Sustavne manifestacije upale. bakterijemije i sepse
Pojam "sepsa" dolazi od Grčki sep-ein, što znači trulo raspadanje. Ranije se koristio kao sinonim za infekciju, kasnije se "septikom" nazivala fiziološka reakcija tijela pacijenta koji doživljava posljedice gram-negativne infekcije. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća utvrđeno je da je smrti uzrokovanoj teškom infekcijom prethodilo progresivno pogoršanje funkcije. unutarnji organi. Međutim, nisu svi bolesnici s odgovarajućim znakovima imali žarišta infekcije, ali svi su imali rizik od zatajenja više organa i smrtonosni ishod. Štoviše, specifično liječenje zarazna žarišta nisu jamčila oporavak. Dogovorene definicije koje se odnose na upalni odgovor razvijene su 1991. (kućica 18-1).
Sindrom sistemskog upalnog odgovora(SIRS) - raširena početna nespecifična reakcija (vidi okvir 18-1) na različite akutna stanja(blok 18-2). Očito, SIRS se opaža kod gotovo svih pacijenata u kritično stanje. U Sjedinjenim Državama oko 70% pacijenata prima visoko specijalizirane medicinska pomoć, zadovoljavaju SIRS, a sepsa se razvija u 30% slučajeva. Potonji se definira kao SIRS u prisutnosti žarišta infekcije. Septički šok se klasificira kao teška sepsa. Kako bismo pojasnili definicije bloka 18-1, vrijedi dodati da se hipoperfuzija odnosi na acidozu, ol i huriju i teške povrede svijest.
Pojava SIRS-a ne mora nužno unaprijed odrediti razvoj sepse ili sindroma višestrukog zatajenja organa (MOS), ali sama progresija od SIRS-a do teške sepse povećava rizik od razvoja višestrukog zatajenja organa. Zbog ovoga pravovremenu dijagnozu SIRS upozorava kliničara na moguće pogoršanje stanja u trenutku kada je još moguće obaviti hitnu intervenciju i spriječiti ekstremno Negativne posljedice. Razvoj šoka povećava smrtnost koja se pripisuje SIRS-u: od vjerojatnosti
Blok 18-1. Definicija sindroma sustavnog upalnog odgovora i njegovih posljedica
Sindrom sistemskog upalnog odgovora
Dijagnoza SIRS-a postavlja se kada su prisutna dva ili više od sljedećeg:
Tjelesna temperatura >38°C odn<36 °С
Puls >90/min
Brzina disanja >20/min ili paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)
Broj leukocita >12x109/l (>12 000/ml) odn<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% nezrelih oblika stanica
Infekcija
Upalna reakcija na mikroorganizme ili njihovu invaziju na prvobitno sterilna tkiva ljudskog tijela
SIBO + potvrđeno infektivni proces teška sepsa
SIRS + disfunkcija organa, hipoperfuzija i arterija
hipotenzija
Septički šok
Sepsa s hipotenzijom i hipoperfuzijom unatoč adekvatnoj nadoknadi tekućine Sindrom višestrukog zatajenja organa
Disfunkcija organa u akutnoj bolesti u kojoj se homeostaza ne može održati bez vanjske intervencije
Blok 18-2. Čimbenici koji povećavaju sindrom sistemskog upalnog odgovora
Infekcija Endotoksini
Hipovolemija, uključujući ishemiju krvarenja
Reperfuzijska ozljeda Velika trauma Pankreatitis
Upalne bolesti crijeva manje od 10% do 50% ili više, s približno 30% bolesnika sa sepsom uočena je disfunkcija barem jednog organa. Učestalost smrti od MODS-a varira između 20% i 80% i općenito raste kako je zahvaćeno više organskih sustava, a također i ovisno o težini fizioloških poremećaja na početku bolesti. Dišni sustav često pati prije svega, međutim, redoslijed razvoja disfunkcije organa također ovisi o lokalizaciji primarne štete i popratnim bolestima.
Razvoj SIRS-a prati aktivacija komponenti humoralne i stanične imunosti (blok 18-3). Ovi medijatori reguliraju procese odgovorne za jačinu imunološkog odgovora i kontroliraju odgovarajuće mehanizme. Medijatori ograničavaju vlastito oslobađanje, stimuliraju oslobađanje antagonista i inhibiraju vlastite funkcije ovisno o lokalnoj koncentraciji i interakcijama. Može se pretpostaviti da je upalni odgovor usmjeren na zaštitu tijela od oštećenja. Ako su određene komponente imunološkog sustava odsutne, ponovljene infekcije predstavljaju stalnu prijetnju životu. Međutim, nekontrolirana aktivnost proupalnih medijatora je štetna, a relativna dobrobit pojedinca, u smislu zdravlja i patologije, ovisi o reaktivnosti i endogenoj modulaciji upalnog odgovora.
Makrofagi su ključne stanice u razvoju upalnog procesa. Oni izlučuju medijatore, uglavnom faktor nekroze tumora (TNF) a, IL-1 i IL-6, koji pokreću kaskadu reakcija i aktiviraju neutrofile, kao i vaskularne endotelne stanice i trombocite.
Aktivacija vaskularnih endotelnih stanica popraćena je ekspresijom adhezijskih molekula leukocita.
Endoteliociti proizvode razne upalne medijatore, uključujući citokin i dušikov oksid. Kao rezultat stimulacije endotela dolazi do vazodilatacije, povećava se propusnost kapilara, što dovodi do stvaranja upalnog eksudata. Antitrombotička svojstva endothslialnih stanica zamjenjuju protrombotička: otpuštaju se tkivni faktor i inhibitor plazminogena. U mikrovaskularnom sloju dolazi do zgrušavanja krvi, što vjerojatno služi za razgraničenje patološkog procesa i agensa koji ga uzrokuje. Osim trombogenih svojstava, trombin ima proupalni učinak koji pojačava sistemski odgovor.
Lokalna hipoksija ili oštećenje uzrokovano ishemijom i reperfuzijom također izravno stimulira endoteliocite. Oslobađanje čimbenika kemotaksije privlači neutrofile koji se sekvencijalno vežu za endotel i kroz njega prodiru u međustanični prostor. I neutrofili i makrofagi sudjeluju u razaranju i fagocitozi uzročnika infekcije. Nakon uklanjanja lokalnih uzroka koji izazivaju upalu, povećava se aktivnost ograničavajućih regulatornih mehanizama. Makrofagi, u suradnji s drugim stanicama, reguliraju popravak tkiva, pospješujući fibrozu i angiogenezu, te uklanjaju apoptotične neutrofile fagocitozom.
Ovi procesi su popraćeni hipertermijom, neuroendokrina aktivnost doprinosi povećanju brzine otkucaja srca i udarnog volumena. Povećava se potrošnja kisika u tkivima i, unatoč njegovoj isporuci u istoj količini, razvija se anaerobni metabolizam. Takvi fiziološki događaji opaženi su kod bolesnika i zdravih dobrovoljaca koji su u pokusu primali induktore sepse u obliku infuzije.
Razvoj SIRS-a ima tri faze. U početku, inicijator uzrokuje samo lokalnu aktivaciju proupalnih medijatora. U drugom stadiju medijatori izlaze izvan mjesta oštećenja, ulaze u opću cirkulaciju i stimuliraju sintezu proteina akutne faze u jetri. Protuupalni mehanizmi također su uključeni u reakcije. U trećoj fazi dolazi do iscrpljivanja regulacijskih sustava i dolazi do začaranog kruga nekontroliranog povećanja učinaka proupalnih medijatora. Razvijaju se patološke fiziološke reakcije, uključujući smanjenje kontraktilnosti miokarda i ukupnog perifernog vaskularnog otpora (OPVR), nakupljanje tekućine i proteina u intersticiju ("sekvestracija u trećem prostoru"). Nakon toga može nastupiti arterijska hipotenzija s hipoperfuzijom tkiva i hipoksijom, što dovodi do postupnog poremećaja funkcije organa. Hipoteza dva pogotka implicira da je potrebna dodatna šteta za napredovanje od SIRS do MODS. Prvi podražaj pokreće upalni odgovor, dok drugi pomiče ravnotežu prema prevlasti proupalne aktivacije i oštećenja organa. Istraživanja potvrđuju da je za stimulaciju stanica upalne zone, nakon primarne aktivacije velikim dozama medijatora, potreban samo minimalan stimulans.
Razvoj SIRS-a prati pojačani metabolizam. Ubrzava se katabolizam, povećava se bazalni metabolizam i potrošnja kisika. Povećava se respiratorni kvocijent, što potvrđuje oksidaciju miješanih supstrata, a najveći dio energije oslobađa se iz aminokiselina i lipida, pri čemu se tjelesna težina minus masno tkivo brzo i konzistentno smanjuje. Velik dio povećane bazalne metaboličke stope posljedica je slobode metaboličkih medijatora. Prikazane promjene ne mogu se ublažiti prehranom sve dok se ne eliminira glavni uzrok. Sepsa je praćena inzulinskom rezistencijom, što uz povećanu razinu kateholamina, hormona rasta i kortizola dovodi do hiperglikemije.
Kod sepse se često otkriva hipoalbuminemija, ali to ne ukazuje na kršenje nutritivnog statusa. Na koncentraciju albumina utječe ne samo ukupni sadržaj bjelančevina u tijelu, već, što je još važnije, volumen plazme i propusnost kapilara. U skladu s tim, hipoalbuminemija prije odražava razrjeđenje plazme i kapilarno curenje. Ovaj pokazatelj ukazuje na nepovoljan ishod, hipoalbuminemija i pothranjenost mogu se pojaviti istovremeno. Umjetna prehrana može biti prikladna iz drugih razloga, ali malo je vjerojatno da će se razine albumina vratiti u normalu prije nego što se sepsa riješi. Aktivacija citokina prati reakcije akutne faze, a mjerenja albumina u plazmi i C-reaktivnog proteina daju kliničaru vrijedne informacije o progresiji bolesnikova stanja.
Hiperglikemija predisponira sepsu, miopatiju i neuropatiju, a sve one odgađaju oporavak.
Nedavna studija ispitala je prednosti stroge kontrole glikemije kod odraslih pacijenata koji kontroliraju disanje. Bolesnici su podijeljeni u dvije skupine: jedna je primala intenzivnu inzulinsku terapiju, kojom se održavala razina glukoze između 4,1 i 6,1 mmol/l; u drugoj skupini, inzulin je primijenjen pacijentima samo kada je razina glukoze premašila 11,9 mmol / l, pokazatelj se održavao unutar raspona od 10-11,1 mmol / l. Aktivna inzulinska terapija bila je povezana sa značajnim smanjenjem mortaliteta među pacijentima koji su bili u jedinici intenzivnog liječenja dulje od 5 dana. Maksimalni učinak primijećen je u odnosu na smanjenje učestalosti smrti uzrokovanih zatajenjem više organa u pozadini sepse. Intenzivna inzulinska terapija, uz to, praćena je kraćim trajanjem umjetne ventilacije, kraćim boravkom na ovom odjelu i smanjenjem potrebe za hemofiltracijom.
Izraz "sindrom višestrukog zatajenja organa" poželjniji je od "sindroma višestruke disfunkcije organa" jer točnije odražava napredovanje disfunkcije organa nego patološko opadanje funkcija po principu sve ili ništa. MODS sugerira postojanje potencijalno reverzibilne situacije u kojoj organ koji normalno funkcionira u zdravom stanju ne može održati homeostazu kada je izložen ozbiljnoj bolesti. Iz toga slijedi da je popratna bolest predisponirana. vjeruje SPON-u (blok 18-4). Manifestacije disfunkcije organa u teškoj bolesti prikazane su u bloku 18-5. Posebna stanja kao što je sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), AR imaju općeprihvaćene definicije, ali nisu razvijeni dogovoreni nazivi za stanja disfunkcije višestrukih organskih sustava, iako je predložen niz opcija. Primarni SPON - izravni kolosijek. učinak specifičnog oštećenja, što je dovelo do rane disfunkcije uključenog op. ganov. U sekundarnom MODS-u, disfunkcija organa
Blok 18-4. Komorbidna stanja koja predisponiraju razvoj sustavnog upalnog odgovora i njegovih posljedica
Rana i starija dob Poremećaji prehrane
Pridružene zloćudne bolesti i prekancerozna stanja
Interkurentne bolesti
Problemi s jetrom ili žutica
Poremećaji bubrega
Respiratorni poremećaji
Dijabetes
Stanja praćena imunosupresijom Stanje nakon slenektomije Primatelj transplantiranog organa HIV infekcija Primarne imunodeficijencije Imunosupresivna terapija Glukokortikoidi i azatioprin Citotoksična kemoterapija Terapija zračenjem
Blok 18-5. Kliničke manifestacije zatajenja više organa
plućni
hipoksija
Hiperkapnija
Poremećaji acidobazne ravnoteže
Kardio-vaskularni
Arterijska hipotenzija
Preopterećenje tekućinom Metabolička acidoza
Gubitak koncentracije Oligurija
Preopterećenje tekućinom
Poremećaji elektrolita i acidobazne ravnoteže
Hepatična
koagulopatija
hipoglikemija
metabolička acidoza
encefalopatija
Gastrointestinalni
Intestinalna opstrukcija
pankreatitis
Kolecistitis
Gastrointestinalno krvarenje
Malapsorpcija
metabolički
hiperglikemija
Hematološki
koagulopatija
Leukopenija
neurološki
Promjena razine svijesti
Napadaji
neuropatija
- generalizirana aktivacija osnovnih mehanizama, koji su u klasičnoj upali lokalizirani u žarištu upale;
- vodeća uloga reakcije mikrožila u svim vitalnim organima i tkivima;
- nedostatak biološke svrhovitosti za organizam kao cjelinu;
- sustavna upala ima mehanizme samorazvoja i glavni je pokretač patogeneze kritičnih komplikacija, odnosno šok stanja različite geneze i sindroma višestrukog zatajenja organa, koji su glavni uzroci smrti.
XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA
U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji se potencijalno mogu riješiti, ali to rješenje ili nije pronađeno ili je, kobnim spletom okolnosti, izgubljeno. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih se pokušava riješiti, dolaze do izvanrednih otkrića, rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici - poznati Fermatov teorem, u fizici - problem pronalaženja elementarne strukture materije, u medicini - problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.
Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.
Prvo, tumor je biološki problem, jer je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i pojavljuje se u gotovo istom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organizacijsku razinu i stanište. . Tumori (osteomi) već su pronađeni kod fosila dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, dakle, nakon što smo razumjeli zakone nastanka i razvoja tumora, moći ćemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor
je autonomna proliferacija stanica, stoga je u proučavanju nastanka tumora nemoguće zaobići zakone biološke integracije stanica.
Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i starije dobi: zloćudni tumori javljaju se najčešće u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog stvaralaštva umiru od zloćudnih novotvorina.
Treće, tumor je ekonomski problem, budući da smrti oboljelih od raka obično prethodi duga i bolna bolest, pa postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj pacijenata, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranjem složenih zdravstvenih ustanova. i skupa oprema, održavanje istraživačkih institucija, održavanje teško podložnih pacijenata.
Četvrto, tumor je psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.
Tumor je, konačno, i politički problem, jer svi ljudi na zemlji, bez obzira na rasu, boju kože, socijalnu i političku strukturu u svojim zemljama. Nije uzalud da gotovo sve zemlje, uspostavljajući političke i znanstvene kontakte među sobom, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.
Za bilo koji tumor koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, oncos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se uz jedan od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, uz benigni rast - riječ benigni.
Godine 1853. objavljen je prvi rad R. Virchowa, u kojem je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. R. Virchow je svojom izjavom prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućina, limfe, krvi, blasta, svih vrsta
sty humoralne teorije. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavni zadatak je proučavanje uzroka koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu, te načina na koji se ta transformacija događa.
Drugi veliki događaj u onkologiji bila je objava 1877. godine M.A. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih pokusa presađivanja tri mikrosarkoma pasa u druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i u njih ucijepio male komadiće ne iz raspadanja (kao što se obično prije radilo), već iz živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. transplantacija spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.
1. Za cijepljenje se moraju uzeti žive stanice.
2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvješća o uspješnoj inokulaciji čak i jedne stanice, ali ipak, što se više stanica ubrizgava, to je veća vjerojatnost uspješne inokulacije tumora.
3. Ponovljena cijepljenja brže uspijevaju, a tumori postižu velike veličine, tj. ako uzgojiš tumor na životinji, uzmeš joj stanice i ucijepiš ih u drugu životinju iste vrste, onda se bolje ukorijene nego u prvoj životinji (prvom vlasniku).
4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Singenična transplantacija također je učinkovita; presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kao izvorna životinja. Tumori se lošije ukorijenjuju kod životinja iste vrste, ali druge linije (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo ukorijenjuju kada se presade u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).
Uz transplantaciju tumora, metoda eksplantacije također je od velike važnosti za razumijevanje karakteristika malignog rasta; uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. R.G.Harrison pokazao je mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. A.Carrel i M.Burrows objavili su podatke o mogućnosti in vitro uzgoja malignih tkiva. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja.
I čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od ep
dermoidni rak vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.
Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:
s ponovljenim cijepljenjem i usjevima u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;
poremećen je omjer i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;
uklanja se regulatorni utjecaj organizma na tumor (kada se tumorsko tkivo uzgaja in vitro).
Uz pomoć opisanih metoda još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike njihovog metabolizma, te djelovanje raznih kemijskih i ljekovitih tvari na njih.
Pojava tumora povezana je s djelovanjem na tijelo različitih čimbenika.
1. Ionizirajuće zračenje. Godine 1902. A. Frieben u Hamburgu opisao je rak kože na nadlanici kod zaposlenika u tvornici za proizvodnju rendgenskih cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi gledajući kroz vlastitu ruku.
2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)
V 1908. i P. Rous 1911. ustanovili su virusnu etiologiju leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija se nije smatrala neoplastičnom bolešću. I premda su ti znanstvenici stvorili novi, vrlo obećavajući smjer u proučavanju raka, njihov je rad dugo bio zanemaren i nije dobio visoke pohvale. Tek 1966. godine, 50 godina nakon otkrića, P. Raus je dobio Nobelovu nagradu.
Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore u životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora u ljudi. Od retrovirusa koji sadrže RNA tu spada virus HTLV-I (eng. hu man T-cell lymphotropic virus type I), koji uzrokuje razvoj jedne od vrsta humane T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su ljudski papiloma virus (rak grlića maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu etiološki je čimbenik limfoma) Burkitt i nazofaringealni karcinom).
3. Kemikalije. Godine 1915. objavljen je rad Yamagiwe i Ichikawe (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) "Eksperimentalna studija atipične epitelne proliferacije", koja opisuje razvoj malignog tumora kod kunića pod utjecajem dugotrajnog podmazivanja kože. unutarnje površine uha s katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Nedvojbeno je ovo opažanje revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. Ali istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja od mnogih tvari koje čine smolu služi kao kancerogena?
Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. 20. stoljeće počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?
Tumor, neoplazma– patološka stanična proliferacija koju tijelo ne kontrolira s relativnom autonomijom metabolizma i značajnim razlikama u strukturi i svojstvima.
Tumor je klon stanica koje su nastale od iste matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.
Faza inicijacije
Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova "nova" svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.
Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima, a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče ostalih fizičkih čimbenika, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija),
potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, t.j. već postojeći tumor.
kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao temelj za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Prvi put na moguću ulogu kemikalija u nastanku tumora ukazao je 1775. engleski liječnik Percivall Pott, koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara i povezao nastanak ovog tumora s izloženošću čađi iz engleskih dimnjaka. kuće. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka eksperimentalno potvrđena u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.
Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata izolirano je 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao sasvim pogodnim za istraživanje kao kancerogen. Ali 3,4-benzpiren nije jedan od prvih čistih kancerogena. Još ranije (1929.) Cooke je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase kao glavnu građevnu jedinicu sadrže benzenske prstenove, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u različitim kombinacijama. Kasnije su identificirane i druge skupine kancerogenih tvari, kao što su aromatski amini i amidi, kemijske boje koje se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi proizvodi vitalne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragworta, itd.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, karcinogeni se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome svi imaju niz zajedničkih svojstava.
1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.
2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.
3. Utjecaj karcinogena na stanicu je nepovratan.
4. Ne postoje doze ispod praga za karcinogene, tj. svaka, čak i vrlo mala doza kancerogena uzrokuje tumor. Međutim, pri vrlo niskim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti životni vijek osobe ili životinje, a organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti u starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).
5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. započeta pod utjecajem kancerogena neće prestati, a prestanak djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja razvoj tumora.
6. U biti, svi karcinogeni su otrovni; sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.
7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju prednost u selekciji kada su izložene karcinogenu.
8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati (fenomen sinkarcinogeneze).
Postoje dvije mogućnosti pojave karcinogena u tijelu: unos izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom tijelu (endogeni karcinogeni).
Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena može izazvati nastanak tumora bez promjene njihove kemijske strukture, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u ljudskom okolišu. Ostaci ulja, ispušni plinovi, ulična prašina, svježa zemlja na polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi sadrže u nekim slučajevima značajnu količinu ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana
Bonser). Prema tome, glavnina kancerogenih tvari trebala bi nastati u tijelu životinje i čovjeka od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.
Prvo, tvari koje su neaktivne u smislu kancerogenosti mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Iznimkom se trebaju smatrati karcinogeni koji mogu bez aktivacije i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi ispoljili svoja destruktivna svojstva. Ponekad se reakcije aktivacije nazivaju procesom trovanja, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.
Drugo, kršenje reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući karcinogene, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu poremećene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) se pretvaraju u estere (glikozide) glukuronske kiseline i zatim izlučuju putem bubrega kroz ureter u mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja uništavanjem glukuronske kiseline potiče oslobađanje karcinogena. Čini se da ovaj mehanizam igra važnu ulogu u nastanku raka mokraćnog mjehura pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u urinu ljudi i pasa, ali nije pronađena u miševa i štakora, pa su kao posljedica toga ljudi i psi skloni raku mjehura, a miševi i štakori
Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za nastanak tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su i žučne kiseline, i vitamin D, i kolesterol, te niz steroidnih hormona, posebice spolnih. hormoni. Sve su to obični sastojci životinjskog organizma u kojem se sintetiziraju, podliježu značajnim kemijskim promjenama i iskorištavaju tkiva, što je popraćeno promjenom njihove kemijske strukture i eliminacijom ostataka njihovog metabolizma iz organizma. Istodobno, kao rezultat ovog ili onog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, nastaje neki vrlo blizak, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u 40-60 godina. Ovo doba ima
biološke značajke - ovo je doba menopauze u najširem smislu pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. Posebnu pozornost zaslužuju terapijske mjere uz primjenu hormona. Opisani su slučajevi razvoja malignih tumora mliječne žlijezde s neumjerenom primjenom prirodnih i sintetskih estrogena ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. Iz ovoga uopće ne slijedi da se estrogeni uopće ne bi trebali propisivati, ali treba dobro razmisliti o indikacijama za njihovu primjenu u potrebnim slučajevima, a posebno o dozama primijenjenih lijekova.
Mehanizam djelovanja karcinogena . Sada je utvrđeno da se na oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno događaju lomovi DNK. Ti se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Posljedično, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak (popravak) DNA obično ima vremena eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova povećanja učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog (spontanog) oštećenja DNK zbog povećanja brzine stvaranja lomova DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalnu strukturu DNK, a također promijeniti sekundarnu strukturu DNK. i priroda njegovog pakiranja u jezgri.
Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.
Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.
Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ulazi u stanicu ne izvana, već je proizvod same stanice.
inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.
Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite varijante njihove interakcije i odnosa među njima.
1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.
2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. replikacija virusa u stanici. Ova pojava naziva se produktivna infekcija i s njom se najčešće susreću infektolozi. Životinjska vrsta u kojoj virus cirkulira u normalnim uvjetima, prenoseći se s jedne životinje na drugu, naziva se prirodnim domaćinom. Stanice prirodnog domaćina zaražene virusom i koje produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.
3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti; stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice neprirodnog domaćina, već životinje druge vrste. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod djelovanjem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom se inficiraju produktivno (permisivne stanice), dok se stanice druge vrste češće transformiraju (nepermisivne stanice).
U danas je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekid punog ciklusa reprodukcije onkovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor
transformacija stanica. Takav prekid ciklusa može se dogoditi tijekom infekcije potpunim infektivnim virusom genetski rezistentnih stanica, infekcijom defektnim virusom permisivnih stanica i konačno infekcijom potpunim virusom osjetljivih stanica u neobičnim (nepermisivnim) uvjetima, tj. na primjer, na visokoj temperaturi (42 °C).
Stanice transformirane onkovirusima koji sadrže DNA u pravilu ne repliciraju (ne razmnožavaju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno ostvaruje određena funkcija virusnog genoma. Ispostavilo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za ugrađivanje, uključujući i virusni genom u stanicu. Da bismo riješili pitanje prirode ugradnje genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na sljedeća pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija odvija?
Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim spajaju u jedan lanac pomoću enzima DNA ligaze. Ako se među takvim fragmentima stanične DNA nalaze i fragmenti DNA koji sadrže onkovirus, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je DNA onkovirusa, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja" u očekivanju S-faze, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA. , kako bi se zatim uz pomoć DNA-ligaza uključili u staničnu DNA.
Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogena virusa ugrađena u genom stanice. Eksperimenti su pokazali da se javlja u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.
Treće pitanje je kako ide integracija?
logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija, transkripcija, predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj zoni. Točka od koje proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva
motori su stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.
U slučaju integracije onkovirusne DNA između regulatornih
I strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara virusnim genima (počevši od virusnog promotora), a drugi dio odgovara strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno je izvan kontrole svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosilo se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se RNA ne može sama ugraditi u DNA, stoga kancerogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Polazeći od kemijske nemogućnosti ugradnje virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač Temin (N.M. Temin, Nobelova nagrada 1975.) je na temelju svojih eksperimentalnih podataka predložio da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK koja je uključena u stanične DNA na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNA sintetiziran iz virusne RNA nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih
informacija ide prema shemi DNA RNA protein. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - DNA RNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očiglednim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnog i virusnog genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.
Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu, zahvaljujući otkriću
ment, provođenje sinteze DNA na RNA, - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim je pronađen u mnogim stanicama, a također je pronađen u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza je pronađena u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, počinje djelovati njegova reverzna transkriptaza i dolazi do sinteze potpune kopije virusnog genoma - kopije DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju, provirus može biti u cijelosti uključen u jedno mjesto DNA ili, nakon što se razgradi u nekoliko fragmenata, može biti uključen u različite dijelove stanične DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.
U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu provirus je djelomično izgubljen i transkribira se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi transformaciji tumorskih stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.
Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. polazili su od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora; stoga se takva karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.
proizvodi normalne stanice (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. Pritom su ovi endogeni virusi u pravilu apatogeni za organizam, a često uopće nisu zarazni (tj. ne prenose se na druge životinje), samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.
Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa; takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen (virogeni).
Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) sveprisutna distribucija - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen se može uključiti u stanični genom ne samo kao pojedinačni blok, već i pojedinačni geni ili njihove skupine koje čine virogen kao cjelinu mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje u svom sastavu sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u različitim količinama. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali se zna da služe za prijenos informacija od stanice do stanice.
Sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi posredovano je različitim mehanizmima. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima, onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, budući da je njegova aktivnost blokirana represorskim proteinima. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa koji se nalazi u kromosomu, što može uzrokovati transformaciju normalne stanice u tumorsku. ćelija. H.M. Temin na temelju detaljnih studija tumora
Studija stanične transformacije virusom Rousovog sarkoma pretpostavila je da virogen ne sadrži onkogene; geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ovi geni nastaju kao rezultat mutacija u određenim regijama stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija duž puta koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Na temelju suvremenih koncepcija molekularnih mehanizama karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Uključivanje (umetanje) promotora (regije DNA za koju se RNA polimeraza veže da započne transkripciju gena) u blizini protoonkogena može dovesti do istog učinka. U ovom slučaju ulogu promotora igraju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili pokretne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNA koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove genoma stanice. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti i zbog amplifikacije (lat.amplificatio - distribucija, povećanje
- to je povećanje broja protoonkogena koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost protoonkogena značajno povećava) ili translokacija (kretanje) protoonkogena u lokus s funkcionalnim promotorom. Za proučavanje ovih mehanizama Nobelovu nagradu 1989. god.
dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.
Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, Darlingtonov zarazni aforizam (C.D. Darlington) "Virus je izbezumljen gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.
Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Silber, kodiraju proteine koji su regulatori staničnog ciklusa, procesa stanične proliferacije i diferencijacije te apoptoze. Trenutačno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente unutarstaničnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne transkripcijske regulatorne proteine, kao i faktore rasta i njihove receptore. .
Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma funkcionira kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Proteinski produkti pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, da, ros, abl, fgr) također su se pokazali kao tirozin nove protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine (enzimi, regulatorni
kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) ostacima tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebno je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T- i B-limfocita preko njihovih receptora za prepoznavanje antigena dokazano je. Stječe se dojam da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.
Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusom sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena v-src virusa Rousovog sarkoma (virusni src) i normalnog kokošjeg c-src gena (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam, rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina, očito je objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od velikog interesa za istraživače. U prirodi su normalni oblici onkogena vrlo konzervativni. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući i beskralješnjake i kvasce. Takav konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal geni stječu tek nakon funkcionalno značajnih promjena (poput onih koje nastaju rekombinacijom s retrovirusom). Ovi geni se nazivaju protoonkogeni.
Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji obavljaju najvažnije funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom
onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini koje kodira protoonkogen ras povezani su s unutarnjom površinom stanične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji u vezanju GTP-a, manifestacija je funkcionalne aktivnosti GTP-vezujućih ili G-proteina. Ras geni su filogenetski stari; prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je pokrenuti signalni put aktiviran mitogenom koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (kinaza koja fosforilira MAPKK; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (kinaza koja fosforilira MAPK; u kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-activated i extracellularly activated kinase) i MAPK (od engleskog mitogen-activated protein kinase; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog extracellular signal-regulated kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da transformirajući Ras proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.
Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos - nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog eksprimira se tijekom Gl faze staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada su zakržljali fibroblasti izloženi čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, ekspresija specifičnog skupa gena (procijenjenih na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, počinje se eksprimirati, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Nakon što stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.
Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ti receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih kao HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermal growth factor receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne
th, koji ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 pronađena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze te potiču angiogenezu i metastaze tumora. Dokazana je visoka terapijska učinkovitost monoklonskih protutijela protiv izvanstanične domene HER2 (lijek trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u SAD-u) u liječenju raka dojke.
Stoga protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu pružiti odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju, što je karakteristično za neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu protoonkogena u funkcioniranju normalnih stanica te u regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. “Kvar” ovih mehanizama unutarstanične regulacije (kao rezultat djelovanja retrovirusa, kemijskih kancerogena, zračenja itd.) može dovesti do maligne transformacije stanice.
Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.
(eng. growth-inhibiting cancer-supressor genes), obavljajući funkciju anti-onkogena. Konkretno, mnogi tumori imaju mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne puteve u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze u S faza staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma i karcinoma malih stanica pluća ne dolazi do sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Važnu ulogu u nastanku tumora ima i mutacija gena bcl-2 (engl. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),
što dovodi do inhibicije apoptoze.
Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost u početnom tkivu populacije koja se dijeli.
pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga u odraslom organizmu, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikad ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose nastanku neoplazmi. Prva generacija stanica koje se dijele u visoko diferenciranim tkivima nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se pokazuje kao "korak unatrag" u smislu da je karakterizirana nižom razinom diferencijacije i nekim embrionalnim značajkama . Kasnije, u procesu diobe, diferenciraju se u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog danom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za neke regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,
I služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni prijelazom u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasna povećana osjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koje se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijelećeg se tkiva.
I diferencirajući elementi. Također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za gravidnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora u mladunčeta nakon rođenja.
Stadij stimulacije rasta tumora
Nakon faze inicijacije slijedi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali još uvijek je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Postoji selekcija, odnosno selekcija najautonomnijih stanica, a time i najzloćudnijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami po sebi
nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast tumorskih stanica koje su već nastale, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, regeneracija stanica itd. Ovi čimbenici uzrokuju rast tumora samo nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinergijsko djelovanje karcinogena shvaća se kao sinkarcinogeneza, tj. tvari koje mogu izazvati, potaknuti tumor. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.
Stadij progresije tumora
Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegovog rasta u organizmu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne roditeljske stanice, stoga se i rast i progresija tumora pokoravaju općim biološkim obrascima klonalnog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup izgubljenih stanica.
Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, tj. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sle
Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon ozljede, metastaze i inokulacije u druge životinje.
Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje trenutno sudjeluju u proliferaciji, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa u takvim stanicama kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikada ne dosegnu vrijednosti karakteristične za regenerirajuće ili stimulirano normalno tkivo. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati i proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.
Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice koje su sposobne za diobu, ali su izašle iz staničnog ciklusa i ušle u G stadij. 0 , ili faza u kojoj. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju; neke od tumorskih stanica sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe je diferencirano, što znači da gube sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju; diferencira se manje od 50% stanica, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.
Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je već duže vrijeme, a određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i ljuštenje stanica (tipičnije za tumore probavnog trakta i kože). Očito je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima se može odvijati na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica dalje od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:
1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;
2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju koja je posljedica zaostajanja vaskularnog rasta od rasta tumora (najvažniji mehanizam smrti stanica u tumorima); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.
Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds kao šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).
Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (procesi malignosti odvijaju se neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).
Pravilo 2. Progresija u ovom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.
Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora.
Bilješke:
a) tijekom primarne manifestacije, tumor može biti u različitom stadiju malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u
tumori su neovisni o veličini tumora.
Pravilo 4. Progresija tumora može se odvijati postupno ili naglo, iznenada.
Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) ide u jednom (alternativnom) smjeru.
Pravilo 6 Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku razvoja tijekom života domaćina.
Iz navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu
Nakon toga nastaju stanice koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske pomake u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, već dolazi do promjene omjera između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.
U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., respiratorno zatajenje je osnova transformacije tumorskih stanica). Nedostatak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica pokriva glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se odvija pentozofosfatnim putem. Od oksidativnih reakcija u stanici provodi se razgradnja masnih kiselina i aminokiselina. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.
Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica, pojačava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu, što je posljedica dediferencijacija tumorske stanice, po svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama precima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer, Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se nalazi s velikom postojanošću kod nekih oblika raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u uvjetima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je verifikacijom WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarinov, je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Važna dijagnostička vrijednost je određivanje karcinoembrionalnih proteina.
kov različite molekularne težine, embrionalni antigen raka itd.
Istodobno, oštećenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao rezultat toga, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što odražava njihovu dediferencijaciju.
Mogu se identificirati brojna svojstva specifična za tumore i njihove sastavne stanice.
1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je bitno svojstvo svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika. organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije posljedica potreba tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora također može ići putem pojačanog uništavanja tumorskih stanica (kao npr. kod hepatoma miša i štakora, koji gube do 90% podijeljenih stanica tijekom svakog mitotskog ciklusa). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice općenito nisu osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije; nisu podložni inhibirajućoj diobi utjecaja susjednih stanica (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima, prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost kontaktne inhibicije, samo se učinak javlja pri višoj koncentraciji stanica od normalne i pri kontaktu tumorske stanice s normalnim stanicama.
Tumorska stanica se također pokorava inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP
stimulira staničnu proliferaciju, dok je cAMP inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica kroz promjenu koncentracije cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, na rast tumora mogu utjecati serumski čimbenici rasta, koji se nazivaju poetini, različiti metaboliti koji se tumoru dostavljaju krvlju.
Velik utjecaj na proliferaciju tumorskih stanica imaju stanice i međustanična tvar, koje čine osnovu mikrookruženja tumora. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu u tijelu, transplantiranim na drugo mjesto, počinje ubrzano rasti. Na primjer, benigni papilom Shoup kunića, kada se transplantira u istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u visoko maligni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva, u kratkom vremenu dovodi do smrti organizma.
U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.
Tumorske stanice, međutim, gube gornju "granicu" broja svojih dioba (tzv. Hayflickova granica). Normalne stanice dijele se do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica do 30-50 dioba), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskrajne diobe. Rezultat ovog fenomena je besmrtnost (“besmrtnost”) određenog klona stanice (s ograničenim životnim vijekom svake pojedine stanice, njezine komponente).
Stoga neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok su sve sljedeće značajke, o kojima će biti riječi, sekundarne – rezultat su progresije tumora.
2. Anaplazija (od grč. ana - nasuprot, nasuprot i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube svoju sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, da formiraju specifične strukture tkiva i proizvode specifične tvari. Kataplazija je složena pojava i ne može se objasniti samo očuvanjem svojstava nezrelosti koja odgovara stupnju ontogeneze stanice u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces uključuje tumor
stanice nisu u istoj mjeri, što često dovodi do stvaranja stanica koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik očuvanih i izgubljenih svojstava stanica određenog stupnja zrelosti.
3. Atipizam. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a – negacija i typicos – uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.
Atipizam reprodukcije, zbog ranije spomenutog nereguliranog rasta stanica i gubitka gornje granice ili "granice" broja njihovih dioba.
Atipizam diferencijacije, koji se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.
Morfološki atipizam, koji se dijeli na stanični i tkivni. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku
I broj kromosoma. Kod malignih tumora, uz atipizam stanica, postoji atipizam tkiva, koji se izražava u činjenici da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu tkivnih struktura u usporedbi s normalnim tkivima. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima žljezdanih adenokarcinoma oštro se razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Tkivni atipizam bez staničnog atipizma tipičan je samo za benigne tumore.
Metabolički i energetski atipizam, koji uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina ("tumorskih" ili "tumorskih" proteina); smanjenje sinteze i sadržaja histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom
stanice embrionalnih proteina (uključujući -fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih “zamki” koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i β-tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodnih radikala i stabilizacija membrana; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.
Fizičko-kemijski atipizam, koji se svodi na povećanje sadržaja iona vode i kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje udjela vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata
unutar stanica i njezini proizvodi van; smanjenje udjela Ca2+ smanjuje međustaničnu adheziju, a povećanje koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u rastućoj perifernoj zoni tumora, jer dolazi do intenzivnog izlaska iz raspadajuće strukture K+ i proteina.
Funkcionalni atipizam, karakteriziran potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprikladno poboljšanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina insulomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili "perverzija" navedene funkcije (sinteza tumorskim stanicama u raku dojke hormona štitnjače - kalciotonina ili sinteza tumorskim stanicama karcinoma pluća hormona prednjeg režnja hipofize - adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.). Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.
Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju, tumorske stanice gube antigene koji su bili prisutni u izvornim normalnim stanicama (na primjer, gubitak h-antigena jetre specifičnog za organ od strane tumorskih hepatocita), a u
drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).
Atipizam "interakcije" tumorskih stanica s tijelom, koji se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske rezistencije i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do bijega tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina, antioksidansa, učinak tumorskog stresa itd. pogoršati situaciju.
4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih karakteristična su obilježja svih tumora. Tumor potiče rast vezivnog tkiva, a to dovodi do stvaranja temeljne strome tumora, takoreći "matrice", bez koje je razvoj tumora nemoguć. Stanice neoplazme
Kupka vezivnog tkiva pak potiče razmnožavanje tumorskih stanica koje urastaju u nju, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti su, strogo govoreći, nespecifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti u običnim upalnim reakcijama.
Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnih tkiva uz tumor. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B, itd.), otpuštanjem toksičnih tvari, natjecanjem s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito za glukozu).
5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.
6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta glavni je znak malignih tumora. Obično aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru, prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, nose se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili u drugom tkivo. Brojni su razlozi za migraciju.
Važan razlog naseljavanja je jednostavan nedostatak prostora (prenaseljenost dovodi do migracije): unutarnji tlak u primarnom tumoru nastavlja rasti sve dok se stanice ne počnu istiskivati iz njega.
Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube svoje veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru istovremeno dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na tom malom području su oslabljeni, pa takve stanice lakše ispadaju iz ukupne mase nego normalne.
Tijekom progresije tumorske stanice sve više dobivaju sposobnost samostalnog rasta, zbog čega se odvajaju od tumora.
Postoje sljedeći načini metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimpogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, npr. cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravni prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površinu tumora). tkivo ili organ).
Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. No, kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada iz nje nastane zreli tumor, značajnu ulogu ima organizam domaćin. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Stoga slezena gotovo uvijek izbjegne ovu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastazirajućih stanica. Ovisnost nekih tumorskih stanica o određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Tijekom transplantacije takvog mišjeg melanoma, u čiju je šapu prethodno bilo implantirano plućno tkivo, melanom je rastao samo u plućnom tkivu, kako u implantiranom području, tako iu normalnim plućima životinje.
U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast i svi simptomi bolesti su posljedica metastaza. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće pronaći primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.
Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Poznati su brojni slučajevi kada u određenom stadiju tijeka bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi, a metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica koje cirkuliraju u vaskularnom sloju umiru nakon određenog vremena. Drugi dio stanica umire pod djelovanjem protutijela, limfocita i makrofaga. I samo najbeznačajniji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.
Razlikuju intraorganske, regionalne i udaljene metastaze. Intraorganske metastaze su odvojene tumorske stanice koje su fiksirane u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao, te su dale sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze se nazivaju, koje se nalaze u limfnim čvorovima uz organ u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju povećanjem hiperplazije limfoidnog tkiva i retikularnih staničnih elemenata. Kako tumor napreduje, senzibilizirane limfne stanice migriraju iz regionalnih limfnih čvorova u udaljenije.
S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do distrofije staničnih elemenata limfnog čvora i reprodukcije tumorskih stanica. Limfni čvorovi su povećani. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.
7. Ponavljanje(od lat. recedivas - povratak; ponovni razvoj bolesti). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.
Navedena svojstva tumora određuju značajke rasta tumora, značajke tijeka tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.
Za benigni rast tipičan, u pravilu, spor rast tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnost metastaza, očuvanje strukture izvornog tkiva, niska mitotička aktivnost stanica i prevalencija atipizma tkiva.
Za maligni rast tipično karakteriziran brzim rastom s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodiranjem u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom staničnom aktivnošću i prevladavanjem staničnog atipizma.
Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor karakteriziran benignim rastom, lokaliziranim u vitalnim organima, ne predstavlja manju, ako ne i veću opasnost za organizam od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti zloćudnost benignih izraslina kod ljudi.
S gledišta mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je faza u ovoj progresiji. Ne može se tvrditi da je benigni tumor u svim slučajevima obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da je to često slučaj opravdava ideju o benignom tumoru kao jednoj od početnih faza progresije. . Poznato je da tumori
tijekom cijelog života organizma ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme dulje od životnog vijeka organizma.
Načela klasifikacije tumora
Prema kliničkom tijeku svi tumori se dijele na benigne i maligne.
Prema histogenetskom principu, koji se temelji na određivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:
epitelno tkivo;
vezivno tkivo;
mišićno tkivo;
tkivo koje stvara melanin;
živčani sustav i membrane mozga;
krvni sustavi;
teratoma.
Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipije tkiva) i nezreli tumori (s prevladavanjem stanične atipije).
Prema onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.
Prema prevalenciji procesa uzimaju se u obzir karakteristike primarnog žarišta, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)
– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.
Imunološki sustav i rast tumora
Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je pedesetih godina prošlog stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, u proces se neizbježno mora uključiti i imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. otkrivanje i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju tu “stranicu” podložnu uništenju.
niyu. Transformacija tumora događa se konstantno i relativno često tijekom života, ali imunološki mehanizmi eliminiraju ili suzbijaju reprodukciju tumorskih stanica.
Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je u prisutnosti T-limfocita, NK-stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza mnogo bolja. Na primjer, učestalost petogodišnjeg preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja limfocita T u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au odsutnosti infiltracije tumora T-limfocitima samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj s infiltracijom tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a s niskom infiltracijom tim stanicama 50% odnosno 43%.
Konvencionalno se razlikuju dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.
Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog djelovanja ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon antitumorske obrane organizma, budući da su uvijek uključeni u to odmah.
Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T-limfociti koji čine drugi obrambeni ešalon. Treba naglasiti da za razvoj imunološkog odgovora, koji završava povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-ubojice) i T-efektora preosjetljivosti odgođenog tipa (sinonim: aktivirani proupalni Th1- limfocita), potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč trajanju razvoja imunološkog odgovora, on je taj koji osigurava drugi ešalon obrane tijela. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora T-limfocita koji prepoznaju antigen, značajno povećanje (tisuće do stotine tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije
prethodnika, mnogo je selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti s visokopreciznim svemirskim oružjem.
Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju, razvoj imunološkog odgovora na tumorske antigene kao rezultat interakcije T i B limfocita dovodi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice. stvaranje antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B-limfocita.
Razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora zahtijeva potpunu prezentaciju antigenskih peptida u kombinaciji s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksične T-limfocite) i klase II (za Th1-limfocite) i dodatne kostimulacijske signale (osobito, signali koji uključuju CD80/CD86) . T-limfociti primaju ovaj skup signala u interakciji s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga razvoj imunološkog odgovora zahtijeva infiltraciju tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,
faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. Zauzvrat, ti citokini aktiviraju dendritične stanice, koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.
Uz normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se u nekim kongenitalnim bolestima imunodeficijencije povezanim s oštećenom funkcijom prirodnih efektora otpornosti, izloženošću imunosupresivnim agensima i starenjem. Utjecaji koji suzbijaju imunološki sustav doprinose nastanku tumora i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak, oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), medijatora niske molekularne težine (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. S obzirom na navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta u kompleksnom patogenetskom liječenju.
Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, proširenosti, prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje operaciju, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekciju funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba provesti tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (rizik od razvoja imunološke tolerancije uzrokovane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada je njihova proliferacija aktivirana prije imenovanja citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.
Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (uvođenje cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje
Ministarstvo obrazovanja Ruske Federacije
Državno sveučilište u Penzi
Medicinski institut
Odjel za kirurgiju
glava odjel d.m.s.
„Sindrom sistemskog upalni odgovor»
Završio: student 5. godine
Provjerio: dr. sc., izv. prof
Penza
Plan
1. Sustav funkcionalnog računalnog praćenja u dijagnostici stanja "prijeteći" razvojem sindroma sustavnog upalnog odgovora
2. Zaključci i analiza
Književnost
1. Sustav funkcionalnog računalnog praćenja u dijagnostici stanja "prijeteći" razvojem sindroma sustavnog upalnog odgovora
Uspješno liječenje sindroma sustavnog upalnog odgovora i sepse kao jednog od njegovih oblika treba se temeljiti prvenstveno na ranoj dijagnozi. U pravilu, liječenje zanemarenih stanja koja su se očitovala u punoj kliničkoj slici, nažalost, je neučinkovito i dovodi uglavnom do nepovoljnih rezultata. Ova je odredba već dugo poznata praktičarima, međutim, metode rane dijagnoze "prijetećih" stanja i njihove prevencije još uvijek nemaju praktičnu primjenu. Strategiju i taktiku rane preventivne terapije, odnosno koje bolesnike, koje lijekove, u kojoj dozi i na koje vrijeme treba propisivati na svoj način u svakoj zdravstvenoj ustanovi, a najčešće svaki manje ili više iskusan liječnik. Dakle, određivanje ranih, čak i prijetećih znakova razvoja komplikacija, vrlo je važan zadatak u praktičnom smislu.
Korištenje kriterija funkcionalnog računalnog sustava praćenja omogućuje nam identificiranje niza točaka u dinamici kliničkog tijeka, koje mogu biti odlučujuće u određivanju glavnih trendova u razvoju događaja u posttraumatskom razdoblju. Kao što je već naglašeno u četvrtom poglavlju, tijekom patofiziološke karakterizacije identificiranih klastera, bilo je moguće identificirati klaster "metaboličke neravnoteže", u kojem još uvijek nema vidljive dekompenzacije vitalnih funkcija, međutim, očito, svi već se stvaraju preduvjeti za to.
Glavni je progresija anaerobne prirode sinteze energije u tijelu, što je energetski izrazito nepovoljno (u usporedbi s aerobnim) i dovodi do nakupljanja neoksidiranih produkata. U središtu ovog fenomena, kao što je već navedeno, postoji nekoliko mehanizama. Najvjerojatnije je blokiranje (endotoksinima) intracelularnih mehanizama sinteze energije ovisne o kisiku - ciklusa trikarboksilnih kiselina. Korištenje funkcionalnog sustava za praćenje omogućuje dijagnosticiranje znakova ovog patofiziološkog profila u najranijem mogućem roku.
Studija koja je koristila kriterije funkcionalnog računalnog praćenja opažanja s razvijenim sindromom sustavnog upalnog odgovora i sepse omogućila je utvrđivanje da su od 53 opažanja sa SIRS-om 43 (što odgovara 81%) locirana u zoni "metaboličke neravnoteže" profil - klaster B (odnosno, udaljenost od središta pojedinog promatranja do središta klastera B u tom je trenutku bila minimalna). Dakle, zona u kojoj će udaljenost do klastera B biti minimalna, čak i u odsutnosti kliničkih znakova SIRS-a, može se smatrati nekom vrstom "zone rizika" za razvoj ovog sindroma. Vjerojatno se može pretpostaviti da se razvoj kliničkih znakova sindroma sustavnog upalnog odgovora javlja u pozadini metaboličkih poremećaja karakterističnih za patofiziološki profil "metaboličke neravnoteže". Stanje bolesnika, kako pokazuje klinička analiza, karakterizira nestabilnost glavnih patofizioloških kriterija, popraćena brzom dinamikom proučavanih parametara.
U takvoj situaciji funkcionalni sustav računalnog nadzora postaje posebno neophodan. Učinkovitost njegove uporabe jasno je prikazana pomoću sljedećeg kliničkog primjera.
Ranjeni S., star 17 godina, 23. ožujka 1991. primljen je na hitni prijem Klinike za vojnopoljsku kirurgiju sat vremena nakon što je zadobio više prostrijelnih rana. Na putu je ekipa hitne pomoći intravenozno ubrizgala: poliglukin - 400 ml disol - 400 ml. atropin sulfat - 0,7 ml, prednizolon 90 mg. kalipsola - 100 mg.
Preliminarnim pregledom utvrđena je prodorna rana s oštećenjem trbušnih organa, intraabdominalno krvarenje u tijeku. Tijekom hitne laparotomije u trbušnoj šupljini pronađeno je do 500 ml krvi s velikom količinom fekalnog sadržaja, crijevne petlje su bile hiperemične. Pri reviziji trbušnih organa utvrđena je penetrantna rana sigmoidnog crijeva, transverzalnog kolona, više penetrantnih rana jejunuma (pet rana u predjelu 10 cm), penetrantna rana antruma želuca, penetrantna rana trbušnog crijeva. desni režanj jetre, prodorna rana žučnog mjehura i kupole dijafragme.
Zašivene su rane transverzalnog debelog crijeva i želuca, reseciran je dio jejunuma s anastomozom kraj na kraj, učinjena je kolecistostoma, a rane na jetri i dijafragmi su zašivene. Isječak sigmoidnog kolona s rupama od metaka izvađen je u lijevoj ilijačnoj regiji u obliku dvocijevnog neprirodnog anusa. Za dekompresiju transverzalnog debelog crijeva primijenjena je cekostomija. Proizvedena intubacija tankog crijeva nazogastrointestinalne sonde.
Postoperativna dijagnoza formulirana je na sljedeći način: „Višestruke kombinirane slijepe prostrijelne rane zdjelice, abdomena, prsnog koša, lijevog gornjeg uda. Prolazna rana od metka lijeve podlaktice, slijepa rana od metka torakoabdomena s oštećenjem jetre, žučnog mjehura, želuca, jejunuma, poprečnog kolona i sigmoidnog crijeva, kupole dijafragme. Trajno intraabdominalno krvarenje, difuzni fekalni peritonitis, reaktivna faza. Alkoholna opijenost. Traumatski šok 1 stupanj.”
Već nakon završetka operacije, koja je trajala šest sati, zbog nestabilnog stanja unesrećenog, tijekom kirurškog zahvata učinjena je ezofagoskopija, torakoskopija i perikardiocenteza. Metak je izvađen iz perikardijalne šupljine. Ukupno je pacijent bio pod anestezijom u operacijskoj sali 12 sati. Kako bi se spriječila infekcija rane, ranjeniku je ubrizgana otopina od 100 ml metragila 2 puta dnevno, natrijeva sol ampicilina, 1 milijun jedinica. 4 puta dnevno intravenozno. S obzirom na ovako tešku ozljedu - ISS=36. provedena je umjetna ventilacija pluća pomoću aparata "Faza-5", nastavljena je intenzivna terapija, uključujući infuziju, transfuziju krvi, simptomatsku, - srčane glikozide, pripravke kamfora, kortikosteroide.
25.03.91 g dan nakon prijenosa u jedinicu intenzivne njege, pacijent je podvrgnut studijama kriterija za SFCM, koji su se zatim provodili svakodnevno do kraja akutnog razdoblja. Brojevi označavaju redoslijed studija, a u zagradama su oni klasteri do kojih je udaljenost u vrijeme istraživanja bila minimalna. Na tri točke - 3. 4, 5 - upisuju se dani studija i vrijeme.
2. Zaključci i analiza
Analiza prikazane trajektorije pokazuje da je ranjenik u vrijeme prvog istraživanja bio u stanju što je moguće bliže profilu kontrolnih vrijednosti - udaljenost je do R=3,95.
Procjena hemodinamskih parametara: stabilan krvni tlak unutar 120/60 - 120/80 mm Hg. Umjetnost. puls je bio 114 otkucaja/min, respiratorni ritam 25-30 otkucaja u minuti. Opći klinički test krvi: Hb - 130 g / l. eritrociti - 4,7- 10 12 c / l. hematokrit - 0,46 l/l. leukociti - 7,2-10 4 c / l. ubod - 30%. leukocitni indeks intoksikacije - 7,3. tjelesna temperatura tijekom cijelog razdoblja promatranja ostala je unutar 36,2-36,7 "C.
Inače, sukladno odlukama “pomirbene konferencije” u ovoj je situaciji bilo moguće postaviti dijagnozu sustavne upalne reakcije, no smatramo da je u slučajevima kombinirane traume kombinacija sva četiri kriterija. potrebno za takvu dijagnozu. Ovakav pristup je zbog činjenice da je u slučaju teškog oštećenja nužno prisutan sistemski upalni odgovor kao sastavnica normalnog odgovora organizma. Međutim, s pojavom svoje cjelokupne detaljne slike, ovaj proces će vjerojatno prijeći iz fiziološkog u patološki.
Analiza biokemijskih parametara pokazala je da su praktički svi pokazatelji ostali u granicama normale (aktivnost alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze je blago povećana). Ukupna infuzija iznosila je 4.320 ml. Dnevna diureza - 2,2 litre bez upotrebe diuretika. Od prvog dana nakon ozljede, kako bi se spriječio razvoj diseminirane intravaskularne koagulacije, bolesnik je počeo primati antikoagulantnu terapiju - heparin i trental. Za liječenje peritonitisa i sprječavanje njegove progresije dreniran je limfni kanal u prvom interdigitalnom prostoru na stražnjoj strani stopala te je započeta antegradna endolimfatička terapija koja je uključivala heparin, metrogil i ampicilin.
Minimalna udaljenost od R profila (profil normalnih vrijednosti) u tom razdoblju može se protumačiti kao rezultat složenih napora kirurga i reanimatologije da se stanje ovog ranjenika stabilizira, što nije dopuštalo puni razvoj patoloških procesa. koji se pojavio u vrijeme ozljede - peritonitis, akutno respiratorno i srčano zatajenje. Istodobno, vjerojatno je prerano smatrati da su sve poteškoće posttraumatskog razdoblja prošle, što dokazuje i visoka ocjena ARACNE II - 10.
Drugog dana nakon ozljede utvrđuje se oštro povećanje srčane aktivnosti s povećanjem jednokratnog (SRLZh_I=98,85 g/m 2) i minute (CI=b.15 d/(min-m 2)) produktivnost, koja je tako karakteristična za obrazac hiperdinamičkog odgovora na stres. Na temelju ovih podataka može se konstatirati da je već drugi dan došlo do razvoja same stresne reakcije koja bi trebala pratiti ozljedu. Prema rezultatima analiza, postoji blagi pad u težini pomaka leukocitne formule ulijevo - broj ubodnih leukocita smanjen je na 209 g. razina leukocitarnog indeksa intoksikacije smanjena je na 5,2. dolazi do smanjenja integralnog pokazatelja za procjenu težine stanja - prema ljestvici APACNE II jednak je 1 bodu. Volumen infuzijska terapija planirana je u količini od 2800 ml. Međutim, u 15:00, u pozadini tekuće infuzijske terapije, zabilježen je porast tjelesne temperature na 38,8 ° C. U vezi s tim (hipertermija se smatrala reakcijom na transfuziju infuzijskog medija), odlučeno je da odbije daljnju terapiju. Pacijentu je dijagnosticirana „prisutnost tekućine u lijevoj pleuralnoj šupljini.“ U tom kontekstu, od 7 ujutro 27. ožujka, pacijent je imao porast krvnog tlaka sa 130 na 160 mm Hg. profil ( u sustavu kriterija FKM) ozlijeđenog u tom trenutku pomaknuta u odnosu na 10.00 sati 26. ožujka 1991. zbog naglog porasta metaboličkih poremećaja u području najbližem profilu „metaboličke neravnoteže“. Iz prikazanih patofizioloških uzorka, slijedi da su tijekom tog razdoblja smanjeni minutni volumen srca i napetost ugljičnog dioksida u venske krvi smanjen arteriovenski gradijent kisika.
Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku
Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.
Domaćin na http://www.allbest.ru/
Esej
Ssistemski upalni odgovor.Sepsa
Uvod
Pojam "sepsa" u značenju bliskom današnjem shvaćanju prvi je upotrijebio Hipokta prije više od dvije tisuće godina. Ovaj pojam izvorno je označavao proces razgradnje tkiva, neizbježno praćen raspadanjem, bolešću i smrću.
Otkrića Louisa Pasteura, jednog od utemeljitelja mikrobiologije i imunologije, imala su odlučujuću ulogu u prijelazu s empirijskih iskustava na znanstveni pristup u proučavanju kirurških infekcija. Od tada se problem etiologije i patogeneze kirurških infekcija i sepse razmatra sa stajališta odnosa makro- i mikroorganizama.
U radovima izvanrednog ruskog patologa I.V. Davydovsky, jasno je formulirana ideja o vodećoj ulozi reaktivnosti makroorganizama u patogenezi sepse. To je svakako bio progresivan korak, usmjeravajući kliničare na racionalnu terapiju, usmjerenu, s jedne strane, na iskorjenjivanje uzročnika, as druge strane na ispravljanje disfunkcije organa i sustava makroorganizma.
1. ModernoOve ideje o upali
Upalu treba shvatiti kao univerzalnu, filogenetski uvjetovanu reakciju organizma na oštećenje.
Upala ima adaptivnu prirodu, zbog reakcije obrambenih mehanizama tijela na lokalnu štetu. Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalna groznica, oteklina, bol - povezani su s:
morfološka i funkcionalna reorganizacija endoteliocita postkapilarnih venula,
koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,
adhezija i transendotelna migracija leukocita,
aktivacija komplementa,
kininogeneza,
širenje arteriola
Degranulacija mastocita.
Mreža citokina zauzima posebno mjesto među upalnim medijatorima.
Kontrola procesa provedbe imunološke i upalne reaktivnosti
Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitim stupnjevima, druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarnih venula, trombociti i razne vrste stromalnih stanica. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale iu limfoidnim organima koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija.
Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, potaknuti otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta.
Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topljivi TNF receptore, koji se nazivaju protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže odnosa pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:
reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,
Vrucica
Oslobađanje neutrofila u cirkulacijski krevet iz vaskularne i koštane srži
povećana leukocitopoeza u koštanoj srži,
hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri,
razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.
Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti kapilara i endotelne funkcije, pokretanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja disfunkcija organa. Kumulativni učinci medijatora formiraju sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).
Kao kriteriji za sustavnu upalnu reakciju koja karakterizira odgovor tijela na lokalnu destrukciju tkiva koriste se: ESR, C-reaktivni protein, sistemska temperatura, leukocitni indeks intoksikacije i drugi pokazatelji različite osjetljivosti i specifičnosti.
Na konsenzusnoj konferenciji Američkog koledža pulmologa i Društva za medicinu intenzivne njege, održanoj 1991. u Chicagu, pod vodstvom Rogera Bonea (R. Bone), predloženo je da se barem tri od četiri jedinstvena znaka razmotre kao kriteriji za sustavni upalni odgovor organizma:
* broj otkucaja srca preko 90 u minuti;
* učestalost respiratornih pokreta je veća od 20 u 1 minuti;
* tjelesna temperatura veća od 38°C ili niža od 36°C;
* broj leukocita u perifernoj krvi je veći od 12x106 ili manji
4x106 ili je broj nezrelih oblika veći od 10%.
Pristup koji je predložio R. Bon za određivanje sustavnog upalnog odgovora izazvao je dvosmislene reakcije među kliničarima - od potpunog odobravanja do kategoričkog odbijanja. Godine protekle od objave odluka Konferencije za mirenje pokazale su da je, unatoč brojnim kritikama ovakvog pristupa pojmu sistemske upale, on i danas ostao jedini općepriznat i uobičajeno korišten.
2. Krznoanizma i strukture upale
sepsa pasteur upalna kirurška
Upala se može zamisliti uzimanjem osnovnog modela u kojem se može razlikovati pet glavnih karika uključenih u razvoj upalnog odgovora:
· Aktivacija sustava zgrušavanja- prema nekim mišljenjima vodeća karika u upalama. Njime se postiže lokalna hemostaza, a Hegemanov faktor aktiviran u njezinom procesu (faktor 12) postaje središnja karika u daljnjem razvoju upalnog odgovora.
· Trombocitna veza hemostaze– obavlja istu biološku funkciju kao čimbenici zgrušavanja – zaustavlja krvarenje. Međutim, produkti koji se oslobađaju tijekom aktivacije trombocita, poput tromboksana A2, prostaglandina, zbog svojih vazoaktivnih svojstava, igraju ključnu ulogu u kasnijem razvoju upale.
· mastociti aktivirani faktorom XII i produkti aktivacije trombocita potiču otpuštanje histamina i drugih vazoaktivnih elemenata. Histamin, djelujući izravno na glatke mišiće, opušta potonje i osigurava vazodilataciju mikrovaskularnog kreveta, što dovodi do povećanja propusnosti vaskularnog zida, povećanja ukupnog protoka krvi kroz ovu zonu, uz smanjenje brzine protoka krvi.
· Aktivacija kalikrein-kinina Sustav također postaje moguć zahvaljujući faktoru XII, koji osigurava pretvorbu prekalikreina u kalikrenin, katalizator za sintezu bradikinina, čije djelovanje također prati vazodilatacija i povećanje propusnosti vaskularnog zida.
· Aktivacija sustava komplementa ide klasičnim i alternativnim putem. To dovodi do stvaranja uvjeta za lizu staničnih struktura mikroorganizama, osim toga, aktivirani elementi komplementa imaju važna vazoaktivna i kemoatraktivna svojstva.
Najvažnije zajedničko svojstvo ovih pet različitih induktora upalnog odgovora je njihova interaktivnost i međusobno pojačavanje učinka. To znači da kada se bilo koji od njih pojavi u zoni oštećenja, svi ostali se aktiviraju.
Faze upale.
Prva faza upale je faza indukcije. Biološki smisao djelovanja aktivatora upale u ovoj fazi je priprema prijelaza u drugu fazu upale - fazu aktivne fagocitoze. U tu svrhu, leukociti, monociti i makrofagi se nakupljaju u međustaničnom prostoru lezije. Najvažniju ulogu u tom procesu imaju endotelne stanice.
Kod oštećenja endotela dolazi do aktivacije endotelnih stanica i maksimalne sinteze NO-sintetaze, što kao posljedicu dovodi do stvaranja dušikovog oksida i maksimalne dilatacije intaktnih žila, te brzog kretanja leukocita i trombocita u oštećeno područje.
Druga faza upale (faza fagocitoze) počinje od trenutka kada koncentracija kemokina dosegne kritičnu razinu potrebnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita. kada koncentracija kemokina (bjelančevine koja potiče selektivno nakupljanje leukocita u žarištu) dosegne kritičnu razinu neophodnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita.
Bit ove faze je migracija leukocita na mjesto ozljede, kao i monocita. monociti dolaze do mjesta ozljede, gdje se diferenciraju u dvije različite subpopulacije, jednu posvećenu ubijanju mikroorganizama, a drugu fagocitozi nekrotičnog tkiva. Tkivni makrofagi obrađuju antigene i dostavljaju ih T i B stanicama koje sudjeluju u uništavanju mikroorganizama.
Uz to se istodobno s nastankom upalnog čina pokreću i protuupalni mehanizmi. Uključuju citokine s izravnim protuupalnim učinkom: IL-4, IL-10 i IL-13. Također postoji ekspresija antagonista receptora, kao što je antagonist IL-1 receptora. Međutim, mehanizmi prestanka upalnog odgovora još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Postoji mišljenje da je najvjerojatnije da smanjenje aktivnosti procesa koji su ga uzrokovali igra ključnu ulogu u zaustavljanju upalne reakcije.
3. Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)
Nakon uvođenja u kliničku praksu pojmova i koncepata predloženih na Pomirbenoj konferenciji od strane R. Bona i koautora 1991. godine, započela je nova faza u proučavanju sepse, njezine patogeneze, načela dijagnoze i liječenja. Definiran je jedinstven skup pojmova i koncepata usmjerenih na kliničke znakove. Na temelju njih trenutno postoje sasvim jasne ideje o patogenezi generaliziranih upalnih reakcija. Vodeći pojmovi bili su "upala", "infekcija", "sepsa".
Razvoj sindroma sustavnog upalnog odgovora povezan je s kršenjem (probojem) restriktivne funkcije lokalne upale i ulaskom proupalnih citokina i medijatora upale u sustavnu cirkulaciju.
Do danas su poznate brojne skupine medijatora koji djeluju kao stimulatori upalnog procesa i protuupalne zaštite. Tablica prikazuje neke od njih.
Hipoteza R. Bona i sur. (1997) o obrascima razvoja septičkog procesa, koji je danas prihvaćen kao vodeći, temelji se na rezultatima studija koji potvrđuju da aktivacija kemoatraktanata i proupalnih citokina kao induktora upale potiče otpuštanje kontraktora - protuupalne citokine, čija je glavna funkcija smanjenje ozbiljnosti upalnog odgovora.
Taj proces, koji neposredno slijedi nakon aktivacije induktora upale, naziva se "protuupalni kompenzacijski odgovor", u izvornom prijevodu - "sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS)". Po težini, protuupalna kompenzacijska reakcija može ne samo doseći stupanj proupalne reakcije, već ga i premašiti.
Poznato je da je kod određivanja slobodno cirkulirajućih citokina vjerojatnost pogreške toliko velika (bez uzimanja u obzir citokina na površini stanice-2) da se ovaj kriterij ne može koristiti kao dijagnostički kriterij.
°~ za sindrom protuupalne kompenzacijske reakcije.
Procjenjujući mogućnosti kliničkog tijeka septičkog procesa, mogu se razlikovati četiri skupine bolesnika:
1. Bolesnici s teškim ozljedama, opeklinama, gnojnim bolestima, koji nemaju kliničke znakove sindroma sustavnog upalnog odgovora, a težina osnovne patologije određuje tijek bolesti i prognozu.
2. Bolesnici sa sepsom ili teškom bolešću (traumom) koji razviju sindrom srednjeg sistemskog upalnog odgovora, dolazi do disfunkcije jednog ili dva organa, koja se adekvatnom terapijom dovoljno brzo oporavi.
3. Bolesnici koji brzo razviju teški oblik sindroma sustavnog upalnog odgovora, što je teška sepsa ili septički šok. Smrtnost u ovoj skupini bolesnika je maksimalna.
4. Bolesnici u kojih upalni odgovor na primarnu ozljedu nije toliko izražen, ali već nekoliko dana nakon pojave znakova infektivnog procesa napreduje zatajenje organa (ovakva dinamika upalnog procesa, koja ima oblik dva vrha). , naziva se "dvogrba krivulja"). Smrtnost u ovoj skupini bolesnika također je prilično visoka.
Međutim, mogu li se tako značajne razlike u varijantama kliničkog tijeka sepse objasniti djelovanjem proupalnih medijatora? Odgovor na ovo pitanje daje hipoteza o patogenezi septičkog procesa, koju su predložili R. Bon i sur. U skladu s tim, razlikuje se pet faza sepse:
1. Lokalna reakcija na ozljedu ili infekciju. Primarno mehaničko oštećenje dovodi do aktivacije proupalnih medijatora, koje karakteriziraju višestruki preklapajući učinci međusobne interakcije. Glavno biološko značenje takvog odgovora je objektivno odrediti volumen lezije, njeno lokalno ograničenje i stvoriti uvjete za kasniji povoljan ishod. U sastav protuupalnih medijatora ulaze: IL-4,10,11,13, antagonist receptora IL-1.
Oni smanjuju ekspresiju monocitnog histokompatibilnog kompleksa i smanjuju sposobnost stanica da proizvode protuupalne citokine.
2. Primarna sistemska reakcija. S teškim stupnjem primarnog oštećenja, proupalni, a kasnije i protuupalni medijatori ulaze u sistemsku cirkulaciju. Organski poremećaji koji su nastali u tom razdoblju zbog ulaska proupalnih medijatora u sustavnu cirkulaciju, u pravilu su prolazni i brzo se izravnavaju.
3. Masivna sustavna upala. Smanjenje učinkovitosti regulacije proupalnog odgovora dovodi do izražene sistemske reakcije, koja se klinički manifestira znakovima sindroma sistemskog upalnog odgovora. Temelj ovih manifestacija mogu biti sljedeće patofiziološke promjene:
* progresivna disfunkcija endotela, što dovodi do povećanja mikrovaskularne propusnosti;
* staza i agregacija trombocita, što dovodi do blokade mikrocirkulatornog korita, preraspodjele protoka krvi i, nakon ishemije, postperfuzijskih poremećaja;
* aktivacija koagulacijskog sustava;
* duboka vazodilatacija, ekstravazacija tekućine u međustanični prostor, praćena preraspodjelom krvotoka i razvojem šoka. Početna posljedica toga je disfunkcija organa, koja se razvija u zatajenje organa.
4. Pretjerana imunosupresija. Pretjerana aktivacija protuupalnog sustava nije neuobičajena. U domaćim publikacijama poznata je kao hipoergija ili anergija. U stranoj literaturi ovo se stanje naziva imunoparaliza ili “prozor u imunodeficijenciju”. R. Bon s koautorima predložio je nazvati ovo stanje sindromom protuupalne kompenzacijske reakcije, ulažući u njegovo značenje šire značenje od imunoparalize. Prevladavanje protuupalnih citokina ne dopušta razvoj prekomjerne, patološke upale, kao ni normalnog upalnog procesa koji je neophodan za završetak procesa rane. Upravo je ova reakcija tijela uzrok dugotrajnih nezacjeljivih rana s velikim brojem patoloških granulacija. U ovom slučaju čini se da je proces reparativne regeneracije zaustavljen.
5. Imunološka disonanca. Završni stadij zatajenja više organa naziva se "faza imunološke disonance". U tom razdoblju može doći do progresivne upale i njezinog suprotnog stanja, dubokog sindroma protuupalne kompenzacijske reakcije. Nedostatak stabilne ravnoteže je najkarakterističnije obilježje ove faze.
Prema riječima akad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i dopisni član. RAMS A.I. Kirijenkova gornja hipoteza, ravnoteža između proupalnih i protuupalnih sustava može biti poremećena u jednom od tri slučaja:
* kod infekcije, teške ozljede, krvarenja i sl. toliko jak da je to sasvim dovoljno za masivnu generalizaciju procesa, sindrom sustavnog upalnog odgovora, zatajenje više organa;
* kada su zbog prethodne teške bolesti ili ozljede bolesnici već “pripremljeni” za razvoj sindroma sistemskog upalnog odgovora i višestrukog zatajenja organa;
* kada je postojeće (pozadinsko) stanje pacijenta usko povezano upravo s patološkom razinom citokina.
Prema konceptu akad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i dopisni član. RAMS A.I. Kirienko, Patogeneza kliničke manifestacije ovisi o omjeru kaskade proupalnih (za sustavni upalni odgovor) i protuupalnih medijatora (za protuupalni kompenzacijski odgovor). Oblik kliničke manifestacije ove multifaktorijalne interakcije je težina višeorganskog zatajenja, određena na temelju jedne od međunarodno prihvaćenih ljestvica (APACHE, SOFA i dr.). U skladu s tim, razlikuju se tri stupnja težine sepse: sepsa, teška sepsa, septički šok.
Dijagnostika
Prema odlukama Nagodbene konferencije, težina sustavnih povreda utvrđuje se na temelju sljedećih postavki.
Predlaže se da se dijagnoza "sepse" postavi u prisutnosti dva ili više simptoma sustavne upalne reakcije s dokazanim infektivnim procesom (to uključuje potvrđenu bakterijemiju).
Predlaže se postavljanje dijagnoze "teške sepse" u prisutnosti zatajenja organa kod bolesnika sa sepsom.
Dijagnoza zatajenja organa postavlja se na temelju dogovorenih kriterija koji su činili osnovu SOFA ljestvice (Sepsis oriented failure assessment)
Liječenje
Odlučan pomak u metodologiji liječenja dogodio se nakon usuglašenih definicija sepse, teške sepse i septički šok.
To je omogućilo različitim istraživačima da govore istim jezikom koristeći iste pojmove i pojmove. Drugi najvažniji čimbenik bilo je uvođenje načela medicine utemeljene na dokazima u kliničku praksu. Ove dvije okolnosti dovele su do razvoja preporuka za liječenje sepse utemeljenih na dokazima, objavljenih 2003. godine i nazvanih "Barcelonska deklaracija". Najavio je stvaranje međunarodnog programa poznatog kao "Pokret za učinkovito liječenje sepsa” (Kampanja preživljavanja sepse).
Mjere primarne intenzivne njege. S ciljem postizanja sljedećih vrijednosti parametara u prvih 6 sati intenzivne njege (aktivnosti počinju odmah nakon dijagnoze):
CVP 8-12 mm Hg. Umjetnost.;
* Srednji krvni tlak >65 mmHg Umjetnost.;
* količina izlučene mokraće > 0,5 mlDkghh);
* saturacija mješovite venske krvi >70%.
Ako se transfuzijom različitih medija za infuziju ne postigne povećanje CVP-a i razine zasićenja miješane venske krvi na navedene brojke, preporučuje se:
* transfuzija eritromase za postizanje razine hematokrita od 30%;
* infuzija dobutamina u dozi od 20 mcg/kg u minuti.
Provođenje navedenog kompleksa mjera omogućuje smanjenje smrtnosti s 49,2 na 33,3%.
Antibiotska terapija
* Svi uzorci za mikrobiološke pretrage uzimaju se odmah po prijemu pacijenta, prije početka antibiotske terapije.
* Liječenje antibioticima širok raspon akcije počinju unutar prvog sata nakon dijagnoze.
*Ovisno o dobivenim rezultatima mikrobiološka istraživanja nakon 48-72 h korištenog režima antibakterijski lijekovi pregledati radi odabira uže i ciljanije terapije.
Kontrola izvora zaraznog procesa. Svakog bolesnika sa znakovima teške sepse potrebno je pažljivo pregledati kako bi se utvrdio izvor infektivnog procesa i provele odgovarajuće mjere kontrole izvora, koje uključuju tri skupine kirurških zahvata:
1. Drenaža apscesne šupljine. Apsces nastaje kao rezultat pokretanja upalne kaskade i stvaranja fibrinske kapsule koja okružuje tekući supstrat koji se sastoji od nekrotičnog tkiva, polimorfonuklearnih leukocita i mikroorganizama, a kliničarima je dobro poznat kao gnoj.
Drenaža apscesa je obavezan postupak.
2. Sekundarni debridman(nekrektomija). Uklanjanje nekrotičnih tkiva uključenih u infektivni proces jedan je od glavnih zadataka u postizanju kontrole izvora.
3. Uklanjanje strana tijela podupiranje (pokretanje) infektivnog procesa.
Glavnim smjernicama liječenja teške sepse i septičkog šoka, primljeno baza dokaza i odražavaju se u dokumentima "Pokreta za učinkovito liječenje sepse", uključuju:
Algoritam infuzijske terapije;
Primjena vazopresora;
Algoritam inotropne terapije;
Korištenje niskih doza steroida;
Upotreba rekombinantnog aktiviranog proteina C;
Algoritam transfuzijske terapije;
Algoritam mehaničke ventilacije u sindromu akutna ozljeda pluća / respiratorni - sindrom distresa odraslih (ADS / ARDS);
Protokol za sedaciju i analgeziju u bolesnika s teškom sepsom;
Protokol kontrole glikemije;
Protokol liječenja akutnog zatajenja bubrega;
Bikarbonatni protokol;
Prevencija duboke venske tromboze;
Prevencija stresnih ulkusa.
Zaključak
Upala je nužna komponenta reparativne regeneracije bez koje je nemoguć proces cijeljenja. Međutim, prema svim kanonima suvremenog tumačenja sepse, mora se smatrati kao patološki proces s tim se treba boriti. Ovaj sukob dobro razumiju svi vodeći stručnjaci za sepsu, pa se 2001. godine pokušava razviti novi pristup sepsi, u biti nastavljajući i razvijajući teoriju R. Bohna. Ovaj pristup naziva se PIRO koncept (PIRO - predispozicija ishod infekcije). Slovo P označava predispoziciju ( genetski faktori, prethodni kronična bolest itd.), I - infekcija (vrsta mikroorganizama, lokalizacija procesa itd.), P - rezultat (ishod procesa) i O - odgovor (priroda odgovora). raznih sustava tijelo za infekciju). Takvo se tumačenje čini vrlo obećavajućim, međutim složenost, heterogenost procesa i iznimna širina kliničkih manifestacija nisu do sada omogućili objedinjavanje i formalizaciju ovih znakova. Shvaćajući ograničenja tumačenja koje je predložio R. Bon, ono se široko koristi na temelju dviju ideja.
Prvo, nedvojbeno je da je teška sepsa rezultat interakcije mikroorganizama i makroorganizama, koja je dovela do poremećaja u radu jednog ili više vodećih sustava za održavanje života, što priznaju svi znanstvenici koji se bave ovom problematikom.
Drugo, jednostavnost i pogodnost pristupa koji se koristi u dijagnostici teške sepse (kriteriji za sustavni upalni odgovor, infektivni proces, kriteriji za dijagnosticiranje organskih poremećaja) omogućuju izdvajanje više ili manje homogenih skupina bolesnika. Korištenje ovog pristupa omogućilo je danas da se oslobodimo tako dvosmisleno definiranih pojmova kao što su "septikemija", "septikopijemija", "kroniosepsa", "refraktorni septički šok".
Domaćin na Allbest.ru
...Slični dokumenti
Najčešći uzročnici sepse. Etiološka struktura bolničkih infekcija krvi. Patofiziološke promjene u sepsi i povezani farmakokinetički učinci. Klinička slika, simptomi, tijek i komplikacije bolesti.
prezentacija, dodano 16.10.2014
Mehanizam razvoja i mikropatogeni sepse - teški patološko stanje, koji karakterizira ista vrsta reakcije tijela i kliničke slike. Osnovni principi liječenja sepse. njega bolesnika sa sepsom. Značajke dijagnostike.
sažetak, dodan 25.03.2017
Sustavni upalni odgovor i sepsa u bolesnika s teškom mehaničkom traumom. Sustav funkcionalnog računalnog praćenja u nekompliciranom tijeku ranog postšoknog razdoblja. Intenzivna terapija te procjena stanja prije operacije.
sažetak, dodan 03.09.2009
Upoznavanje s kriterijima za postavljanje dijagnoze sepse. Određivanje uzročnika sepse: bakterije, gljivice, protozoe. Kliničke karakteristike septičkog šoka. Istraživanje i analiza značajki infuzijske terapije. Proučavanje patogeneze septičkog šoka.
prezentacija, dodano 12.11.2017
Dijagnostički kriteriji te znakove sepse, faze njezina razvoja i postupak utvrđivanja točna dijagnoza. Kriteriji disfunkcije organa u teškoj sepsi i njihova klasifikacija. Terapeutski i kirurgija sepsa, prevencija komplikacija.
sažetak, dodan 29.10.2009
Mortalitet u opstetričko-ginekološkoj sepsi. Pojmovi sepse i njezina klasifikacija. Faze toka gnojna infekcija. Uzročnici septičkih stanja. Unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi aktiviranjem Hagemanovog faktora i kolagenskih struktura.
sažetak, dodan 25.12.2012
Gnojni medijastinitis kao komplikacija infektivnih upalni procesi maksilofacijalno područje, njegovi razlozi, klinička slika, simptomi. Otvaranje gnojnog žarišta - medijastinotomija. Tromboflebitis vena lica. Odontogena sepsa: dijagnoza i liječenje.
prezentacija, dodano 25.05.2012
Karakteristike triju razdoblja otogene sepse: konzervativno-terapijsko, kirurško, profilaktičko. Etiologija, patogeneza, klinička slika, simptomi sepse. Dijagnostika i liječenje sepse u bolesnika s kroničnom gnojnom upalom srednjeg uha.
seminarski rad, dodan 21.10.2014
Klasifikacija generaliziranih upalnih procesa. Potrebni uvjeti vađenje krvi na sterilitet i utvrđivanje bakterijemije. Novi marker sepse. Sanacija žarišta infekcije. Klinika, dijagnoza, režim liječenja. Obnavljanje perfuzije tkiva.
predavanje, dodano 09.10.2014
Uzročni čimbenici upalne bolesti parodont, njihova podjela na primarne i sekundarne. Pojam patogeneze parodontitisa. Razvoj parodontne lezije iz klinički zdrave gingive unutar 2-4 dana nakon nakupljanja plaka. Glavne vrste zaštite.
Povijest nastankaGOSPODO, koncept, kriterijiGOSPODO, moderne odredbe dijagnoza sepse; moderne odredbeGOSPODO.
Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).
Godine 1991. na konferenciji za pomirenje Američkog društva torakalnih kirurga i hitnih liječnika, posvećenoj definiciji sepse, uveden je novi pojam - Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) ili SIRS. Izrazi SIRS (sindrom sistemskog upalnog odgovora) i SIRS (sustavni upalni odgovor) koriste se u literaturi zemalja ZND-a i slični su terminu SIRS. SIRS, SIRS i SIRS su isti pojam, a to su kliničke i laboratorijske manifestacije generaliziranog oblika upalne reakcije. Na konferenciji za mirenje (1991.) razrađen je niz odredbi SIRS-a:
Tahikardija > 90 otkucaja u minuti;
Tahipneja > 20 u 1 min. ili Pa CO 2 - 32 mm Hg. Umjetnost. na pozadini IVL;
Temperatura > 38,0 stupnjeva. C ili< 36,0 град. С;
Broj leukocita u perifernoj krvi > 12 × 10 9 / l ili< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;
Dijagnoza SIRS postavlja se samo u slučajevima kada se utvrdi žarište infekcije i dva ili više od dva navedena kriterija (znaka);
Utvrđena je razlika između SIRS-a i sepse - u početnim fazama upalnog procesa kod SIRS-a može biti odsutna infektivna komponenta, a kod sepse mora biti prisutna generalizirana intravaskularna infekcija koju karakterizira bakterijemija.
U početnim stadijima generaliziranog oblika upale, SIRS nastaje prekomjernom aktivacijom polipeptida i drugih medijatora, kao i njihovih stanica, koje tvore citokinsku mrežu.
U budućnosti, generalizirana upala napreduje, gubi se zaštitna funkcija lokalnog upalnog žarišta, a istodobno se aktiviraju mehanizmi sustavne promjene.
Mreža citokina je kompleks funkcionalno povezanih stanica, koji se sastoji od polimorfonuklearnih leukocita, monocita, makrofaga i limfocita koji izlučuju citokine i druge upalne medijatore (tkivni upalni medijatori, imunološki sistemokini limfokini i druge biološki aktivne tvari), kao i iz stanica ( u ovu skupinu spadaju endoteliociti) bilo koje funkcionalne specijalizacije koji odgovaraju na djelovanje aktivacijskih sredstava.
U vezi s pojavom znanstveni radovi u 1991-2001 posvećene problemu SIRS-a, preporuke konferencije za pomirenje u Chicagu (1991.) pokazale su se preširokim i nedovoljno konkretnim. Na posljednjoj konferenciji 2001. godine (Washington), posvećenoj razvoju novog pristupa definiciji sepse, uočeno je da ne postoji potpuna identičnost između SIRS-a i sepse. Također, za praktičnu medicinu predloženo je korištenje dodatnih (u odnosu na SIRS) proširenih kriterija za dijagnozu sepse; potonji se sastoje od ključnih i upalnih promjena, promjena u hemodinamici, manifestacija disfunkcije organa i pokazatelja hipoperfuzije tkiva. Prije pojave proširenih kriterija za dijagnozu sepse (do 2001.), dijagnoza "sepse" bila je prihvatljiva u prisutnosti žarišta infekcije i dva kriterija. Odlukom konferencije iz 2001. godine (Washington) i danas se dijagnoza "sepse" postavlja uz postojanje žarišta infekcije i znakove organske disfunkcije u barem jednom organskom sustavu. u kombinaciji sa smanjenjem prokrvljenosti tkiva.
