BAR su nedovoljno proučeni, ali učinkoviti antihipertenzivi. Antagonisti receptora angiotenzina II

Antagonisti receptora angiotenzina II: novi izgledi za kliničku upotrebu

I. G. Bereznjakov
Harkovska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja

Antagonisti receptora angiotenzina II (ARA II) uvedeni su u kliničku praksu ranih 90-ih godina prošlog stoljeća. Već 1997. godine u SAD-u su uvršteni na popis glavnih antihipertenzivnih lijekova. Nakon 2 godine Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) i Međunarodno društvo za proučavanje hipertenzije (ISH) pridružili su se mišljenju američkih stručnjaka. Popis indikacija za primjenu ARA II nastavlja se širiti. Godine 2001. FDA (Američka agencija za hranu i lijekove) odobrila je upotrebu losartana za usporavanje nastanka krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega, te valsartana u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (u slučaju intolerancije na inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima). U Ukrajini su registrirana 4 lijeka ove skupine, a to, očito, nije granica. Stoga postoji svaki razlog da ih pomnije pogledamo.

Renin-angiotenzinski sustav (RAS)

RAS aktivno sudjeluje u regulaciji krvnog tlaka (KT). Ključni element ovog sustava je angiotenzin II (A II), koji nastaje iz neaktivnog angiotenzina I ili čak angiotenzinogena pod djelovanjem različitih enzima (shema). Glavni učinci A II usmjereni su na povećanje krvnog tlaka. Ima izravan vazokonstriktorni učinak, stimulira aktivnost simpatičko-adrenalnog sustava, povećava osjetljivost vaskularnih glatkih mišićnih stanica na cirkulirajuće kateholamine, stimulira stvaranje aldosterona (najjačeg mineralokortikoida) i pospješuje zadržavanje natrijevih iona u tijelu. tijelo. Otkriće angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), pod čijim utjecajem nastaje A II u krvnoj plazmi iz neaktivnog angiotenzina I, omogućilo je identificiranje nove mete za farmakološko djelovanje. Tako su se pojavili ACE inhibitori koji su označili značajan napredak u liječenju ne samo arterijske hipertenzije, već i kroničnog zatajenja srca, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije i mnogih drugih bolesti. Primjena ACE inhibitora, međutim, nije omogućila postizanje potpune blokade stvaranja A II u tijelu. Ubrzo je postalo jasno da se ne stvara samo u krvi pod utjecajem ACE, već iu tkivima, pod utjecajem drugih enzima. Tijekom proučavanja učinaka A II bilo je moguće utvrditi da se u organima i tkivima veže na specifične receptore, a svi glavni presorski (povećanje krvnog tlaka) učinci ostvaruju se vezanjem na receptore tipa 1 (AT1).

Trenutno su opisane još 3 vrste receptora, ali njihove funkcije tek treba proučiti. Konkretno, stimulacija receptora tipa 2 (AT2) uzrokuje niz učinaka koji su suprotni onima koji se razvijaju stimulacijom receptora tipa 1. Dakle, stvaranje lijekova koji blokiraju AT1 receptore predstavlja atraktivnu alternativu ACE inhibitorima, jer omogućuje suzbijanje štetnih učinaka A II, bez obzira na to stvara li se u krvi ili u tkivima. Dodatne mogućnosti otvaraju se istovremenom stimulacijom AT2 receptora. Osim toga, ACE inhibitori produljuju cirkulaciju bradikinina u krvi, što je povezano s nekim nuspojavama kod primjene ovih lijekova, posebice suhim kašljem. Specifična blokada AT1 receptora ne utječe na metabolizam bradikinina u tijelu, što omogućuje predviđanje bolje podnošljivosti takvih lijekova. Navedeno je poslužilo kao teorijska osnova za razvoj i implementaciju specifične ARA II u kliničku praksu.

ARA II: komparativne karakteristike

Na temelju kemijske strukture razlikuju se sljedeći ARA II:

• bifeniltetrazoli (losartan, irbesartan, kandesartan);
• ne-bifenil tetrazoli (telmisartan, eprosartan);
• nehetorociklički spojevi (valsartan).

Losartan (kozaar) i kandesartan su prolijekovi (tj. pretvaraju se u aktivne spojeve izravno u ljudskom tijelu). Tijekom metabolizma oba lijeka nastaju tvari s farmakološkim djelovanjem. Za razliku od losartana i kandesartana, valsartan (Diovan) inicijalno ima farmakološku aktivnost i nema aktivne metabolite. Osim toga, valsartan je nekompetitivni (nepremostivi) antagonist A II i ima najveći afinitet za AT1 receptore. To znači da visoke koncentracije A II nisu u stanju istisnuti valsartan s veznih mjesta s AT1 receptorima, a stimulacija deblokiranih AT2 receptora cirkulirajućim A II može izazvati dodatne pozitivne učinke.

Primjena ARA II za arterijsku hipertenziju

Epidemiološke studije pokazuju da je arterijska hipertenzija (AH) registrirana u 15-30% odrasle populacije planeta. Postoje neke geografske razlike u prevalenciji ove bolesti. Tako se u nekim afričkim zemljama povišeni krvni tlak otkriva kod 6% odrasle populacije, dok je u skandinavskim zemljama ta brojka 5-6 puta veća. Godine 2000. u Ukrajini je registrirano 7 645 306 bolesnika s hipertenzijom, što je oko 18,8% odrasle populacije. U isto vrijeme, prevalencija hipertenzije u Ukrajini porasla je za 40% u usporedbi s 1997. godinom i za 18% u usporedbi s 1999. godinom.

U preporukama Stručnog odbora SZO i Međunarodnog instituta za higijenu (1999.) o dijagnostici i liječenju hipertenzije, kao lijekovi prve linije navedeno je 6 klasa antihipertenziva: diuretici, β-blokatori, antagonisti kalcija, ACE inhibitori, α-blokatori i ARB II. Pretpostavlja se da svi oni imaju jednaku sposobnost snižavanja krvnog tlaka i sprječavanja nastanka kardiovaskularnih komplikacija hipertenzije. Tada dovršene kliničke studije pokazale su da ni antagonisti kalcija ni ACE inhibitori nisu inferiorni diureticima i β-blokatorima (ali nisu im ni superiorni) u sposobnosti smanjenja rizika od smrti od kardiovaskularnih uzroka i pojave teških kardiovaskularnih bolesti u bolesnika s hipertenzijom.vaskularne bolesti (kao što su infarkt miokarda i moždani udar). Diuretici i β-blokatori odabrani su kao komparatori jer su njihove dobrobiti kod hipertenzije uvjerljivo pokazane u velikim, dobro osmišljenim kliničkim ispitivanjima.

Godine 2000. pojavile su se prve sumnje u “jednakost” svih šest klasa glavnih antihipertenzivnih lijekova. Opsežna studija ALLHAT (naziv joj se prevodi kao studija antihipertenziva i liječenja snižavanja lipida u svrhu prevencije srčanog udara) uključila je 42 tisuće pacijenata s hipertenzijom s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Primarni cilj ove studije bio je utvrditi smanjuju li antagonisti kalcija (amlodipin), ACE inhibitori (lizinopril) i α1-blokatori (doksazosin) kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u usporedbi s diuretikom (klortalidon). Godine 2000. studija je rano prekinuta u skupini pacijenata koji su primali doksazosin. Tada je u ovoj skupini na promatranju bilo 9067 bolesnika. Usporedbom rezultata liječenja hipertenzije u bolesnika koji su primali doksazosin i bolesnika koji su primali klortalidon (15 268 osoba) utvrđena je podjednaka antihipertenzivna učinkovitost oba lijeka. Konkretno, sistolički krvni tlak se smanjio na 137 odnosno 134 mmHg. Umjetnost. (razlike nisu statistički značajne). Međutim, u skupini bolesnika koji su primali doksazosin, kardiovaskularni morbiditet i mortalitet bili su 25% veći (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

U ožujku ove godine objavljeni su rezultati studije LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) koja će, po svemu sudeći, izazvati ozbiljnu reviziju suvremenih predodžbi o ulozi različitih klasa antihipertenziva u liječenju hipertenzija. Ova je studija prva pokazala da je ARB II (losartan) superioran u odnosu na β-blokatore (atenolol) u svojoj sposobnosti sprječavanja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u bolesnika s hipertenzijom. Do danas nema dokaza ove vrste za bilo koju klasu antihipertenzivnih lijekova.

Studija LIFE uključila je 9193 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55–80 godina s tlakom 160–200/95–115 mmHg u sjedećem položaju. Umjetnost. Obavezni uvjet za uključivanje bila je prisutnost znakova hipertrofije lijeve klijetke na EKG-u, tj. svi su bolesnici bili pod povećanim rizikom od štetnih ishoda. Losartan je propisan u dozi od 50-100 mg/dan. i, ako je potrebno, u kombinaciji s hidroklorotiazidom u dozi od 12,5–25 mg/dan. Lijek za usporedbu, atenolol, također je korišten u dozi od 50-100 mg/dan. Po potrebi mu je dodan hidroklorotiazid u dozi od 12,5–25 mg/dan. Svi lijekovi su propisani jednom dnevno. Prosječno trajanje praćenja bilo je 4,8 ± 0,9 godina.

Cilj istraživanja bio je usporediti kardiovaskularni morbiditet i mortalitet (smrt od kardiovaskularnih uzroka + infarkt miokarda + moždani udar) u skupinama bolesnika koji su primali losartan i atenolol.

U skupini bolesnika koji su primali losartan utvrđeno je značajno smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u usporedbi sa skupinom bolesnika koji su primali atenolol. Ovo smanjenje je postignuto uglavnom zbog smanjenja broja udaraca. Osim toga, incidencija novodijagnosticiranog dijabetes melitusa u skupini koja je primala losartan bila je 25% niža, a podnošljivost losartana bila je značajno bolja od atenolola.

Ako se dobiveni rezultati potvrde u drugim usporednim studijama ARA II s antihipertenzivnim lijekovima drugih klasa, strategija i taktika liječenja hipertenzije bit će radikalno revidirana. Jedna takva studija posebno je VALUE, koja je uspoređivala valsartan s amlodipinom u 15 320 visokorizičnih pacijenata s hipertenzijom. Završetak ove studije očekuje se 2004. godine.

Još jedna prednost APA II je njegov povoljan učinak na spolnu funkciju. Do danas je uvjerljivo dokazano da je učestalost seksualnih problema kod muškaraca s neliječenom hipertenzijom znatno veća nego kod muškaraca s normalnim vrijednostima krvnog tlaka. Štoviše, rizik od seksualne disfunkcije povećava se tijekom liječenja diureticima, centralnim simpatikoliticima (metildopa, klonidin) i beta-blokatorima (osobito neselektivnim). Usporedne studije valsartana i losartana s β-blokatorima pokazale su da ARA II ne uzrokuje pogoršanje spolne funkcije, za razliku od usporednih lijekova, a razlike dosežu statističku značajnost. Štoviše, valsartan se ne razlikuje od placeba u svojoj sposobnosti da utječe na seksualnu funkciju.

Primjena ARA II u dijabetes melitusu

Dijabetes melitus se s pravom može smatrati kardiovaskularnom bolešću. Prisutnost dijabetes melitusa tipa II povećava rizik od koronarne arterijske bolesti 2-3 puta u muškaraca i 4-5 puta u žena. Dijabetes melitus povećava rizik od štetnih ishoda (smrt, infarkt miokarda, ponovni prijem unutar 1 godine) kod akutnog koronarnog sindroma za gotovo 5 puta. Rizik od smrti u dijabetičara koji nisu imali infarkt miokarda ne razlikuje se od onoga u bolesnika koji su imali infarkt miokarda, ali nemaju dijabetes. Udio makrovaskularnih komplikacija (prvenstveno infarkta miokarda i moždanog udara) u strukturi smrtnosti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa II doseže 65%.

Jedna od teških i stalno napredujućih komplikacija dijabetes melitusa je dijabetička nefropatija. Studije provedene proteklih godina uvjerljivo su pokazale sposobnost ACE inhibitora da uspore pojavu krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Godine 2001. objavljeni su rezultati studije RENAAL koja je uključila 1513 bolesnika sa šećernom bolešću tipa II u dobi od 31 do 70 godina koji su imali albuminuriju (gubitak proteina urinom veći od 300 mg/dan) i oštećenu funkciju bubrega. 751 osoba je primala losartan 50-100 mg/dan, 762 pacijenta su primala placebo. Prosječno trajanje praćenja bilo je 3,5 godine. Tijekom tog vremena, incidencija krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega u aktivnoj skupini bila je 28% niža. Očigledno, sposobnost usporavanja početka kroničnog zatajenja bubrega u krajnjem stadiju je svojstvo svojstveno svim ARA II, budući da su rezultati bliski onima postignutim u RENAAL-u također dobiveni u studijama MARVAL (s valsartanom), IDNT (s irbesartanom) i drugi.

Primjena ARA II u kroničnom zatajenju srca

Kronično zatajenje srca (CHF) vrlo je ozbiljan klinički problem, prvenstveno zbog izrazito loše prognoze. Dakle, smrtnost unutar 5 godina u prisutnosti CHF iznosi 26-75%, a 34% bolesnika s CHF umire zbog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Studije ARA II u CHF-u provedene prije prošle godine bile su relativno neuspješne. Konkretno, studija ELITE II, osmišljena da dokaže superiornost losartana u odnosu na ACE inhibitor kaptopril, nije uspjela potvrditi ovu hipotezu. Studija RESOLVD, koja je uspoređivala kandesartan s enalaprilom, također je rano prekinuta zbog većeg mortaliteta u skupinama pacijenata koji su primali kandesartan, a posebno kombinaciju ovog lijeka s enalaprilom.

S tim u vezi posebnu pozornost zaslužuje Val-HeFT studija koja je obuhvatila 5010 bolesnika s CHF funkcionalnom klasom II–IV prema klasifikaciji New York Heart Association. Svi pacijenti su primili modernu i učinkovitu terapiju CHF (ACE inhibitori - više od 90% pacijenata, β-blokatori - oko trećina). Dodavanje valsartana ovoj terapiji u usporedbi s placebom dovelo je do smanjenja broja hospitalizacija zbog pogoršanja CHF-a, poboljšanja kvalitete života i objektivnih simptoma (kratkoća daha, hripanje u plućima itd.). Posebno značajan učinak postignut je kod onih pacijenata koji su primali ili ACE inhibitor, β-blokator ili nisu uzimali niti jedan od ovih lijekova. U isto vrijeme, dodatak valsartana pacijentima koji su uzimali i ACE inhibitor i β-blokator doveo je do pogoršanja bolesti. Dobiveni rezultati omogućili su FDA-u da odobri upotrebu valsartana u bolesnika s CHF-om koji ne primaju ACE inhibitore (na primjer, zbog nuspojava - kašalj, angioedem itd.).

Zaključak

Dosad prikupljeni dokazi upućuju na to da antagonisti receptora angiotenzina II nisu samo sigurna alternativa ACE inhibitorima u liječenju arterijske hipertenzije. ARA II se mogu uspješno koristiti umjesto ACE inhibitora (ili zajedno s njima) u liječenju kroničnog zatajenja srca (valsartan), za usporavanje nastanka završnog stadija kroničnog zatajenja bubrega (losartan), a kod hipertenzije su možda i najbolji najučinkovitija skupina antihipertenzivnih lijekova za smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Književnost

1. Sirenko Yu. M. Arterijska hipertenzija 2002.- Kijev: Morion, 2002.
2. Dahlf B. i sur. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u studiji Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE): randomizirano ispitivanje protiv atenolola. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Seksualna aktivnost u hipertenzivnih muškaraca liječenih valsartanom ili karvedilolom: unakrsna studija. Am. J. Hypertens. 2001.; 14 (1): 27–31
4. Američka udruga za dijabetes. Dijabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Randomizirano ispitivanje blokatora angiotenzin-receptora valsartana u kroničnom zatajenju srca. N.Engl. J. Med. 2001.; 345(23):1667–75.

Trenutno su najbolje proučene dvije vrste receptora za angiotenzin II, koji imaju različite funkcije - angiotenzinski receptori-1 i -2.

Angiotenzinski receptori-1 lokalizirani su u vaskularnom zidu, nadbubrežnim žlijezdama i jetri.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-1 :
• Vazokonstrikcija.
• Stimulacija sinteze i lučenja aldosterona.
• Tubularna reapsorpcija natrija.
• Smanjeni bubrežni protok krvi.
• Proliferacija glatkih mišićnih stanica.
• Hipertrofija srčanog mišića.
• Povećano oslobađanje norepinefrina.
• Stimulacija oslobađanja vazopresina.
• Inhibicija stvaranja renina.

Angiotenzinski receptori-2 prisutni su u središnjem živčanom sustavu, vaskularnom endotelu, nadbubrežnim žlijezdama, reproduktivnim organima (jajnici, maternica). Broj angiotenzinskih receptora-2 u tkivima nije konstantan: njihov broj naglo raste s oštećenjem tkiva i aktivacijom reparativnih procesa.

Učinci posredovani angiotenzinskim receptorom-2 :
• Vazodilatacija.
• Natrijuretsko djelovanje.
• Oslobađanje NO i prostaciklina.
• Antiproliferativni učinak.
• Stimulacija apoptoze.

Antagonisti receptora angiotenzina II karakteriziraju visoki stupanj selektivnosti za angiotenzinske receptore-1 (omjer pokazatelja selektivnosti za angiotenzinske receptore-1 i -2 je 10 000-30 000: 1). Lijekovi iz ove skupine blokiraju receptore angiotenzina-1.

Kao rezultat toga, primjenom antagonista receptora angiotenzina II povećava se razina angiotenzina II i opaža se stimulacija receptora angiotenzina-2.

Po kemijska struktura Antagonisti receptora angiotenzina II mogu se podijeliti u 4 skupine:

• Derivati ​​bifenil tetrazola (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Derivati ​​nebifenil tetrazola (telmisartan).
• Ne-bifenil ne-tetrazoli (eprosartan).
• Neheterociklički derivati ​​(valsartan).

Većina lijekova u ovoj skupini (na primjer, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) su nekompetitivni antagonisti receptora angiotenzina II. Eprosartan je jedini kompetitivni antagonist čiji učinak nadmašuju visoke razine angiotenzina II u krvi.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju hipotenzivno, antiproliferativno i natrijuretsko djelovanje .

Mehanizam hipotenzivni učinak Antagonisti receptora angiotenzina II trebaju eliminirati vazokonstrikciju uzrokovanu angiotenzinom II, smanjiti tonus simpatičko-nadbubrežnog sustava i povećati izlučivanje natrija. Gotovo svi lijekovi u ovoj skupini pokazuju hipotenzivni učinak kada se uzimaju jednom dnevno i omogućuju vam kontrolu krvnog tlaka tijekom 24 sata.

Stoga se početak hipotenzivnog učinka valsartana opaža unutar 2 sata, najviše 4-6 sati nakon oralne primjene. Nakon uzimanja lijeka, antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata, a maksimalni terapijski učinak razvija se nakon 2-4 tjedna. od početka liječenja i traje dugotrajnom terapijom.

Početak antihipertenzivnog učinka kandesartana nakon uzimanja prve doze razvija se unutar 2 sata. Tijekom kontinuirane terapije lijekom u fiksnoj dozi, maksimalno smanjenje krvnog tlaka obično se postiže unutar 4 tjedna i održava se dalje tijekom liječenja.

Pri uzimanju telmisartana maksimalni hipotenzivni učinak obično se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja.

Farmakološki gledano, antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po stupnju afiniteta za receptore angiotenzina, što utječe na njihovo trajanje djelovanja. Dakle, za losartan ovaj pokazatelj je oko 12 sati, za valsartan - oko 24 sata, za telmisartan - više od 24 sata.

Antiproliferativni učinak Antagonisti receptora angiotenzina II određuju organoprotektivne (kardio- i renoprotektivne) učinke ovih lijekova.

Kardioprotektivni učinak ostvaruje se regresijom hipertrofije miokarda i hiperplazije mišića vaskularne stijenke, kao i poboljšanjem funkcionalnog stanja vaskularnog endotela.

Renoprotektivni učinak lijekova ove skupine na bubrege sličan je učinku ACE inhibitora, ali postoje neke razlike. Dakle, antagonisti receptora angiotenzina II, za razliku od ACE inhibitora, imaju manje izražen učinak na tonus eferentnih arteriola, povećavaju bubrežni protok krvi i ne utječu na brzinu glomerularne filtracije.

Na glavno razlike u farmakodinamici Antagonisti receptora angiotenzina II i ACE inhibitori uključuju:

• Kod propisivanja antagonista receptora angiotenzina II uočena je izraženija eliminacija bioloških učinaka angiotenzina II u tkivima nego kod primjene ACE inhibitora.
• Stimulirajući učinak angiotenzina II na receptore angiotenzina-2 pojačava vazodilatacijske i antiproliferativne učinke antagonista receptora angiotenzina II.
• Antagonisti angiotenzin II receptora imaju blaži učinak na bubrežnu hemodinamiku nego kod primjene ACE inhibitora.
• Kod propisivanja antagonista receptora angiotenzina II nema nuspojava povezanih s aktivacijom kininskog sustava.

Renoprotektivni učinak lijekova ove skupine očituje se i smanjenjem mikroalbuminurije u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i dijabetičkom nefropatijom.

Renoprotektivni učinci antagonista receptora angiotenzina II opaženi su kada se koriste u dozama manjim od onih koje proizvode hipotenzivni učinak. Ovo može imati dodatno kliničko značenje u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem bubrega ili zatajenjem srca.

Natrijuretsko djelovanje Antagonisti receptora angiotenzina II povezani su s blokadom receptora angiotenzina-1, koji reguliraju reapsorpciju natrija u distalnim tubulima bubrega. Stoga se primjenom lijekova ove skupine povećava izlučivanje natrija urinom.

Dijeta s niskim udjelom natrijeve soli potencira bubrežne i neurohumoralne učinke antagonista receptora angiotenzina II: razina aldosterona se značajnije smanjuje, sadržaj renina u plazmi raste, a stimulacija natriureze opaža se u pozadini nepromijenjene brzine glomerularne filtracije. . Povećanim unosom kuhinjske soli u organizam ti učinci slabe.

Farmakokinetički parametri antagonista receptora angiotenzina II posredovani su lipofilnošću ovih lijekova. Losartan je najhidrofilniji, a telmisartan najlipofilniji među lijekovima iz ove skupine.

Ovisno o lipofilnosti, mijenja se volumen distribucije antagonista receptora angiotenzina II. Telmisartan ima najveću stopu.

Antagonisti receptora angiotenzina II razlikuju se po svojim farmakokinetičkim karakteristikama: bioraspoloživosti, poluživotu, metabolizmu.

Valsartan, losartan, eprosartan karakterizira niska i promjenjiva bioraspoloživost (10-35%). Najnovija generacija antagonista angiotenzin II receptora (kandesartan, telmisartan) ima veću bioraspoloživost (50-80%).

Nakon oralne primjene antagonista receptora angiotenzina II maksimalne koncentracije ovih lijekova u krvi postižu se nakon 2 sata, a kod dugotrajne redovite primjene ravnotežna koncentracija se uspostavlja nakon 5-7 dana.

Antagonisti receptora angiotenzina II karakterizirani su visokim stupnjem vezanja na proteine ​​plazme (više od 90%), uglavnom albumin, djelomično s α1-kiselim glikoproteinom, γ-globulinom i lipoproteinima. Međutim, snažno vezanje za proteine ​​ne utječe na klirens iz plazme i volumen distribucije lijekova u ovoj skupini.

Antagonisti receptora angiotenzina II imaju dugi poluživot - od 9 do 24 sata.Zbog ovih značajki, učestalost primjene lijekova u ovoj skupini je 1 put / dan.

Lijekovi iz ove skupine podliježu djelomičnom (manje od 20%) metabolizmu u jetri pod djelovanjem glukuronil transferaze ili mikrosomalnog sustava jetre koji uključuje citokrom P450. Potonji je uključen u metabolizam losartana, irbesartana i kandesartana.

Put eliminacije antagonista angiotenzin II receptora je pretežno ekstrarenalni – više od 70% doze. Manje od 30% doze izlučuje se putem bubrega.

Farmakokinetički parametri antagonista angiotenzin II receptora

Droga	Bioraspoloživost (%)	Vezanje za proteine ​​plazme (%)	Najveća koncentracija (h)	Poluživot (h)	Volumen distribucije (l)	Izlučivanje (%)
						Hepatična	Bubrežna
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Više od 75	20
Kandesartan	42	Preko 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Više od 98	0,5-1	24	500	Više od 98	Manje od 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U bolesnika s teškim oštećenjem jetre može se uočiti povećanje bioraspoloživosti, maksimalne koncentracije i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) losartana, valsartana i telmisartana.

Podskupina lijekova isključen. Upaliti

Opis

Antagonisti angiotenzin II receptora ili blokatori AT 1 receptora jedna su od novih skupina antihipertenziva. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcioniranje renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kroz interakciju s angiotenzinskim receptorima.

RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka, patogenezi arterijske hipertenzije i kroničnog zatajenja srca (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzin (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi koji se u tijelu stvaraju iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2 globulin) krvne plazme sintetiziran u jetri. Pod utjecajem renina (enzim koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega) polipeptid angiotenzinogena, koji nema presorsku aktivnost, hidrolizira se, stvarajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid koji je lako podložan daljnjim transformacijama. Pod utjecajem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), koji nastaje u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivan endogeni presorski spoj.

Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS. Ima snažan vazokonstriktorni učinak, povećava periferni vaskularni otpor i uzrokuje brzi porast krvnog tlaka. Osim toga, potiče izlučivanje aldosterona, au visokim koncentracijama pojačava izlučivanje antidiuretskog hormona (povećana reapsorpcija natrija i vode, hipervolemija) te uzrokuje aktivaciju simpatikusa. Svi ti učinci doprinose razvoju hipertenzije.

Angiotenzin II se brzo metabolizira (vrijeme poluraspada - 12 minuta) uz sudjelovanje aminopeptidaze A uz stvaranje angiotenzina III, a zatim pod utjecajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimulira stvaranje aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama i ima pozitivno inotropno djelovanje. Pretpostavlja se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.

Poznato je da uz RAAS sistemskog krvotoka, čija aktivacija dovodi do kratkotrajnih učinaka (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni tlak, lučenje aldosterona), postoje lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS uzrokuje dugotrajne učinke angiotenzina II koji se očituju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .

Sada je pokazano da kod ljudi, uz ACE-ovisni put za pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putovi koji uključuju kimaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Kimaze, ili proteaze slične kimotripsinu, glikoproteini su molekularne težine od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima prevladavaju ACE-ovisni ili alternativni putovi stvaranja angiotenzina II. Tako su srčana serin proteaza, njezina DNA i mRNA pronađene u tkivu ljudskog miokarda. Štoviše, najveća količina ovog enzima sadržana je u miokardu lijeve klijetke, gdje kimazni put čini više od 80%. Nastajanje angiotenzina II ovisno o kemazi prevladava u intersticiju miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju, dok se nastajanje angiotenzina II ovisno o ACE događa u krvnoj plazmi.

Angiotenzin II također može nastati izravno iz angiotenzinogena putem reakcija kataliziranih tkivnim aktivatorom plazminogena, toninom, katepsin G itd.

Vjeruje se da aktivacija alternativnih putova za stvaranje angiotenzina II ima važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.

Fiziološki učinci angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na staničnoj razini preko specifičnih angiotenzinskih receptora.

Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.

Kod ljudi su identificirana i najpotpunije proučena dva podtipa membranski vezanih G-protein spregnutih receptora angiotenzina II - podtipovi AT 1 i AT 2.

AT 1 receptori su lokalizirani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih žila, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, bubrezima, plućima iu nekim područjima mozga.

Većina fizioloških učinaka angiotenzina II, uključujući one nepovoljne, posredovana je AT1 receptorima:

Arterijska vazokonstrikcija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (osobito eferentnih), povišeni hidraulički tlak u bubrežnim glomerulima,

Povećana reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima,

Izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde

Izlučivanje vazopresina, endotelina-1,

Otpuštanje renina

Povećano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih živčanih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sustava,

Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularne i srčane remodelacije.

U arterijskoj hipertenziji na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, učinci angiotenzina II posredovani receptorom AT1 izravno ili neizravno doprinose povećanju krvnog tlaka. Osim toga, stimulacija ovih receptora popraćena je štetnim učinkom angiotenzina II na kardiovaskularni sustav, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje stijenki arterija itd.

Učinci angiotenzina II, posredovani AT 2 receptorima, otkriveni su tek posljednjih godina.

Velik broj AT 2 receptora pronađen je u tkivima fetusa (uključujući mozak). U postnatalnom razdoblju smanjuje se broj AT 2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebno na miševima kod kojih je gen koji kodira AT 2 receptore poremećen, sugeriraju njihovu uključenost u procese rasta i sazrijevanja, uključujući staničnu proliferaciju i diferencijaciju, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.

AT 2 receptori nalaze se u srcu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, nekim područjima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atretiziranim folikulima jajnika, a također i u kožnim ranama. Dokazano je da se broj AT 2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne žile), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ti receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane stanične smrti (apoptoze).

Novija istraživanja pokazuju da su kardiovaskularni učinci angiotenzina II posredovani AT 2 receptorima suprotni učincima izazvanim stimulacijom AT 1 receptora i relativno su slabo izraženi. Stimulacija AT 2 receptora popraćena je vazodilatacijom, inhibicijom rasta stanica, uklj. supresija stanične proliferacije (endotelne i glatke mišićne stanice vaskularne stijenke, fibroblasti itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.

Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa 2 (AT 2) kod ljudi i njihov odnos s kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.

Sintetizirani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319) koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS-a.

Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja malo su proučavani.

Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, koji se razlikuju po svom afinitetu za peptidne agoniste angiotenzina II (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi) izolirani su iz stanične kulture štakorskog mesangija. Podtip AT 1c receptora, čija fiziološka uloga još nije jasna, izoliran je iz placente štakora.

AT 3 receptori s afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama; njihova je funkcija nepoznata. AT 4 receptori nalaze se na endotelnim stanicama. U interakciji s tim receptorima, angiotenzin IV stimulira otpuštanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT 4 receptori se također nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerojatno u mozgu, posreduju kognitivne funkcije. Uz angiotenzin IV, angiotenzin III također ima tropizam za AT 4 receptore.

Dugogodišnja istraživanja RAAS-a ne samo da su otkrila važnost ovog sustava u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularne patologije, te utjecaju na funkcije ciljnih organa među kojima su najvažniji srce, krvne žile, bubrege i mozak, ali i dovelo do stvaranja lijekova, ciljano djelujući na pojedine dijelove RAAS-a.

Znanstvena osnova za stvaranje lijekova koji djeluju blokiranjem angiotenzinskih receptora bilo je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i tako smanjiti aktivnost RAAS inhibitori stvaranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori stvaranja ili aktivnosti ACE, protutijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetske nepeptidni spojevi, posebno blokirajući AT 1 receptore, itd.

Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidni spoj po strukturi sličan angiotenzinu II. Saralazin blokira presorski učinak angiotenzina II i smanjuje tonus perifernih žila, smanjuje sadržaj aldosterona u plazmi i snižava krvni tlak. Međutim, do sredine 70-ih, iskustvo s uporabom saralazina pokazalo je da on ima djelomična agonistička svojstva iu nekim slučajevima daje slabo predvidljiv učinak (u obliku prekomjerne hipotenzije ili hipertenzije). Istodobno, dobar hipotenzivni učinak očitovao se u uvjetima povezanim s visokim razinama renina, dok je u pozadini niske razine angiotenzina II ili s brzim ubrizgavanjem krvni tlak porastao. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.

Početkom 90-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT1 receptora, učinkovit kada se uzima oralno - losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivno sredstvo.

Trenutačno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi nekoliko sintetskih nepeptidnih selektivnih blokatora AT1 ili su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nisu još registriran u Rusiji).

Postoji nekoliko klasifikacija antagonista angiotenzin II receptora: prema kemijskoj strukturi, farmakokinetičkim karakteristikama, mehanizmu vezanja na receptore itd.

Na temelju njihove kemijske strukture, nepeptidni blokatori AT 1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne skupine:

Derivati ​​bifenil tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenilni netetrazolski spojevi - telmisartan;

Nebifenilni netetrazolski spojevi - eprosartan.

Na temelju prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora dijele se na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Tako sami valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.

Osim toga, blokatori AT 1 razlikuju se ovisno o prisutnosti ili odsutnosti aktivnih metabolita. Losartan i tazosartan imaju aktivne metabolite. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (farmakološka aktivnost EXP-3174 je 10-40 puta veća od losartana).

Prema mehanizmu vezanja na receptore, blokatori AT 1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekompetitivne antagoniste angiotenzina II. Stoga se losartan i eprosartan reverzibilno vežu na AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj. pod određenim uvjetima, na primjer, s povećanjem razine angiotenzina II kao odgovor na smanjenje volumena krvi, mogu se istisnuti s veznih mjesta ), dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, kao i aktivni metabolit losartana EXP−3174 djeluju kao nekompetitivni antagonisti i ireverzibilno se vežu za receptore.

Farmakološki učinak lijekova u ovoj skupini je zbog uklanjanja kardiovaskularnih učinaka angiotenzina II, uklj. vazopresor.

Smatra se da se antihipertenzivni učinak i drugi farmakološki učinci antagonista angiotenzin II receptora ostvaruju na više načina (jedan izravni i nekoliko neizravnih).

Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove skupine povezan je s blokadom AT1 receptora. Svi oni su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT1 receptore premašuje afinitet za AT2 receptore tisućama puta: za losartan i eprosartan više od tisuću puta, telmisartan - više od 3 tisuće, irbesartan - 8,5 tisuća, aktivni metabolit losartana EXP −3174 i kandesartan - 10 tisuća, olmesartan - 12,5 tisuća, valsartan - 20 tisuća puta.

Blokada AT1 receptora sprječava razvoj učinaka angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprječava štetne učinke angiotenzina II na vaskularni tonus i prati smanjenje visokog krvnog tlaka. Dugotrajna primjena ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih učinaka angiotenzina II na vaskularne glatke mišićne stanice, mezangijske stanice, fibroblaste, smanjenja hipertrofije kardiomiocita itd.

Poznato je da su AT1 receptori stanica jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni u proces regulacije oslobađanja renina (prema principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzacijsko povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.

U uvjetima povišene razine angiotenzina II u pozadini blokade AT1 receptora, očituju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju kroz stimulaciju AT2 receptora i izražena u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd.

Osim toga, u pozadini povećane razine angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje iz angiotenzina I pod djelovanjem neutralne endopeptidaze i iz angiotenzina II pod djelovanjem prolil endopeptidaze i još je jedan efektorski peptid RAAS-a koji ima vazodilatacijski i natriuretski učinak. Učinci angiotenzina-(1-7) posredovani su takozvanim, još neidentificiranim, AT x receptorima.

Nedavna istraživanja endotelne disfunkcije u hipertenziji sugeriraju da kardiovaskularni učinci blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i učincima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobiveni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinih kliničkih studija prilično su kontradiktorni. Možda se u pozadini blokade AT1 receptora povećava sinteza i oslobađanje dušikovog oksida ovisna o endotelu, što potiče vazodilataciju, smanjenu agregaciju trombocita i smanjenu proliferaciju stanica.

Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućuje izražen antihipertenzivni i organoprotektivni učinak. U pozadini blokade AT 1 receptora, štetni učinci angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za angiotenzin II receptore) na kardiovaskularni sustav su inhibirani i, vjerojatno, njegov zaštitni učinak se očituje (stimulacijom AT 2 receptore), a učinak također razvija angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ti učinci pridonose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog učinka angiotenzina II na vaskularne i srčane stanice.

Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatorskih procesa u simpatičkom živčanom sustavu. Blokirajući presinaptičke AT1 receptore simpatičkih neurona u središnjem živčanom sustavu, inhibiraju otpuštanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenergičkih receptora u glatkim mišićima krvnih žila, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatacijskog djelovanja karakterističniji za eprosartan. Podaci o učinku losartana, irbesartana, valsartana itd. na simpatički živčani sustav (koji se manifestirao pri dozama većim od terapijskih) vrlo su kontradiktorni.

Svi blokatori receptora AT 1 djeluju postupno, antihipertenzivni učinak se razvija glatko, unutar nekoliko sati nakon uzimanja jedne doze i traje do 24 sata. Redovitom primjenom izraženi terapijski učinak obično se postiže nakon 2-4 tjedna (do 6 tjedana) liječenja.

Farmakokinetičke značajke ove skupine lijekova čine njihovu upotrebu pogodnom za pacijente. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Dovoljna je jedna doza za dobar hipotenzivni učinak tijekom dana. Jednako su učinkoviti kod bolesnika različitog spola i dobi, uključujući i bolesnike starije od 65 godina.

Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visok antihipertenzivni i izražen organoprotektivni učinak te se dobro podnose. To im omogućuje da se zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima koriste za liječenje bolesnika s kardiovaskularnom patologijom.

Glavna indikacija za kliničku primjenu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća je monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima (za srednje teške i teške oblike).

Trenutačno se prema preporukama WHO/ISH (International Society of Hypertension) prednost daje kombiniranoj terapiji. Najracionalnija opcija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija s tiazidnim diureticima. Dodavanje diuretika u malim dozama (primjerice 12,5 mg hidroklorotiazida) može povećati učinkovitost terapije, što potvrđuju rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Stvoreni su lijekovi koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hidroklorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidroklorotiazid) itd. .

Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT i dr.) pokazale su učinkovitost primjene određenih antagonista AT 1 receptora u CHF. Rezultati ovih studija su kontroverzni, ali općenito govore o visokoj učinkovitosti i boljoj (u usporedbi s ACE inhibitorima) podnošljivosti.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija pokazuju da blokatori receptora podtipa AT 1 ne samo da sprječavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već također uzrokuju obrnuti razvoj hipertrofije lijeve klijetke (LVH). Konkretno, pokazalo se da su uz dugotrajnu terapiju losartanom bolesnici pokazali tendenciju smanjenja veličine lijeve klijetke u sistoli i dijastoli te povećanje kontraktilnosti miokarda. Pri dugotrajnoj primjeni valsartana i eprosartana u bolesnika s arterijskom hipertenzijom zabilježena je regresija LVH. Pokazalo se da neki blokatori AT1 receptora poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. u dijabetičkoj nefropatiji, kao i pokazatelji središnje hemodinamike u CHF. Do sada je malo kliničkih opažanja o učinku ovih lijekova na ciljne organe, ali se istraživanja u ovom području aktivno nastavljaju.

Kontraindikacije za primjenu blokatora receptora angiotenzina AT1 su individualna preosjetljivost, trudnoća i dojenje.

Podaci dobiveni pokusima na životinjama pokazuju da lijekovi koji imaju izravan učinak na RAAS mogu uzrokovati oštećenje fetusa, smrt fetusa i novorođenčeta. Učinak na fetus posebno je opasan u drugom i trećem tromjesečju trudnoće, jer moguć je razvoj hipotenzije, kranijalne hipoplazije, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Ne postoje izravni pokazatelji razvoja takvih defekata pri uzimanju blokatora AT1 receptora, međutim, lijekovi ove skupine ne smiju se koristiti tijekom trudnoće, a ako se tijekom liječenja otkrije trudnoća, njihovu upotrebu treba prekinuti.

Nema podataka o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodre u majčino mlijeko žena. Međutim, u pokusima na životinjama utvrđeno je da prodiru u mlijeko štakora u laktaciji (u mlijeku štakora nalaze se značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste kod dojilja, a ako je terapija potrebna majci, dojenje se zaustavlja.

Primjenu ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi treba izbjegavati budući da sigurnost i učinkovitost njihove primjene u djece nisu utvrđene.

Postoji niz ograničenja za terapiju antagonistima AT1 angiotenzinskih receptora. Potreban je oprez u bolesnika sa smanjenim volumenom krvi i/ili hiponatrijemijom (tijekom liječenja diureticima, ograničenog unosa soli uz dijetu, proljev, povraćanje), kao i u bolesnika na hemodijalizi jer Može se razviti simptomatska hipotenzija. Procjena omjera rizika i koristi neophodna je u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom uzrokovanom bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom renalne arterije jednog bubrega, jer pretjerana inhibicija RAAS-a u tim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Koristite s oprezom kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije potrebno je pratiti razine kalija i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s primarnim hiperaldosteronizmom, jer u ovom slučaju lijekovi koji inhibiraju RAAS su neučinkoviti. Nema dovoljno podataka o primjeni u bolesnika s teškom bolešću jetre (npr. ciroza).

Do sada zabilježene nuspojave antagonista angiotenzin II receptora obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava usporediva je s placebom, što potvrđuju i rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešće nuspojave su glavobolja, vrtoglavica, opća slabost i dr. Antagonisti angiotenzinskih receptora ne utječu izravno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida te posljedično ne uzrokuju suhi kašalj koji se često javlja tijekom liječenje ACE inhibitorima.

Kod uzimanja lijekova ove skupine nema učinka hipotenzije prve doze, koja se javlja kod uzimanja ACE inhibitora, a naglo povlačenje nije popraćeno razvojem povratne hipertenzije.

Rezultati multicentričnih placebom kontroliranih studija pokazuju visoku učinkovitost i dobru podnošljivost antagonista AT 1 angiotenzin II receptora. Međutim, zasad je njihova uporaba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim posljedicama uporabe. Prema mišljenju stručnjaka WHO/ITF, njihova uporaba za liječenje arterijske hipertenzije preporučljiva je u slučaju intolerancije na ACE inhibitore, posebice u slučaju anamneze kašlja uzrokovanog ACE inhibitorima.

Trenutno su u tijeku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrične studije posvećene proučavanju učinkovitosti i sigurnosti primjene antagonista receptora angiotenzina II, njihov učinak na mortalitet, trajanje i kvalitetu života bolesnika te usporedbu s antihipertenzivima i drugim lijekovima u liječenju arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca. , ateroskleroza itd.

Droge

droge - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9