Lijekovi nove generacije za hipertenziju: popis lijekova. Liječenje arterijske hipertenzije (hipertenzije) inhibitorom renina Kako izravni inhibitor renina pomaže kod hipertenzije?

Povratak na broj

Izravni inhibitori renina - nova klasa antihipertenziva: potencijalne mogućnosti i izgledi

Prema klasičnim konceptima renin-angiotenzinski sustav (RAS) ima ključnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka i ravnoteže vode i elektrolita. Istraživanja posljednjih desetljeća pokazala su veliku važnost pojačane aktivnosti RAS-a u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije (AH), zatajenja srca (ZS), kronične bubrežne bolesti (CKD) i sistemske ateroskleroze. Osim toga, RAS je izravno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih tvari. Glavni dirigent koji osigurava gotovo sve poznate učinke RAS-a je angiotenzin II. Potonji ostvaruje svoje toničke učinke stimulacijom specifičnih receptora. Utvrđeno je da aktivacija AT 1 i AT 2 receptora dovodi do suprotnih rezultata. AT 1 receptori uzrokuju vazokonstriktorni učinak, stimuliraju otpuštanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina i kortikotropin-oslobađajućeg faktora. Fiziološka uloga AT3-, AT4- i ATx receptora nastavlja se proučavati.

U istraživanju in vitro I in vivo Utvrđeno je da angiotenzin II potiče nakupljanje kolagenskog matriksa, proizvodnju citokina, adhezijskih molekula, aktivaciju unutarstaničnog signalnog sustava (višestruke unutarstanične signalne kaskade) putem stimulacije mitogenom aktivirane protein kinaze, tirozin kinaze i raznih transkripcijskih faktora.

Brojne studije potvrdile su uključenost aktivacije RAS-a u procese remodeliranja srca. Stoga se velika važnost pridaje sudjelovanju angiotenzina II u stvaranju patološke hipertrofije lijeve klijetke (LV), koja je povezana ne samo s povećanjem mase miokarda, već je povezana i s kvalitativnim promjenama u kardiomiocitu i nakupljanje izvanstaničnog kolagenskog matriksa. Angiotenzin II izravno potiče povećanu ekspresiju gena fetalnog fenotipa, kao što su geni za teške lance β-miozina, skeletni α-aktin i atrijski natriuretski faktor. Povećanje ekspresije fetalnih izoformi kontraktilnih proteina dovodi do povećanja mase LV s naknadnim smanjenjem relaksacije, a zatim i ukupne pumpne funkcije srca. Osim toga, angiotenzin II potiče ekspresiju immediate-early ili fetalnih gena, kao što su jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, koji su odgovorni za intenzitet intracelularne sinteze proteina. Iako uloga aktivacije ovih gena nije potpuno jasna, mnogi istraživači povezuju povećanje njihove ekspresije s poremećajem unutarstanične signalne kaskade i aktivacijom fetalnog tipa metabolizma.

Utvrđeno je da angiotenzin II može igrati središnju ulogu u procesima remodeliranja arterija, intenziviranja oksidativnog stresa i apoptoze. Osim toga, angiotenzin II može biti uključen u nastanak i progresiju arterijske hipertenzije, zatajenja srca, aterosklerotskog oštećenja krvnih žila, dijabetičke i nedijabetičke nefropatije, angiopatije kod dijabetes melitusa, eklampsije u trudnoći, Alzheimerove bolesti i mnogih drugih bolesti.

Treba napomenuti da je štetni učinak angiotenzina II na progresiju kardiovaskularnih bolesti neovisan o njegovom vazopresorskom učinku. Međutim, sudjelovanje većine molekularnih i staničnih mehanizama RAS-a u progresiji kardiovaskularnih bolesti potvrđeno je eksperimentalnim studijama, odn. in vitro. U tom smislu, klinički i prognostički značaj mnogih od njih tek treba utvrditi.

Stoga se čini da je angiotenzin II središnja karika u složenoj kaskadi aktivacije RAS-a, koja ima negativan utjecaj na strukturne i funkcionalne karakteristike kardiovaskularnog sustava. Međutim, izlučivanje renina prvi je i najvažniji korak u povećanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II i ostalih proizvoda kaskade RAS općenito. Štoviše, provedba svih naknadnih učinaka RAS-a modulirana je utjecajem renina na specifične receptore. Potonji su prisutni ne samo u mezangijskom tkivu bubrega, kao što se ranije pretpostavljalo, već iu subendotelu arterija, uključujući bubrežne i koronarne. Renin ima veliki afinitet za stvaranje specifične veze s vlastitim receptorima. Renin vezan za receptor inducira niz unutarstaničnih procesa, čiji je rezultat povećano stvaranje angiotenzina II. Treba napomenuti da opisana vrsta receptora ima sposobnost vezanja prorenina s naknadnom provedbom procesa aktivacije sinteze angiotenzina II. Sada je utvrđeno da je prorenin snažan prediktor mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetes melitusa, iako mehanizam na kojem se temelji ovaj proces nije potpuno jasan. U tom smislu, ograničavanje aktivnosti komponenti RAS-a smatra se učinkovitom metodom intervencije lijekova u progresiji kardiovaskularnih bolesti.

Valja napomenuti da se posljednjih godina provodi farmakološka kontrola aktivnosti RAS-a u smjeru ograničavanja proizvodnje angiotenzina II inhibicijom angiotenzin-konvertirajućeg enzima, blokadom angiotenzina II i receptora aldosterona, kao i ograničavanjem lučenja renina, uglavnom upotrebom beta-blokatora. U isto vrijeme, brojne studije su pokazale da je odgovarajuće smanjenje aktivnosti RAS-a postulirano, a ne stvarno postignuto. Utvrđeno je da je uporaba inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) ili antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) često povezana s aktivacijom alternativnih putova aktivacije RAS-a. Dakle, za ACE inhibitore to je povezano s povećanjem aktivnosti tkivnih kimaza i proteaza, kao i izlučivanje renina i aldosterona, a za ARA - s povećanjem sinteze angiotenzina II i aldosterona bez odgovarajućeg povećanja u skup endogenog bradikinina. U kliničkom smislu, ovaj se fenomen očituje u tzv. escape fenomenu antihipertenzivnog i organoprotektivnog djelovanja blokatora RAS-a tijekom njihove dugotrajne primjene. Pokušaji prevladavanja ove pojave uključuju korištenje kombinacija "ACEI + ARA", "ACEI + beta-blokator", "ACEI + spironolakton (eplerenon)". Pojava izravnih inhibitora renina (DRI), koji pomažu smanjiti izlučivanje potonjeg i ograničavaju intenzitet proizvodnje angiotenzina II, počela se razmatrati kao mogući način postizanja potpunije kontrole nad aktivnošću RAS-a i prevladavanja bijega fenomen.

Cyrenes - nova klasa antihipertenzivnih lijekova

Prvi PIR-ovi (enalkiren, remikiren, zankiren) sintetizirani su sredinom 70-ih godina prošlog stoljeća, a klinički rezultati o njihovoj primjeni kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s hipertenzijom dostupni su od kasnih 80-ih godina. Međutim, istraživači su naišli na brojne poteškoće, uglavnom povezane s iznimno niskom bioraspoloživošću PIR-a u gastrointestinalnom traktu (manje od 2), kratkim poluživotom i niskom stabilnošću komponenata u obliku tableta, što je značajno ograničavalo potencijalni terapijski potencijal kirene općenito. U tom smislu, kireni se dosta dugo nisu smatrali obećavajućom klasom antihipertenzivnih lijekova, pogotovo jer su devedesete godine prošlog stoljeća bile vrhunac ACEI-a, a kraj tisućljeća - ARA. Prvi uspjeh kirena došao je tek nakon sinteze CGP 60536, nepeptidnog malomolekulskog inhibitora renina pogodnog za oralnu primjenu, nazvanog aliskiren. Lijek je do danas prošao sve faze kliničkih ispitivanja i od travnja 2007. preporučen je za liječenje hipertenzije u SAD-u i zemljama Europske unije.

Farmakokinetički i farmakodinamički učinci aliskirena

Aliskiren ima povoljna fizikalno-kemijska svojstva, uključujući visoku topljivost (> 350 mg/ml pri pH = 7,4) i hidrofilnost, što značajno poboljšava bioraspoloživost lijeka. U eksperimentalnim uvjetima utvrđeno je da se nakon uzimanja prve doze vršna koncentracija u plazmi postiže nakon 1-2 sata, bioraspoloživost je unutar 16,3%, a poluvijek je 2,3 sata. U zdravih dobrovoljaca procijenjena su farmakokinetička svojstva lijeka u rasponu doza od 40 do 1800 mg/dan. . Pokazalo se da koncentracija aliskirena u plazmi progresivno raste nakon uzimanja raspona doza od 40-640 mg/dan, dostižući maksimum nakon 3-6 sati.Prosječno poluvijek je 23,7 sati. Štoviše, stabilnost sadržaja aliskirena u plazmi opaža se nakon 5-8 dana kontinuirane uporabe. Osim toga, istraživači su primijetili sposobnost lijeka da se umjereno akumulira kada se koristi u visokim dozama, kao i prisutnost izravne ovisnosti razine bioraspoloživosti o unosu hrane. Treba napomenuti da farmakokinetička svojstva aliskirena ne ovise o glikemiji natašte i koncentraciji glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Osim toga, lijek ima usporediv kinetički profil među različitim rasama i etničkim grupama. Aliskiren se umjereno veže za proteine ​​plazme, a intenzitet te interakcije ne ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Eliminacija lijeka se provodi nepromijenjena u žuč, izlučivanje urinom je manje od 1%. Osobitosti lijeka su niska konkurencija s drugim lijekovima za vezanje na proteine ​​krvne plazme i odsutnost potrebe za razgradnjom na citokromima sustava P450. Aliskiren u širokom rasponu doza nema klinički značajan učinak na metabolizam varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina i digoksina. Osim toga, lijek u dnevnoj dozi od 300 mg oralno ne mijenja farmakokinetički profil drugih antihipertenziva, kao što su ramipril (10 mg/dan), amlodipin (10 mg/dan), valsartan (320 mg/dan), hidroklorotiazid (25 mg/dan).dana).

Aliskiren je visoko selektivni nepeptidni inhibitor sinteze renina, superioran u tom pogledu u odnosu na druge članove svoje klase. Lijek nema dodatne inhibitorne učinke na druge aspartat peptidaze, poput katepsina D i pepsina, ni eksperimentalno ni klinički. Štoviše, aliskiren dovodi do značajne blokade izlučivanja renina čak i u relativno niskim dozama i uz ograničenu bioraspoloživost.

Rane studije 1. i 2. faze pokazale su da lijek osigurava učinkovitu blokadu RAS-a i smanjenje sustavnog krvnog tlaka ovisno o dozi. Dakle, kod zdravih dobrovoljaca lijek, kada se primijeni jednokratno u usporedbi s placebom, dovodi do gotovo 80% smanjenja početne koncentracije angiotenzina II, iako se sadržaj renina u plazmi smanjuje više od deset puta. Povećanje vremena promatranja s jednog na osam dana uz nastavak stalne primjene aliskirena pridonijelo je održavanju duboke blokade RAS-a zbog smanjenja količine angiotenzina II u plazmi za 75% od početne razine. U dozi od 160 mg/dan aliskiren ima isti depresivni učinak na koncentraciju angiotenzina II u plazmi kao ACE inhibitor enalapril u dozi od 20 mg/dan. Osim toga, u dozi većoj od 80 mg/dan, lijek potiče značajnu regresiju razine aldosterona u plazmi (Nussberger i sur., 2002.).

U kohorti bolesnika s hipertenzijom, tijekom četiri tjedna terapije, aliskiren u dozi od 75 mg/dan doveo je do smanjenja aktivnosti renina u plazmi (PAR) za 34 ± 7% od početne razine; nakon povećanja doze na 150 mg/dan, lijek je pridonio smanjenju PAR-a za 27 ± 6% do kraja osmog tjedna kontinuirane primjene. Treba napomenuti da početno značajno smanjenje aktivnosti renina u plazmi prati postupno povećanje koje ne doseže početnu razinu. Važno je da ovaj fenomen nije popraćen gubitkom antihipertenzivnog učinka lijeka. Unatoč tome, mogućnost pojave fenomena "izbjegavanja" izlučivanja renina pod utjecajem aliskirena dovela je do potrebe za nastavkom istraživanja u smjeru procjene izgleda za učinkovitost kombinacije PIR-a i ARA-e, koji također mogu smanjiti aktivnost renina u plazmi. Tako je u maloj pilot-križnoj studiji utvrđeno da je aliskiren u dozi od 300 mg/dan bio bolji od valsartana u dozi od 160 mg/dan u smislu smanjenja aktivnosti renina u plazmi. Međutim, pokazalo se da je kombinacija aliskirena i valsartana u pola dnevnih doza poželjnija u usporedbi s izoliranom primjenom svakog lijeka u smislu njegove sposobnosti blokiranja aktivnosti RAS-a. To se odrazilo na dublje smanjenje ne samo PAR-a, već i razina angiotenzina II i angiotenzina II. Istraživači su zaključili da su učinci oba lijeka na aktivnost RAS sinergistički. Slične podatke dobili su O'Brien i sur. (2007.) pri primjeni aliskirena (150 mg/dan) u kombinaciji s hidroklorotiazidom, ramiprilom ili irbesartanom u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom. Ispostavilo se da je aliskiren pridonio značajnom smanjenju PAR-a za 65% (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Dakle, aliskiren je sposoban prilično ozbiljno blokirati RAS, što je popraćeno očekivanim kliničkim učincima u obliku smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja sistemskog krvnog tlaka. Međutim, lijek nije bez fundamentalno negativnih svojstava, prvenstveno povezanih s provedbom fenomena "izbjegavanja" PAR-a, koji je u načelu karakterističan za sve lijekove koji posreduju svoj farmakodinamski učinak kroz kroničnu blokadu RAS-a. Utvrđeno je da teorijska zabrinutost u vezi sa smanjenjem učinkovitosti aliskirena zbog obnove izlučivanja renina ili prisutnosti sindroma ustezanja nakon naglog prekida liječenja nije podržana kliničkim opažanjima.

Rezultati velikih kliničkih studija o primjeni aliskirena u bolesnika s arterijskom hipertenzijom

Studije kliničke učinkovitosti aliskirena bile su usmjerene na dobivanje dokaza o postojanju njegovih prednosti u pogledu antihipertenzivnog potencijala i sposobnosti ostvarivanja blagotvornog učinka na ciljne organe, u usporedbi s placebom, s drugim predstavnicima antihipertenziva, uključujući ACEI i ARB.

Uspoređujući terapijski potencijal aliskirena s drugim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je lijek u rasponu doza od 75, 150, 300 mg dnevno jednako učinkovit kao hidroklorotiazid u dozama od 6,25; 12,5 i 25 mg dnevno. Istodobno, u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljne razine krvnog tlaka pri primjeni aliskirena u dozi od 75 mg / dan bila je 51,9%, a kada je dnevna doza povećana na 300 mg - 63,9% . Prema Sica i sur. (2006.) da bi se postigla odgovarajuća kontrola hipertenzije u gotovo 45% bolesnika s blagim i umjerenim krvnim tlakom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, ukazala se potreba za dodatnim diuretikom. Utvrđeno je da aliskiren u rasponu doza (37,5; 75; 150; 300 mg oralno jednokratno) pokazuje sposobnost ovisno o dozi sniziti sustavni krvni tlak. U isto vrijeme, težina antihipertenzivnog učinka aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg/dan bila je ekvivalentna 100 mg/dan losartana. Prema istraživanju Gradmana i sur. (2005.), aliskiren u dozi od 150 mg/dan imao je sličnu učinkovitost i bio je usporediv po sigurnosti s irbesartanom u istoj dozi. U randomiziranoj, kontroliranoj, unakrsnoj, 8-tjednoj studiji koja je uključivala 1123 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, pokazalo se da je monoterapija aliskirenom u rasponu doza od 75, 150 i 300 mg na dan jednako učinkovita kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg dnevno. Istodobno, kombinirana primjena aliskirena i valsartana ima sinergistički učinak na stupanj sniženja krvnog tlaka i premašuje učinkovitost svake komponente ove kombinacije kao monoterapije.

Weir i sur. (2006.), u meta-analizi osam RCT-ova (n = 8570), otkrili su da kod bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom, monoterapija aliskirenom (75-600 mg/dan) dovodi do sniženja krvnog tlaka ovisno o dozi, bez obzira na dob i spol bolesnika.

Općenito, treba napomenuti da je aliskiren jednako učinkovit u smanjenju uredskog i 24-satnog krvnog tlaka kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova, te može biti nešto učinkovitiji od rutinski korištenih doza ACEI i ARB. Potonja okolnost može se povezati s dugim poluvijekom aliskirena, koji osigurava odgovarajuću kontrolu krvnog tlaka ujutro. Ova činjenica vjerojatno ima važne kliničke implikacije u prevenciji kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja.

Organoprotektivna svojstva aliskirena

Utvrđeno je da kronična blokada RAS-a u bolesnika s hipertenzijom poboljšava kliničke ishode ne samo zbog sniženja krvnog tlaka, već i, moguće, zbog učinkovite zaštite organa. U isto vrijeme, naširoko se raspravlja o doprinosu intrinzičnih svojstava antihipertenzivnih lijekova smanjenju globalnog kardiovaskularnog rizika. Smatra se da je upravo kontrola krvnog tlaka glavna odrednica u provedbi organoprotektivnog djelovanja antihipertenzivne terapije. Međutim, PIR potencijalno mogu imati korisne učinke na krajnje organe i kliničke ishode. Pretpostavlja se da aliskiren može imati organoprotektivni učinak inhibicijom specifičnih reninskih receptora prisutnih u mezangijskom tkivu bubrega i subendotelu bubrežnih i koronarnih arterija. Osim toga, postoje dokazi o povoljnom učinku aliskirena na aktivnost lokalnog bubrežnog RAS-a.

Eksperiment je dokazao sposobnost aliskirena da inducira vazodilataciju bubrežnih arterija i pospješuje povećanje minutne diureze, dovede do preokreta albuminurije i također pridonese smanjenju hipertrofije LV. U isto vrijeme, reno- i kardioprotektivne kvalitete aliskirena bile su usporedive s onima valsartana.

U kliničkim ispitivanjima aliskiren je pokazao pozitivan učinak na smanjenje albuminurije, sprječavanje smanjenja brzine glomerularne filtracije i povećanje kreatinina u plazmi. Štoviše, nefroprotektivno djelovanje lijeka nije bilo inferiorno u odnosu na ARA losartan. Osim toga, aliskiren može smanjiti ozbiljnost proupalne i neurohumoralne aktivacije ne samo u eksperimentima, već iu kliničkim uvjetima. Pokazana je mogućnost poništavanja hipertrofije LV dugotrajnom primjenom aliskirena i potenciranje tog učinka dodatkom losartana.

Podnošljivost i sigurnost aliskirena u monoterapiji iu kombiniranoj primjeni

Aliskiren je pokazao visoku sigurnost i kod zdravih dobrovoljaca tijekom ispitivanja faze 1 i kod pacijenata s hipertenzijom. Učestalost štetnih nuspojava ili nuspojava koje su dovele do odbijanja pacijenta da nastavi studiju bila je usporediva s onima u placebo skupinama. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja, vrtoglavica i proljev. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da aliskiren ne utječe na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, tako da lijek ne dovodi do manifestacije kašlja i angioedema tako često kao ACE inhibitori. Općenito, podnošljivost aliskirena je usporediva s onima od ARB-a i placeba.

Aliskiren ne samo da dobro podnose bolesnici s oštećenom funkcijom jetre, već ima i farmakokinetički profil koji je neovisan o težini zatajenja jetre. Postoje podaci o sigurnosti primjene aliskirena u bolesnika sa zatajenjem bubrega, šećernom bolešću, pretilošću, metaboličkim sindromom i zatajenjem srca, kao iu starijim dobnim skupinama. Međutim, postoji potencijalna opasnost od pogoršanja bubrežne funkcije pri primjeni aliskirena u monoterapiji ili pri kombinaciji s ARA u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije, tijekom parenteralne anestezije, kao i u kohorti ljudi koji primaju inhibitore COX-2.

Zaključno, treba napomenuti da nova klasa antihipertenziva svakako zaslužuje pozornost. Međutim, što se tiče kliničke učinkovitosti PIR-a, a posebno aliskirena, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se povećao broj dokaza o mogućim korisnim učincima na ciljne organe. Količina postojećih podataka o izgledima za korištenje PIR-a u liječenju ne samo hipertenzije, već i srčanog zastoja i šećerne bolesti trenutno je ograničena. Međutim, visoka sigurnost, dobra podnošljivost, povoljan terapijski profil i mogućnost široke kombinacije s različitim lijekovima omogućuju nam da se nadamo da će PIR zauzeti mjesto koje mu pripada među antihipertenzivima.

Bibliografija

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju mezangijalnih stanica // Hipertenzija. 1993; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA u srčanim miocitima: kritična uloga RhoA u stvaranju premiofibrila izazvanom angiotenzinom II // Circ Res. 1998.; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakološka demonstracija sinergističkih učinaka kombinacije inhibitora renina aliskirena i antagonista AT1-receptora valsartana na prekid povratne veze angiotenzin II-renin // J. Am. Soc. Nefrol. 2004.; 15: 3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. i sur. Inhibicija renina s aliskirenom: gdje smo sada i kamo idemo? // J. Hypertens. 2006.; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzin II stimulacija sinteze proteina i rasta stanica u stanicama srca pilića // Am. J. Physio. 1990.; 259:H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1: Nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II u glatkim mišićima krvnih žila: uloga tirozin kinaza // Circ. Res. 1997.; 80: 607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajućeg faktora rasta-beta i angiotenzina II u fibrozi bubrega // -Hipertenzija. 1998.; 31: 181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformirajući faktor rasta-β u bolesti: tamna strana oporavka tkiva // J. Clin. Investirati. 1992.; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Cirkulacija. 2008.; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertenzija u čovjeka. Izlaganje komponenti renina i natrija pomoću blokade angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatak I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Učinak inhibitora renin-angiotenzinskog sustava i drugih antihipertenzivnih lijekova na bubrežne ishode: sustavni pregled i meta-analiza // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u studiji Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE): randomizirano ispitivanje protiv atenolola // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevencija kardiovaskularnih događaja s antihipertenzivnim režimom amlodipina uz dodavanje perindoprila prema potrebi u odnosu na atenolol uz dodavanje bendroflumetiazida prema potrebi, u Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrično randomizirano kontrolirano ispitivanje // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Farmakološka ispitivanja novog inhibitora renina u dobrovoljaca s normalnim unosom natrija bez ograničenja // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, prvi u novoj klasi oralno učinkovitih inhibitora renina, nema klinički značajnih interakcija s digoksinom kod zdravih dobrovoljaca // Clin. Pharmacol. Ther. 2006.; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinak oralnog inhibitora renina aliskirena na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina u zdravih ispitanika // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004.; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetičke interakcije oralnog inhibitora renina aliskirena s lovastatinom, atenololom, celekoksibom i cimetidinom // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalni putovi angiotenzina II u srčanim fibroblastima: Konvencionalni u odnosu na nove mehanizme u posredovanju srčanog rasta i funkcije // Mol. Ćelija. Biochem. 1996.; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimulira protein kinaze aktivirane mitogenom pp44 i pp42 u kultiviranim stanicama glatkih mišića aorte štakora Biochem. Biophys. Res. Komun. 1992.; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Angiotenzinski receptor regulira hipertrofiju srca i ekspresiju transformirajućeg faktora rasta-beta 1 // Hipertenzija. 1994.; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: koje su terapijske mogućnosti? // J. Am. Soc. Nefrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Dugotrajna terapija ACE-inhibitorima u bolesnika sa zatajenjem srca ili disfunkcijom lijeve klijetke: sustavni pregled podataka pojedinih bolesnika. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355:1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himerni renin-angiotenzin sustav pokazuje kontinuirani porast krvnog tlaka transgenih miševa koji nose i ljudske reninske i ljudske gene za angiotenzinogen // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifičnost vrste kinetike renina u transgenih štakora koji nose ljudske gene za renin i angiotenzinogen // Proc. Nat. Akad. Sci SAD. 1992.; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II inducira hipertrofiju, a ne hiperplaziju, kultiviranih glatkih mišićnih stanica aorte štakora // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina kod hipertenzije // J. Am. Coll. Cardiol. 2008.; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, novi, peroralno učinkovit inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu učinkovitost i podnošljivost sličnu placebu, sličnu blokatoru AT1-receptora u hipertenzivnih pacijenata // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibicija reakcije renin-angiotenzinogen pepstatinom // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Novi inhibitor renina aliskiren nije povezan s povratnim učincima na krvni tlak ili aktivnost renina u plazmi nakon prekida terapije // J. Clin. hipertenzije. 2006.; 8 (Dodatak A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Putevi za stvaranje angiotenzina II u intaktnom ljudskom tkivu: dokazi iz komparativnog farmakološkog prekida reninskog sustava // Hipertenzija. 1998.; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Izravna inhibicija renina s aliskirenom u pretilih pacijenata s arterijskom hipertenzijom // Hypertension. 2007.; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. za VALUE probnu grupu. Ishodi kod hipertenzivnih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom liječenih režimima koji se temelje na valsartanu ili amlodipinu: randomizirano ispitivanje VALUE // Lancet. 2004.; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutarnje povišenje krvnog tlaka kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti u starijih hipertoničara. Prospektivna studija // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. vlč. 2000; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, biokemijski učinci i farmakokinetika inhibitora renina remikirena u zdravih ljudi // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. Intrarenalni sustav renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije i bubrežne bolesti // Pharmacol. vlč. 2007.; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. Antagonisti receptora AT1 - izvan kontrole krvnog tlaka: moguće mjesto u liječenju zatajenja srca // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Učinci inhibitora renina zankiren HCI ovisni o dozi nakon jedne oralne doze u normotenzivnih subjekata s blago osiromašenim natrijem // Circulation. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mehaničke razlike različitih blokatora AT1-receptora u izoliranim žilama različitog podrijetla // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Izravna inhibicija renina s aliskirenom u hipertenziji i oštećenju ciljnog organa // Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2006.; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Ključna uloga renin/prorenin receptora u proizvodnji angiotenzina II i staničnih odgovora na renin // J. Clin. Investirati. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specifično receptorsko vezanje renina na ljudske mezangijske stanice u kulturi povećava antigen inhibitora 1 aktivatora plazminogena // Kidney Int. 1996.; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II u ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina aliskirenom (SPP100). Usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: inhibitor renina koji nudi novi pristup liječenju hipertenzije // Expert Opin. Istražite. Droge. 2006.; 15: 1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren snižava krvni tlak i potiskuje aktivnost renina u plazmi u kombinaciji s tiazidnim diuretikom, inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatorom angiotenzinskih receptora // Hipertenzija. 2007.; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, ljudski inhibitor renina, poboljšava oštećenje srca i bubrega kod dvostruko transgenih štakora // Hipertenzija. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, oralno učinkovit inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu učinkovitost sam i u kombinaciji s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007.; 20: 11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinička farmakokinetika i učinkovitost inhibitora renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivna svojstva ACE inhibicije kod nedijabetičkih nefropatija s nenefrotskom proteinurijom // Lancet. 1999; 354: 359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Odgovori rasta izazvani angiotenzinom II u izoliranim srcima odraslih štakora: Dokazi za indukciju sinteze srčanih proteina neovisnu o opterećenju angiotenzinom II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija zatajenja srca // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Čović A., Zlatar D.J.A. Izravni inhibitori renina: početak nove ere ili samo varijacija na temu? // Nephrol. Biraj. Presaditi. 2007.; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i ima trajne učinke snižavanja krvnog tlaka sam ili u kombinaciji s HCTZ-om tijekom dugotrajnog (52 tjedna) liječenja hipertenzije // Eur. Srce J. 2006.; 27 (Dodatak sažetka): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotenzin II je bifunkcionalni faktor rasta vaskularnog mišića u štakora // J. Hypertension. 1992.; 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Priprema, pročišćavanje i aminokiselinska sekvenca polipeptidnog reninskog supstrata // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinak izravnog inhibitora renina aliskirena, bilo samog ili u kombinaciji s losartanom, u usporedbi s losartanom, na masu lijeve klijetke u bolesnika s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke: Ispitivanje hipertrofije lijeve klijetke (ALLAY) s Aliskirenom. Prezentacija Late Breakera na 57. znanstvenoj sesiji Američkog koledža za kardiologiju, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oralni inhibitori renina // Lancet. 2006.; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Smanjenje krvnog tlaka i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003.-2004. // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

61. Stanton A. Terapijski potencijal inhibicije renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja // Am. J. Cardiovasc. Droge. 2003; 3: 389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Snižavanje krvnog tlaka u esencijalnoj hipertenziji s oralnim inhibitorom renina, aliskirenom // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčanih miocita izazvana angiotenzinom II // Circ. Res. 1991.; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzin II receptori i antagonisti angiotenzin II receptora // Pharmacol. vlč. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Učinci različitih režima snižavanja krvnog tlaka na velike kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Može li inhibicija renina biti sljedeći korak naprijed u liječenju dijabetičke bolesti bubrega? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Objavljeno online: 7. listopada 2008. | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibiranje renin-angiotenzina u mozgu: moguće terapeutske implikacije // Blood press. 2001.; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost novog oralnog izravnog inhibitora renina Aliskirena u starijih zdravih subjekata // J. Clin. Pharmacol. 2007.; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, novi oralno učinkoviti inhibitor renina, pokazuje sličnu farmakokinetiku i farmakodinamiku u Japanaca i bijelaca // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007.; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog izravnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) i ramiprilom u zdravih dobrovoljaca // Int. J. Clin. Vježbajte. 2006.; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. 2007.; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Novi inhibitor renina -aliskiren osigurava učinkovitu kontrolu krvnog tlaka u pacijenata s hipertenzijom kada se koristi sam ili u kombinaciji s hidroklorotiazidom // J. Clin. hipertenzije. 2006.; 8 (Dodatak A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Snižavanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kao determinante kardiovaskularnog ishoda // Hypertension. 2005; 45: 907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endotel: različiti signali i učinci // Hipertenzija. 2005; 45: 163-9.

75. Weber K.T. Pregradnja izvanstaničnog matriksa kod zatajenja srca: uloga de novo generacije angiotenzina II // Circulation. 1997.; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Srce J. 2006.; 27 (Dodatak sažetka): 299.

77. Williams B. Godina u hipertenziji // J. Am. Coll. Cardiol. 2008.; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Strukturni dizajn aliskirena, novog oralno učinkovitog inhibitora renina // Biochem. Biophys. Res. Komun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, novi oralno učinkoviti inhibitor renina, snižava krvni tlak u marmozeta i štakora sa spontanom hipertenzijom // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotenzina II tipa 2 posreduje u programiranoj staničnoj smrti // Proc. Nat. Akad. Sci SAD; 1996.; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren pokazuje sličnu farmakokinetiku u zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006.; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzin specifičan za stanični tip II-evocirani putovi prijenosa signala: kritične uloge G-beta-gama podjedinice, obitelji Src i Ras u srčanim fibroblastima // Circ. Res. 1998.; 82: 337-345.

Trenutno je dobiven značajan broj antagonista folne kiseline. Ovisno o strukturi dijele se na kompetitivne i nekompetitivne inhibitore.

Utjecaj aktivatora i inhibitora na aktivnost enzima

Dokazi o djelovanju različitih inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u različitim bolestima

Interes za izravnu farmakološku blokadu aktivnog renina određen je potrebom uklanjanja njegovih hemodinamskih i tkivnih učinaka, koji se uglavnom ostvaruju kroz interakciju s proreninskim receptorima. Kontrola aktivnosti renina omogućuje nam da računamo na učinkovito upravljanje većinom komponenti renin-angitenzin-aldosteronskog sustava. S tim u vezi, direktni inhibitor renina aliskiren, čija je učinkovitost dokazana u velikim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, može biti posebno učinkovit u prevenciji oštećenja bubrega u bolesnika s arterijskom hipertenzijom.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) i blokatori receptora angiotenzina II danas su temeljno važna komponenta dugoročne strategije liječenja bolesnika s hipertenzijom visokog i vrlo visokog rizika, kao i dijabetes melitusom tipa 2, kroničnim zatajenjem srca i kroničnim bubrežnim poremećajima. bolest s proteinurijom. Raspon primjene antagonista aldosterona je nešto uži - koriste se za liječenje kroničnog zatajenja srca i posebnih varijanti hipertenzije, posebno onih koji proizlaze iz primarnog hiperaldosteronizma, a također nisu niži od standardnih kombinacija antihipertenzivnih lijekova. Trenutno, 110 godina nakon otkrića renina, može se tvrditi da je izravna blokada njegovih učinaka stekla status neovisnog pristupa antihipertenzivnoj terapiji, koja ima niz svojstava koja nisu tipična za lijekove koji blokiraju RAAS kod drugih razine.

■ RASILESI (Rasilesi)

Sinonim: Aliskiren.

Farmakološki učinak. Selektivni inhibitor renina nepeptidne strukture s izraženim djelovanjem. Izlučivanje renina putem bubrega i aktivacija RAAS-a događa se uz smanjenje volumena krvi i bubrežnog protoka krvi. Renin djeluje na angiotenzinogen, što rezultira stvaranjem angiotenzina I, koji se pomoću ACE pretvara u aktivni angiotenzin II. Angiotenzin II je snažan vazokonstriktor, potiče oslobađanje kateholamina, pojačava izlučivanje aldosterona i reapsorpciju Na+, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Produljeno povećanje angiotenzina II potiče stvaranje medijatora upale i fibroze, što dovodi do oštećenja ciljnih organa. Angiotenzin P smanjuje izlučivanje renina putem mehanizma negativne povratne sprege. Dakle, rasilosis smanjuje aktivnost renina u plazmi, za razliku od ACE i antagonista angiotenzinskih receptora. Aliskiren neutralizira supresiju negativne povratne sprege, što rezultira smanjenjem aktivnosti renina (za 50-80% u bolesnika s arterijskom hipertenzijom), kao i koncentracije angiotenzina I i angiotenzina II. Kada se uzimaju u dozi od 150 mg i 300 mg 1 puta dnevno, uočava se smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi unutar 24 sata. Trajni hipotenzivni klinički učinak (smanjenje krvnog tlaka za 85-90% od maksimuma) postiže se 2 tjedna nakon početka terapije u dozi od 150 mg 1 puta dnevno. Monoterapija za dijabetes melitus omogućuje vam postizanje učinkovitog i sigurnog smanjenja krvnog tlaka; u kombinaciji s ramiprilom dovodi do izraženijeg sniženja krvnog tlaka u usporedbi s monoterapijom svakim lijekom zasebno.

Indikacije za upotrebu. Arterijska hipertenzija.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, anamneza angioedema pri primjeni rasileza, teško zatajenje jetre, teško kronično zatajenje bubrega, nefrotski sindrom, renovaskularna hipertenzija, hemodijaliza, istodobna primjena ciklosporina, trudnoća, dojenje, djeca (do 18 godina).

Pažljivo. Unilateralna ili obostrana stenoza bubrežnih arterija, stenoza arterije jednog bubrega, dijabetes melitus, smanjeni volumen krvi, hiponatrijemija, hiperkalijemija, stanje nakon transplantacije bubrega.

Način primjene i doza. Oralno, bez obzira na unos hrane, početna doza i doza održavanja je 150 mg 1 puta dnevno; ako je potrebno, doza se povećava na 300 mg 1 puta dnevno.

Nuspojava. Iz probavnog sustava: često - proljev. Sa kože: rijetko - osip na koži. Ostalo: suhi kašalj (0,9% u usporedbi s 0,6% s placebom), angioedem.

Obrazac izdavanja: tablete od 150 mg i 300 mg br.28.

Sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) regulira krvni tlak, kao i homeostazu natrija i vode.

Renin sintetiziraju specijalizirane glatke mišićne stanice u stijenci aferentne arteriole bubrežnog glomerula (jukstaglomerularni aparat). Oslobađanje renina može biti posljedica pada bubrežnog perfuzijskog tlaka i simpatičke aktivacije p-adrenergičkih receptora u jukstaglomerularnim stanicama.

Što prije renin uđe u krv, razgrađuje angiotenzinogen sintetiziran u jetri do dekapeptida angiotenzina I. ACE, zauzvrat, pretvara angiotenzin II u biološki aktivni angiotenzin II.

APF, koji cirkulira u plazmi, lokaliziran je na površini endotelnih stanica. To je nespecifična peptidaza sposobna cijepati C-terminalne dipeptide od raznih peptida (dipeptidil karboksipeptidaza). Stoga ACE pomaže inaktivirati kinine kao što je bradikinin.

Angiotenzin II može aktivirati dva različita receptora (AT 1 i AT 2) vezana za G proteine. Najznačajniji učinak koji angiotenzin II ima na kardiovaskularni sustav posredovan je AT1 receptorima. Angiotenzin II povisuje krvni tlak na različite načine:
1) sužavanje krvnih žila arterijskih i venskih kreveta;
2) stimulacija lučenja aldosterona, što dovodi do povećanja bubrežne reapsorpcije NaCl i vode, a posljedično do povećanja volumena krvi;
3) centralno povećanje tonusa simpatičkog živčanog sustava, a na periferiji - pojačano oslobađanje i djelovanje norepinefrina. Dugotrajno povećanje razine angiotenzina II može dovesti do hipertrofije mišićnih stanica srca i arterija te povećanja količine vezivnog tkiva (fibroze).

A) ACE inhibitori, kao što su kaptopril i enalapril, zauzimaju aktivno mjesto ovog enzima, kompetitivno inhibirajući razgradnju angiotenzina I. Ovi lijekovi se koriste za hipertenziju i kronično zatajenje srca. Smanjenje povišenog krvnog tlaka uglavnom je posljedica smanjenja stvaranja angiotenzina II. Također može pridonijeti slabljenje razgradnje kinina koji imaju vazodilatacijski učinak.

Na kongestivno zatajenje srca nakon uporabe povećava se minutni volumen srca jer se zbog pada perifernog otpora smanjuje naknadno opterećenje ventrikula. Smanjuje se venska kongestija (preload), smanjuje se lučenje aldosterona i tonus venskih kapacitivnosti žila.

Nuspojave. Ako je aktivacija RAAS-a uzrokovana gubitkom elektrolita i vode (kao rezultat liječenja diureticima, zatajenja srca ili stenoze bubrežne arterije), primjena ACE inhibitora može u početku izazvati pretjerani pad krvnog tlaka. Vrlo često se opaža nuspojava kao što je suhi kašalj (10%), čiji uzrok može biti smanjenje inaktivacije kinina u bronhijalnoj sluznici.

Kombinacija ACE inhibitori s diureticima koji štede kalij može dovesti do hiperkalemije. U većini slučajeva ACE inhibitori se dobro podnose i daju dobar terapijski učinak.

Prema novim analozima podataka droge uključuju lizinopril, ramipril, kvinapril, fosinopril i benazepril.

b) Antagonisti AT1 receptora angiotenzina II (« sartani"). Blokada AT1 receptora antagonistima suprimira aktivnost angiotenzina II. Prvi lijek u skupini "sartana" bio je losartan, a ubrzo su razvijeni analozi. To uključuje kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan i valsartan. Glavni (hipotenzivni) učinci i nuspojave isti su kao i kod ACE inhibitora. Međutim, "sartani" ne uzrokuju suhi kašalj, jer ne inhibiraju razgradnju kinina.

V) Inhibitor renina. Od 2007. godine na tržištu je dostupan izravni inhibitor renina (aliskiren) koji se može koristiti za liječenje hipertenzije. Ovaj lijek se slabo apsorbira nakon oralne primjene (bioraspoloživost 3%) i vrlo se sporo izlučuje (poluvijek 40 sati). Njegov spektar djelovanja sličan je antagonistima AT1 receptora.

Odgovor na ovo pitanje je jednostavan:

Prva točka: da biste smisleno razumjeli ovu problematiku, morate završiti medicinsku školu. Nakon ovoga, može se teoretski pretpostaviti da će lijek A kod pacijenta X s jednim "buketom" bolesti djelovati bolje nego lijek B kod pacijenta Y s drugim "buketom", međutim:

Druga točka: za svakog pacijenta snaga učinka bilo kojeg lijeka i razina nuspojava su nepredvidivi i sve teorijske rasprave na ovu temu su besmislene.

Točka tri: lijekovi unutar iste klase, ovisno o terapijskim dozama, obično imaju približno isti učinak, ali u nekim slučajevima - vidi točku dva.

Točka četiri: na pitanje "što je bolje - lubenica ili svinjska hrskavica?" različiti će ljudi različito odgovoriti (Nema drugova po ukusu). Također, različiti liječnici različito će odgovoriti na pitanja o lijekovima.

Koliko su dobri najnoviji (novi, moderni) lijekovi za hipertenziju?

Objavljujem datume registracije u Rusiji "najnovijih" lijekova za hipertenziju:

Edarbi (Azilsartan) - veljača 2014

Rasilez (Aliskiren) - svibanj 2008

Sami procijenite stupanj "novosti".

Nažalost, svi novi lijekovi za hipertenziju (predstavnici klasa ARB (ARB) i PIR) nisu jači od enalaprila, izumljenog prije više od 30 godina; baza dokaza (broj studija na pacijentima) za nove lijekove je manja i cijena je viša. Stoga ne mogu preporučiti "najnovije lijekove za hipertenziju" samo zato što su najnoviji.

Ponavljano, pacijenti koji su željeli započeti liječenje s "nečim novim" morali su se vratiti na starije lijekove zbog neučinkovitosti novih.

Gdje mogu jeftino kupiti lijek za hipertenziju?

Na ovo pitanje postoji jednostavan odgovor: potražite web stranicu – tražilicu ljekarne u svom gradu (regiji). Da biste to učinili, upišite u Yandex ili Google frazu "referenca ljekarne" i naziv vašeg grada.

Postoji vrlo dobra tražilica za Moskvu, aptekamos.ru.

Unesite naziv lijeka u traku za pretraživanje, odaberite dozu lijeka i mjesto stanovanja - a stranica prikazuje adrese, brojeve telefona, cijene i mogućnost dostave na kućnu adresu.

Je li moguće lijek A zamijeniti lijekom B? Što može zamijeniti lijek C?

Ova pitanja se vrlo često postavljaju tražilicama, pa sam pokrenuo posebnu web stranicu analogs-medicines.rf i počeo je popunjavati lijekovima za srce.

Na ovoj stranici nalazi se kratka referentna stranica koja sadrži samo nazive lijekova i njihove klase. Ući!

Ako ne postoji točna zamjena za lijek (ili je lijek ukinut), možete pokušati s nekim od njegovih „drugova iz razreda“ POD KONTROLOM LIJEČNIKA. Pročitajte odjeljak "Klase lijekova za hipertenziju."

Koja je razlika između lijeka A i lijeka B?

Da biste odgovorili na ovo pitanje, prvo idite na stranicu analoga lijekova (ovdje) i saznajte (ili još bolje, zapišite) koje djelatne tvari iz koje klase oba lijeka sadrže. Često odgovor leži na površini (na primjer, diuretik se jednostavno doda jednom od ta dva).

Ako lijekovi pripadaju različitim klasama, pročitajte opise tih klasa.

A da biste apsolutno točno i adekvatno razumjeli usporedbu svakog para lijekova, još uvijek morate završiti medicinsku školu.

Uvod

Pisanje ovog članka diktirala su dva razloga.

Prvi je prevalencija hipertenzije (najčešća kardiološka patologija - stoga puno pitanja o liječenju).

Drugi je činjenica da su upute za lijekove dostupne na internetu. Unatoč ogromnom broju upozorenja o nemogućnosti samopropisivanja lijekova, pacijentova snažna istraživačka razmišljanja tjeraju ga da čita informacije o lijekovima i donosi vlastite, ne uvijek točne zaključke. Taj proces je nemoguće zaustaviti, pa sam iznio svoje viđenje problema.

OVAJ ČLANAK JE NAMIJENJEN ISKLJUČIVO ZA INFORMIRANJE S VRSTAMA ANTIHIPERTENZIVNIH LIJEKOVA I NE MOŽE SLUŽITI KAO VODIČ ZA VAŠE SAMOSTALNO PROPISIVANJE LIJEČENJA!

PROPISIVANJE I KOREKCIJU LIJEČENJA HIPERTENZIJE PROVEDITI SAMO POD OSOBNOM KONTROLOM LIJEČNIKA!!!

Na internetu postoji puno preporuka za ograničavanje konzumacije kuhinjske soli (natrijevog klorida) za hipertenziju. Studije su pokazale da čak i prilično stroga restrikcija unosa kuhinjske soli dovodi do smanjenja vrijednosti krvnog tlaka za najviše 4-6 jedinica, tako da sam osobno prilično skeptičan prema takvim preporukama.

Da, u slučaju teške hipertenzije sva su sredstva dobra; kada se hipertenzija kombinira sa zatajenjem srca, ograničenje soli također je apsolutno neophodno, ali s niskom i blagom hipertenzijom može biti šteta gledati pacijente koji truju svoje živi ograničavajući unos soli.

Mislim da će za pacijente s "prosječnom" hipertenzijom biti dovoljna preporuka "ne jesti kisele krastavce (ili analoge) u staklenkama od tri litre".

Ako je liječenje bez lijekova neučinkovito ili nedovoljno učinkovito, propisana je farmakološka terapija.

Koja je strategija odabira antihipertenzivne terapije?

Kada se pacijent s hipertenzijom prvi put obrati liječniku, on prolazi određenu količinu istraživanja, ovisno o opremljenosti klinike i financijskim mogućnostima pacijenta.

Prilično kompletan pregled uključuje:

• Laboratorijske metode:
  • Opća analiza krvi.
  • Opća analiza urina za isključivanje bubrežnog podrijetla hipertenzije.
  • Glukoza u krvi, glikolizirani hemoglobin u svrhu probira na dijabetes melitus.
  • Kreatinin, urea u krvi za procjenu funkcije bubrega.
  • Ukupni kolesterol, kolesterol lipoproteina visoke i niske gustoće, trigliceridi za procjenu stupnja aterosklerotskog procesa.
  • AST, ALT za procjenu funkcije jetre ako postoji eventualna potreba za propisivanjem lijekova za snižavanje kolesterola (statini).
  • Slobodni T3, slobodni T4 i TSH za procjenu funkcije štitnjače.
  • Dobro je pogledati mokraćnu kiselinu – giht i hipertenzija često idu zajedno.
• Hardverske metode:
  • ABPM (24-satno praćenje krvnog tlaka) za procjenu dnevnih fluktuacija.
  • Ehokardiografija (ultrazvuk srca) za procjenu debljine miokarda lijeve klijetke (postoji li hipertrofija ili ne).
  • Dupleksno skeniranje žila vrata (obično nazvano MAG ili BCA) za procjenu prisutnosti i ozbiljnosti ateroskleroze.
• Specijalističke konzultacije:
  • Oftalmolog (za procjenu stanja žila fundusa, koje su često pogođene hipertenzijom).
  • Endokrinolog-nutricionist (u slučaju povećane težine pacijenta i abnormalnosti u testovima hormona štitnjače).
• Samopregled:
  • SCAD (Samokontrola krvnog tlaka) - mjerenje i snimanje krvnog tlaka i pulsa na obje ruke (ili na onoj gdje je tlak veći) ujutro i navečer u sjedećem položaju nakon 5 minuta mirnog sjedenja. Rezultati SCAD snimanja prezentiraju se liječniku nakon 1-2 tjedna.

Rezultati dobiveni tijekom pregleda mogu utjecati na taktiku liječenja liječnika.

Sada o algoritmu za odabir liječenja lijekovima (farmakoterapija).

Adekvatno liječenje trebalo bi dovesti do smanjenja tlaka do tzv ciljne vrijednosti (140/90 mm Hg, za dijabetes melitus - 130/80). Ako su brojke veće, liječenje je netočno. PRISUTNOST HIPERTENZIJSKIH KRIZA TAKOĐER JE DOKAZ NEISPRAVNOG LIJEČENJA.

Liječenje hipertenzije lijekovima MORA SE NASTAVITI DOŽIVOTNO, stoga odluka o početku mora biti strogo obrazložena.

Za niske brojke krvnog tlaka (150-160), nadležni liječnik obično prvo propisuje jedan lijek u maloj dozi, pacijent odlazi 1-2 tjedna da snimi SCAD. Ako se tijekom početne terapije utvrde ciljne razine, pacijent nastavlja s liječenjem još dugo, a jedini razlog za posjet liječniku je povišenje krvnog tlaka iznad cilja, što zahtijeva prilagodbu liječenja.

SVI NAVODI O DODATKU LIJEKOVIMA I NUŽNOSTI NJIHOVE ZAMJENE JEDNOSTAVNO ZBOG DUGOG VREMENA UZIMANJA SU IZMIŠLJENI. ODGOVARAJUĆI LIJEKOVI SU UZIMANI GODINAMA, A JEDINI RAZLOZI ZA PROMJENU LIJEKA SU NETOLERANCIJA I NEUČINKOVITOST.

Ako pacijentov krvni tlak ostane iznad ciljane razine unatoč propisanoj terapiji, liječnik može povećati dozu ili dodati drugi, au težim slučajevima i treći, pa čak i četvrti lijek.

Originalni lijekovi ili generici (generici) - kako napraviti izbor?

Prije nego prijeđem na priču o lijekovima, dotaknut ću se jednog vrlo važnog pitanja koje bitno pogađa novčanik svakog pacijenta.

Za stvaranje novih lijekova potrebno je mnogo novca - trenutno se na razvoj jednog lijeka troši najmanje MILIJARDA dolara. S tim u vezi, razvojna tvrtka, prema međunarodnom pravu, ima takozvano razdoblje zaštite patenta (od 5 do 12 godina), tijekom kojeg drugi proizvođači nemaju pravo iznijeti kopije novog lijeka na tržište. U tom razdoblju razvojna tvrtka ima priliku vratiti novac uložen u razvoj i ostvariti maksimalnu dobit.

Ako se novi lijek pokaže učinkovitim i traženim, nakon isteka roka zaštite patenta, druge farmaceutske tvrtke stječu puno pravo na proizvodnju kopija, takozvanih generika (ili generika). I oni to pravo aktivno koriste.

Sukladno tome, oni ne kopiraju lijekove koji izazivaju malo interesa među pacijentima. Radije ne koristim "stare" originalne lijekove koji nemaju kopije. Kao što je Winnie the Pooh rekao, ovo je "lzhzh" s razlogom.

Često proizvođači generičkih lijekova nude širi raspon doza od proizvođača originalnog lijeka (primjerice, Enap proizvođača KRKA). To dodatno privlači potencijalne potrošače (malo tko uživa u postupku razbijanja tableta).

Generici su jeftiniji od originalnih lijekova, ali budući da ih proizvode tvrtke s MANJE financijskih sredstava, proizvodne tehnologije generičkih tvornica mogle bi biti manje učinkovite.

Unatoč tome, proizvođači generičkih lijekova prilično dobro stoje na tržištima, a što je država siromašnija, to je postotak generičkih lijekova veći na ukupnom farmaceutskom tržištu.

Statistike pokazuju da u Rusiji udio generičkih lijekova na farmaceutskom tržištu doseže i do 95%. Ova brojka u drugim zemljama: Kanada - više od 60%, Italija - 60%, Engleska - više od 50%, Francuska - oko 50%, Njemačka i Japan - po 30%, SAD - manje od 15%.

Stoga se pacijent suočava s dva pitanja u vezi s generičkim lijekovima:

• Što kupiti - originalni lijek ili generički?
• Ako se odlučite za generički lijek, kojeg proizvođača odabrati?

• Ako imate financijsku priliku kupiti originalni lijek, bolje je kupiti original.
• Ako imate izbor između nekoliko generika, bolje je kupiti lijek od poznatog, "starog" i europskog proizvođača nego od nepoznatog, novog i azijskog.
• Lijekovi koji koštaju manje od 50-100 rubalja, u pravilu, djeluju izuzetno loše.

I zadnja preporuka. U liječenju teških oblika hipertenzije, kada se kombiniraju 3-4 lijeka, uzimanje jeftinih generika uglavnom je nemoguće, jer se liječnik oslanja na djelovanje lijeka, koji zapravo nema učinka. Liječnik može kombinirati i povećavati doze bez učinka, a ponekad jednostavno zamjena nekvalitetnog generika dobrim lijekom uklanja sva pitanja.

Kada govorim o lijeku, prvo ću navesti njegov internacionalni naziv, zatim originalni naziv marke, zatim nazive vjerodostojnih generika. Nepostojanje generičkog naziva na popisu ukazuje na moj nedostatak iskustva s njim ili moju nevoljkost da ga preporučim široj javnosti iz ovog ili onog razloga.

Koje klase lijekova za hipertenziju postoje?

Postoji 7 klasa lijekova:

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI)

Riječ je o lijekovima koji su svojevremeno napravili revoluciju u liječenju hipertenzije.

Godine 1975. sintetiziran je kaptopril (Capoten) koji se i danas koristi za ublažavanje kriza (njegova primjena u trajnom liječenju hipertenzije je nepoželjna zbog kratkog vremena djelovanja lijeka).

Godine 1980. Merck je sintetizirao enalapril (Renitec), koji je i dalje jedan od najpropisivanijih lijekova u svijetu, unatoč intenzivnom radu farmaceutskih kompanija na stvaranju novih lijekova. Trenutno više od 30 tvornica proizvodi analoge enalaprila, a to ukazuje na njegove dobre kvalitete (loši lijekovi se ne kopiraju).

Ostali lijekovi u skupini ne razlikuju se značajno jedni od drugih, pa ću vam reći nešto o enalaprilu i dati imena drugih predstavnika klase.

Nažalost, pouzdano trajanje enalaprila je manje od 24 sata, pa ga je bolje uzimati 2 puta dnevno - ujutro i navečer.

Bit djelovanja prve tri skupine lijekova - ACEI, ARA i PIR - je blokiranje proizvodnje jedne od najmoćnijih vazokonstriktornih tvari u tijelu - angiotenzina 2. Svi lijekovi ovih skupina smanjuju sistolički i dijastolički tlak bez koji utječu na brzinu pulsa.

Najčešća nuspojava ACE inhibitora je pojava suhog kašlja mjesec dana ili više nakon početka liječenja. Ako se pojavi kašalj, lijek se mora zamijeniti. Obično se mijenjaju u predstavnike novije i skuplje ARA grupe (ARA).

Potpuni učinak primjene ACE inhibitora postiže se krajem prvog - drugog tjedna primjene, tako da sve ranije vrijednosti krvnog tlaka ne odražavaju stupanj učinka lijeka.

Svi predstavnici ACE inhibitora s cijenama i oblicima otpuštanja.

Antagonisti (blokatori) angiotenzinskih receptora (sartani ili ARB ili ARB)

Ova klasa lijekova stvorena je za pacijente koji su imali kašalj kao nuspojavu ACE inhibitora.

Trenutno niti jedna tvrtka koja proizvodi ARB ne tvrdi da su učinci ovih lijekova veći od učinaka ACE inhibitora. To potvrđuju i rezultati velikih studija. Stoga propisivanje ARB-a kao prvog lijeka, bez pokušaja propisivanja ACE inhibitora, osobno doživljavam kao znak pozitivne procjene liječnika o debljini novčanika pacijenta. Cijene za mjesec dana korištenja za nijedan od originalnih sartana još nisu značajno pale ispod tisuću rubalja.

Puni učinak ARB-i postižu do kraja drugog do četvrtog tjedna primjene, pa se učinak lijeka može procijeniti tek nakon dva ili više tjedana.

Predstavnici razreda:

• Losartan (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
• Eprosartan (Teveten (600 mg))
• Valsartan (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
• Irbesartan (Aprovel (150 mg, 300 mg))
• Kandesartan (Atakand (80 mg, 160 mg, 320 mg))
• Telmisartan (Micardis (40 mg, 80 mg))
• Olmesartan (Cardosal (10 mg, 20 mg, 40 mg))
• Azilsartan (Edarbi (40 mg, 80 mg))

Izravni inhibitori renina (DRI)

Ovu klasu za sada čini samo jedan predstavnik, ai sam proizvođač priznaje da se ne može koristiti kao jedini lijek za liječenje hipertenzije, već samo u kombinaciji s drugim lijekovima. U kombinaciji s visokom cijenom (najmanje jedna i pol tisuća rubalja za mjesec dana korištenja), ne smatram ovaj lijek vrlo atraktivnim za pacijenta.

• Aliskiren (Rasilez (150 mg, 300 mg))

Za razvoj ove klase lijekova tvorci su dobili Nobelovu nagradu - prvu za "industrijske" znanstvenike. Glavni učinci beta blokatora su smanjenje brzine otkucaja srca i krvnog tlaka. Stoga se koriste uglavnom kod hipertenzivnih bolesnika s ubrzanim pulsom i kada se hipertenzija kombinira s anginom pektoris. Osim toga, beta blokatori imaju dobar antiaritmijski učinak, pa je njihova primjena opravdana u slučaju istodobnih ekstrasistola i tahiaritmija.

Korištenje beta blokatora kod mladih muškaraca je nepoželjno, jer svi predstavnici ove klase negativno utječu na potenciju (na sreću, ne kod svih pacijenata).

U napomenama za sve BB, bronhijalna astma i dijabetes melitus pojavljuju se kao kontraindikacije, ali iskustvo pokazuje da se vrlo često bolesnici s astmom i dijabetesom "dobro slažu" s beta blokatorima.

Stari predstavnici klase (propranolol (obzidan, anaprilin), atenolol) nisu prikladni za liječenje hipertenzije zbog kratkog djelovanja.

Ovdje ne navodim kratkodjelujuće oblike metoprolola iz istog razloga.

Predstavnici klase beta blokatora:

• Metoprolol (Betaloc ZOK (25mg, 50mg, 100mg), Egilok retard (100mg, 200mg), Vasocardin retard (200mg), Metocard retard (200mg))
• Bisoprolol (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg)
• Nebivolol (Nebilet (5 mg), Binelol (5 mg))
• Betaksolol (Locren (20 mg))
• Karvedilol (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Akridiol (12,5 mg, 25 mg)

Antagonisti kalcija koji suzbijaju puls (PCA)

Po djelovanju su slični beta blokatorima (smanjuju puls, snižavaju krvni tlak), samo je mehanizam drugačiji. Službeno je dopuštena uporaba ove skupine za bronhijalnu astmu.

Predstavljam samo "dugotrajne" oblike predstavnika grupe.

• Verapamil (Isoptin SR (240 mg), Verogalid ER (240 mg))
• Diltiazem (Altiazem RR (180 mg))

Antagonisti kalcija dihidropiridin (ACD)

Era ACD-a započela je s lijekom koji je svima poznat, ali moderne preporuke ne preporučuju njegovu upotrebu, blago rečeno, čak ni tijekom hipertenzivnih kriza.

Morate odlučno prestati uzimati ovaj lijek: nifedipin (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, phenigidine).

Moderniji dihidropiridinski antagonisti kalcija čvrsto su zauzeli svoje mjesto u arsenalu antihipertenzivnih lijekova. Oni znatno manje povećavaju puls (za razliku od nifedipina), dobro smanjuju krvni tlak i koriste se jednom dnevno.

Postoje dokazi da dugotrajna primjena lijekova iz ove skupine preventivno djeluje protiv Alzheimerove bolesti.

Po broju tvornica koje ga proizvode, amlodipin je usporediv s "kraljem" ACE inhibitora enalaprilom. Ponavljam, loši lijekovi se ne kopiraju, ne mogu se kupiti samo vrlo jeftine kopije.

Na početku uzimanja lijekova iz ove skupine može doći do oticanja nogu i ruku, ali to obično prolazi unutar tjedan dana. Ako ne djeluje, lijek se ukida ili se zamjenjuje "škakljivim" oblikom Es Cordi Cora, koji nema gotovo nikakvog učinka.

Činjenica je da "obični" amlodipin većine proizvođača sadrži mješavinu "desnih" i "lijevih" molekula (međusobno se razlikuju, poput desne i lijeve ruke - sastoje se od istih elemenata, ali su drugačije organizirani). "Desna" verzija molekule proizvodi većinu nuspojava, dok "lijeva" verzija daje glavni terapeutski učinak. Proizvođačka tvrtka Es Cordi Core ostavila je u lijeku samo korisnu “lijevu” molekulu, pa je doza lijeka u jednoj tableti prepolovljena, a nuspojava je manje.

Predstavnici grupe:

• Amlodipin (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipin (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek ( 5mg, 10mg), Amlotop (5mg, 10mg), Omelar cardio (5mg, 10mg), Amlovas (5mg))
• Felodipin (Plendil (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Felodip (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
• Nimodipin (Nimotop (30 mg))
• Lacidipin (Latsipil (2mg, 4mg), Sakur (2mg, 4mg))
• Lerkanidipin (Lerkamen (20 mg))

Centralno djelujući lijekovi (točka primjene - mozak)

Povijest ove skupine započela je s klonidinom, koji je "vladao" sve do ere ACE inhibitora. Klonidin je znatno smanjio krvni tlak (u slučaju predoziranja, do točke kome), što je kasnije aktivno koristio kriminalni dio stanovništva zemlje (krađe klonidina). Klonidin je također uzrokovao užasnu suhu usta, ali to se moralo tolerirati jer su drugi lijekovi u to vrijeme bili slabiji. Srećom, slavna povijest klonidina završava, a na recept ga je moguće kupiti u vrlo malom broju ljekarni.

Kasniji lijekovi iz ove skupine lišeni su nuspojava klonidina, ali je njihova “moć” znatno manja.

Obično se koriste kao dio kompleksne terapije u lako razdražljivih pacijenata i navečer za noćne krize.

Dopegit se također koristi za liječenje hipertenzije u trudnica, jer većina klasa lijekova (ACE inhibitori, sartani, beta blokatori) imaju negativan učinak na fetus i ne mogu se koristiti tijekom trudnoće.

• Moksonidin (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Rilmenidin (Albarel (1 mg)
• Metildopa (Dopegyt (250 mg)

Diuretici (diuretici)

Sredinom 20. stoljeća diuretici su bili naširoko korišteni u liječenju hipertenzije, no vrijeme je otkrilo njihove nedostatke (svaki diuretik s vremenom “ispire” korisne tvari iz tijela i dokazano uzrokuje nove slučajeve dijabetesa, ateroskleroze , i giht).

Stoga u suvremenoj literaturi postoje samo 2 indikacije za uporabu diuretika:

• Liječenje hipertenzije u starijih bolesnika (iznad 70 godina).
• Kao treći ili četvrti lijek kada učinak dva ili tri već propisana lijeka nije dovoljan.

U liječenju hipertenzije obično se koriste samo dva lijeka, najčešće u sklopu “tvorničke” (fiksne) kombinacije tableta.

Propisivanje brzodjelujućih diuretika (furosemid, torasemid (Diuver)) izrazito je nepoželjno. Veroshpiron se koristi za liječenje teških slučajeva hipertenzije i to samo pod strogim nadzorom liječnika.

• Hidroklorotiazid (Hypothiazide (25mg, 100mg)) - vrlo široko korišten u kombiniranim lijekovima
• Indapamid (koji štedi kalij) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamid MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ionic retard (1,5 mg), Acripamid retard (1,5 mg))

Povijest proučavanja renin-angiotenzinaldosteronskog sustava (RAAS), koji se pokazao najuspješnijim u smislu razvoja pristupa farmakološkoj modulaciji njegove aktivnosti, omogućujući produljenje života bolesnika s kardiovaskularnim i bubrežnim bolestima, započela je prije 110 godina. . Kada je identificiran renin, prva komponenta. Naknadno, u eksperimentalnim i kliničkim studijama, bilo je moguće razjasniti fiziološku ulogu renina i njegov značaj u regulaciji aktivnosti RAAS u različitim patološkim stanjima, što je postalo temelj za razvoj visoko učinkovite terapijske strategije - izravnih inhibitora renina.

Trenutačno prvi izravni inhibitor renina Rasilez (aliskiren) opravdan je čak iu situacijama kada drugi blokatori RAAS - ACE inhibitori i ARB nisu indicirani ili je njihova primjena otežana zbog razvoja nuspojava.

Još jedna okolnost koja nam omogućuje da računamo na dodatne mogućnosti izravnih inhibitora renina u zaštiti ciljnih organa od hipertenzije u usporedbi s drugim blokatorima RAAS-a jest ta da pri korištenju lijekova koji blokiraju RAAS na drugim razinama, prema zakonu negativne povratne sprege, dolazi do povećanja dolazi do povećanja koncentracije prorenina i povećanja aktivnosti renina u plazmi. Upravo ta okolnost poništava često primjećeno smanjenje učinkovitosti ACE inhibitora, uključujući i sa stajališta njihove sposobnosti u smanjenju visokog krvnog tlaka. Još u ranim 1990-ima, kada mnogi organoprotektivni učinci ACE inhibitora nisu bili tako pouzdano utvrđeni kao danas, pokazalo se da s povećanjem njihove doze značajno raste aktivnost renina u plazmi i koncentracija angiotenzina u plazmi. Zajedno s ACE inhibitorima i ARB-ima, tiazidi i diuretici Henleove petlje također mogu izazvati povećanje aktivnosti renina u plazmi.

Prvi izravni inhibitor renina, čija je učinkovitost potvrđena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III, ima dovoljno dugotrajno djelovanje i snižava visoki krvni tlak čak iu monoterapiji, bio je aliskiren, a njegova se današnja primjena može smatrati inovativnim pristupom liječenje hipertenzije. Uspoređen je njegov učinak na koncentraciju u plazmi i aktivnost pojedinih komponenti RAAS-a s ACE inhibitorima i ARB-ima. Pokazalo se da aliskiren i enalapril gotovo podjednako smanjuju koncentraciju angiotenzina II u plazmi, ali za razliku od aliskirena, uzimanje enalaprila dovelo je do više od 15 puta povećanja aktivnosti renina u krvnoj plazmi. Sposobnost aliskirena da spriječi negativne promjene u ravnoteži aktivnosti komponenti RAAS također je dokazana u usporedbi s ARB-ima.

Objedinjena analiza kliničkih studija koja je uključila ukupno 8481 bolesnika koji su primali aliskiren u monoterapiji ili placebu pokazala je da jedna doza aliskirena u dozi od 150 mg/dan. ili 300 mg/dan. uzrokovao pad SKP-a za 12,5 i 15,2 mmHg. odnosno, u usporedbi sa smanjenjem od 5,9 mmHg, placebo (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Godine 2009. objavljeni su rezultati multicentričnog kontroliranog kliničkog ispitivanja u kojem je uspoređena učinkovitost aliskirena i hidroklorotiazida u 1124 bolesnika s hipertenzijom. Ovim lijekovima po potrebi je dodan amlodipin. Već na kraju razdoblja monoterapije postalo je jasno da aliskiren dovodi do izraženijeg sniženja krvnog tlaka od hidroklorotiazida (-17,4/-12,2 mmHg naspram -14,7/-10,3 mmHg; R< 0,001)