Također poznat kao SIRS, sindrom sistemskog upalnog odgovora patološko je stanje povezano s povećane opasnosti teške posljedice za tijelo bolesnika. SIRS je moguć zbog kirurških zahvata, koji su trenutno iznimno rašireni, posebice ako govorimo o o malignim patologijama. Ne postoji drugi način izlječenja bolesnika osim operacije, ali intervencija može izazvati SIRS.

Značajke pitanja

Budući da se sindrom sustavnog upalnog odgovora u kirurgiji češće javlja kod pacijenata kojima je propisano liječenje u pozadini opće slabosti, bolesti, vjerojatnost teški tok je uzrokovan nuspojavama drugih terapijskih metoda koje se koriste u konkretnom slučaju. Bez obzira na to gdje se točno nalazi ozljeda uzrokovana kirurškim zahvatom, rano razdoblje rehabilitacije povezano je s povećanim rizikom od sekundarne ozljede.

Kao što je poznato iz patološke anatomije, sindrom sustavnog upalnog odgovora također je posljedica činjenice da svaka operacija izaziva upalu u akutnom obliku. Ozbiljnost takve reakcije određena je težinom događaja i nizom pomoćnih pojava. Što je nepovoljnija pozadina operacije, to će teži biti tijek VSSO.

Što i kako?

Sindrom sistemskog upalnog odgovora je patološko stanje na koje ukazuju tahipneja, vrućica i poremećaji srčanog ritma. Pretrage pokazuju leukocitozu. Na mnogo načina, ovaj odgovor tijela je zbog osobitosti aktivnosti citokina. Proupalne stanične strukture, koje objašnjavaju SIRS i sepsu, tvore tzv. sekundarni val medijatora, zbog čega se sistemska upala ne povlači. To je povezano s opasnošću od hipercitokinemije, patološkog stanja u kojem dolazi do oštećenja tkiva i organa vlastitog tijela.

Problem utvrđivanja i predviđanja vjerojatnosti pojave sindroma sustavnog upalnog odgovora, šifriranog u ICD-10 šifrom R65, u nedostatku prikladna metoda procjena početnog stanja bolesnika. Postoji nekoliko opcija i stupnjeva kako bi se utvrdilo koliko je pacijentovo zdravlje loše, ali nijedna od njih nije povezana s rizicima od SIRS-a. Uzima se u obzir da se u prva 24 sata nakon intervencije SIRS javlja obavezno, ali intenzitet stanja varira - to je određeno nizom faktora. Ako je fenomen ozbiljan i dugotrajan, povećava se vjerojatnost komplikacija, upale pluća.

O terminima i teoriji

O sindromu sistemskog upalnog odgovora, kodiranom kao R65 u ICD-10, govorilo se 1991. godine na konferenciji koja je okupila vodeće stručnjake iz područja intenzivne njege i pulmologije. Odlučeno je prepoznati SIRS kao ključni aspekt koji odražava svaki upalni proces zarazne prirode. Takva sustavna reakcija povezana je s aktivnom proliferacijom citokina, a tijelo ne može kontrolirati taj proces. Upalni medijatori stvaraju se na primarnom mjestu zarazna infekcija, odakle prelaze u okolno tkivo i tako završavaju u Krvožilni sustav. Procesi se odvijaju uz sudjelovanje makrofaga i aktivatora. Ostala tkiva tijela, udaljena od primarnog žarišta, postaju područja stvaranja sličnih tvari.

Prema patofiziologiji sindroma sustavnog upalnog odgovora najčešće se koristi histamin. Čimbenici koji aktiviraju trombocite i oni povezani s nekrotičnim tumorskim procesima imaju slične učinke. Moguće je sudjelovanje adhezivnih molekularnih struktura stanice, dijelova komplementa i dušikovih oksida. SIRS se može objasniti djelovanjem toksičnih produkata transformacije kisika i peroksidacije masti.

Patogeneza

Sindrom sustavnog upalnog odgovora, zabilježen šifrom R65 u ICD-10, opaža se kada imunološki sustav osobe ne može preuzeti kontrolu i ugasiti aktivno sustavno širenje čimbenika koji pokreću upalne procese. Postoji povećanje sadržaja medijatora u cirkulacijskom sustavu, što dovodi do kvara mikrocirkulacije tekućine. Endotel kapilara postaje propusniji; toksične komponente iz ležišta prodiru kroz pukotine ovog tkiva u okolne krvne žile stanice. Tijekom vremena, upaljena žarišta izgledaju udaljena od primarnog područja, a opaža se postupno progresivno zatajenje različitih unutarnjih struktura. Rezultat ovog procesa je DIC sindrom, paraliza imunološkog sustava i zatajenje višestrukih organa.

Kako su pokazala brojna istraživanja o nastanku sindroma sustavnog upalnog odgovora u porodništvu, kirurgiji i onkologiji, takav se odgovor javlja kako ulaskom uzročnika u organizam, tako i kao odgovor na određeni stresni čimbenik. SIRS se može pokrenuti ozljedom osobe. U nekim slučajevima glavni uzrok je alergijska reakcija na lijek, ishemija određenih dijelova tijela. SIRS je u određenoj mjeri takav univerzalni odgovor ljudskog tijela na nezdrave procese koji se u njemu odvijaju.

Suptilnosti pitanja

Proučavajući sindrom sustavnog upalnog odgovora u opstetriciji, kirurgiji i drugim granama medicine, znanstvenici su posebnu pozornost posvetili pravilima definiranja takvog stanja, kao i zamršenosti korištenja različite terminologije. Konkretno, ima smisla govoriti o sepsi ako je uzrok upale u sustavnom obliku infektivni fokus. Osim toga, sepsa se javlja ako je poremećeno funkcioniranje pojedinih dijelova tijela. Sepsa se može dijagnosticirati samo uz obaveznu identifikaciju oba znaka: SIRS, infekcija tijela.

Ako se uoče manifestacije koje omogućuju sumnju na disfunkciju unutarnjih organa i sustava, to jest, reakcija se proširila šire od primarnog žarišta, identificira se teška verzija sepse. Prilikom odabira liječenja važno je zapamtiti mogućnost tranzistorske bakterijemije, koja ne dovodi do generalizacije infektivnog procesa. Ako je to postalo uzrok SIRS-a ili disfunkcije organa, potrebno je odabrati terapijski tečaj indiciran za sepsu.

Kategorije i ozbiljnost

Na temelju dijagnostičkih kriterija za sindrom sustavnog upalnog odgovora, uobičajeno je razlikovati četiri oblika stanja. Ključni znakovi koji nam omogućuju da govorimo o SIRS-u:

• groznica iznad 38 stupnjeva ili temperatura ispod 36 stupnjeva;
• srce se kontrahira brzinom većom od 90 otkucaja u minuti;
• učestalost disanja prelazi 20 akata u minuti;
• s mehaničkom ventilacijom, PCO2 je manji od 32 jedinice;
• leukociti tijekom analize definirani su kao 12 * 10 ^ 9 jedinica;
• leukopenija 4*10^9 jedinica;
• novi leukociti čine više od 10% ukupnog broja.

Da bi se dijagnosticirao SIRS, pacijent mora imati dva ili više ovih simptoma.

O opcijama

Ako pacijent ima dva ili više znakova gore navedenih manifestacija sindroma sustavnog upalnog odgovora, a studije pokazuju žarište infekcije, analiza uzoraka krvi daje ideju o patogenu koji je uzrokovao stanje, dijagnosticira se sepsa .

U slučaju da se zatajenje razvija po multiorganskom scenariju, s akutnim poremećajima mentalnog statusa bolesnika, laktacidozom, oligurijom ili patološki jako sniženim krvnim tlakom u arterijama, dijagnosticira se teški oblik sepse. Stanje se može održavati intenzivnim terapijskim pristupima.

Septički šok se otkriva ako se sepsa razvije u teškom obliku, niski krvni tlak je postojan, perfuzijski neuspjesi stabilni i ne mogu se kontrolirati klasičnim metodama. U SIRS-u, hipotenzija se smatra stanjem u kojem je tlak manji od 90 jedinica ili manji od 40 jedinica u odnosu na početno stanje pacijenta, kada nema drugih čimbenika koji mogu izazvati smanjenje parametra. Uzima se u obzir da uzimanje određenih lijekova može biti popraćeno manifestacijama koje upućuju na disfunkciju organa, problem perfuzije, a da se tlak održava primjerenim.

Može li gore?

Najteža inačica sindroma sustavnog upalnog odgovora promatra se ako pacijent ima oštećenu funkcionalnost para ili više organa potrebnih za održavanje vitalnosti. Ovo stanje se naziva sindrom višestrukog zatajenja organa. To je moguće ako je SIRS vrlo težak, dok lijekovi i instrumentalne metode ne dopuštaju kontrolu i stabilizaciju homeostaze, s izuzetkom metoda i tehnika intenzivnog liječenja.

Koncept razvoja

Trenutno je u medicini poznat dvofazni koncept koji opisuje razvoj SIRS-a. Osnova patološkog procesa je kaskada citokina. Pritom se aktiviraju citokini koji pokreću upalne procese, a uz njih i medijatori koji inhibiraju aktivnost upalnog procesa. Kako će teći i razvijati se sindrom sustavnog upalnog odgovora, na mnogo načina određuje upravo ravnoteža ove dvije komponente procesa.

SIRS napreduje u fazama. Prvi se u znanosti naziva indukcijom. To je razdoblje u kojem je žarište upale lokalno, zbog normalne organske reakcije na utjecaj nekog agresivnog čimbenika. Drugi stupanj je kaskada, tijekom koje se u tijelu stvara previše upalnih medijatora koji mogu prodrijeti u krvožilni sustav. U trećoj fazi događa se sekundarna agresija usmjerena na vlastite stanice. To objašnjava tipičan tijek sindroma sustavnog upalnog odgovora, rane manifestacije nedovoljne funkcionalnosti organa.

Četvrta faza je imunološka paraliza. U ovoj fazi razvoja opaža se duboko depresivno stanje imuniteta, a rad organa je uvelike oštećen. Peta i posljednja faza je terminalna.

Može li nešto pomoći?

Ukoliko je potrebno ublažiti tijek sindroma sustavnog upalnog odgovora, klinička preporuka je praćenje stanja bolesnika redovitim mjerenjem vitalnih znakova važni organi a također koristiti lijekove. Ako je potrebno, pacijent je povezan s posebnom opremom. Nedavno, lijekovi stvoreni posebno za ublažavanje SIRS-a u njegovim različitim manifestacijama izgledaju posebno obećavajuće.

Lijekovi učinkoviti za SIRS temelje se na difosfopiridin nukleotidu i također uključuju inozin. Neke verzije sadrže digoksin i lizinopril. Kombinirani lijekovi, odabrani prema odluci liječnika, potiskuju SIRS, bez obzira na uzrok patološkog procesa. Proizvođači uvjeravaju da se izražen učinak može postići u najkraćem mogućem vremenu.

Je li operacija potrebna?

Za SIRS se može propisati dodatna kirurška intervencija. Njegova nužnost određena je težinom stanja, njegovim tijekom i prognozama razvoja. U pravilu je moguće provesti intervenciju za očuvanje organa, tijekom koje se drenira područje gnojenja.

Više detalja o lijekovima

Razotkrivanje ljekovita svojstva difosfopiridin nukleotid u kombinaciji s inozinom dao je liječnicima nove mogućnosti. Takav lijek, kako je praksa pokazala, primjenjiv je u radu kardiologa i nefrologa, kirurga i pulmologa. Lijekove s ovim sastavom koriste anesteziolozi, ginekolozi i endokrinolozi. Trenutno se lijekovi koriste za kirurške operacije na srce i krvne žile, po potrebi pružiti pomoć bolesniku u jedinici intenzivne njege.

Tako široko područje primjene povezano je s općim simptomima sepse, posljedicama opeklina, manifestacijama dijabetesa koje se javljaju u dekompenziranom startu, šokom uslijed traume, DFS-om, nekrotičnim procesima u gušterači i mnogim drugim teškim patološkim pojavama. Simptomski kompleks karakterističan za SIRS, koji se učinkovito ublažava difosfopiridin nukleotidom u kombinaciji s inozinom, uključuje slabost, bol i poremećaje spavanja. Lijek olakšava stanje bolesnika koji ima bolove i vrtoglavicu, pojavljuju se simptomi encefalopatije, koža postaje blijeda ili žuta, poremećeni su ritam i učestalost srčanih kontrakcija, dolazi do poremećaja protoka krvi.

Relevantnost pitanja

Kao što je prikazano statistička istraživanja, SIRS je trenutno jedna od najčešćih varijanti razvoja teške hipoksije, jake destruktivne aktivnosti stanica pojedinih tkiva. Osim toga, vrlo je vjerojatno da će se takav sindrom razviti u pozadini kronične intoksikacije. Patogeneza i etiologija stanja koja dovode do SIRS-a vrlo su različite.

Kod bilo kakvog šoka uvijek se promatra SIRS. Reakcija postaje jedan aspekt sepse, patološkog stanja uzrokovanog ozljedom ili opeklinom. Ne može se izbjeći ako je osoba pretrpjela TBI ili operaciju. Kao što su promatranja pokazala, SIRS se dijagnosticira kod pacijenata s bolestima bronha, pluća, uremije, onkoloških i kirurških patoloških stanja. Nemoguće je isključiti SIRS ako se razvije upalni ili nekrotični proces u gušterači ili trbušnoj šupljini.

Kao što su specifične studije pokazale, SIRS se također uočava u nizu bolesti koje se povoljnije razvijaju. U pravilu, kod njih ovo stanje ne ugrožava život pacijenta, ali smanjuje njegovu kvalitetu. Riječ je o srčanom udaru, ishemiji, hipertenziji, gestozi, opeklinama, osteoartritisu.

- generalizirana zahvaćenost osnovnih mehanizama, koji su kod klasične upale lokalizirani na mjestu upale;

- vodeća uloga mikrovaskularne reakcije u svim vitalnim organima i tkivima;

- nedostatak biološke izvedivosti za organizam u cjelini;

- sustavna upala ima mehanizme samorazvoja i glavni je pokretačka snaga patogeneza kritičnih komplikacija, i to: šok stanja različite geneze i sindrom višestrukog zatajenja organa glavni su uzroci smrti.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA

U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji bi se potencijalno mogli riješiti, ali se to rješenje ili ne nalazi ili se, kobnim spletom okolnosti, gubi. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih se pokušava riješiti, dolaze do izvanrednih otkrića, rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici – poznati Fermatov teorem, u fizici – problem traženja elementarne strukture materije, u medicini – problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.

Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.

Prvo, tumor je biološki problem, budući da je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i javlja se u gotovo jednakom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organiziranost i stanište. . Tumori (osteomi) već su otkriveni kod fosilnih dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, stoga, razumijevanjem zakona nastanka i razvoja tumora, možemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor

predstavlja autonomnu proliferaciju stanica, stoga je pri proučavanju nastanka tumora nemoguće zanemariti zakone biološke integracije stanica.

Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i stare dobi: maligni tumori se najčešće javljaju u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog stvaralaštva umiru od zloćudnih novotvorina.

Treće, tumor je ekonomski problem, budući da smrti oboljelih od raka obično prethodi duga i bolna bolest, stoga postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj bolesnika, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranjem složene i skupe opreme, održavanje istraživačkih instituta, održavanje teško podložnih pacijenata.

Četvrto, tumor predstavlja psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.

Tumor je, konačno, i politički problem, jer su za pobjedu nad onkološkim bolestima, kao i za očuvanje mira, istraživanje svemira, rješavanje problema zaštite okoliša i problema sirovina, zainteresirani svi ljudi na zemlji, bez obzira na to. njihove rase, boje kože, društvenog i političkog sustava u svojim zemljama. Nije iznenađujuće da gotovo sve zemlje, uspostavljajući međusobne političke i znanstvene kontakte, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.

Za označavanje bilo kojeg tumora koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, onkos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se jednom od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, a za benigni rast dodaje se riječ benigni.

Godine 1853. objavljen je Virchowov prvi rad (R. Vir chow) u kojem je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. Svojom izjavom R. Virchow je prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućine, limfe, krvi, blastoma, svih vrsta.

veze humoralnih teorija. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavni zadatak je proučavanje razloga koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu i putove kojima se ta transformacija događa.

Drugi veliki događaj u onkologiji bilo je objavljivanje M.A.-ove disertacije 1877. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih iskustava u presađivanju tri mikrosarkoma s pasa na druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i cijepio ih malim komadićima ne raspadnutih (kao što se prije obično radilo), već živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. presađivanje spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.

1. Za cijepljenje trebate uzeti žive stanice.

2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvještaji o uspješnom presađivanju čak i jedne stanice, ali ipak, što više stanica uvedemo, to vjerojatnije uspješno presađivanje tumora.

3. Ponovljena cijepljenja su brže uspješna, a tumori postižu veće veličine, tj. Ako uzgojite tumor na životinji, uzmete iz nje stanice i ucijepite ih u drugu životinju iste vrste, onda one bolje prežive nego kod prve životinje (prvog vlasnika).

4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Učinkovita je i singenska transplantacija, t.j. presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kojoj pripada izvorna životinja. Manje je vjerojatno da će se tumori usaditi u životinje iste vrste, ali različitog soja (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo usađuju u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).

Uz transplantaciju tumora, metoda eksplantacije također je od velike važnosti za razumijevanje karakteristika malignog rasta, tj. uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. R. G. Harrison demonstrirao je mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. A. Carrel i M. Burrows objavili su podatke o mogućnosti uzgoja malignih tkiva in vitro. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja

I čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od epi

dermoidni karcinom vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.

Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:

s ponovljenim cijepljenjem i sjetvom u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;

poremećen je odnos i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;

uklanja se regulatorni utjecaj tijela na tumor (kod uzgoja tumorskog tkiva in vitro).

Koristeći opisane metode još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike metabolizma u njima, te utjecaj raznih kemikalija i lijekova na njih.

Pojava tumora povezana je s učinkom različitih čimbenika na tijelo.

1. Ionizirajuće zračenje. Godine 1902. A. Frieben u Hamburgu opisao je rak kože na nadlanici kod zaposlenika u tvornici za proizvodnju rendgenskih cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi rendgenskim snimanjem vlastite ruke.

2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908. i P. Rous 1911. ustanovljena je virusna etiologija leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija nije bila klasificirana kao neoplastična bolest. I premda su ovi znanstvenici stvorili novi, vrlo obećavajući smjer u proučavanju raka, njihov rad dugo vremena bili su ignorirani i nisu bili visoko cijenjeni. Tek 1966., 50 godina nakon otkrića, P. Rous je dobio Nobelovu nagradu.

Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore kod životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora kod ljudi. Među retrovirusima koji sadrže RNK tu spadaju virus HTLV-I (engleski: human T-cell lymphotropic virus type I), razvojni jedna od vrsta ljudske T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su humani papiloma virus (rak grlića maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu, etiološki je faktor) za limfom Burkitt i nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Godine 1915. objavljeno je djelo Yama Giwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) “ Eksperimentalna studija atipična epitelna proliferacija”, koji je opisao razvoj malignog tumora u kunića pod utjecajem dugotrajnog mazanja kože unutarnje površine uha katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Naravno, ovo je opažanje bilo revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. No, istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja je od mnogih tvari koje čine smolu kancerogena?

Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. XX. stoljeća počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?

Tumor, neoplazma– patološka proliferacija stanica nekontrolirana od strane tijela s relativnom autonomijom metabolizma i značajnim razlikama u strukturi i svojstvima.

Tumor je klon stanica koje su nastale iz jedne matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.

Faza inicijacije

Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova “nova” svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.

Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima – a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče ostalih fizičkih čimbenika, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija), tada

potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, tj. već postojeći tumor.

Kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao osnova za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Na moguću ulogu kemikalija u indukciji tumora prvi put je ukazano 1775. godine. engleski doktor Percival Pott, koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara i povezao nastanak ovog tumora s izloženošću čađi iz dimnjaka engleskih kuća. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka dobila eksperimentalnu potvrdu u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.

Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata, bilo je moguće izolirati 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao kao kancerogen sasvim pogodan za istraživanje. Ali 3,4-benzpiren nije jedan od najranijih čistih kancerogena. Još ranije (1929.) Cook je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja - 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzatracen - pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase kao glavnu građevnu jedinicu sadrže benzenske prstenove, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u različitim kombinacijama. Kasnije su identificirane i druge skupine kancerogenih tvari, kao što su aromatski amini i amidi – kemijska bojila koja se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi produkti životne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragvorta i dr.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, kancerogene tvari se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome sve imaju niz zajedničkih svojstava.

1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.

2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.

3. Učinak karcinogena na stanicu je nepovratan.

4. Ne postoje doze ispod praga za kancerogene tvari, tj. svaka, čak i vrlo mala doza kancerogena uzrokuje tumor. Međutim, s vrlo malim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti očekivani životni vijek osobe ili životinje i organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti kod starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).

5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. kad jednom započne pod utjecajem kancerogena, ne prestaje i prestankom djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja se razvoj tumora.

6. U biti, svi karcinogeni su toksični, tj. sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.

7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju selekcijske prednosti kada su izložene karcinogenu.

8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati ​​(fenomen sinkarcinogeneze).

Dvije su moguće mogućnosti pojave kancerogenih tvari u tijelu: ulazak izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom organizmu (endogeni karcinogeni).

Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena bez promjene njihove kemijska struktura sposoban izazvati stvaranje tumora, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u ljudskom okolišu. Ostaci izgaranja ulja, ispušni plinovi, prašina na ulicama, svježa zemlja u polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi u nekim slučajevima sadrže značajne količine ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana

Bonser). Posljedično, glavnina kancerogenih tvari mora nastati u tijelu životinja i ljudi od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.

Prvo, tvari koje su neaktivne u kancerogenom smislu mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Izuzetak treba smatrati karcinogene koji mogu zaobići aktivaciju i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi ispoljili svoja destruktivna svojstva. Ponekad se o reakcijama aktivacije govori kao o procesu toksikacije, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.

Drugo, poremećaj reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući i kancerogene tvari, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu oslabljene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) pretvaraju se u estere glukuronske kiseline (glikozide), a zatim se izlučuju putem bubrega kroz ureter u mokraćni mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja razarajući glukuronsku kiselinu pomaže oslobađanje karcinogena. Čini se da ovaj mehanizam igra važnu ulogu u nastanku raka mokraćnog mjehura pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u urinu ljudi i pasa, ali nije pronađena kod miševa i štakora, te su kao posljedica toga ljudi i psi osjetljivi na rak mokraćnog mjehura, a miševi i štakori

Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za stvaranje tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su žučne kiseline, vitamin D, kolesterol i niz steroidnih hormona, posebno spolnih hormona. Sve su to obični sastojci životinjskog organizma u kojem se sintetiziraju, podliježu značajnim kemijskim promjenama i iskorištavaju tkiva, što je popraćeno promjenom njihove kemijske strukture i uklanjanjem ostataka njihovog metabolizma iz tijela. Istodobno, kao posljedica jednog ili drugog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, pojavljuje se neki vrlo sličan, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u dobi od 40-60 godina. Ovo doba ima

biološke značajke su doba menopauze u širem smislu ovog pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda, koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. Posebna pažnja zaslužuju terapijske mjere korištenjem hormona. Opisani su slučajevi razvoja maligni tumori mliječne žlijezde s prekomjernom primjenom prirodnih i sintetskih estrogena, ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. To ne znači da se estrogeni uopće ne smiju propisivati, već indikacije za njihovu primjenu u potrebnih slučajeva a posebno moraju biti dobro promišljene doze primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja kancerogenih tvari . Sada je utvrđeno da na temperaturama oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno dolazi do loma DNA. Ovi se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Dakle, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak DNK obično “uspije” eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova porasta učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog oštećenja DNK zbog povećanja brzine stvaranja lomova DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalna struktura DNK, kao i promijeniti sekundarnu strukturu DNK i prirodu njezinog pakiranja u jezgri.

Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.

Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ne ulazi u stanicu izvana, već je proizvod same stanice.

Inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA Onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.

Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite mogućnosti njihove interakcije i odnosa među njima.

1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.

2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. puta kada se virus umnoži u stanici. Taj se fenomen naziva produktivna infekcija i s njim se infektolozi najčešće susreću. Životinjska vrsta u kojoj virus cirkulira u normalnim uvjetima, prenoseći se s jedne životinje na drugu, naziva se prirodnim domaćinom. Stanice prirodnog domaćina koje su zaražene virusom i produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.

3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti, tj. stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice životinje druge vrste, a ne u svog prirodnog domaćina. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod utjecajem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom su produktivno zaražene (permisivne stanice), dok su stanice druge vrste češće transformirane (nepermisivne stanice).

U Sada je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekid punog ciklusa reprodukcije onkovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor

y preobrazba stanice. Takav prekid ciklusa može se dogoditi tijekom infekcije genetski rezistentnih stanica potpunim infektivnim virusom, tijekom infekcije permisivnih stanica defektnim virusom i, konačno, tijekom infekcije osjetljivih stanica potpunim virusom u neobičnim (nepermisivnim) uvjetima, tj. na primjer, na visokoj temperaturi (42°C).

Same stanice transformirane DNA koje sadrže onkoviruse u pravilu ne repliciraju (ne reproduciraju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno ostvaruje određena funkcija virusnog genoma. Pokazalo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za integraciju i uključivanje virusnog genoma u stanični. Da bismo riješili pitanje o prirodi uključivanja genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija događa?

Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim pomoću enzima DNA ligaze spajaju u jedan lanac. Ako među takvim fragmentima stanične DNA postoje i fragmenti onkovirusa koji sadrži DNA, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je onkovirusna DNA, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja", čekajući S-fazu, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA, kako bi zatim se ugrađuju u staničnu DNA uz pomoć DNA-ligaza

Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogenog virusa umetnuta u genom stanice. Kao što su eksperimenti pokazali, to se događa u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.

Treće pitanje je kako dolazi do integracije?

logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija - transkripcija - predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj. Točka u kojoj proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva pro

motor je stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.

U slučaj integracije onkovirusne DNA između regulatornih

I strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara genima virusa (počevši od virusnog promotora), a drugi strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno izmiče kontroli svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosi se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se sama RNA ne može ugraditi u DNA, stoga karcinogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Na temelju nemogućnosti s kemijskog gledišta uključivanja virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač Temin (Nobelova nagrada 1975.) je na temelju svojih eksperimentalnih podataka predložio da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK, koja je ugrađena u staničnu DNA na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNK, sintetiziran na virusnoj RNK, nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih

informacije idu prema shemi DNA RNA proteina. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - RNA DNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očitim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnih i virusnih genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.

Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu - zahvaljujući otkriću

ment koji sintetizira DNA u RNA - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim pronađen je u mnogim stanicama, a pronađen je i u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza nalazi se u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, njegova reverzna transkriptaza počinje djelovati i sintetizira se potpuna kopija virusnog genoma – kopija DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju, provirus može biti uključen u cijelosti na jednom mjestu u DNK, ili može, nakon što se razbio na nekoliko fragmenata, biti uključen u razna područja stanična DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.

U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu dolazi do djelomičnog gubitka provirusa i prepisuje se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi tumorskoj transformaciji stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.

Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. Polazili smo od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora, pa se ova karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.

proizvodi normalnih stanica (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. U isto vrijeme, ovi endogeni virusi, u pravilu, su apatogeni za tijelo, a često čak i neinfektivni (tj. Ne prenose se na druge životinje); samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.

Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa, tj. takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen(i).

Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) rasprostranjenost - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen može biti uključen u stanični genom ne samo u obliku jednog bloka, već i pojedinačni geni ili njihove skupine, koji kao cjelina čine virogen, mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u različitim količinama. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali je poznato da oni pomažu u prijenosu informacija od stanice do stanice.

Sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi posredovano je različitim mehanizmima. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hübner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima, onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, budući da je njegova aktivnost blokirana represorskim proteinima. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa sadržanog u kromosomu koji može izazvati transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. . H.M. Temin na temelju detaljnih studija tumora

kako se stanice transformiraju virusom Rousovog sarkoma pretpostavio je da virogen ne sadrži onkogene, tj. geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ti geni nastaju kao rezultat mutacija određenih dijelova stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija putem koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Dolazi iz moderne ideje o molekularnim mehanizmima karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Isti učinak može biti uzrokovan uključivanjem (umetanjem) promotora (regija DNA na koju se veže RNA polimeraza, inicirajući transkripciju gena) blizu protoonkogena. U ovom slučaju, ulogu promotora obavljaju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili mobilne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNA koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove genoma stanice. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti uzrokovana i amplifikacijom (lat. amplification - raspodjela, povećanje

– to je povećanje broja proto-onkogena, koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost proto-onkogena značajno povećava) ili translokacijom (kretanjem) proto-onkogena na lokus s funkcionalni promotor. Za proučavanje ovih mehanizama dobio je Nobelovu nagradu 1989. godine.

dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.

Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, zarazni aforizam C. D. Darlingtona "Virus je podivljali gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.

Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Zilber, kodiraju proteine ​​koji reguliraju stanični ciklus, procese stanične proliferacije i diferencijacije te apoptozu. Trenutno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente intracelularnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine ​​Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne proteine-regulatore transkripcije, kao i faktore rasta i njihove receptore.

Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma djeluje kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Proteinski proizvodi pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) također se pokazalo kao tirozin protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine ​​(enzimi, regulatorni

kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) na temelju ostataka tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebice je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T i B limfocita putem njihovih receptora za prepoznavanje antigena je dokazano. Čini se da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.

Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusima sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena virusa Rousovog sarkoma v-src (virusni src) i normalnog kokošjeg gena c-src (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam - rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina - daje očito objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od većeg interesa za istraživače. U prirodi normalne forme onkogeni su vrlo očuvani. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući beskralježnjake i kvasce. Taj konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal gena stječu tek nakon funkcionalno značajnih promjena (kao što su npr. one koje nastaju tijekom rekombinacije s retrovirusom). Takvi se geni nazivaju protoonkogeni.

Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima kod glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji obavljaju bitne funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom

onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini koje kodira protoonkogen ras povezani su s unutarnjom površinom stanične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji od vezanja GTP-a, je manifestacija funkcionalna aktivnost GTP-vezujući ili G proteini. Ras geni su filogenetski stari, prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je potaknuti signalni put aktiviran mitogenom, koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (MAPKK fosforilirajuća kinaza; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (MAPK fosforilirajuća kinaza; kod kralježnjaka, kod kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-aktivirana i ekstracelularno aktivirana kinaza) i MAPK (od engleskog mitogen-aktivirana protein kinaza; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog ekstracelularnog signalno regulirana kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da Ras transformirajući proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.

Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos, nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog se eksprimira u Gl fazi staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada se fibroblasti zaustavljeni u rastu izlože čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, počinje se eksprimirati specifičan skup gena (procjenjuje se na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Jednom kada stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.

Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ovi receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermal growth factor receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne

Ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 otkrivena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze, potiču angiogenezu i metastaze tumora. Monoklonska protutijela protiv izvanstanične domene HER2 (lijek trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u SAD-u) pokazala su se visoko terapeutskom u liječenju raka dojke.

Posljedično, protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu dati odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju koja karakterizira neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu proto-on kogena u funkcioniranju normalnih stanica, regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. „Klom“ ovih mehanizama unutar stanične regulacije (kao posljedica djelovanja retrovirusa, kemijskih kancerogena, zračenja itd.) može dovesti do maligne transformacije stanice.

Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.

(engleski: growth-inhibiting cancer-supressor genes), koji obavljaju funkciju antionkogena. Konkretno, u mnogim tumorima nalaze se mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne putove u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze do S faze staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma i karcinoma pluća malih stanica ne dolazi do sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Mutacija gena bcl-2 (anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2) također ima važnu ulogu u razvoju tumora.

što dovodi do inhibicije apoptoze.

Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost diobene populacije u izvornom tkivu.

pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga odrasle osobe, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikada ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose stvaranju neoplazme. Prva generacija stanica koje se dijele u visoko diferenciranim tkivima nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se pokazuje kao "korak unazad" u smislu da je karakterizirana nižom razinom diferencijacije i nekim embrionalnim značajkama . Nakon toga, tijekom procesa diobe, oni se diferenciraju u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog određenom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za određene regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,

I služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni u prijelazu u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasno povećana osjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koji se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijeljenja

I diferencirajući elementi. To također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za trudnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora kod djeteta nakon rođenja.

Faza stimulacije rasta tumora

Nakon faze inicijacije dolazi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Dolazi do selekcije, odnosno selekcije najautonomnijih stanica, a samim tim i najmalignijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami

nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast već postojećih tumorskih stanica, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, stanična regeneracija itd. Ti čimbenici uzrokuju rast tumora samo nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). Koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinkarcinogeneza se shvaća kao sinergistički učinak karcinogena, tj. tvari koje mogu uzrokovati ili inducirati tumore. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.

Stadij progresije tumora

Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegova rasta u tijelu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne matične stanice, stoga se i rast i progresija tumora pokoravaju općim biološkim zakonima klonskog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup stanica koje gube.

Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, t.j. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sljedeći

Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon oštećenja, metastaza i inokulacije u druge životinje.

Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje su trenutno uključene u proliferaciju, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa takvih stanica kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikada ne dosegnu vrijednosti ​karakterističan za regeneraciju ili stimulaciju normalnog tkiva. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.

Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice sposobne za diobu, ali su napustile stanični ciklus i ušle u stadij G 0 , odnosno postnatalna faza. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju, tj. Neke tumorske stanice sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe postaje diferencirano, što znači da gubi sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju, tj. Manje od 50% stanica se diferencira, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.

Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je odavno, a određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i deskvamacija stanica (tipičnije za tumore gastrointestinalnog trakta i kože). Jasno je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima može ići na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica daleko od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:

1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;

2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju, koja nastaje kao posljedica zaostajanja vaskularnog rasta u odnosu na rast tumora (najvažniji mehanizam stanične smrti tumora); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.

Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds u obliku šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).

Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (maligni procesi nastaju neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).

Pravilo 2. Progresija u određenom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.

Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora

Bilješke:

a) tijekom početne manifestacije, tumor može biti u različitim stadijima malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u

tumori, ne ovise o veličini tumora.

Pravilo 4. Progresija tumora može se dogoditi postupno ili povremeno, iznenada.

Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) odvija se u jednom (alternativnom) smjeru.

Pravilo 6. Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku tijekom života domaćina.

Iz svega navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu

To rezultira pojavom stanica koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske promjene u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, koliko promjena u omjeru između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.

U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., oslabljeno disanje je osnova tumorske transformacije stanice). Manjak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica zadovoljava glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se događa duž pentozofosfatnog puta. Oksidativne reakcije u stanici rezultiraju razgradnjom masnih kiselina i aminokiselina. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.

Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica povećava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu; to je posljedica dediferencijacija tumorske lijeve stanice, u svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama prekursorima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer možemo navesti istaknuti Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se vrlo često nalazi u nekim oblicima raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u stanjima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je testiranjem WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarin je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Određivanje karcinoembrionalnih bjeloočnica od velike je dijagnostičke važnosti.

kova različitih molekulskih težina, karcinoembrionalni antigen itd.

Istodobno, kršenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao posljedicu, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što je odraz njihove dediferencijacije.

Moguće je identificirati niz svojstava specifičnih za tumore i njihove sastavne stanice.

1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je sastavni dio svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije određen potrebama tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora također može ići putem sve većeg uništavanja tumorskih stanica (kao npr. kod hepatoma miša i štakora, koji svakim mitotskim ciklusom gube i do 90% podijeljenih stanica). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice nisu nimalo osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije, tj. ne reagiraju na utjecaj susjednih stanica koji ograničava diobu (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost podvrgavanja kontaktnoj inhibiciji, samo što se učinak javlja kada je koncentracija stanica veća od normalne i kada tumorska stanica dođe u kontakt s normalnim stanicama.

Tumorska stanica također se pokorava proliferacijskom inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP

stimulira proliferaciju stanica, a cAMP je inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica mijenjajući koncentraciju cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, na rast tumora mogu utjecati serumski faktori rasta, koji se nazivaju poetini. razni metaboliti, dostavljen tumoru krvlju.

Na proliferaciju tumorskih stanica uvelike utječu stanice i međustanična tvar koje čine osnovu tumorskog “mikrookruženja”. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu tijela, kada se transplantira na drugo mjesto, počinje brzo rasti. Na primjer, benigni Shoupov papilom kunića, kada se presadi na istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u visoko maligni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva, u kratkom vremenu dovodi do smrti tijela.

U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.

Tumorske stanice, međutim, gube gornju “granicu” broja svojih dioba (tzv. Highflickova granica). Normalne stanice se dijele do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica - do 30-50 podjela), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskonačne diobe. Rezultat ovog fenomena je imortalizacija ("besmrtnost") određenog staničnog klona (s ograničenim životnim vijekom svake pojedinačne stanice koja ga čini).

Stoga neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok su sve sljedeće značajke o kojima će biti riječi sekundarne – rezultat su progresije tumora.

2. Anaplazija (od grčkog ana - naličje, suprotno i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, da formiraju specifične strukture tkiva i proizvode specifične tvari. Kataplazija je složen fenomen i ne može se objasniti samo očuvanjem značajki nezrelosti koje odgovaraju stupnju ontogeneze stanice u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces utječe na tumor

stanice ne u istoj mjeri, što često rezultira stanicama koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik sačuvanih i izgubljenih karakteristika stanica danog stupnja zrelosti.

3. Atipija. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a - poricanje i typos - uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.

Atipična reprodukcija, uzrokovana prije spomenutim nereguliranim rastom stanica i gubitkom gornje granice ili “limita” broja njihovih dioba.

Atipija diferencijacije, koja se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.

Morfološka atipija, koja se dijeli na stanične i tkivne. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinačnih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku

I broj kromosoma. Kod malignih tumora uz atipiju stanica javlja se i atipizam tkiva koji se izražava u tome da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu tkivnih struktura u odnosu na normalna tkiva. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima iz žljezdano tkivo adenokarcinomi se oštro razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Atipizam tkiva bez atipizma stanica karakterističan je samo za benigne tumore.

Metabolička i energetska atipija, koja uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina (“tumorski” ili “tumorski” proteini); smanjena sinteza i sadržaj histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom

stanice embrionalnih proteina (uključujući fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih „zamki“, koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i -tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodni radikali i stabilizacija membrane; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.

Fizičko-kemijska atipija, koja se svodi na povećanje sadržaja vode i iona kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje sadržaja vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata

unutar stanica i njezini proizvodi izvana; smanjenje sadržaja Ca2+ smanjuje međustaničnu adheziju, a povećanje koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze, uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u perifernoj, rastućoj zoni tumora, jer dolazi do intenzivnog oslobađanja K+ a protein iz raspadajućih struktura.

Funkcionalna atipija, karakterizirana potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprimjereno povećanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina inzulinomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili “perverzija” navedene funkcije (sinteza hormona tumorskim stanicama kod raka dojke Štitnjača– kalciotonin ili sinteza hormona prednjeg režnja hipofize – adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.) stanicama tumora pluća. Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.

Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju dolazi do gubitka antigena prisutnih u izvornim normalnim stanicama od strane tumorskih stanica (na primjer, gubitak h-antigena specifičnog za organe od strane tumorskih hepatocita), a u

drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).

Atipična "interakcija" tumorskih stanica s tijelom, koja se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske otpornosti i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do "bježanja" tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina, antioksidansa, stresni učinak tumora itd. pogoršati situaciju.

4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih karakteristično je svojstvo svih tumora. Tumor potiče rast vezivnog tkiva, a to dovodi do stvaranja temeljne strome tumora, svojevrsne "matrice", bez koje je razvoj tumora nemoguć. Nove stanice

kupka vezivnog tkiva, pak, potiče proliferaciju tumorskih stanica, koje urastaju u njega, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti, strogo govoreći, nisu specifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti tijekom normalnih upalnih reakcija.

Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnog tkiva u blizini tumora. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B i dr.), ističemo otrovne tvari, natjecanje s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito za glukozu).

5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.

6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta glavno je obilježje malignih tumora. Tipično, aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru; prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, transportiraju se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili drugom tkivu. Brojni su razlozi za migraciju.

Važan razlog raspršenosti je jednostavan nedostatak prostora (prenapučenost dovodi do migracije): unutarnji tlak u primarnom tumoru nastavlja rasti sve dok se stanice ne počnu istiskivati ​​iz njega.

Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru simultano dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na određenom malom području slabe, pa takve stanice lakše od normalnih mogu ispasti iz ukupne mase.

Kako tumorske stanice napreduju, one sve više stječu sposobnost autonomnog rasta, što uzrokuje njihovo odvajanje od tumora.

Razlikuju se sljedeći putovi metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimfogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, na primjer, cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravni prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površina tkiva ili organa).

Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. Međutim, organizam domaćin igra značajnu ulogu u određivanju kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada će formirati zreli tumor. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Tako slezena gotovo uvijek izbjegne tu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastatskih stanica. Sklonost nekih tumorskih stanica određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Kada je takav melanom transplantiran u miša, u čiju šapu je prethodno implantirano plućno tkivo, melanom je rastao samo u plućnom tkivu, kako u implantiranom području, tako iu normalnim plućima životinje.

U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast te su svi simptomi bolesti uzrokovani metastazama. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće otkriti primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.

Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Brojni su slučajevi kada u određenom stadiju bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi i metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica koje cirkuliraju u vaskularnom sloju umiru nakon određenog vremena. Drugi dio stanica umire pod utjecajem antitijela, limfocita i makrofaga. I samo najmanji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.

Metastaze se razlikuju na intraorganske, regionalne i udaljene. Intraorganske metastaze su tumorske stanice koje su se odvojile, nastanile u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao i dobile sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze su one koje se nalaze u limfnim čvorovima u blizini organa u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju sve većom hiperplazijom limfnog tkiva i retikularnog tkiva. stanični elementi. Senzibilizirane limfoidne stanice migriraju iz regionalnog limfnog čvora u udaljenije kako se tumorski proces razvija.

S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do degeneracije staničnih elemenata limfnog čvora i proliferacije tumorskih stanica. Limfni čvorovi se povećavaju. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.

7. Ponavljanje(od latinskog recedivas - povratak; ponovni razvoj bolesti). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.

Navedena svojstva tumora određuju karakteristike tumorskog rasta i tijek tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.

Za benigni rast Tipično karakteriziran sporim rastom tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnošću metastaza, očuvanjem strukture izvornog tkiva, niskom mitotskom aktivnošću stanica i prevladavanjem atipije tkiva.

Za maligni rast Tipično karakteriziran brzim rastom s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodorom u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom aktivnošću stanica i prevladavanjem stanične atipije.

Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor različit benigni rast, lokaliziran u vitalnim organima, ne predstavlja manju, ako ne i veću opasnost za tijelo od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti malignizaciju benignih izraslina kod ljudi.

Iz perspektive mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je stadij ove progresije. Ne može se tvrditi da benigni tumor u svim slučajevima služi kao obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da se to često događa opravdava ideju o benignom tumoru kao jednoj od početnih faza progresije. Tumori su poznati da

tijekom cijelog života tijela ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme koje premašuje životni vijek organizma.

Načela klasifikacije tumora

Prema kliničkom tijeku svi tumori se dijele na benigne i maligne.

Prema histogenetskom principu, koji se temelji na određivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:

epitelno tkivo;

vezivno tkivo;

mišićno tkivo;

tkivo koje stvara melanin;

živčani sustav i moždane ovojnice;

krvni sustavi;

teratomi.

Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipije tkiva) i nezreli (s prevladavanjem stanične atipije).

Na onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.

Prema prevalenciji procesa, uzimaju se u obzir karakteristike primarne lezije, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)

– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.

Imunološki sustav i rast tumora

Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je 50-ih godina 20. stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, proces mora neizbježno uključiti imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. identifikacija i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju taj “strani” koji se mora uništiti

nu. Transformacija tumora događa se konstantno i relativno često tijekom cijelog života, ali imunološki mehanizmi eliminiraju ili suzbijaju proliferaciju tumorskih stanica.

Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je uz prisutnost T limfocita, NK stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza znatno bolja. Na primjer, petogodišnja stopa preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja T-limfocita u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au nedostatku T-limfocitne infiltracije tumora iznosi samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj infiltracije tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a kod niske infiltracije tih stanica 50% odnosno 43%.

Konvencionalno postoje dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.

Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog učinka ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon tjelesne antitumorske obrane, budući da se u nju uvijek odmah uključuju. .

Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T limfociti koji čine drugi ešalon obrane. Treba naglasiti da za razvoj imunološkog odgovora, koji rezultira povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-limfociti ubojice) i T-efektora preosjetljivosti odgođenog tipa (sinonim: aktivirani proupalni Th1) limfocita), potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč dugotrajnosti razvoja imunološkog odgovora, upravo ovaj odgovor daje drugi stupanj obrane organizma. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora za prepoznavanje antigena T-limfocita, značajan porast (tisuće do stotine tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije

citati prethodnika, puno selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutno operativnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti mogu se usporediti s visokopreciznim svemirskim oružjem.

Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju tijekom razvoja imunološkog odgovora na tumorske antigene, kao rezultat interakcije T i B limfocita, dolazi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice koje stvaraju javlja se antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za Fc fragment IgG (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati ​​prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B limfocita.

Za razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora potrebna je potpuna prezentacija antigenskih peptida u kompleksu s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksični T limfociti) i klasa II (za Th1 limfocite) i dodatni kostimulacijski signali (osobito, signali koji uključuju CD80/CD86). Limfociti T primaju ovaj skup signala kroz interakciju s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga je za razvoj imunološkog odgovora neophodna infiltracija tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,

faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. Zauzvrat, ti citokini aktiviraju dendritične stanice, koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.

Na normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se kod nekih kongenitalnih bolesti imunodeficijencije povezanih s disfunkcijom prirodnih efektora otpornosti, izloženosti imunosupresivnim lijekovima i starenjem. Izloženosti koje potiskuju imunološki sustav potiču razvoj tumora, i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak i oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), niskomolekularnih medijatora (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. Uzimajući u obzir navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta kompleksnog patogenetskog liječenja.

Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, proširenosti te prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje kirurški zahvat, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekcija funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba se provoditi tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (opasnost od razvoja imunološke tolerancije uzrokovane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada se njihova proliferacija aktivira prije primjene citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.

Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (primjena cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje

Određivanje i procjena ozbiljnosti liječenja ove bolesti dostupna je svakoj medicinskoj ustanovi. Koncept “sindroma sistemskog upalnog odgovora” prihvaćen je kao termin od međunarodne zajednice liječnika različitih specijalnosti u većini zemalja svijeta.

Simptomi razvoja sindroma sustavnog upalnog odgovora

Učestalost bolesti kod pacijenata prema statistikama doseže 50%. U isto vrijeme, u bolesnika s visoka temperatura tijela (ovo je jedan od simptoma sindroma) koji se nalazi u jedinici intenzivne njege, sindrom sustavnog upalnog odgovora opaža se u 95% pacijenata.

Sindrom može trajati samo nekoliko dana, ali može postojati i dulje, dok se ne smanje razine citokina i dušikovog monoksida (NO) u krvi, dok se ne uspostavi ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina i obnavlja se funkcija imunološkog sustava da kontrolira proizvodnju citokina.

Sa smanjenjem hipercitokinemije simptomi sustavnog upalnog odgovora mogu se postupno povući, u tim slučajevima naglo se smanjuje rizik od razvoja komplikacija, a oporavak se može očekivati ​​u narednim danima.

Simptomi sindroma teškog sistemskog upalnog odgovora

U teškim oblicima bolesti postoji izravna korelacija između sadržaja citokina u krvi i težine stanja bolesnika. Pro- i protuupalni medijatori mogu u konačnici međusobno pojačati svoje patofiziološke učinke, stvarajući sve veću imunološku nesklad. U tim uvjetima upalni medijatori počinju štetno djelovati na stanice i tkiva tijela.

Složeno međudjelovanje citokina i molekula koje neutraliziraju citokine u sindromu sustavnog upalnog odgovora vjerojatno određuje kliničke manifestacije i tijek sepse. Čak se i teški sustavni odgovor na upalni sindrom ne može smatrati sepsom osim ako pacijent nema primarni izvor infekcije (ulazni portal), bakterijemiju, potvrđenu izolacijom bakterija iz krvi kroz više kultura.

Sepsa kao znak sustavnog odgovora na upalni sindrom

Sepsu kao klinički simptom sindroma teško je definirati. Konsenzusni odbor američkih liječnika definira sepsu kao vrlo teški oblik sustavnog odgovora na sindrom upale u pacijenata s primarnim mjestom infekcije potvrđenim hemokulturom, uz prisutnost znakova depresije funkcije središnjeg živčanog sustava i zatajenja više organa.

Ne treba zaboraviti na mogućnost razvoja sepse čak iu nedostatku primarnog izvora infekcije. U takvim slučajevima mogu se pojaviti mikroorganizmi i endotoksini u krvi zbog translokacije crijevne bakterije a endotoksine u krv.

Tada crijevo postaje izvor infekcije, što nije uzeto u obzir pri traženju uzročnika bakterijemije. Translokacija bakterija i endotoksina iz crijeva u krvotok postaje moguća kada je barijerna funkcija crijevne sluznice poremećena zbog ishemije stijenki tijekom

• peritonitis,
• akutna crijevna opstrukcija,
• i drugi faktori.

U tim uvjetima, crijevo sa sindromom sustavnog upalnog odgovora postaje slično "nedreniranoj gnojnoj šupljini".

Komplikacije sindroma sustavnog upalnog odgovora

Kooperativna studija koja je uključivala nekoliko medicinskih centara u Sjedinjenim Državama pokazala je da je od ukupnog broja pacijenata sa sindromom sustavnog upalnog odgovora samo 26% razvilo sepsu, a 4% - septički šok. Smrtnost se povećavala ovisno o težini sindroma. U teškom sindromu sustavnog upalnog odgovora iznosio je 7%, u sepsi - 16%, au septičkom šoku - 46%.

Značajke liječenja sindroma sustavnog odgovora na upalu

Poznavanje patogeneze sindroma omogućuje nam razvoj anticitokinske terapije, prevenciju i liječenje komplikacija. U te svrhe u liječenju bolesti koristi se:

monoklonska antitijela protiv citokina,

antitijela protiv najaktivnijih proupalnih citokina (IL-1, IL-6, faktor nekroze tumora).

Postoje izvješća o dobroj učinkovitosti filtracije plazme kroz posebne kolone koje omogućuju uklanjanje viška citokina iz krvi. Za inhibiciju citokinotvorne funkcije leukocita i smanjenje koncentracije citokina u krvi u liječenju sindroma sustavnog upalnog odgovora koriste se (iako ne uvijek uspješno) velike doze steroidni hormoni. Najvažniju ulogu u liječenju bolesnika sa simptomima sindroma ima pravodobno i adekvatno liječenje osnovne bolesti, cjelovita prevencija i liječenje disfunkcije vitalnih organa.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Objavljeno na http://www.allbest.ru/

Esej

Ssistemski upalni odgovor.Sepsa

Uvod

Pojam "sepsa" u značenju bliskom današnjem shvaćanju prvi je upotrijebio Hipokt prije više od dvije tisuće godina. Ovaj pojam izvorno je označavao proces propadanja tkiva, neizbježno praćen truljenjem, bolešću i smrću.

Otkrića Louisa Pasteura, jednog od utemeljitelja mikrobiologije i imunologije, imala su odlučujuću ulogu u prijelazu s empirijskih iskustava na znanstveni pristup u proučavanju kirurških infekcija. Od tada se problem etiologije i patogeneze kirurških infekcija i sepse počeo razmatrati sa stajališta odnosa između makro- i mikroorganizama.

U radovima izvanrednog ruskog patologa I.V. Davydovsky je jasno formulirao ideju o vodećoj ulozi reaktivnosti makroorganizama u patogenezi sepse. To je, naravno, bio progresivan korak, usmjeravajući kliničare prema racionalnoj terapiji usmjerenoj, s jedne strane, na iskorjenjivanje uzročnika, as druge strane na ispravljanje disfunkcije organa i sustava makroorganizma.

1. ModernoPodaci o upali

Upalu treba shvatiti kao univerzalnu, filogenetski determiniranu reakciju organizma na oštećenje.

Upala ima adaptivnu prirodu, uzrokovanu reakcijom obrambenih mehanizama tijela na lokalnu štetu. Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalno povišenje temperature, oteklina, bol - povezani su s:

· morfo-funkcionalno restrukturiranje endotelnih stanica postkapilarnih venula,

koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,

adhezija i transendotelna migracija leukocita,

aktivacija komplementa

· kininogeneza,

dilatacija arteriola,

· degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među medijatorima upale zauzima mreža citokina,

Kontrola procesa imunološke i upalne reaktivnosti

Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitim stupnjevima, druge vrste leukocita, endotelne stanice postkapilarnih venula, trombociti i razne vrste stromalnih stanica. Citokini prvenstveno djeluju na mjestu upale iu odgovarajućim limfoidnim organima, u konačnici obavljajući niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, potaknuti oslobađanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta.

Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, poput IL-4, IL-10, IL-13, topivi receptori za TNF, koji se nazivaju protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže u odnosu pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

· reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,

· vrućica,

oslobađanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularne i koštane srži

· pojačana leukocitopoeza u koštanoj srži,

hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri,

· razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, inicijacije sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, stvaranja udaljenih žarišta sistemskih upala i razvoj disfunkcije organa. Ukupni učinci medijatora čine sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).

Kriteriji za sustavnu upalnu reakciju, koji karakteriziraju odgovor tijela na lokalnu destrukciju tkiva, su: ESR, C-reaktivni protein, sistemska temperatura, indeks intoksikacije leukocita i drugi pokazatelji koji imaju različitu osjetljivost i specifičnost.

Na konsenzusnoj konferenciji American College of Chest Physicians i Society of Critical Care Medicine, održanoj u Chicagu 1991. pod vodstvom Rogera Bonea, predloženo je da se kriteriji za sustavni upalni odgovor tijela trebaju uzeti u obzir barem tri od četiri jedinstvena znaka:

* Broj otkucaja srca veći od 90 u minuti;

* brzina disanja veća od 20 u minuti;

* tjelesna temperatura veća od 38°C ili niža od 36°C;

* broj leukocita u periferne krvi više od 12x106 ili manje

4x106 ili je broj nezrelih oblika veći od 10%.

Pristup određivanju sustavnog upalnog odgovora koji je predložio R. Bohn izazvao je različite reakcije među kliničarima - od potpunog odobravanja do kategoričkog odbijanja. Godine protekle od objave odluka Konferencije za mirenje pokazale su da je, unatoč brojnim kritikama ovakvog pristupa pojmu sistemske upale, on i danas ostao jedini općeprihvaćen i uobičajeno korišten.

2. Krznoanizma i strukture upale

sepsa pasteur upalna kirurška

Upalu možemo zamisliti pomoću osnovnog modela u kojem možemo razlikovati pet glavnih karika uključenih u razvoj upalnog odgovora:

· Aktivacija koagulacijskog sustava- prema nekim mišljenjima vodeća karika upale. Njime se postiže lokalna hemostaza, a Hegemanov faktor aktiviran u njezinom procesu (faktor 12) postaje središnja karika u daljnjem razvoju upalnog odgovora.

· Trombocitna komponenta hemostaze– obavlja istu biološku funkciju kao čimbenici koagulacije – zaustavlja krvarenja. Međutim, proizvodi koji se oslobađaju tijekom aktivacije trombocita, poput tromboksana A2 i prostaglandina, zbog svojih vazoaktivnih svojstava, igraju ključnu ulogu u kasnijem razvoju upale.

· Mastociti, aktivirani faktorom XII i produktima aktivacije trombocita, potiču otpuštanje histamina i drugih vazoaktivnih elemenata. Histamin, izravno djelujući na glatke mišiće, opušta potonje i osigurava vazodilataciju mikrovaskularnog korita, što dovodi do povećanja propusnosti vaskularne stijenke, povećanja ukupnog protoka krvi kroz ovo područje uz istodobno smanjenje brzine protoka krvi. .

· Aktivacija kalikrein kinina Sustav također postaje moguć zahvaljujući faktoru XII, koji osigurava pretvorbu prekalikreina u kalikrenin, katalizator za sintezu bradikinina, čije djelovanje također prati vazodilatacija i povećanje propusnosti vaskularne stijenke.

· Aktivacija sustava komplementa ide klasičnim i alternativnim putem. To dovodi do stvaranja uvjeta za lizu staničnih struktura mikroorganizama; osim toga, aktivirani elementi komplementa imaju važna vazoaktivna i kemoatraktivna svojstva.

Najvažniji opća svojina ovih pet različitih induktora upalnog odgovora - njihova interaktivnost i učinak koji se međusobno pojačava. To znači da kada se bilo koji od njih pojavi u zoni oštećenja, svi ostali se aktiviraju.

Faze upale.

Prva faza upale je faza indukcije. Biološki smisao djelovanja aktivatora upale u ovoj fazi je priprema prijelaza u drugu fazu upale - fazu aktivne fagocitoze. U tu svrhu, leukociti, monociti i makrofagi se nakupljaju u međustaničnom prostoru lezije. Endotelne stanice igraju ključnu ulogu u ovom procesu.

Kod oštećenja endotela dolazi do aktivacije endotelnih stanica i maksimalne sintetizacije NO sintetaze, što posljedično dovodi do stvaranja dušikovog oksida i maksimalne dilatacije intaktnih žila, te brzog kretanja leukocita i trombocita do oštećenog područja.

Druga faza upale (fagocitoza) počinje od trenutka kada koncentracija kemokina dosegne kritičnu razinu potrebnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita. kada koncentracija kemokina (bjelančevine koja potiče selektivno nakupljanje leukocita u leziji) dosegne kritičnu razinu potrebnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita.

Bit ove faze je migracija leukocita na mjesto oštećenja, kao i monocita. Monociti dospijevaju na mjesto ozljede, gdje se diferenciraju u dvije različite subpopulacije: jednu posvećenu uništavanju mikroorganizama, a drugu fagocitozi nekrotičnog tkiva. Tkivni makrofagi obrađuju antigene i dostavljaju ih T i B stanicama koje sudjeluju u uništavanju mikroorganizama.

Istodobno, protuupalni mehanizmi pokreću se istovremeno s pojavom upale. Oni uključuju citokine koji imaju izravan protuupalni učinak: IL-4, IL-10 i IL-13. Također dolazi do ekspresije receptorskih antagonista, kao što je IL-1 receptorski antagonist. Međutim, mehanizmi prestanka upalnog odgovora još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Postoji mišljenje da najvjerojatnije ključnu ulogu u zaustavljanju upalne reakcije ima smanjenje aktivnosti procesa koji su je uzrokovali.

3. Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)

Nakon uvođenja u kliničku praksu pojmova i koncepata predloženih na Konsenzusnoj konferenciji od strane R. Bona i koautora 1991. godine, započela je nova faza u proučavanju sepse, njezine patogeneze, načela dijagnoze i liječenja. Jedinstveni skup pojmova i koncepata usmjerenih na Klinički znakovi. Na temelju njih sada su se pojavile prilično određene ideje o patogenezi generaliziranih upalnih reakcija. Vodeći pojmovi bili su “upala”, “infekcija”, “sepsa”.

Razvoj sindroma sustavnog upalnog odgovora povezan je s poremećajem (probojem) granične funkcije lokalne upale i ulaskom proupalnih citokina i medijatora upale u sustavni krvotok.

Do danas su poznate brojne skupine medijatora koji djeluju kao stimulatori upalnog procesa i protuupalne obrane. Tablica prikazuje neke od njih.

Hipoteza R. Bona i sur. (1997) o obrascima razvoja septičkog procesa, trenutno prihvaćenog kao vodećeg, temelji se na rezultatima studija koji potvrđuju da aktivacija kemoatraktanata i proupalnih citokina kao induktora upale potiče otpuštanje protuagensa - protuupalnih citokina. , čija je glavna funkcija smanjiti težinu upalnog odgovora.

Taj se proces, neposredno nakon aktivacije induktora upale, naziva “protuupalna kompenzacijska reakcija”, u izvornom prijevodu – “sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS)”. Po težini, protuupalna kompenzacijska reakcija može ne samo doseći razinu proupalne reakcije, već je i nadmašiti.

Poznato je da je kod određivanja slobodno cirkulirajućih citokina vjerojatnost pogreške toliko velika (bez uzimanja u obzir citokina na površini stanice) da se ovaj kriterij ne može koristiti kao dijagnostički kriterij.

°~ za sindrom protuupalnog kompenzacijskog odgovora.

Procjenjujući mogućnosti kliničkog tijeka septičkog procesa, možemo razlikovati četiri skupine bolesnika:

1. Bolesnici s teškim ozljedama, opeklinama, gnojnim bolestima, koji nemaju kliničke znakove sindroma sustavnog upalnog odgovora, a težina osnovne patologije određuje tijek bolesti i prognozu.

2. Bolesnici sa sepsom ili teškom bolešću (traumom) kod kojih se razvije umjereni stupanj sindroma sustavnog upalnog odgovora, dolazi do disfunkcije jednog ili dva organa, koja se adekvatnom terapijom relativno brzo oporavlja.

3. Bolesnici koji brzo razviju teški oblik sindroma sustavnog upalnog odgovora, što predstavlja tešku sepsu ili septički šok. Smrtnost u ovoj skupini bolesnika je maksimalna.

4. Bolesnici u kojih upalna reakcija na primarnu ozljedu nije tako izražena, ali unutar nekoliko dana nakon pojave znakova infektivnog procesa napreduje zatajenje organa (ova dinamika upalnog procesa, koja ima oblik dva vrha , naziva se "dvogrba ​​krivulja"). Smrtnost u ovoj skupini bolesnika također je prilično visoka.

No, mogu li se ovako značajne razlike u kliničkom tijeku sepse objasniti djelovanjem proupalnih medijatora? Odgovor na ovo pitanje daje hipoteza o patogenezi septičkog procesa, koju su predložili R. Bohn i sur. U skladu s tim, postoji pet faza sepse:

1. Lokalna reakcija na oštećenje ili infekciju. Primarno mehaničko oštećenje dovodi do aktivacije proupalnih medijatora, koji imaju višestruke preklapajuće učinke međusobnog djelovanja. Glavno biološko značenje takvog odgovora je objektivno odrediti volumen lezije, njeno lokalno ograničenje i stvoriti uvjete za kasniji povoljan ishod. Protuupalni medijatori uključuju: IL-4,10,11,13, antagonist IL-1 receptora.

Oni smanjuju ekspresiju monocitnog histokompatibilnog kompleksa i smanjuju sposobnost stanica da proizvode protuupalne citokine.

2. Primarna sistemska reakcija. S teškim primarnim oštećenjem, proupalni, a kasnije i protuupalni medijatori ulaze u sistemsku cirkulaciju. Organski poremećaji koji su u tom razdoblju nastali zbog ulaska proupalnih medijatora u sustavnu cirkulaciju u pravilu su prolazni i brzo se izjednače.

3. Masivna sustavna upala. Smanjenje učinkovitosti regulacije proupalnog odgovora dovodi do izražene sistemske reakcije, koja se klinički manifestira znakovima sindroma sistemskog upalnog odgovora. Temelj ovih manifestacija mogu biti sljedeće patofiziološke promjene:

* progresivna endotelna disfunkcija koja dovodi do povećane mikrovaskularne propusnosti;

* zastoj i agregacija trombocita, što dovodi do blokiranja mikrocirkulacije, preraspodjele protoka krvi i, nakon ishemije, postperfuzijskih poremećaja;

* aktivacija koagulacijskog sustava;

* duboka vazodilatacija, transudacija tekućine u međustanični prostor, praćena preraspodjelom krvotoka i razvojem šoka. Početna posljedica toga je disfunkcija organa, koja se razvija u zatajenje organa.

4. Pretjerana imunosupresija. Pretjerana aktivacija protuupalnog sustava nije neuobičajena. U domaćim publikacijama poznata je kao hipoergija ili anergija. U stranoj literaturi ovo se stanje naziva imunoparaliza ili “prozor u imunodeficijenciju”. R. Bohn i koautori predložili su da se ovo stanje nazove sindromom protuupalne kompenzacijske reakcije, dajući mu značenje šire od imunoparalize. Prevladavanje protuupalnih citokina ne dopušta razvoj prekomjerne, patološke upale, kao ni normalnog upalnog procesa, koji je neophodan za završetak procesa rane. Upravo ova reakcija tijela uzrokuje dugotrajne nezacjeljujuće rane s velikim brojem patoloških granulacija. U ovom slučaju čini se da je proces reparativne regeneracije zaustavljen.

5. Imunološka disonanca. Posljednji stadij zatajenja više organa naziva se "faza imunološke disonance". U tom razdoblju može doći do progresivne upale i njezinog suprotnog stanja - dubokog sindroma protuupalne kompenzacijske reakcije. Najviše je nedostatak stabilne ravnoteže karakteristika ovu fazu.

Prema riječima akademika RAS i RAMS V.S. Saveljev i dopisni član. RAMS A.I. Kirijenkova gornja hipoteza, ravnoteža između proupalnih i protuupalnih sustava može biti poremećena u jednom od tri slučaja:

* kada postoji infekcija, teška ozljeda, krvarenje i sl. toliko jak da je to sasvim dovoljno za masivnu generalizaciju procesa, sindrom sustavnog upalnog odgovora, zatajenje više organa;

* kada su zbog prethodne teške bolesti ili ozljede bolesnici već “pripremljeni” za razvoj sindroma sustavnog upalnog odgovora i višestrukog zatajenja organa;

* kada je pacijentovo prethodno postojeće (pozadinsko) stanje usko povezano s patološkom razinom citokina.

Prema konceptu akademika RAS i RAMS V.S. Saveljev i dopisni član. RAMS A.I. Kiriyenko, patogeneza kliničkih manifestacija ovisi o omjeru kaskade proupalnih (za sustavni upalni odgovor) i protuupalnih medijatora (za protuupalnu kompenzatornu reakciju). Oblik kliničke manifestacije ove multifaktorijalne interakcije je težina višeorganskog zatajenja, određena na temelju jedne od međunarodno prihvaćenih ljestvica (APACHE, SOFA i dr.). U skladu s tim razlikuju se tri stupnja težine sepse: sepsa, teška sepsa, septički šok.

Dijagnostika

Prema odlukama Nagodbene konferencije, težina sustavnih povreda utvrđuje se na temelju sljedećih smjernica.

Dijagnoza sepse predlaže se postaviti u prisutnosti dva ili više simptoma sustavne upalne reakcije s dokazanim infektivnim procesom (to uključuje i potvrđenu bakterijemiju).

Predlaže se postavljanje dijagnoze "teške sepse" u prisutnosti zatajenja organa kod bolesnika sa sepsom.

Dijagnoza zatajenja organa postavlja se na temelju dogovorenih kriterija koji su činili temelj SOFA (Sepsis oriented failure assessment) ljestvice.

Liječenje

Ključni pomaci u liječenju dogodili su se nakon što su usvojene konsenzusne definicije sepse, teške sepse i septičkog šoka.

To je omogućilo različitim istraživačima da govore istim jezikom, koristeći iste koncepte i termine. Drugi najvažniji čimbenik bilo je uvođenje načela medicine utemeljene na dokazima u kliničku praksu. Ove dvije okolnosti omogućile su razvoj preporuka za liječenje sepse utemeljenih na dokazima, objavljenih 2003. godine i nazvanih “Barcelonska deklaracija”. Najavljeno je stvaranje međunarodnog programa poznatog kao kampanja za preživljavanje sepse.

Mjere primarne intenzivne njege. S ciljem postizanja sljedećih vrijednosti parametara u prvih 6 sati intenzivne terapije (mjere počinju odmah nakon dijagnoze):

CVP 8-12 mm Hg. Umjetnost.;

* prosječni krvni tlak >65 mm Hg. Umjetnost.;

* količina izlučene mokraće >0,5 mlDkghch);

* saturacija miješane venske krvi >70%.

Ako se transfuzijom različitih medija za infuziju ne postigne povećanje središnjeg venskog tlaka i razine zasićenja miješane venske krvi na navedene brojke, preporučuje se:

* transfuzija mase crvenih krvnih zrnaca dok se ne postigne razina hematokrita od 30%;

* infuzija dobutamina u dozi od 20 mcg/kg u minuti.

Provođenjem ovog skupa mjera mortalitet se može smanjiti sa 49,2 na 33,3%.

Antibiotska terapija

* Svi uzorci za mikrobiološke pretrage uzimaju se odmah po prijemu pacijenta, prije početka antibakterijske terapije.

*Liječenje antibioticima širokog spektra počinje unutar prvog sata nakon dijagnoze.

*Ovisno o rezultatima mikrobioloških ispitivanja, nakon 48-72 sata, revidira se režim korištenih antibakterijskih lijekova kako bi se odabrala uža i ciljanija terapija.

Kontrola izvora zaraznog procesa. Svakog bolesnika sa znakovima teške sepse potrebno je pažljivo pregledati kako bi se utvrdio izvor infektivnog procesa i provele odgovarajuće mjere za suzbijanje izvora, koje uključuju tri skupine kirurških zahvata:

1. Drenaža apscesne šupljine. Apsces nastaje kao rezultat pokretanja upalne kaskade i stvaranja fibrinske kapsule koja okružuje tekući supstrat koji se sastoji od nekrotičnog tkiva, polimorfonuklearnih leukocita i mikroorganizama i koji je kliničarima dobro poznat kao gnoj.

Isušivanje apscesa je obavezan postupak.

2. Sekundarno kirurško liječenje (nekrektomija). Uklanjanje nekrotičnog tkiva uključenog u infektivni proces jedan je od glavnih zadataka u postizanju kontrole izvora.

3. Uklanjanje stranih tijela koja podržavaju (pokreću) infektivni proces.

Glavna područja liječenja teške sepse i septičkog šoka, koja su dobila bazu dokaza i odražavaju se u dokumentima "Pokreta za učinkovito liječenje sepse", uključuju:

Algoritam infuzijske terapije;

Upotreba vazopresora;

Algoritam inotropne terapije;

Korištenje niskih doza steroida;

Upotreba rekombinantnog aktiviranog proteina C;

Algoritam transfuzijske terapije;

Algoritam mehaničke ventilacije za sindrom akutne ozljede pluća/sindrom respiratornog distresa u odraslih (SAPL/ARDS);

Protokol za sedaciju i analgeziju u bolesnika s teškom sepsom;

Protokol kontrole glikemije;

Protokol liječenja akutnog zatajenja bubrega;

Protokol korištenja bikarbonata;

Prevencija duboke venske tromboze;

Prevencija stresnih ulkusa.

Zaključak

Upala je nužna komponenta reparativne regeneracije bez koje je nemoguć proces cijeljenja. Međutim, prema svim kanonima suvremenog tumačenja sepse, ona se mora smatrati patološkim procesom s kojim se treba boriti. Ovaj sukob dobro razumiju svi vodeći stručnjaci za sepsu, pa se 2001. godine pokušava razviti novi pristup sepsi, u biti nastavljajući i razvijajući teorije R. Bohna. Ovaj pristup se naziva “PIRO koncept” (PIRO - predispozicija ishod infekcije). Slovo P označava predispoziciju ( genetski faktori, prethodne kronične bolesti itd.), I - infekcija (vrsta mikroorganizama, lokalizacija procesa itd.), P - rezultat (ishod procesa) i O - odgovor (priroda odgovora različitih tjelesnih sustava na infekcija). Ovo se tumačenje čini vrlo obećavajućim, međutim, složenost, heterogenost procesa i iznimna širina kliničkih manifestacija nisu do danas omogućili objedinjavanje i formalizaciju ovih znakova. Shvaćajući ograničenja tumačenja koje je predložio R. Bon, ono se široko koristi na temelju dviju ideja.

Prvo, nedvojbeno je da je teška sepsa rezultat međudjelovanja mikroorganizama i makroorganizama, što rezultira poremećajem funkcija jednog ili više vodećih sustava za održavanje života, što priznaju svi znanstvenici koji se bave ovom problematikom.

Drugo, jednostavnost i pogodnost pristupa koji se koristi u dijagnosticiranju teške sepse (kriteriji za sustavni upalni odgovor, infektivni proces, kriteriji za dijagnosticiranje organskih poremećaja) omogućuju identificiranje više ili manje homogenih skupina bolesnika. Korištenje ovog pristupa sada je omogućilo uklanjanje tako dvosmisleno definiranih pojmova kao što su "septikemija", "septikopijemija", "kroniosepsa", "refraktorni septički šok".

Objavljeno na Allbest.ru

Slični dokumenti

Najčešći uzročnici sepse. Etiološka struktura bolničkih infekcija krvi. Patofiziološke promjene u sepsi i povezani farmakokinetički učinci. Klinička slika, simptomi, tijek i komplikacije bolesti.

prezentacija, dodano 16.10.2014


Mehanizam razvoja i mikropatogena sepse je teško patološko stanje, koje karakterizira ista vrsta reakcije tijela i kliničke slike. Osnovni principi liječenja sepse. Njega bolesnika sa sepsom. Značajke dijagnostike.

sažetak, dodan 25.03.2017


Sistemski upalni odgovor i sepsa u žrtava s teškom mehaničkom traumom. Funkcionalni računalni sustav za praćenje nekompliciranog ranog razdoblja nakon šoka. Intenzivna njega i procjena prije operacije.

sažetak, dodan 03.09.2009


Upoznavanje s kriterijima za postavljanje dijagnoze sepse. Određivanje uzročnika sepse: bakterije, gljivice, protozoe. Obilježja klinike septičkog šoka. Istraživanje i analiza značajki infuzijske terapije. Proučavanje patogeneze septičkog šoka.

prezentacija, dodano 12.11.2017


Dijagnostički kriteriji i znakove sepse, faze njezina razvoja i postupak postavljanja točne dijagnoze. Kriteriji disfunkcije organa u teškoj sepsi i njihova klasifikacija. Terapijsko i kirurško liječenje sepse, prevencija komplikacija.

sažetak, dodan 29.10.2009


Mortalitet u opstetričkoj i ginekološkoj sepsi. Pojmovi sepse i njezina klasifikacija. Faze tijeka gnojne infekcije. Uzročnici septičkih stanja. Intrinzični mehanizam zgrušavanja krvi putem aktivacije Hagemanovog faktora i kolagenskih struktura.

sažetak, dodan 25.12.2012


Gnojni medijastinitis kao komplikacija infektivnih i upalnih procesa u maksilofacijalnom području, uzroci, klinička slika, simptomi. Otvaranje gnojnog žarišta - medijastinotomija. Tromboflebitis vena lica. Odontogena sepsa: dijagnoza i liječenje.

prezentacija, dodano 25.05.2012


Karakteristike triju razdoblja otogene sepse: konzervativno terapijsko, kirurško i preventivno. Etiologija, patogeneza, klinička slika, simptomi sepse. Dijagnostika i liječenje sepse u bolesnika s kroničnom gnojnom upalom srednjeg uha.

kolegij, dodan 21.10.2014


Klasifikacija generaliziranih upalnih procesa. Potrebni uvjeti za uzimanje krvi za sterilitet i utvrđivanje bakterijemije. Novi marker sepse. Sanacija izvora infekcije. Klinika, dijagnoza, režim liječenja. Obnavljanje perfuzije tkiva.

predavanje, dodano 09.10.2014


Uzročnici upalnih parodontnih bolesti, njihova podjela na primarne i sekundarne. Pojam patogeneze parodontitisa. Razvoj parodontnih lezija iz klinički zdravih desni unutar 2-4 dana nakon nakupljanja plaka. Glavne vrste zaštite.