Kombinirana antihipertenzivna terapija: trenutno stanje. Antihipertenzivi - klasifikacija, popis lijekova najnovije generacije

Što
pri odabiru treba propisati lijekove antihipertenzivna terapija V
kao prvo? Znanost se još razvija različite tehnike i pristupi
ispituju se nove skupine lijekova. Različiti liječnici mogu imati vlastitu shemu
liječenje. Međutim postoji opći pojmovi, na temelju statistike i istraživanja.

U početnoj fazi

U nekompliciranim slučajevima, antihipertenzivna terapija lijekovima
često započinju primjenom provjerenih “konvencionalnih” lijekova: beta-blokatora i
diuretici. U velikim studijama koje su uključivale 48 000 pacijenata,
pokazalo se da primjena diuretika i beta-blokatora smanjuje rizike od
cerebralna cirkulacija, iznenadna smrt, infarkt miokarda.

Alternativa
opcija je primjena kaptoprila. Prema novim podacima, incidencija od
srčani udar, moždani udar, smrtni slučajevi kada se primjenjuje uobičajeno liječenje ili
kod korištenja kaptoprila, gotovo je isto. Štoviše, posebna skupina
pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antihipertenzivnih lijekova, kaptopril
pokazuje očita prednost prije konvencionalne terapije, značajno smanjujući relativnu
rizik od kardiovaskularnih događaja za 46%.

Dugotrajna primjena fosinoprila u bolesnika s dijabetesom, kao i arterijskim
hipertenzija je također povezana sa značajnim smanjenjem rizika od smrti, infarkta miokarda, moždanog udara,
pogoršanje angine pektoris.

Terapija hipertrofije lijeve strane
klijetka

U
Kao antihipertenzivna terapija, mnogi liječnici prakticiraju upotrebu
inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Ovi lijekovi imaju
kardioprotektivna svojstva i dovode do smanjenja mase miokarda LV (lijeva klijetka). Na
proučavanje utjecaja raznih lijekovi na miokard LV
Otkriveno je da je obrnuti stupanj razvoja njegove hipertrofije najizraženiji
točno u ACE inhibitori, budući da antiotenzin-2 kontrolira rast, hipertrofiju
kardiomiociti i njihova podjela. Osim svojih kardioprotektivnih učinaka, ACE inhibitori
imaju nefroprotektivni učinak. To je važno, jer unatoč svim uspjesima
antihipertenzivnom terapijom, broj pacijenata kod kojih se razvije terminalni
zatajenje bubrega je u porastu (u usporedbi s “osamdesetima” u
4 puta).

Terapija kalcijskim antagonistima

Sve se više koristi
Kao lijekovi prve linije koriste se antagonisti kalcija. Na primjer, kada
izolirani sustav arterijska hipertenzija(AG) dihidropiridinski lijekovi su učinkoviti
dugotrajni blokatori
akcije kalcijevih kanala. Četverogodišnje istraživanje na 5000 pacijenata pokazalo je značajne učinke
nitrendipina na učestalost moždanog udara. U drugoj studiji osn
Lijek je bio dugodjelujući antagonist kalcija - felodipin. 19.000
pacijenti su praćeni četiri godine. Kako se krvni tlak smanjuje
(krvni tlak) korisni učinci povećani,
značajno smanjenje rizika od razvoja kardiovaskularne komplikacije a ne
povećana je učestalost iznenadne smrti. Studija "SystEur", in
na kojem je sudjelovalo 10 ruski centri, također je pokazao 42% smanjenje stope moždanog udara
kada se koristi nizoldipin.

Antagonisti
kalcij također su učinkoviti protiv plućne arterijske hipertenzije (ovo je sistemska
hipertenzija koja se javlja u bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima).
Pulmonogena hipertenzija razvija se nekoliko godina nakon pojave plućne
bolesti, a postoji jasna veza između egzacerbacije plućni proces S
tlak raste. Prednosti antagonista kalcija u plućnoj hipertenziji
je da smanjuju hipoksiju posredovanu ionima kalcija
vazokonstrikcija. Dostava kisika u tkiva se povećava, smanjuje
hipoksija bubrega, vazomotorni centar, sniženi krvni tlak, a također
naknadnog opterećenja i potrebe miokarda za kisikom. Osim toga, antagonisti
kalcij smanjuje sintezu histamina, kinina, serotonina u tkivima, oticanje sluznice
bronhija i bronhijalna opstrukcija. Dodatna korist od antagonista kalcija (osobito
isradipin) – njihova sposobnost mijenjanja metaboličkih procesa u bolesnika s hipertenzijom.
Normalizirajući ili smanjujući krvni tlak, ti ​​lijekovi mogu spriječiti razvoj
dislipidemija, tolerancija na glukozu i inzulin.

U
antagonista kalcija, utvrđen je jasan odnos između doze i koncentracije u plazmi
krvni i farmakološki hipotenzivni učinak. Povećanjem doze lijeka,
možete, takoreći, kontrolirati hipotenzivni učinak tako da ga pojačate ili smanjite. Za
dugotrajno liječenje hipertenzije, lijekovi dugog djelovanja s niskim
brzina apsorpcije (amlodipin, produljeni gastrointestinalni oblik
nifedipin ili osmoadolat, produljeni oblik felodipina). Na
korištenjem ovih sredstava dolazi do glatke vazodilatacije bez refleksa
aktivacija simpato-adrenalnog sustava, oslobađanje kateholamina, refleksna tahikardija
i povećana potreba miokarda za kisikom.

Ne preporučuje se kao prvi izbor na temelju podnošljivosti
vazodilatatori miotropnog tipa djelovanja, središnji alfa-2-adrenergički
agonisti, periferni adrenergički agonisti.

Za ponudu: Karpov Yu.A., Starostin I.V. Kombinirana antihipertenzivna terapija: trenutno stanje // Rak dojke. 2012. broj 25. S. 1283

Povišene razine krvnog tlaka (BP) rezultat su složene interakcije genetskih i okolišnih čimbenika koji dovode do aktivacije i/ili potiskivanja sustava regulacije krvnog tlaka. Složenost mehanizama koji osiguravaju kontrolu krvnog tlaka, o čemu je prvi govorio Irvine Page, značajno utječe na razlike u individualnoj osjetljivosti na antihipertenzivnu terapiju. Ogroman broj varijanti arterijske hipertenzije (AH) čini gotovo nemogućim, uz nekoliko iznimaka, utvrđivanje određene varijante povišenog krvnog tlaka u svakodnevnoj praksi liječnika koji odlučuje o izboru liječenja.

Hipertenzija je po definiciji hemodinamski poremećaj, a povećani periferni vaskularni otpor karakteristično je hemodinamsko obilježje povišenog krvnog tlaka. Razumijevanje te činjenice dovelo je do otkrića i razvoja posebne klase vazodilatatora s ciljanim mehanizmom djelovanja, iako su mnogi od ranije korištenih antihipertenziva imali i vazodilatacijski učinak, primjerice blokiranjem aktivnosti simpatičkog živčanog sustava. Prvi nespecifični vazodilatator bio je hidralazin, a zatim vazodilatatori koji blokiraju kalcijeve kanale vaskularnih glatkih mišićnih stanica (kalcijevi antagonisti - AK), postsinaptičke α-adrenergičke receptore perifernih neurona simpatičkog živčanog sustava (α-blokatori) i blokatori renin-angiotenzina. -aldosteronski sustav (RAAS) (inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI), blokatori angiotenzinskih receptora (ARB); na kraju, posljednji su se pojavili izravni inhibitori renina (DRI).
Vazodilatacijski učinak također je svojstven tiazidskim diureticima (TD), koji smanjujući sadržaj natrija u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila, smanjuju njihovu osjetljivost na vazopresore - kateholamine itd. Kod primjene antihipertenziva u heterogenoj populaciji bolesnika s hipertenzijom, selektivnost djelatnih tvari i njihova druga svojstva dovode do nepredvidivog sniženja krvnog tlaka za svakog pojedinog bolesnika. Na primjer, propisivanje ACE inhibitora bolesniku s hiperaktivacijom RAAS-a zbog stenoze bubrežne arterije dovest će do značajnog sniženja krvnog tlaka i oslabljene funkcije bubrega. Zauzvrat, imenovanje ACE inhibitora starijim osobama i osobama crne rase (koje u većini slučajeva imaju smanjenu razinu aktivnosti RAAS) dovest će do samo blagog smanjenja krvnog tlaka. Najčešće, "fenotip" hipertenzije u određenog bolesnika ostaje neodređen.
Nedavna meta-analiza 354 placebom kontroliranih studija različitih antihipertenzivnih monoterapijskih režima u neodabranih hipertenzivnih bolesnika (n=56 000) pokazala je srednje (placebo prilagođeno) smanjenje sistoličkog krvnog tlaka od 9,1 mmHg. i dijastolički krvni tlak - za 5,5 mm Hg. . Ove prosječne vrijednosti skrivaju širok raspon individualnih odgovora na antihipertenzivnu terapiju - od smanjenja SBP-a za 20-30 mmHg. i sve dok ne dođe do potpunog izostanka učinka, a ponekad čak i blagog povećanja krvnog tlaka.
Drugi čimbenik koji određuje individualni odgovor na monoterapiju antihipertenzivima su individualne razlike u sustavima proturegulacije krvnog tlaka koji se aktiviraju kao odgovor na smanjenje njegove razine. U nekim slučajevima takva reakcija može u potpunosti nadoknaditi pad krvnog tlaka. Dakle, primjena antihipertenzivne monoterapije ne daje uvijek zadovoljavajući rezultat. Što bi trebao biti sljedeći korak u ovakvoj situaciji? Treba li povećati dozu, promijeniti lijek ili koristiti kombinaciju antihipertenziva?
Obrazloženje za korištenje
kombinirana antihipertenzivna terapija
Razlozi za korištenje kombinirane terapije za hipertenziju su prilično očiti. Prvo, za razliku od slijepo propisane monoterapije, kombinacija lijekova koji djeluju na različite sustave regulacije krvnog tlaka značajno povećava vjerojatnost njegovog učinkovitog sniženja. Drugo, propisivanje kombinacije lijekova može se smatrati pokušajem blokiranja aktivacije proturegulacijskih sustava koji suzbijaju pad krvnog tlaka tijekom primjene monoterapije (slika 1).
Treće, značajan dio populacije bolesnika s hipertenzijom pati od takozvane umjerene ili teške hipertenzije (stadij 2), ova skupina uključuje bolesnike sa sistoličkim krvnim tlakom većim od 160 mm Hg. i/ili dijastolički krvni tlak veći od 100 mm Hg, što je oko 15-20% svih bolesnika s hipertenzijom. Ovi pacijenti su u najvećem riziku od kardiovaskularnih događaja. Povećanje krvnog tlaka za svakih 20 mm Hg. udvostručuje rizik od takvih događaja.
Rizik od hipertenzije raste s godinama, a povećava se i udio bolesnika sa stadijem 2 hipertenzije. Dob je također povezana s povećanjem udjela bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom, koja uzrokuje gubitak elastičnosti krvnih žila i povećanje žilnog otpora.
Unatoč određenim razlikama u preporukama, u nekima od njih kombinirano liječenje se smatra prvom linijom terapije, iako samo pod određenim uvjetima. Takvo mjesto za kombiniranu terapiju je logično zbog rizika od teške hipertenzije, prepoznavanja neizbježnosti primjene dvostruke (a ponekad i trostruke) terapije za postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka ispod 140/90 mm Hg. i potreba za brzim smanjenjem krvnog tlaka na prihvatljiviju razinu kako bi se smanjili postojeći rizici.
Za sistolički krvni tlak 20 mmHg iznad cilja i/ili dijastolički krvni tlak 10 mmHg iznad cilja, Zajednički nacionalni odbor SAD-a za prevenciju, dijagnostiku i liječenje visokog krvnog tlaka (JNC-7) preporučuje početak antihipertenzivne terapije kombinacijom dva droge. Slične preporuke sadržane su u najnovijim ruskim smjernicama, a preporuka za korištenje prve linije kombinirane antihipertenzivne terapije odnosi se i na bolesnike s nižim krvnim tlakom koji imaju više čimbenika rizika, oštećenje krajnjih organa, dijabetes melitus, bolest bubrega ili pridruženu kardiovaskularne bolesti.
Postoji zabrinutost da primjena više od jednog antihipertenziva na početku liječenja može u nekim slučajevima izazvati klinički značajnu hipotenziju i povećati rizik od koronarnih događaja. Analiza studija o liječenju hipertenzije pružila je neke dokaze o postojanju veze u obliku slova J između smanjenja krvnog tlaka i kardiovaskularnog rizika, no čini se da se to odnosi na pacijente s visokim rizikom, uključujući one s poznatom bolešću koronarnih arterija, gdje izraženo sniženje krvnog tlaka može dovesti do pogoršanja perfuzije miokarda. Bolesnici s nekompliciranom hipertenzijom zadovoljavajuće podnose niske vrijednosti krvnog tlaka, kao, na primjer, u studiji Systolic hypertension in Elderly, gdje je u aktivnoj skupini liječenja bilo moguće smanjiti sistolički krvni tlak na 60 mm Hg. . Studije koje su u tijeku osmišljene za usporedbu početka antihipertenzivne terapije s dualnom i sekvencijalnom monoterapijom procijenit će sigurnost novog pristupa.
Četvrto, u usporedbi s monoterapijom, kombinirana terapija može postići smanjenje varijabilnosti krvnog tlaka. Dodatna analiza nekoliko randomiziranih studija pokazala je da je varijabilnost sistoličkog krvnog tlaka od posjeta do posjeta snažan prediktor infarkta miokarda i moždanog udara, neovisno o srednjem krvnom tlaku. Važno je napomenuti da su AC i diuretici pokazali najveću učinkovitost u smanjenju takve varijabilnosti krvnog tlaka i rizika od moždanog udara. β-blokatori su, naprotiv, povećali varijabilnost sistoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi i pokazali su najmanju učinkovitost u prevenciji moždanog udara. Dodatak inhibitora kalcija ili, u manjoj mjeri, diuretika inhibitoru RAAS smanjuje varijabilnost sistoličkog krvnog tlaka, što je dodatni argument u prilog kombiniranoj terapiji.
Kombinacije lijekova
Postoji 7 klasa antihipertenziva, od kojih svaka uključuje nekoliko predstavnika, pa postoji veliki broj kombinacija (Tablica 1). U nastavku će biti prikazane kombinacije prema njihovoj podjeli na racionalne (poželjne), moguće (prihvatljive) i neprihvatljive ili neučinkovite. Svrstavanje kombinacije u određenu skupinu ovisi o podacima o ishodu, antihipertenzivnoj učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti.
Racionalne (preferirane) kombinacije
RAAS inhibitori i diuretici. Trenutno se ova kombinacija najčešće koristi u kliničkoj praksi. Značajan broj studija s faktorskim dizajnom pokazao je dodatna smanjenja krvnog tlaka pri korištenju kombinacije TD i ACEI, ARB ili PIR. Diuretici smanjuju volumen intravaskularne tekućine, aktiviraju RAAS, koji inhibira izlučivanje soli i vode, a također suzbija vazodilataciju. Dodavanje inhibitora RAAS diuretiku slabi učinak ovog kontraregulacijskog mehanizma. Osim toga, primjena diuretika može uzrokovati hipokalemiju i poremećaj tolerancije glukoze, a blokatori RAAS mogu smanjiti ovaj neželjeni učinak. Pokazalo se da je klortalidon učinkovitiji u snižavanju krvnog tlaka od hidroklorotiazida, jer ima dulje djelovanje pa klortalidonu treba dati prednost kao drugoj komponenti u kombinaciji s inhibitorom RAAS. Većina inhibitora RAAS dostupna je u fiksnoj kombinaciji s hidroklorotiazidom.
Nedavno je završeno istraživanje hipertenzije u starijih bolesnika (iznad 80 godina) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly) u kojem je procijenjena učinkovitost diuretika sličnog tiazidima indapamida. Ovom je diuretiku dodan ACE inhibitor perindopril kako bi se pojačao antihipertenzivni učinak u 75% bolesnika. Ovom je kombinacijom u usporedbi s placebom pokazano 30% smanjenje moždanog udara i 64% smanjenje zatajenja srca.

Koristeći kombinaciju ACE inhibitora i diuretika, projekt EPIGRAF proveden je pod pokroviteljstvom Sveruskog znanstvenog društva za kardiologiju. Ovaj projekt sastojao se od dva multicentrične studije- EPIGRAF-1 i EPIGRAF-2. Ovaj projekt je vrijedan jer je pridonio stvaranju nefiksne kombinacije Enzixa (“Stada”), koja sadrži dva lijeka u jednom blisteru - enalapril (ACE inhibitor) i indapamid (diuretik), što omogućuje, ako je potrebno, mijenjati njihove doze i povezati vrijeme primjene s cirkadijalnim ritmom krvnog tlaka, imati 2 lijeka u jednom pakiranju, umjesto da koristite dva odvojena. Lijek je dostupan u tri oblika: Enzix - 10 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida; Enzix Duo - 10 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida + 10 mg enalaprila; Enzix Duo forte - 20 mg enalaprila i 2,5 mg indapamida + 20 mg enalaprila. Različite doze omogućuju prilagodbu terapije ovisno o težini i riziku od hipertenzije i podnošljivosti lijeka.
Studija provedena u Ukrajini ispitivala je učinak dugotrajne terapije nefiksiranom kombinacijom enalaprila i indapamida u 1 blisteru (Enzix, Enzix Duo) na dnevni profil krvnog tlaka i parametre remodeliranja LV, njegovu sistoličku i dijastoličku funkciju, kao i kvaliteta života bolesnika sa stabilnom hipertenzijom. Rezultati istraživanja pokazali su da kod bolesnika s hipertenzijom dugotrajna primjena kombinacije enalaprila i indapamida (Enzix, Enzix Duo) značajno poboljšava veličinu i brzinu jutarnjeg porasta krvnog tlaka te pozitivno utječe na krvni tlak. varijabilnost. Također, dobiveni podaci ukazuju da dugotrajna primjena nefiksne kombinacije enalaprila i indapamida u 1 blisteru (Enzix, Enzix Duo) ima jasan antihipertenzivni učinak, dovodi do obrnutog razvoja remodeliranja LV i poboljšanja njegove dijastoličke funkcije, poboljšana kvaliteta života uz dobar sigurnosni profil i prenosivost.

Inhibitori RAAS i antagonisti kalcija. Kombinacijom AK s ACE inhibitorom, ARB ili PIR može se postići dodatno sniženje krvnog tlaka. Periferni edem česta je nuspojava ovisna o dozi koja se opaža kod monoterapije dihidropiridinom CB. Ozbiljnost ovog štetnog učinka može se smanjiti dodavanjem inhibitora RAAS AA. Nedavna meta-analiza sugerira da su ACEI u ovom pogledu učinkovitiji od ARB-a. Prema rezultatima studije ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial), fiksna kombinacija ACE inhibitora benazeprila s AC inhibitorom amlodipinom učinkovitija je u smanjenju morbiditeta i mortaliteta od fiksne kombinacije ACE inhibitora s hidroklorotiazidom. Općenito, ACEI i ARB-i pokazali su slična smanjenja u stopama krajnjih točaka, iako je sugerirano da ACEI imaju nešto veću kardiozaštitu, a ARB-i bolji u zaštiti od moždanog udara.
Međunarodna studija INVEST uspoređivala je dva antihipertenzivna režima: verapamil, s trandolaprilom koji se dodaje po potrebi, i atenolol, s hidroklorotiazidom koji se dodaje po potrebi. Studija je obuhvatila 22 576 bolesnika s hipertenzijom s utvrđenom dijagnozom koronarne arterijske bolesti; promatranje je provedeno 2,7 godina. Primarna kompozitna završna točka kardiovaskularnih događaja postignuta je sličnim stopama u obje skupine. Čini se da se to može objasniti činjenicom da su nedostaci režima liječenja, koji je uključivao β-blokator za hipertenziju, kompenzirani prednostima β-blokatora za koronarnu arterijsku bolest.
b-blokatori i diuretici. Ne smatraju svi stručnjaci ovu kombinaciju racionalnom. Istodobno je pokazano da dodatak diuretika β-blokatorima povećava antihipertenzivni učinak u populaciji s niskoreninskom hipertenzijom. Iako obje skupine lijekova imaju slične nuspojave u obliku smanjene tolerancije glukoze, dijabetesa i seksualne disfunkcije, stvarni klinički značaj "metaboličkih" nuspojava uvelike je preuveličan, a studije krajnjih točaka pokazale su da uporaba takve kombinacije dovodi do do smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Moguće (prihvatljive) kombinacije
Blokatori kalcijevih kanala i diuretici. Većina liječnika ne kombinira uvijek AK s diureticima. Međutim, u studiji VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial), hidroklorotiazid je dodan amlodipinu, kada nije bio dovoljno učinkovit, te su ovu kombinaciju bolesnici dobro podnosili, iako je u usporedbi sa skupinom valsartana rizik od dijabetesa melitus i hiperkalijemija su se povećali. Međutim, smanjenje morbiditeta i mortaliteta u skupini na amlodipinu nije bilo manje nego u skupini na valsartanu.
Blokatori kalcijevih kanala i β-blokatori. Kombinacija β-blokatora s dihidropiridinskim AA dodatno djeluje na snižavanje krvnog tlaka i općenito se dosta dobro podnosi. Nasuprot tome, β-blokatori se ne smiju kombinirati s nedihidropiridinskim CB kao što su verapamil i diltiazem. Kombinacija negativnog kronotropnog učinka obje klase lijekova može dovesti do razvoja bradikardije ili srčanog bloka, sve do potpunog transverzalnog, i do smrti bolesnika.
Dvostruka blokada kalcijevih kanala. Nedavna metaanaliza pokazala je da kombinacija dihidropiridinskog CB s verapamilom ili diltiazemom dovodi do dodatnog sniženja krvnog tlaka bez značajnog povećanja učestalosti nuspojava. Takva kombinirana terapija može se koristiti u bolesnika s dokazanim angioedemom tijekom uzimanja inhibitora RAAS, kao i u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, praćenim rizikom od hiperkalijemije. Međutim, trenutno nema podataka o dugoročnoj sigurnosti i ishodima takve terapije.
Dvostruka blokada RAAS-a. Primjena ove kombinacije temelji se na pojačavanju učinka snižavanja krvnog tlaka, što je dokazano nizom studija. Međutim, značaj ove kombinacije smanjen je zbog nepotvrđene sigurnosti u dugotrajnim studijama. U studiji ONTARGET, pacijenti koji su primali kombiniranu terapiju telmisartanom i ramiprilom doživjeli su više nuspojava, a broj kardiovaskularnih događaja, unatoč određenom dodatnom smanjenju krvnog tlaka, nije se smanjio u usporedbi s monoterapijom. Dakle, takva kombinacija u bolesnika s visokim rizikom od nuspojava nema previše smisla. Međutim, budući da blokada RAAS-a ACE inhibitorima ili ARB-ima povećava aktivnost renina u plazmi, smatra se učinkovitim dodavanje izravnog inhibitora renina. Dvostruko slijepa studija kombinacije aliskirena i ARB-a, provedena na 1797 pacijenata, otkrila je mali, ali statistički značajan pad krvnog tlaka. Važno je napomenuti da je u otvorenoj, prospektivnoj, unakrsnoj studiji pacijenata s rezistentnom hipertenzijom, antagonist aldosterona spironolakton bio učinkovitiji u snižavanju krvnog tlaka nego dvostruka blokada RAAS-a. Primjena kombinacije PIR-a s ACE inhibitorom ili ARB-om u studiji ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), na temelju rezultata međuanalize iz 2012. godine, pokazala se neprikladnom zbog povećao rizik od nuspojava, a studija je rano prekinuta. Čini se da je preporučljivo kombinacije ACE inhibitora s ARB-ima prebaciti u skupinu kombinacija koje se ne preporučuju.
Neprihvatljive i neučinkovite kombinacije
RAAS blokatori i β-blokatori. Kombinacija ovih skupina lijekova često se koristi u bolesnika koji su imali infarkt miokarda, kao i u bolesnika sa zatajenjem srca, jer pokazalo se da smanjuju učestalost ponovnog infarkta i poboljšavaju preživljenje. Međutim, ova kombinacija ne osigurava nikakvo dodatno sniženje krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom ovim lijekovima. Prema tome, korištenje kombinacije inhibitora RAAS i beta-blokatora za liječenje hipertenzije per se nije prikladno.
β-blokatori i lijekovi sa središnjim antiadrenergičkim djelovanjem. Kombinacija beta-blokatora s antiadrenergičkim lijekovima sa središnjim djelovanjem kao što je klonidin daje malo ili nimalo dodatnog sniženja krvnog tlaka. Štoviše, pri korištenju takve kombinacije čak su uočene reakcije s pretjeranim porastom krvnog tlaka.
Druge skupine lijekova u kombiniranoj terapiji: α-blokatori i spironolakton
α-adrenergički antagonisti naširoko se koriste kao pomoćna terapija za postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka. Pojava oblika doziranja s produljenim otpuštanjem poboljšala je profil podnošljivosti ovih lijekova. Podaci iz opservacijske analize Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) pokazali su da doksazosin u gastrointestinalnom terapijskom sustavu, koji se koristi kao terapija treće linije, snižava krvni tlak i uzrokuje umjereno smanjenje serumskih lipida. Za razliku od ranijih podataka iz ispitivanja ALLHAT (Antihipertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), uporaba doksazosina u ispitivanju ASCOT nije pokazala povezanost s povećanom incidencijom zatajenja srca.
Terapija koja se sastoji od 4 antihipertenziva često je potrebna u bolesnika s lijekovima otpornim na liječenje u maksimalnim dozama ili trostrukom antihipertenzivnom terapijom, uključujući blokator RAAS, antagonist kalcija i tiazidski diuretik, hipertenzija (nemogućnost postizanja ciljnih vrijednosti<140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Neželjeni događaji. Postoje dokazi da se ozbiljnost edema povezana s uporabom dihidropiridinskih OC-a može smanjiti dodatkom blokatora RAAS-a, što također može smanjiti incidenciju hipokalijemije uzrokovane TD-ima. S druge strane, primjena β-blokatora povezana je s povećanjem incidencije dijabetes melitusa (DM), a kod primjene kombinacije TD s β-blokatorima dolazi do značajnijeg povećanja incidencije novodijagnosticiranog DM-a. vjerojatno, ali paradoksalno to ne povećava učestalost srčanih bolesti povezanih s dijabetesom -vaskularne krajnje točke, kao što je prikazano u studiji ALLHAT. Smjernice NICE-a navode podatke meta-analize koji su otkrili povećanje incidencije novodijagnosticiranog dijabetesa s primjenom β-blokatora i TD-a u usporedbi s novijim lijekovima.
Nalazi se temelje na pretpostavci da nema razlika u dugoročnom morbiditetu i mortalitetu između lijekova unutar iste klase. Među AK, amlodipin ima najveću bazu dokaza. U studijama koje su ispitivale ACEI i ARB u kombiniranoj terapiji kod bolesnika s hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima, proučavani su različiti predstavnici ovih klasa i nisu pronađene razlike među njima. Vjeruje se da među tiazidnim i tiazidima sličnim diureticima klortalidon u umjerenim dozama ima najveću bazu dokaza za dugoročnu korist (u usporedbi s drugim TD u nižim dozama). Nažalost, daljnje studije koje uspoređuju lijekove iz ove klase čine se malo vjerojatnim.
Najčešće korišteni β-blokator u ispitivanjima bio je atenolol, a opetovano je navedeno da bi rezultati bili drugačiji da su drugi članovi ove klase korišteni u ispitivanjima. Ovo se čini malo vjerojatnim, jer Štetni događaji utvrđeni u ispitivanju ASCOT o učincima na varijabilnost krvnog tlaka i povećani središnji intraaortalni tlak u usporedbi s amlodipinom (oboje povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom) vjerojatno će se pojaviti s većinom β-blokatora. Nije bilo studija koje bi ispitivale učinke terapije β-blokatorima s dodatnim farmakološkim svojstvima (npr. β-1, β-2 i α-blokator karvedilol) na dugoročne ishode u bolesnika s hipertenzijom.
Fiksne kombinacije
te njihove prednosti u utjecaju na prognozu
Nedavni pregled potencijalnih prednosti kombinacija fiksnih doza (FDC) u odnosu na odgovarajuće lijekove koji se uzimaju samostalno otkrio je da je uporaba FDC povezana sa značajnim poboljšanjima u pridržavanju i malim povećanjem trajanja doziranja. Stupanj pridržavanja liječenja primjenom FDC-a, prema meta-analizi 9 studija, veći je za 26% u usporedbi s odvojenim uzimanjem istih lijekova.
Prema studijama koje sadrže podatke o vrijednostima krvnog tlaka, uporaba FDC-a povezana je s blagim dodatnim sniženjem sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (4,1 odnosno 3,1 mm Hg). Ako se održavaju dugoročno, takve razlike u krvnom tlaku mogu se pretvoriti u stvarne prednosti u kardiovaskularnim ishodima.
Zaključak
Većina bolesnika s hipertenzijom zahtijeva liječenje s dva ili više lijekova iz različitih klasa antihipertenziva kako bi se postigle ciljne vrijednosti krvnog tlaka. Kombiniranu antihipertenzivnu terapiju treba propisati bolesnicima s krvnim tlakom iznad ciljnih vrijednosti za više od 20/10 mmHg. Treba koristiti racionalne (poželjne) i moguće (prihvatljive) kombinacije lijekova. Fiksne kombinacije povećavaju adherenciju na terapiju, čime se povećava učestalost postizanja ciljanih vrijednosti krvnog tlaka.

Književnost
1. Stranica I.H. Teorija MOZAIKA // Mehanizmi hipertenzije. - New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Inhibitori pretvaranja enzima i bubrežna funkcija u esencijalnoj i renovaskularnoj hipertenziji // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Dodatak 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimizacija antihipertenzivnog liječenja unakrsnom rotacijom četiri glavne klase // Lancet. 1999. Vol. 353. Str. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Vrijednost kombiniranog liječenja niskim dozama s lijekovima za snižavanje krvnog tlaka: analiza 354 randomizirana ispitivanja // BMJ. 2003. Vol. 326. Str. 1427-1435.
5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Korelacija unutar bolesnika između antihipertenzivnih učinaka atenolola, lizinoprila i nifedepina // Hypertens. 1994. Vol. 12. Str. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Zajednički nacionalni odbor za prevenciju, otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka. Nacionalni institut za srce, pluća i krv; Koordinacijski odbor Nacionalnog programa obrazovanja o visokom krvnom tlaku. Sedmo izvješće zajedničkog Nacionalnog odbora za prevenciju, otkrivanje, procjenu i liječenje visokog krvnog tlaka // Hypertens. 2003. Vol. 42. Str. 1206-1252.
7. Rusko medicinsko društvo za arterijsku hipertenziju (RMAS), Sverusko znanstveno društvo kardiologa (VNOK). Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (četvrta revizija) // Sistemska hipertenzija. - 2010. - br. 3. - str. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma osporena: može li agresivno snižavanje krvnog tlaka kod hipertenzivnih bolesnika s arterijskom bolešću biti opasno? //Ann. intern. Med. 2006. Vol. 144. Str. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevencija moždanog udara antihipertenzivnim lijekovima u starijih osoba s izoliranom sistoličkom hipertenzijom. Konačni rezultati programa sistoličke hipertenzije u starijih osoba (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. Str. 3255-3264.
10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostički značaj varijabilnosti od posjeta do posjeta, maksimalnog sistoličkog krvnog tlaka i epizodne hipertenzije // Lancet. 2010. Vol. 375. Str. 895-905.
11. Lijepe smjernice. Liječenje hipertenzije u odraslih u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Istražitelji suđenja. Benazepril plus amlodipin ili hidroklorotiazid za hipertenziju u visokorizičnih bolesnika /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brunner H. et al. Probna verzija VALUE. Ispitivanje VALUE: Dugoročni trendovi krvnog tlaka u 13 449 bolesnika s hipertenzijom i visokim kardiovaskularnim rizikom // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. Str. 544-548.
14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Istražitelji; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; Upravni odbor CAFE-a i Odbor za pisanje. Diferencijalni učinak lijekova za snižavanje krvnog tlaka na središnji aortalni tlak i kliničke ishode: glavni rezultati studije o procjeni funkcije provodne arterije (CAFE) // Circulation. 2006. Vol. 113. Str. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Učinak blokade renin-angiotenzin sustava na periferni edem povezan s blokatorima kalcijevih kanala // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. Str. 128-135.
16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. INVEST Istražitelji. Antagonist kalcija vs. strategija liječenja hipertenzije bez antagonista kalcija za pacijente s bolešću koronarnih arterija. Međunarodna studija verapamil-trandolapril (INVEST): randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. 2003. Vol. 290. Str. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Učinkovitost i sigurnost terapije dvostrukim blokatorom kalcijevih kanala za liječenje hipertenzije: meta-analiza // ASH. 2010.
18. Alvares-Alvares B. Liječenje rezistentne arterijske hipertenzije: uloga spironolaktona u odnosu na dvostruku blokadu sustava renin-angiotenzin-aldosteron // J. Hypertens. 2010. 21. srpnja.
19. Bailey R.R., Neale T.J. Brzo ukidanje klonidina s prekoračenjem krvnog tlaka pojačanim beta-blokadom // BMJ. 1976. Vol. 6015. Str. 942-943.
20. Chapman N., Chang C. L., Dahlof B. et al. Za ASCOT istražitelje. Učinak gastrointestinalnog terapijskog sustava doksazosina kao antihipertenzivne terapije treće linije na krvni tlak i lipide u Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. Str. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. U ime ASCOT-ovih istražitelja suđenja. Učinak spironolaktona na krvni tlak u ispitanika s rezistentnom hipertenzijom // Hypertens. 2007. Vol. 49. Str. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Sukladnost, sigurnost i učinkovitost kombinacija fiksnih doza antihipertenziva: meta-analiza // Hypertens. 2010. Vol. 55. Str. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Kombinacije s fiksnim dozama poboljšavaju suradljivost s lijekovima: meta-analiza // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. Str. 713-719.

Antihipertenzivi: principi terapije, skupine, popis predstavnika

Antihipertenzivi (antihipertenzivi) uključuju širok raspon lijekova namijenjenih snižavanju krvnog tlaka. Otprilike od sredine prošlog stoljeća počeli su se proizvoditi u velikim količinama i naširoko koristiti u bolesnika s hipertenzijom. Do tog vremena liječnici su samo preporučivali dijetu, promjenu načina života i sedative.

Beta-blokatori mijenjaju metabolizam ugljikohidrata i masti i mogu izazvati debljanje, pa se ne preporučuju kod šećerne bolesti i drugih metaboličkih poremećaja.

Tvari s adrenergičkim blokirajućim svojstvima uzrokuju bronhospazam i usporavaju otkucaje srca, pa su kontraindicirane za astmatičare s teškim aritmijama, posebno atrioventrikularnim blokom II-III stupnja.

Ostali lijekovi s antihipertenzivnim učinkom

Uz opisane skupine farmakoloških sredstava za liječenje arterijske hipertenzije uspješno se koriste dodatni lijekovi - agonisti imidazolinskih receptora (moksonidin), izravni inhibitori renina (aliskiren), alfa-blokatori (prazosin, cardura).

Agonisti imidazolinskih receptora utječu na živčane centre u produljenoj moždini, smanjujući aktivnost simpatičke stimulacije krvnih žila. Za razliku od lijekova iz drugih skupina, koji u najboljem slučaju ne utječu na metabolizam ugljikohidrata i masti, moksonidin može poboljšati metaboličke procese, povećati osjetljivost tkiva na inzulin, smanjiti trigliceride i masne kiseline u krvi. Uzimanje moksonidina u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom potiče gubitak težine.

Izravni inhibitori renina predstavljen lijekom aliskiren. Aliskiren pomaže smanjiti koncentraciju renina, angiotenzina, enzima koji pretvara angiotenzin u krvnom serumu, pružajući hipotenzivni, kao i kardioprotektivni i nefroprotektivni učinak. Aliskiren se može kombinirati s antagonistima kalcija, diureticima, beta-blokatorima, ali istodobna primjena s ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora prepuna je oštećenja bubrežne funkcije zbog sličnosti farmakološkog djelovanja.

Alfa blokatori ne smatraju se lijekovima izbora; propisuju se kao dio kombiniranog liječenja kao treći ili četvrti dodatni antihipertenziv. Lijekovi ove skupine poboljšavaju metabolizam masti i ugljikohidrata, povećavaju protok krvi u bubrezima, ali su kontraindicirani u dijabetičkoj neuropatiji.

Farmaceutska industrija ne stoji mirno, znanstvenici neprestano razvijaju nove i sigurne lijekove za snižavanje krvnog tlaka. Najnovijom generacijom lijekova možemo smatrati aliskiren (Rasilez), olmesartan iz skupine antagonista angiotenzin II receptora. Među diureticima, torasemid se dobro pokazao, što je pogodno za dugotrajnu upotrebu i sigurno je za starije pacijente i bolesnike sa šećernom bolešću.

Također se široko koriste kombinirani lijekovi, uključujući predstavnike različitih skupina "u jednoj tableti", na primjer, Equator, koji kombinira amlodipin i lizinopril.

Tradicionalni antihipertenzivi?

Opisani lijekovi imaju postojan hipotenzivni učinak, ali zahtijevaju dugotrajnu primjenu i stalno praćenje razine krvnog tlaka. Bojeći se nuspojave, mnogi hipertenzivni bolesnici, osobito stariji ljudi koji pate od drugih bolesti, radije koriste biljne lijekove i tradicionalnu medicinu umjesto uzimanja tableta.

Antihipertenzivne biljke imaju pravo postojati, mnoge zapravo imaju dobar učinak, a njihov se učinak uglavnom povezuje sa sedativnim i vazodilatacijskim svojstvima. Tako su najpopularniji glog, matičnjak, paprena metvica, valerijana i drugi.

Postoje gotove mješavine koje se mogu kupiti u obliku vrećica čaja u ljekarni. Evalar Bio čaj, koji sadrži matičnjak, mentu, glog i druge biljne sastojke, Traviata najpoznatiji su predstavnici biljnih antihipertenziva. Dobro se dokazao. U početnoj fazi bolesti djeluje oporavljajuće i umirujuće na pacijente.

Naravno, biljne infuzije mogu biti učinkovite, osobito kod emocionalno labilnih osoba, ali treba naglasiti da je samoliječenje hipertenzije neprihvatljivo. Ako je pacijent starija osoba, pati od srčane patologije, dijabetesa, tada je upitna učinkovitost samo tradicionalne medicine. U takvim slučajevima potrebna je terapija lijekovima.

Kako bi liječenje lijekovima bilo učinkovitije, a doze lijekova minimalne, liječnik će pacijentima s arterijskom hipertenzijom prvo savjetovati promjenu načina života. Preporuke uključuju prestanak pušenja, normalizaciju težine i ograničenu dijetu stolna sol, tekućine, alkohol. Važna je primjerena tjelesna aktivnost i borba protiv tjelesne neaktivnosti. Nemedicinske mjere za snižavanje krvnog tlaka mogu smanjiti potrebu za lijekovima i povećati njihovu učinkovitost.

Video: predavanje o antihipertenzivnim lijekovima

Koje lijekove prvo propisati pri izboru antihipertenzivne terapije? Znanost još uvijek razvija različite metode i pristupe, a testiraju se i nove skupine lijekova. Različiti liječnici mogu imati vlastiti režim liječenja. Međutim, postoje opći pojmovi temeljeni na statistici i istraživanju.

U početnoj fazi

U nekompliciranim slučajevima, medikamentozna antihipertenzivna terapija često se započinje primjenom provjerenih “konvencionalnih” lijekova: beta-blokatora i diuretika. Opsežna istraživanja koja su uključila 48 000 pacijenata pokazala su da primjena diuretika i beta-blokatora smanjuje rizik od cerebrovaskularnih incidenata, iznenadne smrti i infarkta miokarda.

Alternativna opcija je uporaba kaptoprila. Prema novim podacima, učestalost srčanih, moždanih udara i smrtnih slučajeva pri korištenju konvencionalnog liječenja ili pri korištenju kaptoprila gotovo je ista. Štoviše, u posebnoj skupini pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antihipertenzivima, kaptopril je pokazao jasnu prednost u odnosu na konvencionalnu terapiju, značajno smanjujući relativni rizik od kardiovaskularnih događaja za 46%.

Dugotrajna primjena fosinoprila u bolesnika s dijabetesom, poput arterijskog dijabetesa, također je povezana sa značajnim smanjenjem rizika od smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i egzacerbacije angine.

Terapija hipertrofije lijeve klijetke

Mnogi liječnici koriste inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) kao antihipertenzivnu terapiju. Ovi lijekovi imaju kardioprotektivna svojstva i dovode do smanjenja mase miokarda LV (lijeva klijetka). Proučavajući stupanj utjecaja različitih lijekova na miokard LV, otkriveno je da je obrnuti stupanj razvoja njegove hipertrofije najizraženiji kod ACE inhibitora, budući da antiotenzin-2 kontrolira rast, hipertrofiju kardiomiocita i njihovu podjelu. Osim kardioprotektivnog djelovanja, ACE inhibitori imaju nefroprotektivno djelovanje. To je važno, jer usprkos svim uspjesima antihipertenzivne terapije, raste broj bolesnika koji razvijaju završnu fazu zatajenja bubrega (4 puta u odnosu na “osamdesete”).

Terapija kalcijskim antagonistima

Antagonisti kalcija sve se više koriste kao lijekovi prve linije. Na primjer, dugodjelujući dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala učinkoviti su za izoliranu sistemsku arterijsku hipertenziju (AH). Četverogodišnje istraživanje na 5000 pacijenata pokazalo je značajan učinak nitrendipina na učestalost moždanog udara. U drugoj studiji, osnovni lijek bio je dugodjelujući antagonist kalcija, felodipin. Četiri godine praćeno je 19.000 pacijenata. Kako se BP (krvni tlak) smanjivao, korisni učinci su se povećavali, rizik od kardiovaskularnih komplikacija značajno se smanjivao, a učestalost iznenadne smrti nije se povećavala. Studija SystEur, u kojoj je sudjelovalo 10 ruskih centara, također je pokazala 42% smanjenje incidencije moždanih udara primjenom nizoldipina.

Antagonisti kalcija učinkoviti su i kod plućne arterijske hipertenzije (riječ je o sistemskoj hipertenziji koja se javlja u bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima). Pulmonogena hipertenzija nastaje nekoliko godina nakon pojave plućne bolesti, a postoji jasna veza između egzacerbacije plućnog procesa i porasta tlaka. Prednost antagonista kalcija u plućnoj hipertenziji je u tome što smanjuju hipoksičnu vazokonstrikciju posredovanu ionima kalcija. Povećava se doprema kisika u tkiva, smanjuje se hipoksija bubrega i vazomotornog centra, smanjuje se krvni tlak, kao i naknadno opterećenje i potreba miokarda za kisikom. Osim toga, antagonisti kalcija smanjuju sintezu histamina, kinina, serotonina u tkivima, oticanje bronhalne sluznice i bronhijalnu opstrukciju. Dodatna prednost antagonista kalcija (osobito isradipina) je njihova sposobnost promjene metaboličkih procesa u bolesnika s hipertenzijom. Normalizirajući ili snižavajući krvni tlak, ovi lijekovi mogu spriječiti razvoj dislipidemije, tolerancije glukoze i inzulina.

Za antagoniste kalcija utvrđen je jasan odnos između doze, koncentracije u plazmi i farmakološkog hipotenzivnog učinka. Povećanjem doze lijeka možete, takoreći, kontrolirati hipotenzivni učinak, povećavajući ga ili smanjujući. Za dugotrajno liječenje hipertenzije preferiraju se dugodjelujući lijekovi s niskom stopom apsorpcije (amlodipin, dugodjelujući gastrointestinalni oblik nifedipina ili osmoadolat, dugodjelujući oblik felodipina). Pri primjeni ovih lijekova dolazi do glatke vazodilatacije bez refleksne aktivacije simpatičko-nadbubrežnog sustava, oslobađanja kateholamina, refleksa i povećanja potrebe miokarda za kisikom.

Miotropni vazodilatatori, središnji alfa-2-adrenergički agonisti i periferni adrenergički agonisti ne preporučuju se kao lijekovi prvog izbora, uzimajući u obzir podnošljivost.