenomen naziva "biološka lažno pozitivna Wassermanova reakcija". Ubrzo je otkriveno da je glavna antigenska komponenta u Wassermannovoj reakciji bio negativno nabijen fosfolipid nazvan kardiolipin. Uvođenje radioimunoloških, a potom enzimska imunološka metoda(IPM) određivanje protutijela na kardiolipine (aCL) pridonijelo je dubljem razumijevanju njihove uloge u ljudskim bolestima. Po moderne ideje, antifosfolipidna antitijela (aPL) su heterogena populacija autoantitijela koja stupaju u interakciju s negativno nabijenim, rjeđe neutralnim fosfolipidima i/ili serumskim proteinima koji vežu fosfolipide. Ovisno o metodi određivanja, aPL se konvencionalno dijele u tri skupine: detektirani IFM-om pomoću kardiolipina, rjeđe drugih fosfolipida; antitijela otkrivena funkcionalnim testovima (lupus antikoagulans); antitijela koja se ne dijagnosticiraju standardnim metodama (antitijela na protein C, S, trombomodulin, heparan sulfat, endotel i dr.).

Posljedica velikog interesa za proučavanje uloge aPL-a i poboljšanje metoda laboratorijska dijagnostika Zaključeno je da su aPL serološki marker jedinstvenog kompleksa simptoma, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike opstetričke patologije, trombocitopeniju, kao i širok spektar neuroloških, kožnih, kardiovaskularni poremećaji. Od 1986. godine ovaj se kompleks simptoma počeo označavati kao antifosfolipidni sindrom (APS), a 1994. godine na međunarodnom simpoziju o aPL-u predloženo je i korištenje izraza "Hughesov sindrom" - prema imenu engleskog reumatologa koji je napravio najveći doprinos proučavanju ovog problema.

Prava prevalencija APS-a u populaciji još uvijek nije poznata. Budući da je sinteza aPL moguća u normalnim uvjetima, niska razina antitijela se često nalaze u krvi zdravih ljudi. Prema različitim podacima, učestalost otkrivanja aCL u populaciji varira od 0 do 14%, u prosjeku je 2-4%, dok se visoki titri nalaze prilično rijetko - u približno 0,2% darivatelja. APL se nešto češće otkriva kod starijih osoba. pri čemu klinički značaj aPL kod “zdravih” osoba (tj. onih bez očiti simptomi bolest) nije posve jasno. Često se ponovljenim testovima normalizira razina antitijela povišena u prethodnim određivanjima.

Porast učestalosti aPL-a zabilježen je kod nekih upalnih, autoimunih i zaraznih bolesti, maligne neoplazme, na pozadini prijema lijekovi (oralna kontracepcija, psihotropnih lijekova itd.). Postoje dokazi o imunogenetičkoj predispoziciji za povećanu sintezu aPL i njihovu češću detekciju u srodnika bolesnika s APS-om.

Dokazano je da aPL nije samo serološki marker, već i važan “patogenetski” medijator, razvojni glavni kliničke manifestacije AFS. Antifosfolipidna protutijela imaju sposobnost utjecati na većinu procesa koji čine osnovu regulacije hemostaze, čije kršenje dovodi do hiperkoagulacije. Klinički značaj aPL ovisi o tome je li njihova prisutnost u krvnom serumu povezana s razvojem karakteristični simptomi. Tako se manifestacije APS-a opažaju samo u 30% bolesnika s pozitivnim lupusnim antikoagulansom i u 30-50% bolesnika s umjerenim ili visokim razinama aCL. Bolest se razvija uglavnom u mladoj dobi, dok se APS može dijagnosticirati u djece, pa čak i novorođenčadi. Kao i druge autoimune reumatske bolesti, ovaj kompleks simptoma je češći u žena nego u muškaraca (omjer 5:1).

Kliničke manifestacije

Najčešće i karakteristične manifestacije APS-a su venska i/ili arterijska tromboza i opstetrička patologija. S APS-om mogu biti zahvaćene žile bilo koje veličine i mjesta - od kapilara do velikih venskih i arterijskih stabala. Stoga je raspon kliničkih manifestacija iznimno raznolik i ovisi o mjestu tromboze. Prema suvremenim shvaćanjima, temelj APS-a je vrsta vaskulopatije uzrokovane neupalnim i/ili trombotičnim oštećenjem krvnih žila koje završava njihovom okluzijom. U okviru APS-a opisuje se patologija središnjeg živčanog sustava, kardio-vaskularnog sustava, disfunkcija bubrega, jetre, endokrinih organa, gastrointestinalnog trakta. Razvoj određenih oblika opstetričke patologije često je povezan s placentarnom vaskularnom trombozom ( ).

Venska tromboza, osobito duboka venska tromboza donjih ekstremiteta, najtipičnija je manifestacija APS-a, uključujući i na početku bolesti. Trombi su obično lokalizirani u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često mogu pojaviti u jetrenim, portalnim, površnim i drugim venama. Tipične su ponavljane plućne embolije koje mogu dovesti do razvoja plućne hipertenzije. Opisani su slučajevi insuficijencije nadbubrežne žlijezde zbog tromboze. središnja vena nadbubrežne žlijezde Općenito, arterijska tromboza javlja se otprilike 2 puta rjeđe od venske tromboze. Manifestiraju se ishemijom i infarktima mozga, koronarnih arterija i poremećajima periferne cirkulacije. Tromboza iznutra cerebralne arterije- najviše česta lokalizacija arterijska tromboza u APS-u. Rijetke manifestacije uključuju trombozu velikih arterija, kao i ascendentne aorte (s razvojem sindroma luka aorte) i trbušna aorta. Značajka APS-a je visok rizik od ponovne tromboze. Štoviše, u bolesnika s prvom trombozom u arterijskom krevetu, ponovljene epizode također se razvijaju u arterijama. Ako je prva tromboza bila venska, onda se ponovljene tromboze, u pravilu, opažaju u venskom krevetu.

Oštećenje živčanog sustava jedna je od najtežih (potencijalno fatalnih) manifestacija APS-a i uključuje prolazne ishemijske napadaje, ishemijski moždani udar, akutni ishemijska encefalopatija episindrom, migrena, koreja, transverzalni mijelitis, senzorineuralni gubitak sluha i drugi neurološki i psihijatrijski simptomi. Vodeći uzrok oštećenja središnjeg živčanog sustava je cerebralna ishemija uzrokovana trombozom cerebralnih arterija, no postoje i brojne neurološke i neuropsihijatrijske manifestacije uzrokovane drugim mehanizmima. Prolazni ishemijski napadi (TIA) praćeni su gubitkom vida, parestezijom, motoričkom slabošću, vrtoglavicom, prolaznom općom amnezijom i često prethode moždanom udaru nekoliko tjedana, pa čak i mjeseci. Rekurentna TIA dovodi do multiinfarktne ​​demencije koja se očituje kognitivnim oštećenjem, smanjenom sposobnošću koncentracije i pamćenja te drugim simptomima nespecifičnim za APS. Stoga je često teško razlikovati od senilne demencije, metaboličkog (ili toksičnog) oštećenja mozga i Alzheimerove bolesti. Ponekad je cerebralna ishemija povezana s tromboembolijom, čiji su izvori zalisci i šupljine srca ili unutarnji karotidna arterija. Ukupna učestalost moždani udar veći u bolesnika s oštećenjem srčanih zalistaka (osobito lijevih dijelova).

Glavobolje se tradicionalno smatraju jednom od najčešćih kliničkih manifestacija APS-a. Priroda glavobolja varira od klasičnih povremenih migrena do stalne, nepodnošljive boli. Postoji niz drugih simptoma (Guillain-Barréov sindrom, idiopatska intrakranijalna hipertenzija, transverzalni mijelitis, parkinsonski hipertonus), čiji je razvoj također povezan sa sintezom aPL. Bolesnici s APS-om često imaju venookluzivne bolesti oka. Jedan od oblika takve patologije je prolazni gubitak vid (amaurosis fugax). Još jedna manifestacija, optička neuropatija jedan je od najčešćih uzroka sljepoće kod APS-a.

Prikazano oštećenje srca širok raspon manifestacije uključujući infarkt miokarda, oštećenje valvularnog aparata srca, kroničnu ishemijsku kardiomiopatiju, intrakardijalnu trombozu, arterijsku i plućnu hipertenziju. I kod odraslih i kod djece, tromboza koronarnih arterija jedna je od glavnih lokalizacija arterijska okluzija s prekomjernom proizvodnjom aPL. Infarkt miokarda razvije se u približno 5% aPL-pozitivnih bolesnika, a obično se javlja u muškaraca mlađih od 50 godina. Najčešći srčani simptom APS-a je oštećenje srčanih zalistaka. Varira od minimalnih abnormalnosti otkrivenih samo ehokardiografijom (blaga regurgitacija, zadebljanje listića ventila) do bolesti srca (stenoza ili insuficijencija mitralnog, rjeđe, aortalnog i trikuspidalnog zaliska). Unatoč širokoj rasprostranjenosti, klinički značajna patologija koja dovodi do zatajenja srca i zahtijeva kirurško liječenje, uočeno rijetko (u 5% bolesnika). Međutim, u nekim slučajevima može se brzo razviti vrlo teško oštećenje zalistaka s vegetacijama uzrokovanim trombotičkim naslagama, koje se ne mogu razlikovati od infektivnog endokarditisa. Detekcija vegetacija na valvulama, osobito ako su u kombinaciji s krvarenjima u subungvalnom ležištu i “bubnjićima”, stvara složene dijagnostičke probleme i potrebu za diferencijalnom dijagnozom s infektivni endokarditis. U okviru APS-a opisan je razvoj miksoma koji oponaša srčani tromb.

Patologija bubrega vrlo je raznolika. Većina bolesnika ima samo asimptomatsku umjerenu proteinuriju (manje od 2 g dnevno), bez poremećaja funkcije bubrega, no može se razviti akutno zatajenje bubrega s teškom proteinurijom (do nefrotskog sindroma), aktivnim urinarnim sedimentom i arterijskom hipertenzijom. Oštećenje bubrega je prvenstveno povezano s intraglomerularnom mikrotrombozom i definirano je kao "renalna trombotična mikroangiopatija".

Bolesnici s APS-om imaju jasne i specifične kožne lezije, prvenstveno livedo reticularis (javlja se u više od 20% bolesnika), posttromboflebitske ulkuse, gangrenu prstiju na rukama i nogama, višestruka krvarenja u ležištu nokta i druge manifestacije uzrokovane vaskularnom trombozom.

U APS-u dolazi do oštećenja jetre (Budd-Chiarijev sindrom, nodularna regenerativna hiperplazija, portalna hipertenzija), gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno krvarenje, infarkt slezene, tromboza mezenterijskih žila), mišićno-koštanog sustava ( aseptična nekroza kosti).

Na broj karakteristične manifestacije APS je opstetrička patologija čija učestalost može doseći 80%. Gubitak ploda može se dogoditi u bilo kojoj fazi trudnoće, no nešto je češći u drugom i trećem tromjesečju. Osim toga, sinteza aPL povezana je s drugim manifestacijama, uključujući kasnu gestozu, preeklampsiju i eklampsiju, odgođenu intrauterini razvoj fetus, prijevremeni porod. Opisan je razvoj trombotičkih komplikacija u novorođenčadi majki s APS-om, što ukazuje na mogućnost transplacentalnog prijenosa protutijela.

Trombocitopenija je tipična za APS. Obično se broj trombocita kreće od 70 do 100 x109/l i ne zahtijeva poseban tretman. Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i, u pravilu, povezan je s popratnim nedostatkom specifični faktori zgrušavanje krvi, patologija bubrega ili predoziranje antikoagulansima. Često se opaža Coombs-pozitivna hemolitička anemija (10%), rjeđe je Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije).

Dijagnostički kriteriji

Višeorganska priroda simptoma i potreba za posebnim potvrdnim laboratorijskim pretragama u nekim slučajevima uzrokuju poteškoće u dijagnosticiranju APS-a. U tom smislu, 1999. godine predloženi su preliminarni kriteriji klasifikacije prema kojima se dijagnoza APS-a smatra pouzdanom kada se kombinira barem jedan klinički i jedan laboratorijski znak.

Klinički kriteriji:

• Vaskularna tromboza: jedna ili više epizoda tromboze (arterijska, venska, tromboza malih krvnih žila). Trombozu je potrebno potvrditi instrumentalnim metodama ili morfološki (morfologija - bez značajne upale vaskularne stijenke).
• Patologija trudnoće može imati jednu od tri opcije:

  Jedan ili više slučajeva intrauterine smrti morfološki normalnog fetusa nakon 10 tjedana trudnoće;

  Jedna ili više epizoda prijevremenog poroda morfološki normalnog fetusa prije 34. tjedna trudnoće zbog teške preeklampsije, ili eklampsije, ili teške placentarne insuficijencije;

  Tri ili više uzastopnih slučajeva spontanog pobačaja prije 10 tjedana trudnoće (osim anatomskih defekata maternice, hormonalnih poremećaja, kromosomskih poremećaja majke i oca).

Laboratorijski kriteriji:

• pozitivan aCL razred IgG ili IgM u serumu u srednjem i visokom titru, određen najmanje dva puta, u razmaku od najmanje 6 tjedana, standardiziranim enzimskim imunotestom;
• pozitivan lupus antikoagulans detektiran u plazmi u razmaku od najmanje 6 tjedana standardiziranom metodom.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza APS-a provodi se sa širokim spektrom bolesti koje se javljaju s vaskularnim poremećajima. Treba imati na umu da s APS-om postoji vrlo velik broj kliničkih manifestacija koje mogu imitirati različite bolesti: infektivni endokarditis, tumore srca, multiplu sklerozu, hepatitis, nefritis itd. APS se u nekim slučajevima kombinira sa sistemskim vaskulitisom. Vjeruje se da na APS treba posumnjati kod razvoja trombotičkih poremećaja (osobito višestrukih, rekurentnih, neuobičajene lokalizacije), trombocitopenije, opstetričke patologije u mladih i sredovječnih osoba u nedostatku čimbenika rizika za pojavu ovih patološka stanja. Treba ga isključiti u slučajevima neobjašnjive tromboze u novorođenčadi, u slučajevima nekroze kože tijekom liječenja neizravnim antikoagulansima i u bolesnika s produljenim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom u studiji probira.

APS je prvi put opisan kao varijanta sistemskog eritemskog lupusa (SLE). Međutim, vrlo brzo je utvrđeno da se APS može razviti i kod drugih autoimunih reumatskih i nereumatskih bolesti (sekundarni APS). Štoviše, pokazalo se da je veza između prekomjerne proizvodnje aPL i trombotičkih poremećaja univerzalnija i može se uočiti u nedostatku pouzdanih kliničkih i seroloških znakova drugih bolesti. To je bila osnova za uvođenje pojma "primarni APS" (PAPS). Smatra se da otprilike polovica bolesnika s APS-om boluje od primarnog oblika bolesti. Međutim, nije potpuno jasno je li PAPS samostalni nozološki oblik. Zanimljiva je visoka učestalost PAPS-a među muškarcima (omjer muškaraca i žena je 2:1), što razlikuje PAPS od ostalih autoimunih reumatskih bolesti. Pojedinačne kliničke manifestacije ili njihove kombinacije javljaju se u bolesnika s PAPS-om s različitom učestalošću, što je vjerojatno posljedica heterogenosti samog sindroma. U trenutno Postoje tri skupine bolesnika s PAPS-om:

• bolesnika s idiopatskom dubokom venskom trombozom nogu, koja je često komplicirana tromboembolijom, prvenstveno u sustavu plućne arterije, što dovodi do razvoja plućne hipertenzije;
• bolestan mlada(do 45 godina) s idiopatskim moždanim udarima, prolaznim ishemijskim napadima, rjeđe okluzijom drugih arterija, uključujući koronarne; najviše svijetli primjer Ova varijanta PAPS-a je Sneddonov sindrom;
• žene s opstetričkom patologijom (ponovljeni spontani pobačaji);

Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija u njemu su nepredvidljivi iu većini slučajeva nisu u korelaciji s promjenama u razinama aPL i aktivnosti bolesti (u sekundarnom APS-u). U nekih bolesnika APS se može pojaviti kao akutna, rekurentna koagulopatija, često u kombinaciji s vaskulopatijom koja utječe na mnoge vitalne funkcije. važni organi i sustavi. To je poslužilo kao osnova za identificiranje tzv. katastrofalni APS"(CAFS). Za definiranje ovog stanja predloženi su nazivi "akutna diseminirana koagulopatija-vaskulopatija" ili "razorna neupalna vaskulopatija", što također naglašava akutnu, fulminantnu prirodu ove varijante APS-a. Glavni čimbenik koji izaziva CAPS je infekcija. Rjeđe je njegov razvoj povezan s ukidanjem antikoagulansa ili upotrebom određenih lijekova. CAPS se javlja u otprilike 1% bolesnika s APS-om, no unatoč terapiji u 50% slučajeva završava smrtno.

Liječenje APS-a

Prevencija i liječenje APS-a su složen problem. To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama, polimorfizma kliničkih manifestacija, kao i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja za predviđanje ponovne pojave trombotičkih poremećaja. Ne postoje općeprihvaćeni međunarodni standardi liječenja, a predložene preporuke temelje se prvenstveno na rezultatima otvorenih ispitivanja lijekova ili retrospektivnih analiza ishoda bolesti.

Liječenje APS-a glukokortikoidima i citotoksičnim lijekovima obično je neučinkovito, osim u situacijama kada preporučljivost njihove uporabe diktira aktivnost osnovne bolesti (na primjer, SLE).

Liječenje bolesnika s APS-om (kao i s drugim trombofilijama) temelji se na propisivanju neizravnih antikoagulansa (varfarin, acenokumarol) i antitrombocitnih lijekova (prvenstveno niske doze acetilsalicilna kiselina- PITAJ). To je prije svega zbog činjenice da je APS karakteriziran visokim rizikom od ponovne tromboze, koji je znatno veći nego kod idiopatske venske tromboze. Smatra se da većina bolesnika s APS-om s trombozom zahtijeva preventivnu antiagregacijsku i/ili antikoagulantnu terapiju kroz dulje vrijeme, a ponekad i doživotno. Osim toga, rizik od primarne i ponovljene tromboze u APS-u mora se smanjiti utjecajem na faktore rizika koji se mogu ispraviti kao što je hiperlipidemija (statini: simvastin - simvastol, simlo; lovastatin - rovacor, cardiostatin; pravastatin - lipostat; atorvastatin - Avas, liprimar; fibrati: bezafibrat - kolestenorm; fenofibrat - nofibal, grofibrat; ciprofibrat - lipanor), arterijska hipertenzija ( ACE inhibitori- kapoten, sinopril, diroton, moeks; b-blokatori - atenolol, concor, egilok, betaloc ZOK, dilatrend; antagonisti kalcija - amlovas, norvasc, normodipin, lacidipin), hiperhomocisteinemija, sjedilački način života, pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva i dr.

U bolesnika s visoka razina aPL u serumu, ali bez kliničkih znakova APS (uključujući i trudnice bez anamneze opstetričke patologije) treba ograničiti na propisivanje malih doza ASK (50-100 mg/dan). Najpoželjniji lijekovi su aspirin kardio, trombo ACC, koji imaju niz prednosti (prikladno doziranje i prisutnost ljuske koja je otporna na djelovanje želučanog soka). Ovaj oblik omogućuje ne samo pouzdan antitrombocitni učinak, već i smanjenje štetnog učinka na želudac.

Bolesnici s kliničkim znakovima APS-a (prvenstveno tromboza) zahtijevaju agresivniju antikoagulantnu terapiju. Liječenje antagonistima vitamina K (varfarin, fenilin, acenokumarol) nedvojbeno je učinkovitija, ali manje sigurna (u usporedbi s ASK) metoda prevencije venske i arterijske tromboze. Primjena antagonista vitamina K zahtijeva pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje. Prvo, to je povezano s povećanim rizikom od krvarenja, a rizik od razvoja ove komplikacije zbog njezine težine nadmašuje dobrobit sprječavanja tromboze. Drugo, kod nekih pacijenata se nakon prestanka antikoagulantne terapije uočava ponovna pojava tromboze (osobito tijekom prvih 6 mjeseci nakon prekida). Treće, bolesnici s APS-om mogu doživjeti značajne spontane fluktuacije međunarodnog normaliziranog omjera (INR), što značajno komplicira korištenje ovog pokazatelja za praćenje liječenja varfarinom. No, sve navedeno ne smije biti prepreka aktivnoj antikoagulantnoj terapiji kod onih bolesnika kojima je ona životno neophodna ( ).

Režim liječenja varfarinom sastoji se od propisivanja udarne doze (5-10 mg lijeka na dan) tijekom prva dva dana, a zatim odabira optimalne doze kako bi se osiguralo održavanje ciljanog INR-a. Preporučljivo je uzeti cijelu dozu ujutro, prije određivanja INR-a. U starijih osoba treba koristiti niže doze varfarina kako bi se postigla ista razina antikoagulacije nego u mlađih osoba. Mora se imati na umu da varfarin stupa u interakciju s nizom lijekova koji, kada se primjenjuju u kombinaciji, smanjuju (barbiturati, estrogeni, antacidi, antifungici i antituberkulotici) i pojačavaju njegov antikoagulantni učinak (nesteroidni protuupalni lijekovi, antibiotici). , propranolol, ranitidin itd.). Treba dati određene preporuke u pogledu prehrane, budući da je hrana bogata vitaminom K (jetra, zeleni čaj, lisnato povrće - brokula, špinat, prokulica i kupus, repa, zelena salata) doprinosi razvoju otpornosti na varfarin. Alkohol se izbjegava tijekom terapije varfarinom.

Ako je monoterapija varfarinom nedovoljno učinkovita, moguće je kombinirana terapija neizravni antikoagulansi i niske doze ASK (i/ili dipiridamola). Ovaj način liječenja je najopravdaniji kod mladih osoba bez čimbenika rizika za krvarenje.

U slučaju prekomjerne antikoagulacije (INR>4) u odsutnosti krvarenja, preporučuje se privremeni prekid uzimanja varfarina dok se INR ne vrati na ciljnu razinu. U slučaju hipokoagulacije, praćene krvarenjem, nije dovoljna samo primjena vitamina K (zbog odgođenog početka djelovanja - 12-24 sata nakon primjene); Preporuča se svježe smrznuta plazma ili (po mogućnosti) koncentrat protrombinskog kompleksa.

Aminokinolinski lijekovi (hidroksiklorokin - Plaquenil, klorokin - Delagil) mogu pružiti dosta učinkovita prevencija tromboza (barem sa sekundarnim APS na pozadini SLE). Uz protuupalni učinak, hidroksiklorokin ima određene antitrombotičke (suzbija agregaciju i adheziju trombocita, smanjuje veličinu tromba) i hipolipidemijske učinke.

Središnje mjesto u liječenju akutnih trombotičkih komplikacija APS-a zauzimaju izravni antikoagulansi - heparin i posebno niskomolekularni heparinski pripravci (Fraxiparin, Clexane). Taktike njihove uporabe ne razlikuju se od općeprihvaćenih.

Za CAPS, cijeli arsenal intenzivnih i protuupalnih terapijskih metoda koje se koriste za kritična stanja kod bolesnika s reumatskim bolestima. Učinkovitost liječenja u određenoj mjeri ovisi o sposobnosti uklanjanja čimbenika koji izazivaju njegov razvoj (infekcija, aktivnost osnovne bolesti). Propisivanje visokih doza glukokortikoida za CAPS nije usmjereno na liječenje trombotičkih poremećaja, već je određeno potrebom liječenja sindroma sistemskog upalnog odgovora (rasprostranjena nekroza, sindrom distresa u odraslih, adrenalna insuficijencija itd.). Pulsna terapija obično se provodi prema standardnom režimu (1000 mg metilprednizolona intravenski dnevno tijekom 3-5 dana), nakon čega slijede glukokortikoidi (prednizolon, metilprednizolon) oralno (1-2 mg/kg/dan). Imunoglobulin se primjenjuje intravenski u dozi od 0,4 g/kg tijekom 4-5 dana (posebno je učinkovit kod trombocitopenije).

CAPS je jedina apsolutna indikacija za plazmaferezu, koju treba kombinirati s maksimalno intenzivnom antikoagulantnom terapijom, primjenom svježe smrznute plazme i pulsnom terapijom glukokortikoidima i citostaticima. Ciklofosfamid (Cytoxan, Endoxan) (0,5-1 g/dan) indiciran je za razvoj CAPS-a u pozadini egzacerbacije SLE-a i za sprječavanje "rebound sindroma" nakon sesija plazmafereze. Primjena prostaciklina (5 ng/kg/min tijekom 7 dana) je opravdana, no zbog mogućnosti razvoja “rebound” tromboze liječenje treba provoditi s oprezom.

Primjena glukokortikoida u žena s opstetričkom patologijom trenutno nije indicirana zbog nedostatka podataka o dobrobiti ove vrste terapije te zbog visoke učestalosti nuspojava kod majke (Cushingov sindrom, dijabetes, arterijska hipertenzija) i fetus. Primjena glukokortikoida opravdana je samo u slučaju sekundarnog APS-a uzrokovanog SLE-om, budući da je usmjerena na liječenje osnovne bolesti. Primjena neizravnih antikoagulansa tijekom trudnoće općenito je kontraindicirana zbog njihovog teratogenog učinka.

Standard za prevenciju ponovljenih fetalnih gubitaka su male doze ASK, koje se preporučuju uzimati prije, tijekom trudnoće i nakon rođenja djeteta (najmanje 6 mjeseci). Tijekom trudnoće preporučljivo je kombinirati male doze ASK s niskomolekularnim heparinskim pripravcima. Tijekom isporuke uz pomoć carski rez Uvod niskomolekularni heparini otkazan 2-3 dana unaprijed i nastavljen u postporođajno razdoblje nakon čega slijedi prijelaz na uzimanje neizravnih antikoagulansa. Dugotrajna terapija heparinom u trudnica može dovesti do razvoja osteoporoze, stoga je za smanjenje gubitka koštane mase potrebno preporučiti uzimanje kalcijevog karbonata (1500 mg) u kombinaciji s vitaminom D. Treba imati na umu da liječenje s manje je vjerojatno da će heparin male molekulske mase izazvati osteoporozu. Jedno od ograničenja za primjenu heparina niske molekularne težine je rizik od razvoja epiduralnog hematoma, stoga, ako postoji mogućnost prijevremenog porođaja, liječenje heparinima niske molekularne težine prekida se najkasnije do 36. tjedna trudnoće. Primjena intravenoznog imunoglobulina (0,4 g/kg tijekom 5 dana svakog mjeseca) nema prednosti u odnosu na standardni tretman ASK i heparin, a indiciran je samo kada je standardna terapija neučinkovita.

Umjerena trombocitopenija u bolesnika s APS-om ne zahtijeva poseban tretman. U sekundarnom APS-u, trombocitopenija se dobro kontrolira glukokortikoidima, aminokinolinskim lijekovima i, u nekim slučajevima, niskim dozama ASK. Taktika liječenja rezistentne trombocitopenije, koja predstavlja opasnost od krvarenja, uključuje primjenu visokih doza glukokortikoida i intravenoznog imunoglobulina. Ako su visoke doze glukokortikoida neučinkovite, splenektomija je liječenje izbora.

Posljednjih godina intenzivno se razvijaju novi antitrombotici koji uključuju heparinoide (heparoid lecheva, emeran, sulodexide - Wessel Due), inhibitore trombocitnih receptora (tiklopidin, tagren, tiklopidin-ratiopharm, klopidogrel, Plavix) i druge lijekove. Preliminarni klinički podaci ukazuju na nedvojbeno obećanje ovih lijekova.

Svi bolesnici s APS-om trebaju biti pod dugotrajnim kliničkim promatranjem, čija je primarna zadaća procijeniti rizik od ponovne tromboze i njihovu prevenciju. Potrebno je pratiti aktivnost osnovne bolesti (sa sekundarnim APS-om), pravovremeno otkrivanje i liječenje popratnih patologija, uključujući infektivne komplikacije, kao i utjecaj na faktore rizika za trombozu koji se mogu ispraviti. Utvrđeno je da su nepovoljni prognostički čimbenici mortaliteta kod APS-a arterijska tromboza, visoka incidencija trombotičkih komplikacija i trombocitopenija, a laboratorijski biljezi su prisutnost lupusnog antikoagulansa. Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija su nepredvidivi; Nažalost, ne postoje univerzalni režimi liječenja. Navedene činjenice, kao i multiorganska priroda simptoma, zahtijevaju objedinjavanje liječnika različitih specijalnosti u rješavanju problema vezanih uz vođenje ove kategorije bolesnika.

N. G. Klyukvina, kandidat medicinske znanosti, docent
MMA im. I. M. Sechenova, Moskva

U nekim bolestima, sistemski eritematozni lupus [u 70% slučajeva], sistemska sklerodermija, reumatoidni artritis, maligni tumori, kronične infekcije itd.) stvaraju se protutijela koja mogu napasti fosfolipide – komponente staničnih membrana. Pričvršćujući se na stijenke krvnih žila, trombocite i izravno sudjelujući u reakcijama zgrušavanja krvi, takva protutijela na fosfolipide dovode do razvoja tromboze.

Osim toga, neki znanstvenici vjeruju da je moguć izravan "toksični" učinak ove skupine protutijela na tjelesno tkivo. Kompleks simptoma koji se u ovom slučaju pojavljuje naziva se antifosfolipidni sindrom (APS), a 1994. na međunarodnom simpoziju o antitijelima na fosfolipide predloženo je da se APS nazove Hughesov sindrom(Hughes) - nazvana po engleskom reumatologu koji ju je prvi opisao i dao najveći doprinos proučavanju ovog problema.

Postoji veliki izbor antitijela na fosfolipide: antitijela na kardiolipin, lupus antikoagulans, antitijela ovisna o b2-glikoprotein-1-kofaktoru, antitijela na faktore koagulacije krvi, antitijela na tvari, naprotiv, koje ometaju ovaj proces i mnoga , mnogi drugi. U praksi se obično najčešće određuju prva dva - antitijela na kardiolipin, lupus antikoagulans.

Kako se manifestira?

Klinička slika antifosfolipidnog sindroma može biti vrlo različita i ovisit će o:

• veličina zahvaćenih posuda (mala, srednja, velika);
• brzina začepljenja posude (sporo zatvaranje njenog lumena trombom koji je izrastao u njemu ili brzo zatvaranje odvojenim trombom koji je "migrirao" u ovu posudu iz druge);
• njihov funkcionalna namjena(arterije ili vene);
• mjesta (mozak, pluća, srce, koža, bubrezi, jetra).

Ako male žile tromboziraju, to dovodi do relativnog blagi poremećaji funkcije organa. Dakle, kada su mali ogranci koronarnih arterija u srcu začepljeni, sposobnost pojedinih dijelova srčanog mišića da se kontrahiraju je oštećena, dok će zatvaranje lumena glavnog trupa koronarne arterije uzrokovati razvoj infarkta miokarda.

Kod tromboze se simptomi često pojavljuju neprimjetno, postupno, disfunkcija organa se postupno povećava, simulirajući neku kroničnu bolest (ciroza jetre, Alzheimerova bolest). Blokada posude odvojenim trombom, naprotiv, dovest će do razvoja "katastrofalnih poremećaja" funkcija organa. Dakle, plućna embolija se manifestira napadajima gušenja, bolovima u prsima, kašljem, au većini slučajeva dovodi do smrti.

Antifosfolipidni sindrom može najviše oponašati razne bolesti, ali neki simptomi zaslužuju posebnu pozornost.

Nerijetko uz antifosfolipidni sindrom, livedo reticularis (čipkasta, tanka mreža krvnih žila na površini kože, koja postaje bolje vidljiva na hladnoći), kronične čireve na nogama, koje je teško liječiti, i perifernu gangrenu (odumiranje kože ili čak pojedinačni prsti na rukama ili nogama).

U muškaraca, češće nego u žena, manifestacija antifosfolipidnog sindroma može biti infarkt miokarda.

U žena su to češće cerebrovaskularni inzulti (moždani udar, osobito prije 40. godine života, glavobolje slične migreni).

Oštećenje jetrenih žila može dovesti do povećanja njezine veličine, ascitesa (nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini), povećanja koncentracije jetrenih enzima (aspartat i alanin aminotransferaza) u krvi.Ako su zahvaćene bubrežne žile, razvija se arterijska hipertenzija (u tom smislu zahtijevaju posebna pažnja ljudi čiji se tlak, osobito niži, visoki, često mijenja tijekom dana).

Tromboza placentarnih arterija može dovesti do intrauterine fetalne smrti ili prijevremenog poroda. Upravo s antifosfolipidnim sindromom žene sa sistemskim eritemskim lupusom ne mogu "spasiti" trudnoću, koja često završava pobačajem.

Kako posumnjati?

Na prisutnost antifosfolipidnog sindroma može se posumnjati u sljedećim slučajevima:

• Ako osoba boluje od sistemskog eritemskog lupusa (učestalost antifosfolipidnog sindroma kod ove bolesti izuzetno je visoka).
• Ako osoba mlađa od 40 godina pokazuje znakove tromboze bilo koje žile.
• Ako su krvne žile trombozirane, za što to nije osobito tipično, na primjer, žile koje krvlju opskrbljuju crijeva. Njihova blokada dovodi do "trbušne žabe krastače". Ovaj šareni naziv za ovu bolest nastao je po analogiji s anginom pektoris - "angina pektoris". “Gentic krastača” karakterizira pojava pritiskajuće, stiskajuće boli u abdomenu koja se javlja nakon velikodušan unos hrana. Što više osoba jede, probavnom traktu je potrebno više krvi za probavu hrane. Ako je lumen krvnih žila sužen trombom, tada u trbušne organe ne teče dovoljno krvi, nedostaje im kisika, u njima se nakupljaju metabolički proizvodi - pojavljuje se bol.
• Ako je broj trombocita u krvi smanjen i nema hematološke bolesti.
• Ako je žena imala 2 ili više pobačaja, a ginekolozi ne mogu točno utvrditi njihov uzrok.
• Ako se infarkt miokarda dogodi kod osobe mlađe od 40 godina.

Liječenje

Prije svega, antifosfolipidni sindrom se liječi samo pod nadzorom reumatologa.

Ako se antifosfolipidni sindrom razvio u pozadini autoimune bolesti (na primjer, sistemski eritematozni lupus), ovu bolest treba liječiti, pokušavajući smanjiti njegovu aktivnost. Ako se to postigne, smanjit će se količina protutijela na fosfolipide u krvnom serumu. Što je niži njihov sadržaj u krvi, to je manja vjerojatnost tromboze. Stoga je toliko važno da bolesnik uzima osnovnu terapiju koju je propisao liječnik (glukokortikoidi, citostatici).

Ako je titar (količina, koncentracija) protutijela vrlo visok, može se postaviti pitanje plazmafereze (pročišćavanja krvi).

Možda će liječnik propisati neke lijekove koji će smanjiti vjerojatnost tromboze djelujući izravno na sustav koagulacije krvi. Za njihovu namjenu trebate stroge indikacije: korist bi trebala znatno premašiti nuspojave. Kontraindikacije za uzimanje ovih lijekova su trudnoća (mogu uzrokovati poremećaj razvoja živčanog sustava u fetusu) i peptički ulkusi gastrointestinalnog trakta. Trebali biste odvagnuti prednosti i nedostatke ako pacijent ima oštećenje jetre ili bubrega.

Lijekovi protiv malarije (na primjer, hidroksiklorokin) kombiniraju protuupalni učinak sa sposobnošću inhibicije agregacije trombocita, što također pomaže u sprječavanju razvoja tromboze.

Žene s antifosfolipidnim sindromom trebaju odgoditi trudnoću dok se laboratorijski parametri ne normaliziraju. Ako se sindrom razvije nakon začeća, tada biste trebali razmisliti o davanju imunoglobulina ili malih doza heparina.

Prognoza će uvelike ovisiti o pravodobnosti započetog liječenja i disciplini pacijenta.

Antifosfolipidni sindrom (APS) jedan je od gorućih multidisciplinarnih problema suvremene medicine i smatra se jedinstvenim modelom autoimune trombotičke vaskulopatije. Proučavanje APS-a počelo je prije stotinjak godina u radovima A. Wassermanna,

Antifosfolipidni sindrom (APS) jedan je od gorućih multidisciplinarnih problema suvremene medicine i smatra se jedinstvenim modelom autoimune trombotičke vaskulopatije.

Proučavanje APS-a počelo je prije stotinjak godina u djelima A. Wassermanna, posvećenim laboratorijskoj metodi dijagnosticiranja sifilisa. Prilikom provođenja studija probira postalo je očito da se pozitivna Wassermanova reakcija može naći u mnogih ljudi bez kliničkih znakova sifilitičke infekcije. Taj se fenomen naziva "biološka lažno pozitivna Wassermanova reakcija". Ubrzo je utvrđeno da je glavna antigenska komponenta u Wassermannovoj reakciji negativno nabijeni fosfolipid, nazvan kardiolipin.Uvođenje radioimunološke, a potom i enzimski imunosorbentne metode (ELI) za određivanje protutijela na kardiolipin (aCL) pridonijelo je dubljem razumijevanje njihove uloge u ljudskim bolestima. Prema suvremenim konceptima, antifosfolipidna protutijela (aPL) su heterogena populacija autoantitijela koja stupaju u interakciju s negativno nabijenim, rjeđe neutralnim fosfolipidima i/ili serumskim proteinima koji vežu fosfolipide. Ovisno o načinu određivanja, aPL se konvencionalno dijele u tri skupine: oni koji se otkrivaju IPM-om s kardiolipinom, rjeđe drugim fosfolipidima, antitijela koja se otkrivaju funkcionalnim testovima (lupus antikoagulans); antitijela koja se ne dijagnosticiraju standardnim metodama (antitijela na protein C, S, trombomodulin, heparan sulfat, endotel i dr.).

Kao rezultat velikog interesa za proučavanje uloge aPL i poboljšanje laboratorijskih dijagnostičkih metoda, zaključak je da su aPL serološki marker jedinstvenog kompleksa simptoma, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike opstetričke patologije, trombocitopeniju, kao kao i širok raspon neuroloških, kožnih i kardiovaskularnih poremećaja. Od 1986. ovaj se kompleks simptoma počeo označavati kao antifosfolipidni sindrom (APS), a 1994. na međunarodnom simpoziju o aPL-u predložena je i uporaba termina “Hughesov sindrom” - po engleskom reumatologu koji je dao najveći doprinos proučavanju ovog problema.

Prava prevalencija APS-a u populaciji još uvijek je nepoznata.Budući da je sinteza aPL-a moguća i normalna, niske razine antitijela često se nalaze u krvi zdravih ljudi. Prema različitim podacima, učestalost otkrivanja aCL u populaciji varira od 0 do 14%, u prosjeku je 2–4%, dok se visoki titri nalaze prilično rijetko - u približno 0,2% darivatelja. APL se nešto češće otkriva kod starijih osoba. Međutim, klinički značaj aPL-a u "zdravih" osoba (tj. onih bez očitih simptoma bolesti) nije posve jasan. Često se kod ponovljenih testova normalizira razina antitijela koja je bila povišena u prijašnjim određivanjima.

Porast učestalosti aPL zabilježen je kod nekih upalnih, autoimunih i zaraznih bolesti, malignih neoplazmi, tijekom uzimanja lijekova (oralnih kontraceptiva, psihotropnih lijekova i dr.) Postoje dokazi o imunogenetičkoj predispoziciji za povećanu sintezu aPL i njihove češće otkrivanje u rodbine bolesnika s APS-om.

Dokazano je da aPL nije samo serološki marker, već i važan "patogenetski" medijator koji uzrokuje razvoj glavnih kliničkih manifestacija APS-a. Antifosfolipidna protutijela imaju sposobnost utjecati na većinu procesa koji čine osnovu regulacije hemostaze, čije kršenje dovodi do hiperkoagulacije. Klinički značaj aPL ovisi o tome je li njihova prisutnost u krvnom serumu povezana s razvojem karakterističnih simptoma. Stoga se manifestacije APS-a opažaju samo u 30% bolesnika s pozitivnim lupusnim antikoagulansom i u 30-50% bolesnika s umjerenim ili visokim razinama aCL. Bolest se razvija uglavnom u mladoj dobi, dok se APS može dijagnosticirati u djece, pa čak i novorođenčadi. Kao i druge autoimune reumatske bolesti, ovaj kompleks simptoma je češći u žena nego u muškaraca (omjer 5:1).

Kliničke manifestacije

Najčešće i karakteristične manifestacije APS-a su venska i/ili arterijska tromboza i opstetrička patologija. S APS-om mogu biti zahvaćene žile bilo koje veličine i mjesta - od kapilara do velikih venskih i arterijskih stabala. Stoga je raspon kliničkih manifestacija iznimno raznolik i ovisi o lokalizaciji tromboze.Prema suvremenim shvaćanjima, temelj APS-a je vrsta vaskulopatije uzrokovane neupalnim i/ili trombotičnim oštećenjem krvnih žila, a završava njihovim začepljenjem. . U okviru APS-a opisuje se patologija središnjeg živčanog sustava, kardiovaskularnog sustava, disfunkcija bubrega, jetre, endokrinih organa i gastrointestinalnog trakta. Razvoj određenih oblika opstetričke patologije često je povezan s trombozom krvnih žila posteljice ( ).

Venska tromboza, osobito duboka venska tromboza donjih ekstremiteta, najtipičnija je manifestacija APS-a, uključujući i na početku bolesti.Trombi su obično lokalizirani u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često mogu pojaviti u jetrenim, portalnim , površne i druge vene. Tipične su ponavljane plućne embolije koje mogu dovesti do razvoja plućne hipertenzije. Opisani su slučajevi razvoja adrenalne insuficijencije zbog tromboze središnje vene nadbubrežnih žlijezda. Općenito, arterijska tromboza javlja se otprilike 2 puta rjeđe od venske tromboze. Manifestiraju se ishemijom i infarktima mozga, koronarnih arterija i poremećajima periferne cirkulacije. Tromboza intracerebralnih arterija najčešće je mjesto arterijske tromboze u APS-u. Rijetke manifestacije uključuju trombozu velikih arterija, kao i uzlaznu aortu (s razvojem arkaortnog sindroma) i abdominalnu aortu. Značajka APS-a je visok rizik od ponovne tromboze. Štoviše, u bolesnika s prvom trombozom u arterijskom krevetu, ponovljene epizode također se razvijaju u arterijama. Ako je prva tromboza bila venska, onda se ponovljene tromboze, u pravilu, opažaju u venskom krevetu.

Oštećenje živčanog sustava jedna je od najtežih (potencijalno fatalnih) manifestacija APS-a i uključuje prolazne ishemijske napadaje, ishemijski moždani udar, akutnu ishemijsku encefalopatiju, episindrom, migrenu, koreju, transverzalni mijelitis, senzorineuralni gubitak sluha i druge neurološke i psihijatrijske simptome. Vodeći uzrok oštećenja središnjeg živčanog sustava je cerebralna ishemija uzrokovana trombozom cerebralnih arterija, no postoje i brojne neurološke i neuropsihijatrijske manifestacije uzrokovane drugim mehanizmima. Prolazni ishemijski napadi (TIA) praćeni su gubitkom vida, parestezijom, motoričkom slabošću, vrtoglavicom, prolaznom općom amnezijom i često prethode moždanom udaru nekoliko tjedana ili čak mjeseci. Rekurentna TIA dovodi do multiinfarktne ​​demencije koja se očituje kognitivnim oštećenjem, smanjenom sposobnošću koncentracije i pamćenja te drugim simptomima nespecifičnim za APS. Stoga je često teško razlikovati od senilne demencije, metaboličkog (ili toksičnog) oštećenja mozga i Alzheimerove bolesti. Ponekad je cerebralna ishemija povezana s tromboembolijom, čiji su izvori ventili i šupljine srca ili unutarnja karotidna arterija. Općenito, učestalost ishemijskog moždanog udara veća je u bolesnika s oštećenjem srčanih zalistaka (osobito lijeve strane).

Glavobolje se tradicionalno smatraju jednom od najčešćih kliničkih manifestacija APS-a. Priroda glavobolja varira od klasične povremene migrene do stalne, nepodnošljive boli. Postoji niz drugih simptoma (Guillain-Barréov sindrom, idiopatska intrakranijalna hipertenzija, transverzalni mijelitis, parkinsonski hipertonus), čiji je razvoj također povezan sa sintezom aPL. Bolesnici s APS-om često imaju venookluzivne bolesti oka. Jedan od oblika takve patologije je prolazni gubitak vida (amaurosis fugax). Još jedna manifestacija - optička neuropatija jedan je od najčešćih uzroka sljepoće kod APS-a.

Oštećenje srca predstavljeno je širokim rasponom manifestacija, uključujući infarkt miokarda, oštećenje valvularnog aparata srca, kroničnu ishemijsku kardiomiopatiju, intrakardijalnu trombozu, arterijsku i plućnu hipertenziju. I kod odraslih i kod djece, tromboza koronarne arterije jedna je od glavnih lokalizacija arterijske okluzije zbog prekomjerne proizvodnje aPL. Infarkt miokarda javlja se u približno 5% aPL-pozitivnih bolesnika, a obično se javlja u muškaraca mlađih od 50 godina. Najčešći srčani simptom APS-a je oštećenje srčanih zalistaka. Kreće se od minimalnih smetnji koje se otkrivaju samo ehokardiografski (lagana regurgitacija, zadebljanje listića valvula) do bolesti srca (stenoza ili insuficijencija mitralnog, rjeđe aortalnog i trikuspidalnog zaliska). Unatoč širokoj pojavnosti, klinički značajna patologija koja dovodi do zatajenja srca i zahtijeva kirurško liječenje rijetko se opaža (u 5% bolesnika). Međutim, u nekim slučajevima može se brzo razviti vrlo teško oštećenje zalistaka s vegetacijama uzrokovanim trombotičnim slojevima, koje se ne mogu razlikovati od infektivnog endokarditisa.Otkrivanje vegetacija na zaliscima, osobito ako su u kombinaciji s krvarenjima u subungualnom ležištu i „timpanskim prstima ”, stvara složene dijagnostičke probleme i potrebu za diferencijalnom dijagnozom s infektivnim endokarditisom. U okviru AFS-a opisan je razvoj srčanih krvnih ugrušaka koji simuliraju miksom.

Patologija bubrega vrlo je raznolika. Većina bolesnika ima samo asimptomatsku umjerenu proteinuriju (manje od 2 g na dan), bez bubrežne disfunkcije, ali se može razviti akutno zatajenje bubrega s teškom proteinurijom (do nefrotskog sindroma), aktivnim urinarnim sedimentom i arterijskom hipertenzijom.Oštećenje bubrega povezano je uglavnom s intraglomerularnim mikrotromboza i definira se kao "renalna trombotička mikroangiopatija".

Bolesnici s APS-om imaju jasne i specifične kožne lezije, prvenstveno livedo reticularis (javlja se u više od 20% bolesnika), posttromboflebitske ulkuse, gangrenu prstiju na rukama i nogama, višestruka krvarenja u ležištu nokta i druge manifestacije uzrokovane vaskularnom trombozom.

U APS-u dolazi do oštećenja jetre (Budd-Chiarijev sindrom, nodularna regenerativna hiperplazija, portalna hipertenzija), gastrointestinalnog trakta (gastrointestinalno krvarenje, infarkt slezene, tromboza mezenterijskih žila) i mišićno-koštanog sustava (aseptična nekroza kosti).

Karakteristične manifestacije APS-a uključuju opstetričku patologiju, čija učestalost može doseći 80%. Gubitak ploda može se dogoditi bilo kada tijekom trudnoće, no nešto je češći u drugom i trećem tromjesečju. Osim toga, sinteza aPL povezana je s drugim manifestacijama, uključujući kasnu gestozu, preeklampsiju i eklampsiju, intrauterini zastoj u rastu i prijevremeni porod. Opisan je razvoj trombotičkih komplikacija u novorođenčadi majki s APS-om, što ukazuje na mogućnost transplacentalnog prijenosa protutijela.

Trombocitopenija je tipična za APS. Tipično, broj trombocita kreće se od 70 do 100 x 109 / l i ne zahtijeva poseban tretman.Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i, u pravilu, povezan je s popratnim nedostatkom specifičnih čimbenika zgrušavanja krvi, patologijom bubrega ili predoziranje antikoagulansima. Često se opaža Coombs-pozitivna hemolitička anemija (10%), Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije) je rjeđi.

Dijagnostički kriteriji

Višeorganska priroda simptoma i potreba za posebnim potvrdnim laboratorijskim testovima u nekim slučajevima otežavaju dijagnosticiranje APS-a. U tom smislu, 1999. godine predloženi su preliminarni kriteriji klasifikacije prema kojima se dijagnoza APS-a smatra pouzdanom kada se kombinira barem jedan klinički i jedan laboratorijski znak.

Klinički kriteriji:

• Vaskularna tromboza: jedna ili više epizoda tromboze (arterijska, venska, tromboza malih krvnih žila). Trombozu je potrebno potvrditi instrumentalnim metodama ili morfološki (morfologija - bez značajne upale vaskularne stijenke).
• Patologija trudnoće može imati jednu od tri opcije:

  – jedan ili više slučajeva intrauterine smrti morfološki normalnog fetusa nakon 10 tjedana trudnoće;

  – jedna ili više epizoda prijevremenog poroda morfološki normalnog fetusa prije 34 tjedna trudnoće zbog teške preeklampsije, ili eklampsije, ili teške insuficijencije placente;

  – tri ili više uzastopnih slučajeva spontanih pobačaja prije 10 tjedana trudnoće (osim anatomskih defekata maternice, hormonalnih poremećaja, kromosomskih poremećaja majke i oca).

Laboratorijski kriteriji:

• pozitivan aCL razred IgG ili IgM u serumu u srednjem i visokom titru, određen najmanje dva puta, u razmaku od najmanje 6 tjedana, standardiziranim enzimskim imunotestom;
• pozitivni lupusni antikoagulans detektiran u plazmi najmanje u intervalu od najmanje 6 tjedana korištenjem standardizirane metode.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza APS-a provodi se sa širokim spektrom bolesti koje se javljaju s vaskularnim poremećajima. Treba imati na umu da kod APS postoji vrlo velik broj kliničkih manifestacija koje mogu imitirati različite bolesti: infektivni endokarditis, tumore srca, multiplu sklerozu, hepatitis, nefritis itd. APS se u nekim slučajevima kombinira sa sistemskim vaskulitisom. Vjeruje se da APS treba posumnjati kada razvoj trombotičkih poremećaja (osobito višestrukih, rekurentnih, s neuobičajenom lokalizacijom), trombocitopenije, opstetričke patologije u mladih i sredovječnih ljudi u nedostatku čimbenika rizika za pojavu ovih patoloških stanja. Treba ga isključiti u slučajevima neobjašnjive tromboze u novorođenčadi, u slučajevima nekroze kože tijekom liječenja neizravnim antikoagulansima te u bolesnika s produljenim aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom u studiji probira.

APS je prvi put opisan kao varijanta sistemskog eritemskog lupusa (SLE), no ubrzo je otkriveno da se APS može razviti i u drugim autoimunim reumatskim i nereumatskim bolestima (sekundarni APS). Štoviše, pokazalo se da je veza između prekomjerne proizvodnje aPL i trombotičkih poremećaja univerzalnija i može se uočiti u nedostatku pouzdanih kliničkih i seroloških znakova drugih bolesti. To je poslužilo kao osnova za uvođenje pojma "primarni APS" (PAPS). Smatra se da otprilike polovica bolesnika s APS-om boluje od primarnog oblika bolesti. Međutim, nije potpuno jasno je li PAPS samostalni nozološki oblik. Zanimljiva je visoka učestalost PAPS-a među muškarcima (omjer muškaraca i žena je 2:1), što razlikuje PAPS od ostalih autoimunih reumatskih bolesti. Pojedinačne kliničke manifestacije ili njihove kombinacije javljaju se u bolesnika s PAPS-om različite učestalosti, što je vjerojatno posljedica heterogenosti samog sindroma. Trenutačno se konvencionalno razlikuju tri skupine bolesnika s PAPS-om:

• bolesnika s idiopatskom dubokom venskom trombozom nogu, koja je često komplicirana tromboembolijom, prvenstveno u sustavu plućne arterije, što dovodi do razvoja plućne hipertenzije;
• mladi pacijenti (do 45 godina) s idiopatskim moždanim udarima, prolaznim ishemijskim napadima, rjeđe okluzijom drugih arterija, uključujući koronarne; najupečatljiviji primjer ove varijante PAF-a je Sneddonov sindrom;
• žene s opstetričkom patologijom (ponovljeni spontani pobačaji);

Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija nepredvidivi su i u većini slučajeva nisu u korelaciji s promjenama u razinama aPL-a i aktivnošću bolesti (u sekundarnom APS-u). U nekih bolesnika APS se može manifestirati kao akutna, rekurentna koagulopatija, često u kombinaciji s vaskulopatijom, koja zahvaća mnoge vitalne organe i sustave. To je poslužilo kao osnova za identificiranje takozvanog "katastrofalnog APS-a" (CAPS). Za definiranje ovog stanja predloženi su nazivi "akutna diseminirana koagulopatija-vaskulopatija" ili "razorna neupalna vaskulopatija", što također naglašava akutnu, fulminantnu prirodu ove varijante APS-a. Glavni čimbenik koji izaziva CAPS je infekcija. Rjeđe je njegov razvoj povezan s ukidanjem antikoagulansa ili upotrebom određenih lijekova. CAPS se javlja u otprilike 1% bolesnika s APS-om, no unatoč terapiji u 50% slučajeva završava smrtno.

Liječenje APS-a

Prevencija i liječenje APS-a su izazovni. To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama, polimorfizma kliničkih manifestacija, kao i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja za predviđanje ponovne pojave trombotičkih poremećaja. Ne postoje općeprihvaćeni međunarodni standardi liječenja, a predložene preporuke temelje se uglavnom na rezultatima otvorenih ispitivanja lijekova ili retrospektivnih analiza ishoda bolesti.

Liječenje APS-a glukokortikoidima i citotoksičnim lijekovima obično je neučinkovito, osim u situacijama kada preporučljivost njihove uporabe diktira aktivnost osnovne bolesti (na primjer, SLE).

Liječenje bolesnika s APS-om (kao i s drugim trombofilijama) temelji se na propisivanju neizravnih antikoagulansa (varfarin, acenokumarol) i antiagregacijskih lijekova (prvenstveno niske doze acetilsalicilne kiseline – ASK). To je prije svega zbog činjenice da je APS karakteriziran visokim rizikom ponovljene tromboze, koji je značajno veći od idiopatske venske tromboze. Vjeruje se da većina bolesnika s APS-om s trombozom zahtijeva profilaktičku antiagregacijsku i/ili antikoagulantnu terapiju kroz dulje vrijeme, a ponekad i doživotno. Osim toga, rizik od primarne i rekurentne tromboze u APS-u mora se smanjiti utjecajem na faktore rizika koji se mogu ispraviti kao što je hiperlipidemija (statini: simvastin - simvastol, simlo; lovastatin - rovacor, cardiostatin; pravastatin - lipostat; atorvastatin - Avas, liprimar; fibrati: bezafibrat - holestenorm ; fenofibrat - nofibal, grofibrat; ciprofibrat - lipanor), arterijska hipertenzija (ACE inhibitori - capoten, sinopril, diroton, moex; b-blokatori - atenolol, concor, egilok, betaloc ZOK, dilatrend; antagonisti kalcija - amlovas, norvasc , normodipin, lacidipin), hiperhomocisteinemija, sjedilački način života, pušenje, oralni kontraceptivi itd.

U bolesnika s visokom razinom aPL u serumu, ali bez kliničkih znakova APS-a (uključujući trudnice bez opstetričke patologije i anamneze), treba ograničiti upotrebu malih doza ASK (50-100 mg/dan). Najpoželjniji lijekovi su aspirin kardio, trombo ACC, koji imaju niz prednosti (prikladno doziranje i prisutnost ljuske koja je otporna na djelovanje želučanog soka). Ovaj oblik omogućuje ne samo pouzdan antitrombocitni učinak, već i smanjenje štetnog učinka na želudac.

Bolesnici s kliničkim znakovima APS-a (prvenstveno tromboze) zahtijevaju agresivniju antikoagulantnu terapiju.Liječenje antagonistima vitamina K (varfarin, fenilin, acenokumarol) nedvojbeno je učinkovitija, ali manje sigurna (u usporedbi s ASK) metoda prevencije venske i arterijske tromboze. Primjena antagonista vitamina K zahtijeva pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje. Prvo, to je povezano s povećanim rizikom od krvarenja, a rizik od razvoja ove komplikacije zbog njezine težine nadmašuje dobrobit sprječavanja tromboze. Drugo, u nekih bolesnika se nakon prestanka antikoagulantne terapije (osobito tijekom prvih 6 mjeseci nakon prekida) opaža ponovna pojava tromboze.Treće, bolesnici s APS-om mogu doživjeti izražene spontane fluktuacije međunarodnog normaliziranog omjera (INR), što značajno otežava korištenje ovog pokazatelja za praćenje liječenja varfarinom. No, sve navedeno ne smije biti prepreka aktivnoj antikoagulantnoj terapiji kod onih bolesnika kojima je ona životno neophodna ( ).

Režim liječenja varfarinom sastoji se od propisivanja udarne doze (5-10 mg lijeka na dan) tijekom prva dva dana, a zatim odabira optimalne doze kako bi se osiguralo održavanje ciljanog INR-a. Preporučljivo je svaku dozu uzeti ujutro, prije određivanja INR-a. U starijih osoba treba koristiti niže doze varfarina kako bi se postigla ista razina antikoagulacije nego u mlađih osoba. Potrebno je imati na umu da varfarin stupa u interakciju s nizom lijekova koji kombiniranom primjenom smanjuju (barbiturati, estrogeni, antacidi, antifungici i antituberkulotici) i pojačavaju njegov antikoagulantni učinak (nesteroidni protuupalni lijekovi , antibiotici, propranolol, ranitidin, itd.). Treba dati određene prehrambene preporuke, jer namirnice bogate vitaminom K (jetra, zeleni čaj, lisnato povrće - brokula, špinat, prokulica, kupus, repa, zelena salata) doprinose razvoju rezistencije na varfarin. Alkohol se izbjegava tijekom terapije varfarinom.

Ako je monoterapija varfarinom nedovoljno učinkovita, moguća je kombinirana terapija s neizravnim antikoagulansima i niskim dozama ASK (i/ili dipiridamola). Ovaj način liječenja je najopravdaniji kod mladih osoba bez čimbenika rizika za krvarenje.

U slučaju prekomjerne antikoagulacije (INR>4) u odsutnosti krvarenja, preporučuje se privremeni prekid uzimanja varfarina dok se INR ne vrati na ciljnu razinu. U slučaju hipokoagulacije praćene krvarenjem nije dovoljno propisati samo vitamin K (zbog odgođenog početka djelovanja - 12-24 sata nakon primjene), već se preporučuje svježe zamrznuta plazma ili (po mogućnosti) koncentrat protrombinskog kompleksa.

Aminokinolinski lijekovi (hidroksiklorokin - Plaquenil, klorokin - Delagil) mogu pružiti prilično učinkovitu prevenciju tromboze (barem u sekundarnom APS-u na pozadini SLE). Uz protuupalni učinak, hidroksiklorokin ima određene antitrombotičke (suzbija agregaciju i adheziju trombocita, smanjuje veličinu tromba) i snižava lipide.

Središnje mjesto u liječenju akutnih trombotičkih komplikacija APS-a zauzimaju izravni antikoagulansi - heparin i posebno niskomolekularni heparinski pripravci (Fraxiparin, Clexane). Taktike njihove uporabe ne razlikuju se od općeprihvaćenih.

U CAPS-u se koristi cijeli arsenal intenzivnih i protuupalnih terapijskih metoda koje se koriste u kritičnim stanjima bolesnika s reumatskim bolestima. Učinkovitost liječenja u određenoj mjeri ovisi o sposobnosti uklanjanja čimbenika koji izazivaju njegov razvoj (infekcija, aktivnost osnovne bolesti). Propisivanje visokih doza glukokortikoida za CAPS nije usmjereno na liječenje trombotičkih poremećaja, već je određeno potrebom za liječenjem sindroma sistemskog upalnog odgovora (rasprostranjena nekroza, sindrom distresa u odraslih, adrenalna insuficijencija itd.). Pulsna terapija obično se provodi prema standardnom režimu (1000 mg metilprednizolona intravenozno na dan tijekom 3-5 dana), nakon čega slijede glukokortikoidi (prednizolon, metilprednizolon) oralno (1-2 mg/kg/dan). Imunoglobulin se daje intravenski u dozi od 0,4 g/kg tijekom 4-5 dana (posebno je učinkovit kod trombocitopenije).

CAPS je jedina apsolutna indikacija za plazmaferezu, koju treba kombinirati s maksimalno intenzivnom antikoagulantnom terapijom, primjenom svježe smrznute plazme i pulsnom terapijom glukokortikoidima i citostaticima, a indiciran je ciklofosfamid (Cytoxan, Endoxan) (0,5–1 g/dan). za razvoj CAPS-a u pozadini egzacerbacije SLE-a i za sprječavanje "rebound sindroma" nakon sesija plazmafereze. Primjena prostaciklina (5 ng/kg/min tijekom 7 dana) je opravdana, no zbog mogućnosti “rebound” tromboze liječenje treba provoditi s oprezom.

Primjena glukokortikoida u žena s opstetričkom patologijom trenutno nije indicirana, zbog nedostatka podataka o prednostima ove vrste terapije i zbog visoke učestalosti nuspojava kod majke (Cushingov sindrom, dijabetes, arterijska hipertenzija) i fetus. Primjena glukokortikoida opravdana je samo u slučaju sekundarnog APS-a na pozadini SLE-a, budući da je usmjerena na liječenje osnovne bolesti.Primjena neizravnih antikoagulansa tijekom trudnoće načelno je kontraindicirana zbog njihovog teratogenog učinka.

Standard za prevenciju ponovljenih fetalnih gubitaka su male doze ASK, koje se preporučuju uzimati prije, tijekom trudnoće i nakon rođenja djeteta (najmanje 6 mjeseci). Tijekom trudnoće preporučljivo je kombinirati male doze ASK s niskomolekularnim heparinskim pripravcima. Tijekom poroda carskim rezom, primjena heparina male molekularne težine otkazuje se 2-3 dana i nastavlja se u postpartum razdoblju, nakon čega slijedi prijelaz na neizravne antikoagulanse. Dugotrajna terapija heparinom u trudnica može dovesti do razvoja osteoporoze, stoga je za smanjenje gubitka koštane mase potrebno preporučiti uzimanje kalcijevog karbonata (1500 mg) u kombinaciji s vitaminom D. Treba imati na umu da liječenje s manje je vjerojatno da će heparin male molekulske mase izazvati osteoporozu. Jedno od ograničenja za primjenu heparina niske molekularne težine je rizik od razvoja epiduralnog hematoma, stoga, ako postoji mogućnost prijevremenog porođaja, liječenje heparinima niske molekularne težine prekida se najkasnije do 36. tjedna trudnoće. Primjena intravenskih imunoglobulina (0,4 g/kg tijekom 5 dana svaki mjesec) nema prednosti u odnosu na standardno liječenje ASK i heparinom, a indicirana je samo ako je standardna terapija neučinkovita.

Umjerena trombocitopenija u bolesnika s APS-om ne zahtijeva poseban tretman. U sekundarnom APS-u, trombocitopenija se dobro kontrolira glukokortikoidima, aminokinolinskim lijekovima i, u nekim slučajevima, niskim dozama ASK. Taktika liječenja rezistentne trombocitopenije, koja predstavlja opasnost od krvarenja, uključuje primjenu visokih doza glukokortikoida i intravenoznog imunoglobulina. Ako su visoke doze glukokortikoida neučinkovite, splenektomija je liječenje izbora.

Posljednjih godina intenzivno se razvijaju novi antitrombotici koji uključuju heparinoide (heparoid lecheva, emeran, sulodexide - Wessel Due), inhibitore trombocitnih receptora (tiklopidin, tagren, tiklopidin-ratiopharm, klopidogrel, Plavix) i druge lijekove. Preliminarni klinički podaci ukazuju na nedvojbeno obećanje ovih lijekova.

Svi bolesnici s APS-om trebaju biti pod dugotrajnim kliničkim promatranjem, čija je primarna zadaća procijeniti rizik od ponovne tromboze i njihovu prevenciju. Potrebno je kontrolirati aktivnost osnovne bolesti (u slučaju sekundarnog APS-a), pravovremeno otkrivanje i liječenje popratnih patologija, uključujući infektivne komplikacije, kao i utjecaj na faktore rizika za trombozu koji se mogu ispraviti. Utvrđeno je da su prognostički nepovoljni čimbenici s obzirom na smrtnost kod APS-a arterijska tromboza, visoka učestalost trombotičkih komplikacija i trombocitopenija, a od laboratorijskih pokazatelja prisutnost lupusnog antikoagulansa. Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija su nepredvidivi; nažalost, ne postoje univerzalni režimi liječenja. Navedene činjenice, kao i multiorganska priroda simptoma, zahtijevaju objedinjavanje liječnika različitih specijalnosti u rješavanju problema vezanih uz vođenje ove kategorije bolesnika.

N. G. Klyukvina, Kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor
MMA im. I. M. Sechenova, Moskva

Autoimune bolesti teško je uspješno liječiti jer se imunološke stanice bore protiv određenih vitalnih struktura u tijelu. Uobičajeni zdravstveni problemi uključuju fosfolipidni sindrom, gdje imunološki sustav percipira strukturnu komponentu kosti kao strano tijelo, pokušavajući uništiti.

Što je antifosfolipidni sindrom

Svako liječenje mora započeti dijagnozom. Antifosfolipidni sindrom je autoimuna patologija s trajnom otpornošću imunološkog sustava na fosfolipide. Jer to su neophodne strukture za formiranje i jačanje koštani sustav, pogrešne radnje imunitet može negativno utjecati na zdravlje i funkcioniranje cijelog organizma. Ako se u krvi uoče antifosfolipidna protutijela, bolest se ne javlja sama, već je popraćena venskom trombozom, infarktom miokarda, moždanim udarom i kroničnim pobačajem.

Ova bolest može prevladavati u primarnom obliku, tj. razvija se samostalno, kao jedna tjelesna bolest. Antifosfolipidni sindrom ima i sekundarni oblik (VAPS), tj. postaje komplikacija druge kronične bolesti tijela. Alternativno, to može biti Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrene vene), sindrom gornje šuplje vene i drugi patogeni čimbenici.

Antifosfolipidni sindrom kod muškaraca

Opsežna medicinska praksa opisuje slučajeve bolesti među predstavnicima jačeg spola, iako su oni mnogo rjeđi. Antifosfolipidni sindrom kod muškaraca predstavljen je blokadom lumena vena, zbog čega je poremećen sustavni protok krvi u pojedinim unutarnjim organima i sustavima. Nedovoljna opskrba krvlju može dovesti do toga ozbiljnih problema sa zdravljem, poput:

• plućna embolija;
• plućna hipertenzija;
• epizode plućne embolije;
• tromboza središnje vene nadbubrežnih žlijezda;
• postupna smrt pluća, jetrenog tkiva, jetrenog parenhima;
• Ne mogu se isključiti arterijska tromboza i poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Antifosfolipidni sindrom kod žena

Bolest povlači za sobom katastrofalne posljedice, pa liječnici inzistiraju na hitnoj dijagnozi i učinkovitom liječenju. U većini kliničkih slika pacijenti su predstavnici slabijeg spola, a ne uvijek trudni. Antifosfolipidni sindrom kod žena uzrok je dijagnosticirane neplodnosti, a rezultati pregleda na APS pokazuju da je u krvi koncentriran ogroman broj krvnih ugrušaka. Međunarodni kod ICD 10 uključuje navedenu dijagnozu, koja često napreduje tijekom trudnoće.

Antifosfolipidni sindrom u trudnica

Tijekom trudnoće opasnost leži u činjenici da se tijekom formiranja krvnih žila u posteljici razvija i brzo napreduje tromboza, što remeti opskrbu krvlju fetusa. Krv nije dovoljno obogaćena kisikom, a embrij pati od gladovanja kisikom i ne dobiva hranjive tvari vrijedne za intrauterini razvoj. Bolest se može identificirati rutinskim pregledom.

Ako se antifosfolipidni sindrom razvije kod trudnica, to je prepuno preranog i patološki porod, rani pobačaj, feto-placentarna insuficijencija, kasna gestoza, abrupcija posteljice, urođene bolesti novorođenčadi. APS tijekom trudnoće opasna je patologija u bilo kojem trenutku. opstetričko razdoblje, što može rezultirati dijagnosticiranom neplodnošću.

Uzroci antifosfolipidnog sindroma

Teško je odrediti etiologiju patološkog procesa, a moderni znanstvenici još uvijek su u nedoumici. Utvrđeno je da Sneddonov sindrom (koji se naziva i antifosfolipidni sindrom) može imati genetsku predispoziciju u prisutnosti lokusa DR7, DRw53, HLA DR4. Osim toga, moguće je da će se bolest razviti u pozadini infektivni procesi tijelo. Ostali uzroci antifosfolipidnog sindroma detaljno su navedeni u nastavku:

• autoimune bolesti;
• dugotrajna uporaba lijekova;
• onkološke bolesti;
• patološka trudnoća;
• patologije kardiovaskularnog sustava.

Simptomi antifosfolipidnog sindroma

Bolest se može utvrditi nalazom krvi, no još je potrebno provesti niz dodatnih pretraga. laboratorijska istraživanja za otkrivanje antigena. Normalno u biološka tekućina ne bi trebao postojati, a njegov izgled samo ukazuje na to da u tijelo ide borba protiv vlastitih fosfolipida. Glavni simptomi antifosfolipidnog sindroma detaljno su navedeni u nastavku:

• dijagnoza APS-a vaskularnim uzorkom na osjetljivim koža;
• konvulzivni sindrom;
• teški napadi migrene;
• duboka venska tromboza;
• mentalni poremećaji;
• tromboza donjih ekstremiteta;
• smanjena vidna oštrina;
• tromboza površinskih vena;
• adrenalna insuficijencija;
• tromboza retinalne vene;
• ishemijska optička neuropatija;
• tromboza portalna vena jetra;
• senzorineuralni gubitak sluha;
• akutna koagulopatija;
• rekurentna hiperkineza;
• sindrom demencije;
• transverzalni mijelitis;
• tromboza cerebralnih arterija.

Dijagnoza antifosfolipidnog sindroma

Da bi se utvrdila patogeneza bolesti, potrebno je podvrgnuti pregledu za APS, što zahtijeva krvni test za serološke markere - lupus antikoagulans i Ab antitijela na kardiolipin. Dijagnostika antifosfolipidnog sindroma, osim pretraga, uključuje antikardiolipinski test, aPL, koagulogram, dopplerometriju, CTG. Dijagnoza se postavlja na temelju krvne slike. Kako bi se povećala pouzdanost rezultata, prema preporuci liječnika, indiciran je integrirani pristup problemu. Dakle, obratite pozornost na sljedeći kompleks simptoma:

• lupus antikoagulans povećava broj tromboza, dok je sam prvi put dijagnosticiran sistemski eritematozni lupus;
• Protutijela na kardiolipin odupiru se prirodnim fosfolipidima i pridonose njihovom brzom uništenju;
• protutijela u kontaktu s kardiolipinom, kolesterolom, fosfatidilkolinom određuju se lažno pozitivnom Wassermanovom reakcijom;
• beta2-glikoprotein-1-kofaktor ovisna antifosfolipidna protutijela postaju glavni razlog simptomi tromboze;
• antitijela na beta-2-glikoprotein, ograničavajući pacijentičine šanse za uspješnu trudnoću.
• APL-negativni podtip bez otkrivanja antitijela na fosfolipide.

Liječenje antifosfolipidnog sindroma

Ako se dijagnosticira AFLS ili VAFS, a znakovi bolesti su jasno izraženi i bez dodatnih kliničkih pretraga, to znači da se liječenje mora započeti na vrijeme. Pristup problemu je složen, uključuje uzimanje nekoliko lijekova farmakološke skupine. Glavni cilj je normalizirati sustavnu cirkulaciju, spriječiti stvaranje krvnih ugrušaka s naknadnim stagnacija tijelo. Dakle, glavni tretman za antifosfolipidni sindrom predstavljen je u nastavku:

1. Glukokortikoidi u malim dozama za sprječavanje povećanog zgrušavanja krvi. Preporučljivo je odabrati lijekove Prednisolone, Dexamethasone, Metypred.
2. Imunoglobulin za korekciju dugotrajno oslabljenog imuniteta terapija lijekovima.
3. Antitrombocitna sredstva su neophodna za sprječavanje zgrušavanja krvi. Posebno su relevantni lijekovi kao što su Curantil i Trental. Neće biti suvišno uzeti aspirin i heparin.
4. Indirektni antikoagulansi za kontrolu viskoznosti krvi. Liječnici preporučuju medicinski lijek Varfarin.
5. Plazmafereza omogućuje pročišćavanje krvi u bolničkim uvjetima, ali doze ovih lijekova treba smanjiti.

U slučaju katastrofalnog antifosfolipidnog sindroma potrebno je povećati dnevna doza glukokortikoidi i antitrombocitni lijekovi, in obavezna provesti čišćenje krvi s povećanom koncentracijom glikoproteina. Trudnoća bi trebala teći pod strogim nadzorom medicinski nadzor, inače klinički ishod za trudnicu i dijete nije najpovoljniji.

Video: što je AFS