Što je tsog 1 2. Nova generacija nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID): pregled

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, NSAID) našli su primjenu u mnogim područjima medicine. Osnova su liječenja reumatoloških bolesti. U ovom ćemo članku pobliže razmotriti prednosti i nedostatke modernih predstavnika ove skupine lijekova. Posebna pozornost posvetit će se tzv. selektivnim COX-2 inhibitorima.

Selektivni inhibitori COX 2

Djelovanje NSAIL starije generacije temelji se na blokiranju COX 1 i COX 2 (enzim koji sudjeluje u upali). Ometanje zaštitnog enzima COX-1 uzrokuje mnoge nuspojave. Upravo iz tog razloga kemičari su si postavili problem razvoja novih lijekova.

U modernoj medicini prednost se daje selektivnim inhibitorima COX 2 koji su učinkovitiji i imaju manje nuspojava.

Moderni NSAID

Ne postoje apsolutno sigurni nesteroidni protuupalni lijekovi. Ovisno o dozi i duljini primjene, mogu biti nefro- i hepatotoksični. Koksibi mogu negativno utjecati na kardiovaskularni sustav, stoga se sljedeći lijekovi koriste samo prema preporuci liječnika.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek, )

Glavna tvar je meloksikam. Dovoljno je uzeti 1 tabletu bez obzira na doba dana. Prednost lijeka je mogućnost relativno dugotrajne primjene bez opasnosti od razvoja negativnih promjena. Dostupan u obliku tableta, masti, injekcija, supozitorija.

Celekoksib (aka Celebrex)

Oblik kapsule. Glavni učinak je analgetski i protuupalni. Praktično nema iritirajućeg učinka na želučanu sluznicu.

valdekoksib

Skupina koksiba, poput celekoksiba. Analgetsko, protuupalno, antipiretsko djelovanje. Indikacije: osteoartritis, reumatoidni artritis, primarna dismenoreja.

Tsog 2 je lijek koji tijelo dobro podnosi. Nezamjenjiv u liječenju artroze, jer inhibira razaranje kolagenih vlakana i hrskavičnog tkiva. Nedavno su se pojavili dokazi o negativnim učincima na jetru kod dugotrajne oralne primjene.

Nise (nimezulid)

Umjereno selektivan prema COX 2. Klasa sulfonamida. Kada se uzima oralno, dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Uz dugotrajnu upotrebu ne nakuplja se. Oblik gela ima lokalni analgetski i protuupalni učinak. Smanjuje bolove u zglobovima, neutralizira jutarnju ukočenost i otekline. Trajanje liječenja je 10 dana.

Etorikoksib (Arcoxia)

Snažan analgetik, visok stupanj protuupalnog učinka. Male doze ne iritiraju gastrointestinalnu sluznicu. Nuspojava je povišen krvni tlak. Iz tog razloga liječenje počinje malim dozama i pod liječničkim nadzorom.

Xefocam

Pripada skupini oksikama, ali je neselektivni NSAIL. Visoka analgetska sposobnost, nema utjecaja na središnji živčani sustav i ne izaziva ovisnost. Nedostatak je visoka cijena.

Za ponudu: Nasonov E.L. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i inhibitora ciklooksigenaze-2 na početku 21. stoljeća // Rak dojke. 2003. br. 7. Str. 375

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

P Prošlo je više od 30 godina otkako je skupina istraživača predvođena Joneom Vaneom otkrila temeljni mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih (“aspirinu”) lijekova (NSAID). Povezan je s reverzibilnom inhibicijom aktivnosti enzima ciklooksigenaze (COX), koji regulira sintezu prostaglandina (PG) - važnih medijatora upale, boli i vrućice. To je omogućilo početak ciljane sinteze novih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Trenutno su ovi lijekovi s pravom među najpopularnijim lijekovima koji se koriste u kliničkoj praksi. Nakon 20 godina učinjen je novi veliki korak prema poboljšanju protuupalne terapije: otkriće dvaju izoformi COX-a - COX-1 i COX-2. Sintezu ovih izoenzima reguliraju različiti geni, razlikuju se u molekularnoj strukturi i imaju različite (iako se djelomično preklapaju) funkcionalne aktivnosti, odražavajući njihove različite uloge u provedbi "fizioloških" i "patoloških" učinaka PG. Otkriće COX izoformi imalo je ne samo važno teoretsko, već i veliko praktično značenje. Prvo, omogućio je objašnjenje razloga učinkovitosti i toksičnosti (prvenstveno gastroenterološke) “standardnih” NSAIL-a, što je prvenstveno povezano sa supresijom aktivnosti obaju COX izoformi. Drugo, dao je eksperimentalno obrazloženje za razvoj "novih" NSAID-a, takozvanih (selektivnih ili specifičnih) inhibitora COX-2, koji imaju manju gastroenterološku toksičnost od "standardnih" NSAID-a. Tijekom ovih studija djelomično je dešifriran mehanizam djelovanja "jednostavnog" analgetika paracetamola, čija je točka primjene bila druga COX izoforma (COX-3), pretežno lokalizirana u stanicama cerebralnog korteksa. To je omogućilo klasificiranje nenarkotičkih analgetika ne prema njihovim kemijskim svojstvima, već prema farmakološkim (ovisnim o COX) mehanizmima djelovanja (Tablica 1). Treba napomenuti da su neki nesteroidni protuupalni lijekovi s većom selektivnošću za COX-2 (meloksikam) razvijeni sredinom 80-ih, prije otkrića COX izoformi. Sinteza novijih lijekova (tzv. koksiba) temelji se na podacima o strukturnoj i funkcionalnoj heterogenosti COX.

Rezultati brojnih velikih kontroliranih ispitivanja (koja zadovoljavaju kriterije kategorije A „medicina temeljena na dokazima“), kao i veliko iskustvo u primjeni inhibitora COX-2 u kliničkoj praksi, pokazuju da je glavni cilj koji je postavljen u Razvoj COX-2 inhibitora trebao je smanjiti gastroenterološku toksičnost, što je vrlo uspješno riješeno:

• u većini slučajeva, COX-2 inhibitori nisu inferiorni u djelotvornosti u odnosu na "standardne" NSAID kako za akutnu (primarna dismenoreja, "kirurška" bol, itd.) tako i za kroničnu (osteoartritis, reumatoidni artritis) bol;
• Manje je vjerojatno da će inhibitori COX-2 uzrokovati ozbiljne (koje zahtijevaju hospitalizaciju) gastroenterološke nuspojave (krvarenje, perforacije, opstrukcija) od "standardnih" NSAID-ova.

Naše prethodne publikacije i materijali drugih autora detaljno govore o aktualnim standardima NSAID terapije. No, iskustva u kliničkoj primjeni NSAID-a, a posebice COX-2 inhibitora, vrlo se brzo proširuju i poboljšavaju. Svrha publikacije je skrenuti pozornost liječnika na neke nove trendove i preporuke u vezi s racionalnom uporabom nesteroidnih protuupalnih lijekova u medicini.

Opća načela liječenja NSAIL dobro poznato. Prilikom odabira nesteroidnih protuupalnih lijekova treba uzeti u obzir:

• prisutnost (i priroda) čimbenika rizika za nuspojave;
• prisutnost popratnih bolesti;
• kompatibilnost NSAID-a s drugim lijekovima.

Tijekom liječenja potrebno je pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje nuspojava:

Osnovna istraživanja -

Kompletna krvna slika, kreatinin, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza.

Ako postoje čimbenici rizika - pregled prisutnosti infekcije H. pylori, gastroskopija.

Klinički pregled -

“Crna” stolica, dispepsija, mučnina/povraćanje, bolovi u trbuhu, oticanje, otežano disanje.

Laboratorijski pregled -

Kompletan krvni test jednom godišnje. Jetrene pretrage, kreatinin (po potrebi).

Napomena: kod liječenja diklofenakom aspartat aminotransferazu i alanin aminotransferazu treba odrediti nakon 8 tjedana. nakon početka liječenja. Kada se istodobno uzimaju inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), kreatinin u serumu treba određivati ​​svaka 3 tjedna.

Liječenje treba započeti s najmanje „toksičnim“ NSAIL (diklofenak, aceklofenak, ketoprofen, a posebno ibuprofen)<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Oštećenje gastrointestinalnog trakta

Bolesnicima s čimbenicima rizika za gastroenterološke nuspojave (prvenstveno s anamnezom ulkusa) preporučljivo je odmah propisati COX-2 inhibitore. Proširenje indikacija za njihovu uporabu trenutno je ograničeno uglavnom "farmakoekonomskim" razlozima povezanim s višom cijenom ovih lijekova u usporedbi sa "standardnim" NSAID-ima. Prema suvremenim preporukama inhibitori COX-2 treba propisati ako postoje sljedeće indikacije: :

Bolesnicima s čimbenicima rizika za gastroenterološke nuspojave (prvenstveno s anamnezom ulkusa) preporučljivo je odmah propisati COX-2 inhibitore. Proširenje indikacija za njihovu uporabu trenutno je ograničeno uglavnom "farmakoekonomskim" razlozima povezanim s višom cijenom ovih lijekova u usporedbi sa "standardnim" NSAID-ima. Prema suvremenim preporukama, inhibitori:

• ako je potrebno dulje vrijeme uzimati "standardne" nesteroidne protuupalne lijekove u maksimalnim preporučenim dozama;
• starost pacijenta preko 65 godina;
• prisutnost ulcerativnih komplikacija u anamnezi;
• uzimanje lijekova koji povećavaju rizik od komplikacija (glukokortikoidi, antikoagulansi);
• prisutnost teških popratnih bolesti.

Očito je da će se s vremenom indikacije za propisivanje COX-2 inhibitora samo širiti.

S razvojem ulcerativnih lezija gastrointestinalnog trakta, idealno je da prestanete uzimati nesteroidne protuupalne lijekove, što povećava učinkovitost antiulkusne terapije i smanjuje rizik od recidiva ulcerativno-erozivnog procesa. U bolesnika s blagim bolovima možete pokušati prijeći na paracetamol. Međutim, u učinkovitoj dozi (oko 4 g/dan), paracetamol je također nesiguran u pogledu razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i drugih organa. U bolesnika s umjerenom/jakom boli, kod kojih paracetamol očito nije učinkovit, primjena je kombinacije diklofenaka i misoprostola, a posebno inhibitora COX-2, koji, kao što je već navedeno, nisu inferiorni u djelotvornosti u odnosu na „standardne“ NSAIL. opravdanije. Pitanje odabira optimalne taktike antiulkusne terapije naširoko je proučavano. Trenutačno nema sumnje da su lijekovi izbora inhibitori protonske pumpe , koji je gotovo u potpunosti zamijenio blokatore H2-histaminskih receptora (zbog niske učinkovitosti) i misoprostol (zbog nezadovoljavajuće podnošljivosti) (Tablica 3). Osim toga, prema trenutnim preporukama, u bolesnika koji prvi put počinju uzimati NSAIL, eradikacija H. pylori pomaže smanjiti rizik od krvarenja ulkusa tijekom daljnjeg liječenja. Pitanje taktike liječenja bolesnika s vrlo visokim rizikom ponovnog krvarenja ulkusa ostaje neriješeno. Nedavno se kod ovih bolesnika pokazalo da je liječenje celekoksibom jednako učinkovito u sprječavanju ponovljenog želučanog krvarenja kao i liječenje omeprazolom uz nastavak uzimanja diklofenaka. Međutim, ti su pacijenti i dalje bili pod prilično visokim rizikom ponovnog krvarenja (4,9% odnosno 6,4%) tijekom 6 mjeseci terapije. To nam omogućuje da izvučemo dva temeljno važna zaključka. Prvo, o većoj sigurnosti COX-2 inhibitora u usporedbi sa “standardnim” NSAID-ima, čak i kod bolesnika s rizikom od teških gastroenteroloških nuspojava. Drugo, nemogućnost COX-2 inhibitora da potpuno eliminiraju rizik od teških komplikacija kod određene kategorije bolesnika. Može se pretpostaviti da bi u ovih bolesnika najoptimalnija terapija bila kombinirana primjena inhibitora COX-2 i inhibitora protonske pumpe, no nije poznato hoće li ova strategija u potpunosti eliminirati rizik od teških gastroenteroloških komplikacija.

Patologija kardiovaskularnog sustava i bubrega

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi ("standardni" i inhibitori COX-2) potencijalno mogu imati negativan učinak na rad bubrega i krvožilni sustav. Općenito, te se komplikacije javljaju u otprilike 1-5% bolesnika (odnosno s istom učestalošću kao i gastroenterološke nuspojave) i često zahtijevaju bolničko liječenje. Njihov rizik je posebno visok u starijih i senilnih osoba (često sa "skrivenim" srčanim ili bubrežnim zatajenjem) (Tablica 2) ili boluju od relevantnih popratnih bolesti. NSAIL (uključujući niske doze acetilsalicilne kiseline) smanjuju učinkovitost ACE inhibitora, diuretika, beta-blokatora, povećavaju krvni tlak i negativno utječu na ukupno preživljenje bolesnika sa zatajenjem srca. COX-2 inhibitori imaju štetne učinke na bubrežnu funkciju slične onima "standardnih" NSAID-ova. Ali neki od njih (celekoksib) ipak uzrokuju destabilizaciju krvnog tlaka u bolesnika sa stabilnom arterijskom hipertenzijom u manjoj mjeri nego "standardni" NSAID (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i drugi COX-2 inhibitor, rofekoksib. Nije bilo učinka celekoksiba na ambulantni krvni tlak u bolesnika s arterijskom hipertenzijom koji su primali ACE inhibitore (lizinopril). Međutim, ostaje nejasno mogu li se rezultati ovih istraživanja ekstrapolirati na cjelokupnu populaciju bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Stoga, korištenje bilo kojeg NSAID-a (uključujući inhibitore COX-2) u bolesnika s popratnim kardiovaskularnim bolestima i bubrežnom patologijom treba provoditi s velikim oprezom.

Svi nesteroidni protuupalni lijekovi ("standardni" i inhibitori COX-2) potencijalno mogu imati negativan učinak na rad bubrega i krvožilni sustav. Općenito, te se komplikacije javljaju u otprilike 1-5% bolesnika (odnosno s istom učestalošću kao i gastroenterološke nuspojave) i često zahtijevaju bolničko liječenje. Njihov rizik je posebno visok u starijih i senilnih osoba (često sa "skrivenim" srčanim ili bubrežnim zatajenjem) (Tablica 2) ili boluju od relevantnih popratnih bolesti. NSAIL (uključujući niske doze acetilsalicilne kiseline) smanjuju učinkovitost ACE inhibitora, diuretika, beta-blokatora, povećavaju krvni tlak i negativno utječu na ukupno preživljenje bolesnika sa zatajenjem srca. COX-2 inhibitori imaju štetne učinke na bubrežnu funkciju slične onima "standardnih" NSAID-ova. Ali neki od njih (celekoksib) ipak uzrokuju destabilizaciju krvnog tlaka u bolesnika sa stabilnom arterijskom hipertenzijom u manjoj mjeri nego "standardni" NSAID (ibuprofen, diklofenak, naproksen) i drugi COX-2 inhibitor, rofekoksib. Nije bilo učinka celekoksiba na ambulantni krvni tlak u bolesnika s arterijskom hipertenzijom koji su primali ACE inhibitore (lizinopril). Međutim, ostaje nejasno mogu li se rezultati ovih istraživanja ekstrapolirati na cjelokupnu populaciju bolesnika s arterijskom hipertenzijom. Stoga, korištenje bilo kojeg NSAID-a (uključujući inhibitore COX-2) u bolesnika s popratnim kardiovaskularnim bolestima i bubrežnom patologijom treba provoditi s velikim oprezom.

Problem kardiovaskularne sigurnosti NSAID-a posebno je aktualan u reumatskim bolestima, kod kojih je sistemski upalni proces povezan s povećanim rizikom od vaskularnih incidenata (infarkt miokarda i moždani udar) bez obzira na “klasične” čimbenike rizika za aterotrombozu. Pozornost prema ovom problemu porasla je u vezi s rezultatima studije SNAGA (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), čija je analiza pokazala veću incidenciju infarkta miokarda u bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih inhibitorom COX-2 rofekoksibom (0,5%) u usporedbi sa „standardnim“ NSAID-om (naproksen) (0,1% ) ( str<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Drugi jednako važan aspekt ovog problema s praktičnog gledišta vezan je uz kombinirana primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i acetilsalicilne kiseline . Očito je da potreba za takvom terapijom može biti vrlo velika, s obzirom na stariju dob pacijenata koji su glavni „konzumenti“ NSAID-a, te visok rizik od kardiovaskularnih incidenata u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima. Budući da samo uzimanje niskih doza acetilsalicilne kiseline može uzrokovati razvoj teških komplikacija iz probavnog trakta, postavlja se prirodno pitanje koje su stvarne prednosti COX-2 inhibitora u odnosu na „standardne“ nesteroidne protuupalne lijekove kod pacijenata koji su prisiljeni uzimati niske doze acetilsalicilne kiseline. Dapače, prema studiji RAZRED značajno smanjenje incidencije teških gastroenteroloških nuspojava tijekom liječenja celekoksibom (u usporedbi s "neselektivnim" NSAID) otkriveno je samo u bolesnika koji nisu primali niske doze acetilsalicilne kiseline. Međutim, nedavna meta-analiza ispitivanja celekoksiba ukazuje na jasan trend prema smanjenju i simptomatskih nuspojava i teških gastrointestinalnih komplikacija pri liječenju inhibitorima COX-2 u usporedbi sa "standardnim" NSAID-ima. Učestalost teških gastroenteroloških komplikacija u bolesnika koji su primali niske doze acetilsalicilne kiseline bila je 51% manja kada su uzimali celekoksib nego NSAIL.

Pri odabiru nesteroidnih protuupalnih lijekova potrebno je uzeti u obzir da neki od njih (na primjer, ibuprofen i indometacin) imaju sposobnost poništiti "antitrombotski" učinak niskih doza acetilsalicilne kiseline, dok drugi (ketoprofen, diklofenak) također budući da "selektivni" inhibitori COX-2 ne pokazuju ovaj učinak. Nedavno je otkriveno da tijekom uzimanja ibuprofena postoji povećani rizik od kardiovaskularnih nesreća u usporedbi s uzimanjem drugih NSAIL-a. Stoga se bolesnicima s kardiovaskularnim čimbenicima rizika tijekom uzimanja NSAID (bez obzira na njihovu COX selektivnost) trebaju propisati niske doze acetilsalicilne kiseline. Najoptimalniji lijekovi za bolesnike koji uzimaju niske doze acetilsalicilne kiseline vjerojatno su inhibitori COX-2.

Patologija pluća

Otprilike 10-20% bolesnika s bronhijalnom astmom ima preosjetljivost na acetilsalicilnu kiselinu i nesteroidne protuupalne lijekove, što se očituje teškim pogoršanjem astme. Ova se patologija prije nazivala "bronhalna astma osjetljiva na aspirin", a trenutno "respiratorna bolest izazvana aspirinom". Utvrđeno je da inhibitori COX-2 (nimezulid, meloksikam, celekoksib, rofekoksib) nemaju unakrsnu reakciju s acetilsalicilnom kiselinom i nesteroidnim protuupalnim lijekovima u izazivanju egzacerbacije astme te su lijekovi izbora u ovoj kategoriji bolesnika.

Sanacija prijeloma

Nedavne studije su otkrile da su "standardni" NSAID i COX-2 inhibitori jednako štetni za cijeljenje prijeloma kod laboratorijskih životinja. Time je skrenuta pozornost na problem racionalne analgezije u bolesnika s prijelomima kostiju kostura, uključujući i osteoporotične. Klinički podaci o učinku nesteroidnih protuupalnih lijekova na cijeljenje prijeloma kostiju skeleta vrlo su oskudni. Preliminarni rezultati ukazuju na negativan učinak "standardnih" NSAID-a na cijeljenje prijeloma kralježaka i nepostojanje takvih učinaka za inhibitore COX-2. Sve dok ne bude dostupno više dokaza, i dalje treba preporučiti da se uporaba NSAID za analgeziju ograniči gdje je to moguće u bolesnika s prijelomima kostiju.

Zaključno, mora se naglasiti da je liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima i dalje teško područje farmakoterapije ljudskih bolesti. Pojava COX-2 inhibitora, s jedne strane, učinila je liječenje sigurnijim, as druge strane, privukla je pozornost na niz novih aspekata protuupalne i analgetske terapije NSAIL (Tablica 4). Nadamo se da će prikazani podaci omogućiti liječnicima da pruže kvalificiraniju skrb pacijentima s bolovima različite prirode i izbjegnu pogreške koje mogu dovesti do neželjenih posljedica za zdravlje, pa čak i život pacijenata.

Književnost:

1. Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi (Mogućnosti primjene u medicini). Moskva, Izdavačka kuća Anko, 2000., 143 str.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Selektivni inhibitori ciklooksigenaze2: novi izgledi za liječenje ljudskih bolesti. Terapeut. arhiva 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Specifični inhibitori COX 2: riješeni i neriješeni problemi. Klin. Farmakologija i terapija 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Specifični inhibitori cikloksigenaze 2: što smo naučili otkad su ušli u široku kliničku upotrebu? Curr. Opin. Reumatol., 2002.; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Osnove biologije i klinička primjena specifičnih inhibitora cikloksigenaze 2. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. Coxibs, selektivni inhibitori ciklooksigenaze 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 godina kasnije. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002;300:367375.

8. Bombardier C. Procjena gastrointestinalne sigurnosti koksiba utemeljena na dokazima. Am J Med 2002;89: (dodatak): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM i sur. Smanjen rizik od ulkusa gornjeg dijela probavnog sustava s celeksocibom: novi inhibitor COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Gastrointestinalni sigurnosni profil meloksikama: meta analiza i sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Am. J. Med., 1999.; 107 (6A): 48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Učinkovitost i podnošljivost meloksikama, preferencijalnog nesteroidnog protuupalnog lijeka COX 2. Clin. Istraga o drogama. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotektivna terapija i rizik od gastrointestinalnih ulkusa: smanjenje rizika COX 2 terapijom. J Rheumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Nesteroidni protuupalni lijekovi: ukupni rizik i upravljanje. Komplementarne uloge inhibitora COX 2 i inhibitora protonske pumpe. Gut 2003; 52: 600 808.

14. Nacionalni institut kliničke izvrsnosti. Smjernice za upotrebu selektivnih inhibitora ciklooksigenaze (COX) II, celekoksiba, rofekoksiba, meloksikama i etodolaka za osteoartritis i reumatoidni artritis. Smjernice za procjenu tehnologije br. 27. Publikacija londonske vlade, 2001.

15. Feuba DA. Gastrointestinalna sigurnost i podnošljivost neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova i selektivnih inhibitora cikloksigenaze 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69: (Dodatak 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi za reumatske bolesti: standardi liječenja. RMJ, 2001.; 9 (7 8); 265 270

17. Nasonov E.L. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova: terapijske perspektive. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Racionalna uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatologiji RMZh 2002; 10 (6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Analgetsko liječenje u reumatologiji: putovanje između Scile i Haribde. Klin. Pharmacol. Terapija 2002; 12 (1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selektivni inhibitori cikloksigenaze 2, aspirin i kardiovaskularne bolesti. Arthritis Rheum., 2003;48:1220.

21. Abramson SB Budućnost inhibicije ciklooksigenaze: kamo trebamo ići? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIL, gastroprotekcija i selektivni inhibitori cikloksigenaze II. Alimentarna farmacija. Ther., 2003;17(3):321332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celekoksib u usporedbi s diklofenakom i omeprazolom u smanjenju rizika od ponovnog krvarenja ulkusa u bolesnika s artritisom. Novi engl. J. Med., 2002.; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Dan RO. Utječu li nesteroidni protuupalni lijekovi na krvni tlak? Meta analiza. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL i sur. Početak antihipertenzivnog liječenja tijekom terapije nesteroidnim protuupalnim lijekovima. JAMA 1994;272:781 786.

26. Page J, Henry D. Konzumacija NSAIL-a i razvoj kongestivnog zatajenja srca u starijih osoba: nedovoljno prepoznat javnozdravstveni problem. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAID-i povezani s povećanim rizikom od kongestivnog zatajenja srca kod starijih pacijenata koji uzimaju diuretike Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Povezanost nesteroidnih protuupalnih lijekova s ​​prvom pojavom zatajenja srca i s ponovnim zatajenjem srca: Rotterdamska studija. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Mareev V.Yu. Interakcije lijekova u liječenju bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. 1. ACE inhibitori i aspirin. Ima li razloga za uzbunu? Srce 2002.; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. Područja novih interesa za analgeziju: kardiovaskularne komplikacije. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Bubrežni učinci neselektivnih NSAIL i koksiba. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Bubrežni i srodni kardiovaskularni učinci konvencionalnih i COX 2 specifičnih NSAID i analgetika koji nisu NSAID. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC i sur. Učestalost destabilizacije krvnog tlaka povezana s korištenjem rofekoksiba, celekoksiba, ibuprofena, diklofenaka i naproksena među populacijom osiguranika u SAD-u. 2002 EULAR godišnji kongres reumatologije, Stockholm. Švedska, SAT0338 (sažetak).

34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Učinci celekoksiba na ambulantni krvni tlak u bolesnika s hipertenzijom na ACE inhibitorima. Hipertenzija 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Kontroverze u selektivnoj inhibiciji COX 2 J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Dvosjekli mač COX 2 selektivnih NSAID-a CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problem aterotromboze u reumatologiji. Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti, 2003.7 (prihvaćen za objavljivanje).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Usporedba toksičnosti rofekoksiba i naproksena u gornjem dijelu probavnog sustava u bolesnika s reumatoidnim artritisom. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Tromboza u bolesnika s bolešću vezivnog tkiva liječenih specifičnim inhibitorima cikloksigenaze 2: prikaz četiri slučaja. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Rizik od kardiovaskularnih događaja povezanih sa selektivnim COX 2 inhibitorima. JAMA 2001.; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Sistemska biosinteza prostaciklina pomoću ciklooksigenaze (COX) 2: ljudska farmakologija selektivnih inhibitora COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. NSAID i selektivni COX 2 inhibitori: natjecanje između gastroprotekcije i kardioprotekcije. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Inhibitori ciklooksigenaze 2: Postoji li povezanost s koronarnim ili bubrežnim događajima. Curr. Ateroskleroza. Izvješće 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Usporedba tromboembolijskih događaja u bolesnika liječenih celekoksibom, specifičnim inhibitorom ciklooksigenaze 2, u odnosu na ibuprofen ili diklofenak. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Trenutni pogled na kardiovaskularne učinke koksiba. Clev Clin J Med 2002; (dodatak 1): SI 47 SI 52.

46. ​​Niz V, Hochberg MC. Rizik od kardiovaskularnih trombotičkih događaja sa selektivnim inhibitorima ciklooksigenaze 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Usporedba kardiovaskularnih trombotičkih događaja u bolesnika s osteoartritisom liječenih rofekoksibom u odnosu na neselektivne nesteroidne protuupalne lijekove (ibuprofen, diklofenak i nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloksikam ne povećava rizik od kardiovaskularnih nuspojava u usporedbi s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima: rezultati iz ispitivanja IMPROVE, multicentrične, randomizirane paralelne skupine, otvorene studije na 1309 pacijenata u kontroliranom okruženju. EULAR godišnji kongres reumatologije, Stockholm. Švedska, THU0259 (sadržaj).

49. Banvarth B, Dougados M. Kardiovaskularni trombotski događaji i COX 2 inhibitori: rezultati kod bolesnika s osteoartritisom koji primaju rofekoksib. J Reumatologija 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Povezanost između upotrebe naproksena i zaštite od akutnog infarkta miokarda. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i akutni infarkt miokarda. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Niži rizik od tromboembolijskih kardiovaskularnih događaja s naproksenom među pacijentima s reumatoidnim artritisom. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova na rizik od koronarne bolesti srca: spoj kliničkih farmakoloških i farmakoepidemioloških podataka. Clin Exp. Rheumatol. 2001.; 19 (dodatak 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K, et al. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od ozbiljne koronarne bolesti srca: opservacijska kohortna studija. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Učinci selektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 i naproksena na kratkoročni rizik od akutnog infarkta miokarda u starijih osoba. Arh. intern. Med., 2003.; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Rizik od gastrointestinalnog krvarenja kod dugotrajne upotrebe aspirina. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Upotreba aspirina može promijeniti isplativost COX 2 inhibitora. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Klinički vodič za odabir NSAID terapije. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinalna toksičnost s celekoksibom u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis: studija CLASS: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Celecoxid dugoročna studija sigurnosti artritisa. JAMA 2000.; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Učinkovitost, tolerancija i sigurnost gornjeg dijela probavnog sustava celekociba za liječenje osteoartritisa i reumatoidnog artritisa: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. BMJ 2002.; 325:18

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Inhibitori ciklooksigenaze i antitrombocitni učinak aspirina. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Usporedba učinaka ketoprofena na funkciju trombocita u prisutnosti i odsutnosti aspirina Am. J. Med., 2001.; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Visoka razina selektivnosti inhibitora ciklooksigenaze 2 povezana je sa smanjenom interferencijom inaktivacije trombocitne ciklooksigenaze 1 aspirinom. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Novi inhibitor ciklooksigenaze 2, rofekoksib (VIOXX), nije promijenio antitrombocitne učinke niske doze aspirina u zdravih dobrovoljaca. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Učinak ibuprofena na kardioprotektivni učinak aspirina. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Specifični inhibitori ciklooksigenaze 2 i aspirin=pogoršana respiratorna bolest. Arthritis Res., 2003.; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Uloga ciklooksigenaze 2 u obnovi kosti. Arthritis Res., 2003.; 5:5 7.

Osteoartritis je multifaktorijalna kronična progresivna bolest koju karakterizira neravnoteža između anaboličkih i kataboličkih procesa, prvenstveno u hijalinoj hrskavici. Osim hijalinske hrskavice kod osteoartritisa, patološki proces uključuje sinovijalnu membranu s razvojem različitih stupnjeva rekurentnog sinovitisa, kao i subhondralnu kost, zglobnu čahuru, intraartikularne ligamente i periartikularne mišiće.

Osteoartritis se javlja u bilo kojoj dobi, ali najčešće nakon 45-50 godina. U dobi iznad 70 godina radiološki znakovi osteoartritisa nalaze se u 90% žena i 80% muškaraca, au 20% njih osteoartritis je klinički manifestan. Bolovi i ograničena pokretljivost zglobova uzrokovani ovom bolešću oštro pogoršavaju kvalitetu života bolesnika i predstavljaju ozbiljan socioekonomski problem te su jedan od glavnih uzroka invaliditeta.

Cilj medikamentozne terapije osteoartritisa je smanjiti, pa čak i potpuno zaustaviti bolove u zglobovima i obnoviti njihovu funkciju, kao i spriječiti daljnje napredovanje ove bolesti ispravljanjem poremećenog metabolizma u hijalinoj hrskavici. Režim terapije lijekovima za osteoartritis uključuje dvije glavne klase lijekova:

• simptomatski lijekovi trenutnog djelovanja;
• lijekovi koji strukturno modificiraju hrskavicu.

Lijekovi druge klase usporavaju progresiju bolesti, odnosno imaju kondroprotektivni učinak. Takvi lijekovi prvenstveno uključuju strukturne analoge hrskavičnog tkiva, odnosno lijek Dona (viartril, artril, praxis, bioflex), čiji je aktivni sastojak glukozamin sulfat, kao i lijek structum, koji je hondroitin sulfat. Ovi lijekovi moduliraju bitne funkcije hondrocita u hrskavici oštećenoj osteoartritisom, potičući sintezu sulfatiranih i nesulfatiranih proteoglikana usporedivih s fiziološkim proteoglikanima, uključujući njihovu sposobnost stvaranja jakih kompleksa s hijaluronskom kiselinom.

Osim structuma i dona, drugorazredni lijekovi također uključuju rumalon, koji je ekstrakt hrskavičnog tkiva i koštane srži teladi; diacerin - inhibitor interleukina-1; nehidrolizabilni spojevi iz soje i avokada; pripravci hijaluronske kiseline.

Mnogi sporodjelujući lijekovi imaju ne samo kondroprotektivne, već i izravne protuupalne učinke.

Ali ipak, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju najupečatljiviji protuupalni učinak, bez kojeg je kompleksna terapija osteoartritisa nezamisliva. Njihovo propisivanje je opravdano činjenicom da, iako je osteoartritis degenerativna bolest, manifestacije sekundarnog sinovitisa ili upalnog procesa u periartikularnim mekim tkivima pogoršavaju njegovu progresiju. Zbog toga je koncept "osteoartritisa" prihvaćen u inozemstvu. Lijekovi ove skupine mogu brzo smanjiti intenzitet boli u zahvaćenim zglobovima, sve do potpunog ublažavanja, suzbiti eksudativne pojave i vratiti opseg pokreta, odnosno aktivno utjecati na glavne subjektivne i objektivne simptome osteoartritisa. Mnogi bolesnici s ovom bolešću gotovo stalno uzimaju NSAIL, budući da su to jedini lijekovi koji imaju izražen terapijski učinak i omogućuju pacijentima da zadrže sposobnost skrbi o sebi.

Trenutno je dobro poznato nekoliko skupina NSAIL-a, detaljno je proučena farmakokinetika, jasno su definirane indikacije za uporabu, režimi doziranja i raspon mogućih nuspojava.

Glavni predstavnici NSAIL su derivati ​​arilkarboksilnih kiselina (aspirin, natrijev salicilat, flufenaminska i mefenaminska kiselina), arilalkanske kiseline (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, tolmetin, indometacin, sulindak), enolikonske kiseline (fenilbutazon, piroksikam, meloksikam). Glavni mehanizam djelovanja NSAID-a je supresija biosinteze prostaglandina.

Kao što je poznato, prostaglandini se odlikuju širokim spektrom bioloških djelovanja. Oni su medijatori upalnih reakcija i pridonose razvoju edema i eksudacije, senzibiliziraju receptore na medijatore boli (histamine i bradikinin), a također snižavaju prag osjetljivosti na bol, povećavaju osjetljivost centara hipotalamusa na djelovanje pirogena. Prostaglandini također reguliraju veliki broj fizioloških procesa, uključujući motilitet crijeva, agregaciju trombocita, vaskularni tonus, funkciju bubrega, izlučivanje želučanog soka i trofiku želučane sluznice. Time postaje jasno zašto nesteroidni protuupalni lijekovi imaju ne samo terapeutske protuupalne, analgetske i antipiretičke učinke, već i brojne neželjene nuspojave.

Najčešće nuspojave su iz gastrointestinalnog trakta (GIT) koje se očituju u vidu želučane ili crijevne dispepsije, stvaranja erozija i čira na želucu i dvanaesniku. Zanimljivo je da je u Sjedinjenim Državama broj smrtnih slučajeva od gastrointestinalnih komplikacija povezanih s tradicionalnim NSAID-ima veći od smrti od raka vrata maternice, bronhijalne astme ili melanoma.

Poticaj za razvoj novih klasa nesteroidnih protuupalnih lijekova s ​​manjim spektrom nuspojava i dobrom podnošljivošću bilo je otkriće 1991. godine dvaju izoformi ciklooksigenaze (COX) - COX-1 i COX-2. Još ranije je J. Vane otkrio da je protuupalni učinak NSAID-a povezan sa supresijom COX-a, ključnog enzima u biosintezi prostaglandina. Godine 1995. iznesena je ideja da je COX-1 konstitutivni zaštitni enzim koji ima citoprotektivni učinak i prirodno je prisutan u mnogim tkivima tijela, dok COX-2 ima proupalno djelovanje i nakuplja se u visokim koncentracijama samo u područjima od upale. Istodobno je postalo jasno da su nuspojave NSAID-a povezane s inhibicijom COX-1, a njihov protuupalni učinak s inhibicijom COX-2. Stoga su učinkovitost i sigurnost NSAID-a povezane sa selektivnom supresijom COX-2 (b).

Suvremena patogenetska klasifikacija NSAID-a temelji se na njihovom učinku na pojedine COX izoferme. Dakle, većina donedavno korištenih NSAIL (derivati ​​indola, diklofenak natrij, ibuprofen, piroksikam itd.) su neselektivni COX inhibitori. Meloksikam i nimesulid su COX-2 selektivni lijekovi. Imaju određeni protuupalni učinak u dozama koje inhibiraju COX-2, a ipak uzrokuju značajnu inhibiciju COX-1. Nova klasa specifičnih inhibitora COX-2 uključuje celekoksib (Celebrex) i rofekoksib. Kao što se može vidjeti iz definicije, specifični COX-2 inhibitori djeluju samo na COX-2 i ne utječu na COX-1.

Celebrex je prihvaćen za kliničku upotrebu tek u prosincu 1998. Ovaj lijek je prvi specifični COX-2 inhibitor posebno dizajniran za smanjenje broja nuspojava (u usporedbi s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima). Farmakokinetička svojstva Celebrexa proučavana su kod zdravih ljudi. Kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija u plazmi pojavljuje se nakon 3 sata. 90% doze lijeka metabolizira se u jetri i izlučuje u žuč. Sposobnost vezanja proteina ovog NSAID-a doseže 97%, a poluživot je 10-12 sati. Trajanje djelovanja Celebrexa je 11 sati. Lijek je slabo topljiv u vodi i stoga se koristi samo interno. Antacidi smanjuju bioraspoloživost lijeka, a unos hranom je povećava za 10-20%. Farmakokinetika ne ovisi o dobi, što je osobito važno s obzirom na stariju dob bolesnika s osteoartritisom. U liječenju osteoartritisa dnevna doza Celebrexa obično ne prelazi 200-400 mg, ali češće se propisuje 200 mg jednom dnevno ili 100 mg dva puta dnevno. Najbolje je lijek uzimati s hranom, iako preporuke tvrtke koja proizvodi Celebrex pokazuju da njegova primjena ne ovisi o unosu hrane.

Placebom kontrolirane i komparativne studije (s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima) pokazale su visoku terapijsku učinkovitost Celebrexa u bolesnika s osteoartritisom zglobova koljena i kuka. Pokazalo se da je ovaj lijek u dozi od 200 ili 400 mg dnevno usporediv po svom protuupalnom i analgetskom djelovanju s 1000 mg naproksena, 150 mg diklofenaka ili 2400 mg ibuprofena. Imao je pozitivan učinak na takve pokazatelje patološkog procesa kao što su jačina bolova u zglobovima, jačina i trajanje jutarnje ukočenosti, opća aktivnost bolesti koju procjenjuju liječnik i pacijent, kao i WOMAC indeks i funkcija zahvaćenog zgloba. zglobova. Istovremeno, lijek je pouzdano promijenio njihove vrijednosti. U velikoj većini bolesnika sa sekundarnim sinovitisom uočena je rezolucija eksudativnih fenomena u zglobovima koljena.

Za razliku od standardnih nesteroidnih protuupalnih lijekova koji inhibiraju sintezu proteoglikana u artritiziranoj hrskavici i time dodatno pridonose progresivnoj degeneraciji hrskavice, Celebrex djeluje hondroneutralno, a možda čak i sprječava lizu hondrocita te sudjeluje u obnavljanju hrskavice nakon oštećenja. . Iz toga proizlazi da se, ako je potrebno, može koristiti dugo (više tjedana ili čak mjeseci) bez ikakvog negativnog učinka na tkivo zahvaćenog zgloba.

Celebrex, koji ima istu terapijsku učinkovitost kao i drugi NSAIL, karakterizira veća podnošljivost i sigurnost primjene. Prilikom uzimanja lijeka moguće je razviti takve nuspojave kao što su bolovi u trbuhu, proljev, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, rinitis, sinusitis. Međutim, učestalost ovih reakcija nije statistički značajna u usporedbi s placebom.

U slučajevima kada je ovaj lijek korišten tjedan dana u visokim i ultravisokim dozama, prema endoskopskom praćenju nije otkrivena gastrointestinalna toksičnost. Učestalost ulkusa želuca i dvanaesnika s 200 mg Celebrexa, 1000 mg naproksena i 2400 mg ibuprofena primijenjenih kontinuirano tijekom tri mjeseca bila je 7,5%, 36,4%, odnosno 23,3%.

Primjena specifičnih inhibitora COX-2 u bolesnika s osteoartritisom opravdana je i činjenicom da su kompatibilni s drugim lijekovima. To omogućuje adekvatno i pravodobno liječenje popratnih bolesti, koje se prirodno javljaju kod starijih osoba.

Književnost

1. Nasonov E. L. Specifični inhibitori ciklooksigenaze-2 i upale: izgledi za korištenje lijeka Celebrex // Ruska reumatologija. 1999. br.4. str. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Moderna farmakoterapija osteoartritisa // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitori ciklooksigenaze-2: sigurnost i učinkovitost // Ann. Farmakoterapija. 1999. 33: 979-988.
4. Informacije o Proizvodu. Celebrex (celekoksib kapsule). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Niz F. Učinkovitost specifične inhibicije COX-2 kod mišićno-koštane boli i upale: kliničko ažuriranje. COX-2 specifična inhibicija. Satelitski simpozij na 2000. National Scene Mitting ACR. Philadelphia, 2000., 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Budućnost NSAID terapije: selektivni COX-2 inhibitori // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

Bilješka

• Osteoartritis je multifaktorska kronična progresivna bolest.
• Cilj terapije lijekovima za osteoartritis je smanjiti ili ukloniti bolove u zglobovima i vratiti funkciju zglobova.
• Temelj terapije osteoartritisa su lijekovi koji strukturno modificiraju hrskavicu i nesteroidni protuupalni lijekovi
• Učinkovitost i sigurnost NSAID-a povezana je sa selektivnom inhibicijom COX-2.
• Celebrex je prvi specifični inhibitor COX-2.

ZA POMOĆ PRAKTIČARU

© KARATEEV A.E., 2014 UDK 615.276.036.06

SELEKTIVNI INHIBITORI CIKLOOKSIGENAZE-2 I “ZAŠTIĆENI” NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI: DVIJE METODE ZA PREVENCIJU KOMPLIKACIJA S LIJEKOVIMA

Karateev A.E.

FSBI Istraživački institut za reumatologiju nazvan po. V.A. Nasonova" RAMS, Moskva

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) nezaobilazno su sredstvo za kontrolu akutne i kronične boli. Naširoko se koriste za bolesti mišićno-koštanog sustava, kao i za ublažavanje bolova nakon ozljeda i kirurških intervencija. Nažalost, NSAID mogu uzrokovati niz nuspojava specifičnih za klasu, primarno utječući na gastrointestinalni trakt (GIT) i kardiovaskularni sustav (CVS). Najpoznatija komplikacija je NSAID gastropatija, koja se manifestira razvojem želučanog i/ili duodenalnog ulkusa, krvarenja, perforacije i opstrukcije gastrointestinalnog trakta. Prevencija NSAID gastropatije temelji se na 2 glavne metode: prelazak na nove, sigurnije lijekove ili propisivanje snažnih antiulkusnih lijekova zajedno s NSAID-ima.

Primjena koksiba kao metoda prevencije gastrointestinalnih komplikacija. Glavna prednost "koksiba" (od engleske kratice COX) - inhibitora aktivnosti ciklooksigenaze (COX) - je selektivnost učinka na različite oblike COX: u terapijskim dozama nemaju gotovo nikakav učinak na fiziološki enzim COX-1. , potiskujući samo njegovu inducibilnu varijantu COX-2 . Time se smanjuje negativan utjecaj NSAID-a na zaštitni potencijal sluznice probavnog sustava i smanjuje vjerojatnost njezina oštećenja.

U Rusiji obitelj koksiba predstavljaju dva lijeka - celekoksib i etorikoksib, koji su podvrgnuti ozbiljnim ispitivanjima kako bi dokazali svoju superiornost u usporedbi s neselektivnim inhibitorima COX-2 (n-NSAID).

Sigurnost celekoksiba potvrđuju 2 velika randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) - CLASS i SUCCESS-1. U prvom od njih celekoksib (800 mg/dan), kao i komparatori - diklofenak (150 mg/dan) i ibuprofen (2400 mg/dan), propisivani su tijekom 6 mjeseci za približno 8000 bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA) i osteoartritis (OA). Prema indikacijama se mogla propisati niska doza aspirina - LDA (325 mg/dan ili manje), što je u konačnici primilo oko 20% sudionika. Ukupno se-

Ozbiljne gastrointestinalne komplikacije javile su se u 0,76% bolesnika koji su primali celekoksib i u 1,45% bolesnika u aktivnoj kontrolnoj skupini. Pokazalo se da je ova razlika statistički beznačajna, ali je bila značajna kod osoba koje nisu primile NDA: 0,44% naspram 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni celekoksiba potvrđuje meta-analiza 31 RCT (ukupno 39 605 pacijenata): opasne gastrointestinalne komplikacije tijekom uzimanja ovog lijeka javljale su se više od 2 puta rjeđe nego u kontrolnoj skupini (0,4% i 0,9). % respektivno) .

Prednosti celekoksiba pokazale su 2 RCT-a (3 i 6 mjeseci, n = 1059), koji su proučavali dinamiku endoskopske slike gornjeg gastrointestinalnog trakta tijekom uzimanja ovog lijeka (400 mg), naproksena (1000 mg) i diklofenaka ( 150 mg/dan). Kao rezultat toga, ulkusi želuca/dvanaesnika javili su se u 4 i 25% (p = 0,001), odnosno 4 i 15% (p = 0,001).

U posljednje vrijeme, pri procjeni negativnog utjecaja nesteroidnih protuupalnih lijekova na gastrointestinalni trakt, sve se više pažnje posvećuje riziku od razvoja patologije tankog crijeva s povećanjem njegove propusnosti i kronične upale povezane s prodorom bakterija ili njihovih komponenti sadržanih u himusa u stijenku crijeva (NSAID enteropatija). Ova komplikacija može se manifestirati teškim krvarenjem, perforacijom i strikturama; međutim, njegov najkarakterističniji simptom je subklinički gubitak krvi, što dovodi do razvoja kronične anemije uzrokovane nedostatkom željeza (IDA). Potonji značajno pogoršava stanje bolesnika, smanjujući kisikov kapacitet krvi i otpornost na stres, što u konačnici određuje povećani rizik od kardiovaskularnih nesreća.

Sveobuhvatan pristup procjeni gastrointestinalnih komplikacija koristili su G. Singh i sur.,

koji su proveli meta-analizu 52 RCT-a (n = 51 048) uspoređujući celekoksib s placebom i n-NSAID-ima. Ukupna incidencija gastrointestinalnog krvarenja, perforacije, želučanog i duodenalnog ulkusa te IDA bila je 1,8% tijekom uzimanja celekoksiba. Ova stopa nije bila značajno viša nego kod placeba (1,2%), ali mnogo niža nego kod n-NSAID (5,3%, p< 0,0001) .

Sumarna procjena učinka NSAID-a na gastrointestinalni trakt provedena je u CONDOR RCT. U ovoj studiji, 4481 bolesnika s RA ili OA s visokim rizikom od NSAID gastropatije, koji nisu zaraženi Helicobacter pylori, uzimali su celekoksib (400 mg) ili diklofenak (150 mg/dan) i omeprazol (20 mg/dan) tijekom 6 mjeseci. Pokazalo se da je broj ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni kombinacije diklofenaka i omeprazola značajno veći nego pri primjeni celekoksiba: čir na želucu/dvanaesniku javio se u 20 i 5 bolesnika, IDA - u 77 i 15, a prekid liječenja zbog komplikacija bio je potrebna u 8% odnosno 6% pacijenata (str< 0,001) .

Daljnja potvrda relativne sigurnosti celekoksiba za stanje tankog crijeva bio je rad J. Goldsteina i sur. , koji se temelji na korištenju tehnika endoskopije video kapsule. U ovom je ispitivanju 356 dobrovoljaca primalo celekoksib (400 mg), naproksen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) ili placebo tijekom 2 tjedna. Nije bilo razlika u učinku na stanje gornjeg gastrointestinalnog trakta među skupinama, ali u pogledu oštećenja tankog crijeva situacija je bila drugačija. U skupini liječenoj celekoksibom broj bolesnika s oštećenjem sluznice tankog crijeva bio je značajno manji nego u skupini liječenoj naproksenom (16 i 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Nova potvrda dobrobiti celekoksiba bila je studija GI-REASONS tijekom koje je procijenjena sigurnost ovog lijeka u 4035 bolesnika s OA koji su ga primali 6 mjeseci. Kontrolnu skupinu činilo je 4032 bolesnika s OA, kojima su propisani različiti lijekovi

Celekoksib H. pylori -

Riža. 1. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija, uključujući smanjenje razine hemoglobina za više od 20 g/L, tijekom 6 mjeseci celekoksiba i tradicionalnih nesteroidnih protuupalnih lijekova, ovisno o infekciji H. pylori: GI-REASONS RCT (n = 8067).

osobni n-NSAID. Značajke ovog rada uključivale su uzimanje u obzir infekcije H. pylori (ovaj mikroorganizam otkriven je u približno 33,6% sudionika), dopuštenje za korištenje inhibitora protonske pumpe (PPI) i blokatora H2 receptora (primilo ih je 22,4% i 23,8% pacijenata) i isključenje uzimanja NDA. Glavni sigurnosni ishod bila je učestalost gastrointestinalnih komplikacija, uključujući epizode pada razine hemoglobina za više od 2 g/dL, što bi moglo biti povezano s oštećenjem gastrointestinalne sluznice. Klinički značajne gastrointestinalne komplikacije javljale su se znatno rjeđe pri primjeni celekoksiba (1,3% odnosno 2,4%, p< 0,001) (рис. 1).

Studija GI-REASONS, kao i CONDOR, jasno podupire vrhunsku sigurnost celekoksiba u usporedbi s tradicionalnim NSAID-ima, uključujući situacije koje simuliraju kliničku praksu u stvarnom svijetu.

Etorikoksib je, kao i celekoksib, razvijen kako bi se poboljšala sigurnost terapije NSAIL. Sada je to postala krajnja točka razvoja koncepta selektivnih COX-2 inhibitora: omjer inhibitornih koncentracija COX-1/COX-2 za etorikoksib je oko 100, dok je za celekoksib samo oko 6.

Prve studije jasno su potvrdile visoku razinu sigurnosti etorikoksiba. Tako je meta-analiza RCT-ova dovršena do 2003. godine, koja je uspoređivala etorikoksib i n-NSAID (n = 5441), pokazala značajno manju učestalost opasnih gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni novog lijeka. Ukupna incidencija krvarenja, perforacije i klinički značajnih ulkusa tijekom uzimanja etorikoksiba (60-120 mg) bila je 1,24%, pri korištenju usporednih lijekova (diklofenak, naproksen, ibuprofen) - 2,48% (p< 0,001) .

Ozbiljne dokaze o većoj sigurnosti etorikoksiba pružila su 2 velika 12-tjedna RCT-a (n = 742 i n = 680), koja su procijenila incidenciju endoskopskih ulkusa gornjeg gastrointestinalnog trakta u bolesnika s RA i OA koji su uzimali etorikoksib ( 120 mg), ibuprofen (2400 mg), naproksen (1000 mg) ili placebo. Ova komplikacija tijekom uzimanja etorikoksiba uočena je u 8,1 i 7,4% bolesnika, tj. više od 2 puta rjeđe nego kod uzimanja n-NSAIL (17 i 25,3%, p< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Međutim, jasna linija dokaza o dobrobiti etori-koksiba poremećena je objavom rezultata MEDAL-a, najvećeg RCT-a za NSAID do danas. Eksplicitni cilj ove studije bio je dokazati da etorikoksib nije opasniji za kardiovaskularne bolesti od tradicionalnih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Sudionici MEDAL-a uključivali su 34 701 bolesnika s OA i RA koji su primali etorikoksib (60 ili 90 mg) ili diklofenak (150 mg/dan) najmanje 1,5 godinu. U isto vrijeme, pacijenti, ako je indicirano, mogu koristiti PPI i LDA. u ito-

Glavni rezultat je postignut: pokazalo se da je broj kardiovaskularnih nesreća (uključujući smrt) pri korištenju etorikoksiba i diklofenaka gotovo isti.

Međutim, podaci o učestalosti ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija neugodno su iznenadili organizatore MIDAL-a. Iako je njihova ukupna učestalost kod primjene etorikoksiba bila značajno niža nego kod primjene diklofenaka (1 i 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Unatoč tome, ne može se reći da rezultati MEDAL-a u potpunosti brišu podatke prethodnih studija, ali nas navode na pomisao da ne poznajemo sve aspekte razvoja gastrointestinalnih komplikacija povezanih s primjenom NSAIL-a, te da s njihovim dugotrajnim dugotrajnoj primjeni mogu početi djelovati patogenetski čimbenici.nije značajno za njihovu relativno kratkotrajnu primjenu.

Stoga postoje dobri dokazi koji upućuju na značajno smanjenje rizika od ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija i bolju podnošljivost koksiba (celekoksib i etorikoksib) u usporedbi s n-NSAID-ima. Dokazi o dobrobiti celekoksiba su jasniji; lijek se pokazao sigurnijim u odnosu na komplikacije ne samo u gornjim, već iu donjim dijelovima gastrointestinalnog trakta.

Nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni celekoksiba potvrđuju podaci iz populacijskih studija. Krajem 2012. godine objavljena je meta-analiza 28 epidemioloških studija (izvedenih od 1980. do 2011.) u kojima se procjenjuje razvoj gastrointestinalnih komplikacija pri primjeni različitih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Celekoksib je pokazao minimalni relativni rizik (RR) za gastrointestinalne komplikacije od 1,45; opasnost je bila jasno veća s ibuprofenom (1,84), diklofenakom (3,34), meloksikamom (3,47), nimesulidom (3,83), ketoprofenom (3,92), naproksenom (4,1) i indometacinom (4,14). Autori ove studije identificirali su isti nizak rizik od gastrointestinalnih komplikacija kao i kod celekoksiba za jednog od predstavnika tradicionalnih NSAIL, aceklofenak (1,43).

Celekoksib je, uza sve svoje prednosti, daleko od idealnog. U visokorizičnim okruženjima (osobito kod pacijenata koji su imali komplicirane čireve ili uzimaju NDA) može izazvati ozbiljne gastrointestinalne komplikacije. U tom smislu, vrlo

Indikativni su podaci F. Chena i sur. . Ova je studija uključila 441 bolesnika s reumatskim bolestima koji su u anamnezi imali ozbiljno krvarenje iz ulkusa gornjeg dijela probavnog sustava kao posljedica primjene NSAID-a. Nakon uspješnog zacjeljivanja ulkusa i eradikacije H. pylori, svi su bolesnici primali celekoksib (400 mg/dan) ili bez dodatne profilakse ili u kombinaciji s esomeprazolom (20 mg) tijekom 12 mjeseci. Tijekom razdoblja promatranja ponovno krvarenje javilo se u 8,9% bolesnika koji su primali samo celekoksib i ni u jednog bolesnika koji je primao celekoksib s esomeprazolom.

Glavni nedostatak celekoksiba i etorikoksiba je to što spadaju u visoko selektivne COX-2 inhibitore – onu vrstu NSAIL-a, zahvaljujući kojoj je svjetska medicinska zajednica saznala da NSAID-i mogu uzrokovati kardiovaskularne komplikacije.

Dakle, rezultati MEDAL studije, iako nisu pokazali povećanje broja kardiovaskularnih incidenata uz primjenu etorikoksiba, ipak su otkrili njegov definitivno negativan učinak na progresiju arterijske hipertenzije. Osim toga, populacijske studije i meta-analize RCT-a ukazuju na značajan kardiovaskularni rizik povezan s upotrebom ovog lijeka.

Treba napomenuti da mnogi stručnjaci smatraju celekoksib, za razliku od drugih koksiba, prilično sigurnim za kardiovaskularne bolesti. Ovu činjenicu potvrđuje niz populacijskih studija koje su P. McGettigan i D. Henry pregledali u dobro poznatom sustavnom pregledu (uključujući meta-analizu). Autori su procijenili podatke iz 30 studija slučaja-kontrole, uključujući 184 946 bolesnika s kardiovaskularnim komplikacijama, i 21 kohortnu studiju (s ukupno više od 2,7 milijuna pacijenata) provedenih do 2011. Ukupni rizik od kardiovaskularnih komplikacija (RR) s upotrebom celekoksiba bio je 1,17 (1,08-1,27); to je bilo nešto više nego kod naproksena - 1,09 (1,02-1,16) i jednako kao kod ibuprofena - 1,18 (1,11-1,25). Pri korištenju drugih NSAID-a ova je vrijednost bila lošija - 1,20 (1,07-1,33) za meloksikam, 1,30 (1,19-1,41) za indometacin, 1,40 (1,27-1,55 ) za diklofenak i 2,05 (1,45-2,88) za etorikoksib.

Međutim, ne mogu se zanemariti brojne ozbiljne studije koje pokazuju da celekoksib može povećati rizik od kardiovaskularnih nezgoda. Tako su 2011. S. Trelle i sur. objavljeni su rezultati meta-analize 31 RCT-a (ukupno 116 429 pacijenata), koji su proučavali sigurnost celekoksiba, etorokoksiba, lumirokoksiba i rofekoksiba; Razni n-NSAID i placebo služili su kao kontrole. Kriterij procjene bio je rizik od razvoja infarkta miokarda, moždanog udara i smrti uslijed kardiovaskularnih komplikacija. Prema dobivenim podacima, rizik od razvoja infarkta miokarda u pozadini

celekoksib je bio veći od etorikoksiba (OR 1,35 i 0,75), kao i od komparatora diklofenaka (0,82) i naproksena (0,82), ali niži od ibuprofena (1,61). Najvažnije, celekoksib je bio povezan s povećanim rizikom od smrti (2,07), posebno u usporedbi s naproksenom (0,98). Istina, bila je nešto manja nego kod primjene ibuprofena (2,39) i značajno niža nego kod primjene diklofenaka (3,98) i etorikoksiba (4,07).

Nešto veća incidencija tromboembolijskih komplikacija tijekom uzimanja celekoksiba prikazana je u nekim RCT-ovima. Tako je u gore navedenoj studiji SUCCESS-1 zabilježeno 10 slučajeva infarkta miokarda kod pacijenata koji su primali celekoksib (0,55 na 100 pacijenata/godina), a kod onih koji su primali naproksen ili diklofenak - samo 1 (0,11 na 100 pacijenata/godina). ; razlika nije značajna (p = 0,11). U studiji GI-REASONS, incidencija kardiovaskularnih komplikacija tijekom uzimanja celekoksiba i n-NSAID-a nije se razlikovala: 0,4 i 0,3%, međutim, samo u onih koji su primali celekoksib bile su epizode smrti od kardiovaskularnih komplikacija (3 slučaja) i egzacerbacije koronarne bolesti. bolesti srca koje zahtijevaju revaskularizaciju (4 slučaja).

Još jedan dokaz mogućeg negativnog učinka celekoksiba na kardiovaskularni sustav bila je opsežna populacijska studija G. Gislasona i sur. . Autori su proučavali odnos između uzimanja NSAIL i rizika od smrti kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda. Ispitivanu skupinu činilo je 58 432 bolesnika koji su uspješno prošli liječenje nakon prvog infarkta miokarda u razdoblju od 1995. do 2002. godine. Naknadno je 9 773 bolesnika doživjelo drugi infarkt miokarda, a 16 573 bolesnika je umrlo. Kao što je analiza pokazala, uzimanje bilo kojeg NSAID-a bilo je povezano sa značajnim rizikom smrti kod pacijenata. Kod primjene celekoksiba opasnost je bila najveća (s izuzetkom rofekoksiba) - HR 2,57; za diklofenak je ta brojka bila 2,40, a za ibuprofen - 1,50.

Stoga je očito da je celekoksib danas priznati zlatni standard za gastrointestinalnu podnošljivost. Ipak, uporaba celekoksiba ne može se, naravno, smatrati rješenjem problema sigurne uporabe NSAID-a.

Fiksna kombinacija neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova i lijekova protiv ulkusa. Drugi način sprječavanja NSAID gastropatije je uporaba gastroprotektora namijenjenih zaštiti gastrointestinalnog trakta od negativnih posljedica uzimanja NSAID. Prvi od njih bio je sintetski analog PGE2, misoprostol, koji je eliminirao štetne učinke blokade COX-1, čime je spriječio razvoj gastrointestinalnih komplikacija povezanih s uzimanjem NSAID-a. Glavni dokaz njegove učinkovitosti bio je 12-mjesečni RCT MUCOSA, koji je uključio 8843 bolesnika s RA koji su primali NSAIL u kombinaciji s mi-

zoprostol (200 mcg 4 puta dnevno) ili placebo. Mizoprostol je značajno smanjio rizik od gastrointestinalnih komplikacija: na primjer, krvarenje i perforacija pojavili su se u 0,76% bolesnika u skupini s aktivnom terapijom i u 1,5% u kontrolnoj skupini (p< 0,05) .

Nakon toga, na temelju ovog gastroprotektora, stvoreni su "zaštićeni" NSAID, kao što je arthro-tek, koji sadrži 50 mg diklofenak natrija i 200 mcg misoprostola.

Nažalost, misoprostol se slabo podnosi i često uzrokuje dispepsiju i proljev. Nuspojave i neprikladna primjena značajno su ograničili njegovu primjenu u stvarnoj praksi, osobito nakon pojave selektivnih COX-2 inhibitora i široke primjene IPP-a.

IPP su brzo stekli popularnost kao učinkoviti i praktični gastroprotektori. Niz opsežnih RCT studija jasno je potvrdio njihovu učinkovitost u liječenju i prevenciji NSAID gastropatije, ali unatoč tome, problem NSAID gastropatije nije u potpunosti riješen, a jedan od glavnih razloga za to je nedostatak pridržavanja pacijenata terapija.

Nažalost, značajan dio pacijenata koji imaju ozbiljne čimbenike rizika za gastrointestinalne komplikacije i redovito koriste nesteroidne protuupalne lijekove ne uzimaju gastroprotektivne lijekove koji su im propisani. To može biti zbog određene neugodnosti za pacijente ("uzmite dvije tablete umjesto jedne"), povećanja troškova liječenja, kao i nedostatka motivacije u slučaju kada uzimanje NSAID-a nije popraćeno nikakvim neugodnim simptomima ( “Zašto uzimati gastroprotektor?”, ako me ne boli trbuh?”). Osim toga, stariji pacijenti mogu jednostavno zaboraviti i preskočiti uzimanje preventivnih lijekova.

Ovaj problem dobro ilustrira rad američkih znanstvenika J. Goldsteina i sur. koji su procijenili pridržavanje gastroprotektivne terapije u kohorti od 144 203 bolesnika s reumatskim bolestima koji su uzimali NSAIL. IPP ili H2-blokatori snažno su preporučeni u 1,8% bolesnika zbog ozbiljnog rizika od gastrointestinalnih komplikacija, no utvrđeno je da gotovo trećina (32%) bolesnika neredovito ili uopće ne koristi gastroprotektore. I to je dovelo do najneugodnijih posljedica: rizik od gastrointestinalnog krvarenja kod ljudi koji se nisu pridržavali gastroprotektivne terapije bio je 2,5 puta veći nego kod pacijenata koji su pažljivo slijedili liječnički recept.

Ključ za rješavanje problema povećanja adherencije bolesnika može biti primjena kombiniranih lijekova koji sadrže nesteroidne protuupalne lijekove i lijek protiv čira. Oživljavanje ideje o “zaštićenom NSAID-u” dogodilo se 20 godina nakon nastanka artro-teka, a glavni razlog tome bio je pad interesa za selektivne COX-2 inhibitore nakon “koksib krize”.

Danas mnogi stručnjaci smatraju da glavni čimbenik koji ograničava upotrebu NSAID nije patologija gastrointestinalnog trakta, već opasnost od kardiovaskularnih nesreća. Uostalom, učinkovita metoda za prevenciju kardiovaskularnih komplikacija povezanih s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, nažalost, još nije razvijena. jedina učinkovita metoda za prevenciju tromboembolijskih komplikacija je propisivanje antitrombotika, kao što je NDA, što naglo povećava vjerojatnost gastrointestinalnih komplikacija.

Iako je negativan učinak na kardiovaskularni sustav jedna od nuspojava specifičnih za klasu NSAID-a, među njima postoje lijekovi kod kojih je rizik od razvoja ove komplikacije prilično nizak. Riječ je o tradicionalnim (neselektivnim) NSAIL-ima, a priznati lider među njima, prema brojnim populacijskim i kliničkim studijama, je naproksen. Nakon ovog lijeka slijede ibuprofen i ketoprofen, čija je primjena također povezana s relativno niskom učestalošću kardiovaskularnih komplikacija.

Upravo je ove lijekove najpoželjnije koristiti za stvaranje kombiniranih proizvoda. IPP su najprihvatljiviji kao gastroprotektori: učinkoviti su, jednostavni za primjenu i dobro se podnose. Istina, IPP mogu imati svoje nuspojave, poput određenog povećanja učestalosti crijevnih infekcija, vanbolničke upale pluća, promjena u metabolizmu klopidagrela i metotreksata. Osim toga, posljednjih se godina raspravlja o mogućem negativnom utjecaju dugotrajne primjene IPP-a na progresiju postmenopauzalne osteoporoze i povećan rizik od osteoporotičkih prijeloma. Istodobno, njihova visoka učinkovitost u sprječavanju opasnih gastrointestinalnih komplikacija u potpunosti kompenzira relativno nizak rizik od mogućih nuspojava uzrokovanih samim IPP-ima.

Ideja o kombiniranoj primjeni „kardiosigurnog“ n-NSAID-a i PPI-a, koji bi eliminirao negativne posljedice uzimanja prvog lijeka na gastrointestinalni trakt, implementirana je pri stvaranju fiksne kombinacije naproksena i esomeprazola (FCNE, Vimovo™).

Kako bi se potvrdilo smanjenje incidencije gastrointestinalnih komplikacija primjenom novog lijeka, provedena su 2 velika 6-mjesečna RCT-a (n = 854). Ove studije uspoređivale su FKNE i konvencionalni enterički naproksen. Prema dobivenim rezultatima, učestalost ulkusa želuca i dvanaesnika koji su se javili tijekom uzimanja FKNE bila je 4,6% u prvoj studiji, a 8,1% u drugoj. U bolesnika koji su primali samo naproksen ulkusi su otkriveni nekoliko puta češće (28,2 odnosno 30%, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Ukupna podnošljivost novog lijeka, koja je uvelike određena razvojem dispepsije, također se pokazala znatno boljom. Broj prekida zbog štetnih gastrointestinalnih učinaka u bolesnika koji su uzimali FKNE bio je 3,2 i 4,8%, u onih koji su primali samo naproksen - 12% i 11,9% (p< 0,001) .

Druga faza proučavanja vrijednosti FCNE-a bila je njegova usporedba s celekoksibom, lijekom koji se, kao što je gore navedeno, s pravom smatra najsigurnijim među svim NSAID-ima s obzirom na rizik od razvoja nuspojava gastrointestinalnog trakta.

Usporedba FCNE-a i celekoksiba provedena je u dva identično dizajnirana 12-tjedna RCT-a (n = 619 i n = 610). Ispitivane skupine sastojale su se od bolesnika s OA kojima je propisan FKNE (1 tableta 2 puta dnevno), celekoksib (200 mg/dan) ili placebo. Novi lijek nije bio inferioran u učinkovitosti od usporednog lijeka. Što se tiče podnošljivosti, bila je bolja (neznačajna) pri korištenju kombiniranog lijeka. Tako je broj povlačenja zbog gastrointestinalnih komplikacija tijekom uzimanja FKNE, celekoksiba i placeba bio 1,2, 1,6 i 2,4% u prvoj studiji, te 0,8, 3,7 i 2 u drugoj studiji.5%.

Istovremeno s FKNE, pušten je još jedan kombinirani lijek koji sadrži ketoprofen (u dozi od 100, 150 i 200 mg) u kombinaciji s omeprazolom. Općenito, ovaj se projekt može ocijeniti obećavajućim, uzimajući u obzir činjenicu da je ketoprofen učinkovit analgetik, a uspješan oblik doziranja s polaganim otpuštanjem aktivne tvari omogućuje uzimanje jednom dnevno; međutim, ozbiljne kliničke studije koje bi pokazale sigurnost novog lijeka još nisu provedene, tako da je još uvijek teško prosuditi njegove prednosti.

Jedina alternativa IPP-u kao gastroprotektoru može biti blokator H2 receptora famotidin. Dokazi o njegovoj učinkovitosti proizašli su iz 6-mjesečnog RCT-a u kojem je 285 pacijenata koji su uzimali NSAIL primalo famotidin (80 mg, 40 mg) ili placebo. Do kraja razdoblja promatranja broj želučanih/duodenalnih ulkusa iznosio je 10, 17 odnosno 33%. Ta se razlika, međutim, pokazala značajnom samo za famotidin u dozi od 80 mg (^< 0,05) .

Čini se da nema velikih RCT-ova koji su izravno uspoređivali famotidin i PPI za prevenciju NSAID gastropatije. Ipak, njihova se učinkovitost može usporediti na temelju rezultata studije E N i sur. . Ispitivanu skupinu činilo je 311 bolesnika s koronarnom bolesti srca kojima je propisana kombinacija NDA i clopid-Grel; Osim toga, tijekom razvoja akutnog koronarnog sindroma, primijenjen je tijek enoksiparina ili trombolize. Kako bi se spriječile gastrointestinalne komplikacije tijekom cijelog trajanja antitrombocitne terapije (od 4 do 52 tjedna), pacijentima je propisan famotidin (40 mg/dan) ili esomeprazol (20 mg/dan). Kao rezultat toga, želudac

u kombinaciji naproksen u kombinaciji ibuprofen s esomeprazolom s famotidinom

Riža. 2. Rezultati 6-mjesečnih kliničkih ispitivanja fiksnih kombinacija NSAIL i gastroprotektora: naproksen 500 mg u kombinaciji s esomeprazolom 20 mg 2 puta na dan (n = 854) i ibuprofen 800 mg u kombinaciji s famotidinom 26,6 mg 3 puta na dan ( n = 1382).

intestinalno krvarenje razvilo se u 9 bolesnika koji su primali famotidin (6,1%) i samo u 1 (0,6%) bolesnika koji je primao esomeprazol^< 0,001) .

Dakle, famotidin je očito inferioran u odnosu na PPI u smislu preventivnog učinka protiv komplikacija povezanih s uzimanjem LDA. Što se tiče NSAID gastropatije, situacija nije sasvim jasna, ali famotidin vjerojatno neće imati koristi u ovom slučaju. Istodobno, brojni stručnjaci smatraju važnu prednost famotidina odsutnošću komplikacija svojstvenih IPP-u, i što je najvažnije, negativnim utjecajem na metabolizam klopidagrela, najvažnije komponente kompleksne antitrombocitne terapije.

Nedavno se na američkom farmakološkom tržištu pojavio originalni lijek Duexis® koji sadrži 800 mg ibuprofena i 26,6 mg famotidina. Lijek treba uzimati 3 puta dnevno, tj. Maksimalna dnevna doza ibuprofena trebala bi se koristiti - 2400 mg, u kombinaciji s vrlo visokom dozom famotidina - 80 mg / dan.

Nedavno objavljeni podaci iz 6-mjesečnih RCT-ova REDUCE-1 i 2 (ukupno 1382 pacijenta), koji potvrđuju dobrobiti ovog lijeka. Treba napomenuti da su, u usporedbi s ispitivanjima FCNE, pacijenti u ovim studijama u početku imali nešto manji rizik od gastrointestinalnih komplikacija: prosječna dob 55 godina, povijest ulkusa 6,2%, korištenje NDA 15%. Prema dobivenim podacima, broj čira na želucu u odnosu na pozadinu kombiniranog lijeka bio je 12,5%, u kontroli - 20,7%, čira na dvanaesniku - 1,1% i 5,1%.

Iako je razlika u incidenciji ulkusa očita, oni su se češće javljali kod primjene kombinacije ibuprofena i famotidina nego kod primjene FKNE (slika 2). Iako takva usporedba nije sasvim valjana, ipak se jasno nameće, budući da su ovi radovi imali sličnu strukturu, broj i karakteristike bolesnika.

Važan nedostatak Duexisa može biti uključivanje ibuprofena u njegov sastav. Postoje jaki dokazi

što ukazuje da smanjuje antitrombotski učinak NDA, čija je primjena indicirana za mnoge bolesnike s visokim kardiovaskularnim rizikom. Negativna interakcija s NDA može značajno ograničiti primjenu kombinacije ibuprofena i famotidina u starijih bolesnika, jer većina njih ima kardiovaskularne bolesti i zahtijeva antitrombotsku terapiju.

Općenito, iako je koncept kombiniranih lijekova vrlo zanimljiv, ima određene nedostatke. Stoga su ovi lijekovi nezgodni za upotrebu u kratkim tečajevima ili na zahtjev. Primjerice, enterički naproksen u FKNE počinje djelovati tek 3 sata nakon primjene, što znači da je ovaj lijek pogodan za kontrolu kronične boli, ali ne i za njezino hitno ublažavanje.

Drugi problem je što IPP i famotidin pružaju zaštitu samo u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, bez utjecaja na razvoj NSAID enteropatije. I ova patologija, kao što je gore prikazano, može imati vrlo ozbiljno kliničko značenje.

Prevalencija ove patologije je prikazana rezultatima rada M. Doherty i sur. . Autori su procijenili učinkovitost ibuprofena i paracetamola (u monoterapiji ili u kombinaciji) u 892 bolesnika s OA. Sudionici istraživanja sastojali su se od 4 skupine: u 1. skupini propisan je paracetamol (1 g), u 2. skupini - ibuprofen (400 mg), u 3. skupini - paracetamol (0,5 g) i ibuprofen (200 mg), u 4 - paracetamol (1 g) i ibuprofen (400 mg); Pacijenti su uzimali sve lijekove 3 puta dnevno. Na pozadini takvog liječenja, nakon 3 mjeseca, smanjenje razine hemoglobina za 1 g / l zabilježeno je u 20,3, 19,6, 28,1 i 38,4% pacijenata.

Vidljivo je da je čak i pri primjeni ibuprofena u dozi od samo 1200 mg/dan svaki peti bolesnik razvio subklinički intestinalni gubitak krvi. A primjena Duexisa podrazumijeva dugotrajnu primjenu 2400 mg ibuprofena!

Isti se problemi vjerojatno mogu pojaviti tijekom uzimanja naproksena: uostalom, kako gore citirana studija J. Goldsteina i sur. Kod većine dobrovoljaca koji su primali naproksen s omeprazolom tijekom 2 tjedna došlo je do erozivnih promjena na sluznici tankog crijeva.

Istodobno, samo stvarno kliničko iskustvo omogućuje procjenu važnosti određenog medicinskog problema. S tim u vezi, zanimljivo je spomenuti da J. Goldstein i sur. , koji su proučavali učinak NSAID-a na stanje tankog crijeva, te bili među organizatorima 6-mjesečnog RCT-a (n = 854) koji je uspoređivao sigurnost FKNE-a i konvencionalnog naproksena. Međutim, ne spominje se razvoj anemije među sudionicima ovih studija. Slično, nije bilo značajnih problema s patologijom tankog crijeva kod pacijenata liječenih FCNE-om u usporedbi s celekoksibom. Dakle, ukupno, u dva RCT-a (n = 1229) u odnosu na 3 mjeseca uzimanja kombinacije naproksena i esomeprazola, smanjenje razine hemoglobina bilo je više od

Prednosti i nedostaci koksiba i fiksne kombinacije n-NSAID i gastroprotektora kao sredstva za prevenciju NSAID gastropatije

Indeks

Koksibi (celekoksib, etorikoksib)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Prednosti

Mane

Ciljana skupina pacijenata

Brzo djelovanje

Smanjenje rizika od razvoja patologije distalnog gastrointestinalnog trakta, uključujući kronični gubitak krvi povezan s NSAID enteropatijom (dokazano za celekoksib)

Veći rizik od kardiovaskularnih komplikacija u usporedbi s n-NSAID (barem naproksen i ibuprofen) Kombinacija s NDA povećava rizik od gastrointestinalnih komplikacija

Relativno mladi bolesnici s akutnom i kroničnom boli, koji imaju čimbenike rizika za razvoj gastrointestinalnih komplikacija, bez popratne kardiovaskularne patologije

Niska učestalost komplikacija gornjeg gastrointestinalnog trakta

Niska učestalost želučanih ulkusa u kombinaciji s aspirinom

Bolja podnošljivost u usporedbi s tradicionalnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima

n-NSAID uključeni u kombinirane lijekove smatraju se najmanje opasnima u smislu razvoja kardiovaskularnih incidenata (osobito naproksen)

Nije prikladno za ublažavanje akutne boli (Vimovo™)

Ne smanjuje rizik od razvoja patologije distalnog gastrointestinalnog trakta

Mogućnost razvoja nuspojava povezanih s gastroprotektivnim lijekom** Može smanjiti antitrombotski učinak aspirina (ibuprofena)

Stariji bolesnici s kroničnom boli povezanom s reumatskim bolestima s umjerenim rizikom od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija

Bilješka. * - Duexis® i Axorid® lijekovi nisu registrirani u Rusiji; ** - IPP mogu povećati rizik od razvoja crijevnih infekcija, upale pluća, smanjiti učinkovitost klopidogrela, a dugotrajnom (višegodišnjom) primjenom povećati rizik od progresije postmenopauzalne osteoporoze.

za 20 g/l uočeno je samo kod 3 bolesnika (među onima koji su uzimali celekoksib - kod jednog). U REDUCE-1 i 2 zabilježene su samo 2 epizode smanjenja razine hemoglobina za više od 20 g/l - obje u bolesnika koji su primali kombinirani lijek.

Zaključno valja istaknuti da prevencija ozbiljnih gastrointestinalnih komplikacija u bolesnika kojima je potrebna primjena NSAID-a nije lak zadatak te zahtijeva individualizirani pristup i pažljivu procjenu najvažnijih čimbenika rizika. Trenutno u arsenalu ruskog liječnika

Karateev Andrey Evgenievich - dr. med. znanosti, glavar laboratorija. [e-mail zaštićen]

LITERATURA (REFERENCE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. itd. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova. Kliničke preporuke. M.: IMA-PRESS; 2009. godine.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinalna toksičnost s celekoksibom u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis: studija CLASS: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Celecoxid dugoročna studija sigurnosti artritisa. J.A.M.A. 2000.; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoksib u odnosu na naproksen i diklofenak u bolesnika s osteoartritisom: SUCCESS-1 studija. Am. J. Med. 2006.; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Podnošljivost i nuspojave u kliničkim ispitivanjima celekoksiba u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu: sustavni pregled i meta-analiza informacija iz kliničkih izvješća tvrtke. Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Protuupalni i gornji gastrointestinalni učinci celekoksiba u reumatoidnom artritisu: randomizirano kontrolno ispitivanje. J.A.M.A., 1999.; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoksib u odnosu na diklofenak u dugoročnom liječenju reumatoidnog artritisa: randomizirana dvostruko slijepa usporedba. Lanceta. 1999; 354:2106-11.

Postoje 2 učinkovita alata za poboljšanje sigurnosti NSAID terapije: selektivni COX-2 inhibitori (koksibi) i fiksna kombinacija naproksena i esomeprazola. Ovi lijekovi imaju određene prednosti i nedostatke (vidi tablicu), čijom analizom možemo identificirati ciljne skupine bolesnika kod kojih bi njihova primjena bila najprikladnija. Ne treba ih promatrati kao konkurente; radije, coxibs i Vimovo™ će se nadopunjavati, proširujući mogućnosti liječenja kronične boli.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nuspojave kod bolesnika s gubitkom krvi: objedinjena analiza 51 kliničke studije iz baze podataka kliničkih ispitivanja celekoksiba. Otvorite Rheumatol. J. 2012.; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Sigurnost bez granica: sigurnost celekoksiba u gornjem i donjem dijelu probavnog sustava u združenoj analizi 52 prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa, klinička ispitivanja s paralelnim skupinama. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoksib u odnosu na omeprazol i diklofenak u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom (CONDOR): randomizirano ispitivanje. Lanceta. 2010.; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Videokapsulna endoskopija za prospektivnu procjenu ozljede tankog crijeva s celekoksibom, naproksenom plus omeprazolom i placebom. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-RAZLOZI: Novo 6-mjesečno, prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje, slijepa krajnja točka (PROBE). Am. J. Gastroenterol. 2012.; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Usporedna inhibicijska aktivnost etorikoksiba, celekoksiba i diklofenaka na COX-2 u odnosu na COX-1 u zdravih ispitanika. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Učestalost nuspojava u gornjem dijelu probavnog sustava u kliničkim ispitivanjima etorikoksiba u odnosu na neodabir

gastroenterološki problemi kod reumatskih bolesti; e-mail:

tivni NSAID: ažurirana kombinirana analiza. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Gastrointestinalna sigurnost selektivnog inhibitora COX-2 etorikoksiba procijenjena endoskopijom i analizom događaja u gornjem dijelu probavnog sustava. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Kardiovaskularni ishodi s etorikoksibom i diklofenakom u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u Multinacionalnom programu dugotrajnog etorikoksiba i diklofenaka (MEDAL): randomizirana usporedba. Lanceta. 2006.; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Procjena sigurnosti etorikoksiba i diklofenaka u gornjem dijelu probavnog sustava u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u Multinacionalnom programu dugotrajnog liječenja etorikoksibom i diklofenakom (MEDAL): randomizirana usporedba. Lanceta. 2007.; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Donji gastrointestinalni događaji u dvostruko slijepom ispitivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 etorikoksiba i tradicionalnog nesteroidnog protuupalnog lijeka diklofenaka. Gastroenterologija. 2008.; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Pojedinačni NSAIL i komplikacije gornjeg dijela probavnog sustava: sustavni pregled i meta-analiza opservacijskih studija (SOS projekt). Droga. Saf. 2012.; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Kombinacija inhibitora ciklooksigenaze-2 i inhibitora protonske pumpe za prevenciju ponovnog krvarenja ulkusa kod bolesnika s vrlo visokim rizikom: dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje. Lanceta. 2007.; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaskularni rizik s nesteroidnim protuupalnim lijekovima: sustavni pregled populacijskih kontroliranih opservacijskih studija. PLoSMed. 2011.; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Kardiovaskularna sigurnost nesteroidnih protuupalnih lijekova: mrežna meta-analiza. Br. Med. J. 2011.; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Rizik od smrti ili reinfarkta povezan s uporabom selektivnih inhibitora ciklooksigenaze-2 i neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova nakon akutnog infarkta miokarda. Cirkulacija. 2006.; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol smanjuje ozbiljne gastrointestinalne komplikacije kod bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primaju nesteroidne protuupalne lijekove. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Ann. intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profili podnošljivosti rofekoksiba (Vioxx) i Arthroteca. Usporedba šestotjednog liječenja pacijenata s osteoartritisom. Scand. J. Rheumatol. 2001.; 30: 19-24.

25. Saccar C. Farmakologija esomeprazola i njegova uloga u bolestima povezanim s želučanom kiselinom. Exp. Opin. Lijek Metab. Toxicol. 2009.; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Propisivanje i pridržavanje nesteroidnih protuupalnih lijekova i gastroprotektivnih sredstava u rizičnih gastrointestinalnih bolesnika. Am. J. Gastroenterol. 2012.; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Utjecaj pridržavanja istodobne gastroprotektivne terapije na komplikacije gastro-duodenalnog ulkusa povezane s nesteroidima. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006.; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Pravilna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatskoj bolesti: mišljenje

ionima multidisciplinarnog europskog panela stručnjaka. Ann. Sluz. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Sustavni pregled rizika od crijevne infekcije kod pacijenata koji uzimaju lijekove za suzbijanje kiseline. Am. J. Gastroenterol. 2007.; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Jesu li inhibitori protonske pumpe povezani s razvojem izvanbolničke pneumonije? Meta-analiza. Exp. vlč. Clin. Pharmacol. 2012.; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel i inhibitori protonske pumpe - gdje smo u 2012.? World J. Gastroenterol. 2012.; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Prikupljanje dokaza o interakciji lijek-lijek između metotreksata i inhibitora protonske pumpe. Onkolog. 2012.; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Inhibitori protonske pumpe i rizik od prijeloma: sustavni pregled i meta-analiza opservacijskih studija. Am. J. Gastroenterol. 2011.; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Sigurnosni aspekti i racionalna uporaba kombinacije naproksen + esomeprazol u liječenju reumatoidne bolesti. Droga. Zdravlje Pacijent Saf. 2011.; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Kliničko ispitivanje: incidencija endoskopskih želučanih ulkusa povezanih s NSAID-om u bolesnika liječenih PN 400 (naproksen plus esomeprazol magnezij) u odnosu na samo enterički obloženi naproksen. Hrana. Pharmacol. Ther. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Kombinacija fiksne doze enteričkog naproksena i esomeprazola s trenutačnim oslobađanjem ima usporedivu učinkovitost s celekoksibom za osteoartritis koljena: dva randomizirana ispitivanja. Curr. Med. Res. Opin. 2011.; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nesteroidni protuupalni lijekovi i gastroprotekcija s inhibitorima protonske pumpe: fokus na ketoprofen/omeprazol. Clin. Drug Invest. 2012.; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidin za prevenciju želučanog i duodenalnog ulkusa uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima. N.Engl. J. Med. 1996.; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazol u usporedbi s fa-motidinom u prevenciji krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom ili infarktom miokarda Am. J. Gastroenterol. 2012.; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidin: značajan nedostatak interakcija s lijekovima. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Supl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidin 26,6 mg): novi pristup gastroprotekciji za pacijente s kroničnom boli i upalom kojima je potrebno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekom. Ther. Adv. Mišićno-koštani aparat. Dis. 2012.; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Dvostruko slijepa randomizirana ispitivanja pojedinačne tablete ibuprofena/visoke doze famotidina u odnosu na Samo ibuprofen za smanjenje čira na želucu i dvanaesniku. Am. J. Gastroenterol. 2012.; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Upotreba aspirina i ibuprofena u usporedbi sa samim aspirinom i rizik od infarkta miokarda. Arh. intern. Med. 2004.; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Istodobna primjena aspirina smanjuje rizik od akutnog infarkta miokarda u korisnika selektivnih za ciklooksigenazu-2 i nekih neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Ann. Sluz. Dis. 2006.; 65 (Dodatak II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Randomizirano kontrolirano ispitivanje ibuprofena, paracetamola ili kombinacije tableta ibuprofena/paracetamola kod osoba s bolovima u koljenima izvan zajednice Ann. Sluz. Dis. 2011.; 70 (9): 1534-41.

Ciklooksigenaze (COX, COX-1, COX-2) su enzimi koji su odgovorni za stvaranje prostanoida, uključujući prostaglandine, prostacikline i tromboksan. Prostaglandini su medijatori upalnih i anafilaktičkih reakcija, a tromboksani su medijatori vazokonstrikcije. Ciklooksigenaze (COX) kataliziraju pretvorbu slobodnih masnih kiselina u prostanoide u dva koraka.

Dvije izoforme ciklooksigenaze COX-1 i COX-2

COX-1 se proizvodi u normalnim uvjetima i odgovoran je za agregaciju trombocita, vaskularni tonus, funkciju bubrega i zaštitu gastrointestinalnog trakta.

TsOG-2 u normalnim uvjetima, nema ga u normalnim tkivima tijela i nastaje pod utjecajem određenih citokina koji pokreću upalni odgovor. COX-2 je taj koji je uključen u stvaranje upale i boli, na primjer, tijekom ili tijekom degeneracije stanica u metastatske.

Tipično, COX-2 je jedna od meta za suzbijanje upale lijekovima.

SHEMA RADA COX-1 I COX-2

COX-2: što je to?

COX-2 je enzim koji naše tijelo koristi za proizvodnju jednog od upalnih proteina koji se zove prostaglandin. Blokiranje ili suzbijanje proizvodnje COX-2 zaustavlja proizvodnju prostaglandina, čime se smanjuje upala.

Put proizvodnje COX-2 također je uključen u regulaciju rasta stanica, izazivanje programirane stanične smrti i ekspresiju citokina.(1)

COX-2 INHIBITORI KAO LIJEKOVI PROTIV RAKA

COX-2 inhibicija

Inhibicija proizvodnje COX-2 mehanizam je kojim tradicionalni lijekovi, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), poput ibuprofena ili aspirina, smanjuju osjećaj otekline i boli.

Tipično, NSAIL inhibiraju i COX-2 i COX-1, enzim koji pomaže u zaštiti sluznice želuca. Zato Dugotrajna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova uzrokuje pad imuniteta i povećava rizik od razvoja čira na želucu.(2,3)

Relativno nedavno, razvijeni su lijekovi koji mogu specifično inhibirati COX-2, ali se dugotrajna primjena takvih lijekova još uvijek smatra neizvjesnim nuspojavama.(4)

Osim toga, lijekovi koji inhibiraju COX-2 stimuliraju kardiovaskularni stres i povećavaju rizik od srčanog udara, zatajenja srca ili zatajenja bubrega.(5)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), kao inhibitori COX-2, smanjuju sposobnost zgrušavanja krvi, što predstavlja opasnost za osobe s poremećajima krvarenja. Povećana sklonost krvarenju zbog primjene NSAID-a također može pogoršati čir na želucu. (6 7)

NSAIL uključuju lijekove kao što su ibuprofen, aspirin diklofenak

Selektivni COX-2 inhibitori uključuju celekoksib, refokoksib,zileuton

Prirodni COX-2 inhibitori

COX-2 proizvodi samo tijelo kao rezultat upalnog odgovora. (8) Umjesto suzbijanja upalnog odgovora, uklanjanje (smanjenje) temeljne upale - izvornog izvora - može smanjiti proizvodnju COX-2 u većini slučajeva.

Znanstvenici su sugerirali da neki prirodni COX-2 inhibitori, koji su alternativa lijekovima, su bolji izbor od nesteroidnih protuupalnih lijekova.(9,10)

SHEMA UTJECAJA INHIBITORA COX-2 NA PREVENCIJU TROMBOZE

COX-2 i razne bolesti

Upala

Budući da COX-2 aktivira upalne putove, povezuje se s razvojem raznih upala u tijelu.

Inhibicija proizvodnje COX-2 smatra se potencijalnim terapeutskim ciljem za liječenje upale mozga tijekom moždani udar.(11)

Rak

Ekspresija COX-2 povezana je s povećanim rizikom od razvoja rak želuca(12) Produljena i povećana ekspresija COX-2 povezana je s razvojem , oblika agresivnog raka kože. (13) Budući da COX-2 igra važnu ulogu u regulaciji stanične smrti, to može objasniti povezanost ovog enzima s rakom općenito.(14) )

SHEMA DJELOVANJA ARAHIDONSKE KISELINE NA RAZVOJ MNOGIH BOLESTI

Što povećava COX-2

Čimbenici koji povećavaju proizvodnju COX-2 uključuju sljedeće tvari:

• Arahidonska kiselina. Ova kiselina je prekursor za COX-2, tako da hrana ili dodaci prehrani koji sadrže arahidonsku kiselinu povećavaju aktivnost COX-2.(15)
• Hrana s visokim udjelom Omega-6 nezasićene masne kiseline može pomoći u proizvodnji više arahidonske kiseline. Takvi proizvodi mogu smanjiti učinkovitost inhibitora COX-2, kako medicinskih tako i prirodnih.(16)

METABOLIZAMSKI PUTOVI OMEGA-6 I OMEGA-3 POLINEZASIĆENIH MASNIH KISELINA TE RAZVOJ UPALNIH I PROTUUPALNIH PROCESA

Čimbenici koji smanjuju COX-2

Znanstvenici sugeriraju da nekoliko prirodnih alternativnih COX-2 inhibitora ima prednost kod dugotrajne upotrebe u odnosu na NSAID.(17)

Hormoni

Hormon progesteron sposoban suzbiti čimbenik NF-kB, koji je odgovoran za aktivaciju gena COX-2. Tako hormon progesteron može smanjiti kontraktilnost maternice.(18)

SHEMA INHIBICIJE COX-1 I COX-2 NEKIM FLAVONOIDIMA IZ BILJA

Hrana

Znanost uključuje prehrambene proizvode koji mogu smanjiti proizvodnju COX-2:

1. . Hrana s visokim udjelom polifenola dobar je protuupalni izvor. Polifenoli mogu inhibirati proizvodnju COX-2.(19)
2. Grožđe. Polifenoli grožđa također mogu suzbiti povećanje proizvodnje COX-2 (testirano na miševima).(20)
3. Mangosteen (gama mangosteen) iz Garcinije (21)
4. Sve bobičasto voće je bogato antocijanima (posebno maline) (22)
5. Avokado (persenon A) (23)
6. Banana (24)
7. Citrusi (25)
8. Hrana s visokim sadržajem (26)
9. gljive. Smatra se dobrim COX-2 inhibitorima s općim protuupalnim svojstvima (27)
10. (kurkumin) može zaustaviti proizvodnju COX-2, sprječavajući transkripciju (28)
11. Đumbir se smatra jednim od najjačih COX-2 supresora (29)
12. Muškatni oraščić. Tvar myristinis iz muškatnog oraščića selektivno inhibira COX-2 (30)
13. Aloe vera. Tvar aloezin iz aloe vere inhibira COX-2 (31)

Tvari ili biološki aditivi

Ovaj popis sadrži tvari koje u hrani ili u obliku bioloških dodataka mogu smanjiti proizvodnju COX-2:

1. riblje ulje (32)
2. pterostilben (33)
3. kafeinska kiselina (34)
4. Butirat (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. Pirolokinolin kinon (vitamin B14) (39)
7. Retinoična kiselina (40)
8. kvercetin (41)
9. Ekstrakt nara, šipak (42, 53)
10. piknogenol (43)
11. ružmarinska kiselina. Smatra se snažnim inhibitorom COX-2 (44)
12. Glukozamin (45.46)
13. Kineska kapa (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. astaksantin (50)
16. Chrysin (52)
17. cimet (54)
18. Bosvelija (55)
19. Bijela vrba (po djelovanju bliska aspirinu) (56)
20. crni kim (57)
21. Rooibos (58)
22. kopriva (59)
23. Gorka dinja (60)
24. Cardomonin iz Alpinia katsumadai (61)
25. Ekstrakt lista masline (62)
26. tulsi (63)
27. komorač (64)
28. Lipoična kiselina (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. astragal (67)
31. Rehmannia ljepilo (68)
32. berberin (69)
33. Mliječni čičak (71)
34. Reishi (72)
35. Posteljina (73)
36. cink (74)
37. med (75)
38. Soja (76)
39. Teanin iz čaja (77)
40. češnjak (78)
41. Likopen (79)
42. epimedij (80)
43. Emodin (81)
44. borovnice (82)
45. Ursulična kiselina (83)
46. Natrijev benzoat (84)
47. paprika (85)
48. Perilla (86)
49. Crni kohoš (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Ekstrakt pelina (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Andrographis (91)
54. Ginseng (92)
55. EGCG (iz čaja, posebno zelenog) (93)
56. kamilica (94)
57. selen (95)

Izvori informacija

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informacije na ovoj stranici nisu ocijenjene od strane nijedne medicinske organizacije. Ne nastojimo dijagnosticirati ili liječiti bilo koju bolest. Podaci na stranici služe samo u obrazovne svrhe. Trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom prije nego što postupite prema informacijama s ove stranice, osobito ako ste trudni, dojite, uzimate lijekove ili imate bilo kakvo zdravstveno stanje.