Usporedba nesteroidnih protuupalnih lijekova. Indikacije za uporabu NSAIL

NSAIL su danas klasa lijekova koja se dinamički razvija. To je zbog širokog raspona primjene ovoga farmaceutska grupa, koji ima antipiretičko i analgetsko djelovanje.

NSAID su cijela skupina lijekova

NSAIL blokiraju djelovanje enzima ciklooksigenaze (COX), inhibirajući sintezu prostaglandina iz arahidonske kiseline. Prostaglandini u tijelu su medijatori upale, snižavaju prag osjetljivosti na bol, inhibiraju peroksidaciju lipida i inhibiraju agregaciju neutrofila.
Glavni učinci NSAIL uključuju:

• Protuupalni. Suzbijaju eksudativnu fazu upale i, u manjoj mjeri, proliferativnu fazu. Diklofenak, Indometacin su najmoćniji ovaj učinak droge. Ali protuupalni učinak je manje izražen od glukokortikosteroida.
  Liječnici koriste klasifikaciju prema kojoj se svi NSAIL dijele na: lijekove s visokim protuupalnim djelovanjem i lijekove sa slabim protuupalnim djelovanjem.Visoko djelovanje imaju aspirin, indometacin, diklofenak, piroksikam, ibuprofen i mnogi drugi. Ova grupa uključuje veliki broj razne droge. Paracetamol, metamizol, ketorolak i neki drugi imaju nisku protuupalnu aktivnost. Grupa je mala.
• Analgetik. Najizraženiji u diklofenaku, ketoralaku, metamizolu, ketaprofenu. Koristi se za bolove slabog i srednjeg intenziteta: zubne, mišićne, glavobolje. Učinkovito za bubrežne kolike, jer ne . U usporedbi sa narkotički analgetici(skupina morfija), ne djeluju depresivno na dišni centar i ne izazivaju ovisnost.
• Antipiretik. Svi lijekovi unutra različitim stupnjevima imaju ovo svojstvo. Ali pojavljuje se samo u prisutnosti groznice.
• Antiagregacija. Manifestira se zbog supresije sinteze tromboksana. Ovaj učinak je najizraženiji kod Aspirina.
• Imunosupresivno. Sekundarno se manifestira zbog pogoršanja propusnosti kapilarnih stijenki.

Indikacije za uporabu NSAIL

Glavne indikacije uključuju:

• Reumatske bolesti. Uključuje reumatizam, reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, gihtni i psorijatični artritis i Reiterovu bolest. Za ove bolesti primjena NSAID je simptomatska, bez utjecaja na patogenezu. To jest, usporiti razvoj destruktivnog procesa kada reumatoidni artritis, uzimanje NSAIL ne može spriječiti deformaciju zgloba. Ali pritužbe pacijenata na bol, ukočenost u zglobovima početne faze bolesti postaju rjeđe.
• Bolesti mišićno-koštanog sustava nereumatske prirode. To uključuje ozljede (modrice, uganuća), miozitis, tendovaginitis. Za gore navedene bolesti, NSAID se koriste oralno, u obliku injekcija. I vanjski agensi (masti, kreme, gelovi) koji sadrže aktivni sastojci ovu grupu.
• Neurološke bolesti. Lumbago, radikulitis, mialgija. Često se istodobno propisuju kombinacije različitih oblika oslobađanja lijeka (mast i tablete, injekcije i gel, itd.)
• Bubrežna,. Lijekovi iz skupine nesteroidnih protuupalnih lijekova djelotvorni su za sve vrste kolika, jer... ne izazivaju dodatni spazam glatkih mišićnih struktura.
• Simptomi boli raznih etiologija. Ublažavanje boli u postoperativno razdoblje, zubobolja i glavobolja.
• dismenoreja. NSAIL se koriste za ublažavanje boli kod primarne dismenoreje i smanjenje količine gubitka krvi. Dobar učinak imaju naproksen i ibuprofen, koji se preporučuju uzimati uoči menstruacije i tri dana nakon toga. Takvi kratkoročni tečajevi sprječavaju pojavu neželjenih učinaka.
• Vrućica. Antipiretike je preporučljivo uzimati pri tjelesnoj temperaturi iznad 38,5 °C.
• Prevencija tromboze. Kako bi se spriječilo stvaranje krvnih ugrušaka, koriste se niske doze acetilsalicilne kiseline. Propisan za sprječavanje srčanog udara, moždanog udara sa razne forme koronarna bolest srca.

Nuspojave i kontraindikacije

NSAID imaju negativan učinak na:

1. i crijeva
2. Jetra
3. Bubrezi
4. Krv
5. Živčani sustav

Najčešće područje koje pati od uzimanja NSAIL je želudac. To se manifestira kao mučnina, proljev, bol u epigastričnoj regiji i druge dispeptičke tegobe. Postoji čak i takav sindrom - NSAID gastropatija, čija je pojava izravno povezana s upotrebom NSAID-a. Posebno su izloženi riziku od patologije stariji bolesnici s anamnezom želučanih ulkusa i istodobnog uzimanja glukokortikosteroidnih lijekova.

NSAID - različite droge, ali učinak im je isti!

Vjerojatnost razvoja NSAID gastropatije povećava se s dugotrajnom primjenom lijekova u visokim dozama, kao i pri uzimanju dva ili više NSAID. Lansoprazol, Esomeprazol i drugi inhibitori koriste se za zaštitu želučane sluznice protonska pumpa. može biti u obliku teškog toksičnog hepatitisa ili se može manifestirati prolazne smetnje funkcionira s povišenim razinama transaminaza u krvi.

Jetra je najčešće pogođena uzimanjem indometacina, fenilbutazona i aspirina. Na dijelu bubrega, smanjena diureza, akutno zatajenje bubrega i nefrotski sindrom mogu se razviti kao posljedica oštećenja bubrežnih tubula. Najveću opasnost predstavljaju ibuprofen i naproksen.

U krvi dolazi do poremećaja procesa zgrušavanja i javlja se anemija. Diklofenak, Piroksikam, Butadion su opasni u smislu nuspojava iz krvnog sustava. Često neželjeni efekti iz živčanog sustava javljaju se pri uzimanju Aspirina, Indometacina. A manifestiraju se kao glavobolja, tinitus, mučnina, a ponekad i povraćanje, mentalni poremećaji. Uzimanje NSAID-a je kontraindicirano u ovom slučaju.

Lijekovi iz skupine NSAID najpopularnija su i najkorištenija skupina u populaciji lijekovi. Dobro ublažavaju bol i upalu, izvrsni su antipiretici. Godišnje ih koristi više od 30 milijuna ljudi, a mnogi od ovih lijekova dostupni su u ljekarnama bez recepta.

Što su NSAID?

NSAID su nesteroidni protuupalni lijekovi koji se široko koriste u medicini ne samo za odrasle, već i za djecu. Izraz "nesteroidni" naglašava da se ti lijekovi ne odnose na hormone, stoga, u većini slučajeva, čak i s dugotrajno liječenje ne uzrokuju sindrom ustezanja, koji se očituje u ekstremnim oštro pogoršanje stanje pacijenta nakon prestanka uzimanja jednog ili drugog lijeka ove skupine.

Klasifikacija NSAID

Danas postoji ogroman broj lijekova koji pripadaju ovoj skupini, ali zbog praktičnosti svi su podijeljeni u dvije velike podskupine:

1. S dominantnim protuupalnim učinkom.
2. S izraženim antipiretskim i analgetskim učinkom ("nenarkotički analgetici").

Lijekovi prve skupine propisuju se uglavnom za bolesti zglobova, uključujući bolesti reumatske prirode, a druga skupina - za akutne respiratorne virusne infekcije i druge zarazne bolesti, ozljede, u postoperativnom razdoblju itd. Međutim, čak i lijekovi koji pripadaju istoj skupini razlikuju se jedni od drugih po svojoj učinkovitosti, prisutnosti neželjene reakcije i broj kontraindikacija za njihovu uporabu.

Ovisno o načinu primjene, razlikuju se NSAIL:

• injekcija;
• u obliku kapsula ili tableta za oralnu primjenu;
• supozitoriji (na primjer, rektalni supozitoriji);
• kreme, masti, gelovi za vanjsku upotrebu.

Mehanizam djelovanja

Pod određenim uvjetima tijelo proizvodi Različite vrste prostaglandini, koji uzrokuju porast temperature i pojačavaju intenzitet upalne reakcije. Vodeći mehanizam djelovanja NSAIL-a je blokiranje (inhibicija) enzima ciklooksigenaze (COX) koji je odgovoran za proizvodnju ovih tvari u tijelu, što zauzvrat dovodi do sniženja tjelesne temperature i smanjenja upale.

U tijelu postoje 2 vrste COX-a:

• COX1 - proizvodnja prostaglandina koji štite sluznicu želuca i crijeva od oštećenja, kontroliraju protok krvi u bubrezima;
• COX2 - sinteza prostaglandina, uzrokujući upalu i groznicu.

Prve generacije nesteroidnih lijekova blokirale su obje vrste COX, što je dovelo do stvaranja ulkusa i drugih oštećenja gastrointestinalnog trakta. Tada su stvoreni selektivne nesteroidne protuupalne lijekove, koji pretežno blokiraju COX2, te se stoga mogu koristiti kod pacijenata s bolestima probavnog sustava. Međutim, oni nisu u stanju spriječiti agregaciju trombocita, pa stoga nisu potpuna zamjena za lijekove prve generacije.

Učinak na tijelo

1. Ublažavanje upale. U u najvećoj mjeri Diklofenak, indometacin i fenilbutazon djeluju protuupalno.
2. Odbiti povišena temperatura. Aspirin, mefenaminska kiselina i nimesulid učinkovito snižavaju temperaturu.
3. Analgetski učinak. Kao analgetici dokazali su se lijekovi koji uključuju ketorolak, diklofenak, metamizol, analgin ili ketoprofen.
4. Sprječavanje lijepljenja trombocita (antiagregacijski učinak). U kardiološkoj praksi, aspirin se propisuje u tu svrhu u malim dozama (na primjer, aspecard ili cardiomagnyl).

Ponekad nesteroidni lijekovi pri dugotrajnoj primjeni mogu djelovati imunosupresivno, što se koristi u liječenju pojedinih reumatskih bolesti.

Indikacije

1. Reumatizam, reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, različite vrste artritis.
2. Upalne bolesti mišića i kralježnice - miozitis, ozljede mišićno-koštanog sustava, tendovaginitis, degenerativne bolesti kostiju i zglobova.
3. Kolike: jetrene, bubrežne.
4. Upala živaca ili korijena spinalnih živaca - išijas, išijas, neuralgija trigeminusa.
5. Zarazne i nezarazne bolesti praćene povišenom temperaturom.
6. Zubobolja.
7. Dismenoreja (bolne mjesečnice).

Značajke primjene

1. Osobni pristup. Svaki pacijent treba odabrati protuupalni lijek nesteroidni lijek, koje će pacijent dobro podnositi i izazvati minimalne nuspojave.
2. Za smanjenje temperature, NSAID-ovi su propisani umjereno terapijske doze, au slučaju planiranog dugotrajnog korištenja prvo korištenje minimalne doze s njihovim naknadnim povećanjem.
3. U pravilu se gotovo svi tabletirani oblici lijekova propisuju nakon jela uz obvezno uzimanje lijekova koji štite želučanu sluznicu.
4. Ako se niske doze aspirina koriste za razrjeđivanje krvi, uzimaju se nakon večere.
5. Većinu NSAIL treba uzimati s najmanje ½ čaše vode ili mlijeka.

Nuspojave

1. Probavni organi. NSAID-gastroduodenopatija, čirevi i erozije sluznice dvanaesnika ili želuca. Najnepouzdaniji u tom smislu su piroksikam, aspirin i indometacin.
2. Bubrezi. Razvija se "analgetska nefropatija" (intersticijski nefritis), bubrežni protok krvi se pogoršava, a bubrežne žile se sužavaju. Lijekovi s najvećom toksičnošću iz ove skupine su fenilbutazon, indometacin.
3. Alergijske reakcije. Može se primijetiti pri uzimanju bilo kojeg lijeka iz ove skupine.
4. Rjeđe se mogu uočiti poremećaji zgrušavanja krvi, funkcije jetre, bronhospazam, agranulocitoza ili aplastična anemija.

Popis lijekova koji se koriste tijekom trudnoće

Gotovo svi stručnjaci preporučuju da se trudnice suzdrže od uzimanja nesteroidnih lijekova. Međutim, u nekim slučajevima i iz zdravstvenih razloga ipak ih je potrebno uzimati, kada dobrobiti njihove uporabe daleko nadmašuju njihov mogući negativni učinak.

Treba imati na umu da čak i "najsigurniji" od njih mogu uzrokovati prerano zatvaranje duktusa bolusa u fetusa, nefropatiju i prijevremeni porod, dakle u trećem tromjesečju NSAID lijekovi uopće nisu dodijeljeni.

Nesteroidni lijekovi koji se mogu propisati iz zdravstvenih razloga:

• aspirin;
• ibuprofen;
• diklofenak;
• indometacin;
• naproksen;
• ketorolak, itd.

U svakom slučaju, trudnice ne smiju uzimati ove lijekove na svoju ruku, već samo ako ih prepiše liječnik.

POGLAVLJE 25. PROTUUPALNI LIJEKOVI

POGLAVLJE 25. PROTUUPALNI LIJEKOVI

Upala je jedan od patoloških procesa koji karakteriziraju brojne bolesti. S opće biološke točke gledišta, to je zaštitno-adaptivna reakcija, međutim, u kliničkoj praksi upala se uvijek smatra kompleksom patoloških simptoma.

Protuupalni lijekovi su skupina lijekova koji se koriste za liječenje bolesti čiji je temelj upalni proces. Ovisno o kemijskoj strukturi i značajkama mehanizma djelovanja, protuupalni lijekovi se dijele u sljedeće skupine:

Steroidni protuupalni lijekovi - glukokortikoidi;

Osnovni, sporodjelujući protuupalni lijekovi.

Ovo poglavlje će također dati pregled kliničke farmakologije paracetamola. Ovaj lijek nije klasificiran kao protuupalni lijek, ali ima analgetski i antipiretski učinak.

25.1. NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI

Po kemijska struktura NSAIL su derivati ​​slabih organskih kiselina. Ovi lijekovi, prema tome, imaju slične farmakološke učinke.

Klasifikacija modernih NSAID prema kemijskoj strukturi prikazana je u tablici. 25-1.

Međutim klinički značaj Ima NSAID klasifikacija, na temelju njihove selektivnosti za COX izoforme, predstavljene u tablici. 25-2.

Glavni farmakološki učinci NSAID-a uključuju:

Protuupalni učinak;

Analgetski (analgetski) učinak;

Antipiretski (antipiretski) učinak.

Tablica 25-1. Podjela nesteroidnih protuupalnih lijekova prema kemijskoj strukturi

Tablica 25-2. Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova na temelju selektivnosti za ciklooksigenazu-1 i ciklooksigenazu-2

Ključni element mehanizma farmakološki učinci NSAIL – inhibicija sinteze prostaglandina zbog inhibicije enzima COX, glavnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline.

Godine 1971. skupina istraživača iz Velike Britanije pod vodstvom J. Vanea otkrila je glavni mehanizam djelovanja NSAID-a povezan s inhibicijom COX-a, ključnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline, prekursora prostaglandina. Iste su godine također postavili hipotezu da je antiprostaglandinska aktivnost NSAID-a ono što je u osnovi njihovih protuupalnih, antipiretskih i analgetskih učinaka. Istodobno je postalo očito da, budući da prostaglandini igraju izuzetno važnu ulogu u fiziološkoj regulaciji gastrointestinalnog trakta i bubrežne cirkulacije, razvoj patologije ovih organa je karakteristična nuspojava koja se javlja u procesu NSAID liječenje.

Početkom 90-ih pojavile su se nove činjenice koje su omogućile da se prostaglandini smatraju središnjim posrednicima najvažnijih procesa koji se odvijaju u ljudskom tijelu: embriogeneza, ovulacija i trudnoća, metabolizam kostiju, rast i razvoj stanica živčanog sustava, popravak tkiva , rad bubrega i probavnog sustava, tonus krvnih žila i zgrušavanje krvi, imunološki odgovor i upala, stanična apoptoza itd. Otkriveno je postojanje dvaju izoformi COX: strukturni izoenzim (COX-1), koji regulira proizvodnju prostaglandina uključenih u osigurava normalnu (fiziološku) funkcionalnu aktivnost stanica, te inducibilni izoenzim (COX-2), čiju ekspresiju reguliraju imunološki medijatori (citokini) koji sudjeluju u razvoju imunološkog odgovora i upale.

Konačno, 1994. godine formulirana je hipoteza prema kojoj su protuupalni, analgetski i antipiretski učinci NSAID-a povezani s njihovom sposobnošću inhibicije COX-2, dok su najčešći nuspojave(oštećenja gastrointestinalnog trakta, bubrega, poremećena agregacija trombocita) povezani su sa supresijom aktivnosti COX-1.

Arahidonska kiselina, nastala iz membranskih fosfolipida pod utjecajem enzima fosfolipaze A 2, s jedne je strane izvor upalnih medijatora (proupalnih prostaglandina i leukotriena), as druge strane niza biološki sintetiziranih djelatne tvari sudjeluju u fiziološkim procesima tijela (prostaciklin, tromboksan A 2, gastroprotektivni i vazodilatacijski prostaglandini, itd.). Dakle, metabolizam arahidonske kiseline odvija se na dva načina (Sl. 25-1):

Put ciklooksigenaze, kao rezultat kojeg prostaglandini, uključujući prostaciklin i tromboksan A2, nastaju iz arahidonske kiseline pod utjecajem ciklooksigenaze;

lipoksigenazni put, uslijed čega iz arahidonske kiseline pod utjecajem lipoksigenaze nastaju leukotrieni.

Prostaglandini su glavni medijatori upale. Oni uzrokuju sljedeće biološke učinke:

Senzibilizirati nociceptore na medijatore boli (histamin, bradikinin) i sniziti prag bolna osjetljivost;

Povećajte osjetljivost vaskularnog zida na druge upalne medijatore (histamin, serotonin), uzrokujući lokalnu vazodilataciju (crvenilo), povećanu vaskularnu propusnost (edem);

Oni povećavaju osjetljivost termoregulacijskih centara hipotalamusa na djelovanje sekundarnih pirogena (IL-1, itd.) Nastalih pod utjecajem mikroorganizama (bakterija, virusa, gljivica, protozoa) i njihovih toksina.

Dakle, općeprihvaćeni koncept mehanizma analgetskih, antipiretičkih i protuupalnih učinaka NSAID-a temelji se na inhibiciji sinteze proupalnih prostaglandina inhibicijom ciklooksigenaze.

Utvrđeno je postojanje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze - COX-1 i COX-2 (tablica 25-3). COX-1 je izoforma ciklooksigenaze izražena u normalnim uvjetima i odgovoran za sintezu prostanoida (prostaglandina, prostaciklina, tromboksana A 2) uključenih u regulaciju fizioloških funkcija organizma (gastroprotekcija, agregacija trombocita, bubrežni protok krvi, tonus maternice, spermatogeneza itd.). COX-2 je inducirana izoforma ciklooksigenaze uključena u sintezu proupalnih prostaglandina. Ekspresiju gena COX-2 stimuliraju u migrirajućim i drugim stanicama posrednici upale – citokini. Analgetsko, antipiretičko i protuupalno djelovanje NSAID-a posljedica je inhibicije COX-2, dok su nuspojave lijeka (ulcerogenost, hemoragični sindrom, bronhospazam, tokolitički učinak) posljedica inhibicije COX-1.

Tablica 25-3. Usporedne karakteristike ciklooksigenaze-1 i ciklooksigenaze-2 (prema D. De Witt i sur., 1993.)

Utvrđeno je da su trodimenzionalne strukture COX-1 i COX-2 slične, ali se ipak uočavaju “male” razlike (tablica 25-3). Tako COX-2 ima “hidrofilne” i “hidrofobne” džepove (kanale), za razliku od COX-1 koji u svojoj strukturi ima samo “hidrofobni” džep. Ova činjenica omogućila je razvoj niza lijekova koji visoko selektivno inhibiraju COX-2 (vidi tablicu 25-2). Molekule ovih lijekova imaju sljedeću strukturu:

Jasno je da se svojim hidrofilnim dijelom vežu za “hidrofilni” džep, a svojim hidrofobnim dijelom - za “hidrofobni” džep ciklooksigenaze. Stoga se mogu vezati samo na COX-2, koji ima i "hidrofilne" i "hidrofobne" džepove, dok se većina drugih NSAIL-a, u interakciji samo s "hidrofobnim" džepovima, vežu i na COX-2 i na COX-1.

Poznato je da postoje i drugi mehanizmi protuupalnog djelovanja NSAID-a:

Utvrđeno je da anionska svojstva NSAIL-a omogućuju prodiranje u dvosloj fosfolipidnih membrana imunokompetentnih stanica i izravno utječu na interakciju proteina, sprječavajući staničnu aktivaciju u ranim fazama upale;

NSAIL povećavaju razinu intracelularnog kalcija u T limfocitima, što povećava proliferaciju i sintezu IL-2;

NSAID-i prekidaju aktivaciju neutrofila na razini G proteina. Na temelju njihove protuupalne aktivnosti, NSAIL se mogu klasificirati

sljedećim redoslijedom: indometacin - flurbiprofen - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - naproksen - fenilbutazon - ibuprofen - metamizol - acetilsalicilna kiselina.

Oni NSAIL koji, zbog svoje kemijska struktura neutralni, manje se nakupljaju u upalnom tkivu, brže prodiru kroz krvno-moždanu barijeru i potiskuju COX u središnjem živčanom sustavu, a utječu i na talamusne centre osjetljivosti na bol. Uzimajući u obzir centralni analgetski učinak NSAIL, ne može se isključiti njihovo periferno djelovanje povezano s antieksudativnim učinkom, koji smanjuje nakupljanje medijatora boli i mehanički pritisak na receptore boli u tkivima.

Antiagregacijski učinak NSAID-a nastaje zbog blokiranja sinteze tromboksana A2. Dakle, acetilsalicilna kiselina nepovratno inhibira COX-1 u trombocitima. Pri uzimanju jedne doze lijeka, klinički značajno smanjenje agregacije trombocita u bolesnika se opaža 48 sati ili više, što značajno premašuje vrijeme njegovog uklanjanja iz tijela. Obnavljanje sposobnosti agregacije nakon ireverzibilne inhibicije COX-1 acetilsalicilnom kiselinom događa se, očito, zbog pojave novih populacija trombocita u krvotoku. Međutim, većina NSAIL-a reverzibilno inhibira COX-1, pa se stoga, kako se njihova koncentracija u krvi smanjuje, uočava obnavljanje sposobnosti agregacije cirkulirajućih tvari. vaskularni krevet trombociti.

NSAIL imaju umjeren desenzibilizirajući učinak povezan sa sljedećim mehanizmima:

Inhibicija prostaglandina u mjestu upale i leukocita, što dovodi do smanjenja kemotaksije monocita;

Smanjenje stvaranja hidroheptanotrienske kiseline (smanjuje kemotaksu T-limfocita, eozinofila i polimorfonuklearnih leukocita na mjestu upale);

Inhibicija blastne transformacije (diobe) limfocita zbog blokade stvaranja prostaglandina.

Najizraženiji desenzibilizirajući učinak imaju indometacin, mefenaminska kiselina, diklofenak i acetilsalicilna kiselina.

Farmakokinetika

Općenito svojstvo NSAIL-a je prilično visoka apsorpcija i bioraspoloživost kada se uzimaju oralno (Tablica 25-4). Samo acetilsalicilna kiselina i diklofenak imaju bioraspoloživost od 30-70%, unatoč visokom stupnju apsorpcije.

Poluvrijeme za većinu NSAIL je 2-4 sata.Međutim, lijekovi koji dugo cirkuliraju u tijelu, kao što su fenilbutazon i piroksikam, mogu se propisati 1-2 puta dnevno. Svi nesteroidni protuupalni lijekovi, s izuzetkom acetilsalicilne kiseline, imaju visok stupanj vezanja na proteine ​​plazme (90-99%), što u interakciji s drugim lijekovima može dovesti do promjene koncentracije njihovih slobodnih frakcija u krvnoj plazmi. .

NSAID se metaboliziraju, u pravilu, u jetri, njihovi metaboliti se izlučuju putem bubrega. Metabolički produkti NSAIL obično nemaju farmakološku aktivnost.

Farmakokinetika NSAID-a opisana je kao dvokomorni model, gdje je jedna od komora tkivo i sinovijalna tekućina. Terapeutski učinak lijekova u zglobni sindromi u određenoj mjeri povezana s brzinom nakupljanja i koncentracijom NSAIL-a u sinovijalna tekućina, koji se postupno povećava i ostaje mnogo dulje nego u krvi nakon prestanka uzimanja lijeka. Međutim, ne postoji izravna korelacija između njihovih koncentracija u krvi i sinovijalnoj tekućini.

Neki nesteroidni protuupalni lijekovi (indometacin, ibuprofen, naproksen) eliminiraju se iz organizma 10-20% nepromijenjeni, pa stanje bubrežne ekskretorne funkcije može značajno promijeniti njihovu koncentraciju i konačni klinički učinak. Brzina eliminacije NSAIL ovisi o veličini primijenjene doze i pH urina. Budući da su mnogi lijekovi u ovoj skupini slabe organske kiseline, oni se brže eliminiraju kada alkalna reakcija urina nego kod kiselog urina.

Tablica 25-4. Farmakokinetika nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova

Indikacije za upotrebu

Kao patogenetska terapija NSAIL se propisuju za upalni sindrom (mekih tkiva, mišićno-koštanog sustava, nakon operacija i ozljeda, reumatizma, nespecifične lezije miokard, pluća, parenhimski organi, primarna dismenoreja, adneksitis, proktitis itd.). NSAID se također naširoko koriste za simptomatska terapija sindrom boli različitog porijekla, kao i kod febrilnih stanja.

Značajno ograničenje pri odabiru NSAIL su komplikacije iz gastrointestinalnog trakta. U tom smislu, sve nuspojave NSAID konvencionalno su podijeljene u nekoliko glavnih kategorija:

Simptomatski (dispepsija): mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, žgaravica, bol u epigastričnoj regiji;

NSAID gastropatija: subepitelna krvarenja, erozije i čirevi želuca (rjeđe duodenuma), otkriveni endoskopskim pregledom, i gastrointestinalno krvarenje;

NSAID enteropatija.

Simptomatske nuspojave zabilježene su u 30-40% bolesnika, češće kod dugotrajne primjene NSAID-a. U 5-15% slučajeva nuspojave su razlog za prekid liječenja unutar prvih 6 mjeseci. U međuvremenu, dispepsija, prema endoskopskom pregledu, nije popraćena erozivnim i ulcerativnim promjenama u gastrointestinalnoj sluznici. U slučajevima njihove pojave (bez posebnih kliničkih manifestacija), uglavnom s raširenim erozivno-ulcerativnim procesom, povećava se rizik od krvarenja.

Prema analizi koju je proveo Nadzorni odbor lijekovi(FDA), oštećenje gastrointestinalnog trakta povezano s nesteroidnim protuupalnim lijekovima uzrok je 100 000-200 000 hospitalizacija i 10 000-20 000 smrti godišnje.

Mehanizam razvoja NSAID gastropatije temelji se na inhibiciji aktivnosti COX enzima, koji ima dva izomera - COX-1 i COX-2. Inhibicija aktivnosti COX-1 dovodi do smanjenja sinteze prostaglandina u želučanoj sluznici. Eksperiment je pokazao da egzogeno primijenjeni prostaglandini pomažu povećati otpornost sluznice na štetna sredstva kao što su etanol, žučne kiseline, otopine kiseline i soli, kao i NSAID. Stoga je funkcija prostaglandina u odnosu na gastroduodenalnu sluznicu zaštitna, osiguravajući:

Poticanje izlučivanja zaštitnih bikarbonata i sluzi;

Povećan lokalni protok krvi u sluznicu;

Aktivacija stanične proliferacije u procesima normalne regeneracije.

Erozivne i ulcerativne lezije želuca opažene su i kod parenteralne primjene NSAID-a i kod njihove uporabe u supozitorijima. Ovo još jednom potvrđuje sustavnu inhibiciju proizvodnje prostaglandina.

Dakle, smanjenje sinteze prostaglandina, a time i zaštitnih rezervi sluznice želuca i dvanaesnika, glavni je uzrok NSAID gastropatije.

Drugo objašnjenje temelji se na činjenici da se već kratko vrijeme nakon primjene NSAID-a uočava povećanje propusnosti sluznice za ione vodika i natrija. Pretpostavlja se da NSAIL (izravno ili putem proupalnih citokina) mogu inducirati apoptozu epitelne stanice. Dokaz su crijevno obloženi NSAIL koji u prvim tjednima liječenja uzrokuju znatno rjeđe i manje značajne promjene na želučanoj sluznici. Međutim, s dugotrajnom primjenom, vjerojatno je da rezultirajuća sustavna supresija sinteze prostaglandina pridonosi pojavi želučanih erozija i ulkusa.

Značenje infekcije H. pylori kao faktor rizika za razvoj erozivne i ulcerativne leziježeluca i dvanaesnika nije potvrđeno u većini stranih kliničkih studija. Prisutnost ove infekcije povezana je prvenstveno sa značajnim povećanjem broja duodenalnih ulkusa i samo s blagim povećanjem ulkusa lokaliziranih u želucu.

Česta pojava takvih erozivnih i ulcerativnih lezija ovisi o prisutnosti sljedećih čimbenika rizika [Nasonov E.L., 1999].

Apsolutni faktori rizika:

Starost preko 65 godina;

Povijest gastrointestinalne patologije (osobito peptički ulkusi i krvarenje u želucu);

Popratne bolesti (kongestivno zatajenje srca, arterijska hipertenzija, zatajenje bubrega i jetre);

Liječenje popratnih bolesti (uzimanje diuretika, ACE inhibitori);

Uzimanje visokih doza NSAID (relativni rizik 2,5 za osobe koje uzimaju niske doze i 8,6 za osobe koje uzimaju visoke doze NSAID; 2,8 za liječenje standardnim dozama NSAID i 8,0 za liječenje visokim dozama lijekova);

Istovremena uporaba nekoliko NSAID (rizik se udvostručuje);

Kombinirana primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i glukokortikoida (relativni rizik 10,6 veći nego pri uzimanju samih nesteroidnih protuupalnih lijekova);

Kombinirana uporaba NSAID i antikoagulansa;

Liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima kraće od 3 mjeseca (relativni rizik 7,2 za one koji su liječeni kraće od 30 dana i 3,9 za one koji su liječeni dulje od 30 dana; rizik 8,0 za liječenje kraće od 1 mjeseca, 3,3 za liječenje od 1 do 3 mjeseca i 1 .9 - više od 3 mjeseca);

Uzimanje NSAIL sa dugo razdoblje poluživot i neselektivan za COX-2.

Mogući faktori rizika:

Imati reumatoidni artritis;

Žena;

Pušenje;

Piti alkohol;

Infekcija H. pylori(podaci su kontradiktorni).

Kao što je vidljivo iz navedenih podataka, uloga NSAIL je iznimno važna. Među glavnim značajkama NSAID gastropatije je dominantna lokalizacija erozivnih i ulcerativnih promjena (u antrumu želuca) te odsutnost subjektivnih simptoma ili umjereno izraženi simptomi.

Erozija želuca i dvanaesnika povezana s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova često se ne manifestira nikakvim kliničkim simptomima ili bolesnici osjećaju samo blagu, povremenu bol u epigastričnoj regiji i/ili dispeptičke smetnje, kojima bolesnici često ne pridaju važnost pa ih stoga i ne potražiti liječničku pomoć. U nekim slučajevima pacijenti se toliko naviknu na svoje manje bolove u trbuhu i nelagodu da kada odu u kliniku zbog osnovne bolesti, čak ih i ne prijave liječniku (osnovna bolest mnogo više zabrinjava pacijente). Vjeruje se da NSAIL smanjuju intenzitet simptoma gastrointestinalnih lezija zbog svog lokalnog i općeg analgetskog učinka.

Najčešće, prvi klinički simptomi erozivnih i ulcerativnih lezija želuca i duodenuma su pojava slabosti, znojenja, bljedila kože, manja krvarenja, a zatim povraćanje i melena. Rezultati većine studija naglašavaju da je rizik od NSAID gastropatije najveći u prvom mjesecu njihove primjene. Stoga je kod propisivanja NSAIL-a na duži rok svaki liječnik dužan procijeniti mogući rizik i dobrobiti njegove uporabe te obratiti posebnu pozornost na čimbenike rizika za NSAID gastropatiju.

U prisutnosti čimbenika rizika i razvoja dispeptičkih simptoma, preporuča se provesti endoskopski pregled. Ako se otkriju znakovi NSAID gastropatije, potrebno je odlučiti o mogućnosti odbijanja uzimanja NSAID ili odabira metode zaštite gastrointestinalne sluznice. Prekid uzimanja lijekova, iako ne dovodi do izlječenja NSAID gastropatije, može ublažiti nuspojave, povećati učinkovitost antiulkusne terapije i smanjiti rizik od recidiva ulcerativno-erozivnog procesa u gastrointestinalnom traktu. Ako je nemoguće prekinuti liječenje, potrebno je maksimalno smanjiti prosječnu dnevnu dozu lijeka i provesti protektivnu terapiju za sluznicu probavnog sustava kako bi se smanjila gastrotoksičnost NSAID-a.

Postoje tri načina za prevladavanje gastrotoksičnosti lijekovima: gastrocitoprotektorima, lijekovima koji blokiraju sintezu klorovodične kiseline u želucu, i antacidi.

Sredinom 80-ih godina prošlog stoljeća sintetiziran je misoprostol - sintetski analog prostaglandina E, koji je specifičan antagonist negativnog učinka nesteroidnih protuupalnih lijekova na sluznicu.

Provedeno 1987.-1988. kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su visoku učinkovitost misoprostola u liječenju gastropatije izazvane NSAID-om. Poznata studija MUCOSA (1993.-1994.), koja je obuhvatila više od 8 tisuća pacijenata, potvrdila je da je misoprostol učinkovito profilaktičko sredstvo koje uz dugotrajnu primjenu NSAID-a može značajno smanjiti rizik od razvoja ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija. U SAD-u i Kanadi misoprostol se smatra lijekom prve linije za liječenje i prevenciju gastropatije izazvane NSAIL. Na temelju misoprostola stvoreni su kombinirani lijekovi koji sadrže nesteroidne protuupalne lijekove, primjerice arthrotek* koji sadrži 50 mg diklofenaknatrija i 200 µg misoprostola.

Nažalost, misoprostol ima niz značajnih nedostataka koji se prvenstveno odnose na njegovo sistemsko djelovanje (dovodi do razvoja dispepsije i proljeva), neprikladnu primjenu i visoku cijenu, što je ograničilo njegovu distribuciju u našoj zemlji.

Drugi način zaštite gastrointestinalne sluznice je omeprazol (20-40 mg/dan). Klasično ispitivanje OMNIUM (omeprazol naspram misoprostola) pokazalo je da je omeprazol općenito jednako učinkovit u liječenju i prevenciji gastropatije izazvane NSAID-ima kao misoprostol korišten u standardnoj dozi (800 mcg/dan za četiri doze liječenja i 400 mcg/dan za dvije doze za profilaksu). Istodobno, omeprazol bolje ublažava dispeptičke simptome i mnogo rjeđe uzrokuje nuspojave.

Međutim, posljednjih godina počeli su se skupljati dokazi da inhibitori protonske pumpe u gastropatiji izazvanoj NSAID-om ne daju uvijek očekivani učinak. Njihova ljekovita i preventivna akcija V u Velikoj mjeri može ovisiti o različitim endo- i egzogenim čimbenicima, a prvenstveno o infekciji sluznice H. pylori. U stanjima infekcije Helicobacter pylori puno su učinkovitiji inhibitori protonske pumpe. To potvrđuju istraživanja D. Grahama i sur. (2002.), koji su uključili 537 bolesnika s anamnezom endoskopski otkrivenih želučanih ulkusa i dugotrajne primjene NSAID-a. Kriterij za uključivanje bio je izostanak H. pylori. Rezultati istraživanja pokazali su da su inhibitori protonske pumpe (kao profilaktički agens) znatno manje učinkoviti od gastroprotektora misoprostola.

Monoterapija neapsorpcijskim antacidima (Maalox*) i sukralfatom (lijek s filmotvornim, antipeptičkim i citoprotektivnim svojstvima), unatoč njegovoj upotrebi za ublažavanje simptoma dispepsije, neučinkovita je u liječenju i prevenciji NSAID gastropatije

[Nasonov E.L., 1999].

Prema epidemiološkim istraživanjima u Sjedinjenim Američkim Državama, oko 12-20 milijuna ljudi uzima i nesteroidne protuupalne lijekove i antihipertenzivne lijekove, a ukupno se nesteroidni protuupalni lijekovi propisuju više od trećine bolesnika s arterijskom hipertenzijom.

Poznato je da prostaglandini imaju važnu ulogu u fiziološkoj regulaciji vaskularni tonus i rad bubrega. Prostaglandini, modulirajući vazokonstriktorni i antinatriuretski učinak angiotenzina II, stupaju u interakciju s komponentama RAAS-a, imaju vazodilatacijsko djelovanje protiv bubrežnih žila (PGE 2 i prostaciklin) i imaju izravan natriuretski učinak (PGE 2).

Inhibirajući sistemsku i lokalnu (intrarenalnu) sintezu prostaglandina, NSAIL mogu izazvati povišenje krvnog tlaka ne samo u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, već i u osoba s normalnim krvnim tlakom. Utvrđeno je da pacijenti koji redovito uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove dožive porast krvnog tlaka u prosjeku za 5,0 mmHg. Rizik od hipertenzije izazvane NSAID-ima posebno je visok u starijih osoba koje dugotrajno uzimaju NSAID-ove, s popratne bolesti kardio-vaskularnog sustava.

Karakteristično svojstvo NSAID je njihova interakcija s antihipertenzivnih lijekova. Utvrđeno je da NSAIL kao što je indometacin,

roksikam i naproksen u umjerenim terapijskim dozama i ibuprofen (u visokim dozama) imaju sposobnost smanjenja učinkovitosti antihipertenzivnih lijekova čije se hipotenzivno djelovanje temelji na mehanizmima ovisnim o prostaglandinu, naime β-blokatori (propranolol, atenolol), diuretici (furosemid), prazosin, kaptopril.

U posljednjih godina Dobivena je izvjesna potvrda stajališta da NSAIL, koji su selektivniji za COX-2 nego za COX-1, ne samo da u manjoj mjeri oštećuju gastrointestinalni trakt, nego i pokazuju manje nefrotoksično djelovanje. Utvrđeno je da se upravo COX-1 eksprimira u ateriolama, glomerulima bubrega i sabirnim kanalićima, a ima važnu ulogu u regulaciji perifernog vaskularnog otpora, bubrežnog krvotoka, glomerularna filtracija, izlučivanje natrija, sinteza antidiuretskog hormona i renina. Analiza rezultata o riziku razvoja arterijske hipertenzije tijekom liječenja najčešćim nesteroidnim protuupalnim lijekovima u usporedbi s literaturnim podacima o selektivnosti lijekova za COX-2/COX-1 pokazala je da liječenje lijekovima koji su selektivniji za COX-2 povezana je s manjim rizikom od arterijske hipertenzije.hipertenzije u usporedbi s manje selektivnim lijekovima.

Prema konceptu ciklooksigenaze, preporučljivo je propisivati ​​kratkotrajne, brzodjelujuće i brzo oslobađajuće nesteroidne protuupalne lijekove. To prvenstveno uključuje lornoksikam, ibuprofen, diklofenak, nimesulid.

Antiagregacijski učinak NSAID također pridonosi pojavi gastrointestinalnog krvarenja, iako se pri primjeni ovih lijekova mogu pojaviti i druge manifestacije hemoragičnog sindroma.

Bronhospazam pri korištenju NSAID-a najčešće se javlja u bolesnika s takozvanom aspirinskom varijantom bronhijalne astme. Mehanizam ovog učinka također je povezan s blokadom NSAID COX-1 u bronhima. U ovom slučaju, glavni put metabolizma arahidonske kiseline je lipoksigenaza, zbog čega se povećava stvaranje leukotriena koji uzrokuju bronhospazam.

Unatoč činjenici da je uporaba selektivnih COX-2 inhibitora sigurnija, već postoje izvješća o nuspojavama ovih lijekova: razvoj akutnog zatajenja bubrega, odgođeno zacjeljivanje čira na želucu; reverzibilna neplodnost.

Opasna nuspojava derivata pirazolona (metamizol, fenilbutazon) je hematotoksičnost. Relevantnost ovog problema je zbog široke upotrebe metamizola (analgin *) u Rusiji. U više od 30 zemalja upotreba metamizola je strogo ograničena ili

općenito zabranjeno. Ova se odluka temelji na Međunarodnoj studiji o agranulocitozi (IAAAS), koja je pokazala da se rizik od razvoja agranulocitoze povećava 16 puta primjenom metamizola. Agranulocitoza je prognostički nepovoljna nuspojava terapije derivatima pirazolona, ​​karakterizirana visokom smrtnošću (30-40%) kao rezultat infektivnih komplikacija povezanih s agranulocitozom (sepsa, itd.).

Također je vrijedno spomenuti rijetke, ali prognostičke nepovoljna komplikacija terapija acetilsalicilnom kiselinom - Reyeov sindrom. Reyeov sindrom je akutna bolest koju karakterizira teška encefalopatija u kombinaciji s masnom degeneracijom jetre i bubrega. Razvoj Reyeovog sindroma povezuje se s primjenom acetilsalicilne kiseline, obično nakon virusnih infekcija (gripa, vodene kozice itd.). Najčešće se Reyeov sindrom razvija kod djece s vrhunskom dobi od 6 godina. Reyeov sindrom ima visoku stopu smrtnosti, koja može doseći 50%.

Poremećaj funkcije bubrega uzrokovan je inhibicijskim učinkom NSAID-a na sintezu vazodilatacijskih prostaglandina u bubrezima, kao i izravnim toksičnim učinkom na tkivo bubrega. U nekim slučajevima postoji imunoalergijski mehanizam za nefrotoksični učinak NSAID-a. Čimbenici rizika za razvoj bubrežnih komplikacija su zatajenje srca, arterijska hipertenzija (osobito nefrogena), kronično zatajenje bubrega, prekomjerna tjelesna težina. U prvim tjednima uzimanja NSAID-a, zatajenje bubrega može se pogoršati zbog usporavanja glomerularne filtracije. Stupanj bubrežne disfunkcije varira od blagog povećanja razine kreatinina u krvi do anurije. Također, određeni broj pacijenata koji primaju fenilbutazon, metamizol, indometacin, ibuprofen i naproksen može razviti intersticijsku nefropatiju sa ili bez nefrotskog sindroma. Za razliku od funkcionalnog zatajenja bubrega, organska oštećenja se razvijaju dugotrajnom primjenom NSAID (više od 3-6 mjeseci). Nakon povlačenja lijeka patološki simptomi regredira, ishod komplikacije je povoljan. Zadržavanje tekućine i natrija također se primjećuje pri uzimanju NSAIL (prije svega fenilbutazona, indometacina, acetilsalicilne kiseline).

Hepatotoksični učinci mogu se razviti imunoalergijskim, toksičnim ili mješovitim mehanizmima. Imunoalergijski hepatitis najčešće se razvija na početku liječenja NSAIL; Ne postoji povezanost između doze lijeka i težine kliničkih simptoma. Toksični hepatitis razvija se u pozadini dugotrajne uporabe lijekova i obično je popraćena žuticom. Najčešće se oštećenje jetre bilježi primjenom diklofenaka.

Lezije kože i sluznice opažene su u 12-15% svih slučajeva komplikacija pri uporabi NSAID-a. Obično se kožne lezije pojavljuju nakon 1-3 tjedna primjene i često imaju benigni tijek, a manifestiraju se osipom koji svrbi (šarlah ili ospice), fotosenzitivnošću (osip se pojavljuje samo na otvorenim dijelovima tijela) ili urtikarijom, koja obično razvija se paralelno s edemom. Teže kožne komplikacije uključuju polimorfni eritem (može se razviti tijekom uzimanja bilo kojeg NSAID-a) i pigmentirani fiksni eritem (specifičan za lijekove tipa pirazolona). Uzimanje lijekova dobivenih od enolne kiseline (pirazoloni, oksikami) može biti komplicirano toksikodermijom, razvojem pemfigusa i pogoršanjem psorijaze. Ibuprofen je povezan s razvojem alopecije. Lokalni kožne komplikacije mogu se razviti parenteralnom ili kutanom primjenom NSAID-a, manifestiraju se u obliku hematoma, induracija ili reakcija sličnih eritemu.

Iznimno se rijetko razvija pri korištenju NSAID-a. Anafilaktički šok i Quinckeov edem (0,01-0,05% svih komplikacija). Čimbenici rizika za razvoj alergijskih komplikacija su atopijska predispozicija i alergijske reakcije povijest izloženosti lijekovima ove skupine.

Oštećenje neurosenzornog područja pri uzimanju NSAID-a zabilježeno je u 1-6%, a kod primjene indometacina - do 10% slučajeva. Uglavnom se očituje vrtoglavicom, glavoboljom, umorom i poremećajima spavanja. Indometacin je karakteriziran razvojem retinopatije i keratopatije (taloženje lijeka u mrežnici i rožnici). Dugotrajna primjena ibuprofena može dovesti do razvoja optičkog neuritisa.

Mentalni poremećaji kod uzimanja NSAID-a mogu se manifestirati u obliku halucinacija i zbunjenosti (najčešće kod uzimanja indometacina, do 1,5-4% slučajeva, to je zbog visokog stupnja prodiranja lijeka u središnji živčani sustav). Pri uzimanju acetilsalicilne kiseline, indometacina, ibuprofena i lijekova iz skupine pirazolona moguće je prolazno smanjenje oštrine sluha.

NSAIL imaju teratogeni učinak. Na primjer, uzimanje acetilsalicilne kiseline u prvom tromjesečju može dovesti do rascjepa nepca u fetusa (8-14 slučajeva na 1000 opažanja). Uzimanje NSAIL-a prošlih tjedana trudnoća doprinosi inhibiciji rada (tokolitički učinak), što je povezano s inhibicijom sinteze prostaglandina F 2a; to također može dovesti do preranog zatvaranja duktusa arteriozusa u fetusa i razvoja hiperplazije u plućnim žilama.

Kontraindikacije za uporabu NSAID-a - individualna netrpeljivost, peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi; gastrointestinalno krvarenje, leukopenija, teško oštećenje bubrega, prvo tromjesečje trudnoće, dojenje. Acetilsalicilna kiselina je kontraindicirana u djece mlađe od 12 godina.

Posljednjih godina pokazalo se da dugotrajna primjena selektivnih COX-2 inhibitora može dovesti do značajno povećanje rizik od kardiovaskularnih komplikacija, a prije svega kroničnog zatajenja srca, infarkta miokarda. Zbog toga je rofecoxib® povučen iz registracije u svim zemljama svijeta. Što se tiče drugih selektivnih inhibitora COX-2, formirana je ideja da se ti lijekovi ne preporučuju za primjenu u bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija.

Pri provođenju farmakoterapije s nesteroidnim protuupalnim lijekovima potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove interakcije s drugim lijekovima, osobito s neizravnim antikoagulansima, diureticima, antihipertenzivima i protuupalnim lijekovima drugih skupina. Treba imati na umu da NSAID mogu značajno smanjiti učinkovitost gotovo svih antihipertenzivnih lijekova. U bolesnika s CHF-om primjena NSAID-a može povećati učestalost dekompenzacija zbog izravnavanja pozitivni učinci ACE inhibitori i diuretici.

Taktike za odabir nesteroidnih protuupalnih lijekova

Protuupalni učinak NSAID treba procijeniti unutar 1-2 tjedna. Ako je liječenje dovelo do očekivanih rezultata, nastavlja se do potpunog nestanka upalnih promjena.

Prema suvremenim strategijama liječenja boli, postoji nekoliko načela za propisivanje NSAID-a.

Individualizirano: doza, način primjene i oblik doziranja određuju se individualno (osobito u djece) uzimajući u obzir intenzitet boli i na temelju redovitog praćenja.

“Stubište”: postupno ublažavanje boli slijedeći jedinstvene dijagnostičke pristupe.

Pravovremenost davanja: razmak između davanja određen je jačinom boli i farmakokinetičkim karakteristikama djelovanja lijekova i njegovim oblik doziranja. Moguće je koristiti dugodjelujuće lijekove, koji se, ako je potrebno, mogu nadopuniti brzodjelujućim lijekovima.

Adekvatnost načina primjene: prednost se daje oralnoj primjeni (najjednostavnija, najučinkovitija i najmanje bolna).

Česta akutna ili kronična bol razlog je dugotrajne primjene NSAID-a. To zahtijeva procjenu ne samo njihove učinkovitosti, već i njihove sigurnosti.

Za odabir potrebnog NSAID-a potrebno je uzeti u obzir etiologiju bolesti, osobitosti mehanizma djelovanja lijeka, osobito njegovu sposobnost povećanja praga za percepciju boli i prekinuti, barem privremeno, provođenje impulsa boli na razini leđne moždine.

Pri planiranju farmakoterapije mora se uzeti u obzir sljedeće.

Protuupalni učinak NSAID izravno ovisi o njihovom afinitetu za COX, kao io razini kiselosti otopine odabranog lijeka, što osigurava koncentraciju u području upale. Analgetsko i antipiretičko djelovanje razvija se to brže što je pH otopine NSAID neutralniji. Takvi lijekovi brže prodiru u središnji živčani sustav i inhibiraju centre osjetljivosti na bol i termoregulaciju.

Što je poluvijek kraći, manje je izražena enterohepatička cirkulacija, manji je rizik od nakupljanja i neželjenih interakcija lijekova, a NSAID je sigurniji.

Osjetljivost bolesnika na nesteroidne protuupalne lijekove, čak i jedne skupine, vrlo varira. Na primjer, ako je ibuprofen neučinkovit za reumatoidni artritis, naproksen (također derivat propionske kiseline) smanjuje bolove u zglobovima. U bolesnika s upalnim sindromom i popratnim šećerna bolest(u kojima su glukokortikoidi kontraindicirani), racionalna je uporaba acetilsalicilne kiseline, čije je djelovanje popraćeno blagim hipoglikemijskim učinkom povezanim s povećanjem unosa glukoze u tkiva.

Derivati ​​pirazolona, ​​a posebno fenilbutazon, posebno su učinkoviti kod ankilozantnog spondilitisa (ankilozantnog spondilitisa), reumatoidnog artritisa, nodozni eritem i tako dalje.

Budući da mnogi NSAIL, imajući izraženu terapeutski učinak, uzrok veliki broj nuspojave, njihov odabir treba napraviti uzimajući u obzir razvoj predviđene nuspojave (Tablica 25-5).

Poteškoće u odabiru NSAID za autoimune bolesti je i zbog činjenice da imaju simptomatski učinak i ne utječu na tijek reumatoidnog artritisa i ne sprječavaju razvoj deformiteta zglobova.

Tablica 25-5. Relativni rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri korištenju nesteroidnih protuupalnih lijekova

Bilješka. Rizik od razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri korištenju placeba uzima se kao 1.

Za djelotvoran analgetski učinak NSAID-i moraju imati visoku i stabilnu bioraspoloživost, brzo postizanje maksimalne koncentracije u krvi te kratko i stabilno vrijeme poluraspada.

Shematski, NSAIL se mogu rasporediti na sljedeći način:

Silaznim redoslijedom protuupalnog učinka: indometacin - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - ibuprofen - ketorolak - lornoksikam - acetilsalicilna kiselina;

Silaznim redoslijedom analgetskog djelovanja: lornoksikam - ketorolak - diklofenak - indometacin - ibuprofen - acetilsalicilna kiselina - ketoprofen;

Za rizik od nakupljanja i neželjenih interakcija lijekova: piroksikam - meloksikam - ketorolak - ibuprofen - diklofenak - lornoksikam.

Antipiretski učinak NSAID-a dobro je izražen u lijekovima s visokim i niskim protuupalnim djelovanjem. Njihov izbor ovisi o individualnoj toleranciji, moguća interakcija s korištenim lijekovima i predviđenim nuspojavama.

U međuvremenu, u djece je lijek izbora kao antipiretik paracetamol (acetaminofen*), koji nije NSAID. Ibuprofen se može koristiti kao antipiretik druge linije ako se paracetamol ne podnosi ili je neučinkovit. Acetilsalicilna kiselina i metamizol ne smiju se propisivati ​​djeci mlađoj od 12 godina zbog rizika od razvoja Reyeovog sindroma odnosno agranulocitoze.

Kod pacijenata koji imaju visokog rizika krvarenje ili perforacija zbog ulkusa izazvanih NSAID-om, treba razmotriti istodobnu primjenu NSAID-a i inhibitora protonska pumpa ili sintetski analog prostaglandina misoprostala*. Za antagoniste H2-receptora dokazano je samo da sprječavaju duodenalni ulkus i stoga se ne preporučuju u profilaktičke svrhe. Alternativa ovom pristupu je propisivanje selektivnih inhibitora takvim pacijentima.

Procjena učinkovitosti nesteroidnih protuupalnih lijekova

Kriteriji učinkovitosti NSAID-a određeni su bolešću za koju se ti lijekovi koriste.

Praćenje analgetskog djelovanja NSAID-a. Unatoč objektivnosti svog postojanja, bol je uvijek subjektivna. Stoga, ako pacijent, koji se žali na bol, ne pokušava (otvoreno ili skriveno) da ga se riješi, treba sumnjati u njegovu prisutnost. Naprotiv, ako pacijent pati od boli, on to uvijek pokazuje ili drugima ili sebi, ili traži liječnika.

Postoji nekoliko načina za procjenu intenziteta boli i učinkovitosti terapije (Tablica 25-6).

Najčešće metode su korištenje vizualne analogne ljestvice i ljestvice za ublažavanje boli.

Kada koristite vizualnu analognu ljestvicu, pacijent bilježi razinu jačine boli na ljestvici od 100 mm, gdje je "0" bez boli, "100" je maksimalna bol. Pri praćenju akutne boli utvrđuje se razina boli prije primjene lijeka i 20 minuta nakon primjene. Prilikom praćenja kronične boli Vremenski interval za proučavanje intenziteta boli postavlja se pojedinačno (prema posjetima liječniku, pacijent može voditi dnevnik).

Za procjenu učinkovitosti ublažavanja boli koristi se ljestvica ublažavanja boli. 20 minuta nakon primjene lijeka, pacijentu se postavlja pitanje: Je li se intenzitet vaše boli smanjio nakon primjene lijeka u odnosu na bol prije primjene lijeka? Boduju se mogući odgovori: 0 - bol se uopće nije smanjila, 1 - malo se smanjila, 2 - smanjila, 3 - jako smanjila, 4 - potpuno nestala. Također je važno procijeniti vrijeme početka izrazitog analgetskog učinka.

Tablica 25-6. Metode stupnjevanja intenziteta bolnog sindroma

Trajanje jutarnje ukočenosti određeno u satima od trenutka buđenja.

Zglobni indeks- ukupna jačina boli koja se javlja kao odgovor na standardni pritisak na proučavani zglob u području zglobnog prostora. Bolnost u zglobovima koji se teško palpiraju određena je volumenom aktivnih i pasivnih pokreta (kuk, kralježnica) ili kompresijom (zglobovi stopala). Bol se procjenjuje sustavom od četiri točke:

0 - nema boli;

1 - pacijent govori o boli na mjestu pritiska;

2 - pacijent govori o boli i trza se;

3 - pacijent pokušava zaustaviti utjecaj na zglob. Zajednički račun određena brojem zglobova u kojima

bol na palpaciju.

Funkcionalni indeks LI utvrđuje se pomoću upitnika koji se sastoji od 17 pitanja kojima se utvrđuje mogućnost ispunjavanja

nekoliko osnovnih svakodnevnih aktivnosti koje uključuju razne skupine zglobova.

Također, za procjenu učinkovitosti NSAID-a koristi se indeks otekline - ukupni numerički izraz otekline, koji se procjenjuje vizualno prema sljedećoj gradaciji:

0 - odsutan;

1 - sumnjivo ili slabo izraženo;

2 - eksplicitno;

3 - jaka.

Procjena otoka se provodi za laktove, ručne, metakarpofalangealne, proksimalne interfalangealne zglobove šake, koljena i skočne zglobove. Opseg proksimalnih interfalangealnih zglobova računa se ukupno za lijevo i desne ruke. Snaga stiska ruke procjenjuje se pomoću posebnog uređaja ili stiskanjem manšete tonometra napunjene zrakom do tlaka od 50 mm Hg. Pacijent izvodi tri kompresije rukom. U obzir se uzima prosječna vrijednost. Ako su zahvaćeni zglobovi nogu, koristi se test koji procjenjuje vrijeme potrebno za prijelaz segmenta staze. Funkcionalni test koji procjenjuje opseg pokreta u zglobovima naziva se Keitelov test.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOPEN*)

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci

Mehanizam analgetskog i antipiretskog djelovanja paracetamola donekle se razlikuje od mehanizma djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova. Pretpostavlja se da je to prvenstveno zbog činjenice da paracetamol inhibira sintezu prostaglandina putem selektivne blokade COX-3 (CNS-specifična izoforma COX-a) u središnjem živčanom sustavu, točnije izravno u hipotalamičkim centrima termoregulacije i bol. Osim toga, paracetamol blokira provođenje impulsa "boli" u središnjem živčanom sustavu. Zbog nedostatka perifernog djelovanja, paracetamol praktički ne uzrokuje takve neželjene reakcije kao što su ulkusi i erozije želučane sluznice, antitrombocitni učinak, bronhospazam i tokolitički učinak. Upravo zato što uglavnom središnje djelovanje paracetamol nema protuupalni učinak.

Farmakokinetika

Apsorpcija paracetamola je visoka: veže se na proteine ​​plazme za 15%; 3% lijeka izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega

U obliku, 80-90% prolazi kroz konjugaciju s glukuronskom i sumpornom kiselinom, što rezultira stvaranjem konjugiranih metabolita, netoksičnih i lako se izlučuju putem bubrega. 10-17% paracetamola oksidira CYP2E1 i CYP1A2 u N-acetilbenzokinonimin, koji se pak spaja s glutationom i postaje neaktivan spoj koji se izlučuje putem bubrega. Terapijski učinkovita koncentracija paracetamola u krvnoj plazmi postiže se primjenom u dozi od 10-15 mg/kg. Manje od 1% lijeka prelazi u majčino mlijeko.

Paracetamol se koristi za simptomatsko liječenje sindrom boli (blage i umjerene težine) različitog podrijetla i febrilni sindrom, često prateći "prehlade" i zarazne bolesti. Paracetamol je lijek izbora za ublažavanje boli i antipiretičku terapiju u djece.

Za odrasle i djecu stariju od 12 godina jedna doza paracetamola je 500 mg, najveća pojedinačna doza je 1 g, učestalost primjene je 4 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 4 g. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i bubrega potrebno je povećati razmak između doza paracetamola. Maksimalne dnevne doze paracetamola u djece prikazane su u tablici. 25-7 (učestalost primjene - 4 puta dnevno).

Tablica 25-7. Maksimalna dnevna doza paracetamola u djece

Nuspojave i kontraindikacije za uporabu

Zbog središnjeg djelovanja paracetamola, praktički je lišen takvih neželjenih reakcija na lijekove kao što su erozivne i ulcerativne lezije, hemoragijski sindrom, bronhospazam i tokolitički učinak. Pri primjeni paracetamola razvoj nefrotoksičnosti i hematotoksičnosti (agranulocitoza) nije vjerojatan. Općenito, paracetamol se dobro podnosi i trenutno se smatra jednim od najsigurnijih analgetika i antipiretika.

Najozbiljnije neželjeno reakcija na lijekove paracetamol - hepatotoksičnost. Javlja se kod predoziranja ovim lijekom (uzimanje više od 10 g odjednom). Mehanizam hepatotoksičnog djelovanja paracetamola povezan je s osobitostima njegovog metabolizma. Na

Povećanjem doze paracetamola povećava se količina hepatotoksičnog metabolita N-acetilbenzokinonimina, koji se zbog nastalog nedostatka glutationa počinje spajati s nukleofilnim skupinama proteina hepatocita, što dovodi do nekroze jetrenog tkiva (Tablica 25- 8).

Tablica 25-8. Simptomi trovanja paracetamolom

Potraga za mehanizmom hepatotoksičnog djelovanja paracetamola dovela je do stvaranja i primjene učinkovita metoda liječenje intoksikacije ovim lijekom je uporaba N-acetilcisteina, koji nadopunjuje rezerve glutationa u jetri i u prvih 10-12 sati u većini slučajeva ima pozitivan učinak. Rizik od hepatotoksičnosti paracetamola povećava se s kroničnom zlouporabom alkohola. To se objašnjava s dva mehanizma: s jedne strane, etanol iscrpljuje rezerve glutationa u jetri, a s druge strane uzrokuje indukciju izoenzima citokroma P-450 2E1.

Kontraindikacije za primjenu paracetamola su preosjetljivost na lijek, zatajenje jetre, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Interakcija s drugim lijekovima

Klinički značajne interakcije paracetamola s drugim lijekovima prikazane su u Dodatku.

25.3. OSNOVNI, SPORO DJELUJUĆI, PROTUUPALNI LIJEKOVI

Skupina osnovnih lijekova ili lijekova koji “modificiraju bolest” uključuje lijekove koji su heterogeni po svojoj kemijskoj strukturi i mehanizmu djelovanja, a koriste se za liječenje dugotrajna terapija reumatoidni artritis i druge upalne bolesti povezane s lezijama

Jedem vezivno tkivo. Konvencionalno se mogu podijeliti u dvije podskupine.

Sporodjelujući lijekovi s nespecifičnim imunomodulatornim učinkom:

Preparati zlata (aurotioprol, miokrizin*, auranofin);

D-pericilamini (penicilamin);

Derivati ​​kinolina (klorokin, hidroksiklorokin).

Imunotropni lijekovi koji neizravno ublažavaju upalne promjene u vezivnom tkivu:

Imunosupresivi (ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat, ciklosporin);

Sulfonamidni lijekovi (sulfasalazin, mesalazin). Opći farmakološki učinci koji ovi lijekovi dijele su sljedeći:

Sposobnost inhibicije razvoja koštanih erozija i razaranja zglobne hrskavice tijekom nespecifičnih upalnih reakcija;

Pretežno neizravni učinak većine lijekova na lokalni upalni proces, posredovan patogenetskim čimbenicima imunološke komponente upale;

Spori početak terapijskog učinka s latentnim razdobljem za mnoge lijekove od najmanje 10-12 tjedana;

Kontinuirani znakovi poboljšanja (remisije) nekoliko mjeseci nakon prekida.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci

Pripravci zlata, smanjujući fagocitnu aktivnost monocita, ometaju njihovo hvatanje antigena i oslobađanje IL-1 iz njih, što dovodi do inhibicije proliferacije T-limfocita, smanjenja aktivnosti T-pomoćnih stanica, supresije stvaranje imunoglobulina od strane B-limfocita, uključujući reumatoidni faktor, i stvaranje imuni kompleksi.

D-penicilamin, tvoreći složeni spoj s ionima bakra, može potisnuti aktivnost T-pomagačkih stanica i stimulirati proizvodnju imunoglobulina od strane B-limfocita, uključujući reumatoidni faktor, te smanjuju stvaranje imunoloških kompleksa. Lijek utječe na sintezu i sastav kolagena, povećavajući sadržaj aldehidnih skupina u njemu koji vežu C1 komponentu komplementa i sprječava uključivanje cijelog sustava komplementa u patološki proces; povećava sadržaj vodotopive frakcije i inhibira sintezu fibrilarnog kolagena, bogatog hidroksiprolinom i disulfidnim vezama.

Glavni mehanizam terapijskog učinka derivata kinolina je imunosupresivni učinak povezan s kršenjem metabolizma nukleinske kiseline. To dovodi do stanične smrti. Pretpostavlja se da lijekovi ometaju proces cijepanja makrofaga i prezentaciju autoantigena od strane CD+ T limfocita.

Inhibicijom otpuštanja IL-1 iz monocita, oni ograničavaju otpuštanje prostaglandina E 2 i kolagenaze iz sinovijalnih stanica. Smanjeno otpuštanje limfokina sprječava nastanak klona senzibiliziranih stanica, aktivaciju sustava komplementa i T-killera. Vjeruje se da kinolinski lijekovi stabiliziraju stanične i subcelularne membrane, smanjuju otpuštanje lizosomskih enzima i stoga ograničavaju izvor oštećenja tkiva. U terapijskim dozama imaju klinički značajne protuupalne, imunomodulatorne, te antimikrobne, hipolipidemijske i hipoglikemijske učinke.

Lijekovi druge podskupine (ciklofosfamid, azatioprin i metotreksat) ometaju sintezu nukleinskih kiselina i proteina u svim tkivima; njihov učinak je zabilježen u tkivima sa stanicama koje se brzo dijele (u imunološki sustav, maligni tumori, hematopoetsko tkivo, gastrointestinalna sluznica, spolne žlijezde). Oni inhibiraju diobu T-limfocita, njihovu transformaciju u pomagače, supresore i citostatičke stanice. To dovodi do smanjenja suradnje T- i B-limfocita, inhibicije stvaranja imunoglobulina, reumatoidnog faktora, citotoksina i imunoloških kompleksa. Ciklofosfamid i azatioprin, izraženije od metotreksata, suzbijaju blastnu transformaciju limfocita, sintezu antitijela, inhibiciju odgođene preosjetljivosti kože i smanjenje razine gama i imunoglobulina. Metotreksat u malim dozama aktivno utječe na pokazatelje humoralne imunosti, niz enzima koji igraju ulogu u razvoju upale, potiskujući otpuštanje IL-1 mononuklearnim stanicama. Treba napomenuti da terapijski učinak imunosupresiva u dozama koje se koriste za reumatoidni artritis i druge imunoupalne bolesti ne odgovara stupnju imunosupresije. To vjerojatno ovisi o lokalnom inhibitornom učinku na staničnu fazu. upalni proces, a ciklofosfamidu se pripisuje i protuupalni učinak.

Za razliku od citostatika, imunosupresivni učinak ciklosporina povezan je sa selektivnim i reverzibilno potiskivanje stvaranje IL-2 i faktora rasta T-stanica. Lijek inhibira proliferaciju i diferencijaciju T-limfocita. Glavne ciljne stanice za ciklosporin su CD4+ T (limfociti pomagači). Utjecajem na

laboratorijskim podacima ciklosporin je usporediv s drugim bazičnim lijekovima, a posebno je učinkovit u bolesnika s kožnom anergijom, niskim omjerom CD4, CD8 i T-limfocita u periferne krvi, s povećanjem razine NK stanica (stanica prirodnih ubojica) i smanjenjem broja stanica koje izražavaju IL-2 receptore (Tablica 25-9).

Tablica 25-9. Najvjerojatnije mete djelovanja protuupalnih lijekova

Farmakokinetika

Krizanol (uljna suspenzija soli zlata, sadrži 33,6% metalnog zlata) koristi se intramuskularno, lijek se apsorbira iz mišića prilično sporo. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi obično se postiže nakon 4 sata.Nakon jedne doze intramuskularna injekcija 50 mg (lijek topiv u vodi, sadrži 50% metalnog zlata), njegova razina doseže maksimum (4,0-7,0 μg/ml) u razdoblju od 15-30 minuta do 2 sata. Preparati zlata se izlučuju urinom (70%). i izmet (trideset%). T1/2 u krvnoj plazmi je 2 dana, a poluvrijeme eliminacije 7 dana. Nakon jednokratne primjene, razina zlata u krvnom serumu brzo se smanjuje tijekom prva 2 dana (do 50%), ostaje na istoj razini 7-10 dana, a zatim postupno opada. Nakon ponovljenih injekcija (jednom tjedno), razina zlata u krvnoj plazmi raste, dostižući koncentraciju u stanju dinamičke ravnoteže od 2,5-3,0 mcg/ml nakon 6-8 tjedana, međutim, nema veze između koncentracije zlata u plazmu i njezine terapijske i nuspojave, a toksični učinak korelira s povećanjem njezine slobodne frakcije. Bioraspoloživost oralnog pripravka zlata - auranofina (sadrži 25% metalnog zlata) je 25%. Sa svojim dnevnim

Kada se uzima (6 mg/dan), ravnotežna koncentracija se postiže nakon 3 mjeseca. Iz uzeta doza 95% se gubi izmetom, a samo 5% urinom. U krvnoj plazmi, soli zlata su 90% vezane za proteine ​​i neravnomjerno su raspoređene u tijelu: najaktivnije se nakupljaju u bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama i retikuloendotelnom sustavu. U bolesnika s reumatoidnim artritisom najviše visoke koncentracije nalaze se u koštana srž(26%), jetra (24%), koža (19%), kosti (18%); u sinovijalnoj tekućini njegova je razina oko 50% razine u krvnoj plazmi. U zglobovima, zlato je pretežno lokalizirano u sinovijalnoj membrani, a zbog svog posebnog tropizma za monocite, aktivnije se nakuplja u područjima upale. U malim količinama prodire kroz placentu.

D-penicilamin, uzet na prazan želudac, apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta za 40-60%. Dijetalne bjelančevine pridonose njegovoj pretvorbi u sulfid, koji se slabo apsorbira iz crijeva, pa unos hrane značajno smanjuje bioraspoloživost D-penicilamina. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi nakon jedne doze postiže se nakon 4 sata.U krvnoj plazmi lijek se intenzivno veže za proteine, u jetri se pretvara u dva neaktivna metabolita topljiva u vodi koja se izlučuju putem bubrega (penicilamin sulfid). i cistein-penicilamin disulfid). T1/2 u osoba s normalnim radom bubrega je 2,1 sat, u bolesnika s reumatoidnim artritisom povećava se u prosjeku 3,5 puta.

Kinolinski lijekovi se dobro apsorbiraju iz probavni trakt. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se u prosjeku nakon 2 sata.U nepromijenjenom obliku dnevna doza njihova razina u krvi postupno raste, vrijeme postizanja ravnotežne koncentracije u krvnoj plazmi kreće se od 7-10 dana do 2-5 tjedana. Klorokin u krvnoj plazmi je 55% vezan za albumin. Zbog povezanosti s nukleinskim kiselinama njegova koncentracija u tkivima znatno je veća nego u krvnoj plazmi. Njegov sadržaj u jetri, bubrezima, plućima, leukocitima je 400-700 puta veći, u moždanom tkivu 30 puta veći nego u krvnoj plazmi. Većina lijeka izlučuje se nepromijenjena urinom, manji dio (oko 1/3) se biotransformira u jetri. Poluživot klorokina kreće se od 3,5 do 12 dana. Kada mokraća postane kisela, brzina izlučivanja klorokina se povećava, a kada se mokraća alkalizira, smanjuje se. Nakon prestanka uporabe, klorokin polako nestaje iz tijela, zadržavajući se na mjestima taloženja 1-2 mjeseca, a nakon dugotrajne uporabe, njegov sadržaj u urinu se otkriva nekoliko godina. Lijek lako prodire u placentu, intenzivno se akumulira u pigmentnom epitelu retine fetusa, a također se veže na DNK, inhibirajući sintezu proteina u tkivima fetusa.

Ciklofosfamid se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, njegova maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 1 sata, veza s proteinima je minimalna. U nedostatku disfunkcije jetre i bubrega, do 88% lijeka u krvi i jetri se biotransformira u aktivne metabolite, od kojih je najaktivniji aldofosfamid. Može se akumulirati u bubrezima, jetri i slezeni. Ciklofosfamid se u nepromijenjenom obliku (20% primijenjene doze) te u obliku aktivnih i neaktivnih metabolita izlučuje iz organizma urinom. T 1/2 je 7 sati.Ako je bubrežna funkcija oštećena, moguće je povećanje svih, uključujući toksične učinke.

Azatioprin se dobro apsorbira iz probavnog trakta, pretvarajući se u tijelu (u limfnom tkivu aktivnije nego u drugima) u aktivni metabolit 6-merkaptopurin, čiji je T1/2 iz krvi 90 minuta. Brzi nestanak azatioprina iz krvne plazme posljedica je njegovog aktivnog unosa u tkiva i daljnje biotransformacije. T1/2 azatioprina je 24 sata, ne prodire kroz BBB. Izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita - S-metiliranih proizvoda i 6-tiourne kiseline, koji nastaju pod utjecajem ksantin-oksidaze i uzrokuju razvoj hiperurikemije i hiperurikurije. Blokada ksantin-oksidaze alopurinolom usporava pretvorbu 6-merkaptopurina, smanjujući stvaranje mokraćne kiseline i povećavajući učinkovitost i toksičnost lijeka.

Metotreksat se apsorbira 25-100% iz gastrointestinalnog trakta (u prosjeku 60-70%); apsorpcija se ne mijenja s povećanjem doze. Metotreksat se djelomično metabolizira pomoću crijevne flore, bioraspoloživost varira u širokim granicama (28-94%). Maksimalna koncentracija se postiže nakon 2-4 sata.Konzumiranje hrane produžuje vrijeme apsorpcije za više od 30 minuta, bez utjecaja na razinu apsorpcije i bioraspoloživosti. Metotreksat se veže za proteine ​​plazme za 50-90%, praktički ne prodire u BBB, njegova biotransformacija u jetri je 35% kada se uzima oralno i ne prelazi 6% kada se daje intravenski. Lijek se eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom; oko 10% metotreksata koji uđe u tijelo izlučuje se u žuč. T1/2 je 2-6 sati, međutim, njegovi poliglutamirani metaboliti detektiraju se intracelularno najmanje 7 dana nakon jedne doze, a 10% (s normalnom funkcijom bubrega) zadržava se u tijelu, ostajući uglavnom u jetri (nekoliko mjeseci). ) i bubrezi (koliko tjedana).

S ciklosporinom, zbog varijabilnosti u apsorpciji, bioraspoloživost varira uvelike, u rasponu od 10-57%. Maksi-

Minimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 2-4 sata.Više od 90% lijeka veže se na proteine ​​krvi. Neravnomjerno se raspoređuje između pojedinih staničnih elemenata i plazme: u limfocitima - 4-9%, u granulocitima - 5-12%, u eritrocitima - 41-58% iu plazmi - 33-47%. Oko 99% ciklosporina se biotransformira u jetri. Izlučuje se u obliku metabolita, glavni put eliminacije je gastrointestinalni trakt, ne više od 6% se izlučuje urinom, a 0,1% nepromijenjeno. Poluživot je 10-27 (prosječno 19) sati. Minimalna koncentracija ciklosporina u krvi, kod koje se uočava terapijski učinak, iznosi 100 ng/l, optimalna je 200 ng/l, a nefrotoksična koncentracija 250 ng/l.

Indikacije za uporabu i režim doziranja

Lijekovi ove skupine koriste se za brojne imunopatološke upalne bolesti. Bolesti i sindromi kod kojih se može postići kliničko poboljšanje osnovni lijekovi, prikazani su u tablici. 25-13 (prikaz, ostalo).

Doze lijekova i režim doziranja prikazani su u tablici. 25-10 i 25-11.

Tablica 25-10. Doze osnovnih protuupalnih lijekova i njihov režim doziranja

Kraj stola. 25-10 (prikaz, ostalo).

Tablica 25-11. Karakteristike lijekova koji se koriste u imunosupresivnoj terapiji

*Samo kao intravenska šok terapija.

Liječenje preparatima zlata naziva se krizoterapija ili auroterapija. Prvi znakovi poboljšanja ponekad se uočavaju nakon 3-4 mjeseca kontinuirane krizoterapije. Crizanol se propisuje, počevši s jednom ili više probnih injekcija u malim dozama (0,5-1,0 ml 5% suspenzije) u razmaku od 7 dana, a zatim se prelazi na tjednu primjenu 2 ml 5% otopine tijekom 7-8 mjeseci. Rezultat liječenja najčešće se procjenjuje nakon 6 mjeseci od početka primjene. Inicijalni znakovi poboljšanja se mogu pojaviti nakon 6-7 tjedana, a ponekad tek nakon 3-4 mjeseca. Kada se postigne učinak i dobra podnošljivost, razmaci se zatim povećavaju na 2 tjedna, a nakon 3-4 mjeseca, ako znakovi remisije potraju, na 3 tjedna (terapija održavanja, provodi se gotovo doživotno). Kada se pojave prvi znakovi egzacerbacije, potrebno je vratiti se na češće injekcije lijeka. Miokrizin* se koristi slično: testna doza - 20 mg, terapijska doza - 50 mg. Ako nema učinka unutar 4 mjeseca, preporučljivo je povećati dozu na 100 mg; ako nema učinka u sljedećih nekoliko tjedana, miokrizin* se prekida. Auranofin 6 mg dnevno, podijeljeno u 2 doze, koristi se jednako dugo. Neki pacijenti trebaju povećati dozu na 9 mg / dan (ako je neučinkovit unutar 4 mjeseca), drugi - samo u dozi od 3 mg / dan, doza je ograničena nuspojavama. Potpuni anamnestički podaci o alergijama na lijekove, kožnim i bubrežnim bolestima, detaljan nalaz krvi, biokemijski profil i analiza urina. proučeni prije početka krizoterapije, smanjuju rizik od nuspojava. U budućnosti, svaka 1-3 tjedna potrebno je ponoviti kliničke krvne testove (s određivanjem broja trombocita) i opće testove urina. Kada proteinurija prijeđe 0,1 g/l, preparati zlata se privremeno prekidaju, iako se više razine proteinurije ponekad povuku bez prekida terapije.

D-penicilamin za liječenje reumatoidnog artritisa propisuje se u početnoj dozi od 300 mg/dan. Ako nema učinka unutar 16 tjedana, doza se povećava mjesečno za 150 mg/dan, dosežući 450-600 mg/dan. Lijek se propisuje na prazan želudac 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka i ne prije 1 sata nakon uzimanja drugih lijekova. Moguć je intermitentni režim (3 puta tjedno), koji može smanjiti učestalost nuspojava uz zadržavanje kliničke učinkovitosti. Kliničko i laboratorijsko poboljšanje javlja se nakon 1,5-3 mjeseca, rjeđe u ranijim fazama terapije, jasan terapijski učinak ostvaruje se nakon 5-6 mjeseci, a radiološko poboljšanje - ne ranije od 2 godine. Ako nema učinka unutar 4-5 mjeseci, lijek treba prekinuti. Često se tijekom liječenja opaža pogoršanje, koje ponekad završava spontanom remisijom, au drugim slučajevima zahtijeva povećanje doze ili prijelaz na dvostruku dnevnu dozu. Prilikom uzimanja D-penicilamina može se razviti "sekundarna neučinkovitost": klinički učinak dobiven u početku zamjenjuje se trajnim pogoršanjem reumatoidnog procesa, unatoč tijeku terapije. Tijekom liječenja, uz pažljivo kliničko promatranje, potrebno je kontrolirati perifernu krv (uključujući broj trombocita) svaka 2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci, a zatim jednom mjesečno. Jetreni testovi rade se svakih 6 mjeseci.

Terapeutski učinak derivata kinolina razvija se sporo: njegovi prvi znakovi se uočavaju ne ranije od 6-8 tjedana od početka terapije (za reumatizam ranije - nakon 10-30 dana, a za reumatoidni artritis, subakutni i kronični lupus erythematosus - tek nakon 10-12 tjedana). Maksimalni učinak ponekad se razvija tek nakon 6-10 mjeseci kontinuirane terapije. Uobičajena dnevna doza je 250 mg (4 mg/kg) klorokina i 400 mg (6,5 mg/kg) hidroksiklorokina. U slučaju loše podnošljivosti ili kada je učinak postignut, doza se smanjuje 2 puta. Preporučene niske doze (ne više od 300 mg klorokina i 500 mg hidroksiklorokina), iako su jednako učinkovite kao i visoke doze, pomažu u izbjegavanju teške komplikacije. Tijekom liječenja potrebno je ponovno pregledati hemogram, prije početka liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca potrebno je obaviti oftalmološki nadzor uz pregled fundusa i vidnih polja te pažljivo ispitivanje o poremećajima vida.

Ciklofosfamid se propisuje oralno nakon jela, u dnevnoj dozi od 1-2 do 2,5-3 mg/kg podijeljeno u 2 doze, a daje se intravenski. velike doze bolus prema intermitentnoj shemi - 5000-1000 mg/m2. Ponekad se liječenje započinje s pola doze. S obje sheme, razina leukocita ne smije se smanjiti manje od 4000 po 1 mm 2. Na početku liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku, broj trombocita i sediment u mokraći.

svakih 7-14 dana, a kada se postigne klinički učinak i stabilizira doza - svaka 2-3 mjeseca. Liječenje azatioprinom započinje probnom dnevnom dozom od 25-50 mg tijekom prvog tjedna, zatim se povećava za 0,5 mg/kg svakih 4-8 tjedana, dovodeći je do optimalne doze od 1-3 mg/kg u 2-3 tjedna. doze. Lijek se propisuje oralno nakon jela. Njegov klinički učinak razvija se ne ranije od 5-12 mjeseci od početka terapije. Na početku liječenja laboratorijski nadzor (klinička pretraga krvi s brojem trombocita) provodi se svaka 2 tjedna, a kada se doza stabilizira - jednom svakih 6-8 tjedana. Metotreksat se može koristiti oralno, intramuskularno i intravenozno. Kao osnovno sredstvo lijek se najčešće koristi u dozi od 7,5 mg/tjedan; kada se primjenjuje oralno, ova se doza dijeli u 3 doze svakih 12 sati (za poboljšanje podnošljivosti). Njegovo djelovanje se razvija vrlo brzo, početni učinak pojavljuje se nakon 4-8 tjedana, a maksimum - do 6. mjeseca. U nedostatku kliničkog učinka, nakon 4-8 tjedana i dobrog podnošenja lijeka, njegova se doza povećava za 2,5 mg/tjedan, ali ne više od 25 mg (sprječavanje razvoja toksičnih reakcija i pogoršanja apsorpcije). U dozi održavanja od 1/3 - 1/2 terapijske doze, metotreksat se može propisivati ​​s derivatima kinolina i indometacinom. Parenteralni metotreksat se primjenjuje u slučaju razvoja toksičnih reakcija iz gastrointestinalnog trakta ili u slučaju neučinkovitosti (nedovoljna doza ili niska apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta). Otopine za parenteralnu primjenu pripremaju se neposredno prije primjene. Nakon prekida uzimanja metotreksata, u pravilu, egzacerbacija se razvija između 3. i 4. tjedna. Tijekom liječenja prati se sastav periferne krvi svaka 3-4 tjedna, a jetrene pretrage svakih 6-8 tjedana. Doze ciklosporina koje se koriste uvelike variraju - od 1,5 do 7,5 mg/kg/dan, no prekoračenje vrijednosti od 5,0 mg/kg/dan nije preporučljivo, jer, počevši od razine od 5,5 mg/kg/dan, učestalost komplikacija se povećava. Prije početka liječenja provodi se detaljan klinički i laboratorijski pregled (određivanje razine bilirubina i aktivnosti jetrenih enzima, koncentracija kalija, magnezija, mokraćne kiseline u krvnom serumu, lipidni profil, opća analiza urina). Tijekom liječenja prati se krvni tlak i razina kreatinina u serumu: ako se poveća za 30%, doza se tijekom mjesec dana smanjuje za 0,5-1,0 mg/kg/dan; ako se razina kreatinina normalizira, liječenje se nastavlja, a ako je odsutan, zaustavljen je.

Nuspojave i kontraindikacije za uporabu

Osnovni lijekovi imaju mnoge, uključujući teške, nuspojave. Pri njihovom propisivanju potrebno je usporediti očekivane pozitivne promjene s mogućim nepoželjnim.

naše reakcije. Bolesnika treba upoznati s kliničkim simptomima na koje treba obratiti pozornost i o kojima treba obavijestiti liječnika.

Nuspojave i komplikacije pri propisivanju pripravaka zlata zabilježene su u 11-50% bolesnika. Najčešći - svrbež kože, dermatitis, urtikarija (ponekad u kombinaciji sa stomatitisom i konjunktivitisom zahtijeva prekid terapije u kombinaciji s receptom antihistaminici). Za teški dermatitis i povišenu temperaturu liječenju se dodaju unitiol* i glukokortikoidi.

Često se opaža proteinurija. Ako gubitak proteina prelazi 1 g/dan, lijek se prekida zbog rizika od razvoja nefrotskog sindroma, hematurije i zatajenja bubrega.

Hematološke komplikacije su relativno rijetke, ali zahtijevaju poseban oprez. Trombocitopenija zahtijeva prekid uzimanja lijeka, liječenje glukokortikoidima i kelatnim spojevima. Moguće su pancitopenija i aplastična anemija; potonje također može dovesti do smrtni ishod(potreban je prekid uzimanja lijeka).

Parenteralna primjena miokrizina komplicirana je razvojem nitritne reakcije (vazomotorna reakcija s padom krvnog tlaka) - pacijentu se preporučuje ležati 0,5-1 sat nakon injekcije.

Neke nuspojave se rijetko opažaju: enterokolitis s proljevom, mučninom, groznicom, povraćanjem, bolovima u trbuhu nakon prestanka uzimanja lijeka (u ovom slučaju se propisuju glukokortikoidi), kolestatskom žuticom, pankreatitisom, polineuropatijom, encefalopatijom, iritisom (čir na rožnici), stomatitisom. , plućna infiltracija ("zlatna" pluća). U takvim slučajevima, prekid lijeka dovoljan je za postizanje olakšanja.

Moguće poremećaji okusa, mučnina, proljev, mijalgija, megifoneksija, eozinofilija, naslage zlata u rožnici i leći. Ove manifestacije zahtijevaju liječnički nadzor.

Nuspojave pri uporabi D-penicilamina zabilježene su u 20-25% slučajeva. Najčešće su to poremećaji hematopoeze, od kojih su najteži leukopenija (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Rijetke komplikacije uključuju fibrozni alveolitis, oštećenje bubrega s proteinurijom većom od 2 g/dan i nefrotski sindrom. Ova stanja zahtijevaju prekid uzimanja lijeka.

Potrebno je obratiti pozornost na takve komplikacije kao što su smanjena osjetljivost okusa, dermatitis, stomatitis, mučnina, gubitak

apetit. Učestalost i težina nuspojava na D-penicilamin ovise i o samom lijeku i o osnovnoj bolesti.

Kod propisivanja kinolinskih lijekova rijetko se razvijaju nuspojave i praktički ne zahtijevaju prekid potonjeg.

Najčešće nuspojave povezane su sa smanjenjem želučane sekrecije (mučnina, gubitak apetita, proljev, nadutost), s razvojem vrtoglavice, nesanice, glavobolje, vestibulopatije i gubitka sluha.

Vrlo rijetko se razvija miopatija ili kardiomiopatija (smanjuje se T, ST na elektrokardiogramu, poremećaji provođenja i ritma), toksične psihoze, konvulzije. Ove nuspojave nestaju nakon prekida i/ili simptomatske terapije.

Rijetke komplikacije uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, hemolitičku anemiju i kožne lezije u obliku urtikarije, lihenoidnog i makulopapuloznog osipa, a izuzetno rijetko - Lyellov sindrom. Najčešće to zahtijeva prekid uzimanja lijeka.

Najopasnija komplikacija je toksična retinopatija, koja se očituje kao suženje perifernih vidnih polja, središnji skotom, a kasnije - pogoršanje vida. Prekid lijeka, u pravilu, dovodi do njihove regresije.

Rijetke nuspojave uključuju fotoosjetljivost, poremećaj pigmentacije kože i kose te infiltraciju rožnice. Ove manifestacije su reverzibilne i zahtijevaju promatranje.

Imunosupresivi imaju zajedničke nuspojave karakteristične za bilo koji lijek iz ove skupine (vidi tablicu 25-11), ali svaki od njih ima svoje karakteristike.

Učestalost nuspojava ciklofosfamida ovisi o trajanju uporabe i individualnim karakteristikama tijela. Najopasnija komplikacija je hemoragični cistitis, koji rezultira fibrozom, a ponekad i rakom mokraćnog mjehura. Ova komplikacija se opaža u 10% slučajeva. Zahtijeva prekid uzimanja lijeka čak i kod simptoma proljeva. Alopecija, distrofične promjene u kosi i noktima (reverzibilne) primjećuju se uglavnom pri primjeni ciklofosfamida.

Za sve lijekove moguć je razvoj trombocitopenije, leukopenije i pancitopenije, koje se, osim azatioprina, sporo razvijaju i povlače nakon prestanka uzimanja.

Kod uzimanja ciklofosfamida i metotreksata moguće su toksične komplikacije u obliku intersticijske plućne fibroze. Potonji uzrokuje tako rijetku komplikaciju kao što je ciroza jetre. Izuzetno su rijetki za azatioprin i zahtijevaju obustavu i simptomatsku terapiju.

Najčešće komplikacije za ovu skupinu su gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje, anoreksija, proljev, bolovi u trbuhu. Oni

imaju učinak ovisan o dozi i najčešće se javljaju pri uzimanju azatioprina. Također može uzrokovati hiperurecemiju, što zahtijeva prilagodbu doze i primjenu alopurinola.

Metotreksat se bolje podnosi od drugih osnovnih lijekova, iako učestalost nuspojava doseže 50%. Uz navedene nuspojave mogući su gubitak pamćenja, stomatitis, dermatitis, malaksalost, umor, što zahtijeva prilagodbu doze ili prekid uzimanja.

Ciklosporin ima manje trenutnih i dugoročnih nuspojava od drugih imunosupresiva. Mogući razvoj arterijske hipertenzije, prolazna azotemija s učinkom ovisnim o dozi; hipertrihoza, parestezija, tremor, umjerena hiperbilirubinemija i fermentemija. Najčešće se javljaju na početku liječenja i nestaju same od sebe; Samo u slučaju dugotrajnih komplikacija potrebno je prekinuti primjenu lijeka.

Općenito, pojava nuspojava može značajno nadmašiti terapijski učinak imunosupresiva koji se polako razvija. To se mora uzeti u obzir pri odabiru osnovnog lijeka. Uobičajene komplikacije za njih prikazane su u tablici. 25-12 (prikaz, stručni).

Tablica 25-12. Nuspojave imunosupresiva

“0” - nije opisano, “+” - opisano, “++” - opisano relativno često, “?” - nema dostupnih podataka, “(+)” - klinička interpretacija nije poznata.

Svi lijekovi, osim kinolinskih lijekova, kontraindicirani su u akutnim zaraznim bolestima, a također se ne propisuju tijekom trudnoće (osim sulfonamidnih lijekova). Preparati zlata, D-penicilamin i citostatici kontraindicirani su kod raznih hematopoetskih poremećaja; levamisol - s anamnezom agranulocitoze izazvane lijekovima, i kinolin - s teškim citopenijama,

nije povezano s osnovnom bolešću koja se liječi ovim lijekovima. Difuzno oštećenje bubrega i kronično zatajenje bubrega kontraindikacija su za korištenje lijekova zlata, kinolina, D-penicilamina, metotreksata i ciklosporina; s kroničnim zatajenjem bubrega, doza ciklofosfamida se smanjuje. Za lezije jetrenog parenhima, zlato, kinolin i citostatici se ne propisuju, ciklosporin se propisuje s oprezom. Osim toga, kontraindikacije za korištenje zlatnih pripravaka su dijabetes melitus, dekompenzirane srčane mane, milijarna tuberkuloza, fibrozno-kavernozni procesi u plućima, kaheksija; relativne kontraindikacije - teške alergijske reakcije u prošlosti (prepisati lijek s oprezom), seronegativnost za reumatoidni faktor (u ovom slučaju gotovo uvijek se slabo podnosi). D-penicilamin nije propisan za bronhijalnu astmu; Koristite s oprezom u slučaju netolerancije na penicilin, u starijoj i senilnoj dobi. Kontraindikacije za propisivanje sulfonamida su preosjetljivost ne samo na sulfonamide, već i na salicilate, a sulfonamidi i kinolini se ne propisuju za porfiriju, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Derivati ​​kinolina su kontraindicirani u slučajevima teškog oštećenja srčanog mišića, osobito u kombinaciji s poremećajima provođenja, bolestima mrežnice i psihozama. Ciklofosfamid se ne propisuje za teške bolesti srca, u terminalnim stadijima bolesti ili za kaheksiju. Gastroduodenalni ulkusi relativna su kontraindikacija za primjenu metotreksata. Ciklosporin je kontraindiciran kod nekontrolirane arterijske hipertenzije, malignih neoplazmi (kod psorijaze može se koristiti kod malignih bolesti kože). Toksičko-alergijske reakcije na bilo koje sulfonamide u anamnezi su kontraindikacije za primjenu sulfasalazina.

Izbor lijekova

Što se tiče terapijske učinkovitosti, prvo mjesto zauzimaju pripravci zlata i imunosupresivi, međutim, potencijalna onkogenost i citotoksičnost potonjih prisiljavaju ih u nekim slučajevima tretirati kao rezervna sredstva; Slijede sulfonamidi i D-penicilamin, koji se manje podnosi. Bazičnu terapiju bolje podnose bolesnici sa seropozitivnim reumatoidnim artritisom s reumatoidnim faktorom.

Tablica 25-13. Indikacije za diferencirano propisivanje osnovnih protuupalnih lijekova

D-penicilamin je neučinkovit u središnjem obliku ankilozantnog spondilitisa i drugih HLA-B27-negativnih spondiloartropatija.

Glavna indikacija za primjenu soli zlata je brzo progresivni reumatoidni artritis s ranim razvojem koštanih erozija,

zglobni oblik bolesti sa znakovima aktivnog sinovitisa, kao i zglobno-visceralni oblik s reumatoidnim nodusima, Feltyjevim i Sjogrenovim sindromom. Učinkovitost soli zlata očituje se regresijom sinovitisa i visceralnih manifestacija, uključujući reumatoidne čvoriće.

Postoje dokazi o učinkovitosti soli zlata kod juvenilnog reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, a pojedinačna opažanja ukazuju na učinkovitost kod diskoidnog oblika lupus erythematosus (auranofin).

U pacijenata koji ga dobro podnose, stopa poboljšanja ili remisije doseže 70%.

D-penicilamin se koristi uglavnom za aktivni reumatoidni artritis, uključujući i pacijente otporne na liječenje preparatima zlata; Dodatne indikacije uključuju prisutnost visokog titra reumatoidnog faktora, reumatoidne čvoriće, Feltyjev sindrom i reumatoidnu bolest pluća. U pogledu učestalosti poboljšanja, njegove težine i trajanja, osobito remisije, D-penicilamin je inferioran od zlatnih pripravaka. Lijek je neučinkovit u 25-30% pacijenata, posebno s haplotipom HLA-B27. D-penicilamin se smatra glavnom komponentom u kompleksnoj terapiji sistemske sklerodermije; dokazana je njegova učinkovitost u liječenju bilijarne ciroze, palindromskog reumatizma i juvenilnog artritisa.

Indikacija za upotrebu kinolinskih lijekova je prisutnost kroničnog imunološkog upalnog procesa u nizu reumatskih bolesti, posebno tijekom remisije kako bi se spriječili recidivi. Djelotvorni su za diskoidni eritematozni lupus, eozinofilni fasciitis, juvenilni dermatomizitis, palindromski reumatizam i neke oblike seronegativne spondiloartropatije. Kod reumatoidnog artritisa koristi se kao monoterapija u lakšim slučajevima, kao iu razdoblju postignute remisije. Kinolinski lijekovi uspješno se koriste u kompleksnoj terapiji s drugim osnovnim lijekovima: citostatici, zlatni lijekovi.

Imunosupresivi (ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat) indicirani su za teške i brzo progresivne oblike reumatskih bolesti s visokom aktivnošću, kao i za nedovoljnu učinkovitost prethodne steroidne terapije: reumatoidni artritis, Feltyjev i Stillov sindrom, sistemske lezije vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus). , dermatopolimiozitis, sistemska sklerodermija, sistemski vaskulitis: Wegenerova granulomatoza, nodozni periarteritis, Takayasuova bolest, srčani sindrom

Zha-Strauss, Hartonova bolest, hemoragični vaskulitis s oštećenjem bubrega, Behçetova bolest, Goodpastureov sindrom).

Imunosupresivi imaju učinak uštede steroida, što omogućuje smanjenje doze glukokortikoida i težine njihovih nuspojava.

Postoje neke posebnosti u propisivanju lijekova ove skupine: ciklofosfamid je lijek izbora za sistemski vaskulitis, reumatoidni vaskulitis, lupusno oštećenje središnjeg živčanog sustava i bubrega; metotreksat - za reumatoidni artritis, seronegativni spondiloartritis, psorijatičnu artropatiju, ankilozantni spondilitis; Azatioprin je najučinkovitiji za kožne manifestacije sistemskog eritemskog lupusa i lupusnog glomerulonefritisa. Moguće je sekvencijalno propisati citostatike: ciklofosfamid s naknadnim prijenosom na azatioprin kada se aktivnost procesa smanji i postići stabilizaciju, kao i smanjiti ozbiljnost nuspojava ciklofosfamida.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, NSAID) su lijekovi koji imaju analgetsko, antipiretičko i protuupalno djelovanje.

Mehanizam njihovog djelovanja temelji se na blokiranju određenih enzima (COX, ciklooksigenaza), odgovorni su za proizvodnju prostaglandina - kemikalija koje potiču upalu, groznicu, bol.

Riječ "nesteroidni", koja je sadržana u nazivu skupine lijekova, naglašava činjenicu da lijekovi iz ove skupine nisu sintetski analozi steroidnih hormona - snažni hormonski protuupalni lijekovi.

Najpoznatiji predstavnici NSAIL: aspirin, ibuprofen, diklofenak.

Kako djeluju NSAID?

Dok se analgetici izravno bore protiv boli, nesteroidni protuupalni lijekovi smanjuju oba najneugodnija simptoma bolesti: bol i upalu. Većina lijekova u ovoj skupini su neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze, potiskujući djelovanje oba njegova izoforma (sorte) - COX-1 i COX-2.

Ciklooksigenaza je odgovorna za proizvodnju prostaglandina i tromboksana iz arahidonske kiseline, koja se pak dobiva iz fosfolipida stanične membrane pomoću enzima fosfolipaze A2. Prostaglandini su, između ostalih funkcija, posrednici i regulatori u razvoju upale. Taj je mehanizam otkrio John Wayne, koji je za svoje otkriće kasnije dobio Nobelovu nagradu.

Kada se ti lijekovi propisuju?

Tipično, NSAIL se koriste za liječenje akutne ili kronične upale praćene boli. Posebnu popularnost za liječenje zglobova stekli su nesteroidni protuupalni lijekovi.

Nabrojimo bolesti kod kojih ovi lijekovi su propisani:

• (menstrualni bolovi);
• bol u kostima uzrokovana metastazama;
• postoperativna bol;
• groznica (povećana tjelesna temperatura);
• crijevna opstrukcija;
• bubrežne kolike;
• umjerena bol zbog upale ili ozljede mekog tkiva;
• bol u donjem dijelu leđa;
• bol kada

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR, NSAID) su skupina lijekova čije je djelovanje usmjereno na simptomatsko liječenje (ublažavanje boli, ublažavanje upale i snižavanje temperature) kod akutnih i kroničnih bolesti. Njihovo djelovanje temelji se na smanjenju proizvodnje posebnih enzima ciklooksigenaze, koji pokreću mehanizam reakcije na patološke procese u tijelu, kao što su bol, groznica, upala.

Lijekovi iz ove skupine naširoko se koriste u cijelom svijetu. Njihovu popularnost osigurava dobra učinkovitost na pozadini dovoljne sigurnosti i niske toksičnosti.

Većini nas najpoznatiji predstavnici skupine NSAIL su aspirin (), ibuprofen, analgin i naproksen, dostupni u ljekarnama u većini zemalja svijeta. Paracetamol (acetaminofen) nije NSAID, budući da ima relativno slabo protuupalno djelovanje. Djeluje protiv bolova i vrućice po istom principu (blokada COX-2), ali uglavnom samo u središnjem živčanom sustavu, gotovo bez utjecaja na ostatak tijela.

Bol, upala i temperatura česta su patološka stanja koja prate mnoge bolesti. Ako razmotrimo patološki tijek na molekularnoj razini, možemo vidjeti da tijelo "tjera" zahvaćena tkiva da proizvode biološki aktivne tvari - prostaglandine, koji, djelujući na krvne žile i živčana vlakna, uzrokuju lokalno oticanje, crvenilo i bol.

Osim toga, ove tvari slične hormonima, dopirući do moždane kore, utječu na središte odgovorno za termoregulaciju. Tako se šalju impulsi o prisutnosti upalnog procesa u tkivima ili organima, pa se javlja i odgovarajuća reakcija u vidu groznice.

Skupina enzima zvanih ciklooksigenaze (COX) odgovorna je za pokretanje mehanizma za pojavu ovih prostaglandina. . Glavni učinak nesteroidnih lijekova je blokiranje ovih enzima, što zauzvrat dovodi do inhibicije proizvodnje prostaglandina, koji povećavaju osjetljivost nociceptivnih receptora odgovornih za bol. Posljedično, ublažavaju se bolni osjećaji koji osobi donose patnju i neugodne senzacije.

Vrste prema mehanizmu djelovanja

NSAID-ovi se klasificiraju prema svojoj kemijskoj strukturi ili mehanizmu djelovanja. Odavno poznati lijekovi ove skupine podijeljeni su na vrste prema kemijskoj strukturi ili podrijetlu, budući da je tada još uvijek bio nepoznat njihov mehanizam djelovanja. Suvremeni NSAID, naprotiv, obično se klasificiraju prema principu djelovanja - ovisno o vrsti enzima na koje djeluju.

Postoje tri vrste enzima ciklooksigenaze – COX-1, COX-2 i kontroverzni COX-3. Istodobno, nesteroidni protuupalni lijekovi, ovisno o vrsti, utječu na glavna dva od njih. Na temelju toga NSAID-i se dijele u skupine:

• neselektivni inhibitori (blokatori) COX-1 i COX-2– djeluju na obje vrste enzima odjednom. Ovi lijekovi blokiraju enzime COX-1, koji su, za razliku od COX-2, stalno prisutni u našem tijelu, obavljajući različite važne funkcije. Stoga izloženost njima može biti popraćena različitim nuspojavama, a posebno je negativan učinak na gastrointestinalni trakt. To uključuje većinu klasičnih NSAIL-a.
• selektivni COX-2 inhibitori. Ova skupina utječe samo na enzime koji se pojavljuju u prisutnosti određenih patoloških procesa, poput upale. Uzimanje takvih lijekova smatra se sigurnijim i poželjnijim. Oni nemaju tako negativan učinak na gastrointestinalni trakt, ali je istovremeno veće opterećenje kardiovaskularnog sustava (mogu povećati krvni tlak).
• selektivni NSAIL inhibitori COX-1. Ova je skupina mala jer gotovo svi lijekovi koji utječu na COX-1 također u različitim stupnjevima utječu na COX-2. Primjer je acetilsalicilna kiselina u malim dozama.

Osim toga, tu su i kontroverzni enzimi COX-3, čija je prisutnost potvrđena samo kod životinja, a ponekad se klasificiraju i kao COX-1. Vjeruje se da paracetamol malo usporava njihovu proizvodnju.

Osim za snižavanje povišene tjelesne temperature i uklanjanje boli, nesteroidni protuupalni lijekovi preporučuju se za viskoznost krvi. Lijekovi povećavaju tekući dio (plazmu) i smanjuju formirane elemente, uključujući lipide koji tvore kolesterolske plakove. Zbog ovih svojstava, NSAIL se propisuju za mnoge bolesti srca i krvnih žila.

Popis nesteroidnih protuupalnih lijekova

Osnovni neselektivni NSAID

Derivati ​​kiselina:

• acetilsalicilna kiselina (aspirin, diflunisal, salasat);
• arilpropionska kiselina (ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, ketoprofen, tiaprofenska kiselina);
• ariloctena kiselina (diklofenak, fenklofenak, fentiazak);
• heteroarilacetat (ketorolak, amtolmetin);
• indol/inden octena kiselina (indometacin, sulindak);
• antranilna kiselina (flufenaminska kiselina, mefenaminska kiselina);
• enolna kiselina, posebno oksikam (piroksikam, tenoksikam, meloksikam, lornoksikam);
• metansulfonska kiselina (analgin).

Acetilsalicilna kiselina (aspirin) je prvi poznati NSAID, otkriven davne 1897. godine (svi ostali pojavili su se nakon 1950-ih). Osim toga, ovo je jedini lijek koji može nepovratno inhibirati COX-1, a indiciran je i za zaustavljanje agregacije trombocita. Takva svojstva čine ga korisnim u liječenju arterijske tromboze i za prevenciju kardiovaskularnih komplikacija.

Selektivni COX-2 inhibitori

• rofekoksib (Denebol, Vioxx ukinut 2007.)
• lumirakoksib (Prexige)
• parekoksib (Dynastat)
• etorikoksib (Arcosia)
• celekoksib (Celebrex).

Glavne indikacije, kontraindikacije i nuspojave

Danas se popis nesteroidnih protuupalnih lijekova stalno proširuje, a na police ljekarni redovito stižu lijekovi nove generacije koji mogu istovremeno sniziti temperaturu, ublažiti upalu i bol u kratkom vremenu. Zahvaljujući blagom i nježnom djelovanju, razvoj negativnih posljedica u obliku alergijskih reakcija, kao i oštećenja gastrointestinalnog trakta i mokraćnog sustava sveden je na minimum.

Stol. Nesteroidni protuupalni lijekovi - indikacije

Svojstvo medicinskog proizvoda	Bolesti, patološko stanje tijela
Antipiretik	Visoka temperatura (iznad 38 stupnjeva).
Protuupalni	Bolesti mišićno-koštanog sustava - artritis, artroza, osteohondroza, upala mišića (miozitis), spondiloartritis. To također uključuje mijalgiju (često se javlja nakon modrice, uganuća ili ozljede mekog tkiva).
Analgetik	Lijekovi se koriste kod menstrualnih bolova i glavobolja (migrena), a široko se koriste u ginekologiji, kao i kod žučnih i bubrežnih kolika.
Antitrombocitno sredstvo	Srčani i krvožilni poremećaji: koronarna bolest srca, ateroskleroza, zatajenje srca, angina pektoris. Osim toga, često se preporučuju za prevenciju moždanog i srčanog udara.

Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju niz kontraindikacija koje treba uzeti u obzir. Lijekovi se ne preporučuju za liječenje ako pacijent:

• peptički ulkus želuca i dvanaesnika;
• bolesti bubrega - dopušten je ograničeni unos;
• poremećaj zgrušavanja krvi;
• razdoblje trudnoće i dojenja;
• Prethodno su primijećene ozbiljne alergijske reakcije na lijekove iz ove skupine.

U nekim slučajevima može doći do nuspojava, zbog čega se mijenja sastav krvi (pojavljuje se "tekućina") i stijenke želuca se upale.

Razvoj negativnog rezultata objašnjava se inhibicijom proizvodnje prostaglandina ne samo u upaljenoj leziji, već iu drugim tkivima i krvnim stanicama. U zdravim organima supstance slične hormonima igraju važnu ulogu. Na primjer, prostaglandini štite sluznicu želuca od agresivnog djelovanja probavnog soka na njega. Posljedično, uzimanje NSAID-a pridonosi razvoju želučanog i duodenalnog ulkusa. Ako osoba ima ove bolesti i još uvijek uzima "zabranjene" lijekove, tada se tijek patologije može pogoršati, čak do točke perforacije (proboja) defekta.

Prostaglandini kontroliraju zgrušavanje krvi, pa njihov nedostatak može dovesti do krvarenja. Bolesti za koje je potrebno obaviti preglede prije propisivanja NVPS-a:

• poremećaj hemokoagulacije;
• bolesti jetre, slezene i bubrega;
• Proširene vene;
• bolesti kardiovaskularnog sustava;
• autoimune patologije.

Nuspojave također uključuju manje opasna stanja, poput mučnine, povraćanja, gubitka apetita, rijetke stolice i nadutosti. Ponekad se bilježe i kožne manifestacije u obliku svrbeža i malih osipa.

Primjena na primjeru glavnih lijekova skupine NSAID

Pogledajmo najpopularnije i najučinkovitije lijekove.

Droga	Način primjene (oblik oslobađanja) i doziranje						Napomena o prijavi
	vanjski		kroz gastrointestinalni trakt		injekcija
	mast	gel	tablete	svijeće	IM injekcija	Intravenska primjena
diklofenak (voltaren)	1-3 puta (2-4 grama po zahvaćenom području) dnevno		20-25 mg 2-3 puta dnevno	50-100 mg 1 puta dnevno	25-75 mg (2 ml) 2 puta dnevno	—	Tablete treba uzeti bez žvakanja, 30 minuta prije jela, s puno vode.
Ibuprofen (Nurofen)	Skinite 5-10 cm, utrljajte 3 puta dnevno	Traka gela (4-10 cm) 3 puta dnevno	1 tab. (200 ml) 3-4 puta dnevno	Za djecu od 3 do 24 mjeseca. (60 mg) 3-4 puta dnevno	—	2 ml 2-3 puta dnevno	Lijek se propisuje djeci ako njihova tjelesna težina prelazi 20 kg
Indometacin	4-5 cm masti 2-3 puta dnevno	3-4 puta dnevno, (trakica – 4-5 cm)	100-125 mg 3 puta dnevno	25-50 mg 2-3 puta dnevno	30 mg – 1 ml otopine 1-2 r. dnevno	60 mg – 2 ml 1-2 puta dnevno	Tijekom trudnoće, indometacin se koristi za smanjenje tonusa maternice kako bi se spriječio prijevremeni porod.
Ketoprofen	Skinuti 5 cm 3 puta dnevno	3-5 cm 2-3 puta dnevno	150-200 mg (1 tableta) 2-3 puta dnevno	100-160 mg (1 supozitorij) 2 puta dnevno	100 mg 1-2 puta dnevno	Otopiti 100-200 mg u 100-500 ml fiziološke otopine	Najčešće se lijek propisuje za bolove u mišićno-koštanom sustavu.
Ketorolac	1-2 cm gela ili masti – 3-4 puta dnevno		10 mg 4 puta dnevno	100 mg (1 supozitorij) 1-2 puta dnevno	0,3-1 ml svakih 6 sati	0,3-1 ml u mlazu 4-6 puta dnevno	Uzimanje lijeka može prikriti znakove akutne zarazne bolesti
Lornoksikam (Xefocam)	—	—	4 mg 2-3 puta dnevno ili 8 mg 2 puta dnevno	—	Početna doza - 16 mg, doza održavanja - 8 mg - 2 puta dnevno		Lijek se koristi za umjereni do jaki bolni sindrom
Meloksikam (Amelotex)	—	4 cm (2 grama) 2-3 puta dnevno	7,5-15 mg 1-2 puta dnevno	0,015 g 1-2 puta dnevno	10-15 mg 1-2 puta dnevno	—	Za zatajenje bubrega dopuštena dnevna doza je 7,5 mg
Piroksikam	2-4 cm 3-4 puta dnevno		10-30 mg 1 puta dnevno	20-40 mg 1-2 puta dnevno	1-2 ml 1 puta dnevno	—	Najveća dopuštena dnevna doza je 40 mg
Celekoksib (Celebrex)	—	—	200 mg 2 puta dnevno	—	—	—	Lijek je dostupan samo u obliku kapsula obloženih ovojnicom koja se otapa u gastrointestinalnom traktu
Aspirin (acetilsalicilna kiselina)	—	—	0,5-1 gram, ne više od 4 sata i ne više od 3 tablete dnevno	—	—	—	Ako ste prethodno imali alergijske reakcije na penicilin, tada Aspirin treba propisivati ​​s oprezom.
analgin	—	—	250-500 mg (0,5-1 tableta) 2-3 puta dnevno		250 - 500 mg (1-2 ml) 3 puta dnevno		U nekim slučajevima, Analgin može imati nekompatibilnost s lijekovima, pa se ne preporučuje miješanje u šprici s drugim lijekovima. Također je zabranjen u nekim zemljama

Pažnja! U tablicama su navedene doze za odrasle i adolescente čija tjelesna težina prelazi 50-50 kg. Mnogi lijekovi su kontraindicirani za djecu mlađu od 12 godina. U drugim slučajevima, doza se odabire pojedinačno, uzimajući u obzir tjelesnu težinu i dob.

Kako bi lijek djelovao što je brže moguće i ne bi oštetio zdravlje, trebali biste se pridržavati dobro poznatih pravila:

• Masti i gelovi se nanose na bolno mjesto, zatim utrljavaju u kožu. Prije nego što obučete odjeću, pričekajte da se potpuno upije. Također se ne preporučuje uzimanje vodenih postupaka nekoliko sati nakon tretmana.
• Tablete se moraju uzimati strogo prema uputama, bez prekoračenja dnevne doze. Ako je bol ili upala prejaka, o tome obavijestite svog liječnika kako bi se odabrao neki drugi, jači lijek.
• Kapsule treba isprati s puno vode bez uklanjanja zaštitne ovojnice.
• Rektalni čepići djeluju brže od tableta. Apsorpcija aktivne tvari odvija se kroz crijeva, tako da nema negativnog ili iritirajućeg učinka na stijenke želuca. Ako je lijek propisan djetetu, mladog pacijenta treba staviti na lijevu stranu, zatim pažljivo umetnuti čepić u anus i čvrsto stisnuti stražnjicu. Pazite da rektalni lijek ne izađe desetak minuta.
• Intramuskularne i intravenske injekcije daje samo medicinsko osoblje! Injekcije se moraju davati u manipulacijskoj sobi zdravstvene ustanove.

Iako su nesteroidni protuupalni lijekovi dostupni bez recepta, prije uzimanja uvijek se posavjetujte s liječnikom. Činjenica je da djelovanje ove skupine lijekova nije usmjereno na liječenje bolesti, na ublažavanje boli i nelagode. Dakle, patologija počinje napredovati i zaustaviti njezin razvoj kada se identificira mnogo je teže nego što bi to bilo učinjeno prije.