Faze razvoja novih lijekova. Principi stvaranja novih lijekova

Glavne zadaće farmakologije su traženje i proučavanje mehanizama djelovanja novih lijekova za njihovo kasnije uvođenje u široku medicinsku praksu. Proces stvaranja lijeka prilično je složen i uključuje nekoliko međusobno povezanih faza. Mora se naglasiti da u stvaranju i proučavanju lijekova, osim farmakologa, izravno sudjeluju sintetički kemičari, biokemičari, biofizičari, morfolozi, imunolozi, genetičari, toksikolozi, industrijski inženjeri, farmaceuti i klinički farmakolozi. Ako je potrebno, drugi stručnjaci su uključeni u njihovu izradu. U prvoj fazi stvaranja lijeka, sintetički kemičari započinju svoj rad, sintetizirajući nove kemijske spojeve s potencijalnom biološkom aktivnošću. Tipično, sintetički kemičari provode ciljanu sintezu spojeva ili modificiraju kemijsku strukturu već poznatih endogenih (proizvedenih u tijelu) biološki aktivnih tvari ili lijekova. Ciljana sinteza ljekovitih tvari uključuje stvaranje biološki aktivnih tvari s unaprijed određenim farmakološkim svojstvima. U pravilu se takva sinteza provodi u nizu kemijskih spojeva u kojima su prethodno identificirane tvari specifičnog djelovanja. Na primjer, poznato je da alifatski derivati ​​fenotiazina (promazin, klorpromazin i dr.) pripadaju skupini lijekova koji su učinkoviti u liječenju psihoza. Sinteza alifatskih derivata fenotiazina slične kemijske strukture ukazuje na prisutnost antipsihotičkog djelovanja u novosintetiziranim spojevima. Tako su sintetizirani i potom uvedeni u široku medicinsku praksu antipsihotici kao što su alimemazin, levomepromazin itd. U nekim slučajevima kemičari-sintetičari modificiraju kemijsku strukturu već poznatih lijekova. Na primjer, 70-ih godina. XX. stoljeća U Rusiji je sintetiziran i u široku medicinsku praksu uveden antiaritmik moracizin, koji je, prema mišljenju vodećeg američkog kardiologa B. Lowna, prepoznat kao najperspektivniji antiaritmik tog vremena. Zamjena morfolinske skupine u molekuli moracizina dietilaminom omogućila je stvaranje novog, originalnog, visoko učinkovitog antiaritmika etacizina. Također je moguće stvoriti nove visoko učinkovite lijekove sintetiziranjem egzogenih analoga (dobivenih umjetnim putem) endogenih (postojećih u tijelu) biološki aktivnih tvari. Na primjer, dobro je poznato da visokoenergetski spoj kreatin fosfat igra važnu ulogu u prijenosu energije u stanici. Trenutno je u kliničku praksu uveden sintetski analog kreatin fosfata, lijek neoton, koji se uspješno koristi za liječenje nestabilne angine, akutnog infarkta miokarda itd. U nekim slučajevima ne sintetizira se potpuni strukturni analog endogene biološke tvari, već kemijski spoj koji joj je blizak strukturom. U ovom slučaju, ponekad se molekula sintetiziranog analoga modificira na takav način da mu se daju neka nova svojstva. Na primjer, strukturni analog endogene biološki aktivne tvari norepinefrina, lijek fenilefrin, ima sličan vazokonstriktorski učinak, ali za razliku od norepinefrina, fenilefrin u tijelu praktički ne uništava enzim katehol-O-metiltransferaza, pa stoga djeluje duže. Moguć je i drugi način usmjerene sinteze lijekova - promjena njihove topljivosti u mastima ili vodi, tj. promjena lipofilnosti ili hidrofilnosti lijekova. Na primjer, dobro poznata acetilsalicilna kiselina je netopljiva u vodi. Dodatak lizina u molekulu acetilsalicilne kiseline (lijek lizin acetilsalicilat) čini ovaj spoj lako topljivim. Apsorbira se u krv, ovaj lijek se hidrolizira do acetilsalicilne kiseline i lizina. Brojni su primjeri ciljane sinteze lijekova. Biološki aktivni spojevi mogu se dobiti i iz mikroorganizama, biljnih i životinjskih tkiva, tj. biotehnološki. Biotehnologija - grana biološke znanosti u kojoj se različiti biološki procesi koriste za proizvodnju materijala, uključujući lijekove. Na primjer, proizvodnja prirodnih antibiotika temelji se na sposobnosti niza gljiva i bakterija da proizvode biološki aktivne tvari koje imaju bakteriolitičko (uzrokuju smrt bakterija) ili bakteriostatsko (uzrokuju gubitak sposobnosti bakterijskih stanica da se razmnožavaju). ) posljedica. Također, uz pomoć biotehnologije moguće je uzgajati stanične kulture ljekovitog bilja, koje su po biološkoj aktivnosti bliske prirodnim biljkama. Važnu ulogu u stvaranju novih visoko učinkovitih lijekova imaju područja biotehnologije kao što su Genetski inženjering. Najnovija otkrića u ovom području koja su pokazala da se ljudski geni mogu klonirati (kloniranje je proces umjetnog dobivanja stanica sa zadanim svojstvima, npr. prijenosom ljudskog gena u bakterije, nakon čega one počinju proizvoditi biološki aktivne tvari sa zadanim svojstvima). svojstva), omogućili su početak široke industrijske proizvodnje hormona, cjepiva, interferona i drugih visoko učinkovitih lijekova s ​​unaprijed određenim svojstvima. Na primjer, transplantacija ljudskog gena odgovornog za proizvodnju inzulina u njegovom tijelu na nepatogeni mikroorganizam - Escherichia coli (E.coli), omogućio je proizvodnju humanog inzulina u industrijskim razmjerima. Nedavno se pojavio još jedan smjer u stvaranju novih visoko učinkovitih lijekova, koji se temelji na proučavanju karakteristika njihovog metabolizma (transformacije) u tijelu. Na primjer, poznato je da se parkinsonizam temelji na nedostatku neurotransmitera dopamina u ekstrapiramidnom sustavu mozga. Prirodno bi bilo koristiti egzogeni dopamin za liječenje parkinsonizma, čime bi se nadomjestio nedostatak endogenog dopamina. Takvih je pokušaja bilo, no pokazalo se da egzogeni dopamin zbog svoje kemijske strukture nije u stanju probiti krvno-moždanu barijeru (barijeru između krvi i moždanog tkiva). Kasnije je sintetiziran lijek levodopa koji, za razliku od dopamina, lako prodire kroz krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo, gdje se metabolizira (dekarboksilira) i pretvara u dopamin. Drugi primjer takvih lijekova su neki inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) - perindopril, ramipril, enalapril i dr. Dakle, biološki neaktivan enalapril, metabolizirajući se (hidrolizirajući) u jetri, stvara biološki visoko aktivan metabolit enalaprilat, koji ima hipotenzivni učinak (snižavanje krvnog tlaka). Takvi lijekovi se nazivaju prolijekovi, odn bioprekursori(metabolički prekursori). Drugi mogući način stvaranja lijekova na temelju proučavanja njihovog metabolizma je stvaranje kompleksa “nosačke tvari”. - biološki aktivna tvar." Na primjer, poznato je da se polusintetski antibiotik iz skupine penicilina, ampicilin, slabo apsorbira u gastrointestinalnom traktu (GIT) - ne više od 30-40% uzete doze. Za povećanje apsorpcije (bioraspoloživosti) ampicilina sintetiziran je polusintetski penicilin treće generacije - bikampicilin, koji nema antimikrobni učinak, ali se gotovo potpuno apsorbira u crijevima (90 - 99%). Kada uđe u krv, bikampicilin se metabolizira (hidrolizira) unutar 30 - 45 minuta u ampicilin, koji ima izražen antimikrobni učinak. Lijekovi povezani s bioprekursorima i nosivim tvarima zajednički se nazivaju prolijekovi. Osim proučavanja farmakološki aktivnih kemijskih spojeva dobivenih ciljanom sintezom ili modifikacijom strukture poznatih lijekova, moguće je tražiti biološki aktivne tvari među različitim klasama kemijskih spojeva ili proizvoda biljnog i životinjskog podrijetla koji dosad nisu proučavani kao potencijalni lijekovi. U ovom slučaju, pomoću različitih testova, između tih spojeva odabiru se tvari s maksimalnom biološkom aktivnošću. Takav empirijski(od grčkog empeirija - iskustvo) pristup se zvao skrining farmakoloških lijekova. Projekcija (s engleskog. skrining) - selekcija, selekcija, sortiranje. U slučaju kada se pri proučavanju spojeva procjenjuje cijeli spektar njihove farmakološke aktivnosti, govori se o puni pregled, au slučaju traženja tvari s bilo kojim specifičnim farmakološkim djelovanjem, primjerice antikonvulziva, govorimo o ciljanom probiru ljekovitih tvari. Nakon toga, u pokusima na životinjama (u vivo) i/ili eksperimenti provedeni izvan tijela, na primjer u kulturi stanica (u vitro), prijeći na sustavno proučavanje spektra i karakteristika farmakološkog djelovanja novosintetiziranih ili empirijski odabranih spojeva. U ovom slučaju, proučavanje biološke aktivnosti spojeva provodi se i na zdravim životinjama iu modelnim eksperimentima. Na primjer, proučavanje spektra farmakološkog djelovanja tvari s antiaritmičkim djelovanjem provodi se na modelima poremećaja srčanog ritma, a antihipertenzivnih (snižavajući krvni tlak - BP) spojeva - u pokusima na spontano hipertenzivnim štakorima (posebno uzgojena linija štakora s kongenitalnom hipertenzijom – povišen krvni tlak). Nakon identificiranja visoke specifične aktivnosti u proučavanim spojevima, koja nije niža od aktivnosti već poznatih (referentnih) lijekova, nastavlja se s proučavanjem značajki njihovog mehanizma djelovanja, tj. proučavanjem značajki utjecaja ovi spojevi na određene biološke procese u organizmu, putem kojih ostvaruju svoje specifično farmakološko djelovanje. Na primjer, lokalni anestetički (analgetski) učinak lokalnih anestetika temelji se na njihovoj sposobnosti da smanje propusnost membrana živčanih vlakana za ione Na + i time blokiraju provođenje eferentnih impulsa kroz njih, ili učinak b-adrenergičkih blokatora na srčanog mišića je zbog njihove sposobnosti da blokiraju b 1 -adrenergičke receptore, smještene na staničnoj membrani stanica miokarda. Osim samih farmakologa, u ovim istraživanjima sudjeluju biokemičari, morfolozi, elektrofiziolozi i dr. Po završetku farmakoloških istraživanja i utvrđivanja mehanizama djelovanja proučavanih spojeva, započinje nova faza – procjena toksičnosti potencijalnih lijekova. Toksičnost(od grčkog toksikon - otrov) - učinak lijeka koji uzrokuje štetu tijelu, što se može izraziti u poremećaju fizioloških funkcija i/ili poremećaju morfologije organa i tkiva, sve do njihove smrti. Toksičnost novosintetiziranih spojeva proučava se u posebnim toksikološkim laboratorijima, gdje se osim same toksičnosti utvrđuje i mutagenost, teratogenost i onkogenost tih spojeva. Mutagenost(od lat. mutatio - promjena, grč. geni - generative) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da uzrokuje promjene u genetskom spektru stanice, što dovodi do nasljeđivanja njezinih izmijenjenih svojstava. Teratogenost(od grčkog terase - čudovište, nakaza, grč. geni - generirajući) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da ima štetan učinak na fetus. Onkogenost(od grčkog onkoma - tumor, grč geni - generating) - vrsta toksičnosti koja karakterizira sposobnost tvari da uzrokuje rak. Paralelno s proučavanjem toksičnosti tvari, procesni inženjeri razvijaju oblik doziranja tvari koja se proučava, određuju načine skladištenja oblika doziranja te zajedno sa sintetičkim kemičarima izrađuju tehničku dokumentaciju za industrijsku proizvodnju tvari. Supstanca(djelatna tvar, aktivni princip) - sastojak lijeka koji ima vlastito terapeutsko, preventivno ili dijagnostičko djelovanje. U obliku lijeka (stanje pogodno za kliničku primjenu i u kojem se postiže željeni učinak) nalaze se i pomoćne tvari (šećer, kreda, otapala, stabilizatori i dr.) koje same nemaju farmakološko djelovanje. U slučajevima kada se nakon toksikoloških studija dokaže sigurnost ispitivane tvari za tijelo, rezimiraju se rezultati farmakoloških i toksikoloških studija, izrađuje se privremena farmakopejska monografija i materijali se dostavljaju Federalnoj državnoj ustanovi "Znanstveni centar za vještačenje lijekova” (FGU “NTsESMP”) pri Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za dobivanje dopuštenja za provođenje prve faze kliničkih ispitivanja. Farmakopejski članak - državni standard za lijekove koji sadrži popis pokazatelja i metode za praćenje njihove kvalitete. FGU "NTsESMP" je stručno tijelo Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije koje se bavi pitanjima praktične primjene domaćih i stranih medicinskih, preventivnih, dijagnostičkih i fizioterapeutskih sredstava, kao i pomoćnih tvari. Glavno pitanje kojim se bavi Savezna državna ustanova "NTsESMP" je priprema preporuka Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za odobrenje medicinske uporabe novih lijekova. Nakon što dokumente primi Savezna državna ustanova "NTsESMP", sve materijale pretkliničke studije lijeka detaljno pregledava posebno stručno vijeće, koje uključuje vodeće stručnjake u zemlji (farmakolozi, toksikolozi, klinički farmakolozi, kliničari) , au slučaju pozitivne ocjene dostavljenih materijala, donosi se odluka o provođenju kliničkih ispitivanja faze I. ispitivanja. Ako se dobije dopuštenje od Savezne državne ustanove "NTsESMP", ispitivani lijek se prenosi kliničkim farmakolozima za klinička ispitivanja faze I, koja se provode na ograničenom broju pacijenata. U nekim zemljama klinička ispitivanja faze I provode se na zdravim ispitanicima – dobrovoljcima (20 – 80 osoba). Pri tome se posebna pažnja posvećuje proučavanju sigurnosti i podnošljivosti jedne i višestrukih doza ispitivanog lijeka te karakteristikama njegove farmakokinetike. Faza II kliničkih ispitivanja novog lijeka provodi se na pacijentima (200 - 600 ljudi) koji boluju od bolesti za čije liječenje bi se trebao koristiti ispitivani lijek. Glavni cilj kliničkih ispitivanja faze II je dokazati kliničku učinkovitost lijeka koji se proučava. U slučaju da su klinička ispitivanja faze II pokazala učinkovitost lijeka, prelazi se na studije faze III, koja se provodi na većem broju (više od 2000) pacijenata. Glavni cilj kliničkih ispitivanja faze III je utvrditi učinkovitost i sigurnost lijeka koji se proučava u uvjetima koji su što sličniji onima u kojima će se koristiti ako se dobije dopuštenje za široku medicinsku upotrebu lijeka. Ako je ova faza kliničkih ispitivanja uspješno dovršena, sva dostupna dokumentacija se sažima, donosi se odgovarajući zaključak, a materijali se prenose Ministarstvu zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije kako bi se dobilo konačno odobrenje za široku kliničku uporabu lijeka. . Posljednja faza (IV. faza) kliničkih ispitivanja provodi se nakon dobivanja dopuštenja od Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije za kliničku uporabu novog lijeka; Klinička ispitivanja faze IV nazivaju se postmarketinškim studijama. - postmarketinški suđenja). Svrha kliničkih ispitivanja faze IV je:

• poboljšanje režima doziranja lijekova;
• usporedna analiza učinkovitosti liječenja ispitivanim lijekovima i referentnim lijekovima koji se koriste u farmakoterapiji ove patologije;
• utvrđivanje razlika između lijeka koji se proučava i drugih lijekova ove klase;
• utvrđivanje značajki interakcije ispitivanog lijeka s hranom i/ili drugim lijekovima;
• utvrđivanje značajki primjene ispitivanog lijeka u bolesnika različitih dobnih skupina;
• utvrđivanje dugoročnih rezultata liječenja itd.

Protokol za provođenje kliničkih ispitivanja prilično je složen. Procjenjuje se učinkovitost lijekova u klinici, uključujući usporedbu s placebom (od lat. placebo - Sviđat ću ti se, zadovoljit ću te) - oblik doziranja koji sadrži farmakološki indiferentnu (neaktivnu) tvar koja izgledom i okusom oponaša jedan ili drugi lijek, na primjer tableta koja sadrži mješavinu šećera i krede. U kliničkoj farmakologiji placebo se koristi u kliničkim ispitivanjima novog lijeka: jednoj skupini pacijenata propisuje se ispitivani lijek, a drugoj placebo te se uspoređuju učinci liječenja. U isto vrijeme, svi pacijenti su sigurni da primaju novi učinkovit lijek, tj. Placebo se koristi za utvrđivanje prave farmakološke aktivnosti lijeka, a ne psihoterapijskog učinka njegove primjene. Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja koriste se slijepe i dvostruko slijepe metode za određivanje aktivnosti lijeka. U prvom slučaju samo liječnik zna kojem je pacijentu propisan ispitivani lijek, a kojem placebo. Kod dvostruko slijepe metode, ni liječnik ni pacijent ne znaju što je dobio: pravi lijek ili placebo. U dvostruko slijepoj metodi, učinkovitost lijeka obično procjenjuju klinički farmakolozi koji provode studiju lijeka. Važnost kliničkih ispitivanja novih lijekova iznimno je važna: samo u kliničkim uvjetima moguće je identificirati karakteristike djelovanja lijeka na ljudski organizam, uključujući karakteristike apsorpcije, distribucije, vezanja na proteine ​​krvne plazme, metabolizma i izlučivanja. . Osim toga, samo u kliničkom okruženju moguće je identificirati niz nuspojava, na primjer, učinak lijekova na mentalnu sferu, intelektualnu aktivnost itd. Proces stvaranja i proučavanja novih lijekova prilično je dug. U prosjeku, od trenutka sinteze do dobivanja dozvole za široku kliničku upotrebu lijeka, potrebno je 8-15 godina, a materijalni troškovi iznose 500 - 800 milijuna američkih dolara. U ovom slučaju samo troškovi rada iznose 140 - 200 čovjek-godina. Zapravo, ti su troškovi puno veći, jer čak i prema najoptimističnijim procjenama samo 5 - 7% novosintetiziranih spojeva uspješno prolazi sve faze eksperimentalnog i kliničkog ispitivanja i dobiva dopuštenje za široku kliničku upotrebu. No, ni nakon što je lijek ušao u kliničku praksu, interes farmakologa i farmaceuta za njega ne jenjava, jer se stvaraju novi, pogodniji oblici lijekova, pojašnjavaju se i optimiziraju indikacije za njegovu primjenu, au nekima slučajevima se revidiraju indikacije za njegovu primjenu, razvijaju se novi režimi liječenja i utvrđuju svojstva, interakcije s drugim lijekovima, stvaraju se kombinirani lijekovi itd. Na primjer, acetilsalicilna kiselina uvedena je u kliničku praksu 1899. godine kao protuupalni, antipiretik i nenarkotički analgetik. Koristi se za ove indikacije više od 60 godina. Međutim, 1970-ih. Otkrivena je sposobnost acetilsalicilne kiseline da potisne sintezu tromboksana i time smanji sposobnost agregacije trombocita, tj. Utvrđeno je da lijek ima snažan antiagregacijski učinak (sposobnost lijeka da spriječi adheziju i prianjanje trombocita u lumenu krvnih žila; otuda i naziv ove skupine lijekova - "antiagregacijski agensi"). Trenutno se acetilsalicilna kiselina naširoko koristi u kliničkoj praksi za prevenciju tromboze u raznim bolestima kardiovaskularnog sustava. Štoviše, prema nekim znanstvenicima, sustavno uzimanje acetilsalicilne kiseline smanjuje rizik od ponovnog infarkta miokarda i/ili moždanog udara za više od 50%. Postupno su se usavršavali i oblici doziranja acetilsalicilne kiseline. Trenutno je stvoren velik broj vodotopivih oblika doziranja acetilsalicilne kiseline - topljivi acilpirin, upsarin, aspirin UPSA itd. Poznato je da je glavna nuspojava acetilsalicilne kiseline, osobito kod dugotrajne primjene, oštećenje sluznice želuca i crijeva, što rezultira razvojem erozija, ulceracije sluznice i naglo se povećava rizik od razvoja gastrointestinalnog krvarenja, au bolesnika s čirom na želucu moguća je perforacija čira. Za prevenciju ovih komplikacija razvijeni su i u široku kliničku praksu uvedeni posebni enterički obloženi oblici acetilsalicilne kiseline (aspirin cardio, thrombo ACC i dr.), čijom se primjenom u određenoj mjeri smanjuje rizik od nastanka ovih komplikacija.

Razvoj novih lijekova uključuje niz sekvencijalnih faze.

Prva razina usmjeren na potraga za obećavajućim spojevima, vjerojatno ima ljekovito djelovanje. Glavni putovi navedeni su gore.

Druga faza- Ovo pretklinička studija biološke aktivnosti tvari određene za daljnje proučavanje. Pretkliničko ispitivanje tvari dijeli se na: farmakološko i toksikološko.

Cilj farmakološka istraživanja- određivanje ne samo terapijske učinkovitosti lijeka i njegovog učinka na tjelesne sustave, već i mogućih nuspojava povezanih s farmakološkom aktivnošću.

Na toksikološke studije utvrditi prirodu i moguće štetno djelovanje na organizam pokusnih životinja. Istaknuti tri etape toksikološka ispitivanja: 1) ispitivanje toksičnosti lijeka nakon jednokratne primjene; 2) određivanje kronične toksičnosti tvari pri ponovljenoj primjeni tijekom 1 godine ili više; 3) utvrđivanje specifičnog učinka spoja (onkogenost, mutagenost, učinak na fetus i dr.).

Treća faza - klinička ispitivanja nova ljekovita tvar. Održanog procjena terapijske ili profilaktičke učinkovitosti, podnošljivost, uspostavljanje doza i režima uporabe lijeka, kao i usporedne karakteristike s drugim lijekovima. Tijekom kliničkih ispitivanja izoliraju četiri faze.

U faza I utvrditi podnošljivost i terapijski učinak ispitivanog lijeka na ograničen broj pacijenata (5-10 osoba), kao i na zdravim dobrovoljcima.

U faza II klinička ispitivanja provode se kao na grupi pacijenata (100-200 ljudi), kao i u kontrolnoj skupini. Za dobivanje pouzdanih podataka koristite "dvostruko slijepa" metoda, kada ni pacijent ni liječnik, već samo voditelj ispitivanja ne zna koji se lijek koristi. Učinkovitost i podnošljivost novog farmakološkog lijeka u usporedbi s placebom ili lijekom sličnog učinka.

Svrha faza III ispitivanja je dobiti dodatne informacije o farmakološkom agensu koji se proučava. Istodobno se provode istraživanja na stotine ili čak tisuće pacijenata kako u stacionarnim tako i izvanbolničkim uvjetima. Nakon opsežnih kliničkih ispitivanja, Farmakološko povjerenstvo daje preporuku za praktičnu primjenu.

Faza IV Istraživanje proučava djelovanje lijeka u praksi u različitim situacijama, pri čemu se posebna pažnja posvećuje prikupljanju i analizi podataka o nuspojavama ispitivanih lijekova.

Svaki lijek, prije nego što se počne koristiti u praktičnoj medicini, mora proći određeni postupak proučavanja i registracije, što bi jamčilo, s jedne strane, učinkovitost lijeka u liječenju određene patologije, as druge strane, njegovu sigurnost.

Studija lijeka podijeljena je u dvije faze: pretkliničku i kliničku.

U pretkliničkom stadiju stvara se tvar lijeka i ispituje se na životinjama kako bi se odredio farmakološki profil lijeka, utvrdila akutna i kronična toksičnost, teratogenost (nenasljedne mane potomstva), mutagenost (naslijeđene mane u potomstvu). potomstvo) i kancerogeni učinci (tumorska transformacija stanice) . Klinička ispitivanja provode se na dobrovoljcima i podijeljena su u tri faze. Prva faza se provodi na manjem broju zdravih ljudi i služi za utvrđivanje sigurnosti lijeka. Druga faza se provodi na ograničenom broju pacijenata (100-300 osoba). Utvrđuje se podnošljivost terapijskih doza kod bolesne osobe i očekivani neželjeni učinci. Treća faza se provodi na velikom broju pacijenata (najmanje 1.000-5.000 ljudi). Određuje se stupanj težine terapijskog učinka i razjašnjavaju se neželjeni učinci. U ispitivanju paralelno sa skupinom koja uzima ispitivani lijek, regrutira se skupina koja prima standardni usporedni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivni lijek koji površno oponaša ispitivani lijek (placebo kontrola). To je potrebno kako bi se eliminirao element samosugestije pri liječenju ovim lijekom. Štoviše, ne samo sam pacijent, već i liječnik, pa čak i voditelj studije možda neće znati uzima li pacijent kontrolni lijek ili novi lijek. Paralelno s početkom prodaje novog lijeka, farmaceutski koncern organizira četvrtu fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificirati rijetke, ali potencijalno opasne nuspojave lijeka. Sudionici u ovoj fazi su svi liječnici koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se otkriju ozbiljni nedostaci, koncern može povući lijek. Općenito, proces razvoja novog lijeka traje od 5 do 15 godina.

Tijekom kliničkih ispitivanja povećan je intenzitet komunikacije i suradnje stručnjaka iz područja fundamentalne i kliničke farmakologije, toksikologije, kliničke medicine, genetike, molekularne biologije, kemije i biotehnologije.

Farmakokinetički i farmakodinamički parametri počeli su se određivati ​​kako u fazi pretkliničkih farmakoloških i toksikoloških studija tako iu fazi kliničkih ispitivanja. Izbor doza počeo se temeljiti na procjeni koncentracija lijekova i njihovih metabolita u tijelu. Arsenal toksikologije uključuje istraživanja in vitro i eksperimenti na transgenim životinjama, koji su omogućili približavanje modela bolesti stvarnim ljudskim bolestima.

Domaći znanstvenici dali su veliki doprinos razvoju farmakologije. Ivan Petrovich Pavlov (1849. - 1936.) vodio je eksperimentalni laboratorij na klinici S. P. Botkina (1879. - 1890.), vodio je odjel za farmakologiju na Vojnomedicinskoj akademiji u St. Petersburgu (1890. -1895.). Prije toga, 1890., izabran je za predstojnika odjela za farmakologiju na Carskom sveučilištu u Tomsku. Aktivnosti I. P. Pavlova kao farmakologa odlikovale su se širokim znanstvenim opsegom, briljantnim dizajnom eksperimenata i dubokom fiziološkom analizom

farmakološki podaci. Fiziološke metode koje je stvorio I. P. Pavlov omogućile su proučavanje terapeutskog učinka srčanih glikozida (đurđica, adonis, kukurijek) na srce i krvotok, utvrđivanje mehanizma antipirinskog učinka antipirina, proučavanje utjecaja alkaloidi (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kiseline, lužine i gorčina na probavu.

Briljantan vrhunac znanstvenog rada I. P. Pavlova bio je njegov rad na fiziologiji i farmakologiji više živčane aktivnosti. Metodom uvjetovanih refleksa prvi put je otkriven mehanizam djelovanja etilnog alkohola, bromida i kofeina na središnji živčani sustav. Godine 1904. istraživanje I.P. Pavlova dobili su Nobelovu nagradu.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865. - 1924.) opće je priznati utemeljitelj moderne faze razvoja domaće farmakologije, tvorac velike znanstvene škole, šef katedre na Vojnomedicinskoj akademiji (1899. - 1924.). Otvorio je novi eksperimentalni patološki smjer u farmakologiji, u eksperimentalnu praksu uveo metodu izoliranih organa, predložio i zajedno s kirurgom S. P. Fedorovom provodio intravenoznu anesteziju hedonalom u klinici. N. P. Kravkov utemeljitelj je domaće industrijske toksikologije, evolucijske i komparativne farmakologije, a prvi je proučavao učinak lijekova na endokrini sustav. Dvotomni vodič N. P. Kravkova "Osnove farmakologije" objavljen je 14 puta. U spomen na istaknutog znanstvenika ustanovljena je nagrada i medalja za radove koji su dali značajan doprinos razvoju farmakologije.

Učenici N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892. - 1981.) i Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903. - 1986.) proveli su temeljna istraživanja sinaptotropnih agenasa i lijekova koji reguliraju funkcije središnjeg živčanog sustava.

Progresivne smjerove u farmakologiji stvorili su M. P. Nikolaev (proučavao učinak lijekova u bolestima kardiovaskularnog sustava), V. I. Skvortsov (proučavao farmakologiju sinaptotropnih i hipnotičkih lijekova), N. V. Vershinin (predložio pripravke sibirskih ljekovitih lijekova za medicinsku praksu biljaka i polusintetski lijevorotirajući kamfor), A. I. Cherkes (autor temeljnih radova o toksikologiji i biokemijskoj farmakologiji srčanih glikozida), N. V. Lazarev (razvio modele bolesti za procjenu učinaka lijekova, glavni stručnjak u području industrijske toksikologije), A. V. Waldman (tvorac učinkovitih psihotropnih lijekova), M. D. Mashkovsky (tvorac originalnih antidepresiva, autor popularnog vodiča za farmakoterapiju za liječnike), E. M. Dumenova (stvorio učinkovite lijekove za liječenje epilepsije), A. S. Saratikov (predložen za kliniku , preparati kamfora, psihostimulansi-adaptogeni, hepatotropna sredstva, induktori interferona).

Algoritam za stvaranje novog lijeka

U pravilu, razvoj novog lijeka uključuje sljedeće faze:

1. ideja;

2. laboratorijska sinteza;

3. bioprobir;

4. klinička ispitivanja;

Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim područjima:

ja Kemijska sinteza lijekova

A. Usmjerena sinteza:

1) reprodukcija hranjivih tvari;

2) stvaranje antimetabolita;

3) modificiranje molekula spojeva s poznatim biološkim djelovanjem;

4) proučavanje strukture supstrata s kojim lijek stupa u interakciju;

5) kombinacija fragmenata struktura dvaju spojeva s potrebnim svojstvima;

6) sinteza na temelju proučavanja kemijskih transformacija tvari u tijelu (prolijekovi; sredstva koja utječu na mehanizme biotransformacije tvari).

B. Empirijski način:

1) slučajni nalazi; 2) probir.

II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izdvajanje pojedinačnih supstanci:

1) životinjskog porijekla;

2) biljnog porijekla;

3) od minerala.

III. Izolacija ljekovitih tvari koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (stanični i genetski inženjering)

Trenutno se lijekovi uglavnom proizvode kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina usmjerene sinteze je reprodukcija hranjivih tvari nastalih u živim organizmima ili njihovim antagonistima. Na primjer, sintetizirani su adrenalin, norepinefrin, γ-aminomaslačna kiselina, prostaglandini, brojni hormoni i drugi fiziološki aktivni spojevi. Jedan od najčešćih načina za pronalaženje novih lijekova je kemijska modifikacija spojeva s poznatim biološkim djelovanjem. Nedavno se aktivno koristi računalno modeliranje interakcije tvari sa supstratom kao što su receptori, enzimi i tako dalje, jer je struktura različitih molekula u tijelu dobro utvrđena. Računalno modeliranje molekula, korištenje grafičkih sustava i odgovarajućih statističkih metoda omogućuju dobivanje prilično cjelovite slike trodimenzionalne strukture farmakoloških tvari i raspodjele njihovih elektroničkih polja. Takav sažetak informacija o fiziološki aktivnim tvarima i supstratu trebao bi olakšati učinkovit dizajn potencijalnih liganada s visokom komplementarnošću i afinitetom. Osim usmjerene sinteze, empirijski put dobivanja lijekova još uvijek ima određenu važnost. Jedna vrsta empirijskog pretraživanja je probir (prilično naporan test učinka lijeka na štakore, a zatim na ljude).

U farmakološkom proučavanju potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika tvari: njihovo specifično djelovanje, trajanje učinka, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt istraživanja je farmakokinetika tvari: apsorpcija, distribucija i transformacija u tijelu, kao i putevi eliminacije. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne primjene, teratogenosti, karcinogenosti, mutagenosti. Potrebno je usporediti nove tvari s poznatim lijekovima istih skupina. U farmakološkoj procjeni spojeva koriste se različite fiziološke, biokemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.

Od velike je važnosti proučavanje učinkovitosti tvari u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapeutski učinak antimikrobnih tvari ispituje na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, lijekovi protiv blastoma - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima.

Rezultati istraživanja tvari koje obećavaju kao lijekovi prenose se Farmakološkom odboru Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakologe i kliničare). Ako Farmakološko povjerenstvo smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi klinikama koje imaju potrebno iskustvo u proučavanju ljekovitih tvari.

Kliničko ispitivanje je znanstveno istraživanje učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lijekove) kod ljudi. Postoji međunarodni standard dobre kliničke prakse. Nacionalni standard Ruske Federacije GOSTR 52379-2005 "Dobra klinička praksa" navodi potpuni sinonim za ovaj pojam - kliničko ispitivanje, koji je, međutim, manje poželjan zbog etičkih razloga.

Temelj za provođenje kliničkih studija (testova) je dokument međunarodne organizacije “International Conference on Harmonization” (ICH). Ovaj dokument se zove "Guideline for Good Clinical Practice" ("Opis GCP standarda"; Good Clinical Practice se prevodi kao "Dobra klinička praksa").

Tipično, osim liječnika, u kliničkim istraživanjima rade i drugi stručnjaci za klinička istraživanja.

Klinička ispitivanja moraju se provoditi u skladu s temeljnim etičkim načelima Helsinške deklaracije, GCP standardom i primjenjivim regulatornim zahtjevima. Prije početka kliničkog ispitivanja mora se napraviti procjena odnosa između predvidljivog rizika i očekivane koristi za subjekta i društvo. U prvi plan se stavlja načelo prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima znanosti i društva. Ispitanik može biti uključen u studiju samo na temelju dobrovoljnog informiranog pristanka (IS), dobivenog nakon detaljnog pregleda materijala studije. Ovaj pristanak pacijent (ispitanik, volonter) ovjerava svojim potpisom.

Kliničko ispitivanje mora biti znanstveno opravdano te detaljno i jasno opisano u protokolu ispitivanja. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobrenje protokola studije i druge dokumentacije povezane s provođenjem kliničkih ispitivanja, odgovornost su Institucionalnog odbora za reviziju/Nezavisnog etičkog odbora (IRB/IEC). Nakon što je primljeno odobrenje od IRB/IEC, kliničko ispitivanje može započeti.

U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.

1. faza. Provedeno na maloj skupini zdravih dobrovoljaca. Uspostavljene su optimalne doze koje daju željeni učinak. Također se preporučuju farmakokinetičke studije koje se tiču ​​apsorpcije tvari, njihovog poluživota i metabolizma. Preporuča se da takve studije provode klinički farmakolozi.

2. faza. Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) s bolešću za koju se ovaj lijek predlaže. Detaljno se proučava farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika tvari te se bilježe sve nuspojave koje se pojave. Ovu fazu ispitivanja preporuča se provoditi u specijaliziranim kliničkim centrima.

3. faza. Kliničko (randomizirano kontrolirano) ispitivanje na velikoj skupini pacijenata (do nekoliko tisuća). Učinkovitost (uključujući "dvostruko slijepu kontrolu") i sigurnost tvari detaljno se proučavaju. Posebna pozornost posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije, te toksičnosti lijeka. Napravljena je usporedba s drugim lijekovima iz ove skupine. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se predaju službenoj organizaciji koja daje dopuštenje za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji to je Farmakološko povjerenstvo Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravstva.

4. faza. Opsežna studija lijeka na najvećem mogućem broju pacijenata. Najvažniji su podaci o nuspojavama i toksičnosti, što zahtijeva posebno dugotrajno, pažljivo i opsežno praćenje. Osim toga, procjenjuju se dugoročni rezultati liječenja. Dobiveni podaci sastavljaju se u obliku posebnog izvješća koje se šalje organizaciji koja je dala dopuštenje za puštanje lijeka u promet. Ova informacija je važna za buduću sudbinu lijeka (njegovu upotrebu u širokoj medicinskoj praksi).

Kvaliteta lijekova koje proizvodi kemijsko-farmaceutska industrija obično se procjenjuje kemijskim i fizikalno-kemijskim metodama propisanim Državnom farmakopejom. U nekim slučajevima, ako je struktura djelatnih tvari nepoznata ili kemijske metode nisu dovoljno osjetljive, pribjegava se biološkoj standardizaciji. To se odnosi na određivanje djelovanja lijekova na biološke objekte (na temelju najtipičnijih učinaka).

Prema međunarodno priznatom izvoru informacija Wikipedia, u Rusiji se trenutno novi lijekovi uglavnom proučavaju u području liječenja raka, a liječenje bolesti endokrinog sustava je na drugom mjestu. Tako je u naše vrijeme stvaranje novih lijekova potpuno kontrolirano od strane države i institucija koje ona kontrolira.

Razvoj novih lijekova zajednički provode mnoge grane znanosti, a glavnu ulogu imaju stručnjaci iz područja kemije, farmakologije i farmacije. Stvaranje novog lijeka niz je uzastopnih faza, od kojih svaka mora zadovoljiti određene odredbe i standarde koje su odobrile vladine agencije: Povjerenstvo za farmakopeju, Povjerenstvo za farmakologiju i Odjel Ministarstva zdravstva Ruske Federacije za uvođenje novih lijekova.

Proces stvaranja novih lijekova provodi se u skladu s međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) i GCP (Good Clinical Practice).

Znak usklađenosti novog lijeka koji se razvija s ovim standardima je službeno odobrenje procesa daljnjeg istraživanja IND (Investigation New Drug).

Proizvodnja nove djelatne tvari (aktivne tvari ili kompleksa tvari) odvija se u tri glavna smjera.

Načini stvaranja novih lijekova I. Kemijska sinteza lijekova, usmjerena sinteza; empirijski put. II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izdvajanje pojedinačnih supstanci: životinjskog podrijetla; biljnog porijekla; od minerala. III. Izolacija ljekovitih tvari koje su produkti vitalne aktivnosti mikroorganizama i gljivica. Biotehnologija.

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Reprodukcija hranjivih tvari Adrenalin, norepinefrin, γ-aminomaslačna kiselina, hormoni, prostaglandini i drugi fiziološki aktivni spojevi. Stvaranje antimetabolita Sinteza strukturnih analoga prirodnih metabolita suprotnog djelovanja. Na primjer, antibakterijski agensi sulfonamidi po strukturi su slični para-aminobenzoevoj kiselini, koja je neophodna za život mikroorganizama, i njezini su antimetaboliti:

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Kemijska modifikacija spojeva s poznatim djelovanjem Glavni zadatak je stvoriti nove lijekove koji su povoljniji od već poznatih (aktivniji, manje toksični). 1. Na temelju hidrokortizona koji proizvodi kora nadbubrežne žlijezde sintetizirani su mnogi puno aktivniji glukokortikoidi koji imaju manji učinak na metabolizam vode i soli. 2. Poznato je na stotine sintetiziranih sulfonamida, od kojih je samo nekoliko uvedeno u medicinsku praksu. Proučavanje niza spojeva ima za cilj razjasniti odnos između njihove strukture, fizikalno-kemijskih svojstava i biološke aktivnosti. Uspostava takvih obrazaca omogućuje ciljaniju sintezu novih lijekova. Istodobno postaje jasno koje kemijske skupine i strukturne značajke određuju glavne učinke tvari.

Kemijska modifikacija spojeva s poznatim djelovanjem: modifikacija tvari biljnog podrijetla Tubokurarin (kurare otrov) i njegovi sintetski analozi Opuštaju skeletne mišiće. Bitna je udaljenost između dva kationska centra (N+ - N+).

Kemijska sinteza lijekova usmjerena sinteza Proučavanje strukture supstrata s kojim lijek stupa u interakciju.Osnova nije biološki aktivna tvar, već supstrat s kojim stupa u interakciju: receptor, enzim, nukleinska kiselina. Provedba ovog pristupa temelji se na podacima o trodimenzionalnoj strukturi makromolekula koje su mete lijeka. Suvremeni pristup računalnim modeliranjem; analiza rendgenske difrakcije; spektroskopija temeljena na nuklearnoj magnetskoj rezonanciji; statističke metode; genetski inženjering.

Kemijska sinteza lijekova, usmjerena sinteza, sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Prolijekovi. 1. Kompleksi “tvar nosač - aktivna tvar” Omogućuju usmjereni transport do ciljnih stanica i selektivnost djelovanja. Aktivna tvar se oslobađa na mjestu djelovanja pod utjecajem enzima. Funkciju prijenosnika mogu obavljati proteini, peptidi i druge molekule. Nosači mogu olakšati prolazak bioloških barijera: Ampicilin se slabo apsorbira u crijevima (~ 40%). Predlijek bacampicilin je neaktivan, ali se apsorbira 9899%. U serumu, pod utjecajem esteraza, aktivni ampicilin se cijepa.

Kemijska sinteza lijekova, usmjerena sinteza, sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Prolijekovi. 2. Bioprekursori To su pojedinačne kemijske tvari koje su same po sebi neaktivne. U tijelu se iz njih stvaraju druge tvari - metaboliti, koji pokazuju biološku aktivnost: prontosil - L-DOPA sulfonamid - dopamin

Kemijska sinteza lijekova, usmjerena sinteza, sinteza koja se temelji na proučavanju kemijskih transformacija tvari u tijelu. Sredstva koja utječu na biotransformaciju. Na temelju poznavanja enzimskih procesa koji osiguravaju metabolizam tvari, omogućuje stvaranje lijekova koji mijenjaju aktivnost enzima. Inhibitori acetilkolinesteraze (prozerin) pojačavaju i produljuju djelovanje prirodnog medijatora acetilkolina. Induktori sinteze enzima uključenih u procese detoksikacije kemijskih spojeva (fenobarbital).

Kemijska sinteza lijekova empirijskim putem Slučajni nalazi. Smanjenje razine šećera u krvi utvrđeno primjenom sulfonamida dovelo je do stvaranja njihovih derivata s izraženim hipoglikemijskim svojstvima (butamid). Naširoko se koriste za dijabetes. Slučajno je otkriven učinak teturama (antabusa) koji se koristi u proizvodnji gume. Koristi se u liječenju alkoholizma. Probir. Ispitivanje kemijskih spojeva na sve vrste biološke aktivnosti. Radno intenzivan i neučinkovit način. Međutim, to je neizbježno kada se proučava nova klasa kemijskih tvari čija je svojstva teško predvidjeti na temelju njihove strukture.

Pripravci i pojedinačne tvari iz ljekovitih sirovina Koriste se različiti ekstrakti, tinkture i više ili manje pročišćeni pripravci. Na primjer, laudanum je tinktura sirovog opijuma.

Pripravci i pojedinačne supstance iz ljekovitih sirovina Pojedinačne supstance: Digoksin - srčani glikozid iz lisičarke Atropin - M-antiholinergik iz beladone Salicilna kiselina - protuupalna tvar iz vrbe Kolhicin - alkaloid šafrana, koristi se u liječenju gihta.

Faze razvoja lijeka Priprema lijeka Ispitivanje na životinjama Prirodni izvori Učinkovitost Selektivnost Mehanizmi djelovanja Metabolizam Procjena sigurnosti ~ 2 godine Supstanca lijeka (aktivni spoj) Kemijska sinteza ~ 2 godine Klinička ispitivanja Faza 1 je li lijek siguran? Faza 2: Je li lijek učinkovit? Faza 3: Je li lijek učinkovit u dvostruko slijepim uvjetima? Metabolizam Sigurnosna procjena ~ 4 godine Marketing UVOĐENJE LIJEKOVA 1 godina Faza 4 postmarketinški nadzor Pojava genetike 17 godina nakon odobrenja za uporabu Istek patenta