Paroksizmalni oblik noćne hemoglobinurije. Aplastična anemija

Hemoglobinurija je pojam koji objedinjuje nekoliko tipova simptomatskih stanja u urinu u kojima se u njemu pojavljuje slobodni hemoglobin (Hb). Mijenja strukturu tekućine i boji je u boje od ružičaste do gotovo crne.

Prilikom taloženja, urin je jasno podijeljen u 2 sloja: gornji sloj ne gubi boju, već postaje proziran, a donji ostaje mutan, povećava se koncentracija nečistoća, a na dno pada talog detritusa.

Uz hemoglobinuriju, osim Hb, urin može sadržavati: methemoglobin, amorfni hemoglobin, hematin, proteine, odljeve (hijalin, granule), kao i bilirubin i njegove derivate.

Masivna hemoglobinurija, koja uzrokuje začepljenje bubrežnih tubula, može dovesti do akutnog zatajenja bubrega. Uz kronično povećanu razgradnju crvenih krvnih stanica, mogu se stvoriti krvni ugrušci, češće u bubrezima i jetri.

Uzroci

Normalno, slobodni hemoglobin u zdrave osobe ne cirkulira u krvi, a još manje u urinu. Normalni indikator dolazi u obzir otkrivanje tragova Hb samo u krvnoj plazmi.

Pojava ovog respiratornog proteina u krvnoj tekućini - hemoglobinemija, opaža se nakon hemolize (uništavanja crvenih krvnih stanica) uzrokovane nizom bolesti i vanjskim čimbenicima:

• komplikacije tijekom transfuzije krvi;
• izloženost hemolitičkim otrovima;
• anemija;
• trudnoća;
• opsežne opekline;
• zarazne bolesti;
• paroksizmalna hemoglobinurija;
• masivna krvarenja;
• hipotermija;
• ozljede.

Gore navedene bolesti, stanja i čimbenici uzrokujući pojavu hemoglobina u plazmi može dovesti do njegove pojave u mokraći. No, stanje hemoglobinurije javlja se tek nakon što dosegne određenu koncentraciju. Prije nego što dosegne ovaj prag (125-135 mg%), Hb ne može prijeći bubrežnu barijeru i ući u mokraću.

Međutim, pojava hemoglobina u mokraći može biti uzrokovana ne samo hemoglobinemijom, već se može pojaviti i kao posljedica otapanja crvenih krvnih stanica u mokraći koje se pojavljuju kao posljedica hematurije. Ova vrsta hemoglobinurije naziva se lažna ili neizravna.

Simptomi i dijagnoza

Znakovi hemoglobinurije razvijaju se brzo - nakon promjene boje urina koža postaje blijeda, plavkasta ili ikterična. Javljaju se artralgije - bolovi i "leteći" bolovi u zglobovima koji nisu popraćeni oticanjem, crvenilom ili ograničenjem funkcije.

Febrilno, poludelirijsko stanje, popraćeno naglim porastom tjelesne temperature, može se pogoršati napadajima mučnine i povraćanja. Jetra i slezena su povećane, mogući su bolovi u bubrezima i/ili križima.

Prilikom postavljanja dijagnoze potrebno je isključiti druga stanja - hematuriju, alkaptonuriju, melaninuriju, porfiriju, mioglobinuriju. Da bi se potvrdilo stanje hemoglobinurije, najprije se provode testovi kojima se utvrđuje koje su čestice obojile mokraću u crveno - prehrambene boje, crvene krvne stanice ili hemoglobin.

Ovisno o težini simptoma i opće stanje pacijenta, odabire liječnik potrebne preglede i njihov redoslijed iz sljedećih laboratorijskih pretraga i funkcionalnih dijagnostičkih metoda:

• klinički opći testovi (hemogram) urina i krvi;
• biokemijska analiza urina;
• test s amonijevim sulfatom;
• analiza sadržaja hemosederina i detritusa u sedimentu;
• “papirnati test” – elektroforeza i imunoelektroforeza urina;
• bakteriurija – bakterioskopska analiza sedimenta urina;
• koagulogram (hemostasiogram) - studija koagulacije;
• Coombas test;
• mijelogram (punkcija koštana srž iz prsne kosti ili iliuma);
• Ultrazvuk genitourinarnog sustava;
• Rtg bubrega.

Razlikovanje vrsta hemoglobinurije temelji se na razlici u uzročno značajnim čimbenicima.

Marchiafava-Micelijeva bolest

Uz paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, postoje poteškoće i bol pri gutanju

Marchiafava-Miceli bolest ili drugim riječima, paroksizmalna noćna hemoglobinurija je stečena hemolitička anemija uzrokovana uništavanjem neispravnih crvenih krvnih stanica unutar krvnih žila. Ovo je rijedak oblik hemolitičke anemije (1:500 000), koji se prvi put dijagnosticira u dobi od 20 do 40 godina.

Marchiafava-Micheli bolest uzrokovana je somatskom mutacijom gena na X kromosomu u jednoj od matičnih stanica koje su odgovorne za normalan razvoj membrane crvenih krvnih stanica, trombocita i leukocita.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija odlikuje se posebnim, samo njoj svojstvenim, karakteristične značajke, koji uključuju povećanje zgrušavanja krvi, također u slučaju njegovog klasičnog tijeka, imajte na umu:

• uništavanje crvenih krvnih stanica (Hb) događa se tijekom spavanja;
• spontana hemoliza;
• žutost ili brončana boja kože;
• poteškoće i bol pri gutanju;
• Razina A-hemoglobina - manje od 60 g / l;
• leukopenija i trombocitopenija;
• povećanje broja nezrelih oblika crvenih krvnih stanica;
• negativan rezultat antiglobulinskog testa;
• Moguća bol u trbuhu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija često može dovesti do poremećaja percepcije i rada mozga. Ako se simptomi ignoriraju i nema odgovarajućeg liječenja, dolazi do tromboze koja u 40% slučajeva uzrokuje smrt.

Za razjašnjenje dijagnoze Marchiafava-Michelijeve bolesti koriste se dodatni testovi - protočna citofluorimetrija, Hemov test (acid test) i Hartmanov test (saharozni test). Koriste se za određivanje povećane osjetljivosti PNH-defektnih crvenih krvnih stanica, što je karakteristično samo za ovaj tip hemoglobinurije.

U liječenju bolesti obično se koriste sljedeće metode:

1. Provođenje transfuzije 5 puta ispranih ili odmrznutih eritrocita - volumen i učestalost transfuzije su strogo individualni i dodatno ovise o trenutnom stanju.
2. Intravenska primjena antitimocitnog imunoglobulina - 150 mg/kg dnevno, tijekom 4 do 10 dana.
3. Uzimanje tokoferola, androgena, kortikosteroida i anaboličkih hormona. Na primjer, non-rabol - 30-50 mg dnevno tijekom 2 do 3 mjeseca. Nadoknada nedostatka željeza je uzimanje lijekova samo oralno iu malim dozama.
4. Antikoagulantna terapija - nakon kirurških intervencija.

U ekstremni slučajevi provodi se srodna transplantacija koštane srži.

Grofova bolest

Alimentarno-toksična paroksizmalna mioglobinurija (Countova, Yukovljeva, Sartlanova bolest) uzrokuje gotovo sve znakove hemoglobinurije. Osim ljudi, stradaju i stoka, domaće životinje, pet vrsta riba. Karakterizira oštećenje skeletnih mišića, živčani sustav i bubrega. Teški oblici bolesti dovode do razaranja mišićnog tkiva.

Primarni uzrok bolesti kod ljudi i sisavaca je otrovno trovanje pogođeni riječna riba, posebno njegovu mast i iznutrice.

Važno! Otrovna frakcija je posebno agresivna i otporna na toplinu - toplinska obrada, uključujući jednosatno kuhanje na 150°C i/ili dugotrajno duboko zamrzavanje ne neutraliziraju ovaj toksin. Uništava se tek nakon posebnog odmašćivanja.

Kod bolesne osobe liječenje je usmjereno na opću intoksikaciju, pročišćavanje krvi i povećanje razine A-hemoglobina.

Paroksizmalna hemoglobinurija - Harleyeva bolest

Pod ovim nazivom krije se čitava skupina koja objedinjuje gotovo identične, izražene simptome, a koja se dalje dijeli na podvrste ovisno o razlozima koji su ih izazvali.

Paroksizmalna hladna hemoglobinurija – Donath-Laidsteinerov sindrom

Ova vrsta uzrokuje dugotrajno hlađenje ili iznenadnu hipotermiju tijela uzrokovanu boravkom u hladna voda(rjeđe na hladan zrak). Razlikuje se u Donothan-Laidsteinerovom sindromu - pojavi u plazmi dvofaznih hemolizina, koji pokreću sustav aktivacije komplementa i uzrokuju hemolizu unutar krvnih žila.

Aktivacija sustava komplementa glavni je efektorski mehanizam upale i poremećaja imuniteta, koji počinje s betaglobulinom (komponenta C3), au sve većoj kaskadi zahvaća i druge značajne imunoglobuline.

Hladna vrsta, uzrokovana hipotermijom, javlja se u napadima. Opis tipičan napad, što se može dogoditi čak i nakon laganog zahlađenja (već na<+4°C воздуха) открытых частей тела:

• iznenadne i teške zimice - do jednog sata;
• skok tjelesne temperature –> 39°C;
• tamnocrveni urin izlučuje se tijekom dana;
• Stalno - jaka bol u području bubrega;
• spazam malih krvnih žila;
• moguće - povraćanje, žutilo kože, oštro povećanje jetre i slezene;

Napadaj završava padanjem tijela i oslobađanjem obilnog znoja. Napadi mogu biti teški i česti (zimi - do nekoliko puta tjedno).

Treba napomenuti da neki pacijenti doživljavaju napade s "tromim" manifestacijama svih simptoma, povlačenjem tupa bol u ekstremitetima i mali tragovi slobodnog hemoglobina u mokraći.

Dijagnoza se pojašnjava Donothan-Laidsteiner laboratorijskim testom - utvrđuje se prisutnost hemolizina čiji se amboceptor veže na crvena krvna zrnca tek kada niske temperature oh, i prisutnost DL antitijela specifičnih za antigen P-krvne grupe.

Rosenbachov test može biti posebno vrijedan - kada uranjate ruke (na oba ramena uz podvez) u ledena voda, u pozitivnom slučaju nakon 10 minuta uočava se i moguća pojava Hb u serumu (> 50%) kratki napad hemoglobinurija.

Liječenje se sastoji u strogom izbjegavanju izlaganja hladnoći. Imunosupresivna terapija provodi se samo prema preporuci liječnika.

Kao antipodi hladnim varijantama su autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim hemolizinima.

Infektivni paroksizmalni hladna hemoglobinurija mogu biti uzrokovane zaraznim bolestima kao što je gripa

Simptom koji se javlja u pozadini niza zaraznih bolesti:

• gripa;
• monokuloza;
• ospice;
• zaušnjaci;
• malarija;
• sepsa.

Ovo također uključuje zasebno izoliranu sifilitičku hemoglobinuriju (haemoglobinuria syphilitica). Svaka vrsta infekcije ima svoje specifičnosti, na primjer, prisutnost hemoglobina u urinu uzrokovana hlađenjem s tercijarnim sifilisom, za razliku od uobičajene "hladne varijante", nije popraćena prisutnošću "hladnih" aglutina u krvnoj plazmi.

Zbog globalizacijskih trendova hemoglobinurička groznica postaje sve popularnija.

Liječenje se provodi u skladu s osnovnom bolešću. Dijagnoza se pojašnjava kako bi se isključile druge patologije.

Treba napomenuti da kod Harleyeve bolesti povijest svih bolesnika gotovo uvijek sadrži naznake luesa i pozitivnu RW reakciju, a za hladnu hemoglobinuriju opisani su slučajevi nasljednog prijenosa simptoma kod luetičara.

ožujka hemoglobinurija

Paradoks koji nije u potpunosti shvaćen. Vjeruje se da se temelje na povećana opterećenja na stopalima, što uz prisutnost spinalne lordoze uzrokuje poremećenu bubrežnu cirkulaciju. ožujka hemoglobinurija može se pojaviti iz sljedećih razloga:

• nakon trčanja maratona;
• hodanje ili druga duga i intenzivna tjelesna aktivnost (s naglaskom na nogama);
• jahanje konja;
• satovi veslanja;
• tijekom trudnoće.

U simptomima, pored lumbalna lordoza, uvijek se bilježi odsutnost vrućice, a laboratorijske pretrage otkrivaju pozitivnu reakciju na benzidin i odsutnost crvenih krvnih stanica u mokraći.

Ožujska hemoglobinurija ne uzrokuje komplikacije i prolazi sama od sebe. Preporuča se odmor od sportskih (drugih) aktivnosti.

Traumatska i prolazna hemoglobinurija

Za postavljanje takve dijagnoze utvrđuje se prisutnost uništenih fragmenata crvenih krvnih stanica u krvi. neobičan oblik. Prilikom razjašnjavanja dijagnoze važno je saznati zašto, koji su razlozi i gdje je došlo do uništenja crvenih krvnih stanica:

• crash sindrom - produljena kompresija;
• ožujak hemoglobinurija;
• stenoza srčanog zaliska aorte;
• defekti umjetni zalistak srca;
• maligna arterijska hipertenzija;
• mehanička oštećenja krvnih žila.

U bolesnika koji uzimaju javlja se prolazna hemoglobinurija dodaci željeza. Ako se otkrije, potrebna je konzultacija kako bi se prilagodile doze i režim liječenja za osnovnu bolest.

Ako primijetite glavni simptom hemoglobinurije - crveni urin, trebate se obratiti terapeutu ili hematologu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je rijetka patologija koja utječe na Krvožilni sustav osobu i predstavlja posebnu opasnost za njen život. Unatoč činjenici da takva bolest ima genetsku osnovu, liječnici nedvosmisleno tvrde da se patologija ne može smatrati nasljednom bolešću.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija - rijetka bolest

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija razvija se tijekom života i najčešće se dijagnosticira kod osoba starijih od 20 godina i mlađih od 40 godina. Učestalost patologije je oko 16 slučajeva na milijun građana. Najčešće, s ovom bolešću, crvene krvne stanice su ozbiljno oštećene, posebice njihova membrana je prerano uništena, nakon čega slijedi njihova intravaskularna dezintegracija. Ovaj patološki proces je popraćen medicinska terminologija– hemoliza.

Uzroci i simptomi patologije

Zbog razgradnje crvenih krvnih stanica, hemoglobin ulazi u plazmu. U zdrave osobe sadržaj hemoglobina u plazmi ne smije biti veći od 5%, u bolesnika izloženih hemoglobinuriji postotak se može povećati više od pet puta. S takvim pokazateljima, sustav makrofaga nije u stanju u potpunosti obraditi dolazni pigment, zbog čega je hemoglobin prisiljen ući u urin.

Liječnici preporučuju odmah potražiti pomoć čim se počnu opažati simptomi PNH. Naravno, korisno je imati informacije o tome što točno izaziva bolest, kao i koji klinički znakovi ukazuju na bolest. Naravno, takve informacije pacijent dobiva tek kada liječnik dijagnosticira bolest. Iz tog razloga, kada se pojave simptomi, pacijent vjerojatno neće odmah posumnjati na to. opasna bolest. Postaje jasno zašto liječnici snažno preporučuju da u slučaju čak i blagog pogoršanja zdravstvenog stanja ili manifestacije prethodno nekarakterističnih simptoma, igrate na sigurno i obratite se stručnjaku. Ako se ne otkriju znakovi bolesti, bolesnik se može smiriti i nastaviti živjeti normalan život. Ako se utvrdi problem, liječnik će moći započeti liječenje rani stadiji razvoj patologije, što doprinosi visoka razina učinkovitost medicinske skrbi.

Uzroci bolesti

Liječnici kao glavni uzrok takvih opasna patologija razmislite o mutaciji koja utječe na jedan gen matične stanice nazvan PIG-A. Nažalost, istraživači još nisu uspjeli otkriti točni razlozi, izazivajući mutaciju.

Uz to, liječnici su primijetili da je svaki treći pacijent koji je morao na operaciju prisiljen suočiti se s tako opasnom bolešću kao što je paroksizmalna noćna hemoglobinurija.

Ako je mutacija tek nastala, abnormalna stanica počinje se dijeliti i "rađati" iste abnormalne stanice, postupno povećavajući njihov broj. Dođe vrijeme kada sva crvena krvna zrnca postanu neispravna. Zbog takve patološke promjene stanica nije u stanju oduprijeti se vlastitom imunološkom sustavu.

Neke bolesti koje je pacijent morao podnijeti mogu djelovati kao poticaj koji izaziva pojavu patologije. Među njima:

• zarazne bolesti koje se javljaju u akutnom obliku;
• upala pluća;
• bolesti cirkulacijskog sustava.

Ne samo bolesti mogu biti odgovorne za razvoj tako opasnog patološkog procesa. Takve nevolje mogu izazvati:

• druga grupa;
• teška hipotermija kojoj je ljudsko tijelo bilo izloženo;
• ozljede;
• trovanje;
• opekline;
• dugotrajno

Liječnici su također otkrili još jednu vezu, naime da je paroksizmalna noćna hemoglobinurija usko povezana s povećanjem razine hemoglobina.

Simptomi i oblici patologije

Najvažniji simptom koji jasno ukazuje na razvoj hemoglobinurije je otpuštanje tamna mokraća imajući smeđa boja. Međutim, nije uvijek moguće otkriti takav znak u ranoj fazi razvoja patologije. Jasno se opaža kod samo polovice pacijenata na različite faze. Drugi pacijenti uopće ne primjećuju promjene u boji urina.

Upravo iz tog razloga u većini slučajeva simptomi ne omogućuju liječniku da dijagnosticira hemoglobinuriju, već rezultati nekoliko provedenih laboratorijskih pretraga.

Pa ipak, mogu se pojaviti neki znakovi koji navode na sumnju na tako opasnu bolest. Pacijenti se aktivno žale na paroksizmalne bolove koji se javljaju u abdomenu i prsima. Također se pojavljuju svi znakovi anemije, kada pacijent može izgubiti svijest, onesvijestiti se, doživjeti vrtoglavicu i jaku slabost.

Pokrivač kože a bjeloočnica može dobiti žutu nijansu. Pacijentima također ponekad postaje bolno gutati. Muško lice erektilna disfunkcija. Čak i u odsutnosti tjelesna aktivnost pacijenti se žale na tešku otežano disanje, kao i na umor.

Na vizualni pregled pacijenta, tijekom palpacije liječnik otkriva povećanje jetre, slezene, a također utvrđuje bol pojedinačna područja nastaju tijekom palpacije. U nekim slučajevima pacijenti se mogu žaliti na povišenu tjelesnu temperaturu.

Vizualni pregled i laboratorijska dijagnostika dopustiti liječnicima da odrede oblik patologije:

• subklinički (problemi se mogu otkriti samo laboratorijskom dijagnostikom; uz ovu bolest često se identificira aplastična anemija);
• klasična (pacijent primjećuje simptome i kada Klinička ispitivanja laboratorijski pomoćnici otkrivaju mutacijske procese koji utječu na crvene krvne stanice i leukocite);
• povezana s poremećajima hematopoeze (otkrivaju se i potvrđuju svi znakovi hemolize, a otkrivaju se i abnormalnosti hematopoeze koštane srži).

Dijagnostika i liječenje bolesti

Ako ijedan klinički znakovi, nekarakteristični simptomi, pacijent treba potražiti pomoć liječnika, budući da je nemoguće samostalno dijagnosticirati patologiju, a još je opasnije propisivati ​​i provoditi samoliječenje.

Čak iskusan liječnik ne mogu to učiniti jedan po jedan vanjske manifestacije dijagnosticirati hemoglobinuriju. Samo laboratorijska dijagnostika može ga razlikovati od drugih patologija. Vanjski znakovi hemoglobinurija je slična simptomima takve patoloških procesa, kao što su bolesti jetre i slezene, praćene njihovim povećanjem, vrućicom, žuticom, retikulocitozom.

Dijagnostički pregled

Kao glavni dijagnostičke tehnike Provodi se opći test krvi i urina, tijekom kojeg se određuje razina hemoglobina i haptoglobina. Također laboratorijska istraživanja omogućuju otkrivanje neispravnih crvenih krvnih stanica i određivanje njihovog broja.

Laboratorijska dijagnostika uključuje protočnu citometriju i niz seroloških testova od kojih je jedan Coombsov test. Uz takav test provode se Hartmannov i Hemov test, koji omogućuju dobivanje podataka koji pogoduju konačnoj potvrdi PNH.

Liječenje

Ako se pacijentu dijagnosticira bolest kao što je paroksizmalna noćna hemoglobinurija, liječnici odmah razvijaju režime liječenja, uzimajući u obzir rezultate dijagnostičkih pregleda.

Nažalost, u ovoj fazi nije bilo moguće pronaći učinkovite tehnike sposoban zaustaviti proces mutacije. Iz tog razloga liječnici provode samo nadomjesna terapija, što uključuje infuziju krvi davatelja s "dobrim" crvenim krvnim stanicama.

Krv koju treba uliti pacijentu prolazi posebni trening. U roku od tjedan dana je zaleđen, pod utjecajem vrlo niskih temperatura u darovanu krv svi leukociti umiru. Tek nakon toga krv je spremna za transfuziju. Ako ovo izostavite pripremna faza, leukociti mogu izazvati pogoršanje hemolize. Broj takvih transfuzija određuje liječnik, ali najčešće ne može biti manji od pet.

Liječenje također uključuje uzimanje:

• anabolički hormoni;
• antioksidansi;
• preparati željeza.

Ako je pacijent predisponiran za pojavu krvnih ugrušaka, potrebno je koristiti lijek Heparin kako bi se spriječilo povećanje tromboze.

Liječnici propisuju lijekovi, podržavajući jetru. Može se preporučiti kirurgija, tijekom kojeg se slezena uklanja ako postoji značajno povećanje i popratni simptomi srčani udar.

Nažalost, liječnička opažanja Prisiljeni smo priznati da se nakon utvrđivanja bolesti i provođenja terapije održavanja ona ipak javlja smrt. Iz tog razloga liječnici preporučuju izbjegavanje otrovnog trovanja. Nitko drugi preventivne mjere ne može se preporučiti, budući da uzroci bolesti još nisu identificirani.

Dakle, pacijent koji je otkrio znakove anemije ili paroksizmalne noćne hemoglobinurije treba se posavjetovati s liječnikom i savjesno se podvrgnuti dijagnostički pregled te se strogo pridržavati svih preporuka liječenja.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija, također poznata kao Strübing-Marchiafava bolest, Marchiafava-Micheli bolest, rijetka je bolest, progresivna patologija krvi, opasno po život pacijent. Jedna je od vrsta stečene hemolitičke anemije uzrokovane poremećajem u građi membrana eritrocita. Defektne stanice su podložne preuranjenom propadanju (hemolizi) koje se događa unutar krvnih žila. Bolest ima genetske prirode, ali se ne smatra nasljednim.

Incidencija je 2 slučaja na 1 milijun ljudi. Incidencija je 1,3 slučaja na milijun ljudi godišnje. Pretežno se očituje kod osoba u dobi od 25 do 45 godina; nije identificirana ovisnost incidencije o spolu i rasi. Znan izolirani slučajevi bolesti u djece i adolescenata.

Važno: prosječna dob otkrivanje bolesti - 35 godina.

Uzroci bolesti

Uzroci i čimbenici rizika za razvoj bolesti su nepoznati. Utvrđeno je da je patologija uzrokovana mutacijom gena PIG-A, koji se nalazi u kratkom kraku X kromosoma. Mutageni faktor uključen ovaj trenutak nije instalirano. U 30% slučajeva noćne paroksizmalne hemoglobinurije postoji povezanost s drugom bolešću krvi - aplastičnom anemijom.

Stvaranje, razvoj i sazrijevanje krvnih stanica (hematopoeza) odvija se u crvenoj koštanoj srži. Sve specijalizirane krvne stanice nastaju od takozvanih matičnih, nespecijaliziranih stanica koje su zadržale sposobnost diobe. Nastale kao rezultat uzastopnih podjela i transformacija, zrele krvne stanice ulaze u krvotok.

Mutacija gena PIG-A čak iu jednoj stanici dovodi do razvoja PNH. Oštećenje gena također mijenja aktivnost stanica u procesima održavanja volumena koštane srži; mutirane stanice množe se aktivnije od normalnih. U hematopoetskom tkivu brzo se formira populacija stanica koje proizvode defektne krvne stanice. U ovom slučaju mutirani klon nije maligni tumor i može spontano nestati. Najaktivnija zamjena normalnih stanica koštane srži mutiranim događa se u procesima obnove tkiva koštane srži nakon značajnih oštećenja uzrokovanih, posebice, aplastičnom anemijom.

Oštećenje gena PIG-A dovodi do poremećaja u sintezi signalnih proteina koji štite tjelesne stanice od utjecaja sustava komplementa. Sustav komplementa su specifični proteini krvne plazme koji osiguravaju opće imunološka zaštita. Ti se proteini vežu za oštećena crvena krvna zrnca i tope ih, a oslobođeni hemoglobin se miješa s krvnom plazmom.

Klasifikacija

Na temelju dostupnih podataka o uzrocima i karakteristikama patološke promjene Postoji nekoliko oblika paroksizmalne noćne hemoglobinurije:

1. Subklinički.
2. klasična.
3. Povezano s poremećajima hematopoeze.

Subkliničkom obliku bolesti često prethodi aplastična anemija. Kliničke manifestacije nema patologije, ali prisutnost malog broja neispravnih krvnih stanica otkriva se samo laboratorijskim testovima.

Na bilješku. Postoji mišljenje da PNG predstavlja više složena bolest, čiji je prvi stadij aplastična anemija.

Klasični oblik javlja se s tipičnim simptomima; u krvi bolesnika prisutne su populacije defektnih crvenih krvnih stanica, trombocita i nekih vrsta leukocita. Laboratorijske metode studije potvrđuju intravaskularno uništavanje patološki promijenjenih stanica, poremećaji hematopoeze nisu otkriveni.

Nakon prošlih bolesti, što dovodi do insuficijencije hematopoeze, razvija se treći oblik patologije. Izražena klinička slika i intravaskularna liza crvenih krvnih stanica razvijaju se u pozadini lezija koštane srži.

Postoji alternativna klasifikacija, prema kojoj postoje:

1. Zapravo PNH, idiopatski.
2. Razvijanje kao popratni sindrom za druge patologije.
3. Razvija se kao posljedica hipoplazije koštane srži.

Ozbiljnost bolesti u različiti slučajevi nije uvijek povezan s brojem defektnih crvenih krvnih stanica. Opisani su i subklinički slučajevi sa sadržajem modificiranih stanica koji se približava 90%, i izuzetno teški slučajevi sa zamjenom 10% normalne populacije.

Razvoj bolesti

Trenutno je poznato da u krvi bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom mogu biti prisutne tri vrste eritrocita različite osjetljivosti na razaranje sustavom komplementa. Osim normalnih stanica, u krvotoku cirkuliraju crvene krvne stanice, čija je osjetljivost nekoliko puta veća od normalne. U krvi bolesnika s dijagnozom Marchiafava-Michelijeve bolesti pronađene su stanice čija je osjetljivost na komplement bila 3-5 i 15-25 puta veća od normalne.

Patološke promjene zahvaćaju i druge krvne stanice, odnosno trombocite i granulocite. Na vrhuncu bolesti bolesnici doživljavaju pancitopeniju - nedovoljan broj krvnih stanica različitih vrsta.

Težina bolesti ovisi o omjeru populacija zdravih i defektnih krvnih stanica. Maksimalni sadržaj eritrociti preosjetljivi na komplement ovisna hemoliza postiže se unutar 2-3 godine od trenutka mutacije. U to vrijeme pojavljuju se prvi tipični simptomi bolesti.

Patologija se obično razvija postupno, akutna kriza je rijetka. Pogoršanja se javljaju tijekom menstruacije, teški stres, akutno virusne bolesti, kirurška intervencija, liječenje određenim lijekovima (osobito onima koji sadrže željezo). Ponekad se bolest pogoršava kada se jede određena hrana ili bez očitog razloga.

Postoje dokazi o manifestacijama Marchiafava-Michelijeve bolesti zbog izloženosti zračenju.

Otapanje krvnih stanica u različitim stupnjevima u bolesnika s utvrđenom paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom događa se stalno. Razdoblja umjerenog protoka isprepletena su hemolitičkim krizama, masivnim razaranjem crvenih krvnih stanica, što dovodi do oštro pogoršanje stanje pacijenta.

Izvan krize, pacijenti su zabrinuti zbog manifestacija umjerene opće hipoksije, kao što su nedostatak zraka, napadi aritmije, opća slabost, tolerancija na tjelovježbu se pogoršava. Tijekom krize pojavljuje se bol u trbuhu, lokalizirana uglavnom u području pupka i donjeg dijela leđa. Urin postaje crn, najtamniji dio je ujutro. Razlozi ovog fenomena još uvijek nisu definitivno utvrđeni. Kod PNH se razvija blaga pastoznost lica, a uočljiva je žutost kože i bjeloočnica.

Napomena! Tipičan simptom bolesti - bojenje urina. Otprilike pola poznati slučajevi bolest se ne pojavljuje.

U razdobljima između kriza, pacijenti mogu doživjeti:

• anemija;
• sklonost trombozi;
• povećanje jetre;
• manifestacije miokardijalne distrofije;
• sklonost upalama zaraznog podrijetla.

Kada se krvne stanice unište, oslobađaju se tvari koje povećavaju zgrušavanje, što uzrokuje trombozu. Krvni ugrušci mogu nastati u jetrenim i bubrežnim žilama; koronarnim i cerebralne žile, što može biti kobno. Tromboza lokalizirana u jetrenim žilama dovodi do povećanja veličine organa. Kršenje intrahepatičnog protoka krvi povlači za sobom distrofične promjene tkanine. Kada su sustav portalne vene ili slezene vene blokirani, razvija se splenomegalija. Poremećaji metabolizma dušika popraćeni su disfunkcijom glatki mišić, neki se pacijenti žale na otežano gutanje, grčeve jednjaka, a kod muškaraca je moguća erektilna disfunkcija.

Važno! Trombotske komplikacije u PNH pretežno zahvaćaju vene, arterijska tromboza rijetko se razvijaju.

Video - Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Mehanizmi razvoja komplikacija PNH

Hemolitička kriza očituje se sljedećim simptomima:

• akutna bol u trbuhu uzrokovana višestrukom trombozom malih mezenteričnih vena;
• povećana žutica;
• bol u lumbalnoj regiji;
• snižavanje krvnog tlaka;
• povećana tjelesna temperatura;
• bojenje urina crno ili tamno smeđe.

U u rijetkim slučajevima razvija se “hemolitički bubreg”, specifičan prolazni oblik zatajenja bubrega, praćen akutnom anurijom. Zbog prekršaja funkcija izlučivanja Tvari koje sadrže dušik nakupljaju se u krvi organski spojevi, koji su krajnji produkti razgradnje proteina, razvija se azotemija. Nakon što bolesnik izađe iz krize, sadržaj oblikovani elementi u krvi se postupno obnavlja, žutica i manifestacije anemije djelomično nestaju.

Najčešći tijek bolesti je kriza, isprekidana razdobljima stabilnog, zadovoljavajućeg stanja. U nekih pacijenata, razdoblja između kriza su vrlo kratka, nedovoljna za vraćanje sastava krvi. Takvi bolesnici razvijaju trajnu anemiju. Postoji i varijanta tečaja s akutnim početkom i čestim krizama. S vremenom su krize sve rjeđe. U posebno teškim slučajevima moguća je smrt, koja je uzrokovana akutnim zatajenje bubrega ili tromboza krvnih žila koje opskrbljuju srce ili mozak.

Važno! Dnevni obrasci u razvoju hemolitičke krize nije pronađeno.

U rijetkim slučajevima bolest može imati dugotrajan miran tijek; opisani su izolirani slučajevi oporavka.

Dijagnostika

Na rani stadiji dijagnoza bolesti je teška zbog manifestacije disparatnih nespecifični simptomi. Dijagnoza ponekad zahtijeva nekoliko mjeseci promatranja. Klasičan simptom– specifično bojenje urina – javlja se tijekom kriza i to ne kod svih bolesnika. Razlozi za sumnju na Marchiafava-Micelijevu bolest su:

• nedostatak željeza nepoznate etiologije;
• tromboza, glavobolje, napadi boli u donjem dijelu leđa i trbuhu bez vidljivog razloga;
• hemolitička anemija nepoznatog podrijetla;
• topljenje krvnih stanica, popraćeno pancitopenijom;
• hemolitičke komplikacije povezane s transfuzijom svježe krvi davatelja.

U dijagnostičkom procesu važno je utvrditi činjenicu kronične intravaskularne razgradnje crvenih krvnih stanica i identificirati specifične serološke znakove PNH.

U kompleksu studija za sumnju na noćnu paroksizmalnu hemoglobinuriju, uz opće analize urin i krv se provode:

• određivanje sadržaja hemoglobina i haptoglobina u krvi;
• imunofenotipizacija protočnom citometrijom za identifikaciju defektnih staničnih populacija;
• serološki testovi, posebno Coombsov test.

Potreban diferencijalna dijagnoza s hemoglobinurijom i anemijom druge etiologije, posebno treba isključiti autoimunu bolest hemolitička anemija. Opći simptomi su anemija, žutica, povećana razina bilirubina u krvi. Povećanje jetre i/ili slezene ne opaža se kod svih bolesnika

Znakovi	Autoimuni hemolitički anemija	PNG
Coombsov test	+	-
Povećan sadržaj besplatnih hemoglobina u krvnoj plazmi	-	+
Hartmannov test (saharoza)	-	+
Hemov test (kiseli)	-	+
Hemosiderin u urinu	-	+
Tromboza	±	+
Hepatomegalija	±	±
Splenomegalija	±	±

Rezultati Hartmannova i Hemova testa specifični su za PNH i najvažniji su dijagnostički znakovi.

Liječenje

Ublažavanje hemolitičke krize provodi se ponovljenim transfuzijama crvenih krvnih stanica, odmrznutih ili prethodno mnogo puta ispranih. Vjeruje se da je potrebno najmanje 5 transfuzija da bi se postigao trajni rezultat, međutim, broj transfuzija može se razlikovati od prosjeka i određen je težinom stanja pacijenta.

Pažnja! Krv bez prethodna priprema Transfuzije se ne smiju davati takvim pacijentima. Transfuzija krvi donora pogoršava krizu.

Za simptomatsko uklanjanje hemolize, pacijentima se može propisati Nerobol, ali nakon prekida uzimanja lijeka mogući su recidivi.

Dodatno se propisuju folna kiselina, željezo i hepatoprotektori. Kada se razvije tromboza, koriste se antikoagulansi izravno djelovanje i heparin.

U iznimno rijetkim slučajevima, pacijentu je indicirana splenektomija - uklanjanje slezene.

Sve ove mjere su potporne; one olakšavaju stanje bolesnika, ali ne eliminiraju populaciju mutantnih stanica.

Prognoza bolesti smatra se nepovoljnom, očekivani životni vijek pacijenta nakon otkrivanja bolesti uz stalnu terapiju održavanja je oko 5 godina. Jedini učinkovit način liječenja je transplantacija crvene koštane srži, koja zamjenjuje populaciju mutiranih stanica.

Zbog nesigurnosti uzroka i čimbenika rizika za razvoj patologije, prevencija kao takva je nemoguća.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) (Marchiafava-Micheli bolest) je rijetka stečena bolest koju karakterizira kronična hemolitička anemija, intermitentna ili stalna hemoglobinurija i hemosiderinurija, tromboza i citopenija periferne krvi.

PNH je klonska bolest koštane srži koja je posljedica mutacije matične stanice krvi. Posljedica mutacije je pojava klona abnormalnih hematopoetskih stanica s defektom citoplazmatske membrane, što ih čini preosjetljivima na komplement u kiseloj sredini.

Epidemiologija. U 1 godini otkriju se 2 nova slučaja PNH na 1 milijun ljudi. Osobe u dobi od 20-40 godina nešto češće obolijevaju, bez obzira na spol.

Etiologija PNH nije dovoljno proučavan. Dokazana klonalnost bolesti omogućuje nam govoriti o ulozi etioloških čimbenika koji mogu izazvati mutaciju matične stanice krvi.

Patogeneza. Posljedica mutacije krvnih matičnih stanica je razvoj patološkog klona stanica u koštanoj srži, što dovodi do abnormalnih crvenih krvnih stanica, granulocita i trombocita.

Na genetskoj razini, uzrok razvoja PNH je točkasta mutacija PIG gena povezana s aktivnim X kromosomom. Ova mutacija dovodi do poremećaja sinteze glikozilfosfatidilinozitolnog sidra (GPI sidro), koje je odgovorno za pričvršćivanje niza membranskih proteina na staničnu membranu.

Posljedica mutacije krvnih matičnih stanica je da njihovi potomci stječu posebnu osjetljivost na komplement zbog restrukturiranja strukture njihove citoplazmatske membrane. Budući da je klonska bolest, PNH se može transformirati u ALLL (najčešće akutna eritroblastična leukemija) i MDS. 25% bolesnika s PNH razvije AA.

Klinička slika. U većini slučajeva bolest se očituje simptomima anemije: slabost, umor, otežano disanje, lupanje srca, vrtoglavica. Hemolitičke krize mogu biti izazvane infekcijom, teškom tjelesnom aktivnošću, operacijom, menstruacijom i lijekovima. U klasičnom obliku bolesti, hemolitička kriza obično se razvija noću, kada postoji blagi pomak pH krvi u kiselu stranu. U ovom slučaju, nakon buđenja, pojavljuje se crni urin. Hemoglobinurija se obično smatra karakterističnim znakom, ali nije obavezna. Trajniji simptom je hemosiderinurija. Hemolizu mogu pratiti bolovi u lumbalnoj, epigastričnoj regiji, kostima i mišićima, mučnina i povraćanje te povišena tjelesna temperatura.

Pregledom: bljedilo, žutica, brončana boja kože i splenomegalija. Hemolitičke krize relativno se izmjenjuju mirno stanje, u kojem se smanjuje stupanj hemolize i ozbiljnost kliničkih manifestacija. Bolesnici su skloni trombozama koje dovode do smrti (tromboza moždanih žila, koronarne žile srce, velike žile trbušne šupljine i jetra). Okluzija glomerula bubrega uzrok je akutnog zatajenja bubrega. Prekomjerno nakupljanje željeza u bubrezima (hemosideroza) može uzrokovati kronično zatajenje bubrega. Dijagnostika.

Primarna ideja PNH formirana je identificiranjem kliničkih i laboratorijskih znakova intravaskularne hemolize:

Normokromna anemija;

Povećanje broja retikulocita;

Pojava crnog urina (hemoglobinurija);

Detekcija hemosiderina u mokraći;

Bol u lumbalnoj i epigastričnoj regiji.

Sumnja na PNH se povećava kada se svi gore navedeni znakovi kombiniraju s promjenama u hemogramu: otkrivaju se normokromna anemija, leukopenija i trombocitopenija. Dolazi do manjka željeza i folne kiseline zbog ograničenog unosa folata iz hrane. U postavljanju dijagnoze pomaže i otkrivanje ponovljenih tromboza.

Odsutnost znakova intravaskularne hemolize (na primjer, u međukriznom razdoblju) otežava dijagnozu PNH. U takvoj situaciji moguće je posumnjati na postojanje bolesti samo pažljivom analizom anamnestičkih podataka.

Za potvrdu ili isključivanje PNH potrebno je napraviti Hem test i/ili saharozni test. Ovi testovi omogućuju otkrivanje povećane osjetljivosti eritrocita na komplement u kiseloj sredini, čak i u odsutnosti kliničkih manifestacija intravaskularne hemolize. Pozitivan rezultat dobiven pri provođenju bilo koje od ovih pretraga nužan je i dovoljan uvjet za utvrđivanje PNH. Negativni rezultati oba testa isključuju dijagnozu PNH.

Relativno nedavno, za provjeru dijagnoze PNH, počela se koristiti metoda protočne citometrije koja se temelji na određivanju smanjene ekspresije SV-55 i SV-59 na eritrocitima, SV-14 na monocitima, SV-16 na granulocitima i SV-16. 58 na limfocite. Prema nekim podacima, ova metoda nije inferiorna u svojoj pouzdanosti od gore razmotrenih uzoraka.

Patologija koštane srži: umjerena hiperplazija eritroidne loze hematopoeze. Broj granulocitnih prekursora i megalocita je smanjen. U nekim slučajevima mogu se otkriti polja teške hipoplazije, predstavljena edematoznom stromom i masnim stanicama.

Diferencijalna dijagnoza. Pri identificiranju znakova intravaskularne hemolize dijagnoza nije teška, budući da je raspon bolesti s intravaskularnom hemolizom ograničen. Poteškoće u ovoj skupini mogu se pojaviti samo pri razlikovanju PNH i AIHA s toplim hemolizinima. Obje su bolesti vrlo slične klinička slika, ali kod PNH često je smanjen broj leukocita i/ili trombocita. Dvojbe konačno rješavaju imunološke metode otkrivanja antitijela hemolizinske klase u krvnom serumu bolesnika i/ili antieritrocitnih antitijela fiksiranih na površini eritrocita. U svim slučajevima otkrivanja intravaskularne hemolize čini se uputnim među prioritetne pretrage uvrstiti saharozni test i (ili) Hem test.

Kada se otkrije citopenija, a nema kliničkih i laboratorijskih znakova intravaskularne hemolize, postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom s bolestima koje prati tricitopenija u perifernoj krvi. Citološka pretraga koštane srži malo će suziti opseg diferencijalnodijagnostičke pretrage.

Liječenje. Patogenetska metoda liječenja PNH je transplantacija koštane srži od histokompatibilnog darivatelja. Ako je nemoguće odabrati donora za mijelotransplantaciju, tada se provodi simptomatska terapija usmjerena na zaustavljanje nastalih komplikacija, te se provodi nadomjesna terapija ispranim eritrocitima ili odmrznutim ispranim eritrocitima. Primjena prednizolona ili drugih kortikosteroida i (ili) imunosupresiva nema učinka zbog nedostatka točke primjene za djelovanje ovih lijekova.

Prognoza. Očekivano trajanje života pacijenata je u prosjeku 4 godine. Opisani su slučajevi dugotrajnih spontanih remisija.

Prevencija. Ne postoji učinkovita prevencija PNH. Heparin se propisuje za prevenciju i liječenje tromboze. Reopoliglukin se također koristi za poboljšanje reologije.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marchiafava-Micheli bolest)- bolest koja se javlja s razvojem anemije i hemoglobinurije zbog kronične intravaskularne hemolize.

Etiologija i patogeneza

Uzrok intravaskularne hemolize je pojava u krvotok patološki klonovi hematopoetskih matičnih stanica. Pojava patoloških stanica povezana je s mutacijom gena PIG-A koji se nalazi na X kromosomu. To dovodi do gubitka stanične membrane glikozilfosfatidilinozitol sidro - protein koji može potisnuti aktivnost nekih komponenti sustava komplementa. Dakle, stanice koje nemaju ovaj protein karakterizirane su povećanom osjetljivošću na komplement. Takvi patološki klonovi crvenih krvnih stanica, leukocita i trombocita preživljavaju zahvaljujući otpornosti na apoptotičku smrt.

Crvena krvna zrnca pacijenata obično se dijele u tri vrste. U prvu spadaju stanice koje imaju normalna reakcija za komplement, drugi tip ima umjereno povećanu osjetljivost na komponente komplementa, treći tip eritrocita ima najveću osjetljivost na komplement - osjetljivost je desetke puta veća od normalnih stanica. U većini bolesnika otkrivaju se crvene krvne stanice prve i druge vrste.

Uništavanje crvenih krvnih stanica događa se unutar krvnih žila. Nastali slobodni hemoglobin veže se na haptoglobin u krvnom serumu, a potom nastali kompleks uništava retikuloendotelni sustav. Međutim, s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, hemoliza crvenih krvnih stanica je toliko velika da je sposobnost vezanja haptoglobina prije ili kasnije iscrpljena. Nastala u velike količine slobodni hemoglobin i željezo retikuloendotelni sustav ne može u potpunosti iskoristiti što se očituje hemoglobinurijom i hemosiderinurijom.

Neutrofile pacijenata također karakterizira povećana osjetljivost na komplement, ali njihovo uništenje se ne događa prije roka. Patologija od strane ovih stanica izražava se u smanjenju sposobnosti fagocitoze, kemotaksije, kao i sposobnosti pružanja baktericidni učinak. Neutropenija koja se može otkriti u bolesnika s Marchiafava-Michelijevom bolešću nije povezana s razaranjem tih stanica, već s hipoplazijom koštane srži.

Zbog patologije limfocita u bolesnika s Marchiafava-Michelijevom bolešću dolazi do smanjenja razine imunoglobulina G, poremećen je proces apoptoze i reakcije odgođene preosjetljivosti. Zbog toga su takvi ljudi često osjetljivi na zarazne bolesti.

Trombociti u noćnoj paroksizmalnoj hemoglobinuriji imaju povećanu osjetljivost na komponente komplementa i induktore agregacije, zbog čega bolesnici imaju povećanu incidenciju tromboembolijskih komplikacija.

Klinička slika

Marchiafava-Micheli bolest je najčešća među ljudima mlada. U kliničkoj slici do izražaja dolaze znaci hemolitičke krize, koji se mogu javiti nakon provocirajućih čimbenika - pojačane tjelesne aktivnosti, infekcija, cijepljenja. Postoje dokazi o mogućnosti razvoja hemolitičke krize nakon prijema askorbinska kiselina i dodatke željeza.

Pacijenti se često žale na slabost, paroksizmalna bol V slabinska regija ili u želucu, glavobolja.

Koža bolesnika s Marchiafava-Michelijevom bolešću je blijeda i ikterična; u nekih bolesnika se s vremenom pojavljuju hepato- i splenomegalija.

Bolest je dobila ime zbog osobitosti u kojoj se hemoglobinurija, koja se očituje zatamnjenjem urina, ponekad čak i crnim, pojavljuje samo noću iu ranim jutarnjim satima. Tijekom dana svi sljedeći dijelovi urina postaju svijetli.

Komplikacije bolesti mogu uključivati ​​trombozu jetrenih vena, donje šuplje vene, oštećenje mezenterijskih žila i žila portalnog sustava.

Bolesnici s Marchiafava-Michelijevom bolešću često krvare, bilo zbog trombocitopenije ili zbog oštećenja varikoziteta. Većina pacijenata pati teške povrede funkcije bubrega, 10% umire od zaraznih komplikacija.

Dijagnostika

Hemogram otkriva crvene krvne stanice normalnog oblika, prisutnost normoblasta i polikromatofilija. Kod dugotrajnog i obilnog gubitka željeza krvna slika postaje kao da anemija uzrokovana nedostatkom željeza- hipokromni eritrociti s tendencijom mikrocitoze. Broj leukocita i trombocita u bolesnika je smanjen, međutim, za razliku od aplastične anemije, kod noćne paroksizmalne hemoglobinurije postoji povećana koncentracija retikulocita u krvi.

Punkcija koštane srži otkriva eritroidnu hiperplaziju, često hipoplaziju koštane srži.

U biokemijska analiza krvi, prisutnost Marchiafava-Michelijeve bolesti može se pokazati povećanjem bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina, te oštro smanjenom koncentracijom haptoglobina.

Biokemijska analiza urina bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom otkriva povećane koncentracije slobodnog hemoglobina i željeza. Važan dijagnostički znak noćne paroksizmalne hemoglobinurije je otkrivanje hemosiderinurije i krvavog detritusa u mokraći.

Veliku važnost u pregledu bolesnika ima Hem test i saharozni test koji otkriva povećana osjetljivost krvne stanice za nadopunu.

Liječenje

Jedini radikalna metoda liječenje se može smatrati transplantacijom koštane srži, nakon čega su, kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata, pacijenti prisiljeni uzimati citostatike, primjerice ciklosporin A.

Ako transplantacija nije moguća, koristite simptomatska terapija. Sastoji se, prije svega, u zaustavljanju hemolitičke krize provođenjem mjera detoksikacije. Budući da su u većine bolesnika s Marchiafava-Michelijevom bolešću smanjene kompenzacijske mogućnosti za regeneraciju koštane srži, u slučaju intenzivne hemolize eritrocita indicirane su nadomjesne transfuzije krvi. U tu svrhu koriste se transfuzijski mediji ispranih eritrocita.

Antikoagulansi zauzimaju važno mjesto u liječenju bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom. Da bi se spriječile trombolitičke komplikacije, prednost se daje neizravnim antikoagulansima.