Що таке ажитація у медицині. Причини розвитку, симптоми та методи лікування ажитації

Протипухлинний препарат. Застосовується при терапії доброякісних та злоякісних пухлин.

Інструкція по застосуванню:

Метотрексат – цитостатичний препарат із групи антиметаболітів, антагоністів. фолієвої кислоти. Чинить виражену імуносупресивну дію навіть у відносно низьких дозах, що не мають помітної гематологічної токсичності. Завдяки цьому метотрексат ширший, ніж інші цитостатики з імуносупресивною активністю, застосовується як пригнічуючий імунітет препарату.

Опис препарату Метотрексат не призначений для лікування без участі лікаря.

Форма випуску та склад

Пігулки

Розчин для ін'єкцій

Фармакологічні властивості

Надає протипухлинне та імунодепресивна дія. Особливо чутливі до дії метотрексату клітини злоякісних пухлин, що активно діляться, а також кісткового мозку, ембріона, слизових оболонок порожнини рота, кишечника, сечового міхура.

Після внутрішньовенного введення швидко розподіляється в межах об'єму, еквівалентного загальному об'єму рідин організму. Початковий обсяг розподілу – 0,18 л/кг (18% маси тіла), рівноважний об'єм розподілу становить 0,4-0,8 л/кг (40-80% маси тіла). Зв'язок із білками плазми становить близько 50%.

При прийомі в терапевтичних дозахнезалежно від шляху введення практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (після інтратекального введення у лікворі досягаються високі концентрації). Секретується у грудне молоко, проходить через плаценту (надає тератогенну дію на плід).

Метаболізується переважно у клітинах печінки з утворенням поліглутаматів (інгібітори ДГФ та тимідилатсинтетази), які можуть конвертуватися у метотрексат під дією гідролаз.

Незначна кількість поліглутамінованих похідних утримується в тканинах довгий час. Час утримування та тривалість дії цих активних метаболітів залежить від типу клітин, тканини та виду пухлини.

Незначно метаболізується (при введенні звичайних доз) до 7-гідроксиметотрексату (розчинність у воді у 3-5 разів нижча, ніж у метотрексату). Акумуляція цього метаболіту відбувається при введенні високих дозметотрексату, що призначаються для лікування остеосаркоми.

Період напіввиведення у хворих, які одержують менше 30 мг/м2 препарату, у початковій фазі становить 2-4 години. Кінцевий Тщ носить дозозалежний характер і становить 3-10 год при введенні низьких (менше 30 мг/м2) та 8-15 год - високих доз метотрексату (80 мг/м2 і більше).

Виводиться переважно нирками шляхом клубочкової фільтраціїта канальцевої секреції протягом 24 год, з жовчю виводиться менше 10%. Кліренс метотрексату широко варіює, знижується при високих дозах.

Виведення препарату у хворих з вираженим асцитом або випотом плевральну рідинууповільнено. При повторне введеннянакопичується у тканинах у вигляді метаболітів. При хронічній нирковій недостатності виведення препарату може бути значно пролонговано.

Показання до застосування Метотрексату

• лімфо- та мієлобластний лейкоз;
• нейролейкемія;
• мієломна хвороба;
• трофобластичні пухлини;
• рак стравоходу;
• плоскоклітинний рак голови та шиї;
• рак сечового міхура;
• рак легені;
• рак печінки;
• рак молочної залози;
• рак нирки;
• рак сечоводів;
• рак передміхурової залози;
• рак шийки матки;
• рак вульви;
• рак яєчника;
• рак яєчка;
• рак статевого члена;
• ходжкінська та неходжкінська лімфоми (в т.ч. лімфома Беркітта);
• грибоподібний мікоз (місцеве лікування);
• неметастатична остеогенна саркома

Крім того:

• ревматоїдний артрит (в т.ч. синдром Фелті);
• стероїдозалежна бронхіальна астма;
• хвороба Крона;
• хронічний неспецифічний виразковий коліт;
• червоний плаский лишай;
• псоріаз;
• псоріатичний артрит;
• синдром Рейтера;
• синдром Сезарі;
• розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози

Дози та терміни лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, схеми лікування, «відповіді» хворого та переносимості. Дози розраховуються, виходячи з площі поверхні тіла або маси пацієнта.

Застосовувані дози відповідно до схем лікування поділяють:

• звичайні (низькі) дози ( разова дозанижче 100 мг/м2);
• середні (разова доза 100-1000 мг/м2);
• високі (разова доза вище 1000 мг/м2).

Дози вище 100 мг/м2 вводять лише внутрішньовенно крапельно та під захистом фолінату кальцію. Для внутрішньовенного введенняпрепарат розводять у 5% розчині декстрози до концентрації 10 мг/мл.

Застосовують наступні режимидозування:

Особливості застосування

Слід уникати зачаття під час лікування метотрексатом та після нього (чоловікам – 3 міс. після лікування, жінкам – не менше одного овуляційного циклу). Після проведення курсу лікування метотрексатом рекомендується застосування фолінату кальцію для зменшення токсичних ефектіввисокі дози препарату. При розвитку діареї та виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно перервати та негайно звернутися до лікаря.

Побічна дія

З боку нервової системи та органів чуття:

• енцефалопатія;
• запаморочення;
• головний біль;
• порушення зору;
• сонливість;
• афазія;
• біль у ділянці спини;
• ригідність м'язів задньої частини шиї;
• судоми;
• параліч;
• геміпарез.

В окремих випадках:

• стомлення;
• слабкість;
• сплутаність свідомості;
• атаксія;
• тремор;
• дратівливість;
• кома;
• кон'юнктивіт;
• надмірна сльозотеча;
• катаракта;
• світлобоязнь;
• кіркова сліпота (при високих дозах).

З боку серцево-судинної системи:

• перикардит;
• ексудативний перикардит;
• гіпотензія.

Тромбоемболічні зміни:

• артеріальний тромбоз;
• церебральний тромбоз;
• тромбоз глибоких вен;
• тромбоз ниркової вени;
• тромбофлебіт;
• легенева емболія.

З боку органів кровотворення та системи гемостазу:

• анемія;
• лейкопенія;
• тромбоцитопенія;
• нейтропенія;
• лімфопенія (особливо Т-лімфоцити);
• гіпогама-глобулінемія;
• геморагія;
• септицемія внаслідок лейкопенії

З боку респіраторної системи:

• інтерстиціальний пневмоніт;
• фіброз легень;
• загострення легеневих інфекцій.

З боку органів шлунково-кишкового тракту:

• гінгівіт;
• фарингіт;
• виразковий стоматит;
• анорексія;
• нудота;
• блювання;
• діарея;
• утруднене ковтання;
• мелена;
• виразка слизової оболонки ШКТ;
• шлунково-кишкова кровотеча;
• ентерит;
• ураження печінки;
• фіброз та цироз печінки.

З боку сечостатевої системи:

• цистит;
• нефропатія;
• азотемія;
• гематурія;
• гіперурикемія чи виражена нефропатія;
• дисменорея;
• нестійка олігоспермія;
• порушення процесу оогенезу та сперматогенезу;
• аномалії розвитку плода

З боку шкірних покривів:

• шкірна еритема;
• випадання волосся (рідко);
• фотосенсибілізація;
• екхімоз;
• вугровидний висип;
• фурункульоз;
• лущення;
• де-або гіперпігментація шкіри;
• утворення пухирів;
• фолікуліт;
• телеангіектазія;
• токсичний епідермальний некроліз;
• синдром Стівенса-Джонсона.

Алергічні реакції:

• лихоманка;
• озноб;
• висип;
• кропив'янка;
• анафілаксія.

Інші:

• імуносупресія;
• опортуністична інфекція;
• остеопороз;
• васкуліт.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Посилену та пролонговану дію метотрексату, що призводить до інтоксикації, сприяє одночасному застосування НПЗЗ, барбітуратів, сульфаніламідів, кортикостероїдів, тетрациклінів, триметоприму, хлорамфеніколу, пара-амінобензойної та пара-аміногіппурової кислот, пробенециду.

Фолієва кислота та її похідні знижують ефективність.

Посилює дію непрямих антикоагулянтів(похідні кумарину або індандіону) і підвищує ризик кровотеч.

Препарати групи пеніциліну знижують нирковий кліренсметотрексату.

При одночасному застосуванніметотрексату та аспарагінази можливе блокування дії метотрексату.

Неоміцин (для вживання) може знижувати всмоктування метотрексату.

Інші препарати, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, або променева терапія, потенціюють ефект і адитивно пригнічують функцію кісткового мозку.

Можливий синергічний цитотоксичний ефект із цитарабіном при одночасному використанні.

У поєднанні з живими вірусними вакцинами може спричинити інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення побічної діївакцини та зниження вироблення антитіл у відповідь на введення як живих, так і інактивованих вакцин.

Протипоказання

• гіперчутливість;
• імунодефіцит;
• анемія (у т.ч. гіпо- та апластична);
• лейкопенія;
• тромбоцитопенія;
• лейкоз з геморагічний синдром;
• печінкова або ниркова недостатність;
• випіт у плевральну порожнину;
• асцит;
• пригнічення функції кісткового мозку;
• вітряна віспа (в т.ч. нещодавно перенесена);
• стоматит;
• язвений коліт.

Протипоказанопри вагітності (може спричинити загибель плода або стати причиною вроджених каліцтв). На час лікування слід припинити грудне годування.

Передозування

Специфічних симптомів передозування відсутні. У разі навмисного або випадкового прийому доз, що перевищують рекомендовані, а також при появі явних симптомівпобічної дії необхідно негайно звернутися до лікаря.

Умови та термін зберігання

Умови відпустки з аптек

Відпускається за рецептом.

Аналоги Метотрексату

Аналогами є такі препарати:

• Віро-метотрексат;
• Метотрексат Тева;
• Метотаб;
• Методжект;
• Сексат.

Ціна на Метотрексат

Купити таблетки та розчин для уколів Метотрексату в аптеках можна за ціною 169-597 рублів.

Брутто-формула

C 20 H 22 N 8 O 5

Фармакологічна група речовини Метотрексат

Нозологічна класифікація (МКХ-10)

Код CAS

59-05-2

Характеристика речовини Метотрексат

Антиметаболіт групи структурних аналогівфолієвої кислоти. Жовтий чи оранжево-жовтий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді та спирті, гігроскопічний та нестійкий до дії світла. Випускається у вигляді пористої ліофілізованої маси від жовтого до жовто-коричневого кольору, розчинної у воді. Молекулярна вага 454,45.

Фармакологія

Фармакологічна дія- протипухлинна, цитостатична, імунодепресивна.

Інгібує дигідрофолатредуктазу (ДГФ), що перетворює дигідрофолієву кислоту на тетрагідрофолієву, яка є донором одновуглецевих груп у синтезі пуринових нуклеотидів та тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Крім того, в клітині метотрексат піддається поліглутамінуванню з утворенням метаболітів, що надають інгібіторну дію не тільки на ДГФ, а й на інші фолатзалежні ферменти, включаючи тимідилатсинтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотид (АІКАР)трансамі

Пригнічує синтез та репарацію ДНК, клітинний мітоз, меншою мірою впливає на синтез РНК та білка. Має S-фазову специфічність, активний щодо тканин з високою проліферативною активністю клітин, гальмує зростання злоякісних новоутворень. Найбільш чутливі клітини пухлин, що активно діляться, а також кісткового мозку, ембріона, слизових оболонок порожнини рота, кишечника, сечового міхура.

Має цитотоксичну дію, має тератогенні властивості.

У дослідженнях на канцерогенність виявлено, що метотрексат викликає хромосомні ушкодження в соматичних клітинах тварин та клітинах кісткового мозку людини, але це не дозволило зробити остаточні висновки щодо канцерогенності препарату.

Показано ефективність метотрексату при лікуванні бронхіальної астми(стероїдзалежної), хвороби Крона, хронічних виразкових колітів, грибоподібного мікозу ( пізні стадії), синдрому Рейтера, ретикулярної еритродермії (синдром Сезарі), псоріатичного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, для запобігання реакціям «трансплантат проти господаря».

Після прийому внутрішньо в дозі 30 мг/м 2 і нижче швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (біодоступність близько 60%). Діти з лейкемією показник абсорбції коливається від 23 до 95%. Абсорбція значно знижується за перевищення дози 80 мг/м 2 (можливо через ефект насичення). C max досягається через 1-2 години при пероральному і через 30-60 хв при внутрішньом'язовому введенні. Прийом з їжею сповільнює час, необхідний досягнення max , приблизно на 30 хв, але рівень абсорбції і біодоступність не змінюються.

Після внутрішньовенного введення швидко розподіляється в межах об'єму, еквівалентного загальному об'єму рідин організму. Початковий об'єм розподілу – 0,18 л/кг (18% маси тіла), рівноважний об'єм розподілу становить 0,4-0,8 л/кг (40-80% маси тіла).

50-60% циркулюючого в судинному руслі метотрексату пов'язано з білками (переважно з альбуміном).

Через гематоенцефалічний бар'єр при прийомі внутрішньо або парентерально проходить тільки в обмеженому ступені (дозозалежно); після інтратекального введення в значних кількостяхнадходить у системний кровотік. Секретується у грудне молоко, проходить через плаценту (надає тератогенну дію на плід).

Метаболізується у клітинах печінки та інших клітинах з утворенням поліглутаматів (інгібітори ДГФ та тимідилатсинтетази), які можуть конвертуватися у метотрексат під дією гідролаз. Частково метаболізується кишковою мікрофлорою(Після прийому внутрішньо). Незначна кількість поліглутамінованих похідних утримується у тканинах тривалий час. Час утримування та тривалість дії цих активних метаболітів залежить від типу клітин, тканини та виду пухлини. Незначно метаболізується (при прийомі звичайних доз) до 7-гідроксиметотрексату (розчинність у воді у 3-5 разів нижча, ніж у метотрексату). Акумуляція цього метаболіту відбувається при прийомі високих доз метотрексату, які призначаються для лікування остеосаркоми.

Кінцевий T 1/2 дозозалежний і становить 3-10 годин при введенні низьких і 8-15 годин - високих доз метотрексату. 80-90% внутрішньовенної введеної дози виводиться нирками у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції протягом 24 годин, і менше 10% – з жовчю. Кліренс метотрексату широко варіює, знижується при високих дозах.

Виведення препарату у хворих з вираженим асцитом або випотом у плевральну рідину уповільнено.

Застосування речовини Метотрексат

Хоріонкарцинома матки, гострий лімфолейкоз, пухлини ЦНС (лейкемоїдна інфільтрація мозкових оболонок), рак молочної залози, рак голови та шиї, рак легень, сечового міхура, шлунка; хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м'яких тканин; рефрактерний псоріаз (тільки при встановленому діагнозіу разі резистентності до інших видів терапії), ревматоїдний артрит.

Протипоказання

Гіперчутливість, імунодефіцит, анемія (в т.ч. гіпо- та апластична), лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоз з геморагічним синдромом, печінкова або ниркова недостатність.

Обмеження до застосування

Інфекційні захворювання, виразки порожнини рота та ШКТ, перенесені нещодавно операції, подагра або ниркові конкременти в анамнезі (ризик гіперурикемії), літній та дитячий вік.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказано при вагітності (може спричинити загибель плода або спричинити вроджені потворності).

На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Побічні дії речовини Метотрексат

З боку нервової системита органів чуття:енцефалопатія (особливо при введенні множинних доз інтратекально, а також у хворих після опромінення головного мозку), запаморочення, головний біль, порушення зору, сонливість, афазія, біль у ділянці спини, ригідність м'язів задньої частини шиї, судоми, параліч, геміпарез; в окремих випадках – втома, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, дратівливість, кома; кон'юнктивіт, надмірна сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при високих дозах).

З боку серцево-судинної системи(кровотворення, гемостаз):анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), гіпогаммаглобулінемія, геморагія, септицемія внаслідок лейкопенії; рідко – перикардит, ексудативний перикардит, гіпотензія, тромбоемболічні зміни (артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбоз ниркової вени, тромбофлебіт, легенева емболія).

З боку респіраторної системи: рідко – інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, загострення легеневих інфекцій.

З боку органів шлунково-кишкового тракту:гінгівіт, фарингіт, виразковий стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, утруднене ковтання, мелена, виразка слизової оболонки ШКТ, шлунково-кишкова кровотеча, ентерит, ураження печінки, фіброз та цироз печінки (ймовірність підвищена ).

З боку сечостатевої системи: цистит, нефропатія, азотемія, гематурія, гіперурикемія або виражена нефропатія, дисменорея, нестійка олігоспермія, порушення процесу оогенезу та сперматогенезу, фетальні дефекти.

З боку шкірних покривів: шкірна еритема, свербіж, випадання волосся (рідко), фотосенсибілізація, екхімоз, вугровидне висипання, фурункульоз, лущення, де-або гіперпігментація шкіри, утворення пухирів, фолікуліт, телеангіектазія, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джон.

Алергічні реакції:лихоманка, озноб, висипання, кропив'янка, анафілаксія.

Інші:імуносупресія, рідко – опортуністична інфекція (бактеріальна, вірусна, грибкова, протозойна), остеопороз, васкуліт.

Взаємодія

Посилену та пролонговану дію метотрексату, що призводить до інтоксикації, сприяє одночасному застосуванню НПЗЗ, барбітуратів, сульфаніламідів, кортикостероїдів, тетрациклінів, триметоприму, хлорамфеніколу, параамінобензойної та парааміногіппурової кислот, пробенетреку. Фолієва кислота та її похідні знижують ефективність. Підсилює дію непрямих антикоагулянтів (похідні кумарину або індандіону) та підвищує ризик кровотеч. Препарати групи пеніциліну знижують нирковий кліренс метотрексату. При одночасному застосуванні метотрексату та аспарагінази можливе блокування дії метотрексату. Неоміцин (для вживання) може знижувати всмоктування метотрексату (для вживання). Препарати, що викликають патологічні зміникрові, посилюють лейкопенію та/або тромбоцитопенію, якщо ці препарати мають таку ж, як і метотрексат, дію щодо функції кісткового мозку. Інші препарати, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, або променева терапія, потенціюють ефект і адитивно пригнічують функцію кісткового мозку. Можливий синергічний цитотоксичний ефект із цитарабіном при одночасному використанні. При одночасному застосуванні метотрексату (інтратекально) з ацикловіром (парентерально) можливі неврологічні порушення. У поєднанні з живими вірусними вакцинами може викликати інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення побічної дії вакцини та зниження вироблення антитіл у відповідь на введення як живих, так і інактивованих вакцин.

Передозування

Симптоми: специфічні симптомивідсутні.

Лікування:негайне введення кальцію фолінату для нейтралізації мієло токсичної діїметотрексату (всередину, внутрішньом'язово або внутрішньовенно). Доза кальцію фолінату повинна бути щонайменше рівна дозі метотрексату, її необхідно ввести протягом першої години; наступні дози вводять при необхідності. Збільшують гідратацію організму, проводять олужнення сечі, щоб уникнути випадання в осад препарату та його метаболітів. сечових шляхах.

Шляхи введення

Внутрішньо, парентерально(в/м, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтратекально), залежно від показань.

Запобіжні заходи речовини Метотрексат

Застосовують під ретельним лікарським контролем. Для своєчасного виявленнясимптомів інтоксикації необхідно контролювати стан периферичної крові(кількість лейкоцитів і тромбоцитів: спочатку через день, потім кожні 3-5 днів протягом першого місяця, далі 1 раз на 7-10 днів, у період ремісії - 1 раз на 1-2 тижні), активність печінкових трансаміназ, функцію нирок, періодично проводити рентгеноскопію органів грудної клітки. Терапію метотрексатом припиняють, якщо кількість лімфоцитів у крові становить менше 1,5 10 9 /л, кількість нейтрофілів - менше 0,2 10 9 /л, кількість тромбоцитів менше 75 10 9 /л. Підвищення рівня креатиніну на 50% і більше початкового вмісту потребує повторного виміру кліренсу креатиніну. Зростання рівня білірубіну потребує інтенсивної дезінтоксикаційної терапії. Дослідження кістковомозкового кровотворення рекомендується проводити до лікування, 1 раз на період лікування та після закінчення курсу. Рівень метотрексату в плазмі визначають відразу після закінчення інфузії, а також через 24, 48 і 72 год (для виявлення ознак інтоксикації, яку купують введенням кальцію фолінату).

Під час лікування у підвищених та високих дозах необхідно стежити за рН сечі (реакція має бути лужною в день введення та наступні 2-3 дні). Для цього внутрішньовенно (крапельно) вводять суміш з 40 мл 4,2% розчину натрію гідрокарбонату і 400-800 мл ізотонічного розчину натрію хлориду напередодні, в день лікування та наступні 2-3 дні. Лікування метотрексатом у підвищених та високих дозах поєднують з посиленою гідратацією (до 2 л рідини на добу).

Слід звернути особливу увагуна випадки зниження кровотворної функції кісткового мозку, спричинені застосуванням променевої терапії, хіміотерапії або тривалим застосуваннямдеяких препаратів (сульфаніламіди, похідні амідопірину, хлорамфенікол, індометацин). У таких випадках зазвичай погіршується загальний стан, що становить найбільшу небезпеку для хворих молодого та похилого віку.

При розвитку діареї та виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно перервати, інакше це може призвести до розвитку геморагічного ентериту. При появі ознак пульмональної токсичності (особливо сухий кашель без мокротиння) лікування метотрексатом рекомендується припинити через ризик, можливо, необоротну токсичну дію на легені. З обережністю призначають хворим з порушеною функцією печінки та нирок (дози знижують).

Слід уникати застосування алкоголю та препаратів, що мають гепатотоксичність, т.к. їх використання під час лікування метотрексатом збільшує ризик ураження печінки; тривалого перебування на сонці. При комбіноване лікуванняслід приймати кожен препарат у призначений час; при пропущеній дозі препарат не приймають, дозу не подвоюють.

У період лікування не рекомендується проведення вакцинації вірусними вакцинами, слід уникати контакту з людьми, які отримали вакцину проти поліомієліту, з хворими бактеріальними інфекціями. Застосовувати живі вірусні вакциниу хворих на лейкоз у стадії ремісії не слід принаймні протягом 3 місяців після останнього курсу хіміотерапії. Імунізацію пероральною вакциною проти поліомієліту людей, які перебувають у близькому контакті з таким хворим, особливо членів сім'ї, слід відстрочити.

Поява ознак пригнічення функції кісткового мозку, незвичайних кровотеч чи крововиливів, чорного дьогтеподібного випорожнення, крові у сечі чи калі чи точкових червоних плям на шкірі потребує негайної консультації лікаря.

Дотримуватись обережності, щоб уникнути випадкових порізів гострими предметами(Безпекою бритвою, ножицями), уникати занять контактними видамиспорту чи інших ситуацій, у яких можливі крововилив чи травми.

Пігулки 2.5 мг

- Ліофілізат для приготування розчину для ін'єкцій

- Пігулки 2.5 мг

- розчин для ін'єкцій 2.5 або 25 мг/мл

- Концентрат для приготування розчину для інфузій 100 мг/мл

- розчин для ін'єкцій

Аналоги

Це ліки, що відносяться до однієї фармгрупи, які містять різні активні речовини(МНН), відрізняються один від одного назвою, але використовуються для лікування тих самих захворювань.

• - Ліофілізат для приготування розчину для інфузій 2 мг

Лікарські форми препарату

Пігулки - 2.5 мг
Субстанція-порошок – 0,1-5 кг
Розчин для ін'єкцій – 1 мл

Показання для застосування. Метотрексат.

Хоріонкарцинома матки, гострий лімфолейкоз, пухлини ЦНС (лейкемоїдна інфільтрація мозкових оболонок), рак молочної залози, рак голови та шиї, рак легень, сечового міхура, шлунка; хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м'яких тканин; рефрактерний псоріаз (тільки при встановленому діагнозі у разі резистентності до інших видів терапії); ревматоїдний артрит.

Форма випуску препарату Метотрексат

таблетки 2,5 мг; флакон (флакончик) 100, коробка (коробочка) 1;
таблетки покриті оболонкою 2.5 мг; банку (баночка) полімерна 50 пачка картонна 1;
таблетки покриті оболонкою 2.5 мг; упаковка контурна коміркова 10 пачка картонна 1,2,3,4,5,6,8,10;
таблетки покриті оболонкою 2.5 мг; упаковка контурна коміркова 50 пачка картонна 2,3,4,5,6,8,10;

Пігулки, вкриті оболонкою 2.5 мг; контейнер полімерний 10,20,30,40,50,100 шт., Пачка картонна 1;
таблетки, покриті плівковою оболонкою 2.5 мг; упаковка контурна коміркова 10 пачка картонна 1,2,3,5;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг; флакон (флакончик) полімерний 50 пачка картонна 1;
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 2,5 мг; банку (баночка) темного скла 50 пачка картонна 1;

Фармакодинаміка препарату Метотрексат

Інгібує дигідрофолатредуктазу (ДГФ), що перетворює дигідрофолієву кислоту на тетрагідрофолієву, яка є донором одновуглецевих груп у синтезі пуринових нуклеотидів та тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Крім того, в клітині метотрексат піддається поліглутамінуванню з утворенням метаболітів, що надають інгібіторну дію не тільки на ДГФ, а й на інші фолатзалежні ферменти, включаючи тимідилатсинтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотид (АІКАР)трансамі

Пригнічує синтез та репарацію ДНК, клітинний мітоз, меншою мірою впливає на синтез РНК та білка. Має S-фазову специфічність, активний щодо тканин з високою проліферативною активністю клітин, гальмує зростання злоякісних новоутворень. Найбільш чутливі клітини пухлин, що активно діляться, а також кісткового мозку, ембріона, слизових оболонок порожнини рота, кишечника, сечового міхура.

Має цитотоксичну дію, має тератогенні властивості.

Фармакокінетика препарату Метотрексат

Після прийому внутрішньо в дозі 30 мг/м2 і нижче швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (біодоступність близько 60%). Діти з лейкемією показник абсорбції коливається від 23 до 95%. Абсорбція значно знижується при перевищенні дози 80 мг/м2 (можливо через ефект насичення). Cmax досягається через 1-2 години при пероральному і через 30-60 хв при внутрішньом'язовому введенні. Прийом з їжею сповільнює час, необхідний досягнення Сmax, приблизно на 30 хв, але рівень абсорбції і біодоступність не змінюються.

Після внутрішньовенного введення швидко розподіляється в межах об'єму, еквівалентного загальному об'єму рідин організму. Початковий обсяг розподілу – 0,18 л/кг (18% маси тіла), рівноважний об'єм розподілу становить 0,4–0,8 л/кг (40–80% маси тіла).

Використання препарату Метотрексат під час вагітності

Протипоказано при вагітності (може спричинити загибель плода або спричинити вроджені потворності).

На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Протипоказання до застосування препарату Метотрексат

Гіперчутливість, імунодефіцит, анемія (в т.ч. гіпо- та апластична), лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоз з геморагічним синдромом, печінкова або ниркова недостатність.

Метотрексат

З боку нервової системи та органів чуття: енцефалопатія (особливо при введенні множинних доз інтратекально, а також у хворих після опромінення головного мозку), запаморочення, головний біль, порушення зору, сонливість, афазія, біль у ділянці спини, ригідність м'язів задньої частини шиї, судоми, параліч, геміпарез; в окремих випадках – втома, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, дратівливість, кома; кон'юнктивіт, надмірна сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при високих дозах).

З боку серцево-судинної системи (кровотворення, гемостаз): анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), гіпогаммаглобулінемія, геморагія, септицемія внаслідок лейкопенії; рідко – перикардит, ексудативний перикардит, гіпотензія, тромбоемболічні зміни (артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбоз ниркової вени, тромбофлебіт, легенева емболія).

Респіраторна система: рідко - інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, загострення легеневих інфекцій.

З боку органів шлунково-кишкового тракту: гінгівіт, фарингіт, виразковий стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, утруднене ковтання, мелена, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеча, ентерит, ураження печінки, фіброз та цироз одержують безперервну або тривалу терапію).

З боку сечостатевої системи: цистит, нефропатія, азотемія, гематурія, гіперурикемія або виражена нефропатія, дисменорея, нестійка олігоспермія, порушення процесу оогенезу та сперматогенезу, фетальні дефекти.

З боку шкірних покривів: шкірна еритема, свербіж, випадання волосся (рідко), фотосенсибілізація, екхімоз, вугровидне висипання, фурункульоз, лущення, де-або гіперпігментація шкіри, утворення пухирів, фолікуліт, телеангіектазія, токсичний епідермальний некро.

Алергічні реакції: лихоманка, озноб, висипання, кропив'янка, анафілаксія.

Інші: імуносупресія, рідко – опортуністична інфекція (бактеріальна, вірусна, грибкова, протозойна), остеопороз, васкуліт.

Спосіб застосування та дози препарату Метотрексат

Дозу індивідуалізують залежно від виду пухлини, стадії захворювання, ефективності терапії, переносимості.

Застосовувані дози відповідно до схем лікування поділяють на звичайні (низькі) дози (разова доза нижче 100 мг/м2), середні (разова доза 100-1000 мг/м2) і високі (разова доза вище 1000 мг/м2).

Терапія звичайними дозами(без прикриття кальцію фолінатом): внутрішньовенно 15–20 мг/м2 2 рази на тиждень або 30–50 мг/м2 одноразово на тиждень, або внутрішньом'язово, внутрішньовенно 15 мг/м2 на день 5 днів з повторенням через 2-3 тижні.

Терапія середніми дозами: в/в 50-150 мг/м2 (без прикриття кальцію фолінатом) з повторенням через 2-3 тижні або 240 мг/м2 (в/в інфузія понад 24 год під прикриттям кальцію фолінату) з повторенням через 4-7 днів; або 500-1000 мг/м2 (в/в інфузія понад 36-42 години під прикриттям кальцію фолінату) з повторенням через 2-3 тижні.

Терапія високими дозами (під прикриттям кальцію фолінату): 1000–1200 мг/м2 (в/в інфузія 1–6 год) із повторенням через 1–3 тижні (вимагає моніторингу рівня метотрексату у сироватці крові).

Інтратекально 0,2-0,5 мг/кг маси тіла або 8-12 мг/м2 через кожні 2-3 дні. Максимальна доза для інтратекального введення – 15 мг/м2. Після зменшення симптомів інтервали між курсами терапії становлять тиждень, потім – місяць, доки не нормалізуються показники цереброспінальної рідини. Профілактичні інтратекальні введення показані кожні 6-8 тижнів.

У важких випадках генералізованого резистентного псоріазу, включаючи псоріатичний артрит та інші аутоімунні захворювання, парентерально 10-50 мг метотрексату з тижневим інтервалом. При резистентному ревматоїдному артриті - в/м 5-15 мг 1 раз на тиждень, максимальна дозана тиждень – 25 мг.

Всередину (перед їжею). Зазвичай початкова доза – 2,5–5 мг, далі дозу поступово збільшують до 7,5–25 мг на тиждень, щотижнева доза – 10–25 мг, максимальна сумарна доза – 25 мг на тиждень. Зазвичай 2,5 мг метотрексату приймають 3 рази на тиждень з 12-годинним інтервалом та з перервою на тиждень (понеділок – вранці та ввечері, вівторок – вранці, далі – перерва до наступного понеділка).

Передозування препаратом Метотрексат

Симптоми: специфічних симптомів немає.

Лікування: негайне введення кальцію фолінату для нейтралізації мієлотоксичної дії метотрексату (всередину, внутрішньом'язово або внутрішньовенно). Доза кальцію фолінату повинна бути щонайменше рівна дозі метотрексату, її необхідно ввести протягом першої години; наступні дози вводять при необхідності. Збільшують гідратацію організму, проводять олужнення сечі, щоб уникнути випадання в осад препарату та його метаболітів у сечових шляхах.

Метотрексат з іншими препаратами

Посилену та пролонговану дію метотрексату, що призводить до інтоксикації, сприяє одночасному застосуванню НПЗЗ, барбітуратів, сульфаніламідів, кортикостероїдів, тетрациклінів, триметоприму, хлорамфеніколу, параамінобензойної та парааміногіппурової кислот, пробенетреку. Фолієва кислота та її похідні знижують ефективність. Підсилює дію непрямих антикоагулянтів (похідні кумарину або індандіону) та підвищує ризик кровотеч. Препарати групи пеніциліну знижують нирковий кліренс метотрексату. При одночасному застосуванні метотрексату та аспарагінази можливе блокування дії метотрексату. Неоміцин (для вживання) може знижувати всмоктування метотрексату (для вживання). Препарати, що викликають патологічні зміни крові, посилюють лейкопенію та/або тромбоцитопенію, якщо ці препарати мають таку ж саму, як і метотрексат, дію щодо функції кісткового мозку. Інші препарати, що викликають пригнічення функції кісткового мозку, або променева терапія, потенціюють ефект і адитивно пригнічують функцію кісткового мозку. Можливий синергічний цитотоксичний ефект із цитарабіном при одночасному використанні. При одночасному застосуванні метотрексату (інтратекально) з ацикловіром (парентерально) можливі неврологічні порушення. У поєднанні з живими вірусними вакцинами може викликати інтенсифікацію процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення побічної дії вакцини та зниження вироблення антитіл у відповідь на введення як живих, так і інактивованих вакцин.

Запобіжні заходи при прийомі препарату Метотрексат

Застосовують під ретельним лікарським контролем. Для своєчасного виявлення симптомів інтоксикації необхідно контролювати стан периферичної крові (кількість лейкоцитів та тромбоцитів: спочатку через день, потім кожні 3–5 днів протягом першого місяця, далі 1 раз на 7–10 днів, у період ремісії – 1 раз на 1–2 нед), активність печінкових трансаміназ, функцію нирок, періодично проводити рентгеноскопію органів грудної клітки. Терапію метотрексатом припиняють, якщо кількість лімфоцитів у крові становить менше 1,5 109/л, кількість нейтрофілів - менше 0,2 109/л, кількість тромбоцитів менше 75 109/л. Підвищення рівня креатиніну на 50% і більше початкового вмісту потребує повторного виміру кліренсу креатиніну. Зростання рівня білірубіну потребує інтенсивної дезінтоксикаційної терапії. Дослідження кістковомозкового кровотворення рекомендується проводити до лікування, 1 раз на період лікування та після закінчення курсу. Рівень метотрексату в плазмі визначають відразу після закінчення інфузії, а також через 24, 48 і 72 год (для виявлення ознак інтоксикації, яку купують введенням кальцію фолінату).

Під час лікування у підвищених та високих дозах слід стежити за рН сечі (реакція має бути лужною в день введення та наступні 2–3 дні). Для цього внутрішньовенно (крапельно) вводять суміш з 40 мл 4,2% розчину натрію гідрокарбонату і 400-800 мл ізотонічного розчину натрію хлориду напередодні, в день лікування та наступні 2-3 дні. Лікування метотрексатом у підвищених та високих дозах поєднують з посиленою гідратацією (до 2 л рідини на добу).

Слід звернути особливу увагу на випадки зниження кровотворної функції кісткового мозку, спричинені застосуванням променевої терапії, хіміотерапії або тривалим застосуванням деяких препаратів (сульфаніламіди, похідні амідопірину, хлорамфенікол, індометацин). У таких випадках зазвичай погіршується загальний стан, що становить найбільшу небезпеку для хворих молодого та похилого віку.

При розвитку діареї та виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно перервати, інакше це може призвести до розвитку геморагічного ентериту. При появі ознак пульмональної токсичності (особливо сухий кашель без мокротиння) лікування метотрексатом рекомендується припинити через ризик, можливо, необоротну токсичну дію на легені. З обережністю призначають хворим з порушеною функцією печінки та нирок (дози знижують).

Слід уникати застосування алкоголю та препаратів, що мають гепатотоксичність, т.к. їх використання під час лікування метотрексатом збільшує ризик ураження печінки; тривалого перебування на сонці. При комбінованому лікуванні слід приймати кожен препарат у призначений час; при пропущеній дозі препарат не приймають, дозу не подвоюють.

У період лікування не рекомендується проведення вакцинації вірусними вакцинами, слід уникати контакту з людьми, які отримали вакцину проти поліомієліту, з хворими на бактеріальні інфекції. Застосовувати живі вірусні вакцини у хворих на лейкоз у стадії ремісії не слід принаймні протягом 3 місяців після останнього курсу хіміотерапії. Імунізацію пероральною вакциною проти поліомієліту людей, які перебувають у близькому контакті з таким хворим, особливо членів сім'ї, слід відстрочити.

Поява ознак пригнічення функції кісткового мозку, незвичайних кровотеч чи крововиливів, чорного дьогтеподібного випорожнення, крові у сечі чи калі чи точкових червоних плям на шкірі потребує негайної консультації лікаря.

Будьте обережні, щоб уникнути випадкових порізів гострими предметами (безпечною бритвою, ножицями), уникати занять контактними видами спорту або інших ситуацій, при яких можливі крововилив або травми.

Наявність асциту, плевральних ексудатів, випоту в області операційних рансприяє накопиченню метотрексату в тканинах та посиленню його дії, що може призвести до інтоксикації організму.

Стоматологічні втручання слід по можливості завершити до початку терапії або відкласти до нормалізації картини крові (можливе підвищення ризику мікробних інфекцій, уповільнення загоєння, кровоточивість ясен). У ході лікування дотримуватись обережності при використанні зубних щіток, ниток або зубочисток.

У хворих з тромбоцитопенією, що розвинулася в результаті застосування метотрексату, рекомендується дотримуватися особливі заходиобережності (обмеження частоти венопункцій, відмова від внутрішньом'язових ін'єкцій, проведення аналізів сечі, калу та секретів на приховану кров; запобігання запорам, відмова від вживання ацетилсаліцилової кислотиі т.д.), при лейкопенії – ретельно стежити за розвитком інфекцій. У хворих з нейтропенією при підвищенні температури застосування антибіотиків слід починати емпірично.

При прийомі препарату Метотрексат

Метотрексат для ін'єкцій у вигляді ліофілізованого порошку через наявність консерванту не придатний для інтратекального введення.

Слід уникати зачаття під час лікування метотрексатом та після нього (чоловікам – 3 місяці після лікування, жінкам – не менше одного овуляційного циклу). Після проведення курсу лікування метотрексатом рекомендується застосування фолінату кальцію для зменшення токсичних ефектів високих доз препарату.

Слід дотримуватися необхідні правилавикористання та знищення препарату.

Умови зберігання препарату Метотрексат

Список Б.: У сухому місці, захищеному від світла, при температурі 15–20 °C.

Термін придатності препарату Метотрексат

Приналежність препарату Метотрексат до класифікації ATX:

L Протипухлинні препаратита імуномодулятори

L01 Протипухлинні препарати

L01B Антиметаболіти

L01BA Аналоги фолієвої кислоти

Метотрексат – цитостатичний засіб, Що відноситься до групи антагоністів фолієвої кислоти Навіть у невеликих дозах призводить до імуносупресивної дії. Вперше було отримано 1940 року. В даний час використовується як засіб, що пригнічує імунітет.

Склад, форма випуску та умови зберігання

Метотрексат випускається в таблетках або як розчин для ін'єкцій для внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення.

Діючою речовиною є метотрексат. У розчинах для ін'єкцій доповнюється метилпарабен, пропілпарабен, водою для ін'єкцій. У таблетках міститься целюлоза, крохмаль кукурудзяний, діоксид кремнію.

Фото Метотрексату в ампулах

Ліки необхідно зберігати в місцях, де діти не зможуть до нього дістатись. Обов'язкове дотримання температурного режимувід 15 до 20 градусів. Відпускається за лікарським рецептом.

Виробники

Випускається засіб різними виробниками. Відмінності в основному стосуються наповнювачів та стабілізаторів.

Лікарі стверджують, що на ефективності це не позначається, але побічні ефекти на компоненти можуть бути різними.

1. В Австрії випуск налагоджений у Ebewe Pharma.Поставляється у таблетках, ампулах та концентраті у флаконах з різною величиною діючої речовини.
2. У Німеччині компанія Medac GmbHвиробляє готовий розчиндля ін'єкцій, запакований в одноразові шприци.
3. В Росіївиробником виступають відразу кілька компаній: «Валента Фармацевтика», «Озон».

Показання до застосування

Метотрексат ефективний при лікуванні:

• трофобластичних пухлин,
• грибоподібного мікозу,
• ревматоїдного артриту,
• псоріаза.

Доведена ефективність при і сечоводі, а також при апластичній анемії.

Протипоказання

Не можна приймати препарат при вагітності, сильних змін у роботі нирок, печінки, гіпоплазії кісткового мозку.

Оскільки препарат пригнічує імунітет, його не призначають у період гострих інфекційних захворювань, а також при синдромі імунодефіциту З обережністю при виразкових хвороб, подагрі та зневоднення.

Також під особливим наглядом повинні бути люди, які раніше пройшли або .

Механізм дії

Протипухлинний лікарський засіб стимулює утворення дигідрофолатредуктази, яка відіграє значну роль при відновленні дигідрофолевої кислоти в тетрагідрофолеву. Це призводить до процесів гальмування синтезу та репарацію ДНК.

Механізм дії Метотрексату пов'язаний із:

1. Придушенням освіти ЛТВ.
2. Зниження синтезу ІЛ-1.
3. Пригніченням активності протеолітичних ферментів у суглобах.
4. Пригнічення мононуклеарних клітин та синтезу антитіл.

Інструкція із застосування Метотрексату Ебеве та Тева: дозування

Засіб приймається перорально або вводиться внутрішньом'язово. Для зниження токсичності у першому випадку препарат застосовується щотижня. Доза розраховується залежно від ваги пацієнта чи площі поверхні тіла.

Ін'єкції

Метотрексат-Ебеве вводиться: внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньовенно.

• При трофобластичних пухлинах по 15-30 мг протягом п'яти днів. Інтервал складає близько одного тижня. Може бути призначена інша схема, коли доза збільшується, а інтервал становить близько місяця.
• Призначається до 5000 мг/кв. м. Вводиться шляхом інфузії один раз на 2-4 тижні.
• Під час лікування дітей враховується вік. До 1 року призначається 6 мг, у 12 місяців – 8 мг, дітям віком від 3 років – 12 мг.

Перед введенням, можливо, доведеться видалити спинномозкову рідинуу тому обсязі, скільки буде введено ліки.

Пігулки

Схема прийому залежить від індивідуальних показань.

• При лейкозів складі комплексної терапіїпо 33 мг/кв. м у поєднанні з преднізолоном. Після настання позитивної динаміки 15 мг/кв. м. разів на тиждень або по 2,5 мг/кг раз на два тижні.
• При трофобластичних пухлинахпо 15-30 мг кожну добу протягом п'яти днів. Курс повторюється від 3 до 5 разів.
• При ревматоїдному артритіпервинно приймається 7,5 мг один раз на тиждень. Доза може бути призначена за один прийом або розділена на три з різницею о 12 годині. При ювенільному хронічному артриті для дітей на тиждень доза може сягати 1 мг/кг.
• При псоріазідоза нарощується поступово при досягненні ефекту, починають її знижувати. При грибоподібному мікозі призначається по 25 мг двічі на тиждень. При скасуванні враховується реакція хворого та показники крові.

Таблетки для оптимального результату призначається за годину до початку їди або через півтори години після їди. Рекомендується, щоб на початку лікування дозування було в області від 7,5 до 16 мг. У важких випадках її можна одразу збільшити.

Побічні ефекти

Виразність побічних явищвід прийому Метотрексату у всіх людей різна.

• З боку травної системи можливий розвиток виразкового стоматиту, анорексії, фарингіту. У поодиноких випадкахвідкривається діарея чи розвивається панкреатит. У виняткових ситуаціях можливий цироз, некроз печінки.
• Пацієнти часто відзначають появу відчуття втоми, іноді відзначаються головний біль, сонливість, судоми.
• З боку репродуктивної системи відзначається порушення менструального циклу, зниження лібідо, розвиток імпотенції
• Можуть виявлятися й інші алергічні та дерматологічні реакції:озноб, шкірний висип, фурункульоз, порушення пігментації

Вираженість ускладнень залежить багатьох обставин, зокрема від тяжкості недуги.

особливі вказівки

Засіб для ін'єкцій у вигляді порошку через наявність консерванту не може вводитися інтратекально.

Слід також уникати зачаття під час лікування та після лікування.

Чоловікам не варто цього робити протягом трьох місяців після закінчення лікування, жінкам – не менше одного овуляційного циклу. після лікування рекомендується використовувати кальцій фоліант зменшення токсичних проявів.

Лікарська взаємодія

Дія Метотрексату посилюється, а його дія продовжується при одночасному використанні НПЗЗ, барбітуратів, кортикостероїдів, тетрацикліну та деяких інших препаратів.

Фолієва кислота дає зворотну дію, знижуючи ефективність препарату.

Впливають на ентерогепатичну циркуляцію через придушення бактеріального метаболізму багато антибіотиків.

Препарати пеніцилінової групизнижують нирковий кліренс.

При супутньої терапіїз ліками, які впливають кістковий мозок, часто відзначаються розвиток більш виражених гематологічних порушень.

Даний препарат використовують у боротьбі з раком, аутоімунними захворюваннями, при позаматкової вагітності. З його допомогою також викликають медикаментозні аборти. Дія метотрексату спрямовано інгібування метаболізму фолієвої кислоти.

Починаючи з 1950-х рр. цим препаратом почали замінювати антифолат аміноптерин, що відрізнявся більшою токсичністю. Препарат спочатку синтезували біохіміком з Індії Йеллапрагадом Суббароу, а клінічною розробкою займався американський педіатр Сідні Фарбер. Препарат включено до списку основних лікарських засобів Всесвітньої організаціїохорони здоров'я, перелік самих важливих ліків, необхідні в основній системі охорони здоров'я.

Метотрексат був спочатку розроблений і, як і раніше, використовується для хіміотерапії або самостійно, або в поєднанні з іншими агентами. Він ефективний для лікування ряду ракових захворювань, включаючи рак молочної залози, голови та шиї, лейкемію, лімфому, рак легень, остеосаркому, рак сечового міхура та трофобластичні новоутворення.

Аутоімунні розлади

Метотрексат застосовують у терапії аутоімунних захворювань, у тому числі ревматоїдного артриту, ювенільного дерматоміозиту, псоріазу, псоріатичного артриту, вовчаку, саркоїдозу, хвороби Крона (хоча в недавньому огляді було порушено питання, що при хворобі Крона він використовується недостатньо), екземи та багатьох форм васкуліту. Хоча спочатку він був розроблений як препарат хіміотерапії (з використанням високих доз), у низьких дозах метотрексат загалом відрізняється безпекою та гарною переносимістю у лікуванні аутоімунних захворювань. Через його ефективність низькі дози стали тепер терапією першої лінії лікування ревматоїдного артриту. Щотижневі дози корисні для терапії тривалістю 12-52 тижні, хоча через несприятливі ефекти її припиняють у 16% випадків. Хоча метотрексат для аутоімунних захворювань приймається в нижчих дозах, порівняно з раком, як і раніше, поширені небажані ефекти, такі як втрата волосся, нудота, головний біль і шкірна пігментація. Використання метотрексату з НСПЗП безпечне за умови адекватного моніторингу. Не всі пацієнти реагують на лікування метотрексатом, але в кількох дослідженнях і оглядах було показано, що більшість людей, які приймають його протягом одного року, випробували менше болю, краще функціонували, у них рідше набрякали і хворіли на суглоби, і активність захворювання в цілому знизилася, як повідомили самі пацієнти та їхні лікарі. За допомогою рентгену також було показано, що розвиток хвороби сповільнився або припинився у багатьох пацієнтів на метотрексаті, а прогрес повністю зупинився майже у 30% хворих, які отримували препарат. Для осіб з ревматоїдним артритом, які отримували метотрексат, характерний знижений ризик подій серцево-судинної системи, таких як інфаркт міокарда (серцеві напади та інсульти). Крім того, його застосовували при розсіяному склерозі.

Аборт

Метотрексат є абортивний засібі використовується для переривання вагітності на ранньому терміні, як правило, у поєднанні з мізопростолом. Крім того, він знайшов застосування у лікуванні позаматкової вагітності, якщо немає розриву маткових труб.

Вступ

Метотрексат можна приймати внутрішньо або вводити шляхом ін'єкції (внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або в порожнину). хребетного каналу). Пероральні дози приймаються щотижня, а чи не щодня, що допомагає скоротити токсичність. Рекомендується стандартний моніторинг з повним аналізомкрові, функцій печінки та креатиніну. Вимірювання креатиніну показані хоча б кожні 2 місяці.

Відео про метотрексат

Побічні ефекти метотрексату

Серед найпоширеніших побічних ефектівгепатотоксичність (пошкодження печінки), виразковий стоматит, зниження вмісту білих кров'яних тілець у крові і, таким чином, схильність до інфекції, нудота, біль у животі, втома, лихоманка, запаморочення, гострий пневмоніт, рідко фіброз. Метотрексат відрізняється тератогенними властивостями (шкідливий для плода) і, отже, не застосовується під час вагітності.

Повідомлялося про реакції на метотрексат з боку ЦНС, особливо при введенні в порожнину хребетного каналу, які включають мієлопатію та лейкоенцефалопатію. Він має безліч побічних ефектів з боку шкіри, зокрема при введенні у високих дозах.

Хоча він недостатньо зрозумілий, можливим серйозним несприятливим ефектом метотрексату є неврологічне пошкодження та втрата пам'яті. Нейротоксичність може бути результатом перетину препаратом гематоенцефалічного бар'єру та пошкодження нейронів у корі головного мозку. Ракові хворі, які отримують ці ліки, часто називають ці ефекти "хіміотерапія мозку" або "туман хіміотерапії".

Лікарська взаємодія

Пеніциліни можуть зменшити виведення метотрексату і збільшити ризик токсичності. Хоча вони можуть бути використані разом, рекомендовано посилення моніторингу. Було виявлено, що аміноглікозиди, неоміцин та паромоміцин, зменшують всмоктування метотрексату у ШКТ. Пробенецидом пригнічується екскреція метотрексату, в результаті підвищуючи ризик його токсичності. Ретиноїди та триметоприм, як відомо, взаємодіють з метотрексатом, призводячи до адитивної гепатотоксичності та гематоксичності, відповідно. Інші імунодепресанти, такі як циклоспорин, можуть посилювати його гематологічні ефекти, отже, призводячи потенційно до токсичності. У багатьох випадках НСПЗП також смертельно взаємодіють із метотрексатом. Також документально зафіксовано потенціювання закисом азоту гематологічної токсичності метотрексату. Інгібітори протонного насоса, серед яких омепразол та протисудомний препаратвальпроат, збільшують концентрацію в плазмі метотрексату, як і нефротоксичні агенти, такі як цисплатин, шлунково-кишкові препарати, колестирамін і дантролен. Кофеїн може лише антагонізувати ефекти метотрексату на ревматоїдний артрит шляхом антагонізму рецепторів для аденозину.

Механізм дії

Метотрексат, як вважають, впливає на онкозахворювання та ревматоїдний артрит у двох різних напрямках. У разі онкозахворювань метотрексат конкурентно інгібує дигідрофолатредуктазу (ДГФР), фермент, який бере участь у синтезі тетрагідрофолату. Афінність метотрексату для ДГФР вища майже в тисячу разів у порівнянні з фолієвою кислотою. ДГФР каталізує перетворення дигідрофолату на активний тетрагідрофолат. Фолієва кислота необхідна для нового синтезу нуклеозиду тимідину, необхідного у синтезі ДНК. Крім того, фолієва кислота має високе значення для біосинтезу пуринових та піримідинових основ, тому синтез буде перерваний. Метотрексат, отже, інгібує синтез ДНК, РНК, тимідилатів та білків.

Інгібування ДГФР не вважається основним механізмом лікування ревматоїдного артриту, і, мабуть, беруть участь кілька механізмів, у тому числі:

• інгібування ферментів, що беруть участь у метаболізмі пуринів, що призводить до накопичення аденозину;
• інгібування активації Т-клітин та стримування експресії молекули міжклітинної адгезіїза допомогою Т-клітин;
• селективна знижувальна регуляція В-клітин;
• збільшення чутливості CD95 активованих Т-клітин;
• інгібування активності метилтрансферази і в результаті відбувається деактивація ферментативної активності, пов'язаної з функцією імунної системи.

Іншим механізмом є пригнічення зв'язування інтерлейкіну 1 бета з його рецептором клітинної поверхні.

Історія

У 1947 р. група дослідників на чолі з Сідні Фарбером змогла показати, що аміноптерин, хімічний аналог фолієвої кислоти, розроблений Йеллапрагад Суббароу з Ледерле, може індукувати ремісію у педикатричних хворих на гострий. лімфобластним лейкозом. Розробка аналогів фолієвої кислоти була прискорена відкриттям, що введення фолієвої кислоти погіршувало лейкемію, і що дієти з дефіцитом фолієвої кислоти можуть, навпаки, покращувати. Механізм дії цих ефектів на той час залишався невідомим. Продовжувалась розробка інших аналогів фолієвої кислоти, і метотрексат (тоді відомий як аміноптерин) до 1950 був запропонований як засіб для лікування лейкемії. Дослідження на тваринах, опубліковані в 1956 р., показали, що терапевтичний індекс метотрексату був кращим, ніж у аміноптерину, в результаті від клінічного застосуванняаміноптерину відмовилися на користь нового препарату.

У 1951 році Джейн С. Райт продемонстрував використання метотрексату при твердих пухлинах, показавши ремісію раку молочної залози. Група Райта вперше продемонструвала застосування препарату при твердих пухлинах, на відміну лейкозів (рак кісткового мозку). Потім група Мін Чіу Лі показала повну ремісію у жінок з хоріокарциномою та хоріаденомою у 1956 р., а у 1960 р. Райт із колегами продемонстрували ремісію фунгоїдного мікозу.