«На репродуктивну систему людини впливає кожен десятий її ген. Симптоми хвороби – порушення репродуктивної функції

Певну роль грає аномальна конденсація гомологів хромосом, що призводить до маскування і зникнення точок ініціації кон'югації і, отже, помилок мейозу, що виникають у його фазах і стадіях. Незначна частина порушень посідає синаптичні дефекти в профазі першого поділу в

вигляді асинаптичних мутацій, що гальмують сперматогенез до стадії пахітени в профазі I, що призводить до перевищення числа клітин у лептотені та зиготені, відсутності статевої бульбашки в пахітені, обумовлює наявність некон'югуючого сегмента бівалента і не повністю сформованого синаптонем.

Частішими є десинаптичні мутації, які блокують гаметогенез до стадії метафази I, викликаючи дефекти СК, включаючи його фрагментацію, повну відсутність або нерегулярність, а також асиметрію кон'югації хромосом.

Разом з тим, можуть спостерігатися частково синаптовані бі- та мультисинаптонемні комплекси, їх асоціації зі статевими XY-бівалентами, які не зміщуються на периферію ядра, а «заякорюються» в його центральній частині. У таких ядрах не утворюються статеві тільця, і клітини з цими ядрами піддаються селекції на стадії пахітени – це так званий викрадений арешт.

Класифікація генетичних причин безпліддя

1. Гоносомні синдроми (включаючи мозаїчні форми): синдроми Клайнфельтера (каріотипи: 47, XXY та 47, XYY); YY-анеуплоїдії; інверсії статі (46,ХХ та 45,Х - чоловіки); структурні мутації Y-хромосоми (делеції, інверсії, кільцеві хромосоми, ізохромосоми)

2. Аутосомні синдроми, зумовлені: реципрокними та робертсонівськими транслокаціями; іншими структурними перебудовами (включаючи маркерні хромосоми).

3. Синдроми, зумовлені трисомією хромосоми 21 (хвороба Дауна), частковими дуплікаціями чи делеціями.

4. Хромосомні гетероморфізми: інверсія хромосоми 9 або Ph (9); сімейна інверсія Y-хромосоми; збільшений гетерохроматин Y-хромосоми (Ygh+); збільшений або зменшений перицентромірний конститутивний гетерохроматин; збільшені або дупліковані акроцентричні сателіти хромосом.

5. Хромосомні аберації в сперматозоїдах: тяжкі первинні тестикулопатії (наслідки променевої терапії або хіміотерапії).

6. Мутації Y-зчеплених генів (наприклад, мікроделеція у локусі AZF).

7. Мутації Х-зчеплених генів: синдром нечутливості до андрогенів; синдроми Кальмана та Кеннеді. Розглянемо синдром Кальмана – це вроджене (часто сімейне) порушення секреції гонадотропінів в осіб обох статей. Синдром обумовлений дефектом гіпоталамуса, що проявляється дефіцитом гонадотропін-рилізинг-гормону, що веде до зниження вироблення гонадотропінів гіпофізом та розвитку вторинного гіпогонадотропного гіпогонадизму. Супроводжується дефектом нюхових нервіві проявляється аносмією чи гіпосмією. У хворих чоловіків спостерігається евнухоїдизм (яєчка за розмірами та консистенцією залишаються на пубертатному рівні), відсутня колірний зір, є вроджена глухота, ущелина губи та піднебіння, крипторхізм та кісткова патологія з укороченням IV п'ясткової кістки. Іноді проявляється гінекомастія. При гістологічному дослідженні виявляються незрілі насіннєві канальці, вистелені клітинами сертолі, сперматогонія або первинними сперматоцитами. Клітини Лейдіга відсутні, замість них мезенхімальні попередники, які при введенні гонадотропінів розвиваються в клітини Лейдіга. Х-зчеплена форма синдрому Кальмана викликана мутацією гена KAL1, що кодує аносмін. Цей білок відіграє ключову роль у міграції клітин, що секретують, і зростанні нюхових нервів до гіпоталамусу. Також описано аутосомно-домінантне та аутосомнорецесивне успадкування цього захворювання.

8. Генетичні синдроми, при яких безпліддя є провідним симптомом: мутації гена муковісцидозу, що супроводжуються відсутністю vas deferens; CBAVD- та CUAVD-синдроми; мутації генів, що кодують бета-субодиницю ЛГ та ФСГ; мутації генів, що кодують рецептори до ЛГ та ФСГ.

9. Генетичні синдроми, при яких безпліддя не є провідним симптомом: недостатність активності ферментів стероїдогенезу (21-бета-гідроксилаза та ін); недостатність редуктазної активності; анемія Фанконі, гемохроматоз, бетаталасемія, міотонічна дистрофія, мозочкова атаксія з гіпогонадотропним гіпогонадизмом; синдроми Барде-Бідля, Нунан, Прадера-Віллі та Прюна-Беллі.

Безпліддя у жінокбуває за таких порушень. 1. Гоносомні синдроми (включаючи мозаїчні форми): синдром Шерешевського-Тернера; дисгенезія гонад з низьким зростанням

каріотипи: 45, Х; 45Х/46, ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-ізохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезія гонад з лінією клітин, що несуть Y-хромосому: змішана дисгенезія гонад (45,X/46,XY); дисгенезія гонад при каріотипі 46, XY (синдром Свайєра); дисгенезія гонад при істинному гермафродитизміз лінією клітин, що несуть Y-хромосому або мають транслокації між Х-хромосомою та аутосомами; дисгенезія гонад при синдромі тріпло-Х (47, ХХХ), включаючи мозаїчні форми.

3. Аутосомні синдроми, зумовлені інверсіями або реципрокними та робертсонівськими транслокаціями.

4. Хромосомні аберації в ооцитах жінок віком від 35 років, а також в ооцитах жінок з нормальним каріотипом, у яких 20% ооцитів і більше можуть мати хромосомні аномалії.

5. Мутації у Х-зчеплених генах: повна форма тестикулярної фемінізації; синдром ламкої Х-хромосоми (FRAXA, синдром fraX); синдром Кальмана (див. вище).

6. Генетичні синдроми, при яких безплідність є провідним симптомом: мутації в генах, що кодують субодиницю ФСГ, рецептори до ЛГ та ФСГ та рецептор гонадоліберину; синдроми BPES (блефарофімоз, птоз, епікант), Денис-Дреша та Фрезьє.

7. Генетичні синдроми, за яких безпліддя не є провідним симптомом: недостатність ароматичної активності; недостатність ферментів стероїдогенезу (21-бета-гідроксилаза, 17-бета-гідроксилаза); бета-таласемія, галактоземія, гемохроматоз, міотонічна дистрофія, муковісцидоз, мукополісахаридоз; мутації гена DAX1; синдром Прадера-Віллі.

Однак ця класифікація не враховує ряд спадкових захворювань, пов'язаних з чоловічим та жіночою безплідністю. Зокрема, до неї не увійшла гетерогенна група хвороб, об'єднаних загальною назвою «аутосомно-рецесивний синдром Картагенера», або синдром нерухомості вій клітин війчастого епітелію верхніх дихальних шляхів, джгутиків сперматозоїдів, фібрій ворсинок яйце. Наприклад, до теперішнього часу ідентифіковано понад 20 генів, що контролюють формування джгутиків сперматозоїдів, включаючи ряд мутації генів

DNA11 (9р21-р13) та DNAH5 (5р15-р14). Цей синдром характеризується наявністю бронхоектазів, синуситів, повним або частковим зворотним розташуванням внутрішніх органів, вадами розвитку кісток грудної клітки, уродженою пороком серця, поліендокринною недостатністю, легеневим та серцевим інфантилізмом. Чоловіки та жінки з цим синдромом часто, але не завжди безплідні, тому що безплідність у них залежить від ступеня ушкодження рухової активності джгутиків сперматозоїдів або фібрій ворсинок яйцеводів. Крім того, у хворих спостерігаються аносмія, що вдруге розвинулися, помірне зниження слуху, поліпи носової порожнини.

ВИСНОВОК

Як складова частина загальної генетичної програми розвитку, онтогенез органів репродуктивної системи - це багатоланковий процес, вкрай чутливий до дії широкого спектру мутагенних та тератогенних факторів, що зумовлюють розвиток спадкових та вроджених захворювань, порушень репродуктивної функціїта безпліддя. Тому онтогенез органів репродуктивної системи - це найнаочніша демонстрація спільності причин і механізмів розвитку та становлення як нормальних, і патологічних функцій, що з основними регуляторними і захисними системами організму.

Його характеризує низку особливостей.

У генній мережі, що бере участь в онтогенезі репродуктивної системи людини, нараховується: жіночому організмі- 1700+39 генів, у чоловічому організмі – 2400+39 генів. Не виключено, що найближчими роками вся генна мережа органів репродуктивної системи вийде за кількістю генів друге місце після мережі нейроонтогенезу (де 20 тис. генів).

Дія окремих генів та генних комплексів у складі зазначеної генної мережі тісно пов'язана з дією статевих гормонів та рецепторів до них.

Виділено численні хромосомні порушення диференціювання статі, пов'язані з нерозходженням хромосом в анафазі мітозу та профазі мейозу, числовими та структурними аномаліями гоносом та аутосом (або їх мозаїчними варіантами).

Виділено порушення розвитку соматичної статі, пов'язані з дефектами утворення рецепторів статевих гормонів у тканинахмішенях та розвитком жіночого фенотипу з чоловічим каріотипом – синдром повної тестикулярної фемінізації (синдром Морріса).

Виділено генетичні причини безпліддя та опубліковано їх найбільш повну класифікацію.

Таким чином, у Останніми рокамиу дослідженнях онтогенезу репродуктивної системи людини відбулися суттєві зміни та досягнуті успіхи, реалізація яких, безумовно, дозволить удосконалити методи лікування та профілактики порушень репродукції, а також чоловічої та жіночої безплідності.

Перед населенням багатьох розвинених країн гостро постає проблема чоловічої та жіночої безплідності. У 15% подружжя нашої країни спостерігається порушення репродуктивної функції. Деякі статистичні викладки кажуть, що відсоток таких сімей ще більший. У 60% випадків причиною тому – безпліддя жіноче, а у 40% випадків – чоловіче.

Причини порушень чоловічої репродуктивної функції

Секреторне (паренхіматозне) порушення, при якому в насіннєвих канальцях яєчок порушена продукція сперматозоїдів, що проявляється в аспермії (в еякуляті немає клітин сперматогенезу, а також безпосередньо сперматозоїдів), азооспермії (сперматозоїдів немає, але є присутніми клітини сперматогенезу) .

Порушення функцій яєчка.
Гормональне порушення. Гіпогонадотропний гіпогонадизм є дефіцитом гормонів гіпофіза, а саме лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого, що беруть участь при утворенні сперматозоїдів і тестостерону.
Аутоімунне порушення. Власні імунні клітинивиробляють антитіла до сперматозоїдів, тим самим знищуючи їх.

Екскреторне порушення.Порушення прохідності (обструкція, обтурація) сім'явиносного тракту, внаслідок чого порушується вихід складових елементівсперми в сечівник через статеві шляхи. Можливо незмінним чи тимчасовим, одно- і двостороннім. До складу сперми входять сперматозоїди, секрет передміхурової залози та секрет насіннєвих бульбашок.

Змішане порушення.Екскреторно-запальна або екскреторно-токсична. Відбувається внаслідок опосередкованого пошкодження токсинами сперматогенного епітелію, порушення метаболізму та синтезу статевих гормонів, а також безпосередньої вражаючої дії бактеріальних токсинів і гною на сперму, що призводить до погіршення її біохімічних характеристик.

Інші причини:

Сексуальні. еректильна дисфункція, порушення сім'явипорскування.
Психологічні. Анеякуляція (відсутність викиду сперми).
Неврологічні (наслідок пошкодження спинного мозку).

Причини порушень жіночої репродуктивної функції

Гормональні
Пухлини яєчків (кістоми)
Наслідки запальних процесів у малому тазі. До них відносять утворення спайок, трубно-перитонеальний фактор або, інакше кажучи, непрохідність маткових труб.
Ендометріоз
Пухлини матки (міоми)

Лікування жіночої безплідності

За підсумками аналізів лікар призначає ті чи інші методи лікування безпліддя. Зазвичай, основні сили спрямовані на правильну діагностику причин безпліддя.

В разі ендокринної патологіїлікування полягає в нормалізації гормонального фону, а також у застосуванні стимулюючих яєчників препаратів.

При непрохідності труб включають лікування лапороскопію.

Ендометріоз також лікується методом лапороскопії.

Дефекти розвитку матки усуваються із використанням можливостей реконструктивної хірургії.

Імунологічну причину безплідності усувають штучним заплідненням спермою чоловіка.

Найбільш складно проводити лікування безпліддя, якщо його не вдається точно встановити. Як правило, у такому варіанті застосовують технології ЕКО – штучного запліднення.

Лікування чоловічої безплідності

За наявності у чоловіка безпліддя, що має секреторний характер, тобто має зв'язок із порушенням сперматогенезу, початок лікування полягає в усуненні причин. Лікуються інфекційні захворювання, усуваються запальні процеси, застосовуються гормональні засобидля приведення сперматогенезу до норми.

Якщо у чоловіка присутні такі захворювання, як пахова грижа, крипторхізм, варикоцеле та інші, призначається хірургічне лікування. Оперативне втручанняпоказано і в тих випадках, коли безпліддя у чоловіка через непрохідність сім'явиносних шляхів. Найбільшу тяжкість викликає лікування чоловічої безплідності у разі впливу аутоімунних факторів, коли порушено рухливість сперматозоїдів, впливають антиспермальні тіла. У такому варіанті призначають гормональні препарати, використовують лазеротерапію, а також плазмоферез та інше.

Останнім часом у репродуктивній медицині активно досліджується вплив біологічних факторів чоловічого організму на його фертильність (плодючість), а також здоров'я потомства. Спробуємо дати відповідь деякі питання, що стосуються даної темы.Здатність до розмноження, чи репродукції, є основним відмітним ознакою живих істот. Людина успішного здійснення цього процесу потрібна збереження репродуктивної функції - як із боку жінки, і із боку чоловіки. Сукупність різних факторів, що впливають на репродуктивну здатність (фертильність) у чоловіків, називають «чоловічим» фактором Хоча в більшості випадків під цим терміном розуміють різні обставини, які несприятливо впливають на фертильність чоловіків, безумовно, «чоловічий» фактор слід розглядати як ширше поняття.

Безпліддя у шлюбі, неефективність його лікування, у тому числі за допомогою методів допоміжної репродукції (екстракорпоральне запліднення та ін.), різні форми невиношування вагітності (звичне невиношування), такі як завмерла вагітність, спонтанні викидні, можуть бути пов'язані з негативним впливом"чоловічого" фактора. Якщо розглядати генетичний вклад батьків у здоров'я свого потомства, загалом він приблизно однаковий і для жінки, і для чоловіка. Встановлено, що причиною безпліддя у шлюбі приблизно у третині випадків стає порушення репродуктивної функції у жінки, у третині – у чоловіка, а у третині випадків відзначають поєднання таких порушень у подружжя.

Причини чоловічої безплідності

Безпліддя у чоловіків найчастіше пов'язане з порушенням прохідності сім'явивідних шляхів та/або утворення сперматозоїдів (сперматогенезу). Так, приблизно у половині випадків безпліддя у чоловіків виявляють зниження кількісних та/або якісних показників сперми. Існує велика кількістьпричин порушення репродуктивної функції у чоловіків, а також факторів, які можуть спричиняти їх виникнення. За своїм характером ці фактори можуть бути фізичними (вплив високих або низьких температур, радіоактивне та інші типи випромінювання та ін.), хімічними (вплив різних токсичних речовин» побічний ефектліків та ін), біологічними (інфекції, що передаються статевим шляхом, різні захворювання внутрішніх органів) та соціальними (хронічні стреси). Причина безпліддя у чоловіків може бути пов'язана з наявністю спадкових хвороб, захворювань ендокринної системи. аутоімунними порушеннями- Виробленням антитіл в організмі чоловіка до власних клітин, наприклад до сперматозоїдів.

Причиною репродуктивних проблем у чоловіків можуть бути генетичні порушення, зокрема зміни генів, які беруть участь у контролі будь-яких процесів, що відбуваються в організмі.

Значною мірою стан репродуктивної функції у чоловіків залежить від розвитку органів сечостатевої системи, статевого дозріванняПроцеси, що контролюють розвиток репродуктивної системи, починають працювати ще у внутрішньоутробний період. Ще до закладки статевих залоз поза тканинами зародка виділяються первинні статеві клітини, які переміщуються в область майбутніх яєчок. Цей етап дуже важливий для майбутньої фертильності, оскільки відсутність або недостатність первинних статевих клітин у яєчках, що розвиваються, може бути причиною серйозних порушеньсперматогенезу, наприклад таких, як відсутність сперматозоїдів у насінній рідині (азооспермія) або олігозооспермія важкого ступеня (кількість сперматозоїдів менше 5 млн/мл). Різні порушеннярозвитку статевих залоз та інших органів репродуктивної системи часто зумовлені генетичними причинами і можуть призвести до порушення статевого розвитку та надалі – до безпліддя чи зниження фертильності. Важливу роль розвитку та дозріванні репродуктивної системи грають гормони, насамперед статеві. Різні ендокринні порушення, пов'язані з дефіцитом або надлишком гормонів, порушенням чутливості до будь-якого гормону, що контролює розвиток органів статевої системи, часто призводять до недостатності репродуктивної функції.

Центральне місце у чоловічій репродуктивній сфері займає сперматогенез.Це складний багатостадійний процес розвитку та дозрівання сперматозоїдів із незрілих статевих клітин. У середньому тривалість дозрівання сперматозоїда триває близько двох із половиною місяців. Нормальне перебіг сперматогенезу потребує скоординованого впливу численних факторів (генетичних, клітинних, гормональних та інших). Подібна складність робить сперматогенез «легкою мішенню» для різноманітних негативних впливів. Різні захворювання, несприятливі екологічні чинники, нездоровий спосіб життя (низька фізична активність, шкідливі звички тощо), хронічні стресові ситуації, в тому числі пов'язані з трудовою діяльністю, можуть призвести до порушення сперматогенезу, і, як наслідок, зниження фертильності.

Останні десятиліття відзначено явне погіршення показників якості сперми. У зв'язку з цим неодноразово переглядалися нормативи якості насіннєвої рідини. Планка нормальної кількості(концентрації) сперматозоїдів було знижено в кілька разів і зараз становить 20 млн/мл. Вважають, що причина подібного падіння якості сперми в першу чергу пов'язана з погіршенням екологічної ситуації. Безумовно, що з віком відзначається зниження кількості та якості сперматозоїдів (кількості, рухливості та частки нормальних сперматозоїдів), а також інших параметрів сперми, які можуть впливати на фертильність чоловіків. Однак слід зазначити, що значною мірою стан сперматогенезу визначається генетичними факторами, наявністю захворювань та/або факторів, що несприятливо впливають на утворення сперматозоїдів.

Незважаючи на використання численних сучасних методів діагностики, причина безпліддя залишається нез'ясованою майже у половині всіх випадків. Результати численних досліджень свідчать, що генетичні причини займають одне з провідних місць серед причин безпліддя, так і звичного невиношування. Крім того, генетичні фактори можуть бути першопричиною аномалій статевого розвитку, а також цілого ряду ендокринологічних, імунологічних та інших захворювань, що призводять до безпліддя.

Хромосомні мутації (зміна числа та/або структури хромосом), а також порушення генів, які контролюють репродуктивну функцію у чоловіків, можуть бути причиною безпліддя або невиношування вагітності. Так, дуже часто чоловіче безпліддя, пов'язане з тяжким порушенням сперматогенезу, спричинене числовими аномаліями статевих хромосом. Порушення Y-хромосоми в певній ділянці є однією з найчастіших генетичних причин (близько 10%) безпліддя у чоловіків, пов'язаного з азооспермією та олігозооспермією тяжкого ступеня. Частота даних порушень сягає 1 на 1000 чоловіків. Порушення прохідності сім'явиносних шляхів може бути обумовлено наявністю такого частого генетичного захворювання, як муковісцидоз (кістозний фіброз підшлункової залози) або його атипових форм.

В останні роки активно досліджується та обговорюється вплив епігенетичних (надгенетичних) факторів на репродуктивну функцію та його роль спадкової патології. Різні надмолекулярні зміни ДНК, не пов'язані з порушенням її послідовності, можуть значною мірою визначати активність генів і навіть спричиняти ряд спадкових захворювань (так званих хвороб імпринтингу). Деякі дослідники вказують на збільшення в кілька разів подібних ризику генетичних захворюваньпісля використання методів екстракорпорального запліднення. Безсумнівно, епігенетичні порушення можуть бути причиною порушень репродуктивної функції, однак їхня роль у цій галузі залишається недостатньо вивченою.

Важливо, що генетичні чинники який завжди виявляються первинним безпліддям (коли вагітність жодного разу не траплялася). Нерідко вторинного безпліддя, тобто. коли не трапляються повторні випадки вагітності, причина може бути пов'язана з генетичними факторами. Описані випадки, коли у чоловіків, які вже мали дітей, надалі відзначалося тяжке порушення сперматогенезу і, як наслідок, безпліддя. Тому генетичне обстеження пацієнтам чи подружнім парам з репродуктивними проблемами проводять незалежно від цього, мають вони дітей чи ні.

Шляхи подолання безпліддя

Подолання безпліддя, у тому числі в ряді випадків таких тяжких форм порушення репродукції у чоловіків, як азооспермія (відсутність сперматозоїдів в еякуляті), олігозоос-пермія (зниження кількості сперматозоїдів) та астенозооспермія (зниження кількості рухомих форм, а також швидкості) важкого ступеня стало можливим завдяки розвитку методів екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Більше десяти років тому розроблено такий метод ЕКЗ, як запліднення яйцеклітини одиничним сперматозоїдом (ІКСІ, ICSI-Intracytoplasmic Sperm Injection). Як і звичайне запліднення у пробірці, дана методика широко використовується у клініках ЕКЗ. Однак слід пам'ятати, що використання допоміжних репродуктивних технологій може не тільки вирішити проблему дітонародження, а й передати генетичні порушення, збільшивши ризик успадкування мутацій, пов'язаних з репродуктивною патологією. Тому всі пацієнти, а також донори статевих клітин мають пройти медико-генетичне обстеження та консультування перед програмами ЕКЗ.

Цито генетичне дослідження(Аналіз набору хромосом) призначають усім подружнім парам з безпліддям або звичним невиношування вагітності. За наявності свідчень рекомендують додаткові генетичні дослідження.

На відміну від жінок (особливо старше 35 років), у чоловіків з віком немає серйозного збільшення числа статевих клітин з неправильним набором хромосом. Тому вважають, що вік чоловіка не впливає на частоту хромосомних аномалійу потомства. Цей факт пояснюється особливостями жіночого та чоловічого гаметогенезу – дозрівання статевих клітин. У жінок до народження в яєчниках є остаточна кількість статевих клітин (близько 450-500), яка використовується тільки з настанням статевого дозрівання. Розподіл статевих клітин та дозрівання сперматозоїдів зберігається у чоловіків аж до старечого віку. Більшість хромосомних мутацій виникає у статевих клітинах. У середньому 20% всіх ооцитів здорових молодих жінок несуть аномалії хромосом. У чоловіків 5 - 10% всіх сперматозоїдів мають хромосомні порушення. Їх частота може бути вищою за наявності змін (числових чи структурних аномалій хромосом) у хромосомному наборі чоловіка. Виражені порушення сперматогенезу можуть вести до збільшення кількості сперматозоїдів з аномальним набором хромосом. Оцінити рівень хромосомних мутацій у статевих клітинах чоловіків можна за допомогою молекулярно-цитогенетичного дослідження (FISH-аналізу) сперматозоїдів. Подібне дослідження на ембріонах, отриманих після екстракорпорального запліднення, дозволяє відібрати ембріони без хромосомних аномалій, а також проводити вибір статі майбутньої дитини, наприклад, у разі спадкових захворювань, зчеплених зі статтю.

Незалежно від віку подружні пари, які планують вагітність та стурбовані здоров'ям майбутнього потомства, зокрема народженням дітей з генетичними порушеннями, можуть звернутися за відповідною допомогою до медико-генетичних консультацій. Проведення генетичного обстеження дозволяє виявити наявність чинників, які сприяють народженню здорового потомства.

Якщо немає причин для занепокоєння з цього приводу, будь-якої спеціальної підготовки до майбутньої вагітностіне проводиться. А за необхідності, враховуючи тривалість дозрівання сперматозоїдів, розпочинати таку підготовку слід хоча б за три місяці, а краще за півроку – рік. У цей період бажано не застосовувати сильні лікарські препарати. Чоловікові слід утриматися або позбутися шкідливих звичок, по можливості виключити або знизити вплив професійних та інших шкідливих факторів. Розумний баланс між фізичними навантаженнями та відпочинком дуже корисний. Важливо пам'ятати, що важливе значення для подружжя, що планує вагітність, має психоемоційний настрій.

Безперечно, біологічні складові, передані дитині від батьків, досить важливі. Однак і соціальні фактори мають значний вплив на здоров'я та розвиток дитини. Численні дослідження показали, що рівень інтелектуальних здібностейта характер людини до певної міри обумовлені генетичними факторами. Проте слід зазначити, що рівень розвитку розумових здібностейзначною мірою визначається саме соціальними чинниками – вихованням. Сам собою вік батьків неспроможна проводити рівень розвитку дітей. Тому поширена думка про те, що у батьків похилого віку частіше народжуються генії, необґрунтовано.

Підсумовуючи, хочеться відзначити, що здоров'я дитини однаковою мірою залежить від здоров'я обох батьків. І добре, якщо майбутній тато і майбутня мамаматимуть це на увазі.

Комплексне дослідження, яке дозволяє визначити провідні генетичні причини чоловічої безплідності та вибрати відповідну тактику ведення пацієнта.

У дослідження включені найчастіші генетичні причини чоловічої безплідності: виявлення делецій в області локусу AZF, що впливають на сперматогенез, визначення кількості CAG-повторів у гені AR, пов'язаних із зміною чутливості до андрогенів та пошук мутацій у гені CFTR, що відповідає за розвиток захворювання, клінічним проявом якого є обструктивна азооспермія

Який биоматериал можна використовуватиме дослідження?

Буккальний (щековий) епітелій, венозну кров.

Як правильно підготуватись до дослідження?

Підготовка не потрібна.

Загальна інформація про дослідження

Чоловіче безпліддя (МБ) - це серйозний патологічний стан, що потребує комплексної всебічної діагностики, невідкладної корекції, а в деяких випадках і профілактики.

Безпліддям страждає 15-20% пар репродуктивного віку. У половині випадків воно пов'язане з " чоловічим фактором", що проявляється відхиленнями в параметрах еякуляту".

Складність діагностики МБ полягає у великій кількості причин, що його викликають. До них відносяться аномалії сечостатевої системи, пухлини, інфекції сечостатевого тракту, ендокринні порушення, імунологічні фактори, генетичні мутаціїта ін. На відміну від перерахованих вище причин, генетичні не завжди мають клінічні прояви, проте вкрай важливі для діагностики МБ у обстежуваного.

Важливо розуміти, що діагноз "МБ" та його форм може поставити тількилікар-фахівець на підставі анамнестичних даних, даних огляду, результатів інструментальних та лабораторних досліджень. Приводом звернення до лікаря можуть бути такі причини:

неможливість зачаття дитини протягом року за умови відсутності ознак жіночої безплідності у партнерки;
порушення еректильної та еякуляторної функцій;
супутні захворювання урогенітальної сфери (запальні, пухлинні, аутоімунні, вроджені та ін.);
прийом гормональних та цитостатичних препаратів;
дискомфорт в урогенітальній ділянці.

Частими причинами чоловічого безпліддя є порушення структури та кількості сперматозоїдів, що впливають на їх рухливість та здатність до запліднення.

Основними генетичними причинами розвитку МБ є:

1) делеції (видалення генетичних фрагментів) локусу AZF;

2) поліморфізм (збільшення повторів генетичного фрагмента – CAG) гена AR;

3)мутації (порушення послідовності) гена CFTR .

В даний час ці маркери є невід'ємною частиною стандартних критеріїв при комплексної діагностикигенетичних проявів МБ, зустрічаючись у групі пацієнтів у 10-15 % випадків.

Делеції локусу AZF та гена SRY

Важливу роль у розвитку таких патологій, як олігозооспермія та азооспермія, відіграють відхилення у специфічній ділянці Y-хромосоми. AZF-локус (фактор азооспермії). Вхідні в ньоговизначають нормальне перебіг сперматогенезу, і за порушення генетичної структури AZF-Локуса освіта чоловічих статевих клітин може серйозно порушитися.

AZF-локус знаходиться у довгому плечі Y-хромосоми (q11). Гени, розташовані в цьому локусі, грають важливу рольу процесі сперматогенезу.

Мікроделеція Y-хромосоми – це випадання певних ділянок, що виявляється в середньому у 10-15 % випадків азооспермії та у 5-10 % випадків олігозооспермії тяжкого ступеня та обумовлюють порушення сперматогенезу та безпліддя у чоловіків.

Локус AZFрозділений на 3 ділянки: AZFa, AZFbі AZF c. У кожному їх ідентифіковані гени, що у контролі сперматогенезу. Делеції в локусі AZF можуть бути повними, тобто. повністю видаляючими один з AZF-регіонів або більше, та частковими, коли вони не повністю захоплюють якийсь із трьох його регіонів.

При повних AZF-делеція простежується досить чітка залежність ступеня порушення сперматогенезу від розміру та локалізації делецій, що може мати прогностичне значення в отриманні сперматозоїдів, придатних для програм екстракорпорального запліднення.

Відсутність всього локусу AZF, а також делеції, що цілком захоплюють регіони AZFaта/або AZFb, Вказують на неможливість отримання сперматозоїдів.
Практично у всіх пацієнтів із делеціями AZFbабо AZFb+cвідзначають азооспермію внаслідок тяжких порушень сперматогенезу (синдрому "тільки клітини сертолі").
За повних делецій регіону AZFcпрояви варіюються від азооспермії до олігозооспермії. У середньому у 50-70% пацієнтів з делецією, що цілком захоплює AZFз-регіон, вдається отримати сперматозоїди, придатні для штучного запліднення.
При часткових AZFс-делеціях прояви варіюються від азооспермії до нормозооспермії.

Дослідження стану AZF-локусу Y-хромосоми у пацієнтів з азооспермією та олігозооспермією тяжкого ступеня дозволяє встановити генетичну причину порушень сперматогенезу, провести диференційну діагностикубезпліддя у чоловіків та скоригувати лікування, перевірити можливість отримання сперматозоїдів при тестикулярній біопсії та можливість отримання сперматозоїдів для ІКСІ (інтрацитоплазматична ін'єкція сперматозоїда).

Слід враховувати, що у випадку успішного використаннядопоміжних репродуктивних технологій делеція Y-хромосоми передається по чоловічій лінії. Це свідчить про необхідність диспансерного спостереженняза хлопчиками, народженими після застосування ІКСІ у батьків з мікроділеціями в Y-хромосомі, для оцінки їхнього фертильного статусу.

Показання для скринінгу AZF-делеций ґрунтуються на кількості сперматозоїдів і включають азооспермію і важку олігозооспермію (

У генетичному контролі розвитку за чоловічим типом особливо важливий ген SRY(Sex-determining Region Y). Саме в ньому виявлено найбільшу кількість мутацій, пов'язаних із дисгенезією гонад та/або інверсією статі. За відсутності ділянки хромосоми, що містить ген SRY, фенотип буде жіночий при чоловічому каріотипі 46ХУ

До цього генетичного дослідження входить аналіз AZF-локуса хромосоми - 13 клінічно значущих делецій: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY SRY.

Ген андрогенового рецептора AR

Іншим визначальним чинником чоловічого безпліддя є порушення гормональної регуляції сперматогенезу, ключову роль якому грають чоловічі статеві гормони андрогени. Вони взаємодіють зі специфічними андрогеновими рецепторами, визначаючи розвиток чоловічих статевих ознак та активуючи сперматогенез. Рецептори містяться в клітинах сім'яників, простати, шкіри, клітинах нервової системита інших тканин. Для гена андрогенових рецепторів характерна наявність послідовності повторів CAG (цитозин-аденін-гуанін), кількість яких може значно змінюватись (від 8 до 25). Триплет CAG кодує амінокислоту глутамін, і при зміні кількості CAG-повторів нуклеотидів змінюється відповідно і кількість амінокислоти глутаміну в білку. Від кількості повторів у гені ARзалежить чутливість рецептора до , причому зв'язок обернено пропорційна: чим більше повторів, тим рецептор менш чутливий. Збільшення кількості CAG-повторів у рецепторах знижує їхню активність, вони стають менш чутливими до тестостерону, що може призводити до порушення сперматогенезу, зростає ризик розвитку олігозооспермії та азооспермії. Також існують дані, що при зменшеній кількості CAG-повторів (AR відзначається підвищена чутливість до андрогенів та збільшується ризик у чоловіків. Збільшення числа CAG-повторів до 38-62 призводить до спинобульбарної м'язової атрофії, тип Кеннеді.

Результат тесту дає можливість оцінити активність сперматогенезу та вжити за потреби відповідних заходів щодо компенсації патології.

Чоловіче безпліддя при муковісцидозі

Лютеїнізуючий гормон (ЛГ)

Фолікулостимулюючий гормон (ФСГ)

Простатспецифічний загальний антиген (ПСА загальний)

Дослідження каріотипу

Важливі зауваження

Протягом життя дані генетичні маркерине змінюються, дослідження проводиться одноразово.

Література

Naina Kumar і Amit Kant Singh Trends of male factor infertility, важлива причина infertility: Review of literature J Hum Reprod Sci. 2015 Oct-Dec; 8 (4): 191-196.

Загальні дані

Репродуктивний процес чи відтворення людини здійснюється багатоланковою системою репродуктивних органів, які забезпечують здатність гамет до запліднення, зачаття, преімплантацію та імплантацію зиготи, внутрішньоутробний розвиток зародка, ембріона та плода, дітородну функцію жінки, а також підготовку організму новонародженого до зустрічі з новими умовами існування у навколишньому середовищі.

Онтогенез репродуктивних органів - це складова частина генетичної програми загального розвитку організму, спрямована на забезпечення оптимальних умов для відтворення потомства, починаючи з формування гонад та вироблених ними гамет, їх запліднення та кінчаючи народженням здорової дитини.

В даний час ідентифікується загальна генна мережа, відповідальна за онтогенез та формування органів репродуктивної системи. До неї входять: 1200 генів, що беруть участь у розвитку матки, 1200 генів простати, 1200 генів яєчок, 500 генів яєчників та 39 генів, що контролюють диференціювання зародкових клітин. Серед них виділені гени, що визначають напрямок диференціювання біпотенційних клітин або по чоловічому, або по жіночому типу.

Всі ланки репродуктивного процесу вкрай чутливі до негативного впливу факторів середовища, що призводить до порушень репродуктивної функції, чоловічої та жіночої безплідності, появи генетичних та негенетичних захворювань.

ОНТОГЕНЕЗ ОРГАНІВ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ

Ранній онтогенез

Онтогенез репродуктивних органів починається з появи первинних статевих клітин або гоноцитів, які виявляються вже на

стадії двотижневого ембріона Гоноцити мігрують з кишкової ектодерми через ентодерму жовткового мішка в область зачатків гонад або статевих валиків, де діляться шляхом мітозу, формуючи пул майбутніх зародкових клітин (аж до 32 дні ембріогенезу). Хронологія і динаміка подальшої диференціювання гоноцитів залежать від статі організму, що розвивається, при цьому онтогенез гонад пов'язаний з онтогенезом органів. сечовивідної системиі надниркових залоз, спільно формують підлогу.

На самому початку онтогенезу у тритижневого ембріона в області нефрогенного тяжу (похідне проміжної мезодерми) формується зачаток канальців первинної нирки (переднирки) або пронефрос.На 3-4 тижні розвитку каудальні канальців пронефросу (область нефротома) формується зачаток первинної нирки або мезонефрос.До кінця 4 тижнів на вентральній стороні мезонефроса починають формуватися зачатки гонад, що розвиваються з мезотелію і є індиферентними (біпотенційними) клітинними утвореннями, а пронефротичні канальці (протоки) з'єднуються з канальцями мезонефросу, які називаються вольфовими протоками.У свою чергу парамезонефральні, або мюллерові протокиформуються з ділянок проміжної мезодерми, які відокремлюються під впливом вольфової протоки.

На дистальному кінці кожного з двох вольфових проток у зоні їх входження в клоаку формуються вирости у вигляді зачатків сечоводів. На 6-8 тижнів розвитку вони проростають у проміжну мезодерму та формують канальці метанефросу- це вторинна або остаточна (дефінітивна) нирка, що утворюється клітинами, похідними задніх частин вольфових каналів та нефрогенної тканини задньої частини мезонефросу.

Тепер розглянемо онтогенез біологічної статі людини.

Формування чоловічої статі

Формування чоловічої статі починається на 5-6 тижнів розвитку ембріона з перетворень вольфових проток і завершується до 5-го місяця розвитку плода.

На 6-8 тижнів розвитку ембріона з похідних задніх частин вольфових каналів і нефрогенної тканини задньої частини мезонефросу по верхньому краю первинної нирки проростає мезенхіма, що формує статевий тяж (шнур), який розділяється, з'єднуючись з канальцями первинної нирки, впадає

початок насіннєвим трубочкам насінників. З вольфових проток формуються виводять шляхи. Середня частина вольфових проток подовжується і перетворюється на протоки, що виносять, а з нижньої частини утворюються насіннєві бульбашки. Верхня частина протоки первинної нирки стає придатком сім'яника (епідідіміс), а нижня частина протоки перетворюється на канал, що виносить. Після цього редукуються (атрофуються) мюллерові протоки, і від них залишаються тільки верхні кінці (моргання гідатіда) та нижні кінці (чоловіча матка). Остання знаходиться в товщі передміхурової залози (простати) біля місця впадання сім'явивідної протоки в сечівник. Простата, насінники та куперові (бульбоуретральні) залози розвиваються з епітелію стінки сечостатевого синуса (сечовипускального каналу) під впливом тестостерону, рівень якого в крові 3-5-міс плода досягає такого в крові статевозрілого чоловіка, що забезпечує маскулінізацію статевих органів.

Під контролем тестостерону з вольфових проток і канальців верхнього мезонефроса розвиваються структури внутрішніх чоловічих статевих органів, а при дії дигідротестостерону (похідне тестостерону) формуються зовнішні чоловічі статеві органи. М'язові та сполучнотканинні елементи простати розвиваються з мезенхіми, а просвіти простати формуються вже після народження в пубертатному періоді. Статевий член формується із зачатка головки члена в статевому горбку. При цьому статеві складки зростаються і утворюють шкірну частину мошонки, в яку через пахвинний канал вростають випинання очеревини, які потім зміщуються яєчка. Зміщення яєчок в область тазу до місця майбутніх пахвинних каналів починається у 12-тижневого ембріона. Воно залежить від дії андрогенів та хоріонічного гормону і відбувається за рахунок усунення анатомічних структур. Яєчка проходять через пахвинні канали і досягають мошонки лише на 7-8 місяців розвитку. У разі затримки опускання яєчок у мошонку (через різні причини, включаючи генетичні) розвивається одноабо двосторонній крипторхізм.

Формування жіночої статі

Формування жіночої статі відбувається за участю мюллерових проток, з яких на 4-5 тижнів розвитку утворюються зачатки внутрішніх жіночих статевих органів: матка, фалопієві труби,

верхні дві третини піхви. Каналізація піхви, утворення порожнини, тіла та шийки матки відбуваються лише у 4-5-місячного плода шляхом розвитку мезенхіми з основи тіла первинної нирки, що сприяє знищенню вільних кінців статевих шнурів.

Мозкова частина яєчників утворюється із залишків тіла первинної нирки, та якщо з статевого валика (зачаток епітелію) триває вростання статевих шнурів у кіркову частину майбутніх яєчників. Через війну подальшого проростання ці тяжи діляться на примордіальні фолікули, кожен із яких складається з гоноциту, оточеного шаром фолікулярного епітелію, - це резерв освіти під час овуляції майбутніх зрілих ооцитів (близько 2 тис.). Вростання статевих тяжів продовжується після народження дівчинки (до кінця першого року життя), але нові примордіальні фолікули вже не утворюються.

Наприкінці першого року життя мезенхіма відокремлює початок статевих шнурів від статевих валиків, і цей шар формує сполучнотканинну (білкову) оболонку яєчника, поверх якої зберігаються залишки статевих валиків у вигляді неактивного зачаткового епітелію.

Рівні диференціювання статі та їх порушення

Стать людини тісно пов'язана з особливостями онтогенезу та репродукції. Виділяють 8 рівнів диференціювання підлоги:

Генетична підлога (молекулярна і хромосомна), або підлога на рівні генів та хромосом;

Гаметна стать, або морфогенетична структура чоловічих та жіночих гамет;

Гонадна стать, або морфогенетична структура сім'яників та яєчників;

Гормональна стать, або баланс чоловічих або жіночих статевих гормонів в організмі;

Соматична (морфологічна) стать, або антропометричні та морфологічні дані про статеві органи та вторинні статеві ознаки;

Психічна стать, або психічне та сексуальне самовизначення індивіда;

Соціальна стать, чи визначення ролі індивіда в сім'ї та суспільстві;

Цивільна підлога, або підлога, яка реєструється при видачі паспорта. Його також називають статтю виховання.

При збігу всіх рівнів диференціювання статі та нормалізації всіх ланок репродуктивного процесу розвивається людина з нормальною біологічною чоловічою або жіночою статтю, нормальними статевими та генеративними потенціями, статевою самосвідомістю, психосексуальною орієнтацією та поведінкою.

Схема взаємозв'язків між різними рівнями диференціювання статі в людини наведено на рис. 56.

Початком диференціювання статі слід вважати 5 тижнів ембріогенезу, коли шляхом розростання мезенхіми формується статевий горбок, що потенційно є або зачатком головки статевого члена, або зачатком клітора - це залежить від формування майбутньої біологічної статі. Приблизно з цього часу статеві складки перетворюються або на мошонку, або на статеві губи. У другому випадку між статевим горбком і статевими складками відкривається первинний статевий отвір. Будь-який рівень диференціювання статі тісно пов'язаний з формуванням як нормальної репродуктивної функції, так і її порушень, що супроводжуються повною або неповною безплідністю.

Генетична стать

Генний рівень

Генний рівень диференціювання статі характеризується експресією генів, що визначають напрямок статевої диференціювання біпотенційних клітинних утворень (див. вище) або за чоловічим або жіночим типом. Мова йдепро цілу генну мережу, що включає гени, розташовані як на гоносомах, так і на аутосомах.

Станом на кінець 2001 р. до генів, що контролюють онтогенез репродуктивних органів та диференціювання зародкових клітин, було віднесено 39 генів (Чорних В.Б., Курило Л.Ф., 2001). Очевидно, тепер їх побільшало. Розглянемо найважливіші їх.

Безперечно, що центральне місце в мережі генетичного контролю диференціювання статі за чоловічим типом належить гену SRY. Цей однокопійний ген, що не має інтронів, локалізований у дистальній частині короткого плеча Y-хромосоми (Yp11.31-32). Він продукує фактор детермінації яєчок (TDF), виявлений також у ХХ-чоловіків та XY-жінок.

Мал. 56.Схема взаємозв'язків між різними рівнями диференціювання статі у людини (за Чорними В.Б. та Курило Л.Ф., 2001). Гени, що беруть участь у диференційуванні гонад та онтогенезі статевих органів: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Гормони та рецептори до гормонів: FSH (фолікулостимулюючий гормон), LH (лютеїнізуючий гормон), АМН (антимюлерів гормон), AMHR (ген рецептора AMHR), T, AR (ген андрогенного рецептора), GnRH (ген гонадотропін-рилізинг-гормону) GnRH-R (ген рецептора GnRH), LH-R (ген рецептора LH), FSH-R (ген рецептора FSH). Знаки: «-» та «+» позначають відсутність та наявність ефекту

Спочатку активація гена SRY відбувається в клітинах Сертолі, що продукують антимюллерів гормон, що впливає на чутливі до нього клітини Лейдіга, що індукує розвиток насіннєвих канальців і регресію мюллерових проток у чоловічому організмі, що формується. У цьому гені виявлено велику кількість точкових мутацій, пов'язаних із дизгенезією гонад та/або інверсією статі.

Зокрема, ген SRY може бути делетований на Y-хромосомі, а при кон'югації хромосом у профазі першого мейотичного поділу може транслокуватися на Х-хромосому або будь-яку аутосому, що також веде до дисгенезії гонад та/або інверсії статі.

У другому випадку розвивається організм XY-жінки, що має тяжкоподібні стрек-гонади при зовнішніх жіночих геніталіях і фемінізації статури (див. нижче).

Разом з тим, ймовірно формування організму ХХ-чоловіка, що характеризується чоловічим фенотипом при жіночому каріотипі – це синдром де ля Шапелля (див. нижче). Транслокація гена SRY на Х-хромосому під час мейозу у чоловіків зустрічається із частотою 2% та супроводжується тяжкими порушеннями сперматогенезу.

В останні роки зазначено, що в процес статевого диференціювання за чоловічим типом залучено цілу низку генів, розташованих поза зоною локусу SRY (їх кілька десятків). Наприклад, для нормального сперматогенезу потрібна не тільки наявність гонад, диференційованих за чоловічим типом, а й експресія генів, які контролюють розвиток зародкових клітин.До таких генів відноситься ген фактора азооспермії AZF (Yq11), мікроделеції якого спричиняють порушення сперматогенезу; при них відзначаються і майже нормальна кількість сперматозоїдів та олігозооспермія. Важлива роль належить генам, розташованим на Х-хромосомі та аутосомах.

У разі локалізації на Х-хромосомі це ген DAX1. Він локалізований в Хр21.2-21.3, так званому доза-чувствительном локусі інверсії статі (DDS). Вважається, що цей ген у нормі експресується у чоловіків і бере участь у контролі розвитку їх сім'яників та надниркових залоз, що може призвести до адреногенітального синдрому(АГС). Наприклад, виявлено, що дуплікація DDS-ділянки асоціюється з інверсією статі у XY-індивідів, а його втрата супроводжується чоловічим фенотипом та Х-зчепленою вродженою недостатністю кори надниркових залоз. Всього в гені DAX1 виділено три типи мутацій: великі делеції, однонуклеотидні делеції та заміни основ. Всі вони ведуть до гіпоплазії кори надниркових залоз та гіпоплазії яєчок внаслідок порушення диффе-

ренцирування стероїдогенних клітин під час онтогенезу надниркових залоз та гонад, що проявляється АГС та гіпогонадотропним гіпогонадизмом через дефіцит глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів та тестостерону. У таких хворих спостерігаються тяжкі порушення сперматогенезу (аж до повного його блоку) та дисплазія клітинної структури яєчок. І хоча у хворих розвиваються вторинні статеві ознаки, проте часто спостерігається крипторхізм унаслідок дефіциту тестостерону під час міграції яєчок у мошонку.

Іншим прикладом локалізації гена на Х-хромосомі служить ген SOX3, що належить до сімейства SOX і відноситься до генів раннього розвитку (див. Розділ 12).

У разі локалізації генів на аутосомах це, по-перше, ген SOX9, споріднений з геном SRY і містить HMG-бокс. Ген локалізовано на довгому плечі хромосоми 17 (17q24-q25). Його мутації викликають кампомелічну дисплазію, що виявляється множинними аномаліями скелета та внутрішніх органів. Крім того, мутації гена SOX9 призводять до XY-інверсії статі (хворі на жіночий фенотип і чоловічий каріотип). У таких хворих зовнішні статеві органи розвинені за жіночим типом або мають подвійну будову, а їх дисгенетичні гонади можуть містити поодинокі статеві клітини, але найчастіше представлені стрик-структурами (тяжами).

Наступні гени - це група генів, що регулюють транскрипцію під час диференціювання клітин, що у онтогенезі гонад. Серед них гени WT1, LIM1, SF1 та GATA4. Причому перші 2 гени беруть участь у первинній, а другі два гени - у вторинній детермінації статі.

Первинна детермінація гонад по підлозіпочинається з 6-тижневого віку ембріона, а вторинна диференціювання обумовлена гормонами, які виробляються сім'яниками та яєчниками.

Розглянемо деякі з цих генів. Зокрема, ген WT1, локалізований на короткому плечі хромосоми 11 (11р13) та асоційований з пухлиною Вілмса. Його експресія виявлена в проміжній мезодермі, мезенхімі, що диференціюється, метанефросу і гонадах. Показано роль цього гена як активатора, коактиватора або навіть репресора транскрипції, необхідного на стадії біпотенційних клітин (до стадії активації гена SRY).

Передбачається, що ген WT1 відповідальний за розвиток статевого горбка і регулює вихід клітин із целомического епітелію, що дає початок клітин Сертолі.

Також вважається, що мутації гена WT1 можуть спричинити інверсію статі при дефіциті регуляторних факторів, що беруть участь у статевому диференціювання. Нерідко такі мутації пов'язані з синдромами, що характеризуються аутосомно-домінантним типом спадкування, включаючи WAGR-синдром, синдром Денис-Дреша та синдром Фрезье.

Наприклад, WAGR-синдром обумовлений делецією гена WT1 і супроводжується пухлиною Вілмса, аніридією, вродженими вадамирозвитку сечостатевої системи, розумовою відсталістю, дисгенезією гонад та схильністю до гонадобластом.

Синдром Денис-Дреша зумовлений міссенс-мутацією в гені WT1 і лише іноді поєднується з пухлиною Вілмса, але для нього майже завжди характерні рання маніфестація тяжкої нефропатії зі втратою білка та порушеннями статевого розвитку.

Синдром Фрезье обумовлений мутацією в донорному сайті сплайсингу екзону 9 гена WT1 і проявляється дисгенезією гонад (жіночий фенотип при чоловічому каріотипі), пізнім початкомнефропатії та осередковим склерозом клубочків нирок.

Розглянемо також ген SF1, локалізований на хромосомі 9 і який діє як активатор (рецептор) транскрипції генів, що беруть участь у біосинтезі стероїдних гормонів. Продукт цього гена активує синтез тестостерону в клітинах Лейдіга та регулює експресію ферментів, що контролюють біосинтез стероїдних гормонів у надниркових залозах. Крім того, ген SF1 регулює експресію гена DAX1, у якого в промотор виявлено SF1-сайт. Передбачається, що в ході морфогенезу яєчників ген DAX1 запобігає транскрипції гена SOX9 через репресію транскрипції гена SF1. І нарешті, ген CFTR, відомий як ген муковісцидозу, успадкований за аутосомно-рецесивним типом. Цей ген локалізований на довгому плечі хромосоми 7 (7q31) і кодує білок, який відповідає за трансмембранне перенесення іонів хлору. Розгляд цього гена доречно, так як у чоловіків - носіїв мутантного алелю гена CFTR часто спостерігаються двостороння відсутність сім'явивідних проток та аномалії придатків яєчок, що призводять до обструктивної азооспермії.

Хромосомний рівень

Як відомо, яйцеклітина завжди несе одну Х-хромосому, тоді як сперматозоїд несе або одну Х-хромосому або одну Y-хромосому (їх співвідношення приблизно однакове). Якщо яйцеклітина оплід-

утворюється сперматозоїдом з Х-хромосомою, то у майбутнього організму формується жіноча стать (каріотип: 46, ХХ; містить дві однакові гоносоми). Якщо яйцеклітина запліднюється сперматозоїдом з Y-хромосомою, то формується чоловіча стать (каріотип: 46, XY; містить дві різні гоносоми).

Таким чином, формування чоловічої статі в нормі залежить від наявності в хромосомному наборі однієї Х та однієї Y-хромосоми. У диференціювання підлоги вирішальна роль належить Y-хромосомі. Якщо її немає, то диференціювання підлоги йде за жіночим типом незалежно від числа Х-хромосом. В даний час на Y-хромосомі ідентифіковано 92 гени. Крім генів, що формують чоловічу стать, на довгому плечі цієї хромосоми локалізовані:

GBY (ген гонадобластоми) або онкоген, що ініціює пухлину в дисгенетичних гонадах, що розвиваються при мозаїчних формах з каріотипом 45,X/46,XY у осіб з чоловічим та жіночим фенотипом;

GCY (локус контролю зростання), що знаходиться проксимальніше частини Yq11; його втрата чи порушення послідовностей зумовлює низькорослість;

SHOX (локус псевдоаутосомного регіону I), що бере участь у контролі зростання;

Ген білка клітинних мембран або H-Y-антиген гістосумісності, що раніше помилково вважався головним фактором детермінації статі.

Тепер розглянемо порушення генетичної статі на хромосомному рівні. Такі порушення, як правило, пов'язані з неправильним розбіжністю хромосом в анафазі мітозу і профазі мейозу, а також з хромосомними і геномними мутаціями, в результаті яких замість наявності двох однакових або двох різних гоносом і аутосом можуть бути:

Числові аномалії хромосом, при яких у каріотипі виявляються одна і більше додаткових гоносом або аутосом, відсутність однієї з двох гонос або їх мозаїчні варіанти. Серед прикладів таких порушень: синдроми Клайнфельтера - полісомія з Х-хромосоми у чоловіків (47, XXY), полісомія з Y-хромосоми у чоловіків (47, XYY), синдром трипло-Х (полісомія з Х-хромосоми у жінок (47, ХХХ) ), синдром Шерешевського-Тернера (моносомія по Х-хромосомі у жінок, 45, Х0), мозаїчні випадки анеуплоїдії за гоносомами;

Або міні-хромосоми, що походять від однієї з гоносом (її деривати), а також синдроми трисомії за аутосомами, у тому числі синдром Дауна (47, ХХ, +21), синдром Патау (47, XY, +13) та синдром Едвардса ( 47, ХХ +18)). Структурні аномалії хромосом, при яких у каріотипі виявляється частина однієї гоносоми або аутосоми, що визначається як мікро- та макроделеції хромосом (втрата окремих генів та цілих ділянок відповідно). До мікроделецій відносяться: делеція ділянки довгого плеча Y-хромосоми (локус Yq11) і пов'язана з нею втрата локусу AZF або фактора азооспермії, а також делеція гена SRY, що призводить до порушень сперматогенезу, диференціювання гонад та інверсії статі XY. Зокрема, у локусі AZF є ряд генів та генних сімейств, відповідальних за певні стадії сперматогенезу та фертильність у чоловіків. У локусі три активні субрегіони: а, b і с. Локус є у всіх клітинах, крім еритроцитів. Проте локус активний лише у клітинах Сертолі.

Вважається, що частота мутацій локусу AZF у 10 разів вище, ніж частота мутацій в аутосомах. Причиною чоловічої безплідності є високий ризик передачі синам Y-делецій, які зачіпають цей локус. В останні роки дослідження локусу стало обов'язковим правиломпри екстракорпоральному заплідненні (ЕКО), а також у чоловіків із показником сперматозоїдів менше 5 млн/мл (азооспермія та олігоспермія тяжкого ступеня).

До макроделецій належать: синдром де ля Шапелля (46,ХХ-чоловік), синдром Вольфа-Хіршхорна (46, ХХ,4р-), синдром «котячого крику» (46, XY,5p-), синдром часткової моносомії хромосоми 9 ( 46, XX, 9р-). Наприклад, синдром де ля Шапеля – це гіпогонадизм при чоловічому фенотипі, чоловічій психосоціальній орієнтації та жіночому генотипі. По клініці має схожість із синдромом Клайнфельтера, поєднується з гіпоплазією яєчок, азооспермією, гіпоспадією (дефіцит тестостерону внаслідок внутрішньоутробної недостатності його синтезу клітинами Лейдіга), помірно вираженою гінекомастією, очною симптоматикою, порушенням серцевої провідності та затримкою росту. Патогенетичні механізмитісно пов'язані з механізмами справжнього гермафродитизму (див. нижче). І та, й інша патології розвиваються спорадично, часто у тих самих сім'ях; більшість випадків SRY – негативні.

Крім мікро- та макроделецій, виділяють пери-і парацентричні інверсії (ділянка хромосоми перевертається на 180° усередині хромосоми із залученням центроміри або всередині плеча без залучення центроміри). За останньою номенклатурою хромосом, інверсія позначається символом Ph. У хворих з безпліддям та невиношуванням вагітності часто виявляються мозаїчний сперматогенез та олігоспермія, пов'язані з інверсіями наступних хромосом:

Хромосома 1; часто спостерігається Ph 1p34q23, що викликає повний блок сперматогенезу; рідше виявляється Ph 1p32q42, що призводить до блоку сперматогенезу на стадії пахітени;

Хромосоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 та 21.

Реципрокні та нереципрокні транслокації (взаємний рівний та нерівний обмін між негомологічними хромосомами) зустрічаються між хромосомами всіх класифікованих груп. Приклад реципрокної транслокації є Y-аутосомна транслокація, що супроводжується порушенням диференціювання статі, репродукції та безпліддям у чоловіків внаслідок аплазії сперматогенного епітелію, гальмування або блоку сперматогенезу. Інший приклад – рідкісні транслокації між гоносомами X-Y, Y-Y. Фенотип у таких хворих може бути жіночим, чоловічим чи двоїстим. У чоловіків з транслокацією Y-Y спостерігається олігоїл азооспермія в результаті часткового або повного блоку сперматогенезу на стадії утворення сперматоциту I.

Особливий клас – це транслокації робертсонівського типу між акроцентричними хромосомами. Вони зустрічаються у чоловіків з порушенням сперматогенезу та/або безпліддям частіше, ніж реципрокні транслокації. Наприклад, робертсонівська транслокація між хромосомами 13 і 14 призводить або до повної відсутності сперматогоніїв у насіннєвих канальцях, або до незначних змін їх епітелію. У другому випадку чоловіки можуть зберігати фертильність, хоча найчастіше вони виявляють блок сперматогенезу на стадії сперматоцитів. До класу транслокацій належать також поліцентричні або дицентричні хромосоми (з двома центромірами) та кільцеві хромосоми (центричні кільця). Перші виникають у результаті обміну двох центричних фрагментів гомологічних хромосом, вони виявляються у пацієнтів із порушенням репродукції. Другі являють собою замкнуті в кільце структури із залученням центроміру. Їхнє утворення пов'язане з пошкодженням обох плечей хромосоми, внаслідок чого вільні кінці її фрагмента,

Гаметна підлога

Для ілюстрації можливих причинта механізмів порушень гаметного рівня диференціювання підлоги розглянемо на основі даних електронної мікроскопії процес утворення гамет у ході нормального мейозу. На рис. 57 наведена модель синаптонемного комплексу (СК), що відображає послідовність подій при синапсисі та десинапсисі хромосом, що беруть участь у кросинговері.

На початковій стадії першого поділу мейозу, що відповідає закінченню інтерфази (стадія пролептотени), гомологічні батьківські хромосоми деконденсовані, і в них видно початківці формуватися осьові елементи. Кожен із двох елементів включає дві сестринські хроматиди (відповідно 1 та 2, а також 3 та 4). На цій та наступній (другій) стадії – лептотені – відбувається безпосереднє формування осьових елементів гомологічних хромосом (видні петлі хроматину). Початок третьої стадії - зиготени - характеризується підготовкою до збирання центрального елемента СК, а в кінці зиготени починається синапсис або кон'югація(злипання по

Мал. 57.Модель синаптонемного комплексу (Preston D., 2000). Цифри 1, 2 та 3, 4 позначають сестринські хроматиди гомологічних хромосом. Інші роз'яснення наведено в тексті

довжині) двох бічних елементів СК, що спільно формують центральний елемент, або бівалент, що включає чотири хроматиди.

При проходженні зиготени гомологічні хромосоми орієнтуються тіломірними кінцями одного з полюсів ядра. Формування центрального елемента СК повністю завершується на наступній (четвертій) стадії - пахітен, коли в результаті процесу кон'югації утворюється гаплоїдна кількість статевих бівалентів. У кожному біваленті чотири хроматиди – це так звана хромомірна будова. Починаючи зі стадії пахітени, статевий бівалент поступово зміщується до периферії ядра клітини, де перетворюється на щільне статеве тільце. У разі чоловічого мейозу це буде сперматозоїд І порядку. На наступній (п'ятій) стадії – диплотені – завершується синапсис гомологічних хромосом і відбувається їх десинапсис або взаємне відштовхування. При цьому СК поступово редукується і зберігається лише в ділянках хіазм або зонах, в яких відбувається кросинговер або рекомбінаційний обмін спадковим матеріалом між хроматидами (див. розділ 5). Такі зони називаються рекомбінаційними вузликами.

Таким чином, хіазму - це ділянка хромосоми, в якій дві з чотирьох хроматид статевого бівалента вступають між собою в кросинговер. Саме хіазми утримують гомологічні хромосоми в одній парі і забезпечують розбіжність гомологів до різних полюсів в анафазі I. Відштовхування, що настало в диплотені, триває на наступній (шостій) стадії - діакінезе, коли відбувається модифікація осьових елементів з поділом осей хроматид. Діакінез завершується конденсацією хромосом і руйнуванням ядерної мембрани, що відповідає переходу клітин метафазу I.

На рис. 58 наведено схематичне зображення осьових елементів або двох бічних (овальних) тяжів - стрижнів центрального простору СК з формуванням поперечних тонких ліній між ними. У центральному просторі СК між бічними стрижнями видно щільну зону накладання поперечних ліній, і видно петлі хроматину, що відходять від бічних стрижнів. Світліший еліпс у центральному просторі СК - це рекомбінаційний вузлик. У ході подальшого мейозу (наприклад, чоловічого) в анафазі II розходяться чотири хроматиди, що формують уніваленти по окремих гоносомах Х і Y, і таким чином з кожної клітини, що ділиться, утворюються чотири сестринські клітини, або сперматиди. Кожна сперматида має гаплоїдний набір

хромосом (редукована вдвічі) та містить перекомбінований генетичний матеріал.

У періоді статевої зрілості чоловічого організму сперматиди вступають у сперматогенез і завдяки серії морфофізіологічних трансформацій перетворюються на функціонально активні сперматозоїди.

Порушення гаметної статі - це або результат порушеного генетичного контролю міграції первинних статевих клітин (ППК) у закладки гонад, що призводить до зниження кількості або навіть повної відсутностіклітин Сертолі (синдром клітин Сертолі), або результат виникнення мейотичних мутацій, що зумовлюють порушення кон'югації гомологічних хромосом у зиготені.

Як правило, порушення гаметної статі викликані аномаліями хромосом у самих гаметах, що, наприклад, у разі чоловічого мейозу проявляється оліго-, азоо-і тератозооспермією, що негативно позначається на репродуктивній здатності чоловіка.

Показано, що аномалії хромосом у гаметах ведуть до їх елімінації, загибелі зиготи, ембріона, плода та новонародженого, що зумовлюють абсолютну та відносну чоловічу та жіночу безплідність, є причинами спонтанних абортів, завмерлих вагітностей, мертвонароджень, народжень дітей.

Гонадна підлога

Диференціювання гонадної статі передбачає створення в організмі морфогенетичної структури гонад: або сім'яників, або яєчників (див. рис. 54).

При змінах гонадної статі, викликаних дією генетичних та середовищних факторів, основними порушеннями є: аге-

Мал. 58.Схематичне зображення центрального простору синаптонемного комплексу (за Сорокіною Т.М., 2006)

незія або дисгенезія гонад (включаючи змішаний тип) та істинний гермафродитизм. Статева система обох статей розвивається на початку внутрішньоутробного онтогенезу за єдиним планом паралельно з розвитком видільної системи та надниркових залоз - так звана індиферентна стадія.Перша закладка статевої системи у вигляді целомического епітелію відбувається у зародка на поверхні первинної нирки – вольфове тіло. Потім настає стадія гонобластів (епітелій статевих валиків), у тому числі розвиваються гоноцити. Їх оточують клітини фолікулярного епітелію, які забезпечують трофіку.

У строму первинної нирки із статевих валиків йдуть тяжі, що складаються з гоноцитів і фолікулярних клітин, і одночасно від тіла первинної нирки до клоаки йде мюллер (парамезонефральна) протока. Далі йде роздільний розвиток чоловічих та жіночих гонад. Відбувається таке.

А.Чоловіча стать. По верхньому краю первинної нирки проростає мезенхіма, що формує статевий тяж (шнур), який розділяється, з'єднуючись з канальцями первинної нирки, що впадають у її протоку, і дає початок насіннєвим трубочкам насінників. При цьому з ниркових канальців формуються канальці, що виносять. Надалі верхня частинапротока первинної нирки стає придатком сім'яника, а нижня перетворюється на сім'явиносний канал. Насінники та простата розвиваються зі стінки сечостатевого синуса.

Дія гормонів чоловічих гонад (андрогенів) залежить від дії гормонів передньої частки гіпофізу. Вироблення андрогенів забезпечується спільною секрецією інтерстиціальних клітин сім'яників, сперматогенного епітелію та підтримуючих клітин.

Простата - це залізисто-м'язовий орган, що складається з двох бічних часточок і перешийка (середня часточка). У простаті близько 30-50 залоз, їх секрет викидається в сім'явивідну протоку в момент еякуляції. До продуктів, що секретуються насіннєвими бульбашками і простатою (первинна сперма), у міру їх просування по сім'явиносному і сечівнику додається (у верхній частині сечівника) мукоид і схожі з ним за складом продукти бульбоуретральних залоз або куперових клітин. Всі ці продукти перемішуються і виходять у вигляді дефінітивної сперми - рідини зі слаболужною реакцією, в якій знаходяться сперматозоїди і містяться необхідні для їх функціонування речовини: фруктоза, лимонна кислота,

цинк, кальцій, ерготонін, ряд ферментів (протеїнази, глюкозидази та фосфатази).

Б.Жіноча стать. Відбувається розвиток мезенхіми в основі тіла первинної нирки, що призводить до знищення вільних кінців статевих шнурів. При цьому протока первинної нирки атрофується, а протока мюллерів, навпаки, диференціюється. Його верхні частини стають маточними (фалопієвими) трубами, кінці яких розкриваються у вигляді вирв і охоплюють яєчники. Нижні частини мюллерових проток зливаються і дають початок матці та піхві.

Мозковою частиною яєчників стають залишки тіла первинної нирки, а від статевого валика (зачаток епітелію) продовжується вростання статевих шнурів у кіркову частину майбутніх яєчників. Продукти жіночих гонад - це фолікулостимулюючий гормон (естроген) або фолікулін та прогестерон.

Зростання фолікулів, овуляція, циклічні зміни жовтого тіла, чергування продукції естрогену та прогестерону визначаються співвідношеннями (зсувами) між гонадотропними гормонами гіпофіза та специфічними активаторами адреногіпофізотропної зони гіпоталамуса, що контролює гіпофіз. Тому порушення регуляторних механізмів на рівні гіпоталамуса, гіпофіза та яєчників, що розвинулися, наприклад, внаслідок пухлин, черепно-мозкових травм, інфікування, інтоксикацій або психоемоційних стресів, засмучують статеву функцію і стають причинами передчасного статевого дозрівання або порушень менструального циклу.

Гормональна підлога

Гормональна стать - це підтримання в організмі балансу чоловічих та жіночих статевих гормонів (андрогенів та естрогенів). Детермінуючим початком розвитку організму за чоловічим типом служать два андрогенні гормони: антимюллерів гормон, або АМН (MIS-фактор), що викликає регресію мюллерових проток, і тестостерон. MIS-фактор активується під дією гена GATA4, локалізованого в 19р13.2-33 і кодує білок - глікопротеїн. Його промотор містить сайт, що розпізнає ген SRY, з яким зв'язується консенсусна послідовність - AACAAT/A.

Секреція гормону АМН починається на 7 тижнів ебріогенезу і продовжується до пубертатного віку, потім різко падає у дорослих (зі збереженням дуже низького рівня).

Припускають, що АМН необхідний розвитку яєчок, дозрівання сперматозоїдів і інгібування зростання пухлинних клітин. Під контролем тестостерону з вольфових проток формуються внутрішні чоловічі статеві органи. Цей гормон перетворюється на 5-альфатестостерон, і з його допомогою із сечостатевого синуса формуються зовнішні чоловічі статеві органи.

Біосинтез тестостерону активується в клітинах Лейдіга під дією активатора транскрипції, що кодується геном SF1 (9q33).

Обидва ці гормони надають і місцеве, і спільна діяна маскулінізацію екстрагенітальних тканин-мішеней, чим зумовлюють статевий дисморфізм ЦНС, внутрішніх органів та розмірів тіла.

Таким чином, важлива роль у остаточному формуванні зовнішніх чоловічих статевих органів належить андрогенам, що виробляються у надниркових залозах та яєчках. Причому потрібні не тільки нормальний рівеньандрогенів, але їх нормально функціонують рецептори, тому що в іншому випадку розвивається синдром нечутливості до андрогенів (ATS).

Андрогенний рецептор кодується геном AR, локалізованим Xq11. У цьому гені ідентифіковано понад 200 точкових мутацій (переважно однонуклеотидних замін), пов'язаних з інактивацією рецептора. У свою чергу, естрогени та їх рецептори відіграють важливу роль у вторинній детермінації статі у чоловіків. Вони необхідні для поліпшення їхньої репродуктивної функції: дозрівання сперматозоїдів (підвищення їх якісних показників) та кісткової тканини.

Порушення гормональної статі відбуваються внаслідок дефектів біосинтезу та метаболізму андрогенів та естрогенів, що беруть участь у регуляції будови та функціонування органів репродуктивної системи, що обумовлює розвиток низки вроджених та спадкових захворювань, таких, як АГС, гіпергонадотропний гіпогонадизм та ін. жіночого типу при дефіциті чи повній відсутності андрогенів незалежно від наявності чи відсутності естрогенів.

Соматична стать

Порушення соматичної (морфологічної) статі можуть бути спричинені дефектами утворення рецепторів статевих гормонів у тканинах (органах) - мішенях, що пов'язано з розвитком жіночого фенотипу з чоловічим каріотипом або синдрому повної тестикулярної фемінізації (синдрому Морріса).

Синдром характеризується Х-зчепленим типом успадкування і є найчастішою причиною помилкового чоловічого гермафродитизму, що виявляється у повній та неповній формах. Це хворі з жіночим фенотипом та чоловічим каріотипом. У них яєчка розташовані внутрішньоочеревинно або під час пахвинних каналів. Зовнішні геніталії мають різний ступінь маскулінізації. Похідні мюллерових проток – матка, фалопієві труби – відсутні, вагінальний відросток укорочений і сліпо закінчується.

Похідні вольфових проток - сім'явивідну протоку, насіннєві бульбашки та придатки сім'яників - гіпоплазовані різною мірою. У пубертаті у хворих відзначається нормальний розвитокгрудних залоз, за винятком блідості та зменшення діаметра ареол сосків, мізерне оволосіння лобка та пахвових западин. Іноді вторинне оволосіння відсутнє. У хворих порушена взаємодія андрогенів та їх специфічних рецепторів, тому генетичні чоловіки почуваються як жінки (на відміну транссексуалів). При гістологічному дослідженні у них виявляються гіперплазія клітин Лейдіга та клітин Сертолі, а також відсутність сперматогенезу.

Приклад неповної тестикулярної фемінізації є синдром Рейфенштейна. Це, як правило, чоловічий фенотип з гіпоспадією, гінекомастією, чоловічим каріотипом та безпліддям. Разом з тим, може бути чоловічий фенотип із значними дефектами маскулінізації (мікропеніс, проміжна гіпоспадія та крипторхізм), а також жіночий фенотип із помірною клітеромегалією та незначним зрощенням статевих губ. Крім того, у фенотипічних чоловіків з повною маскулінізацією виділяють м'яку формусиндрому тестикулярної фемінізації з гінекомастією, олігозооспермією або азооспермією

Психічна, соціальна та громадянська стать

Розгляд порушень психічної, соціальної та громадянської статі в людини не є завданням цього навчального посібника, так як подібні порушення стосуються відхилень у статевому самосвідомості та самовихованні, статевої орієнтації та статевої ролі індивіда тощо психічних, психологічних та інших соціально значущих чинників статевого розвитку.

Розглянемо приклад транссексуалізму (одного з частих порушень психічної статі), що супроводжується патологічним прагненням індивіда до зміни своєї статі. Нерідко цей синдром

називають сексуально-естетичною інверсією (еолізмом) чи психічним гермафродитизмом.

Аутоідентифікація та статева поведінка індивіда закладаються ще у внутрішньоутробному періоді розвитку організму через дозрівання структур гіпоталамуса, що у деяких випадках може зумовити розвиток транссексуальності (інтерсексуальності), тобто. двоїстість будови зовнішніх геніталій, наприклад, при АГС. Така двоїстість призводить до неправильної реєстрації цивільної (паспортної) статі. Провідні симптоми: інверсія статевої ідентичності та соціалізації особистості, що виявляється у відкиданні своєї статі, психосоціальної дизадаптації та аутодеструктивній поведінці. Середній вікхворих, як правило, становить 20-24 роки. Чоловічий транссексуалізм зустрічається значно частіше за жіночий (3:1). Описані сімейні випадки та випадки транссексуалізму серед монозиготних близнюків.

Природа хвороби незрозуміла. Психіатричні гіпотези загалом не підтверджуються. Певною мірою поясненням може бути гормональнозалежне диференціювання мозку, що відбувається паралельно з розвитком геніталій. Наприклад, показано зв'язок рівня статевих гормонів та нейротрансмітерів під час критичних періодів розвитку дитини зі статевою ідентифікацією та психосоціальною орієнтацією. Крім того, передбачається, що генетичною передумовою жіночого транссексуалізму може бути недостатність 21-гідроксилази у матері або плода, спричинена пренатальним стресом, частота якого значно вища у хворих у порівнянні зі звичайною популяцією.

Причини транссексуалізму можна розглядати із двох позицій.

Перша позиція- це порушення диференціювання психічної статі внаслідок невідповідності між диференціюванням зовнішніх геніталій та диференціюванням статевого центру мозку (випередження першої та відставання другої диференціювання).

Друга позиція- це порушення диференціювання біологічної статі та формування подальшої статевої поведінки в результаті дефекту рецепторів статевих гормонів або їх аномальної експресії. Не виключено, що ці рецептори можуть бути розташовані у структурах мозку, необхідних для формування подальшої статевої поведінки. Слід також відзначити, що транссексуалізм протилежний синдрому тестикулярної

фемінізації, при якому у пацієнтів ніколи не виникає сумнівів у їх приналежності до жіночій статі. Крім того, цей синдром слід відрізняти від синдрому трансвестизму як психіатричної проблеми.

Класифікації генетичних порушень репродукції

Нині є безліч класифікацій генетичних порушень репродукції. Як правило, у них враховуються особливості диференціювання статі, генетичний та клінічний поліморфізм при порушеннях статевого розвитку, спектр та частота генетичних, хромосомних та гормональних порушень та інші особливості. Розглянемо одну з останніх, найповніших класифікацій (Grumbach M. et al., 1998). У ній виділяють таке.

I. Порушення диференціювання гонад.

Справжній гермафродитизм.

Дисгенезія гонад при синдромі Клайнфельтера.

Синдром дисгенезії гонад та його варіанти (синдром Шерешевського-Тернера).

Повна та неповна форми ХХ-дисгенезії та XY-дисгенезії гонад. Як приклад розглянемо дисгенезію гонад при каріотипі 46, ХУ Якщо ген SRY визначає диференціювання гонад в яєчка, його мутації призводять до дисгенезії гонад у XY-ембріонів. Це особи з жіночим фенотипом, високим зростом, чоловічою статурою та каріотипом. У них виявляються жіноча або подвійна будова зовнішніх геніталій, відсутній розвиток молочних залоз, проявляється первинна аменорея, мізерне статеве оволосіння, гіпоплазія матки та фалопієвих трубі самих гонад, які представлені сполучнотканинними тяжами, розташованими високо в малому тазі. Нерідко цей синдром називають чистою формою дисгенезії гонад з каріотипом 46, XY.

ІІ. Жіночий фальшивий гермафродитизм.

Андрогеніндукований.

Вроджена гіпоплазія кори надниркових залоз або АГС. Це поширене аутосомно-рецесивне захворювання, яке у 95% випадків є результатом дефіциту ферменту 21-гідроксилази (цитохром P45 С21). Поділяється на «класичну» форму (частота в популяції 1:5000-10000 новонароджених) та «некласичну» форму (частота 1:27-333) залежно від клінічного прояву. Ген 21-гідроксилази

(CYP21B) картовано на короткому плечі хромосоми 6 (6р21.3). У цьому локусі виділено два тандемно розташованих гена - функціонально активний ген CYP21B і псевдоген CYP21A, неактивний внаслідок або делеції в екзоні 3, або інсерції зі зсувом рамки зчитування в екзоні 7, або нонсенс-мутації в екзоні 8. Наявність псевд у мейозі і, отже, до конверсії гена (переміщення фрагмента активного гена на псевдоген) або делеції частини значеннєвого гена, що порушує функцію активного гена. Перед конверсії гена припадає 80% мутацій, частку делецій - 20% мутацій.

Недостатність ароматази або мутація гена CYP 19, ARO (ген P450 - ароматази), локалізований у сегменті 15q21.1.

Надходження андрогенів та синтетичних прогестагенів від матері.

Неандрогеніндукований, викликаний тератогенними факторами і пов'язаний з вадами розвитку кишечника та сечовивідних шляхів.

ІІІ. Чоловічий фальшивий гермафродитизм.

1. Нечутливість тканини яєчок до ХГ та ЛГ (агенезія та гіпоплазія клітин).

2. Вроджені дефектибіосинтезу тестостерону.

2.1. Дефекти ферментів, що впливають на біосинтез кортикостероїдів та тестостерону (варіанти вродженої гіперплазії кори надниркових залоз):

■ дефект STAR (ліпоїдна форма вродженої гіперплазії кори надниркових залоз);

■ недостатність 3 бета-HSD (3 бетагідрокортикоїддегідрогенази);

■ недостатність гена CYP 17 (ген цитохрому P450C176) або 17альфа-гідроксилази-17,20-ліази.

2.2. Дефекти ферментів, що первинно порушують біосинтез тестостерону в яєчках:

■ недостатність CYP 17 (ген цитохрому P450C176);

■ недостатність 17 бета-гідростероїддегідрогенази, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти чутливості тканин-мішеней до андрогенів.

■ 2.3.1. Нечутливість (резистентність) до андрогенів:

синдром повної тестикулярної фемінізації (синдром

Морріса);

синдром неповної тестикулярної фемінізації (хвороба Рейфенштейна);

нечутливість до андрогенів у фенотипно нормальних чоловіків

■ 2.3.2. Дефекти метаболізму тестостерону в периферичних тканинах- дефіцит 5 гамма-редуктази (SRD5A2) або псевдовагінальна перинеоскротальна гіпоспадія.

■ 2.3.3. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм:

неповна XY-дисгенезія гонад (мутація гена WT1) або синдром Фрезьє;

X/XY-мозаїцизм та структурні аномалії (Хр+, 9р-,

міссенс-мутація гена WT1 або синдром Денис-Дреша; делеція гена WT1 чи синдром WAGR; мутація гена SOX9 або компомелічна дисплазія; мутація гена SF1;

Х-зчеплена тестикулярна фемінізація чи синдром Морріса.

■ 2.3.4. Дефекти синтезу, секреції та відповіді на антимюллерів гормон - синдром персистенції мюллерових проток

■ 2.3.5. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм, спричинений материнськими прогестагенами та естрогенами.

■ 2.3.6. Дисгенетичний чоловічий псевдогермафродитизм, спричинений впливом хімічних факторівсередовища.

IV. Некласифіковані форми аномалій статевого розвитку у чоловіків:гіпоспадія, двоякий розвиток геніталій у XY-чоловіків з мВПР.

ГЕНЕТИЧНІ ПРИЧИНИ БЕЗПЛОДІЯ

Як генетичні причини безпліддя виділяють: синаптичні та десинаптичні мутації, аномальний синтез і складання компонентів СК (див. вище гаметну підлогу).

Класифікація генетичних причин безпліддя

3. Синдроми, зумовлені трисомією хромосоми 21 (хвороба Дауна), частковими дуплікаціями чи делеціями.

6. Мутації Y-зчеплених генів (наприклад, мікроделеція у локусі AZF).

7. Мутації Х-зчеплених генів: синдром нечутливості до андрогенів; синдроми Кальмана та Кеннеді. Розглянемо синдром Кальмана – це вроджене (часто сімейне) порушення секреції гонадотропінів в осіб обох статей. Синдром обумовлений дефектом гіпоталамуса, що проявляється дефіцитом гонадотропін-рилізинг-гормону, що веде до зниження вироблення гонадотропінів гіпофізом та розвитку вторинного гіпогонадотропного гіпогонадизму. Супроводжується дефектом нюхових нервів та проявляється аносмією чи гіпосмією. У хворих чоловіків спостерігається евнухоїдизм (яєчка за розмірами та консистенцією залишаються на пубертатному рівні), відсутній колірний зір, є вроджена глухота, ущелина губи та піднебіння, крипторхізм та кісткова патологія з укороченням IV п'ясткової кістки. Іноді проявляється гінекомастія. При гістологічному дослідженні виявляються незрілі насіннєві канальці, вистелені клітинами сертолі, сперматогонія або первинними сперматоцитами. Клітини Лейдіга відсутні, замість них мезенхімальні попередники, які при введенні гонадотропінів розвиваються в клітини Лейдіга. Х-зчеплена форма синдрому Кальмана викликана мутацією гена KAL1, що кодує аносмін. Цей білок відіграє ключову роль у міграції клітин, що секретують, і зростанні нюхових нервів до гіпоталамусу. Також описано аутосомно-домінантне та аутосомнорецесивне успадкування цього захворювання.

каріотипи: 45, Х; 45Х/46, ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq-ізохромосома; del (Xq); del (Xp); r(X).

2. Дисгенезія гонад з лінією клітин, що несуть Y-хромосому: змішана дисгенезія гонад (45,X/46,XY); дисгенезія гонад при каріотипі 46, XY (синдром Свайєра); дисгенезія гонад при істинному гермафродитизмі з лінією клітин, що несуть Y-хромосому або мають транслокації між Х-хромосомою та аутосомами; дисгенезія гонад при синдромі тріпло-Х (47, ХХХ), включаючи мозаїчні форми.

3. Аутосомні синдроми, зумовлені інверсіями або реципрокними та робертсонівськими транслокаціями.

Однак ця класифікація не враховує ряд спадкових захворювань, пов'язаних із чоловічим та жіночим безпліддям. Зокрема, до неї не увійшла гетерогенна група хвороб, об'єднаних загальною назвою «аутосомно-рецесивний синдром Картагенера», або синдром нерухомості вій клітин війчастого епітелію верхніх дихальних шляхів, джгутиків сперматозоїдів, фібрій ворсинок яйце. Наприклад, до теперішнього часу ідентифіковано понад 20 генів, що контролюють формування джгутиків сперматозоїдів, включаючи ряд мутації генів

DNA11 (9р21-р13) та DNAH5 (5р15-р14). Цей синдром характеризується наявністю бронхоектазів, синуситів, повним або частковим зворотним розташуванням внутрішніх органів, вадами розвитку кісток грудної клітки, вродженим пороком серця, поліендокринною недостатністю, легеневим та серцевим інфантилізмом. Чоловіки та жінки з цим синдромом часто, але не завжди безплідні, тому що безплідність у них залежить від ступеня ушкодження рухової активності джгутиків сперматозоїдів або фібрій ворсинок яйцеводів. Крім того, у хворих спостерігаються аносмія, що вдруге розвинулися, помірне зниження слуху, поліпи носової порожнини.

ВИСНОВОК

Як складова частина загальної генетичної програми розвитку, онтогенез органів репродуктивної системи - це багатоланковий процес, вкрай чутливий до дії широкого спектра мутагенних та тератогенних факторів, що зумовлюють розвиток спадкових та вроджених захворювань, порушень репродуктивної функції та безпліддя. Тому онтогенез органів репродуктивної системи - це найнаочніша демонстрація спільності причин і механізмів розвитку та становлення як нормальних, і патологічних функцій, що з основними регуляторними і захисними системами організму.

Його характеризує низку особливостей.

У генній мережі, що бере участь в онтогенезі репродуктивної системи людини, налічується: в жіночому організмі – 1700+39 генів, у чоловічому організмі – 2400+39 генів. Не виключено, що найближчими роками вся генна мережа органів репродуктивної системи вийде за кількістю генів друге місце після мережі нейроонтогенезу (де 20 тис. генів).

КАТЕГОРІЇ

Скринінг

УЗД кінцівок

Види УЗД

УЗД черевної порожнини

УЗД грудної клітки

ПОПУЛЯРНІ СТАТТІ

	Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи
	Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження
	Стиль художньої літератури
	Діти землі Презентація ми діти землі для саду
	Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

2023 «kingad.ru» - УЗД дослідження органів людини