При середньому фракціонуванні разова доза становить. Ефективність фракціонованої променевої терапії раку

НЕТРАДИЦІЙНЕ ФРАКЦІОНУВАННЯ ДОЗИ

А.В. Бойко, Черніченко О.В., С.Л. Дар'ялова, Мещерякова І.А., С.А. Тер-Арутюнянц
МНДІВ ім. П.А. Герцена, Москва

Використання іонізуючих випромінювань у клініці засноване на відмінностях у радіочутливості пухлини та нормальних тканин, що називаються радіотерапевтичним інтервалом. При дії іонізуючих випромінювань на біологічні об'єкти виникають альтернативні процеси: пошкодження та відновлення. Завдяки фундаментальним радіобіологічним дослідженням з'ясувалося, що при опроміненні в культурі тканини ступінь променевого пошкодження та відновлення пухлини та нормальних тканин рівнозначні. Але ситуація різко змінюється під час опромінення пухлини в організмі хворого. Первинне пошкодження залишається рівнозначним, але не рівнозначне відновлення. Нормальні тканини за рахунок стійких нейрогуморальних зв'язків з організмом-носієм відновлюють променеві ушкодження швидше і повніше, ніж пухлина через властиву їй автономію. Використовуючи ці відмінності та керуючи ними, можна досягти тотального руйнування пухлини, зберігши нормальні тканини.

Нетрадиційне фракціонування дози представляється нам одним із найпривабливіших способів керування радіочутливістю. При адекватно підібраному варіанті дроблення дози без будь-яких додаткових витрат можна досягти суттєвого підвищення пошкодження пухлини з одночасним захистом оточуючих тканин.

Обговорюючи проблеми нетрадиційного фракціонування дози, слід визначити поняття "традиційних" режимів променевої терапії. У різних країнах світу еволюція променевої терапії призвела до появи різних, але стали "традиційними" для цих країн режимів фракціонування дози. Наприклад, відповідно до Манчестерської школи, курс радикального променевого лікування складається з 16 фракцій і проводиться більше 3 тижнів, у той час як у США 35-40 фракцій підводяться протягом 7-8 тижнів. У Росії у випадках радикального лікування традиційним вважається фракціонування по 1,8-2 Гр один раз на день, 5 разів на тиждень до сумарних доз, які визначаються морфологічною структурою пухлини та толерантністю нормальних тканин, розташованих у зоні опромінення (зазвичай у межах 60-70 Гр).

Дозолімітуючими факторами в клінічній практиці є або гострі променеві реакції, або відстрочені постпроменеві ушкодження, які значною мірою залежать від характеру фракціонування. Клінічні спостереження за пацієнтами, підданими лікуванню в традиційних режимах, дозволили променевим терапевтам встановити очікуваний зв'язок між ступенем вираженості гострих та відстрочених реакцій (іншими словами, інтенсивність гострих реакцій корелює з ймовірністю розвитку відстроченого пошкодження нормальних тканин). Очевидно, найбільш важливим наслідком розробки режимів нетрадиційного фракціонування дози, що має численні клінічні підтвердження, є той факт, що описана вище очікувана ймовірність появи променевих пошкоджень вже не є коректною: відстрочені ефекти більш чутливі до змін разової вогнищевої дози, що підводиться гострі реакції чутливіші до коливань рівня сумарної дози.

Толерантність нормальних тканин визначається дозозалежними параметрами (сумарна доза, загальна тривалість лікування, разова доза за фракцію, кількість фракцій). Два останні параметри визначають рівень акумуляції дози. Інтенсивність гострих реакцій, що розвиваються в епітелії та інших нормальних тканинах, в чию структуру входять стовбурові, дозрівають і функціональні клітини (наприклад, кістковий мозок), відображає рівновагу між рівнем клітинної загибелі під впливом іонізуючого випромінювання і рівнем регенерації стовбурових клітин. Ця рівновага насамперед залежить від рівня акумуляції дози. Тяжкість гострих реакцій визначає також і рівень дози, що підводиться за фракцію (у перерахунку на 1 Гр великі фракції мають більшу шкідливу дію, ніж дрібні).

Після досягнення максимуму гострих реакцій (наприклад, розвиток вологого чи зливного епітеліїту слизових) подальша загибель стовбурових клітин неспроможна призвести до наростання інтенсивності гострих реакцій і виявляється лише збільшення часу загоєння. І тільки якщо кількість стовбурових клітин, що вижили, не буде достатньо для репопуляції тканин, то гострі реакції можуть перейти в променеві пошкодження (9).

Променеві ушкодження розвиваються в тканинах, що характеризуються повільною зміною клітинної популяції, таких, наприклад, як зріла сполучна тканина та клітини паренхіми різних органів. У зв'язку з тим, що у таких тканинах клітинне виснаження не проявляється раніше закінчення стандартного курсу лікування, то в процесі останнього регенерація неможлива. Таким чином, на відміну від гострих променевих реакцій, рівень акумуляції дози та загальна тривалість лікування не суттєво впливають на тяжкість пізніх пошкоджень. У той же час, пізні ушкодження залежать головним чином від сумарної дози, дози за фракцію, інтервалу між фракціями особливо у випадках, коли фракції підводяться за короткий проміжок часу.

З погляду протипухлинного ефекту ефективніший безперервний курс опромінення. Однак це не завжди можливе через розвиток гострих променевих реакцій. Одночасно стало відомо, що гіпоксія пухлинної тканини пов'язана з недостатньою васкуляризацією останньої, і було запропоновано після підведення певної дози (критичної розвитку гострих променевих реакцій) робити перерву в лікуванні для реоксигенації та відновлення нормальних тканин. Несприятливим моментом перерви є небезпека репопуляції пухлинних клітин, що зберегли життєздатність, тому при використанні розщепленого курсу не спостерігається збільшення радіотерапевтичного інтервалу. Перше повідомлення про те, що порівняно з безперервним курсом лікування розщеплений дає найгірші результати у разі відсутності корекції разової осередкової та загальної дози для компенсації перерви у лікуванні, було опубліковано Million et Zimmerman у 1975 (7). Пізніше Budhina et al (1980) підрахували, що доза, необхідна компенсації перерви, становить приблизно 0,5 Гр на день (3). У пізнішому повідомленні Overgaard et al (1988) стверджується: для того, щоб досягти рівного ступеня радикальності лікування, 3-тижнева перерва в терапії раку гортані вимагає збільшення РОД на 0,11-0,12 Гр (тобто 0, 5-0,6 Гр на день) (8). В роботі показано, що при величині РОД 2 Гр для скорочення фракції клоногенних клітин, що виживають, за 3-тижневу перерву кількість клоногенних клітин подвоюється в 4-6 разів, при цьому час їх подвоєння наближається до 3,5-5 днів. Найбільш детальний аналіз дозового еквівалента для регенерації в процесі фракціонованої променевої терапії був проведений Withers et al та Maciejewski et al (13, 6). Дослідження показують, що після різної тривалості відставання у фракціонованому променевому лікуванні клоногенні клітини, що виживають, розвивають настільки високі темпи репопуляції, що для їх компенсації кожен додатковий день лікування вимагає збільшення приблизно 0,6 Гр. Ця величина дозового еквівалента репопуляції у процесі променевої терапії близька до такої, отриманої під час аналізу розщепленого курсу. Тим не менш, при розщепленому курсі покращується переносимість лікування, особливо у випадках, коли гострі променеві реакції перешкоджають проведенню безперервного курсу.

Надалі величину інтервалу скоротили до 10-14 днів, т.к. репопуляція клонових клітин, що вижили, починається на початку 3-го тижня.

Поштовхом до розвитку "універсального модифікатора" - нетрадиційних режимів фракціонування - послужили дані, отримані щодо конкретного радіосенсибілізатора ГБО. Ще в 60-х роках було показано, що застосування великих фракцій при променевій терапії в умовах ГБО ефективніше порівняно з класичним фракціонуванням навіть у контрольних групах на повітрі (2). Безумовно, ці дані сприяли розвитку та запровадження в практику нетрадиційних режимів фракціонування. Сьогодні таких варіантів є величезна кількість. Ось деякі з них.

Гіпофракціювання:застосовуються більші, порівняно з класичним режимом, фракції (4-5 Гр), загальна кількість фракцій зменшено.

Гіперфракціонуванняпередбачає застосування невеликих, порівняно з "класичними", разових вогнищевих доз (1-1,2 Гр), підведених кілька разів на день. Загальна кількість фракцій збільшена.

Безперервне прискорене гіперфракціюванняяк варіант гіперфракціювання: фракції більш наближені до класичних (1,5-2 Гр), але підводяться кілька разів на день, що дозволяє зменшити загальний час лікування.

Динамічне фракціонування:режим дроблення дози, у якому підведення укрупнених фракцій чергується з класичним фракціонуванням або підведенням доз менше 2 Гр кілька разів на день і т.д.

В основу побудови всіх схем нетрадиційного фракціонування покладено інформацію про відмінності у швидкості та повноті відновлення променевих ушкоджень у різних пухлинах та нормальних тканинах та ступінь їх реоксигенації.

Так, пухлини, що характеризуються швидким темпом зростання, високим проліферативним пулом, вираженою радіочутливістю, вимагають підведення укрупнених разових доз. Прикладом може бути метод лікування хворих на дрібноклітинний рак легені (МКРЛ), розроблений у МНІОІ ім. П.А. Герцена (1).

При цій локалізації пухлини розроблені та вивчені у порівняльному аспекті 7 методик нетрадиційного фракціонування дози. Найбільш ефективною їх виявилася методика добового дроблення дози. З урахуванням клітинної кінетики цієї пухлини опромінення щодня проводилося укрупненими фракціями 3,6 Гр з денним дробленням на три порції по 1,2 Гр, що підводяться з інтервалом 4-5 годин. За 13 лікувальних днів СОД складає 46,8 Гр, еквівалентних 62 Гр. З 537 хворих повна резорбція пухлини в локо-регіональній зоні склала 53-56% проти 27% при класичному фракціонуванні. З них 23,6% із локалізованою формою пережили 5-річний рубіж.

Методика багаторазового дроблення добової дози (класичної або укрупненої) з інтервалом 4-6 годин знаходить дедалі ширше застосування. У зв'язку з швидким і повним відновленням нормальних тканин під час використання цієї методики є можливість збільшення дози пухлини на 10-15% без зростання небезпеки ушкодження нормальних тканин.

Сказане знайшло підтвердження у численних рандомізованих дослідженнях провідних клінік світу. Прикладом можуть бути кілька робіт, присвячених вивченню недрібноклітинного раку легені (НМРЛ).

У дослідженні RTOG 83-11 (II фаза) вивчали режим гіперфракціонування, де порівнювалися різні рівні СОД (62 Гр; 64,8 Гр; 69,6 Гр; 74,4 Гр та 79,2 Гр), що підводяться фракціями по 1,2 Гр двічі на день. Найбільше виживання хворих відзначено при СОД 69,6 Гр. Тому у III фазі клінічних випробувань вивчали режим фракціонування з СОД 69,6 Гр (RTOG 88-08). У дослідження було включено 490 хворих місцево-поширеним НМРЛ, які були рандомізовані наступним чином: 1 група – по 1,2 Гр двічі на день до СОД 69,6 Гр та 2 група – по 2Гр щодня до СОД 60 Гр. Однак, віддалені результати виявилися нижчими за очікувані: медіана виживання та 5-річна тривалість життя в групах склала 12,2 міс., 6% і 11,4 міс., 5% відповідно.

Fu XL та ін. (1997) досліджували режим гіперфракціонування за схемою 1,1 Гр 3 десь у день з інтервалом 4 години до СОД 74,3 Гр. 1-, 2-, і 3-річне виживання склало 72%, 47%, і 28% у групі хворих, які отримували ЛТ у режимі гіперфракціонування, і 60%, 18%, і 6% у групі з класичним фракціонуванням дози (4) . При цьому "гострі" езофагіти в групі, що вивчається, спостерігалися достовірно частіше (87%) в порівнянні з контрольною групою (44%). У той же час не відмічено збільшення частоти та тяжкості пізніх променевих ускладнень.

У рандомізованому дослідженні Saunders NI et al (563 хворих) порівнювали дві групи хворих (10). Безперервне прискорене фракціонування (1,5 Гр 3 рази на день протягом 12 днів до СОД 54 Гр) та класична променева терапія до СОД 66 Гр. Хворі, проліковані у режимі гіперфракціонування, мали значне поліпшення показників 2-річної виживаності (29%) порівняно зі стандартним режимом (20%). У роботі не відмічено збільшення частоти пізніх променевих пошкоджень. У той же час у групі, що вивчається, важкі езофагіти спостерігалися частіше, ніж при класичному фракціонуванні (19% і 3% відповідно), хоча вони і відзначалися переважно після закінчення лікування.

Інший напрямок досліджень являє собою метод диференційованого опромінення первинної пухлини в локорегіональній зоні за принципом "поле в полі", при якому до первинної пухлини підводиться більша доза, ніж до регіонарних зон, за той же проміжок часу. Uitterhoeve AL et al (2000) у дослідженні EORTC 08912 з метою підвищення дози до 66 Гр додавали 0,75 Гр щодня (boost – обсяг). 1 і 2 річне виживання склали 53% і 40% при задовільній переносимості (12).

Sun LM et al (2000) підводили додатково щодня локально до пухлини 0,7 Гр, що дозволило, поряд із зменшенням загального часу лікування, досягти у 69,8% випадків пухлинної відповіді порівняно з 48,1% при використанні класичного режиму фракціонування ( 11). King et al (1996) використовували режим прискореного гіперфракціонування у поєднанні зі збільшенням осередкової дози до 73,6 Гр (boost) (5). При цьому медіана виживання була 15,3 міс.; серед 18 пацієнтів НМРЛ, які зазнали контрольного бронхоскопічного дослідження, гістологічно підтверджений локальний контроль становив близько 71% за термінів спостереження до 2 років.

При самостійній променевій терапії та комбінованому лікуванні добре зарекомендували себе різні варіанти динамічного фракціонування дози, розроблені МНІОІ ім. П.А. Герцена. Вони виявилися ефективнішими, ніж класичне фракціонування та монотонне підведення укрупнених фракцій при використанні ізоефективних доз не тільки при плоскоклітинному та аденогенному раку (легке, стравохід, пряма кишка, шлунок, гінекологічний рак), а й при саркомах м'яких тканин.

Динамічне фракціонування суттєво підвищило ефективність опромінення за рахунок збільшення СОД без посилення променевих реакцій нормальних тканин.

Так, при раку шлунка, що традиційно розглядається як радіорезистентна модель злоякісних пухлин, використання передопераційного опромінення за схемою динамічного фракціонування дозволило збільшити 3-річне виживання хворих до 78% порівняно з 47-55% при хірургічному лікуванні або при комбінованому з застосуванням концентрованого режиму опромінення. При цьому у 40% хворих відмічено променевий патоморфоз III-IV ступеня.

При саркомах м'яких тканин застосування додатково до операції променевої терапії з використанням оригінальної схеми динамічного фракціонування дозволило знизити частоту місцевих рецидивів з 40,5 до 18,7% при збільшенні 5-річної виживаності з 56 до 65%. Відзначено достовірне підвищення ступеня променевого патоморфозу (ІІІ-ІV ступінь променевого патоморфозу у 57% проти 26%), і ці показники корелювали з частотою локальних рецидивів (2% проти 18%).

Сьогодні вітчизняна та світова наука пропонує використовувати різні варіанти нетрадиційного фракціонування дози. Таке різноманіття певною мірою пояснюється тим, що облік репарації сублетальних та потенційно летальних ушкоджень у клітинах, репопуляції, оксигенації та реоксигенації, просування фаз клітинного циклу, тобто. основних факторів, що визначають відповідь пухлини на опромінення, для індивідуального прогнозування у клініці практично неможливий. Поки ми маємо лише групові ознаки для підбору режиму фракціонування дози. Такий підхід у більшості клінічних ситуацій при обґрунтованих показаннях виявляє переваги нетрадиційного фракціонування перед класичним.

Таким чином, можна зробити висновок, що нетрадиційне фракціонування дози дозволяє одночасно альтернативно впливати на ступінь променевого пошкодження пухлини і нормальних тканин, при цьому достовірно покращує результати променевого лікування при збереженні нормальних тканин. Перспективи розвитку НФД пов'язані з пошуком тісніших кореляцій між режимами опромінення та біологічними характеристиками пухлини.

Список літератури:

1. Бойко А.В., Трахтенберг О.X. Променевий та хірургічний методи в комплексній терапії хворих з локалізованою формою дрібноклітинного раку легені. У кн.: "Рак легені".-М., 1992, с.141-150.

2. Дар'ялова С.Л. Гіпербарична оксигенація у променевому лікуванні хворих на злоякісні пухлини. Глава в кн.: "Гіпербарична оксигенація", М., 1986.

3. Budhina M, Skrk J, Smid L, et al. Stralentherapie 156:402, 1980

4. Fu XL, Jiang GL, Wang LJ, Qian H, Fu S, Yie M, Kong FM, Zhao S, He SQ, Liu TF Hyperfractionated accelerated radiation therapy для невеликого малого lung cancer: клінічний період I/II trial. // Int J Radiat Oncol Biol Phys; 39 (3): 545-52 1997

5. King SC, Acker JC, Kussin PS, та ін. High-dose hyperfractionated accelerated radiotherapy з використанням поточного масштабу для оцінки невеликого стовпчика lung cancer: unusual toxicity and promising early results. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 36:593-599.

6. Maciejewski B, Withers H, Taylor J. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:41, 1987

7. Million RR, Zimmerman RC: Evaluation of University of Florida split-course technique for various head and neck squamous cell carcinomas. Cancer 35:1533, 1975

8. Overgaard J, Hjelm-Hansen M, Johansen L, et al. Acta Oncol 27:147, 1988

9. Peters LJ, Ang KK, Thames HD: Усунення fracctionation в радіаційному трактуванні head and neck cancer: Critical comparison of different strategies. Acta Oncol 27:185, 1988

10. Saunders MI, Dische S, Barrett A, et al. Континуальний hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy в невеликому-cell lung cancer: randomized multicentre trial. CHART Steering Committee. // Lancet. 1997; 350: 161-165.

11. Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, Hsu HC, Yeh SA, Hsiung CY, Huang DT Налагоджуючий потік радіації терапи для необов'язкового небагато-cell lung cancer: попередній report of a prospective randomized study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys; 47(2):413-8 2000

12. Uitterhoeve AL, Belderbos JS, Koolen MG, van der Vaart PJ, Rodrigus PT, Benraadt J, Koning CC, Gonzalez Gonzalez D, Bartelink H Токсичність високої радіотерапії поєднується з днем ​​cisplatin в невеликій смузі l of the EORTC 08912 phase I/II study. European Organization for Research and Treatment of Cancer. // Eur J Cancer; 36(5):592-600 2000

13. Withers RH, Taylor J, Maciejewski B: Відомість accelerated tumor clonogen repopulating під час радіотерапії. Acta Oncol 27:131, 1988

Викладено радіобіологічні основи фракціонування дози променевої терапії, проаналізовано вплив факторів фракціонування дози променевої терапії на результати лікування злоякісних пухлин. Наведено дані щодо застосування різних режимів фракціонування при лікуванні пухлин з високим проліферативним потенціалом.

Фракціонування дози, променева терапія

Коротка адреса: https://сайт/140164946

IDR: 140164946

Список літератури Основи фракціонування дози променевої терапії

• Coutard, H. Rontgentherapie der Karzinome/H. Coutard//Strahlentherapie.-1937.-Vol. 58.-P. 537-540.
• Withers, H.R Біологічна основа для обмеженого fractionation schemes/H.R. Withers//Cancer-1985.-Vol. 55.-P. 2086-2095.
• Wheldon, T.E. Mathematical models in cancer research/Т.Е. Wheldon//In: Mathematical models in cancer research.-Ed. Adam Hilger.-IOP Publishing Ltd.-Bristol and Philadelphia.-1988.-247p.
• Клінічна радіобіологія/С.П. Ярмоненко, [та ін]//М: Медицина.-1992.-320с.
• Fractionation in radiotherapy/J. Fowler, / / ​​ASTRO Nov. 1992.-501с.
• Fowler, JF. Review article -Лініарно-квадратичне формула і прогрес в фракційної радіотерапії/J.F. Fowler//Brit. J. Radiol.-1989.-Vol. 62.-P. 679-694.
• Withers, H.R. p align="justify"> Biological basis for altered fractionation schemes/H.R. Withers//Cancer-1985.-Vol. 55.-P. 2086-2095.
• Fowler, JF. The Radiobiology of brachytherapy/J.F. Fowler//in: Brachytherapy HDR і LDR.-Ed. Martinez, Orton, Mould.-Nucletron.-Columbia.-1989.-P. 121-137.
• Denekamp, ​​J. Cell kinetics and radiation biology/J. Denekamp//Int. J. Радіат. Biol.-1986.-Vol. 49.-P. 357-380.
• Importance overall treatment time for outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma: dependency on tumor differentiation/O. Hansen, / / ​​Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 43.-P. 47-52.
• Fowler, JF. Fractionation and therapeutic gain/J.F. Fowler//in: The Biological Basis of Radiotherapy.-ed. G. G. Steel, G. E. Adams та A. Horwich.-Elsevier, Amsterdam.-1989.-P.181-207.
• Fowler, JF. Які щасливіколи є короткі схеми в радіотерапіі?/J.F. Fowler//Radiother. Oncol.-1990.-Vol. 18.-P.165-181.
• Fowler, JF. Non standard fractionation в radiotherapy (editorial)/J.F. Fowler//Int. J. Радіат. Oncol. Biol. Phys.-1984.-Vol. 10. -P. 755-759.
• Fowler, JF. Недоліки локального контролю з тривалим fractionation в radiotherapy/J.F. Fowler / / In: International Congress of Radiation Oncology 1993 (ICRO "93).-P. 126.
• Wheldon, T.E. Radiobiological rationale для compensation of gaps in radiotherapy regimes by postgap acceleration of fractionation/T.E. Wheldon//Brit. J. Radiol.-1990.-Vol. 63.-P. 114-119.
• Великі ефекти з hyperfractionated radiotherapy для розширеного head and neck cancer: тривалі наступні результати RTOG 83-13/Fu KK., //Int. J. Радіат. Oncol. Biol. Phys.-1995.-Vol. 32. -P. 577-588.
• Радіація терапії на логології групи (RTOG) фаза III randomized study до compare hyperfractionation і два варіанти accelerated fractionation до standard fracctionation radiotherapy для head and neck squamous cell carcinomas: перший report RTOG 9003/Fu KK., // J. Радіат. Oncol. Biol. Phys.-2000.-Vol. 48. -P. 7-16.
• На radiation therapy oncology group (RTOG) фаза III randomized study до compare hyperfractionation і два варіанти accelerated fracctionation до standard fracctionation radiotherapy для head and neck squamous cell carcinomas: попередні результати RTOG 9003/Fu K. J. Радіат. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 45, suppl. 3. -P. 145.
• The EORTC randomised trial on three fractions per day and misonidasole (trial no. 22811) in advanced head and neck cancer: long-term results and side effects/W. van den Bogaert, // Radiother. Oncol.-1995.-Vol. 35.-P. 91-99.
• Усунутий fracctionation (AF) compared to conventional fracctionation (CF) унеможливлює loco-regional control в radiotherapy of advanced head and neck cancer: результати EORTC 22851 randomised trial/J.-C. Horiot, // Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 44.-P. 111-121.
• Randomised multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy в head and neck and non-small-cell lung cancer: an interim report/M.I. Saunders, // Br. J. Cancer-1996.-Vol. 73.-P. 1455–1462.
• A randomised multicentre trial of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck/M.I. Saunders, // Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 44.-P. 123-136.
• The CHART regimen and morbidity/S. Dische, // Acta Oncol.-1999.-Vol. 38 № 2.-P. 147-152.
• Усунення hyperfractionation (AHF) є superior to conventional fracctionation (CF) в postoperative irradiation of locally advanced head & neck cancer (HNC): influence of proliferation/H.K. Awwad, // Br. J. Cancer.-1986.-Vol. 86 № 4.-P. 517-523.
• Усунутий радіація терапія в дослідженні дуже розширених і недоступних head and neck cancers/A. Lusinchi, // Int. J. Радіат. Oncol. Biol. Phys.-1994.-Vol. 29. -P. 149-152.
• Радіотерапія acceleree: перші результати dans une serie de carcinomes des voies aero-digestives superieures localement tres evolues/O. Dupuis, / / ​​Ann. Otolaryngol. Чир. Cervocofac.-1996.-Vol. 113.-P. 251-260.
• Свідомо randomized trial of hyperfractionated versus conventional once daily radiation for advanced squamous cell carcinomas of pharynx and larynx/BJ. Cummings, // Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S30.
• A randomised trial of accelerated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer/S.M. Jackson, // Radiother. Oncol.-1997.-Vol. 43.-P. 39-46.
• Конвенційна радіотерапія є основним ходом варіаційної клініки (SCC) head and neck. A randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions per week -preliminary report from DAHANCA 6 and 7 trial/J. Overgaard, // Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S31.
• Holsti, L.R. Досягнення escalation в accelerated hyperfractionation для розширений head and neck cancer/Holsti L.R.//In: International Congress of Radiation Oncology.
• Fractionation in radiotherapy/L. Moonen, // Cancer Treat. Reviews.-1994.-Vol. 20.-P. 365-378.
• Randomized клінічним триалом accelerated 7 days week fractionation в radiotherapy for head and neck cancer. Попередні повідомлення на терапію toxicity/K. Skladowski, // Radiother. Oncol.-1996.-Vol. 40.-S40.
• Withers, H.R. The EORTC hyperfractionation trial/H.R. Withers//Radiother. Oncol.-1992.-Vol. 25.-P. 229-230.
• Лікування хворих місцево-поширеними формами раку гортані з використанням режиму динамічного мультифракціонування дози/Слобіна Е.Л., [та ін.]// Охорона здоров'я.-2000.-№ 6.-с. 42-44.
• Віддалені результати лікування хворих на місцево-поширений рак гортані з використанням опромінення в режимі динамічного мультифракціонування дози/Слобіна О.Л., [та ін.]//У зб.: Матеріали III з'їзду онкологів та радіологів СНД, Мінськ.-2004.-с . 350.

Методи променевої терапії діляться на зовнішні і внутрішні залежно від способу підведення іонізуючого випромінювання до осередку, що опромінюється. Поєднання методів називають поєднаною променевою терапією.

Зовнішні методи опромінення - методи, у яких джерело випромінювання перебуває поза організмом. До зовнішніх методів відносяться методи дистанційного опромінення на різних установках з використанням різної відстані від джерела випромінювання до осередку, що опромінюється.

До зовнішніх методів опромінення відносяться:

Дистанційна утерапія;

дистанційна, або глибока, рентгенотерапія;

Терапія гальмівним випромінюванням високої енергії;

Терапія швидкими електронами;

Протонна терапія, нейтронна та терапія іншими прискореними частинками;

Аплікаційний метод опромінення;

Близькофокусна рентгенотерапія (при лікуванні злоякісних пухлин шкіри).

Дистанційна променева терапія може проводитися у статичному та рухомому режимах. При статичному опроміненні джерело випромінювання нерухоме по відношенню до хворого. До рухомих методів опромінення відносяться ротаційно-маятникове або секторне тангенціальне, ротаційно-конвергентне та ротаційне опромінення з керованою швидкістю. Опромінення може здійснюватися через одне поле або бути багатопольним – через два, три та більше полів. При цьому можливі варіанти зустрічних або перехресних полів та ін. Опромінення може проводитися відкритим пучком або з використанням різних формуючих пристроїв - захисних блоків, клиноподібних і фільтрів, що вирівнюють, гратчастої діафрагми.

При аплікаційному методі опромінення, наприклад, в офтальмологічній практиці, аплікатори, що містять радіонукліди, прикладають до патологічного вогнища.

Близькофокусну рентгенотерапію застосовують на лікування злоякісних пухлин шкіри, у своїй відстань від виносного анода до пухлини становить кілька сантиметрів.

Внутрішні методи опромінення - методи, у яких джерела випромінювання вводять у тканини чи порожнини організму, і навіть застосовують як радіофармацевтичного препарату, введеного всередину пацієнта.

До внутрішніх методів опромінення належать:

Внутрішньопорожнинне опромінення;

Внутрітканинне опромінення;

Системна радіонуклідна терапія.

При проведенні брахітерапії джерела випромінювання за допомогою спеціальних пристроїв вводяться в порожнисті органи методом послідовного введення ендостату та джерел випромінювання (опромінення за принципом afterloading). Для здійснення променевої терапії пухлин різних локалізацій існують різні ендостати: метрокольпостати, метрастати, кольпостати, проктостати, стоматати, езофагостати, бронхостати, цитостати. В ендостати надходять закриті джерела випромінювання, радіонукліди, ув'язнені в оболонку-фільтр, здебільшого мають форму циліндрів, голок, коротких стриженьків чи кульок.

При радіохірургічному лікуванні установками гамма-ніж, кібер-ніж здійснюють прицільне опромінення малих мішеней за допомогою спеціальних стереотаксичних пристроїв з використанням точних оптичних напрямних систем для тривимірної (three-dimensional-3D) радіотерапії множинними джерелами.

При системній радіонуклідній терапії використовують радіофармацевтичні препарати (РФП), що вводяться пацієнту всередину, сполуки, тропні до певної тканини. Наприклад, шляхом введення радіонукліду йоду проводять лікування злоякісних пухлин щитовидної залози та метастазів, при введенні остеотропних препаратів – лікування метастазів у кістки.

Види променевого лікування. Розрізняють радикальну, паліативну та симптоматичну цілі променевої терапії. Радикальну променеву терапію проводять з метою лікування хворого із застосуванням радикальних доз та обсягів опромінення первинної пухлини та зон лімфогенного метастазування.

Паліативне лікування, спрямоване на продовження життя хворого шляхом зменшення розмірів пухлини та метастазів, виконують меншими, ніж при радикальній променевій терапії, дозами та обсягами опромінення. У процесі проведення паліативної променевої терапії у частини хворих при вираженому позитивному ефекті можлива зміна мети зі збільшенням сумарних доз та обсягів опромінення до радикальних.

Симптоматичну променеву терапію проводять з метою зняття будь-яких тяжких симптомів, пов'язаних з розвитком пухлини (больовий синдром, ознаки здавлення судин або органів та ін.), для покращення якості життя. Обсяги опромінення та сумарні дози залежать від ефекту лікування.

Променеву терапію проводять із різним розподілом дози опромінення у часі. В даний час застосовують:

Одноразове опромінення;

Фракціоноване, або дробове, опромінення;

Безперервне опромінення.

Прикладом одноразового опромінення є протонна гіпофізектомія, коли променеву терапію виконують за один сеанс. Безперервне опромінення відбувається при внутрішньотканинному, всередині порожнинному та аплікаційному методах терапії.

Фракціоноване опромінення є основним методом підведення дози при дистанційній терапії. Опромінення проводять окремими порціями, або фракціями. Застосовують різні схеми фракціонування дози:

Звичайне (класичне) дрібне фракціонування – 1,8-2,0 Гр на день 5 разів на тиждень; СОД (сумарна осередкова доза) – 45-60 Гр залежно від гістологічного виду пухлини та інших факторів;

Середнє фракціонування – 4,0-5,0 Гр на день 3 рази на тиждень;

Велике фракціонування – 8,0-12,0 Гр на день 1-2 рази на тиждень;

Інтенсивно-концентроване опромінення - 4,0-5,0 Гр щодня протягом 5 днів, наприклад, як передопераційне опромінення;

Прискорене фракціонування – опромінення 2-3 рази на добу звичайними фракціями із зменшенням сумарної дози за весь курс лікування;

Гіперфракціонування, або мультифракціювання - дроблення добової дози на 2-3 фракції зі зменшенням дози за фракцію до 1,0-1,5 Гр з інтервалом 4-6 год, при цьому тривалість курсу може не змінитися, але сумарна доза, як правило, підвищується ;

Динамічне фракціонування - опромінення з різними схемами фракціонування на окремих етапах лікування;

Спліт-курси - режим опромінення з тривалою перервою на 2-4 тижні в середині курсу або після досягнення певної дози;

Низькодозний варіант фотонного тотального опромінення тіла – від 0,1-0,2 Гр до 1-2 Гр сумарно;

Високодозний варіант фотонного тотального опромінення тіла від 1-2 до 7-8 Гр сумарно;

Низькодозний варіант фотонного субтотального опромінення тіла від 1-1,5 Гр до 5-6 Гр сумарно;

Високодозний варіант фотонного субтотального опромінення тіла від 1-3 Гр до 18-20 Гр сумарно;

Електронне тотальне або субтотальне опромінення шкіри в різних режимах при пухлинному ураженні.

Величина дози за фракцію має більше значення, ніж загальний час лікування. Великі фракції ефективніші, ніж дрібні. Укрупнення фракцій при зменшенні їх кількості вимагає зменшення сумарної дози, якщо змінюється загальний час курсу.

Різні варіанти динамічного фракціонування дози добре розроблені в МНІОІ імені П. А. Герцена. Запропоновані варіанти виявилися набагато ефективнішими, ніж класичне фракціонування або підведення рівних укрупнених фракцій. При проведенні самостійної променевої терапії або в плані комбінованого лікування використовують ізо-ефективні дози при плоско-клітинному та аденогенному раку легені, стравоходу, прямої кишки, шлунка, гінекологічних пухлинах, саркомах м'яких тканин. Динамічне фракціонування суттєво підвищило ефективність опромінення за рахунок збільшення СОД без посилення променевих реакцій нормальних тканин.

Величину інтервалу при спліт-курсі рекомендується скорочувати і до 10-14 днів, так як репопуляція клонових клітин, що вижили, з'являється на початку 3-го тижня. Проте при розщепленому курсі покращується переносимість лікування, особливо у випадках, коли гострі променеві реакції перешкоджають проведенню безперервного курсу. Дослідження показують, що клоногенні клітини, що виживають, розвивають настільки високі темпи репопуляції, що для компенсації кожен додатковий день перерви вимагає збільшення приблизно 0,6 Гр.

Під час проведення променевої терапії використовують методи модифікації радіочутливості злоякісних пухлин. Радіосенсибілізація променевого впливу - процес, при якому різні способи призводять до збільшення ураження тканин під впливом опромінення. Радіопротекція - дії, спрямовані на зниження вражаючого ефекту іонізуючого випромінювання.

Оксигенотерапія – метод оксигенації пухлини під час опромінення з використанням для дихання чистого кисню при звичайному тиску.

Оксигенобаротерапія – метод оксигенації пухлини під час опромінення з використанням для дихання чистого кисню у спеціальних барокамерах під тиском до 3-4 атм.

Використання кисневого ефекту при оксигенобаротерапії, за даними СЛ. Дар'ялової було особливо ефективно при променевій терапії недиференційованих пухлин голови та шиї.

Регіонарна турнікетна гіпоксія – метод опромінення хворих із злоякісними пухлинами кінцівок в умовах накладання на них пневматичного джгута. Метод заснований на тому, що при накладенні джгута р02 у нормальних тканинах у перші хвилини падає майже до нуля, а в пухлини напруга кисню ще деякий час залишається значним. Це дає можливість збільшити разову та сумарну дози опромінення без підвищення частоти променевих ушкоджень нормальних тканин.

Гіпоксична гіпоксія - метод, при якому до та під час сеансу опромінення пацієнт дихає газовою гіпоксичною сумішшю (ГГС), що містить 10% кисню та 90% азоту (ГГС-10) або при зменшенні вмісту кисню до 8% (ГГС-8). Вважається, що в пухлини є так звані острогіпоксічні клітини. До механізму виникнення таких клітин відносять періодичне, що триває десятки хвилин різке зменшення - аж до припинення - кровотоку в частині капілярів, яке обумовлено серед інших факторів підвищеним тиском пухлини, що швидко росте. Такі острогипоксические клітини радіорезистентні, у разі їх у момент сеансу опромінення вони «вислизають» від променевого впливу. У РОНЦ РАМН цей метод застосовують з обґрунтуванням, що штучна гіпоксія знижує величину передіснуючого «негативного» терапевтичного інтервалу, який визначається наявністю гіпоксичних радіорезистентних клітин у пухлини за їх практично повної відсутності в нормальних тканинах. Метод необхідний для захисту високочутливих до променевої терапії нормальних тканин, розташованих поблизу пухлини, що опромінюється.

Локальна та загальна термотерапія. Метод заснований на додатковому руйнівному впливі на пухлинні клітини. Обґрунтовано метод перегрівом пухлини, який відбувається у зв'язку зі зниженим кровотоком у порівнянні з нормальними тканинами та уповільненням внаслідок цього відведення тепла. До механізмів радіосенсибілізуючого ефекту гіпертермії належать блокування ферментів репарації опромінених макромолекул (ДНК, РНК, білки). При комбінації температурного впливу та опромінення спостерігається синхронізація мітотичного циклу: під впливом високої температури велике число клітин одночасно входить у найбільш чутливу до опромінення фазу G2. Найчастіше застосовують локальну гіпертермію. Існують апарати «ЯХТА-3», «ЯХТА-4», «PRI-MUS та+Я» для мікрохвильової (НВЧ) гіпертермії з різними датчиками для прогрівання пухлини зовні або з введенням датчика в порожнини (див. рис. 20, 21 на цв.вклейці). Наприклад, для прогрівання пухлини передміхурової залози використовують ректальний датчик. При НВЧ-гіпертермії з довжиною хвилі 915 МГц у передміхуровій залозі автоматично підтримується температура в межах 43-44 ° С протягом 40-60 хв. Опромінення слідує відразу за сеансом гіпертермії. Є можливість одночасної променевої терапії та гіпертермії («Гамма Мет», Англія). В даний час вважається, що за критерієм повної регресії пухлини ефективність термопроменевої терапії у півтора-два рази вища, ніж при проведенні тільки променевої терапії.

Штучна гіперглікемія призводить до зниження внутрішньоклітинного рН у пухлинних тканинах до 6,0 і нижче при дуже незначному зменшенні цього показника у більшості нормальних тканин. Крім того, гіперглікемія в умовах гіпоксії пригнічує процеси пострадіаційного відновлення. Вважається оптимальним одночасне або послідовне проведення опромінення, гіпертермії та гіперглікемії.

Електронакцепторні сполуки (ЕАС) – хімічні речовини, здатні імітувати дію кисню (його спорідненість з електроном) та вибірково сенсибілізувати гіпоксичні клітини. Найбільш уживаними ЕАС є метронідазол та мізонідазол, особливо при локальному застосуванні в розчині диметилсульфоксиду (ДМСО), що дозволяє при створенні в деяких пухлинах високих концентрацій препаратів суттєво покращити результати променевого лікування.

Для зміни радіочутливості тканин застосовують також препарати, не пов'язані з кисневим ефектом, наприклад, інгібітори репарації ДНК. До таких препаратів відносяться 5-фторурацил, галоїдовані аналоги пуринових і піримідинових основ. Як сенсибілізатор застосовують інгібітор синтезу ДНК-оксимочевину, що володіє протипухлинною активністю. До ослаблення пострадіаційного відновлення веде також прийом протипухлинного антибіотика акти-номіцину Д. Інгібітори синтезу ДНК можуть бути використані для вре-

штучної синхронізації поділу пухлинних клітин з метою подальшого їх опромінення в найбільш радіочутливих фазах міто-тичного циклу. Певні сподівання покладаються застосування фактора некрозу пухлин.

Застосування декількох агентів, що змінюють чутливість пухлинної та нормальної тканин до опромінення, називається полірадіомодифікацією.

Комбіновані методи лікування – поєднання у різній послідовності хірургічного втручання, променевої терапії та хіміотерапії. При комбінованому лікуванні променеву терапію проводять у вигляді перед-або післяопераційного опромінення, у деяких випадках використовують інтраопераційне опромінення.

Цілями передопераційного курсу опромінення є зменшення пухлини для розширення меж операбельності, особливо при пухлинах великих розмірів, пригнічення проліферативної активності пухлинних клітин, зменшення супутнього запалення, вплив на шляху регіонарного метастазування. Передопераційне опромінення призводить до зменшення кількості рецидивів та виникнення метастазів. Передопераційне опромінення є складним завданням щодо вирішення питань рівня доз, методів фракціонування, призначення термінів операції. Для нанесення серйозних ушкоджень пухлинним клітинам необхідне підведення високих туморицидних доз, що збільшує ризик післяопераційних ускладнень, оскільки у зону опромінення потрапляють здорові тканини. У той же час операція повинна бути проведена невдовзі після закінчення опромінення, так як клітини, що вижили, можуть почати розмножуватися - це буде клон життєздатних радіорезистентних клітин.

Оскільки переваги проведення передопераційного опромінення у певних клінічних ситуаціях доведені щодо збільшення показників виживання хворих, зменшення кількості рецидивів, необхідно чітко дотримуватись принципів проведення такого лікування. В даний час передопераційне опромінення проводять укрупненими фракціями при денному дробленні дози, використовуються схеми динамічного фракціонування, що дозволяє провести передопераційне опромінення в короткі терміни з інтенсивним впливом на пухлину з відносним щадінням оточуючих тканин. Операцію призначають через 3-5 днів після інтенсивно-концентрованого опромінення через 14 днів після опромінення з використанням схеми динамічного фракціонування. Якщо передопераційне опромінення проводять за класичною схемою дозі 40 Гр, доводиться призначати операцію через 21-28 днів після стихання променевих реакцій.

Післяопераційне опромінення проводять як додатковий вплив на залишки пухлини після нерадикальних операцій, а також для знищення субклінічних вогнищ і можливих метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах. У тих випадках, коли операція є першим етапом протипухлинного лікування, навіть при радикальному видаленні пухлини, опромінення ложа віддаленої пухлини та шляхів регіонарного метастазування, а також всього органу може суттєво підвищити результати лікування. Слід прагнути початку проведення післяопераційного опромінення пізніше як за 3-4 тижні після операції.

При интраоперационном опроміненні хворого, що під наркозом, піддають одноразовому інтенсивному променевому впливу через відкрите операційне поле. Застосування такого опромінення, коли здорові тканини просто механічно відсуваються із зони передбачуваного опромінення, дозволяє підвищити вибірковість променевого впливу при місцево поширених новоутвореннях. З урахуванням біологічної ефективності підведення одноразових доз від 15 до 40 Гр еквівалентні 60 Гр і більше при класичному фракціонуванні. Ще 1994г. на V Міжнародному симпозіумі в Ліоні при обговоренні проблем, пов'язаних з ін-траопераційним опроміненням, були прийняті рекомендації про використання 20 Гр як максимальну дозу для зниження ризику променевих пошкоджень та можливості проведення в подальшому за необхідності додаткового зовнішнього опромінення.

Променеву терапію найчастіше застосовують як на патологічний осередок (пухлина) і області регіонарного метастазування. Іноді використовують системну променеву терапію - тотальне та субтотальне опромінення з паліативною чи симптоматичною метою при генералізації процесу. Системна променева терапія дозволяє досягти регресу вогнищ ураження у пацієнтів із резистентністю до хіміопрепаратів.

ТЕХНІЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ПРОМІНЬОВОЇ ТЕРАПІЇ

5.1. АПАРАТИ ДЛЯ ДИСТАНЦІЙНОЇ КРАМКОВОЇ ТЕРАПІЇ

5.1.1. Рентгенотерапевтичні апарати

Рентгенотерапевтичні апарати для дистанційної променевої терапії поділяються на апарати для далекодистанційної та близькодистанційної (близькофокусної) променевої терапії. У Росії дальнедистанційне опромінення проводять на апаратах типу "РУМ-17", "Рентген ТА-Д", в яких рентгенівське випромінювання генерується напругою на рентгенівській трубці від 100 до 250 кВ. Апарати мають набір додаткових фільтрів з міді та алюмінію, комбінація яких за різних напруг на трубці дозволяє індивідуально для різної глибини патологічного вогнища отримати необхідну якість випромінювання, що характеризується шаром половинного ослаблення. Використовують ці рентгенотерапевтичні апарати на лікування непухлинних захворювань. Близькофокусна рентгенотерапія здійснюється на апаратах типу "РУМ-7", "Рентген-ТА", які генерують низькоенергетичне випромінювання від 10 до 60 кВ. Застосовують на лікування поверхневих злоякісних пухлин.

Основними апаратами для дистанційного опромінення є гамма-терапевтичні установки різної конструкції («Агат-Р», «Агат-С», «Рокус-М», «Рокус-АМ») та прискорювачі електронів, які генерують гальмівне, або фотонне, випромінювання з енергією від 4 до 20 МеВ та електронні пучки різної енергії. На циклотронах генерують нейтронні пучки, протони прискорюють до великих енергій (50-1000 МеВ) на синхрофазотронах та синхротронах.

5.1.2. Гамма-терапевтичні апарати

Як радіонуклідні джерела випромінювання для дистанційної гамма-терапії найчастіше використовують 60 С, а також l 36 Cs. Період напіврозпаду 60 становить 5,271 року. Дочірній нуклід 60 Ni є стабільним.

Джерело поміщають всередину радіаційної головки гамма-апарата, що створює надійний захист у неробочому стані. Джерело має форму циліндра діаметром і висотою 1-2 см. Корпус апарату виготовив

ливають із нержавіючої сталі, всередині поміщають активну частину джерела у вигляді набору дисків. Радіаційна головка забезпечує випуск, формування та орієнтацію пучка у-випромінювання в робочому режимі. Апарати створюють значну потужність дози з відривом десятків сантиметрів від джерела. Поглинання випромінювання поза заданим полем забезпечується діафрагмою спеціальної конструкції. Існують апарати для статис-

кого та рухомого опромінення. Рис. 22. Гамма-терапевтичний ап-ледний випадок джерело випромінювання, парат для дистанційного опромінення хворий або обидва одночасно в про- кусі опромінення рухаються відносно один одного за заданою та контрольованою програмою. Дистанційні апарати бувають статичні (наприклад, «Агат- С»), ротаційні («Агат-Р», «Агат-Р1», «Агат-Р2» - секторне та кругове опромінення) та конвергентні («Рокус-М», джерело одночасно бере участь у двох узгоджених кругових рухах у взаємно перпендикулярних площинах ) (рис. 22).

У Росії (Санкт-Петербург), наприклад, випускається гамма-терапевтичний ротаційно-конвергентний комп'ютеризований комплекс Рокус-АМ. При роботі на цьому комплексі можна здійснювати ротаційне опромінення з переміщенням радіаційної головки в межах 0-360 ° з відкритим затвором і зупинкою в заданих позиціях по осі ротації з мінімальним інтервалом в 10 °; використовувати можливість конвергенції; проводити секторне хитання з двома та більше центрами, а також застосовувати скануючий спосіб опромінення при безперервному поздовжньому русі лікувального столу з можливістю переміщення радіаційної головки в секторі по осі ексцентричності. Необхідними програмами забезпечуються: дозний розподіл у опромінюваному пацієнті з оптимізацією плану опромінення та роздрукуванням завдання на розрахунки параметрів опромінення. За допомогою системної програми контролюють процеси опромінення, управління, забезпечення безпеки сеансу. Форма полів, створюваних апаратом, прямокутна; межі зміни розмірів поля від 2,0 х2, 0мм до 220 х 260 мм.

5.1.3. Прискорювачі частинок

Прискорювач частинок - це фізична установка, в якій за допомогою електричних і магнітних полів отримують спрямовані пучки електронів, протонів, іонів та інших заряджених частинок з енергією, що значно перевищує теплову енергію. У процесі прискорення збільшуються швидкості частинок. Основна схема прискорення частинок передбачає три стадії: 1) формування пучка та його інжекцію; 2) прискорення пучка і 3) виведення пучка на ціль чи здійснення зіткнення зустрічних пучків у самому прискорювачі.

Формування пучка та його інжекція. Вихідним елементом будь-якого прискорювача служить інжектор, в якому є джерело спрямованого потоку частинок з низькою енергією (електронів, протонів або інших іонів), а також високовольтні електроди та магніти, що виводять пучок із джерела та формують його.

Джерело формує пучок частинок, який характеризується середньою початковою енергією, струмом пучка, його поперечними розмірами та середньою кутовою розбіжністю. Показником якості пучка, що інжектується, служить його еміттанс, тобто добуток радіуса пучка на його кутову розбіжність. Чим менший еміттанс, тим більша якість кінцевого пучка частинок з високою енергією. За аналогією з оптикою струм частинок, поділений на еміттанс (що відповідає щільності частинок, поділеної на кутову розбіжність), називають яскравістю пучка.

Прискорення пучка. Пучок формується в камерах або інжектується в одну або кілька камер прискорювача, в яких електричне поле підвищує швидкість, а отже, і частинок.

Залежно від способу прискорення частинок та траєкторії їхнього руху установки поділяють на лінійні прискорювачі, циклічні прискорювачі, мікротрони. У лінійних прискорювачах частинки прискорюються у хвилеводі за допомогою високочастотного електромагнітного поля та рухаються прямолінійно; у циклічних прискорювачах відбувається прискорення електронів на постійній орбіті за допомогою зростаючого магнітного поля, і рух частинок відбувається по кругових орбіт; у мікротронах прискорення відбувається на спіральній орбіті.

Лінійні прискорювачі, бетатрони та мікротрони працюють у двох режимах: у режимі виведення пучка електронів з діапазоном енергії 5-25 МеВ та в режимі генерування гальмівного рентгенівського випромінювання з діапазоном енергії 4-30 МеВ.

До циклічних прискорювачів відносяться також синхротрони та синхроциклотрони, в яких одержують пучки протонів та інших важких ядерних частинок у діапазоні енергії 100-1000 МеВ. Протонні пучки отримані та використовуються у великих фізичних центрах. Для дистанційної нейтронної терапії використовують медичні канали циклотронів та ядерних реакторів.

Пучок електронів виходить із вакуумного вікна прискорювача через коліматор. На додаток до цього коліматора безпосередньо біля тіла пацієнта існує ще один коліматор, так званий аплікатор. Він складається з набору діафрагм із матеріалів з малим атомним номером, щоб зменшити виникнення гальмівного випромінювання. Аплікатори мають різні розміри для встановлення та обмеження поля опромінення.

Електрони високих енергій менше розсіюються у повітрі, ніж фотонне випромінювання, проте вимагають додаткових засобів для вирівнювання інтенсивності пучка у його перерізі. До таких відносяться, наприклад, фольги, що вирівнюють і розсіюють, з танталу і профільованого алюмінію, які поміщають за первинним коліматором.

Гальмівне випромінювання генерується при гальмуванні швидких електронів у мішені з матеріалу з великим атомним номером. Пучок фотонів формується коліматором, розташованим безпосередньо за мішенню, та діафрагмою, яка обмежує поле опромінення. Середня енергія фотонів максимальна у передньому напрямку. Встановлюються фільтри, що вирівнюють, так як потужність дози в перерізі пучка неоднорідна.

В даний час створені лінійні прискорювачі з багатопелюстковими коліматорами для проведення конформного опромінення (див. рис. 23 на кол. вклейці). Конформне опромінення проводиться з контролем становища коліматорів та різних блоків за допомогою комп'ютерного управління при створенні фігурних полів складної конфігурації. Конформна променева дія вимагає обов'язкового застосування тривимірного планування опромінення (див. рис. 24 на кол. вклейці). Наявність багатопелюсткового коліматора з рухомими вузькими пелюстками дозволяє блокувати частину радіаційного пучка і формувати необхідне поле опромінення, причому положення пелюсток змінюється під керуванням комп'ютера. У сучасних установках можна здійснювати безперервне регулювання форми поля, тобто можна змінювати положення пелюсток у процесі обертання пучка, щоб зберігати об'єм, що опромінюється. За допомогою цих прискорювачів з'явилася можливість створювати максимальне за величиною падіння дози на межі пухлини та здорової тканини, що оточує.

Подальші розробки дозволили випустити прискорювачі до виконання сучасного опромінення з модульованою інтенсивністю. Інтенсивно модульоване опромінення - опромінення, у якому існує можливість створювати як радіаційне полі будь-якої необхідної форми, а й здійснювати опромінення з різною інтенсивністю під час однієї й тієї ж сеансу. Подальші вдосконалення дозволили здійснювати радіотерапію, що коригується за зображеннями. Створено спеціальні лінійні прискорювачі, в яких планується високопрецизійне опромінення, при цьому променева дія контролюється та коригується у процесі сеансу шляхом здійснення флюороскопії, радіографії та об'ємної комп'ютерної томографії на конусному пучку. Усі діагностичні конструкції вмонтовані у лінійний прискорювач.

Завдяки постійно контрольованій позиції хворого на лікувальному столі лінійного прискорювача електронів і контролю над зміщенням ізо-дозного розподілу на екрані монітора зменшується ризик помилок, пов'язаних з рухом пухлини під час дихання і зміщення ряду органів, що постійно відбувається.

У Росії її проведення опромінення хворих використовують різні види прискорювачів. Вітчизняний лінійний прискорювач ЛУЕР-20 (НІ-ІФА, Санкт-Петербург) характеризується граничною енергією гальмівного випромінювання 6 і 18 МБ і електронів 6-22 МеВ. НДІФА за ліцензією фірми Philips виробляє лінійні прискорювачі СЛ-75-5МТ, які укомплектовані дозиметричним обладнанням та комп'ютерною системою, що планує. Існують прискорювачі PRIMUS (Siemens), багатопелюстковий ЛУЕ Clinac (Varian) та ін. (див. рис. 25 на кол. вклейці).

Установки для адронної терапії. Перший у Радянському Союзі медичний протонний пучок з необхідними для променевої терапії параметрами був соз-

дано за пропозицією В. П. Джелепова на фазотроні 680 МеВ в Об'єднаному інституті ядерних досліджень у 1967р. Клінічні дослідження проводилися фахівцями Інституту експериментальної та клінічної онкології АМН СРСР. Наприкінці 1985 р. в лабораторії ядерних проблем ОІЯД було завершено створення шестикабіїного клініко-фізичного комплексу, що включає: три протонних канали медичного призначення для опромінення глибокозалягаючих пухлин широкими і вузькими протонними пучками різної енергії (від 100В) 660 М; л-мезонний канал медичного призначення для отримання та використання у променевій терапії інтенсивних пучків негативних л-мезонів з енергіями від 30 до 80 МеВ; канал надшвидких нейтронів медичного призначення (середня енергія нейтронів у пучку близько 350 МеВ) для опромінення великих резистентних пухлин.

Центральним науково-дослідним рентгенорадіологічним інститутом і Петербурзьким інститутом ядерної фізики (ПІЯФ) РАН розроблено та реалізовано метод протонної стереотаксичної терапії з використанням вузького пучка протонів високої енергії (1000 МеВ) у поєднанні з ротаційною технікою опромінення на синхроциклотроні. вклейці). Перевагою даного методу опромінення «безперервно» є можливість чіткої локалізації зони опромінення всередині об'єкта, що піддається протонній терапії. При цьому забезпечуються різкі межі опромінення і високе відношення радіаційної дози в центрі опромінення до дозі на поверхні об'єкта, що опромінюється. Метод застосовується під час лікування різних захворювань мозку.

У Росії наукових центрах Обнінська, Томська і Сніжинська ведуться клінічні випробування терапії швидкими нейтронами. В Обнінську в рамках співробітництва Фізико-енергетичного інституту та Медичного радіологічного наукового центру РАМН (МРНЦ РАМН) до 2002р. використовувався горизонтальний пучок реактора потужністю 6 МВт із середньою енергією нейтронів близько 1,0 МеВ. В даний час розпочато клінічне використання малогабаритного нейтронного генератора ІНГ-14.

У Томську на циклотроні У-120 НДІ ядерної фізики співробітниками НДІ онкології використовуються швидкі нейтрони із середньою енергією 6,3 МеВ. З 1999 проводиться нейтронна терапія в Російському ядерному центрі м. Сніжинська з використанням нейтронного генератора НГ-12, що дає пучок нейтронів 12-14 МеВ.

5.2. АПАРАТИ ДЛЯ КОНТАКТНОЇ КРАМКОВОЇ ТЕРАПІЇ

Для контактної променевої терапії, брахітерапії є серія шлангових апаратів різної конструкції, що дозволяють автоматизованим способом розміщувати джерела поблизу пухлини та здійснювати її прицільне опромінення: апарати серії «Агат-В», «Агат-ВЗ», «Агат-ВУ», «Агам» джерелами у-випромінювання 60 (або 137 Cs, l 92 lr), «Мікроселектрон» (Nucletron) з джерелом 192 1г, «Селектрон» з джерелом 137 Cs, «Анет-В» з джерелом змішаного гамма-нейтронного випромінювання 252 Cf ( див. рис.27 на цв.вклейці).

Це апарати з напівавтоматичним багатопозиційним статичним опроміненням одним джерелом, що переміщається за заданою програмою всередині ендостату. Наприклад, апарат гамма-терапевтичний внутрішньопорожнинний багатоцільовий «Агам» з комплектом жорстких (гінекологічних, урологічних, стоматологічних) та гнучких (шлунково-кишкових) ендостатів у двох варіантах застосування – у захисній радіологічній палаті та каньйоні.

Використовуються закриті радіоактивні препарати, радіонукліди, поміщені аплікатори, які вводять у порожнини. Аплікатори можуть бути у вигляді гумової трубки або спеціальними металевими або пластиковими (див. рис. 28 на кол. вклейці). Існує спеціальна радіотерапевтична техніка для забезпечення автоматизованої подачі джерела в ендостати та їх автоматичне повернення до спеціального контейнера-сховища після закінчення сеансу опромінення.

У комплект апарату типу «Агат-ВУ» входять метрастати невеликого діаметру – 0,5 см, що не тільки спрощує методику введення ендостатів, але й дозволяє досить точно формувати розподіл дози відповідно до форми та розмірів пухлини. В апаратах типу «Агат-ВУ» три малогабаритні джерела високої активності 60 можуть дискретно переміщатися з кроком в 1 см по траєкторіях довжиною 20см кожна. Використання малогабаритних джерел набуває важливого значення при невеликих обсягах і складних деформаціях порожнини матки, оскільки дозволяє уникнути ускладнень, наприклад, перфорації при інвазивних формах раку.

До переваг застосування l 37 Cs гамма-терапевтичного апарату "Селектрон" середньої потужності дози (MDR - Middle Dose Rate) відноситься більш тривалий, ніж у 60 С, період напіврозпаду, що дозволяє проводити опромінення в умовах майже постійної потужності дози випромінювання. Істотним є також розширення можливостей широкого варіювання просторовим дозним розподілом завдяки наявності великої кількості випромінювачів сферичної або малогабаритної лінійної форми (0,5 см) та можливості чергування активних випромінювачів та неактивних імітаторів. В апараті відбувається покрокове переміщення лінійних джерел діапазону потужностей поглинених доз 2,53-3,51 Гр/ч.

Внутрішньопорожнинна променева терапія з використанням змішаного гамма-нейтронного випромінювання 252 Cf на апараті «Анет-В» високої потужності дози (HDR – High Dose Rate) розширила діапазон застосування, у тому числі для лікування радіорезистентних пухлин. Комплектація апарату «Анет-В» метрастатами триканального типу з використанням принципу дискретного переміщення трьох джерел радіонукліда 252 Cf дозволяє формувати сумарні ізодозні розподіли шляхом використання однієї (з нерівним часом експонування випромінювача у певних позиціях), двома, трьома або більше траєкторіями переміщення з реальною довжиною та формою порожнини матки та церві-кального каналу. У міру регресії пухлини під впливом променевої терапії та зменшення довжини порожнини матки та цервікального каналу існує корекція (зменшення довжини випромінюючих ліній), що сприяє зниженню радіаційного впливу на навколишні нормальні органи.

Наявність системи комп'ютерного планування контактної терапії дозволяє проводити клініко-дозиметричний аналіз для кожної конкретної ситуації з вибором дозного розподілу, що найбільш повно відповідає формі та протяжності первинного вогнища, що дозволяє знижувати інтенсивність променевого впливу на навколишні органи.

Вибір режиму фракціонування разових сумарних осередкових доз при використанні джерел середньої (MDR) та високої (HDR) активності осно

Перше завдання полягає в тому, щоб підвести до пухлини оптимальну

сумарну дозу.Оптимумом прийнято вважати рівень, при якому досягне-

ється найвищий відсоток лікування при прийнятному відсотку променевих

ушкоджень нормальних тканин.

На практиці оптимум- це сумарна доза, коли виліковують

більше 90% хворих з пухлинами даної локалізації та гістологічної струк-

тури та пошкодження нормальних тканин виникають не більше ніж у 5% біль-

них(Рис. rv.l). Значення локалізації підкреслено не випадково: адже ос-

помилкове ускладнення різниця! При лікуванні пухлини в області хребта

неприпустимо навіть 5 % променевих мієлітів, а при опроміненні гортані - навіть 5 № некрозів її хрящів. На підставі багаторічних експериментальних і клініч-

ких досліджень встановлено зразкові ефективні поглинені дози.Мікроскопічні агрегати пухлинних клітин у зоні субклінічного поширення пухлини можуть бути ліквідовані при опроміненні у дозі 45-50 Гру вигляді окремих фракцій протягом 5 тижнів. Приблизно такі ж об'єм та ритм опромінення необхідні для руйнування радіочутливих пухлин типу злоякісних лімфом. Для знищення клітин плоскоклітинного раку та аде-

нокарциноми потрібна доза 65-70 Грпротягом 7-8 тижнів, а радіорезистентних пухлин - сарком кісток та м'яких тканин - понад 70 Грприблизно за той самий термін. У разі комбінованого лікування плоскоклітинного раку або аденокарциноми обмежуються опроміненням у дозі. 40-45 Гр за 4-5 тижнів з подальшим хірургічним видаленням залишку пухлини. При виборі дози враховують як гістологічне будова пухлини, а й особливості її зростання. Швидко зростаючі новоутворення більше

чутливі до іонізуючого випромінювання, ніж повільно зростаючі. Екзофітніпухлини відрізняються більшою радіочутливістю, ніж ендофітні, що інфільтрують навколишні тканини. Ефективність біологічної дії різних іонізуючих випромінювань неоднакова. Наведені вище дози вказані для «стандартного» випромінювання. За стандарт приймають дію рентгенівського випромінювання з граничною енергією 200 кеВ та із середньою лінійною втратою енергії 3 кеВ/мкм.

Відносна біологічна ефективність такого випромінювання (ОБЕ) при-

нята за I.Приблизно такий самий ОБЕ відрізняються гамма-випромінювання і пучок швидких електронів. ОБЕ важких заряджених частинок і швидких нейтронів значно вище -порядку 10. Облік цього фактора, на жаль, досить важкий, тому що ОБЕ різних фотонів і частинок неоднакова для різних тканин та доз за фракцію. Біологічна дія випромінювання визначається не тільки величиною сумарної дози, але і часом, протягом якого вона поглинається. Шляхом підбору оптимального співвідношення доза - час у кожному конкретному випадку можна досягти максимально можливого ефекту. Цей принцип реалізують шляхом дроблення сумарної дози на окремі фракції (разові дози). При фракціонованому опроміненніклітини пухлини опромінюються різні стадії росту та розмноження, тобто в періоди різної радіоуражання. При ньому використовується здатність здорових тканин повніше відновлювати свою структуру і функцію, ніж це відбувається в пухлини. Отже, друге завдання полягає у виборі правильного режиму фракціонування. Потрібно визначити разову дозу, число фракцій, інтервал між ними і відповідно загальну продовжу-

Найбільшого поширення в практиці набув режим класичного дрібного фракціонування. Пухлину опромінюють у дозі 1,8-2 Гр 5 разів на не-

ділю до досягнення наміченої сумарної дози.Загальна тривалість лікування становить близько 15 міс. Режим застосовується для лікування більшості пухлин, що володіють високою і помірною радіочутливістю. великому фракціонуванніщоденну дозу збільшують до 3-4 Гр, а опромінення виконують 3-4 рази на тиждень.Такий режим краще для радіорезистентних пухлин, а також для новоутворень, клітини яких мають високу потенцію до відновлення сублетальних пошкоджень. Однак при великому фракціонуванні частіше, ніж

при дрібному, спостерігаються променеві ускладнення, особливо у віддаленому періоді.

З метою підвищення ефективності лікування швидко проліферуючих пухлин застосовують мулипіфракціонування:опромінення в дозі 2 Гр проводять 2 рази на день з інтервалом не менше 4-5 год.Сумарна доза зменшується на 10-15%, а тривалість курсу – на 1-3 тижні. Пухлинні клітини, що особливо перебувають у стані гіпоксії, не встигають відновитися після сублетальних і потенційно летальних пошкоджень.

ких вузлах. При повільно зростаючих новоутвореннях використовують режим гіпер-

фракціонування: щоденну дозу опромінення 2,4 Гр розбивають на 2 фракції

по 1,2 грн.Отже, опромінення проводять 2 рази на день, але щоденна

доза дещо більша, ніж при дрібному фракціонуванні. Променеві реакції

ції виражені нерізко, незважаючи на збільшення сумарної дози на 15-

25%. Особливим варіантом є так званий розщеплений курс опромінення.Після підведення до пухлини половини сумарної дози (зазвичай близько 30 Гр) роблять перерву на 2-4 тижні. За цей час клітини здорових тканин відновлюються краще за пухлинні. Крім того, у зв'язку із зменшенням пухлини оксигенація її клітин підвищується. внутрішньотканинному променевому впливі,коли в пухлину імплантиру-

ють радіоактивні джерела, використовують безперервний режим опромінення в

протягом кількох днів чи тижнів.Перевагою такого такого режиму є

вплив радіації попри всі стадії клітинного циклу. Адже відомо, що клітини найбільш чутливі до опромінення у фазі мітозу і дещо менше у фазі синтезу, а у фазі спокою і на початку постсинтетичного періоду радіочутливість клітини мінімальна. дистанційному фракціонованому опроміненнітакож намагалися вико-

користувати неоднакову чутливість клітин у різні фази циклу. Для цього хворому вводили хімічні препарати (5-фторурацил вінкристин), які штучно затримували клітини у фазі синтезу. Таке штучне накопичення в тканині клітин, що знаходяться в одній фазі клітинного циклу, називають синхронізацією циклу. Таким чином, застосовують багато варіантів дроблення сумарної дози, і їх необхідно порівнювати на основі кількісних показників. концепцію номінальної стандартної дози (НСД). НСД- це сумарна доза за повний курс опромінення, при якій не відбувається суттєвого пошкодження нормальної з'єднаної тканини.Також запропоновані та можуть бути отримані зі спеціальних таблиць такі фактори, як кумулятивний радіаційний ефект (КРЕ) та відношення час - доза- фракціонування (ВДФ),для кожного сеансу опромінення та для всього курсу опромінення.

• Вступ
• Дистанційна променева терапія
• Електронна терапія
• Брахітерапія
• Відкриті джерела випромінювання
• Тотальне опромінення тіла

Вступ

Променева терапія – метод лікування злоякісних пухлин іонізуючим випромінюванням. Найчастіше застосовують дистанційну терапію рентгенівськими променями високої енергії. Цей метод лікування розробляють протягом останніх 100 років, він значно вдосконалено. Його застосовують у лікуванні більш ніж 50% онкологічних хворих, він відіграє найважливішу роль серед нехірургічних методів лікування злоякісних пухлин.

Короткий екскурс в історію

1896 Відкриття рентгенівських променів.

1898 р. Відкриття радію.

1899 р. Успішне лікування раку шкіри рентгенівськими променями. 1915 Лікування пухлини шиї радієвим імплантатом.

1922 р. Лікування раку гортані за допомогою рентгенотерапії. 1928 р. Одиницею радіоактивного опромінення прийнято рентген. 1934 р. Розроблено принцип фракціонування дози опромінення.

1950-ті роки. Телетерапія радіоактивним кобальтом (енергія 1 МБ).

1960-ті роки. Отримання рентгенівського мегавольтного випромінювання за допомогою лінійних прискорювачів.

1990-ті роки. Тривимірне планування променевої терапії. При проходженні рентгенівських променів через живу тканину поглинання їхньої енергії супроводжується іонізацією молекул і появою швидких електронів та вільних радикалів. Найважливіший біологічний ефект рентгенівських променів - ушкодження ДНК, зокрема розрив зв'язків між двома її спірально закрученими ланцюжками.

Біологічний ефект променевої терапії залежить від дози опромінення та тривалості терапії. Ранні клінічні дослідження результатів променевої терапії показали, що щоденне опромінення щодо малих доз дозволяє застосовувати більш високу сумарну дозу, яка при одномоментному підведенні до тканин виявляється небезпечною. Фракціонування дози опромінення дозволяє значно зменшити променеве навантаження на нормальні тканини та домогтися загибелі клітин пухлини.

Фракціонування є розподіл сумарної дози при дистанційної променевої терапії на малі (зазвичай разові) добові дози. Воно забезпечує збереження нормальних тканин та переважне пошкодження пухлинних клітин та дає можливість використовувати більш високу сумарну дозу, не підвищуючи ризик для хворого.

Радіобіологія нормальної тканини

Дія опромінення на тканині зазвичай опосередкована одним із наступних двох механізмів:

• втрата зрілих функціонально активних клітин в результаті апоптозу (запрограмована загибель клітини, що настає зазвичай протягом 24 годин після опромінення);
• втрата здатності клітин до поділу

Зазвичай ці ефекти залежать від дози опромінення: що вона вище, то більше клітин гине. Однак радіочутливість різних типів клітин неоднакова. Деякі типи клітин відповідають на опромінення переважно ініціацією апоптозу, це гемопоетичні клітини та клітини слинних залоз. У більшості тканин або органів є значний резерв функціонально активних клітин, тому втрата нехай навіть чималої частини цих клітин у результаті апоптозу клінічно не виявляється. Зазвичай втрачені клітини заміщаються внаслідок проліферації клітин-попередниць або стовбурових клітин. Це можуть бути клітини, які вижили після опромінення тканини або мігрували до неї з неопромінених ділянок.

Радіочутливість нормальних тканин

• Висока: лімфоцити, статеві клітини
• Помірна: епітеліальні клітини.
• Резистентність, нервові клітини, клітини сполучної тканини.

У тих випадках, коли зменшення кількості клітин відбувається внаслідок втрати їхньої здатності до проліферації, темпи оновлення клітин опроміненого органу визначають терміни, протягом яких проявляється пошкодження тканини та здатні коливатися від кількох днів до року після опромінення. Це послужило основою розподілу ефектів опромінення на ранні, чи гострі, і пізні. Гострими вважають зміни, що розвиваються в період проведення променевої терапії аж до 8 тижнів. Такий поділ слід вважати довільним.

Гострі зміни при променевій терапії

Гострі зміни зачіпають головним чином шкіру, слизову оболонку та систему кровотворення. Незважаючи на те, що втрата клітин при опроміненні спочатку частково відбувається внаслідок апоптозу, основний ефект опромінення проявляється у втраті репродуктивної здатності клітин та порушенні процесу заміщення загиблих клітин. Тому найбільш ранні зміни з'являються у тканинах, що характеризуються майже нормальним процесом клітинного оновлення.

Терміни прояву ефекту опромінення також залежать від інтенсивності опромінення. Після одномоментного опромінення живота в дозі 10 Гр загибель і злущування епітелію кишечника відбувається протягом декількох днів, у той час як при фракціонуванні цієї дози з підведенням щодня по 2 Гр цей процес розтягується на кілька тижнів.

Швидкість процесів відновлення після гострих змін залежить від ступеня зменшення кількості стовбурових клітин.

Гострі зміни при променевій терапії:

• розвиваються протягом тижня після початку променевої терапії;
• страждають на шкіру. ШКТ, кістковий мозок;
• тяжкість змін залежить від сумарної дози опромінення та тривалості променевої терапії;
• терапевтичні дози підбирають таким чином, щоб досягти повного відновлення нормальних тканин.

Пізні зміни після променевої терапії

Пізні зміни відбуваються в основному в тканинах та органах, клітини яких характеризуються повільною проліферацією (наприклад, легенях, нирках, серці, печінці та нервових клітинах), але не обмежуються ними. Наприклад, у шкірі, крім гострої реакції епідермісу, за кілька років можуть розвинутися пізні зміни.

Розмежування гострих та пізніх змін важливе з клінічної точки зору. Оскільки гострі зміни виникають і при традиційній променевій терапії з фракціонуванням дози (приблизно 2 Гр на одну фракцію 5 разів на тиждень), при необхідності (розвиток гострої променевої реакції) можна змінити режим фракціонування, розподіливши сумарну дозу на більш тривалий період, щоб зберегти більша кількість стовбурових клітин. Стовбурові клітини, що вижили, в результаті проліферації знову заселять тканину і відновлять її цілісність. При порівняно нетривалій променевій терапії гострі зміни можуть проявитися після завершення. Це не дозволяє коригувати режим фракціонування з урахуванням тяжкості гострої реакції. Якщо інтенсивне фракціонування викликає зменшення кількості стовбурових клітин, що виживають нижче рівня, необхідного для ефективного відновлення тканини, гострі зміни можуть перейти в хронічні.

Згідно з визначенням, пізні променеві реакції проявляються лише через тривалий час після опромінення, причому гострі зміни далеко не завжди дозволяють передбачити хронічні реакції. Хоча провідну роль розвитку пізньої променевої реакції грає сумарна доза опромінення, важливе місце належить також дозі, відповідної однієї фракції.

Пізні зміни після променевої терапії:

• страждають легені, нирки, центральна нервова система (ЦНС), серце, сполучна тканина;
• тяжче змін залежить від сумарної дози опромінення та дози опромінення, що відповідає одній фракції;
• відновлення відбувається не завжди.

Променеві зміни в окремих тканинах та органах

Шкіра: гострі зміни.

• Еритема, що нагадує сонячний опік: з'являється на 2-3 тижні; хворі відзначають печіння, свербіж, болючість.
• Десквамація: спочатку відзначають сухість та лущення епідермісу; пізніше з'являється мокнутий і оголюється дерма; зазвичай протягом 6 тижнів після завершення променевої терапії шкіра гоїться, залишкова пігментація протягом декількох місяців блідне.
• При гнобленні процесів загоєння відбувається виразка.

Шкіра: пізні зміни.

• Атрофія.
• Фіброз.
• Телеангіектазія.

Слизова оболонка ротової порожнини.

• Ерітема.
• Болючі виразки.
• Виразки зазвичай гояться протягом 4 тижнів після променевої терапії.
• Можлива поява сухості (залежно від дози опромінення та маси тканини слинних залоз, що зазнала опромінення).

Шлунково-кишковий тракт.

• Гострий мукозит, що проявляється через 1-4 тижні симптомами ураження відділу ШКТ, що зазнав опромінення.
• Езофагіт.
• Нудота та блювання (участь 5-НТ 3 -рецепторів) - при опроміненні шлунка або тонкої кишки.
• Діарея – при опроміненні товстої кишки та дистального відділу тонкої кишки.
• Тенезми, виділення слизу, кровотеча – при опроміненні прямої кишки.
• Пізні зміни - виразка слизової оболонки фіброз, кишкова непрохідність, некроз.

Центральна нервова система

• Гострої променевої реакції немає.
• Пізня променева реакція розвивається через 2-6 місяців і проявляється симптомами, зумовленими демієлінізацією: головний мозок - сонливість; спинний мозок - синдром Лермітта (що біль у хребті, що простерігає, віддає в ноги, іноді провокована згинанням хребта).
• Через 1-2 роки після променевої терапії можливий розвиток некрозів, що призводять до незворотних неврологічним порушенням.

Легкі.

• Після одномоментного опромінення у великій дозі (наприклад, 8 Гр) можлива гостра симптоматика обструкції дихальних шляхів.
• Через 2-6 місяців розвивається променевий пневмоніт: кашель, диспное, оборотні зміни на рентгенограмах грудної клітки; можливе покращення при призначенні глюкокортикоїдної терапії.
• Через 6-12 місяців можливий розвиток незворотного фіброзу легень нирки.
• Гострої променевої реакції немає.
• Нирки характеризуються значним функціональним резервом, тому пізня променева реакція може розвинутися через 10 років.
• Променева нефропатія: протеїнурія; артеріальна гіпертензія; ниркова недостатність.

Серце.

• Перикардит – через 6-24 міс.
• Через 2 роки і більше можливий розвиток кардіоміопатії та порушення провідності.

Толерантність нормальних тканин до повторної променевої терапії

Дослідження останніх років показали, що деякі тканини та органи мають виражену здатність відновлюватися після субклінічного променевого ушкодження, що уможливлює при необхідності проводити повторну променеву терапію. Значні можливості регенерації, властиві ЦНС, дозволяють повторно опромінювати ті самі ділянки головного і спинного мозку і домагатися клінічного поліпшення при рецидиві пухлин, локалізованих у критичних зонах або біля них.

Канцерогенез

Пошкодження ДНК, що викликається променевою терапією, може спричинити розвиток нової злоякісної пухлини. Вона може виникнути через 5-30 років після опромінення. Лейкоз зазвичай розвивається через 6-8 років, солідні пухлини – через 10-30 років. Деякі органи більшою мірою схильні до ураження вторинним раком, особливо якщо променеву терапію проводили в дитячому або юному віці.

• Індукція вторинного раку - рідкісний, але серйозний наслідок опромінення, що характеризується тривалим латентним періодом.
• У онкологічних хворих слід зважити ризик індукованого рецидиву раку.

Репарація пошкодженої ДНК

При деяких пошкодженнях ДНК, спричинених опроміненням, можлива репарація. При підведенні до тканин більше однієї фракційної дози на день інтервал між фракціями повинен бути не менше 6-8 годин, інакше можливе масивне пошкодження нормальних тканин. Існує ряд спадкових дефектів процесу репарації ДНК, і частина з них схиляє до розвитку раку (наприклад, при атаксії-телеангіектазії). Променева терапія у звичайних дозах, що застосовується для лікування пухлин у цих хворих, може спричинити тяжкі реакції у нормальних тканинах.

Гіпоксія

Гіпоксія у 2-3 рази підвищує радіочутливість клітин, і у багатьох злоякісних пухлинах існують ділянки гіпоксії, пов'язані з порушеним кровопостачанням. Анемія посилює ефект гіпоксії. При фракціонованій променевій терапії реакція пухлини на опромінення може проявитися до реоксигенації ділянок гіпоксії, що може посилити її згубну дію на пухлинні клітини.

Фракціонована променева терапія

Ціль

Для оптимізації дистанційної променевої терапії належить підібрати найбільш вигідне співвідношення таких її параметрів:

• сумарна доза опромінення (Гр) для досягнення бажаного лікувального ефекту;
• кількість фракцій, на які розподіляють сумарну дозу;
• загальна тривалість променевої терапії (яка визначається кількістю фракцій на тиждень).

Лінійно-квадратична модель

При опроміненні в дозах, прийнятих у клінічній практиці, кількість загиблих клітин в пухлинній тканині і тканинах з клітинами, що швидко діляться, знаходиться в лінійній залежності від дози іонізуючого випромінювання (так званий лінійний, або α-компонент ефекту опромінення). У тканинах із мінімальною швидкістю оновлення клітин ефект опромінення значною мірою пропорційний квадрату підведеної дози (квадратичний, або β-компонент ефекту опромінення).

З лінійно-квадратичної моделі випливає важливий наслідок: при фракціонованому опроміненні ураженого органу невеликими дозами зміни в тканинах з невеликою швидкістю оновлення клітин (пізно реагують тканини) будуть мінімальними, в нормальних тканинах з клітинами, що швидко діляться, пошкодження виявиться незначним, а в пухлинній тканині .

Режим фракціонування

Зазвичай опромінення пухлини проводять 1 раз на день з понеділка по п'ятницю. Фракціонування здійснюють в основному в двох режимах.

Нетривала променева терапія великими фракційними дозами:

• Переваги: ​​невелика кількість сеансів опромінення; збереження ресурсів; швидке пошкодження пухлини; менша ймовірність репопуляції пухлинних клітин під час лікування;
• Недоліки: обмежена можливість збільшення безпечної сумарної дози опромінення; щодо високий ризик пізніх ушкоджень у нормальних тканинах; знижена можливість реоксигенації пухлинної тканини.

Тривала променева терапія малими фракційними дозами:

• Переваги: ​​менш виражені гострі променеві реакції (але більша тривалість лікування); менша частота та тяжкість пізніх ушкоджень у нормальних тканинах; можливість максимального збільшення безпечної сумарної дози; можливість максимальної реоксигенації пухлинної тканини;
• Недоліки: велика обтяжливість для хворого; велика ймовірність репопуляції клітин пухлини, що швидко зростає, в період лікування; велика тривалість гострої променевої реакції.

Радіочутливість пухлин

Для променевої терапії деяких пухлин, зокрема лімфоми та семиноми, достатньо опромінення в сумарній дозі 30-40 Гр, що приблизно в 2 рази менше від сумарної дози, необхідної для лікування багатьох інших пухлин (60-70 Гр). Деякі пухлини, включаючи гліоми та саркоми, можуть виявитися резистентними до максимальних доз, які можна безпечно до них підвести.

Толерантні дози для нормальних тканин

Деякі тканини особливо чутливі до опромінення, тому дози, що підводяться до них, повинні бути порівняно невисокими, щоб не допустити пізніх ушкоджень.

Якщо доза, що відповідає одній фракції, дорівнює 2 Гр, то толерантні дози для різних органів будуть такими:

• яєчка – 2 Гр;
• кришталик – 10 Гр;
• нирка – 20 Гр;
• легеня - 20 Гр;
• спинний мозок – 50 Гр;
• головний мозок – 60 Гр.

При дозах, що перевищують зазначені, ризик гострих променевих ушкоджень різко зростає.

Інтервали між фракціями

Після променевої терапії деякі ушкодження, спричинені нею, виявляються незворотними, але частина піддається зворотному розвитку. При опроміненні однією фракційною дозою на день процес репарації до опромінення наступною фракційною дозою майже повністю завершується. Якщо ж до ураженого органу підводять більше однієї фракційної дози на день, то інтервал між ними має бути не менше 6 годин, щоб могло відновитися якомога більше пошкоджених нормальних тканин.

Гіперфракціонування

При підведенні кількох фракційних доз менше 2 Гр сумарну дозу опромінення можна збільшити, не підвищуючи ризику пізніх ушкоджень у нормальних тканинах. Щоб уникнути збільшення загальної тривалості променевої терапії, слід використовувати також вихідні дні або підводити більше однієї фракційної дози на добу.

За даними одного рандомізованого контрольованого дослідження, проведеного у хворих на дрібноклітинний рак легені, режим CHART (Continuous Hyperfractionated Accelerated Radio Therapy), при якому сумарну дозу 54 Гр підводили фракційно по 1,5 Гр 3 рази на день протягом 12 послідовних днів більш ефективним у порівнянні з традиційною схемою променевої терапії сумарною дозою 60 Гр, що поділяється на 30 фракцій при тривалості лікування 6 тижнів. Збільшення частоти пізніх пошкоджень у нормальних тканинах не було відзначено.

Оптимальний режим променевої терапії

При виборі режиму променевої терапії керуються клінічними особливостями захворювання на кожному разі. Променеву терапію в цілому ділять на радикальну та паліативну.

Радикальна променева терапія.

• Зазвичай проводять максимальною дозою, що переноситься, для повного знищення пухлинних клітин.
• Нижчі дози використовують для опромінення пухлин, що характеризуються високою радіочутливістю, і для знищення клітин мікроскопічної резидуальної пухлини, що має помірну радіочутливість.
• Гіперфракціонування в сумарній добовій дозі до 2 Гр дозволяє звести до мінімуму ризик пізніх променевих ушкоджень.
• Виражена гостра токсична реакція допустима з огляду на очікуване збільшення тривалості життя.
• Зазвичай хворі можуть щодня проходити сеанс опромінення протягом кількох тижнів.

Паліативна променева терапія.

• Мета такої терапії – швидко полегшити стан хворого.
• Тривалість життя не змінюється або трохи збільшується.
• Переважні найнижчі дози та кількість фракцій для досягнення бажаного ефекту.
• Слід уникати гострого затяжного променевого пошкодження нормальних тканин.
• Пізні променеві ушкодження нормальних тканин клінічного значення не мають

Дистанційна променева терапія

Основні принципи

Лікування іонізуючим випромінюванням, що генерується зовнішнім джерелом, відоме як дистанційна променева терапія.

Поверхнево розташовані пухлини можна лікувати низьковольтним рентгенівським випромінюванням (80-300 кВ). Електрони, що випускаються нагрітим катодом, прискорюються в рентгенівській трубці. ударяючись об вольфрамовий анод, викликають гальмівне рентгенівське випромінювання. Розміри пучка випромінювання підбирають за допомогою металевих аплікаторів різних розмірів.

При глибоко розташованих пухлинах застосовують мегавольтне рентгенівське випромінювання. Один з варіантів такої променевої терапії має на увазі використання кобальту 60 С як джерело випромінювання, який випускає γ-промені з середньою енергією 1,25 МеВ. Для отримання досить високої дози необхідно джерело випромінювання активністю приблизно 350 ТБк

Однак набагато частіше для отримання мегавольтних рентгенівських променів використовують лінійні прискорювачі, в їхньому хвилеводі електрони прискорюються майже до швидкості світла і прямують на тонку мішень. Енергія, що виникає в результаті такого бомбардування рентгенівського випромінювання, коливається в межах 4-20 MB. На відміну від випромінювання 60, воно характеризується більшою проникаючою здатністю, більшою потужністю доз і краще колімується.

Влаштування деяких лінійних прискорювачів дозволяє отримати пучки електронів різної енергії (зазвичай у межах 4-20 МеВ). За допомогою рентгенівського випромінювання, одержуваного в таких установках, можна рівномірно впливати на шкіру та розташовані під нею тканини на потрібну глибину (залежно від енергії променів), за межами якої доза швидко зменшується. Так, глибина впливу при енергії електронів 6 МеВ дорівнює 1,5 см, а при енергії 20 МеВ вона досягає приблизно 5,5 см. Мегавольтне опромінення - ефективна альтернатива кіловольтному опроміненню при лікуванні поверхнево розташованих пухлин.

Основні недоліки низьковольтної рентгенотерапії:

• висока доза випромінювання, що припадає на шкіру;
• відносно швидке зменшення дози при проникненні вглиб;
• більш висока доза, що поглинається кістками, порівняно з м'якими тканинами.

Особливості мегавольтної рентгенотерапії:

• розподіл максимальної дози у тканинах, розташованих під шкірою;
• порівняно невелике ушкодження шкіри;
• експоненційна залежність між зменшенням поглиненої дози та глибиною проникнення;
• різке зменшення поглиненої дози поза заданою глибини опромінення (зона півтіні, penumbra);
• можливість змінювати форму пучка за допомогою металевих екранів або багатопелюсткових коліматорів;
• можливість створення градієнта дози по поперечному перерізу пучка за допомогою клиноподібних металевих фільтрів;
• можливість опромінення у будь-якому напрямку;
• можливість підведення більшої дози до пухлини шляхом перехресного опромінення із 2-4 позицій.

Планування променевої терапії

Підготовка та проведення дистанційної променевої терапії включає шість основних етапів.

Дозиметрія пучка

Перед початком клінічного застосування лінійних прискорювачів слід встановити їхній дозний розподіл. Зважаючи на особливості поглинання випромінювань високих енергій, дозиметрію можна виконувати за допомогою маленьких дозиметрів з іонізаційною камерою, що поміщаються у бак з водою. Важливо також виміряти калібрувальні коефіцієнти (відомі як вихідні коефіцієнти), що характеризують час опромінення цієї дози поглинання.

Комп'ютерне планування

При нескладному плануванні можна скористатися таблицями та графіками, побудованими з урахуванням результатів дозиметрії пучка. Але здебільшого для дозиметричного планування використовують комп'ютери зі спеціальним програмним забезпеченням. Розрахунки ґрунтуються на результатах дозиметрії пучка, але залежать також від алгоритмів, що дозволяють враховувати ослаблення та розсіювання рентгенівських променів у тканинах різної густини. Ці дані про щільність тканин часто отримують за допомогою КТ, яка виконується в тому положенні хворого, в якому він перебуватиме при проведенні променевої терапії.

Визначення мішені

Найважливіший етап у плануванні променевої терапії - визначення мішені, тобто. обсягу тканини, що підлягає опроміненню. Це обсяг включає обсяг пухлини (визначається візуально при клінічному обстеженні або за результатами КТ) і обсяг тканин, що примикають до неї, в яких можуть міститися мікроскопічні включення пухлинної тканини. Визначити оптимальну межу мішені (планований обсяг мішені) нелегко, що пов'язано зі зміною положення хворого, рухом внутрішніх органів та необхідністю у зв'язку з цим перекалібровувати апарат. Важливо визначити позицію критичних органів, тобто. органів, що характеризуються низькою толерантністю до опромінення (наприклад, спинний мозок, очі, нирки) Всю цю інформацію вносять до комп'ютера разом з КТ, що повністю охоплюють уражену область. У відносно нескладних випадках обсяг мішені та позицію критичних органів визначають клінічно з використанням звичайних рентгенограм.

Планування дози

Мета планування дози - досягти рівномірного розподілу ефективної дози опромінення в уражених тканинах так, щоб при цьому доза опромінення критичних органів не перевищила їхньої толерантної дози.

Параметри, які під час проведення опромінення можна змінювати, такі:

• розміри пучка;
• напрямок пучка;
• кількість пучків;
• відносна доза, що припадає на один пучок («вага» пучка);
• розподіл дози;
• використання компенсаторів.

Верифікація лікування

Важливо правильно направити пучок і не викликати ушкоджень у критичних органах. Для цього до проведення променевої терапії зазвичай вдаються до рентгенографії на симулятор, її можна виконати також при лікуванні мегавольтними рентгенівськими апаратами або електронними пристроями портальної візуалізації.

Вибір схеми променевої терапії

Лікар-онколог визначає сумарну дозу опромінення та складає режим фракціонування. Ці параметри разом із параметрами конфігурації пучка повністю характеризують плановану променеву терапію. Цю інформацію вносять у комп'ютерну систему верифікації, яка контролює реалізацію плану лікування лінійному прискорювачі.

Нове у променевій терапії

Тривимірне планування

Мабуть, найбільш значним подією розвитку променевої терапії протягом останніх 15 років було пряме застосування скануючих методів дослідження (найчастіше - КТ) для топометрії і планування опромінення.

Комп'ютерно-томографічне планування має низку істотних переваг:

• можливість більш точного визначення локалізації пухлини та критичних органів;
• точніший розрахунок дози;
• можливість істинного тривимірного планування, що дозволяє оптимізувати лікування.

Конформна променева терапія та багатопелюсткові коліматори

Метою променевої терапії завжди було підведення високої дози опромінення до клінічної мішені. Для цього зазвичай застосовували опромінення пучком прямокутної форми з обмеженим використанням спеціальних блоків. Частину нормальної тканини при цьому неминуче опромінювали високою дозою. Маючи в своєму розпорядженні блоки певної форми, зроблені зі спеціального сплаву, на шляху пучка і користуючись можливостями сучасних лінійних прискорювачів, що з'явилися завдяки встановленню на них багатопелюсткових коліматорів (МЛК). можна досягти вигіднішого розподілу максимальної дози опромінення у ураженій зоні, тобто. підвищити рівень конформності променевої терапії

Комп'ютерна програма забезпечує таку послідовність і величину зміщення пелюсток у коліматорі, яка дозволяє отримати пучок бажаної конфігурації.

Зменшуючи до мінімуму обсяг нормальних тканин, що отримують високу дозу опромінення, вдається досягти розподілу високої дози в основному в пухлини та уникнути підвищення ризику ускладнень.

Динамічна та модульована за інтенсивністю променева терапія

За допомогою стандартного способу променевої терапії важко ефективно впливати на мету, що має неправильну форму і розташовану біля критичних органів. У таких випадках застосовують динамічну променеву терапію, коли апарат обертається навколо хворого, безперервно випромінюючи рентгенівські промені, або модулюють інтенсивність пучків, що випускаються зі стаціонарних точок, шляхом зміни позиції пелюсток коліматора, або поєднують обидва методи.

Електронна терапія

Незважаючи на те, що електронне випромінювання за радіобіологічною дією на нормальні тканини та пухлини еквівалентно фотонному випромінюванню, за фізичними характеристиками електронні промені мають деякі переваги перед фотонними в лікуванні пухлин, розташованих у деяких анатомічних областях. На відміну від фотонів електрони мають заряд, тому при проникненні в тканину часто взаємодіють з нею і, втрачаючи енергію, викликають певні наслідки. Опромінення тканини глибше за певний рівень виявляється мізерно малим. Це дозволяє опромінювати об'єм тканини на глибину кілька сантиметрів від поверхні шкіри, не пошкоджуючи розташованих глибше критичних структур.

Порівняльні особливості електронної та фотонної променевої терапії електронна променева терапія:

• обмежена глибина проникнення у тканини;
• доза опромінення поза корисним пучком мізерно мала;
• особливо показано при поверхнево розташованих пухлинах;
• наприклад раку шкіри, пухлинах голови та шиї, раку молочної залози;
• доза, поглинена нормальними тканинами (наприклад, спинним мозком, легким), що залягають під мішенню, незначна.

Фотонна променева терапія:

• велика проникаюча здатність фотонного випромінювання, що дозволяє лікувати глибокозалягаючі пухлини;
• мінімальне ушкодження шкіри;
• особливості пучка дозволяють досягти більшої відповідності з геометрією опромінюваного обсягу і полегшують перехресне опромінення.

Генерація електронних пучків

Більшість центрів променевої терапії оснащені високоенергетичними лінійними прискорювачами, здатними генерувати як рентгенівське, і електронне випромінювання.

Оскільки електрони, проходячи через повітря, піддаються значному розсіюванню, на радіаційну головку апарата насаджують напрямний конус, або триммер, щоб колімувати електронний пучок біля поверхні шкіри. Подальшу корекцію конфігурації електронного пучка можна здійснити, прикріпивши свинцеву або церробендову діафрагму до кінця конуса або закриваючи нормальну шкіру навколо ураженої зони гумою, що просвинчується.

Дозиметричні характеристики електронних пучків

Вплив електронних пучків на гомогенну тканину описують дозиметричними характеристиками.

Залежність дози від глибини проникнення

Доза поступово наростає до максимального значення, після чого різко зменшується майже до нуля на глибині, що дорівнює звичайній глибині проникнення електронного випромінювання.

Поглинена доза та енергія потоку випромінювання

Звичайна глибина проникнення електронного пучка залежить від енергії пучка.

Поверхнева доза, яку зазвичай характеризують як дозу на глибині 0,5 мм, значно вища для електронного пучка, ніж для мегавольтного фотонного випромінювання, і коливається від 85% максимальної дози при низькому рівні енергії (менше 10 МеВ) приблизно до 95% максимальної дози при високий рівень енергії.

На прискорювачах, здатних генерувати електронне випромінювання, рівень енергії випромінювання коливається від 6 до 15 МеВ.

Профіль цибульки та зона півтіні

Зона півтіні (penumbra) електронного пучка виявляється дещо більшою, ніж фотонного пучка. Для електронного пучка зниження дози до 90% центрального осьового значення відбувається приблизно на 1 см досередини від умовної геометричної межі поля опромінення на глибині, де максимальна доза. Наприклад, пучок із поперечним перерізом 10x10 см 2 має розмір ефективного поля опромінення лише Вх8 смг. Відповідна відстань для фотонного пучка становить приблизно 0,5 см. Тому для опромінення однієї і тієї ж мішені в клінічному діапазоні доз необхідно, щоб електронний пучок мав більший переріз. Ця особливість електронних пучків робить проблематичним поєднання фотонного та електронного променів, оскільки рівномірність дози на межі полів опромінення на різній глибині забезпечити неможливо.

Брахітерапія

Брахітерапія - різновид променевої терапії, коли джерело випромінювання розташовують у самій пухлини (обсяг опромінення) чи поруч із нею.

Показання

Брахітерапію проводять у тих випадках, коли можна точно визначити межі пухлини, так як поле опромінення часто підбирають для відносно малого обсягу тканини, а залишення частини пухлини поза полем опромінення таїть у собі значний ризик рецидиву на межі опроміненого обсягу.

Брахитерапії піддають пухлини, локалізація яких зручна як запровадження і оптимального позиціонування джерела випромінювання, так його видалення.

Переваги

Збільшення дози опромінення підвищує ефективність пригнічення пухлинного росту, але водночас підвищує небезпеку пошкодження нормальних тканин. Брахітерапія дозволяє підвести високу дозу опромінення до невеликого обсягу, обмеженого в основному пухлиною, та підвищити ефективність впливу на неї.

Брахітерапія загалом триває недовго, зазвичай 2-7 днів. Постійне низькодозне опромінення забезпечує відмінність у швидкості відновлення та репопуляції нормальних та пухлинних тканин, а отже, і більш виражену згубну дію на пухлинні клітини, що підвищує ефективність лікування.

Клітини, що переживають гіпоксію, є резистентними до променевої терапії. Низькодозне опромінення при брахітерапії сприяє реоксигенації тканин та підвищенню радіочутливості пухлинних клітин, які до цього перебували в стані гіпоксії.

Розподіл дози опромінення пухлини часто буває нерівномірним. При плануванні променевої терапії надходять так, щоб тканини навколо меж обсягу опромінення одержали мінімальну дозу. На тканину, розташовану біля джерела випромінювання в центрі пухлини, часто припадає вдвічі більша доза. Гіпоксичні пухлинні клітини розташовуються в аваскулярних зонах, іноді в осередках некрозу у центрі пухлини. Тому більш висока доза опромінення центральної частини пухлини зводить нанівець радіорезистентність розташованих тут гіпоксичних клітин.

При неправильній формі пухлини раціональне позиціонування джерел випромінювання дозволяє уникнути пошкодження розташованих навколо неї нормальних критичних структур та тканин.

Недоліки

Багато джерел випромінювання, що застосовуються при брахітерапії, випускають у-промені, і медичний персонал піддається опроміненню Хоча дози опромінення при цьому невеликі, цю обставину слід враховувати. Опромінення медичного персоналу можна зменшити, використовуючи джерела випромінювання низької активності та автоматизоване їхнє введення.

Хворі з великими пухлинами не підходять для брахітерапії. однак до неї можна вдатися як допоміжний метод лікування після дистанційної променевої терапії або хіміотерапії коли розміри пухлини стають меншими.

Доза випромінювання, яке випускається джерелом, зменшується пропорційно квадрату відстані від нього. Тому щоб опромінення наміченого обсягу тканини було достатнім, важливо ретельно розрахувати позицію джерела. Просторове розташування джерела випромінювання залежить від типу аплікатора, локалізації пухлини та того, які тканини її оточують. Правильне позиціонування джерела або аплікаторів потребує спеціальних навичок та досвіду, тому не скрізь можливе.

Оточуючі пухлина структури, такі як лімфатичні вузли з явними або мікроскопічними метастазами, не підлягають опроміненню джерелами випромінювання, що імплантуються або вводяться в порожнині.

Різновиди брахітерапії

Внутрішньопорожнинна - радіоактивне джерело вводять у будь-яку порожнину, що знаходиться всередині тіла хворого.

Інтерстиціальна - радіоактивне джерело вводять у тканини, що містять пухлинне вогнище.

Поверхнева - радіоактивне джерело розташовують на поверхні тіла в області ураження.

Показання такі:

• рак шкіри;
• пухлини очі.

Джерела випромінювання можна вводити вручну та автоматизовано. Ручного введення слід по можливості уникати, оскільки воно наражає медичний персонал на небезпеку опромінення. Джерело вводять через ін'єкційні голки, катетери або аплікатори, які заздалегідь впроваджені в пухлинну тканину. Установка «холодних» аплікаторів не пов'язана з опроміненням, тому можна поспішаючи підібрати оптимальну геометрію джерела опромінення.

Автоматизоване введення джерел випромінювання здійснюють за допомогою апаратів, наприклад «Селектрона», що зазвичай використовується при лікуванні раку шийки матки та раку ендометрії. Цей спосіб полягає в комп'ютеризованій подачі з освинцованного контейнера гранул з нержавіючої сталі, що містять, наприклад, цезій у скла, аплікатори, введені в порожнину матки або піхву. Це повністю виключає опромінення операційного та медичного персоналу.

Деякі апарати автоматизованого введення працюють із джерелами високоінтенсивного випромінювання, наприклад, «Мікроселектрон» (іридій) або «Катетрон» (кобальт), процедура лікування займає до 40 хв. При брахітерапії низькодозним опроміненням джерело випромінювання необхідно залишати в тканинах багато годин.

При брахітерапії більшість джерел випромінювання після досягнення опромінення в розрахунковій дозі видаляють. Однак існують і перманентні джерела, їх у вигляді гранул вводять в пухлину і після їх виснаження вже не видаляють.

Радіонукліди

Джерела у-випромінювання

Як джерело у-випромінювання при брахітерапії протягом багатьох років застосовували радій. Нині він вийшов із вжитку. Основним джерелом у-випромінювання служить газоподібний дочірній продукт розпаду радію радон. Радієві трубки та голки повинні бути герметичними та піддаватися частому контролю на витік. γ-промені, що випускаються ними, мають відносно високу енергію (в середньому 830 кеВ), і для захисту від них необхідний досить товстий свинцевий екран. При радіоактивному розпаді цезію газоподібних дочірніх продуктів не утворюється, період його напіврозпаду дорівнює 30 рокам, а енергія у-випромінювання - 660 кеВ. Цезій значною мірою витіснив радій, особливо в онкогінекології.

Іридій виробляють у вигляді м'якого дроту. Вона має низку переваг перед традиційними радієвими або цезієвими голками під час проведення інтерстиціальної брахітерапії. Тонку дріт (діаметром 0,3 мм) можна ввести в гнучку нейлонову трубку або порожнисту голку, раніше впроваджені в пухлину. Товстіший дріт у формі шпильки для волосся можна безпосередньо впровадити в пухлину за допомогою відповідного інтродьюсера. У США іридій доступний для застосування у вигляді гранул, укладених у тонку пластикову оболонку. Іридій випускає γ-промені енергією 330 кеВ, і свинцевий екран товщиною 2 см дозволяє надійно захистити від них медичний персонал. Основний недолік іридію – відносно короткий період напіврозпаду (74 дні), що вимагає в кожному випадку використовувати свіжий імплантат.

Ізотоп йоду, період напіврозпаду якого дорівнює 59,6 дня, застосовують як перманентні імплантати при раку простати. γ-промені, що випускаються ним, мають низьку енергію і, оскільки радіація, що виходить від хворих після імплантації ним цього джерела, незначна, хворих можна рано виписувати.

Джерела β-випромінювання

Пластини, що випромінюють β-промені, в основному застосовують при лікуванні хворих з пухлинами ока. Пластини виготовляють із стронцію або рутенію, родію.

Дозиметрія

Радіоактивний матеріал імплантують у тканини відповідно до закону розподілу дози випромінювання, що залежить від використовуваної системи. У Європі класичні системи імплантатів Паркера-Патерсона та Куїмбі були значною мірою витіснені системою Паріса, що особливо підходить для імплантатів з іридієвого дроту. При дозиметричному плануванні використовують дріт з тією ж лінійною інтенсивністю випромінювання, джерела випромінювання мають паралельно, прямо, на рівновіддалених лініях. Для компенсації кінців «дроту, що не перетинаються», беруть на 20-30% довше, ніж потрібно для лікування пухлини. В об'ємному імплантаті джерела на поперечному перерізі розташовують у вершинах рівносторонніх трикутників або квадратів.

Дозу, яку необхідно підвести до пухлини, розраховують вручну за допомогою графіків, наприклад, оксфордських діаграм, або на комп'ютері. Спочатку розраховують базову дозу (середнє значення мінімальних доз джерел випромінювання). Терапевтичну дозу (наприклад, 65 Гр протягом 7 днів) підбирають на основі стандартної (85% базисної дози).

Точка нормування при розрахунку запропонованої дози опромінення для поверхневої та в деяких випадках внутрішньопорожнинної брахітерапії розташовується на відстані 0,5-1 см від аплікатора. Однак внутрішньопорожнинна брахітерапія у хворих на рак шийки матки або ендометрія має деякі особливості. . Розрахункова доза у цій точці дозволяє судити про ризик променевого пошкодження сечоводу, сечового міхура, прямої кишки та інших тазових органів.

Перспективи розвитку

Для розрахунку доз, що підводяться до пухлини та частково поглинаються нормальними тканинами та критичними органами, все частіше використовують складні методи тривимірного дозиметричного планування, що ґрунтуються на застосуванні КТ або МРТ. Для характеристики дози опромінення використовують виключно фізичні поняття, тоді як біологічну дію опромінення різні тканини характеризують біологічно ефективної дозою.

При фракціонованому введенні джерел високої активності у хворих на рак шийки та тіла матки ускладнення виникають рідше, ніж при ручному введенні джерел випромінювання низької активності. Замість безперервного опромінення імплантатами низької активності можна вдатися до переривчастого опромінення імплантатами високої активності і тим самим оптимізувати розподіл дози випромінювання, зробивши його рівномірнішим по всьому обсягу опромінення.

Інтраопераційна променева терапія

Найважливіша проблема променевої терапії - підвести наскільки можна високу дозу опромінення до пухлини те щоб уникнути променевого ушкодження нормальних тканин. Для вирішення цієї проблеми розроблено низку підходів, у тому числі інтраопераційну променеву терапію (ІОЛТ). Вона полягає в хірургічному висіченні уражених пухлиною тканин та одноразовому дистанційному опроміненні ортовольтовими рентгенівськими або електронними променями. Інтраопераційна променева терапія характеризується невеликою частотою ускладнень.

Однак вона має низку недоліків:

• необхідність у додатковому устаткуванні в операційній;
• необхідність дотримання заходів захисту медичного персоналу (оскільки на відміну від діагностичного рентгенівського дослідження хворого опромінюють у лікувальних дозах);
• необхідність присутності в операційній онкорадіологі;
• радіобіологічна дія одноразової високої дози опромінення на сусідні з пухлиною нормальні тканини.

Хоча віддалені наслідки ІОЛТ вивчені недостатньо, результати експериментів на тваринах свідчать про те, що ризик несприятливих віддалених наслідків одноразового опромінення в дозі до 30 Гр незначний, якщо захистити нормальні тканини з високою радіочутливістю (великі нервові стовбури, кровоносні судини, спинний мозок, тонку кишку) від променевого впливу. Порогова доза променевого ушкодження нервів становить 20-25 Гр, а латентний період клінічних проявів після опромінення коливається від 6 до 9 місяців.

Інша небезпека, яку слід врахувати, полягає у індукції пухлини. Низка досліджень, проведених на собаках, показала високу частоту розвитку сарком після ІОЛТ у порівнянні з іншими видами променевої терапії. Крім того, планувати ІОЛТ складно, оскільки до операції радіолог не має точної інформації, що стосується обсягу тканин, що опромінюються.

Застосування інтраопераційної променевої терапії при окремих пухлинах

Рак прямої кишки. Може бути доцільною як при первинному, так і при рецидивному раку.

Рак шлунка та стравоходу. Дози до 20 Гр, мабуть, безпечні.

Рак жовчних проток. Можливо, виправдана при мінімальній резидуальній хворобі, але за нерезектабельної пухлини недоцільна.

Рак підшлункової залози. Незважаючи на застосування ІОЛТ, позитивний вплив її на результат лікування не доведений.

Пухлини голови та шиї.

• За даними окремих центрів ІОЛТ - безпечний метод, що добре переноситься і дає обнадійливі результати.
• ІОЛТ виправдана за мінімальної резидуальної хвороби або рецидивної пухлини.

Пухлини головного мозку. Результати незадовільні.

Висновок

Інтраопераційна променева терапія, її застосування обмежує невирішеність деяких технічних та логістичних аспектів. Подальше підвищення конформності дистанційної променевої терапії нівелює переваги ІОЛТ. До того ж конформна променева терапія відрізняється більшою відтворюваністю та позбавлена ​​недоліків ІОЛТ, що стосуються дозиметричного планування та фракціонування. Застосування ІОЛТ, як і раніше, обмежено невеликою кількістю спеціалізованих центрів.

Відкриті джерела випромінювання

Досягнення ядерної медицини в онкології застосовують у таких цілях:

• уточнення локалізації первинної пухлини;
• виявлення метастазів;
• моніторинг ефективності лікування та виявлення рецидивів пухлини;
• проведення прицільної променевої терапії

Радіоактивні мітки

Радіофармацевтичні препарати (РФП) складаються з ліганду та пов'язаного з ним радіонукліду, що випускає γ-промені. Розподіл РФП при онкологічних захворюваннях може відмовитися від нормального. Такі біохімічні та фізіологічні зміни при пухлинах неможливо виявити за допомогою КТ чи МРТ. Сцинтиграфія – метод, що дозволяє простежити за розподілом РФП в організмі. Хоча вона не дає можливості судити про анатомічні деталі, проте всі ці три методи доповнюють один одного.

У діагностиці та з лікувальною метою застосовують кілька РФП. Наприклад, радіонукліди йоду вибірково поглинаються активною тканиною щитовидної залози. Іншими прикладами РФП служать талій та галій. Ідеального радіонукліда для сцинтиграфії не існує, але технецій у порівнянні з іншими має багато переваг.

Сцинтиграфія

Для виконання сцинтиграфії зазвичай використовують γ-камеру За допомогою стаціонарної γ-камери протягом декількох хвилин можна отримати пленарні зображення та зображення всього тіла.

Позитронно-емісійна томографія

При ПЕТ застосовують радіонукліди, що випускають позитрони. Це кількісний метод, що дозволяє отримати пошарові зображення органів. Використання фтордезоксиглюкози, міченої 18 F, дає можливість судити про утилізації глюкози, а за допомогою води, міченої 15 O, вдається досліджувати мозковий кровотік. Позитронно-емісійна томографія дозволяє віддиференціювати первинну пухлину від метастазів та оцінити життєздатність пухлини, оборот пухлинних клітин та метаболічні зміни у відповідь на терапію.

Застосування у діагностиці та у віддаленому періоді

Сцинтиграфія кісток

Сцинтиграфію кісток зазвичай виконують через 2-4 години після ін'єкції 550 МБк метилендифосфонату міченого 99 Тс (99 Тс-медронат), або гідроксиметилен дифосфонату (99 Тс-оксидронат). Вона дозволяє отримати мультипланарні зображення кісток та зображення всього скелета. За відсутності реактивного підвищення остеобластичної активності пухлина на сцинтиграмах може мати вигляд «холодного» вогнища.

Висока чутливість сцинтиграфії кісток (80-100%) у діагностиці метастазів раку молочної залози, простати, бронхогенного раку легені, раку шлунка, остеогенної саркоми, раку шийки матки, саркоми Юінга, пухлин голови та шиї, нейробластоми та раку. Дещо нижча чутливість цього методу (приблизно 75%) при меланомі, дрібноклітинному раку легені, лімфогранулематозі раку нирки, рабдоміосаркомі, мієломній хворобі та раку сечового міхура.

Сцинтиграфія щитовидної залози

Показаннями до сцинтиграфії щитовидної залози в онкології вважають:

• дослідження солітарного чи домінуючого вузла;
• контрольне дослідження у віддаленому періоді після хірургічної резекції щитовидної залози щодо диференційованого раку.

Терапія відкритими джерелами випромінювання

Прицільна променева терапія за допомогою РФП, що вибірково поглинається пухлиною, налічує близько півстоліття. Раціофармацевтичний препарат, що застосовується для прицільної променевої терапії, повинен мати високу спорідненість до пухлинної тканини, високе відношення вогнище/фон і тривало затримуватися в пухлинній тканині. Випромінювання РФП повинно мати досить високу енергію, щоб забезпечити терапевтичний ефект, але обмежуватися в основному межами пухлини.

Лікування диференційованого раку щитовидної залози 131 I

Цей радіонуклід дозволяє зруйнувати тканину щитовидної залози, що залишилася після тотальної тиреоїдектомії. Також його застосовують для лікування рецидивного та метастатичного раку цього органу.

Лікування пухлин з похідних нервового гребеня 131 I-МІБГ

Мета-йодобензилгуанідин, мічений 131 I (131 I-МІБГ). успішно застосовують у лікуванні пухлин із похідних нервового гребеня. За тиждень після призначення РФП можна виконати контрольну сцинтиграфію. При феохромоцитомі лікування дає позитивний результат більш ніж у 50% випадків, при нейробластомі – у 35%. Деякий ефект лікування 131 I-МІБГ дає також у хворих з парагангліомою та медулярним раком щитовидної залози.

Радіофармацевтичні препарати, що вибірково накопичуються в кістках

Частота метастазів у кістки у хворих на рак молочної залози, легені або простати може досягати 85%. Радіофармацевтичні препарати, що вибірково накопичуються в кістках, подібні по своїй фармакокінетиці з кальцієм або фосфатом.

Застосування радіонуклідів, що вибірково накопичуються в кістках, для усунення болю в них почалося з 32 Р-ортофосфату, який, хоч і виявився ефективним, не знайшов широкого застосування через токсичну дію на кістковий мозок. 89 Sr став першим запатентованим радіонуклідом, дозволеним для системної терапії метастазів у кістки при раку простати. Після внутрішньовенного введення 89 Sr у кількості, еквівалентній 150 МБк, вибірково поглинається ділянками скелета, ураженими метастазами. Це пов'язано з реактивними змінами в кістковій тканині, що оточує метастаз, і підвищенням її метаболічної активності. Пригнічення функцій кісткового мозку проявляється приблизно через 6 тижнів. Після одноразового введення 89 Sr у 75-80% хворих болі швидко стихають і сповільнюється прогрес метастазів. Цей ефект триває від 1 до 6 місяців.

Внутрішньопорожнинна терапія

Перевагою безпосереднього введення РФП у плевральну порожнину, порожнину перикарда, черевну порожнину, сечовий міхур, спинномозкову рідину або кістозні пухлини буває пряма дія РФП на пухлинну тканину та відсутність системних ускладнень. Зазвичай для цієї мети використовують колоїди та моноклональні антитіла.

Моноклональні антитіла

Коли 20 років тому вперше почали застосовувати моноклональні антитіла, багато хто вважає їх чудодійним засобом для лікування раку. Завдання полягало в тому, щоб отримати специфічні антитіла до активних пухлинних клітин, що несуть радіонуклід, що руйнує ці клітини. Однак у розвитку радіоімунотерапії нині більше проблем, ніж успіхів, та її майбутнє видається невизначеним.

Тотальне опромінення тіла

Для поліпшення результатів лікування пухлин, чутливих до хіміо- або променевої терапії, і ерадикації стовбурових клітин, що залишаються в кістковому мозку, перед трансплантацією донорських стовбурових клітин вдаються до збільшення доз хіміо-препаратів і високодозного опромінення.

Цілі опромінення всього тіла

Знищення пухлинних клітин, що залишилися.

Руйнування резидуального кісткового мозку, щоб забезпечити можливість приживлення донорського кісткового мозку або донорських стовбурових клітин.

Забезпечення імуносупресії (особливо коли донор та реципієнт несумісні з HLA).

Показання до високодозної терапії

Інші пухлини

До них входить нейробластома.

Типи трансплантації кісткового мозку

Аутотрансплантація - трансплантують стовбурові клітини з крові або кріоконсервований кістковий мозок, отримані перед високодозним опроміненням.

Алотрансплантація - трансплантують сумісний або несумісний (але з одним ідентичним гаплотипом) HLA кістковий мозок, отриманий від споріднених або неспоріднених донорів (для підбору неспоріднених донорів створені регістри донорів кісткового мозку).

Скринінг хворих

Хвороба має бути у стадії ремісії.

Не повинно бути серйозних порушень функцій нирок, серця, печінки та легень, щоб хворий упорався з токсичними ефектами хіміотерапії та опромінення всього тіла.

Якщо хворий отримує препарати, здатні викликати токсичні ефекти, подібні до таких при опроміненні всього тіла, слід особливо дослідити органи, найбільш схильні до цих ефектів:

• ЦНС – при лікуванні аспарагіназою;
• нирки – при лікуванні препаратами платини або іфосфамідом;
• легені – при лікуванні метотрексатом або блеоміцином;
• серце – при лікуванні циклофосфамідом чи антрациклінами.

При необхідності призначають додаткове лікування для профілактики або корекції порушень функцій органів, які можуть постраждати особливо при опроміненні всього тіла (наприклад, ЦНС, яєчка, органи середостіння).

Підготовка

За годину до опромінення хворий приймає протиблювотні засоби, включаючи блокатори зворотного захоплення серотоніну, і вводять внутрішньовенно дексаметазон. Для додаткової седації можна призначити фенобарбітал або діазепам. Діти молодшого віку за необхідності вдаються до загальної анестезії кетаміном.

Методика

Оптимальний рівень енергії, що встановлюється на лінійному прискорювачі, становить приблизно 6 Мб.

Хворий лежить на спині або на боці, або чергуючи положення на спині та на боці під екраном з органічного скла (перспекса), що забезпечує опромінення шкіри повною дозою.

Опромінення проводять з двох зустрічних полів за однакової його тривалості в кожній позиції.

Стіл разом з хворим мають у своєму розпорядженні від рентгенотерапевтичного апарату на відстані більшій, ніж зазвичай, щоб розмір поля опромінення охопив все тіло хворого.

Дозовий розподіл при опроміненні всього тіла нерівномірний, що зумовлено нерівноцінністю опромінення в переднезадньому та задньому передньому напрямку вздовж усього тіла, а також неоднаковою щільністю органів (особливо легень у порівнянні з іншими органами та тканинами). Для більш рівномірного розподілу дози використовують болюси або екранують легені, проте описаний далі режим опромінення в дозах, що не перевищують толерантність нормальних тканин, робить ці заходи зайвими. Органом найбільшого ризику є легені.

Розрахунок дози

Розподіл дози вимірюють за допомогою дозиметрів на основі кристала фториду літію. Дозиметр прикладають до шкіри в області верхівки та основи легень, середостіння, живота та тазу. Дозу, поглинуту тканинами, розташованими по серединній лінії, розраховують як середнє значення результатів дозиметрії на передній і задній поверхнях тіла або виконують КТ всього тіла, і комп'ютер розраховує дозу, поглинену тим чи іншим органом або тканиною.

Режим опромінення

Дорослі. Оптимальні фракційні дози становлять 13,2-14,4 Гр залежно від запропонованої дози у точці нормування. Переважно орієнтуватися на максимально переносиму дозу для легень (14,4 Гр) і не перевищувати її, тому що легені – дозолімітуючі органи.

Діти. Толерантність дітей до опромінення дещо вища, ніж у дорослих. За схемою, рекомендованою Науково-дослідною медичною радою (MRC – Medical Research Council), сумарну дозу опромінення ділять на 8 фракцій по 1,8 Гр на кожну при тривалості лікування 4 дні. Застосовують і інші схеми опромінення всього тіла, що також дають задовільні результати.

Токсичні прояви

Гострі прояви.

• Нудота та блювання - зазвичай з'являються приблизно через 6 годин після опромінення першою фракційною дозою.
• Набряк привушної слинної залози - розвивається в перші 24 і потім самостійно проходить, хоча у хворих протягом декількох місяців після цього залишається сухість у роті.
• Артеріальна гіпотензія.
• Гарячка, що купується введенням глюкокортикоїдів.
• Діарея – з'являється на 5-й день внаслідок променевого гастроентериту (мукозиту).

Відстрочена токсичність.

• Пневмоніт, що проявляється задишкою та характерними змінами на рентгенограмах грудної клітки.
• Сонливість, обумовлена ​​скороминущою демієлінізацією. З'являється на 6-8 тижні, супроводжується анорексією, в деяких випадках також нудотою, проходить протягом 7-10 днів.

Пізня токсичність.

• Катаракту, частота якої не перевищує 20%. Зазвичай кількість випадків цього ускладнення збільшується період від 2 до 6 років після опромінення, після чого виникає плато.
• Гормональні зрушення, що призводять до розвитку азооспермії та аменореї, а в подальшому – стерильності. Дуже рідко фертильність зберігається і можливий нормальний перебіг вагітності без почастішання випадків уроджених аномалій у потомства.
• Гіпотиреоз, що розвивається внаслідок променевого ушкодження щитовидної залози у поєднанні з ураженням гіпофіза або без нього.
• У дітей може порушитись секреція соматотропного гормону, що у поєднанні з раннім закриттям епіфізарних зон росту, пов'язаним із опроміненням всього тіла, призводить до зупинки росту.
• Розвиток вторинних пухлин. Ризик цього ускладнення після опромінення всього тіла зростає вп'ятеро.
• Тривала імуносупресія може призвести до розвитку злоякісних пухлин лімфоїдної тканини.