Приблизно 1 із 150 дітей народжується з хромосомною аномалією. Ці порушення викликані помилками у кількості чи структурі хромосом. Багато дітей з хромосомними проблемами мають психічні та/або фізичні вроджені дефекти. Деякі хромосомні проблеми в кінцевому підсумку призводять до викидня або мертвонародженню.

Хромосоми – це ниткоподібні структури, що у клітинах нашого організму і містять у собі набір генів. У людей налічується близько 20 – 25 тис. генів, які визначають такі ознаки, як колір очей та волосся, а також відповідають за зростання та розвиток кожної частини тіла. У кожної людини в нормі 46 хромосом, зібраних у 23 хромосомні пари, в яких одна хромосома успадкована від матері, а друга від батька.

Причини хромосомних аномалій

Хромосомні патології зазвичай є результатом помилки, яка відбувається під час дозрівання сперматозоїда чи яйцеклітини. Чому відбуваються ці помилки, поки що не відомо.

Яйцеклітини та сперматозоїди в нормі містять по 23 хромосоми. Коли вони з'єднуються, вони утворюють запліднену яйцеклітину із 46 хромосомами. Але іноді під час (або до) запліднення щось іде негаразд. Так, наприклад, яйцеклітина або сперматозоїд можуть неправильно розвинутися, в результаті чого в них можуть бути зайві хромосоми, або, навпаки, не вистачає хромосом.

При цьому клітини з неправильним числом хромосом приєднуються до нормальної яйцеклітини або сперматозоїду, внаслідок чого ембріон має хромосомні відхилення.

Найбільш поширений тип хромосомної аномаліїназивається трисомією. Це означає, що людина замість двох копій конкретної хромосоми має три копії. Наприклад, мають три копії 21 хромосоми.

Найчастіше ембріон із неправильним числом хромосом не виживає. У таких випадках у жінки відбувається викидень, як правило, на ранніх термінах. Це часто відбувається на початку вагітності, перш ніж жінка може зрозуміти, що вона вагітна. Більш ніж 50% викиднів у першому триместрі спричинені саме хромосомними патологіями у ембріона.

Інші помилки можуть виникнути перед заплідненням. Вони можуть призвести до зміни структури однієї чи кількох хромосом. Люди зі структурними хромосомними відхиленнями, зазвичай, нормальне число хромосом. Тим не менш, невеликі шматочки хромосоми (або вся хромосома) можуть бути видалені, скопійовані, перевернути, недоречні або можуть обмінюватися з частиною іншої хромосоми. Ці структурні перебудови можуть не впливати на людину, якщо вона має всі хромосоми, але вони просто переставлені. В інших випадках такі перестановки можуть призвести до втрати вагітності або вроджених дефектів.

Помилки у розподілі клітин можуть статися невдовзі після запліднення. Це може призвести до мозаїцизму – стану, коли людина має клітини з різними генетичними наборами. Наприклад, людям з однією з форм мозаїцизму – із синдромом Тернера – не вистачає Х-хромосоми у деяких, але не у всіх клітинах.

Діагностика хромосомних аномалій

Хромосомні відхилення можна діагностувати ще до народження дитини шляхом пренатальних досліджень, таких як, наприклад, амніоцентез чи біопсія хоріону, або вже після народження за допомогою аналізу крові.

Клітини, отримані внаслідок цих аналізів, вирощуються в лабораторії, а потім їх хромосоми досліджуються під мікроскопом. Лабораторія робить зображення (каріотип) всіх хромосом людини, розташованих у порядку від більшої до меншої. Каріотип показує кількість, розмір та форму хромосом і допомагає лікарям виявити будь-які відхилення.

Перший пренатальний скринінг полягає у взятті на аналіз материнської крові у першому триместрі вагітності (між 10 та 13 тижнями вагітності), а також у спеціальному ультразвуковому дослідженні задньої частини шиї дитини (так званого комірного простору).

Другий пренатальний скринінг проводиться у другому триместрі вагітності та полягає в аналізі материнської крові на терміні між 16 та 18 тижнями. Цей скринінг дозволяє виявити вагітності, які знаходяться на більш високих ризиках щодо генетичних порушень.

Тим не менш, скринінг-тести не можуть точно діагностувати синдром Дауна чи інші. Лікарі пропонують жінкам, у яких виявлено аномальні результати скринінг-тестів, пройти додаткові дослідження – біопсію хоріону та амніоцентез, щоб остаточно діагностувати чи виключити ці порушення.

Найпоширеніші хромосомні аномалії

Перші 22 пари хромосом називаються аутосомами або соматичними (нестатевими) хромосомами. Найбільш поширені порушення цих хромосом включають:

1. Синдром Дауна (трисомія 21 хромосоми) - одне з найбільш поширених хромосомних відхилень, що діагностується приблизно у 1 з 800 немовлят. Люди з синдромом Дауна мають різний ступінь розумового розвитку, характерні риси обличчя та найчастіше вроджені аномалії у розвитку серця та інші проблеми.

Сучасні перспективи розвитку дітей із синдромом Дауна набагато яскравіші, ніж були раніше. Більшість з них мають обмежені інтелектуальні можливості у легкій та помірній формі. За умови раннього втручання та спеціальної освіти, багато з таких дітей навчаються читати та писати та з дитинства беруть участь у різних заходах.

Ризик синдрому Дауна та інших трисомій збільшується з віком матері. Ризик народження дитини із синдромом Дауна становить приблизно:

• 1 із 1300 – якщо вік матері 25 років;
• 1 із 1000 – якщо вік матері 30 років;
• 1 із 400 – якщо вік матері 35 років;
• 1 із 100 – якщо вік матері 40 років;
• 1 із 35 – якщо вік матері 45 років.

2. Трисомії 13 та 18 хромосом – ці трисомії зазвичай серйозніші, ніж синдром Дауна, але, на щастя, досить рідкісні. Приблизно 1 із 16000 немовлят народжується з трисомією 13 (синдром Патау), і 1 на 5000 немовлят – з трисомією 18 (синдром Едвардса). Діти з трисоміями 13 і 18, як правило, страждають на важкі відхилення в розумовому розвитку і мають безліч вроджених фізичних дефектів. Більшість таких дітей помирають у віці до одного року.

Остання, 23 пара хромосом - це статеві хромосоми, звані хромосомами X і хромосомами Y. Як правило, жінки мають дві Х-хромосоми, а у чоловіка одна Х-хромосома і одна Y-хромосома. Аномалії статевих хромосом можуть викликати безпліддя, порушення росту та проблеми з навчанням та поведінкою.

Найбільш поширені аномалії статевих хромосом включають:

1. Синдром Тернера - це порушення торкається приблизно 1 з 2500 плодів жіночої статі. У дівчинки з синдромом Тернер є одна нормальна Х-хромосома і повністю або частково відсутня друга Х-хромосома. Як правило, такі дівчатка безплідні і не піддаються змінам нормального статевого дозрівання, якщо вони не прийматимуть синтетичні статеві гормони.

Зачеплені синдромом Тернера дівчата дуже невисокі, хоча лікування гормоном росту може допомогти збільшити зростання. Крім того, у них є цілий комплекс проблем зі здоров'ям, особливо з серцем і нирками. Більшість дівчаток із синдромом Тернера мають нормальний інтелект, хоча й зазнають деяких труднощів у навчанні, особливо в математиці та просторовому мисленні.

2. Трисомія по Х-хромосомі - приблизно у 1 з 1000 жінок є додаткова Х-хромосома. Такі жінки вирізняються дуже високим зростанням. Вони, як правило, не мають фізичних вроджених дефектів, у них нормальне статеве дозрівання і вони здатні до народження дітей. Такі жінки мають нормальний інтелект, але можуть бути й серйозні проблеми з навчанням.

Оскільки такі дівчата здорові і мають нормальний зовнішній вигляд, їхні батьки часто не знають, що їхня дочка має . Деякі батьки дізнаються, що у їхньої дитини подібне відхилення, якщо матері під час виношування вагітності було проведено один із інвазивних методів пренатальної діагностики (амніоцентез або хоріоцентез).

3. Синдром Клайнфельтера – це порушення торкається приблизно одного з 500 – 1000 хлопчиків. Хлопчики з синдромом Клайнфельтера мають дві (а іноді й більше) Х-хромосоми разом з однією нормальною Y-хромосомою. Такі хлопчики зазвичай мають нормальний інтелект, хоч у багатьох спостерігаються проблеми з навчанням. Коли такі хлопчики дорослішають, вони відзначають знижену секрецію тестостерону і вони виявляються безплідними.

4. Дисомія з Y-хромосоми (XYY) – приблизно 1 із 1000 чоловіків народжується з однією або кількома додатковими Y-хромосомами. У таких чоловіків нормальне статеве дозрівання і вони не є безплідними. Більшість із них мають нормальний інтелект, хоча можуть бути деякі труднощі у навчанні, поведінці та проблеми з мовою та засвоєнням мов. Як і у випадку з трисомією по Х-хромосомі у жінок, багато чоловіків та їхніх батьків не знають, що у них є така аномалія, доки не буде проведено пренатальну діагностику.

Менш поширені хромосомні аномалії

Нові методи аналізу хромосом дозволяють визначити крихітні хромосомні патології, які можуть бути видно навіть під потужним мікроскопом. В результаті, все більше батьків дізнаються, що їхня дитина має генетичну аномалію.

Деякі з таких незвичайних і рідкісних аномалій включають:

• Делеція – відсутність невеликої ділянки хромосоми;
• Мікроделеція - відсутність дуже невеликої кількості хромосом, можливо, не вистачає лише одного гена;
• Транслокація - частина однієї хромосоми приєднується до іншої хромосоми;
• Інверсія – частина хромосоми пропущена, а порядок генів змінено зворотний;
• Дублювання (дуплікація) – частина хромосоми дублюється, що зумовлює утворення додаткового генетичного матеріалу;
• Кільцева хромосома – коли на обох кінцях хромосоми відбувається видалення генетичного матеріалу, нові кінці об'єднуються і утворюють кільце.

Деякі хромосомні патології настільки рідкісні, що науці відомий лише один або кілька випадків. Деякі аномалії (наприклад, деякі транслокації та інверсії) можуть ніяк не вплинути на здоров'я людини, якщо немає генетичного матеріалу.

Деякі незвичайні розлади можуть бути спричинені невеликими хромосомними делеціями. Прикладами є:

• Синдром котячого крику (Делеція по 5 хромосомі) - хворі діти в дитинстві відрізняються криком на високих тонах, ніби кричить кішка. Вони мають суттєві проблеми у фізичному та інтелектуальному розвитку. З таким захворюванням народжується приблизно 1 із 20 – 50 тис. немовлят;
• Синдром Прадера-Віллі (Делеція по 15 хромосомі) – хворі діти мають відхилення в розумовому розвитку та в навчанні, низьке зростання та проблеми з поведінкою. Більшість таких дітей розвивається екстремальне ожиріння. З таким захворюванням народжується приблизно 1 із 10 – 25 тис. немовлят;
• Синдром Ді Джорджі (Делеція по 22 хромосомі або делеція 22q11) - з делецією в певній частині 22 хромосоми народжується приблизно 1 з 4000 немовлят. Дана делеція викликає різні проблеми, які можуть включати в себе пороки серця, ущелину губи/неба (вовча паща і заяча губа), порушення імунної системи, аномальні риси обличчя та проблеми в навчанні;
• Синдром Вольфа-Хіршхорна (Делеція по 4 хромосомі) – цей розлад характеризується відхиленнями в розумовому розвитку, вадами серця, поганим м'язовим тонусом, судомами та іншими проблемами. Це захворювання стосується приблизно 1 з 50000 немовлят.

За винятком людей із синдромом Ді Джорджі, люди з переліченими вище синдромами безплідні. Що стосується людей із синдромом Ді Джорджі, то ця патологія передається у спадок на 50% з кожною вагітністю.

Нові методи аналізу хромосом іноді можуть точно визначити, де немає генетичного матеріалу, або де присутній зайвий ген. Якщо лікар точно знає, де винуватець хромосомної аномалії, може оцінити всю ступінь його впливу дитини і дати приблизний прогноз розвитку цієї дитини на майбутньому. Часто це допомагає батькам прийняти рішення про збереження вагітності та заздалегідь підготуватися до народження трошки не такого, як усі, малюка.

Хромосоми - це ядерні структури, що містять молекулу ДНК і призначені для зберігання та передачі генетичної інформації. У соматичних клітинах людини кожна така структура представлена ​​двома копіями. Трисомія - це вид генетичної патології, при якій у клітинах присутні три гомологічні хромосоми замість двох. Таке порушення відбувається при заплідненні та веде до загибелі плода або розвитку важких спадкових синдромів. Оскільки на сьогоднішній день немає ефективних методів лікування таких захворювань, вкрай важлива роль відводиться пренатальній діагностиці.

З 23 хромосомних пар 22 ідентичні в обох статей, вони називаються аутосомами. 23 пара представлена ​​статевими хромосомами і відрізняється у чоловіків (XY) і у жінок (ХХ). Серед аутосомних порушень найчастіше зустрічається трисомія по 21, 13 та 18-й хромосомах. Інші патології нежиттєздатні і призводять до мимовільного аборту на ранніх термінах вагітності.

Причини

• У більшості випадків трисомії виникають випадково внаслідок порушення розбіжності хромосом у процесі клітинного поділу при утворенні статевих клітин батьків (85% випадків пов'язано з яйцеклітиною та 15% зі сперматозоїдами). На одній із стадій мейозу (анафазе) обидві хромосоми замість того, щоб розійтися, йдуть до одного полюса. В результаті утворюється статева клітина, що містить диплоїдний набір хромосом. Така аномалія призводить до розвитку повних форм анеуплоїдії, тобто кожна клітина організму матиме аномальний каріотип.
• Другою причиною трисомії є мутація, що виникла після запліднення, на ранніх етапах ембріогенезу. У цьому випадку лише частина клітин буде аномальним набором хромосом. Такий стан називається мозаїцизмом і протікає сприятливіше, ніж синдром повної трисомії. Діагностувати цю патологію важко, особливо у межах пренатальної діагностики.

Розвиток трисомій носить випадковий характері і слабко пов'язані з чинниками довкілля, станом здоров'я.

Які бувають трисомії?

1. Синдром трисомії 21-ї хромосоми. Трисомію 21-ї хромосоми називають синдромом Дауна. Він проявляється сукупністю різних патологій, основними з яких є порушення інтелектуального розвитку, вади серцево-судинної та травної систем, а також специфічний зовнішній вигляд.
   Можливості сучасної медицини та педагогіки дозволяють таким людям інтегруватися у суспільство та вести активний спосіб життя. У цьому середня тривалість життя вони становить близько 60 років.
2. Трисомія 18 хромосоми. Синдром трисомії за 18 хромосомою називається синдромом Едвардса. Це важка патологія, що у більшості випадків призводить до передчасних пологів або мимовільних абортів. Навіть якщо дитина народилася вчасно, тривалість життя рідко перевищує один рік.
3. Клінічно проявляється вадами розвитку центральної нервової системи, скелета та внутрішніх органів. У таких дітей діагностується важка розумова відсталість, мікроцефалія, заяча губа, вовча паща та безліч інших порушень.
4. Синдром Патау. Синдром Патау обумовлений трисомією 13 хромосоми. Клінічно проявляється мікроцефалією, порушенням розвитку ЦНС, тяжкою розумовою відсталістю, вадами серця, транспозицією судин, множинними вадами внутрішніх органів. Тривалість життя залежить від форми синдрому. У середньому вона не перевищує одного року, хоч 2–3% таких дітей доживають до десяти років.
5. Трисомії статевих хромосом. Синдроми трисомії статевих хромосом мають більш м'який прояв, без загрози життю та інвалідизуючим вадам розвитку. Як правило, у таких пацієнтів порушена репродуктивна функція і може діагностуватися інтелектуальна недостатність різного ступеня. У зв'язку з цим вони можуть мати проблеми з поведінкою та соціалізацією.

Діагностика

На сьогоднішній день не існує методів лікування хромосомних хвороб. Допомога таким пацієнтам полягає у симптоматичному лікуванні та створенні умов для їх максимально можливого розвитку. У зв'язку з цим постає питання про методи ранньої (допологової) діагностики генетичних патологій, щоб батьки могли зважити свої можливості для реабілітації такої дитини та ухвалити рішення щодо її долі.

Загалом методи пренатальної діагностики можна поділити на інвазивні та неінвазивні. До неінвазивних методів відносять:

• визначення біохімічних маркерів;
• Вивчення ДНК.

Інвазивні методи діагностики (амніоцентез, біопсія ворсин хоріону) дозволяють взяти для вивчення генетичний матеріал плода та остаточно визначитися з діагнозом. Такі методи дослідження мають певні ризики, тому призначаються тільки за показаннями.

Якийсь час тому дослідження каріотипу клітин плода було єдиним методом виявлення хромосомних аномалій. Зараз з'явилися щадні, але не менш надійні діагностичні методики, засновані на вивченні вільно циркулюючої ДНК плода в крові матері. Йдеться про неінвазивний пренатальний ДНК-тест – НІПТ. Він відрізняється високою чутливістю та специфічністю, дозволяє визначити наявність патології у 99,9% випадків. В його основі лежить застосування високотехнологічних молекулярно-генетичних методів, що дозволяють виділити ДНК-плоди з крові матері та досліджувати її на наявність різних мутацій. Тест абсолютно безпечний – пацієнтці достатньо здати кров із вени.

Переваги проведення НДТ у медико-генетичному центрі «Геномед»:

• Універсальність. Тест підходить для широкого кола пацієнток, у тому числі для сурогатних матерів, багатоплідної та вагітності з донорською яйцеклітиною;
• доступність. Використовуються тестові системи російської розробки. Це дозволяє знизити його собівартість без втрати якості дослідження. Відносно низька ціна, порівняно з аналогами, дозволяє виконати дослідження широкому колу клієнтів;
• надійність – результати наших тестів підтверджені клінічними випробуваннями та дозволяють виявити генетичні аномалії у 99,9 % випадків;
• швидкість виконання аналізу – терміни становлять 7–10 днів. Це скорочує період очікування, економить емоційні ресурси батьків та дає більше часу на ухвалення рішення щодо вагітності.

Важливість своєчасної діагностики невиліковних нині хромосомних аномалій важко переоцінити. Батьки повинні мати повну інформацію про перспективи розвитку таких дітей, можливості їх реабілітації, інтеграції в суспільство та на підставі цих даних приймати рішення про пологи або переривання вагітності. Тест НІПТ дозволяє у найкоротші терміни з високою діагностичною точністю отримати необхідні дані без ризиків для здоров'я матері та майбутньої дитини.

Крім діагностики поширених синдромів трисомії, наша клініка пропонує діагностику інших генетичних патологій:

• аутосомно-рецесивних - фенілкетонурія, муковісцидоз, гетерохроматоз та ін;
• мікроделецій – синдром Сміта-Магеніса, Вольфа-Хіршхорна, делеція 22q, 1p36;
• анеуплоїдію за статевими хромосомами – синдром Тернера, Клайнфельтера, Якобса, синдром триплоїдії Х.

Вибір потрібної панелі здійснюється після консультації генетика.

Однією з найактуальніших проблем сучасної медичної генетики є визначення етіології та патогенезу спадкових захворювань. Цитогенетичні та молекулярні дослідження мають високу діагностичну інформативність та цінність при вирішенні цієї проблеми, оскільки хромосомні аномалії зустрічаються з частотою від 4 до 34% при різних спадкових синдромах.

Хромосомні синдроми - велика група патологічних станів, що виникають в результаті аномалії кількості та/або структури хромосом людини. Клінічні прояви при хромосомних порушеннях спостерігаються від народження та не мають прогредієнтної течії, тому правильніше називати ці стани синдромами, а не захворюваннями.

Частота хромосомних синдромів становить 5-7 на 1000 новонароджених. Аномалії хромосом досить часто виникають як у статевих, так і в соматичних клітинах людини.

Діяльність розглядаються спадкові синдроми викликані чисельними мутаціями хромосом – трисомії (трисомія 21 – синдром Дауна, трисомія 18 – синдром Едвардса, трисомія 13 – синдром Патау, трисомія 8 – синдром Варкани, трисомія X 947, XXX.

Метою роботи є: вивчення цитогенетичних та клінічних проявів трисомій, можливих ризиків та методів діагностики.

причина прояв трисомія людина

РОЗДІЛ 1 КРАЩІ ХРОМОСОМНІ МУТАЦІЇ

Анеуплоидия (др.-греч. ἀν- - негативна приставка + εὖ - повністю + πλόος - спроба + εἶδος - вид) - спадкове зміна, у якому число хромосом у клітинах не кратно основному набору. Може виражатися, наприклад, у наявності додаткової хромосоми (n + 1, 2n + 1 і т. п.) або в нестачі якої-небудь хромосоми (n - 1, 2n - 1 і т. п.). Анеуплоїдія може виникнути, якщо в анафазі I мейозу гомологічні хромосоми однієї або кількох пар не розійдуться.

У цьому випадку обидва члени пари прямують до того самого полюса клітини, і тоді мейоз призводить до утворення гамет, що містять на одну або кілька хромосом більше або менше, ніж у нормі. Це явище відоме під назвою нерозбіжність.

Коли гамета з недостатньою або зайвою хромосомою зливається з нормальною гаплоїдною гаметою, утворюється зигота з непарним числом хромосом: замість якихось двох гомологів в такій зиготі їх може бути три або тільки один.

Зигота, в якій кількість аутосом менша за нормальний диплоїдний, зазвичай не розвивається, але зиготи з зайвими хромосомами іноді здатні до розвитку. Проте з таких зигот у більшості випадків розвиваються особини з різко вираженими аномаліями.

Форми анеуплоїдії:

Моносомія- це наявність всього однієї з пари гомологічних хромосом. Прикладом моносомії у людини є синдром Тернера, що виражається в наявності лише однієї статевої (X) хромосоми. Генотип такої людини X0, стать - жіночий. У таких жінок відсутні звичайні вторинні статеві ознаки, характерне низьке зростання та зближені соски. Зустрічність серед населення Західної Європи становить 0,03%.

У разі великої делеції в будь-якій хромосомі іноді говорять про часткову моносомію, наприклад, синдром котячого крику.

Трісомія- Трісомією називають появу в каріотипі додаткової хромосоми. Найвідомішим прикладом трисомії є хвороба Дауна, яку найчастіше називають трисомією по хромосомі 21. Результатом трисомії по хромосомі 13 є синдром Патау, а, по хромосомі 18 - синдром Эдвардса. Усі названі трисомії - аутосомні. Інші трисоміки за аутосомами нежиттєздатні, гинуть внутрішньоутробно і, мабуть, губляться у вигляді спонтанних абортів. Життєздатними є індивіди з додатковими статевими хромосомами. Більш того, клінічні прояви додаткових хромосом X або Y можуть бути незначними.

Інші випадки нерозбіжності аутосом:

Трисомія 16 викидень

Трисомія 9 Трисомія 8 (синдром Варкані).

Випадки нерозбіжності статевих хромосом:

XXX (жінки без фенотипічних особливостей, у 75% спостерігається розумова відсталість різного ступеня, алалія. Нерідко недостатній розвиток фолікулів у яєчниках, передчасне безпліддя і ранній клімакс (необхідне спостереження ендокринолога). Носниці ХХХ плодовитих, хоча ризик їх дещо підвищено порівняно із середніми показниками; частота прояву 1:700)

XXY, Синдром Клайнфельтера (чоловіки, які мають деякі вторинні жіночі статеві ознаки; безплідні; яєчка розвинені слабо, волосся на обличчі мало, іноді розвиваються молочні залози; зазвичай низький рівень розумового розвитку)

XYY: чоловіки високого зросту з різним рівнем розумового розвитку.

Тетрасомія та пентасомія

Тетрасомія (4 гомологічні хромосоми замість пари в диплоїдному наборі) та пентасомія (5 замість 2-х) зустрічаються надзвичайно рідко. Прикладами тетрасомії та пентасомії у людини можуть бути каріотипи XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY та XXYYY. Як правило, з наростанням кількості "зайвих" хромосом збільшується тяжкість та вираженість клінічних симптомів.

Характер і тяжкість клінічних симптомів при різних типах хромосомних перебудов визначаються ступенем порушення генетичного балансу і, як наслідок, гомеостазу в організмі людини. Можна відзначити лише деякі загальні закономірності клінічних проявів хромосомних синдромів.

Нестача хромосомного матеріалу призводить до більш виражених клінічних проявів, ніж надлишок. Часткові моносомії (делеції) за певними ділянками хромосом супроводжуються більш важкими клінічними проявами, ніж часткові трисомії (дуплікації), що з втратою низки генів, необхідні зростання і диференціювання клітин. У цьому випадку структурні та кількісні перебудови хромосом, в яких локалізовані гени, що експресуються в ранньому ембріогенезі, часто виявляються летальними і виявляються у абортусів та мертвонароджених. До загибелі ембріона на ранній стадії розвитку приводять повні моносомії за аутосомами, а також трисомії по 1, 5, 6, 11 і 19 хромосом. Найчастіше зустрічаються трисомії за хромосомами 8, 13, 18 та 21.

Для більшості хромосомних синдромів, зумовлених аномаліями аугосом, характерні пренатальна гіпотрофія (мала вага дитини при доношеній вагітності), вади розвитку двох і більше органів та систем, а також затримка темпів раннього психомоторного розвитку, олігофренія та зниження показників фізичного розвитку дитини. У дітей з хромосомною патологією часто виявляють збільшення кількості так званих стигм дизембріогенезу або малих аномалій розвитку. У разі наявності п'яти та більше таких стигм говорять про підвищення порога стигматизації у людини. До стигм дизембріогенезу можна віднести наявність сандалевидної щілини між першим і другим пальцями на ногах, діастему (збільшення відстані між передніми різцями), розщеплення кінчика носа та інші.

Для аномалій статевих хромосом, на противагу аугосомним синдромам, не характерна наявність вираженого інтелектуального дефіциту, деякі хворі мають нормальний або навіть вищий за середній розумовий розвиток. У більшості хворих з аномаліями статевих хромосом виникає безпліддя та невиношування вагітності. Необхідно відзначити, що безпліддя та мимовільне переривання вагітності при аномаліях статевих хромосом та аугосом має різні причини. При аномаліях аутосом переривання вагітності часто обумовлено наявністю хромосомних перебудов, несумісних із нормальним ембріональним розвитком, або елімінацією незбалансованих за хромосомним матеріалом зигот, ембріонів та плодів. При аномаліях статевих хромосом у більшості випадків настання вагітності та її виношування неможливе через аномалію сперматозоїдів або аплазію або різку гіпоплазію, як зовнішніх, так і внутрішніх статевих органів. Загалом аномалії статевих хромосом призводять до виникнення менш виражених клінічних симптомів, ніж аномалії аутосом.

Тяжкість клінічних проявів залежить від співвідношення нормального та аномального клітинних клонів.

Повні форми хромосомних аномалій характеризуються важчими клінічними проявами, ніж мозаїчні.

Таким чином, враховуючи всі клініко-генетичні та генеалогічні дані хворих з хромосомними синдромами, показання до дослідження каріотипу у дітей та дорослих такі:

• мала вага новонародженого при доношеній вагітності;

вроджені вади розвитку двох і більше органів і систем;

вроджені вади розвитку двох і більше органів і систем у поєднанні з олігофренією;

• недиференційована олігофренія;

- безпліддя і звичне невиношування вагітності;

- Наявність збалансованої хромосомної перебудови у батьків або сибсов пробандов.

РОЗДІЛ 2.КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРИСОМІЙ

Найбільш поширений тип кількісних аномалій хромосом-трисомії та тетрасомії по одній з пар. У живонароджених найчастіше зустрічаються трисомії по 8, 9, 13, 18, 21 та 22 аутосомам. При виникненні трисомії за іншими аугосомами (особливо великими метацентричними та субметацентричними), ембріон виявляється нежиттєздатним і гине на ранніх термінах внутрішньоутробного розвитку. Летальний ефект мають і моносомії за всіма аугосомами.

Виділяють два онтогенетичні варіанти трисомій: транслокаційний та регулярний. Перший варіант досить рідко виступає як етіологічний фактор і становить не більше 5% всіх випадків трисомій за аутосомами. Транслокаційні варіанти синдромів хромосомних трисомій можуть з'являтися у нащадків носіїв збалансованих хромосомних перебудов (найчастіше робертсонівських або реципрокних транслокацій та інверсій), а також виникати de novo.

Інші 95% випадків трисомій за аутосомами представлені регулярними трисоміями. Існує дві основні форми регулярних трисомій: повна та мозаїчна. У переважній більшості випадків (до 98%) виявляються повні форми, виникнення яких може бути зумовлене як гаметичними мутаціями (нерозбіжністю або анафазним відставанням хромосоми при мейотичному розподілі однієї єдиної гамети), так і наявністю збалансованих хромосомних перебудов.

У поодиноких випадках успадкування кількісних хромосомних перебудов походить від батьків, які мають повну форму трисомії (наприклад, за Х- або 21-хромосомою).

Мозаїчні форми трисомій становлять близько 2% всіх випадків і характеризуються різним співвідношенням нормальних та трисомних клітинних клонів, що визначає варіабельність клінічних проявів.

Наводимо основні клініко-цитогенетичні характеристики трьох найпоширеніших варіантів повних трисомій за аутосомами у людини.

Зазвичай трисомії виникають через порушення розбіжності гомологічних хромосом в анафазі мейозу I. В результаті до однієї дочірньої клітини потрапляють обидві гомологічні хромосоми, а в другу дочірню клітину не потрапляє жодна з хромосом бівалента (таку клітину називають нулісомною). Іноді трисомія може бути результатом порушення розбіжності сестринських хроматид в мейозі II. В цьому випадку в одну гамету потрапляють дві абсолютно однакові хромосоми, що у разі запліднення її нормальним спермієм дасть трисомну зиготу. Цей тип хромосомних мутацій, які ведуть трисомії, називають нерозбіжністю хромосом. Відмінності в наслідках порушення розбіжності хромосом у мейозі І та ІІ ілюструє рис. 1. Аутосомні трисомії виникають через нерозбіжність хромосом, що спостерігається переважно в оогенезі, але і в сперматогенезі нерозбіжність аутосом також може бути. Нерозбіжність хромосом може відбуватися і ранніх стадіях дроблення заплідненої яйцеклітини. У цьому випадку в організмі є клон мутантних клітин, який може захоплювати більшу або меншу частину органів і тканин і іноді давати клінічні прояви, подібні до тих, які спостерігають при звичайній трисомії.

Причини нерозбіжності хромосом залишаються незрозумілими. Відомий факт зв'язку між нерозбіжністю хромосом (особливо хромосоми 21) та віком матері досі не має однозначної інтерпретації. Деякі дослідники вважають, що це може бути пов'язане із значним проміжком часу між кон'югацією хромосом та утворенням хіазм, які відбуваються у плоду жіночої статі, тобто. досить рано і з розходженням хромосом у діакінезі, що спостерігається у жінок у дітородному віці. Наслідком старіння ооцитів можуть бути порушення утворення веретену та інші порушення механізмів завершення мейозу I. Розглядається також версія про відсутність утворення хіазм у мейозі I у плодів жіночої статі, які необхідні для подальшого нормального розходження хромосом.

Нерозбіжність у мейозі I Нерозбіжність у мейозі II

Мал. 1. Мейотичне нерозбіжність

ГЛАВА 3. ТРИСОМІЯ ПО 21-Й ХРОМОСОМІ, АБО СИНДРОМ ДАУНА

3.1 Цитогенетична характеристика синдрому Дауна

Найчастішою з трисомій і взагалі однією з найчастіших спадкових хвороб є трисомія 21, або синдром Дауна. Цитогенетична природа синдрому Дауна була встановлена ​​Ж. Леженом в 1959 р. Синдром зустрічається в середньому з частотою 1 на 700 живонароджених, але частота синдрому залежить від віку матерів і підвищується з його збільшенням. У жінок старше 45 років частота народження хворих із синдромом Дауна досягає 4%.

Цитогенетическими причинами синдрому Дауна є регулярна трисомія - 95%, транслокації хромосоми 21 інші хромосоми - 3% і мозаїцизм - 2%. Молекулярно- генетичні дослідження дозволили виявити критичний район хромосоми 21, відповідальний основні клінічні прояви синдрому Дауна, - 21q22.

Причиною синдрому Дауна також може бути робертсонівська транслокація. Якщо залучені хромосоми 21 та 14, що трапляється нерідко, то в результаті може утворитися зигота з трисомією за хромосомою 21, яка призведе до народження дитини із хворобою Дауна. Для робертсонівських транслокацій за участю хромосоми 21 ризик народження такої дитини становить 13%, якщо носієм транслокації є мати, і 3%, якщо носій - батько. Можливість народження дитини з хворобою Дауна у батьків з робертсонівською транслокацією, в якій бере участь хромосома 2/, треба постійно мати на увазі, так як ризик повторного народження хворої дитини різний при регулярній трисомії 21, обумовленої нерозбіжністю хромосом, і трисомії 21, пов'язаної з носій- робертсонівської транслокації одним з батьків. У тому випадку, коли робертсонівська транслокація є результатом злиття довгих плечей хромосом 21, всі гамети будуть незбалансованими: 50 % матиме дві хромосоми 21 і 50 % буде нулісомною за хромосомою 21. У сім'ї, в якій один із батьків є носієм такої транслокації діти будуть із хворобою Дауна.

Повторний ризик при регулярній трисомії 21 становить приблизно 1:100 і залежить від віку матері. При сімейній транслокації показники ризику варіюють від 1% до 3%, якщо носієм транслокації є батько, і від 10% до 15%, якщо носієм транслокації є мати. Як зазначалося, при поодиноких випадках транслокації 21q21q повторний ризик становить 100 %.

Мал. 2 Схематичне зображення каріотипу чоловіка, який страждає на синдром Дауна. Нерозбіжність хромосом G21 в одній із гамет призвела до трисомії за цією хромосомою

Таким чином, цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (94-95%) становлять випадки простої повної трисомії 21 як наслідок нерозбіжності хромосом в мейозі. У цьому материнський внесок нерозбіжності у ці гаметичні форми хвороби становить 80%, а батьківський — лише 20%. Причини такої різниці неясні Невелика (близько 2%) частка дітей із синдромом Дауна має мозаїчні форми (47+21/46). Приблизно 3-4% хворих з синдромом Дауна мають транслокаційну форму грисомії за типом робертсонівських транслокацій між акроієнтриками (D/21 і G/21). Майже 50% транслокаційних форм успадковується від батьків-носіїв і 50% - транслокації, що виникли de novo.

Співвідношення хлопчиків та дівчаток серед новонароджених із синдромом Дауна становить 1:1.

3.2 Клінічні прояви синдрому Дауна

Синдром Дауна, трисомія 21, - найбільш вивчена хромосомна хвороба. Частота синдрому Дауна серед новонароджених дорівнює 1: 700-1: 800, не має будь-якої тимчасової, етнічної або географічної різниці у батьків однакового віку. Частота народження дітей із синдромом Дауна залежить від віку матері та щонайменше від віку батька (рис. 3).

З віком суттєво зростає ймовірність народження дітей із синдромом Дауна. Так, у віці 45 років вона становить близько 3%. Висока частота дітей з синдромом Дауна (близько 2%) спостерігається у жінок, що рано народжують (до 18 років). Отже, для популяційних порівнянні частоти народження дітей з синдромом Дауна треба брати до уваги розподіл жінок, що народжують за віком (частка жінок, що народжують після 30-35 років, серед усіх народжують). Цей розподіл змінюється іноді протягом 2-3 років для одного й того ж населення (наприклад, при різкій зміні економічної ситуації в країні). У зв'язку зі зменшенням у 2 рази числа жінок, що народжують після 35 років, в останні 15 років у Білорусії та Росії число дітей з синдромом Дауна знизилося на 17-20%. Збільшення частоти зі збільшенням материнського віку відоме, але в той же час необхідно розуміти, що більшість дітей із синдромом Дауна народжені матерями, вік яких молодше 30 років. Це з великим числом вагітностей у цій вікової групі проти старшої групою.

Мал. 3 Залежність частоти народження дітей із синдромом Дауна від віку матері

У літературі описана «пучковість» народження дітей із синдромом Дауна в певні проміжки часу деяких країнах (містах, провінціях).

Ці випадки можна пояснити радше стохастичними коливаннями спонтанного рівня нерозбіжності хромосом, ніж впливом передбачуваних етіологічних чинників (вірусна інфекція, низькі дози рааіації, хлорофос).

Клінічна симптоматика синдрому Дауна різноманітна: це і вроджені вади розвитку, порушення постнатального розвитку нервової системи, і вторинний імунодефіцит та інших.

Діти з синдромом Дауна народжуються вчасно, але з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (на 8-10% нижче середніх величин). Багато симптомів синдрому Дауна помітні при народженні, надалі вони проявляються чіткіше. Кваліфікований педіатр ставить правильний діагноз синдрому Дауна в пологовому будинку не менш ніж у

Мал. 4 Діти різного віку з характерними рисами синдрому Дауна (брахіцефалія, кругле обличчя макроглосія та відкритий рот епікант, гіпертелоризм, широке перенісся, косоокість)

90% випадків. З черепно-лицьових дизморфій відзначаються монголоїдний розріз очей (з цієї причини синдром Дауна довго називали монголоїдизмом), кругле сплощене обличчя, плоска спинка носа, епікант, великий (зазвичай висунутий) язик, брахіцефалія, деформовані вушні раковини.

На трьох малюнках представлені фотографії дітей різного віку, і у всіх є характерні риси та ознаки дизембріогенезу.

Характерна м'язова гіпотонія у поєднанні з розболтаністю суглобів (рис. 5). Часто зустрічаються вроджений порок серця, клинодактилия, характерні зміни дерматогліфіки (чотирьохпальцева, або «мавпя», складка на долоні - рис. 5.6, дві шкірні складки замість трьох на мізинці, високе положення трирадіуса та ін.). Пороки шлунково-кишкового тракту спостерігаються рідко. Частота будь-якого симптому у 100% випадків, крім низького зростання, не відзначено. У табл. 5.2 та 5.3 представлена ​​частота зовнішніх ознак синтрому Дауна та основних вроджених вад внутрішніх органів.

Діагноз синдрому Дауна ставиться виходячи з частоти поєднання кількох симптомів (табл. 1 і 2). Наступні 10 ознак найбільш важливі для постановки діагнозу, наявність 4-5 з яких достовірно вказує на синдром Дауна: 1) сплощення профілю особи (90%); 2) відсутність смоктального рефлексу (85%); 3) м'язова гіпотонія (80%); 4) монголоїдний розріз очей (80%); 5) надлишок шкіри на шиї (80%); 6) розбовтаність суглобів (80%); 7) диспластичний таз (70%); 8) диспластичні (деформовані) вушні раковини (40%); 9) клинодактилія мізинця (60%); 10) чотирипальцева згинальна складка (поперечна лінія) на долоні (40%). Велике значення для діагностики має динаміка фізичного та розумового розвитку дитини. При синдромі Дауна і те, й інше затримується. Зростання дорослих хворих на 20 см нижче середнього. Затримка в розумовому розвитку досягає імбетильності, якщо не застосовуються спеціальні методи навчання. Діти із синдромом Дауна ласкаві, уважні, слухняні, терплячі під час навчання. Коефіцієнт розумового розвитку (10) у різних дітей широко варіює (від 25 до 75). Реакція дітей із синдромом Дауна на фактори навколишнього середовища часто патологічна у зв'язку зі слабким клітинним та гуморальним імунітетом, зниженням репарації ДНК, недостатнім виробленням травних ферментів, обмеженими компенсаторними можливостями всіх систем. З цієї причини діти з синдромом Дауна часто хворіють на пневмонії, важко переносять дитячі інфекції. У них відзначається нестача маси тіла, виражений авітаміноз.

Таблиця 1. Найчастіші зовнішні ознаки синдрому Дауна (за Г. І. Лазюком з доп.)

Таблиця 2. Основні вроджені вади внутрішніх органів при синдромі Дауна (за Г. І. Лазюком з доповненнями)

Вроджені вади внутрішніх органів, знижена пристосованість дітей із синдромом Дауна часто призводять до смерті в перші 5 років.

Наслідком зміненого імунітету та недостатності репараційних систем (для пошкодженої ДНК) є лейкози, які часто зустрічаються у хворих з синдромом Дауна.

Диференціальна діагностика проводиться з уродженим гіпотиреозом, іншими формами хромосомних аномалій. Цитогенетичне дослідження у дітей показано і при підозрі на синдром Дауна, і за клінічно встановленого діагнозу, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров'я майбутніх дітей у батьків та їх родичів.

Етичні проблеми при синдромі Дауна багатопланові. Незважаючи на підвищення ризику народження дитини з синдромом Дауна та іншими хромосомними синдромами, лікар повинен уникати прямих рекомендацій щодо планування вагітності у жінок старшої вікової групи, оскільки віковий ризик залишається досить низьким, особливо з урахуванням можливостей пренатальної діагностики.

Незадоволеність у пацієнтів часто викликає форма повідомлення про синдром Дауна у дитини. Поставити діагноз синдрому Дауна за фенотиповими ознаками зазвичай можна негайно після розродження. Лікар, який намагається відмовитися від встановлення діагнозу до дослідження каріотипу, може втратити повагу родичів дитини. Важливо повідомити батьків принаймні про ваші підозри якнайшвидше після розродження. Недоцільно повністю інформувати батьків дитини із синдромом Дауна негайно після розродження. Потрібно дати достатньо відомостей, щоб відповісти на їхні негайні запитання та підтримувати їх до того дня, коли буде можливе детальніше обговорення. Негайна інформація повинна включати пояснення етіології синдрому для виключення взаємних звинувачень подружжя та опис досліджень та процедур, необхідних для того, щоб повністю оцінити здоров'я дитини.

Повне обговорення діагнозу потрібно провести, як тільки батьки, принаймні частково, оговтаються від стресу розродження, зазвичай, в межах 1-ї доби. На той час вони виникають комплекс питань, куди необхідно відповідати точно і безперечно. На цю зустріч запрошують обох батьків. У цей період ще дуже рано навантажувати батьків всією інформацією про захворювання, оскільки ці нові та складні поняття потребують часу для сприйняття.

Не намагайтеся робити прогнози. Марно пробувати з точністю передбачати майбутнє будь-якої дитини. Стародавні міфи типу «принаймні він завжди любитиме і насолоджуватися музикою» непробачні. Важливо, що здібності кожної дитини розвиваються індивідуально.

Лікувальна допомога дітям із синдромом Дауна багатопланова та неспецифічна. Вроджені вади серця усувають оперативно. Постійно проводиться загальнозміцнююче лікування. Харчування має бути повноцінним. Необхідний уважний догляд за хворою дитиною, захист від дії шкідливих факторів довкілля (застуда, інфекції). Багато хворих із трисомією 21 тепер здатні вести самостійне життя, опановують нескладні професії, створюють сім'ї.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ ЕДВАРДСА - ТРИСОМІЯ 18

При цитогенетичному дослідженні зазвичай виявляють регулярну трисомію 18. Як і при синдромі Дауна, виявляється зв'язок між частотою трисомії 18 віком матері. Найчастіше додаткова хромосома має материнське походження. Близько 10% трисомії 18 обумовлені мозаїцизмом або незбалансованими перебудовами, частіше робертсонівськими транслокаціями.

Мал. 7 Каріотип Трісомія 18

Клінічних відмінностей між формами трисомії, що цитогенетично розрізняються, немає.

Частота синдрому Едвардса становить 1: 5000-1: 7000 новонароджених. Співвідношення хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:3. Причини переважання хворих дівчаток поки що не зрозумілі.

При синдромі Едвардса відзначається виражена затримка пренатального розвитку за повної тривалості вагітності (пологи вчасно). На рис. 8-9 представлені вади розвитку, характерні для синдрому Едвардса. Насамперед це множинні вроджені вади розвитку лицьової частини черепа, серця, кісткової системи, статевих органів.

Мал. 8 Новонароджений з Рис. 9 Характерне синдромом Едвардса. синдрому Едвардса Виступаючий потилиця; положення пальців Вамикрогенія; флексорне (вік дитини 2 міс.) положення кисті

Череп доліхоцефалічної форми; нижня щелепа та отвір рота маленькі; очні щілини вузькі та короткі; вушні раковини деформовані та низько розташовані. З інших зовнішніх ознак відзначаються флексорне положення кистей, аномально розвинена стопа (п'ята виступає, зведено провисає), I палець стоп коротший за II. Спинномозкова грижа та ущелина губи зустрічаються рідко (5% випадків синдрому Едвардса).

Різноманітна симптоматика синдрому Едвардса у кожного хворого проявляється лише частково. Частота окремих вроджених вад наведена в табл. 3.

Таблиця3. Основні вроджені вади при синдромі Едвардса (за Г. І. Лазюком)

В основу статті покладено роботи проф. Буе.

Зупинка розвитку зародка надалі призводить до вигнання плодового яйця, що проявляється у вигляді мимовільного викидня. Однак у багатьох випадках зупинка розвитку відбувається на ранніх термінах і сам факт зачаття залишається невідомим для жінки. У великому відсотку випадків такі викидні пов'язані з хромосомними аномаліями у зародка.

Мимовільні викидні

Мимовільні викидні, визначенням яких служить "мимовільне переривання вагітності між терміном зачаття і терміном життєздатності плода", у багатьох випадках насилу піддаються діагностиці: велика кількість викиднів відбувається на дуже ранніх термінах: затримки місячних не відбувається, або ця затримка настільки мала, що сама жінка не підозрює про вагітність.

Клінічні дані

Вигнання плодового яйця може статися раптово, або можуть передувати клінічні симптоми. Найчастіше загроза викидняпроявляється кров'янистими виділеннями та болями внизу живота, що переходять у сутички. Далі йдуть вигнання плодового яйця та зникнення ознак вагітності.

Клінічне обстеження може виявити невідповідність між передбачуваним терміном вагітності та розмірами матки. Рівні гормонів у крові та сечі можуть бути різко знижені, вказуючи на відсутність життєздатності зародка. Ультразвукове дослідження дозволяє уточнити діагноз, виявляючи або відсутність зародка ("порожнє плодове яйце"), або відставання у розвитку та відсутність серцебиття

Клінічні прояви мимовільного викидня значно варіюють. В одних випадках викидень проходить непоміченим, в інших - супроводжується кровотечею і може вимагати вишкрібання порожнини матки. Хронологія симптоматики може побічно вказувати на причину мимовільного викидня: кров'янисті виділення з ранніх термінів вагітності, зупинка росту матки, зникнення ознак вагітності, "німий" період протягом 4-5 тижнів, а потім вигнання плодового яйця найчастіше свідчать про хромосомні порушення зародки. відповідність терміну розвитку зародка терміну викидня говорить на користь материнських причин невиношування вагітності.

Анатомічні дані

Аналіз матеріалу мимовільних викиднів, збір якого було розпочато на початку ХХ століття в Інституті Карнегі, дозволив виявити величезний відсоток аномалій розвитку серед абортусів ранніх термінів.

В 1943 Хертіг і Шелдон опублікували результати патологоанатомічного дослідження матеріалу 1000 викиднів на ранніх термінах. Материнські причини невиношування вагітності були ними виключені у 617 випадків. Сучасні дані вказують на те, що мацеровані зародки у зовні нормальних оболонках теж можуть бути пов'язані з хромосомними аномаліями, що в сумі становить близько 3/4 всіх випадків даного дослідження.

Подальші дослідження Мікамо та Міллера та Полланда дозволили уточнити зв'язок між терміном викидня та частотою порушень розвитку зародка. Виявилося, що менше термін викидня, тим частота аномалій вище. У матеріалах викиднів, що відбулися до 5-го тижня після зачаття, макроскопічні морфологічні аномалії плодового яйця зустрічаються в 90% випадків, при терміні викидня від 5 до 7 тижнів після зачаття - у 60%, при терміні більше 7 тижнів після зачаття - менше, ніж у 15-20%.

Важливість значення зупинки розвитку зародка в ранніх мимовільних викиднях була показана насамперед фундаментальними дослідженнями Артура Хертіга, який в 1959 опублікував результати дослідження людських зародків до 17 днів після зачаття. То був плід його 25-річної роботи.

У 210 жінок віком до 40 років, що йдуть на операцію гістеректомії (видалення матки), дата операції була зіставлена ​​з датою овуляції (можливого зачаття). Після операції матки піддавалися найретельнішому гістологічному дослідженню щодо виявлення можливої ​​вагітності малого терміну. З 210 жінок лише 107 були залишені у дослідженні у зв'язку з виявленням ознак овуляції, та відсутністю грубих порушень труб та яєчників, що перешкоджають настанню вагітності. Було виявлено 34 плодові яйця, з них 21 плодове яйце було зовні нормальним, а 13 (38%) мало явні ознаки аномалій, які, на думку Хертіга, обов'язково призвели б до викидня або на етапі імплантації або незабаром після імплантації. Оскільки на той час не було можливості проведення генетичного дослідження плодових яєць, причини порушень розвитку зародків залишалися невідомими.

Під час обстеження жінок з підтвердженою фертильністю (усі пацієнтки мали по кілька дітей) було виявлено, що одне з трьох плодових яєць має аномалії та піддається викидням до появи ознак вагітності.

Епідеміологічні та демографічні дані

Нечітка клінічна симптоматика ранніх мимовільних викиднів призводить до того, що досить великий відсоток викиднів на малих термінах проходить непоміченим жінками.

У разі клінічно підтверджених вагітностей близько 15% усіх вагітностей закінчується викиднем. Більшість мимовільних викиднів (близько 80%) відбувається у першому триместрі вагітності. Однак якщо взяти до уваги той факт, що викидні часто трапляються через 4-6 тижнів після зупинки розвитку вагітності, можна сказати, що з першим триместром пов'язано понад 90% всіх мимовільних викиднів.

Спеціальні демографічні дослідження дозволили уточнити частоту внутрішньоутробної смертності. Так, Френч і Бірман у 1953 – 1956 роках. реєстрували всі вагітності у жінок острова Канаї та показали, що з 1000 вагітностей, діагностованих при терміні після 5 тижнів, 237 не увінчалися народженням життєздатної дитини.

Аналіз результатів кількох досліджень дозволив Леридону скласти таблицю внутрішньоутробної смертності, що включає і невдачі запліднення (статевий акт в оптимальні терміни - протягом доби після овуляції).

Всі ці дані вказують на велику частоту мимовільних викиднів і важливу роль порушень розвитку плодового яйця в цій патології.

Ці дані відображають загальну частоту порушень розвитку, не виділяючи серед них конкретні екзо- та ендогенні фактори (імунологічні, інфекційні, фізичні, хімічні тощо).

Важливо, що незалежно від причини шкідливого впливу, при дослідженні матеріалу викиднів виявляється дуже велика частота генетичних порушень (хромосомних аберацій (на сьогодні вивчено найкраще) і генних мутацій) та аномалій розвитку, як, наприклад, дефекти розвитку нервової трубки.

Хромосомні аномалії, відповідальні за зупинку розвитку вагітності

Цитогенетичні дослідження матеріалу викиднів дозволили уточнити характер та частоту тих чи інших хромосомних аномалій.

Загальна частота

Оцінюючи результатів великих серій аналізів слід пам'ятати таке. На результати досліджень подібного роду можуть вплинути такі фактори: спосіб збору матеріалу, відносна частота більш ранніх і пізніших викиднів, частка матеріалу штучних абортів у дослідженні, часто не піддається точної оцінки, успіх культивування клітинних культур абортуса і хромосомного аналізу матеріалу, тонкі методи обробки мацерованого матеріалу

Загальна оцінка частоти хромосомних аберацій при невиношуванні вагітності становить близько 60%, а першому триместрі вагітності — від 80 до 90%. Як буде показано нижче, аналіз, заснований на стадійності розвитку зародка, дозволяє зробити набагато точніші висновки.

Відносна частота

Практично все більші дослідження хромосомних аберацій у матеріалі викиднів дали разюче подібні результати щодо характеру порушень. Кількісні аномаліїстановлять 95% всіх аберацій і розподіляються так:

Кількісні хромосомні аномалії

Різні типи кількісних хромосомних аберацій можуть виникати в результаті:

• збоїв мейотичного поділу: мова йде про випадки "нон-дисджанкшн" (нерозділення) парних хромосом, що призводить до появи або трисомії, або моносомії. Нерозділ може відбуватися як під час першого, так і під час другого мейотичного поділу, і може стосуватися як яйцеклітин, так і сперматозоїдів.
• збої, що виникають при заплідненні:: випадки запліднення яйцеклітини двома сперматозоїдами (диспермія), внаслідок чого виникає триплоїдний зародок.
• збої, що виникають під час перших мітотичних поділів: повна тетраплоідія виникає у разі, коли перший поділ призвело до подвоєння хромосом, але нерозділення цитоплазми. Мозаїки виникають у разі подібних збоїв на етапі подальших поділів.

Моносомії

Моносомія X (45,X) представляє одну з аномалій, що часто зустрічаються, в матеріалі мимовільних викиднів. При народженні вона відповідає синдрому Шерешевського-Тернера, і при народженні зустрічається рідше, ніж інші кількісні аномалії статевих хромосом. Ця різниця, що кидається в очі, між відносно високою частотою виявлення зайвих X-хромосом у новонароджених і відносно рідкісним виявленням моносомії X у новонароджених вказує на високу частоту летальності моносомії X у зародка. Крім того, привертає увагу дуже велика частота мозаїк у хворих з синдромом Шерешевського-Тернера. У матеріалі викиднів, навпаки, мозаїки з моносомією X дуже рідкісні. Дані досліджень показали, що менше 1% всіх моносомій X доходить до терміну пологів. Моносомії аутосом у матеріалі викиднів трапляються досить рідко. Це дуже контрастує із високою частотою відповідних трисомій.

Трісомії

У матеріалі викиднів трисомії представляють більше половини всіх кількісних хромосомних аберацій. Привертає увагу те, що у випадках моносомій недостатньою хромосомою зазвичай виявляється X-хромосома, а випадках надлишкових хромосом, додаткова хромосома найчастіше виявляється аутосомой.

Точна ідентифікація додаткової хромосоми стала можливою завдяки методу G-бендингу. Дослідження показали, що всі автосоми можуть брати участь у нон-дисджанкшн (див. таблицю). Привертає увагу, що три хромосоми, найчастіше зустрічаються при трисоміях новонароджених (15-я, 18-я і 21-я) найчастіше виявляються і при летальних трисоміях у зародків. Варіації відносних частот різних трисомій у зародків відображають багато в чому терміни, на яких відбувається загибель зародків, оскільки чим більш летальною є комбінація хромосом, тим на більш ранніх термінах відбувається зупинка розвитку, тим рідше буде виявлятися така аберація в матеріалах викиднів (що менше термін зупинки розвитку, тим важче виявити такий зародок).

Триплоїдії

Вкрай рідко спостерігаються при мертвонародженнях, триплоїдії складають п'яту за частотою хромосомну аномалію в матеріалі викидні. Залежно від співвідношення статевих хромосом може бути 3 варіанти триплоїдій: 69XYY (найрідкісніша), 69, XXX і 69, XXY (найчастіша). Аналіз статевого хроматину показує, що з конфігурації 69, XXX найчастіше виявляється лише одна глибка хроматину, а за конфігурації 69, XXY найчастіше статевої хроматин не виявляється.

Нижче наведений малюнок ілюструє різні механізми, що призводять до розвитку триплоїдії (діандрію, дигінію, диспермію). За допомогою спеціальних методів (хромосомні маркери, антигени тканинної сумісності) вдалося встановити відносну роль кожного з цих механізмів у розвитку триплоїдії у зародка. Виявилося, що у 50 випадків спостережень триплоїдія була наслідком дигінії у 11 випадках (22%), діандрії чи диспермії — у 20 випадках (40%), диспермії — у 18 випадках (36%).

Тетраплоїдії

Тетраплоідії зустрічаються приблизно у 5% випадків кількісних хромосомних аберацій. Найчастіше зустрічаються тетраплоідії 92, XXXX. Такі клітини завжди містять дві глибки статевого хроматину. У клітинах з тетраплоїдією 92, XXYY ніколи не буває видно статевого хроматину, але в них виявляють 2 флуоресцентні Y-хромосоми.

Подвійні аберації

Велика частота хромосомних аномалій у матеріалі викиднів пояснює високу частоту комбінованих аномалій в тому самому зародку. Навпаки, у новонароджених комбіновані аномалії дуже рідкісні. Зазвичай у таких випадках спостерігаються комбінації аномалії статевої хромосоми та аномалії аутосоми.

У зв'язку з вищою частотою аутосомних трисомій у матеріалі викиднів, при комбінованих хромосомних аномаліях у абортусів найчастіше зустрічаються подвійні аутосомні трисомії. Важко сказати, чи пов'язані такі трисомії з подвійним "нон-дисджанкшн" в одній і тій самій гаметі, або з зустріччю двох аномальних гамет.

Частота поєднань різних трисомій в одній і тій же зиготі має випадковий характер, що дозволяє припустити незалежність один від одного появи подвійних трисомій.

Комбінація двох механізмів, що призводять до появи подвійних аномалій, дозволяє пояснити появу інших аномалій каріотипу, що зустрічаються при викиднях. "Нон-дисджанкшн" при утворенні однієї з гамет у поєднанні з механізмами утворення поліплоїдії пояснює появу зигот з 68 або 70 хромосомами. Збій першого мітотичного поділу у такої зиготи з трисомією може призводити до таких каріотипів, як 94, ХХХ, 16 +, 16 +.

Структурні хромосомні аномалії

Відповідно до класичних досліджень, частота структурних хромосомних аберацій у матеріалі викиднів становить 4-5%. Однак багато досліджень було зроблено до широкого використання методу G-бендингу. Сучасні дослідження вказують на більш високу частоту структурних хромосомних аномалій у абортусів. Виявляються різні види структурних аномалій. Приблизно в половині випадків ці аномалії успадковані від батьків, приблизно в половині випадків вони виникають. de novo.

Вплив хромосомних аномалій на розвиток зиготи

Хромосомні аномалії зиготи проявляються, як правило, вже в перші тижні розвитку. З'ясування конкретних проявів кожної аномалії пов'язане з низкою труднощів.

У багатьох випадках встановлення терміну вагітності при аналізі матеріалу викиднів украй утруднене. Зазвичай терміном зачаття вважається 14 день циклу, але у жінок з невиношування вагітності часто бувають затримки циклу. Крім того, дуже важко буває встановити дату смерті плодового яйця, оскільки від моменту загибелі до викидня може пройти багато часу. У випадку триплоїдії цей період може становити 10-15 тижнів. Застосування гормональних препаратів може ще більше подовжити цей час.

З урахуванням цих застережень, можна сказати, що менше термін вагітності на момент загибелі плодового яйця, тим вище частота хромосомних аберацій. Згідно з дослідженнями Кризі і Лорітсена, при викиднях до 15 тижнів вагітності частота хромосомних аберацій становить близько 50%, при терміні 18 - 21 тиждень - близько 15%, при терміні більше 21 тижня - близько 5-8%, що приблизно відповідає частоті хромосомних аберацій дослідженнях перинатальної смертності

Фенотипові прояви деяких летальних хромосомних аберацій

Моносомії Xзазвичай зупиняються у розвитку до 6 тижнів після зачаття. У двох третинах випадків плодовий міхур розміром 5-8 см не містить зародка, але існує шнуроподібне утворення з елементами ембріональної тканини, залишками жовткового мішка, плацента містить субамніотичні тромби. В одній третині випадків плацента має такі ж зміни, але виявляється морфологічно незмінений зародок, який загинув у віці 40-45 днів після зачаття.

При тетраплоідіїрозвиток зупиняється на термін 2-3 тижні після зачаття, морфологічно ця аномалія характеризується "порожнім плодовим мішком".

При трисоміїспостерігаються різні типи аномалій розвитку, залежно від цього, яка хромосома є зайвою. Однак у переважній більшості випадків розвиток зупиняється дуже ранніх термінах, елементів зародка не виявляється. Це класичний випадок "порожнього плодового яйця" (анембріонії).

Трисомія 16, дуже часта аномалія, характеризується наявністю маленького плодового яйця діаметром близько 2,5 см, в порожнині хоріону знаходиться невеликий амніотичний пляшечку близько 5 мм в діаметрі і ембріональний зачаток розміром 1-2 мм. Найчастіше розвиток зупиняється на стадії ембріонального диска.

При деяких трисомія, наприклад, при трисомії 13 і 14, можливий розвиток зародка до терміну близько 6 тижнів. Зародки характеризуються циклоцефалічною формою голови з дефектами закриття верхньощелепних горбків. Плаценти гіпопластичні.

Зародки з трисоміями 21 (синдром Дауна у новонароджених) не завжди мають аномалії розвитку, а якщо й мають, то незначні, які не можуть бути причиною їхньої загибелі. Плаценти в таких випадках бувають бідні клітинами, і видаються такими, що зупинилися в розвитку на ранній стадії. Загибель зародка у разі є наслідком плацентарної недостатності.

Заноси.Порівняльний аналіз цитогенетичних і морфологічних даних дозволяє виділити два типи заметів: класичний міхурний замет і ембріональний триплоїдний замет.

Викидні при триплоїдії мають чітку морфологічну картину. Це виявляється у поєднанні повної або (частіше) часткової міхурової дегенерації плаценти та амніотичної бульбашки з зародком, розміри якого (зародка) дуже малі порівняно з відносно великою амніотичною бульбашкою. Гістологічне дослідження показує не гіпертрофію, а гіпотрофію міхурово зміненого трофобласта, що утворює мікрокісти в результаті численних інвагінацій.

Навпаки, класичний міхурний заметне торкається ні амніотичного мішка, ні зародка. У пухирцях виявляється надмірне утворення синцитіотрофобласта з вираженою васкуляризацією. Цитогенетично більшість класичних міхурових заносів має каріотип 46, XX. Проведені дослідження дозволили встановити хромосомні збої, що беруть участь в утворенні заносу міхура. Було показано, що 2 X-хромосоми в класичному занесення міхура ідентичні і мають батьківське походження. Найбільш вірогідним механізмом розвитку міхура занесення є справжній андрогенез, що виникає внаслідок запліднення яйцеклітини диплоїдним сперматозоїдом, що виникли в результаті збою другого мейотичного поділу і наступним повним виключенням хромосомного матеріалу яйцеклітини. З погляду патогенезу такі хромосомні порушення близькі до порушень при триплоїдії.

Оцінка частоти хромосомних порушень у момент зачаття

Можна спробувати розрахувати кількість зигот з хромосомними аномаліями при зачатті, ґрунтуючись на частоті хромосомних аномалій, що виявляються у матеріалі викиднів. Однак насамперед слід зазначити, що разюча схожість результатів досліджень матеріалу викиднів, проведена в різних частинах світу, говорить про те, що хромосомні збої в момент зачаття є дуже характерним явищем у репродукції у людини. Крім того, можна констатувати, що найрідше зустрічаються аномалії (наприклад, трисомії A, B і F) пов'язані із зупинкою розвитку на дуже ранніх стадіях.

Аналіз відносної частоти різних аномалій, що виникають при нерозбіжності хромосом у процесі мейозу, дозволяє зробити такі важливі висновки:

1. Єдиною моносомією, що виявляється у матеріалі викиднів, є моносомія X (15% всіх аберацій). Навпаки, аутосомні моносомії практично не виявляються в матеріалі викиднів, хоча теоретично їх має бути стільки ж, як і аутосомних трисомій.

2. У групі аутосомних трісомій частота трісомій різних хромосом значно варіює. Дослідження, виконані з використанням методу G-бендингу, дозволили встановити, що всі хромосоми можуть бути учасницями трисомії, проте деякі трисомії зустрічаються набагато частіше, наприклад, трисомія 16 зустрічається у 15% випадків усіх трисомій.

З цих спостережень можна дійти невтішного висновку, що, швидше за все, частота нерозбіжності різних хромосом приблизно однакова, а різна частота аномалій у матеріалі викиднів пов'язані з тим, що окремі хромосомні аберації призводять до зупинки розвитку дуже ранніх стадіях і тому важко піддаються виявленню.

Ці міркування дозволяють приблизно розрахувати реальну частоту хромосомних порушень у момент зачаття. Розрахунки, зроблені Буе, показали, що кожне друге зачаття дає зиготу з хромосомними абераціями.

Ці цифри відображають середню частоту хромосомних аберацій при зачатті в популяції. Однак ці цифри можуть значно коливатися у різних подружніх пар. У деяких подружніх пар ймовірність виникнення хромосомних аберацій у момент зачаття значно перевищує середній ризик популяції. У таких подружніх пар невиношування вагітності на малих термінах відбувається набагато частіше, ніж у інших подружніх пар.

p align="justify"> Дані розрахунки підтверджуються іншими дослідженнями, проведеними з використанням інших методів:

1. Класичними дослідженнями Хертіга
2. Визначенням рівня хоріонічного гормону (ХГ) у крові жінок після 10 після зачаття. Часто цей тест виявляється позитивним, хоча менструація приходить вчасно або з невеликою затримкою, і суб'єктивно настання вагітності жінка не помічає (біохімічна вагітність).
3. Хромосомний аналіз матеріалу, отриманого при штучних абортах показав, що при абортах терміном 6-9 тижнів (4-7 тижнів після зачаття) частота хромосомних аберацій становить приблизно 8%, а при штучних абортах терміном 5 тижнів (3 тижні після зачаття) ) Ця частота зростає до 25%.
4. Було показано, що нерозбіжність хромосом у процесі сперматогенезу є дуже частим явищем. Так Пірсон і співр. виявили, що ймовірність нерозбіжності у процесі сперматогенезу для 1-ї хромосоми становить 3,5%, для 9-ї хромосоми - 5%, для Y-хромосоми - 2%. Якщо й інші хромосоми мають ймовірність нерозбіжності приблизно такого ж порядку, тоді лише 40% всіх сперматозоїдів мають нормальний хромосомний набір.

Експериментальні моделі та порівняльна патологія

Частота зупинки розвитку

Хоча відмінності в типі плацентації та кількості плодів ускладнюють порівняння ризику вагітності, що не розвивається, у домашніх тварин і у людини, певні аналогії простежити можна. У свійських тварин відсоток летальних зачатків коливається між 20 і 60%.

Вивчення летальних мутацій у приматів дало цифри, які можна порівняти з такими в людини. З 23 бластоцистів, виділених у макак до зачаття, у 10 були грубі морфологічні аномалії.

Частота хромосомних аномалій

Тільки експериментальні дослідження дозволяють провести хромосомний аналіз зигот на різних стадіях розвитку та оцінити частоту хромосомних аберацій. Класичні дослідження Форда виявили хромосомні аберації у 2% зародків мишей віком від 8 до 11 днів після зачаття. Подальші дослідження показали, що це дуже просунута стадія розвитку зародків, і що частота хромосомних аберацій набагато вища (див. нижче).

Вплив хромосомних аберацій на розвиток

Великий внесок у справу з'ясування масштабу проблеми зробили дослідження Альфреда Гроппа з Любека та Чарльза Форда з Оксфорда, що проводилися на так званих "тютюнових мишах" ( Mus poschiavinus). Схрещування подібних мишей з нормальними мишами дає великий спектр триплоїдій та моносомій, що дозволяють оцінити вплив обох типів аберацій на розвиток.

Дані професора Гроппа (1973 р.) наведено у таблиці.

Ці дослідження дозволили підтвердити гіпотезу про рівну ймовірність виникнення моносомій і трисомій при зачатті: аутосомні моносомії виникають з такою самою частотою, як і трисомії, але зиготи з аутосомними моносоміями гинуть ще до імплантації і не виявляються в матеріалі викиднів.

При трисомія загибель зародків відбувається на пізніших здадях, але жоден зародок при аутосомних трисомії у мишей не доживає до пологів.

Дослідження групи Гроппа дозволили показати, що залежно від типу трисомії, зародки гинуть на різних термінах: з трисоміями 8, 11, 15, 17 – до 12 дня після зачаття, з трисоміями 19 – ближче до терміну пологів.

Патогенез зупинки розвитку при хромосомних аномаліях

Дослідження матеріалу викиднів показує, що у багатьох випадках хромосомних аберацій ембріогенез різко порушується, тому елементів ембріона не виявляється взагалі ("порожні плодові яйця", анембріонія) (зупинка розвитку до терміну 2-3 тижнів після зачаття). В інших випадках вдається виявити елементи зародка, часто неоформлені (зупинка розвитку терміном до 3-4 тижнів після зачаття). За наявності хромосомних аберацій ембріогенез часто або взагалі неможливий, або різко порушується з ранніх стадій розвитку. Прояви таких порушень виражені набагато більшою мірою у разі аутосомних моносомій, коли розвиток зиготи зупиняється в перші дні після зачаття, але і у випадку трисомій хромосом, що мають ключове значення для ембріогенезу, розвиток також припиняється в перші дні після зачаття. Так, наприклад, трисомія 17 виявляється тільки у зигот, що зупинилися в розвитку на ранніх стадіях. Крім того, багато хромосомних аномалій пов'язані взагалі зі зниженою здатністю до поділу клітин, як показує вивчення культур таких клітин in vitro.

В інших випадках розвиток може тривати до 5-6-7 тижнів після зачаття, в окремих випадках - довше. Як показали дослідження Пилипа, в таких випадках загибель плода пояснюється не порушенням ембріонального розвитку (дефекти, що виявляються, самі по собі не можуть бути причиною смерті зародка), а порушенням формування і функціонування плаценти (стадія розвитку плода випереджає стадію формування плаценти.

Дослідження культур клітин плаценти при різних хромосомних аномаліях показали, що в більшості випадків розподіл плацентарних клітин відбувається набагато повільніше, ніж при нормальному каріотипі. Це багато в чому пояснює, чому новонароджені із хромосомними аномаліями зазвичай мають низьку масу тіла та знижену масу плаценти.

Можна припустити, що багато порушень розвитку при хромосомних абераціях пов'язані саме зі зниженою здатністю клітин до поділу. При цьому виникає різка диссинхронізація процесів розвитку зародка, розвитку плаценти та індукції диференціації та міграції клітин.

Недостатнє та запізнене формування плаценти може призводити до порушення харчування та гіпоксії зародка, а також до зниження гормональної продукції плаценти, що може бути додатковою причиною розвитку викиднів.

Дослідження клітинних ліній при трисомії 13, 18 і 21 у новонароджених показало, що клітини діляться повільніше, ніж при нормальному каріотипі, що проявляється у зниженні щільності клітин у більшості органів.

Загадкою є те, чому за єдиної аутосомної трисомії, сумісної з життям (трисомія 21, синдром Дауна), в одних випадках відбувається затримка розвитку зародка на ранніх стадіях і мимовільний викидень, а в інших — непорушений розвиток вагітності та народження життєздатної дитини. Порівняння клітинних культур матеріалу викиднів і доношених новонароджених при трисомії 21 показало, що відмінності у здатності клітин до поділу в першому та другому випадках різко відрізняється, що пояснює різну долю таких зигот.

Причини кількісних хромосомних аберацій

Вивчення причин хромосомних аберацій вкрай утруднено, насамперед через високу частоту, можна сказати, загальності цього явища. Дуже важко коректно зібрати контрольну групу вагітних жінок, які з великими труднощами піддаються вивченню порушення сперматогенезу та оогенезу. Незважаючи на це, деякі етіологічні фактори підвищення ризику хромосомних аберацій з'ясувати вдалося.

Чинники, безпосередньо пов'язані з батьками

Вплив віку матері на ймовірність народження дитини з трисомією 21 наводить на думку про можливий вплив віку матері на ймовірність виникнення летальних хромосомних аберацій у зародка. Нижче наведена таблиця показує зв'язок віку матері з каріотипом матеріалу викиднів.

Як видно з таблиці, не було виявлено зв'язку між віком матері та мимовільними викиднями, пов'язаними з моносомією X, триплоїдією або тетраплоїдією. Підвищення середнього віку матері відзначено для аутосомних трисомій загалом, але з різних груп хромосом цифри отримано різні. Однак загальна кількість спостережень у групах недостатня, щоб впевнено судити про будь-які закономірності.

Вік матері більшою мірою пов'язаний із підвищеним ризиком викиднів з трисоміями акроцентричних хромосом групи D (13, 14, 15) та G (21, 22), що збігається і зі статистикою хромосомних аберацій при мертворіннях.

Для деяких випадків трисомії (16, 21) було визначено походження зайвої хромосоми. Виявилося, що вік матері пов'язаний із підвищенням ризику трисомій лише у разі материнського походження надлишкової хромосоми. Не було знайдено зв'язку віку батька з підвищенням ризику трисомій.

У світлі досліджень на тваринах висловлюються припущення про можливий зв'язок старіння гамет та затримки запліднення на ризик виникнення хромосомних аберацій. Під старінням гамет розуміють старіння сперматозоїдів у статевих шляхах жінки, старіння яйцеклітини або в результаті перезрілості всередині фолікула або в результаті затримки виходу яйцеклітини з фолікула, або в результаті перезрілості труби (запізнілого запліднення в трубі). Швидше за все, подібні закони діють і в людини, але достовірних підтверджень цього поки що не отримано.

Чинники довкілля

Було показано, що ймовірність хромосомних аберацій при зачатті підвищується у жінок, які зазнали дії іонізуючої радіації. Передбачається зв'язок між ризиком хромосомних аберацій та дією інших факторів, зокрема хімічних.

Висновок

1. Не кожної вагітності вдається зберегти на малих термінах. У великому відсотку випадків викидні зумовлені хромосомними порушеннями у плода, і народити живу дитину неможливо. Гормональне лікування може відстрочити момент викидня, але не може допомогти зародку вижити.

2. Підвищена нестабільність геному подружжя є одним із причинних факторів безплідності та невиношування вагітності. Виявити такі подружні пари допомагає цитогенетичне обстеження із аналізом на хромосомні аберації. У деяких випадках підвищеної нестабільності геному спеціальна антимутагенна терапія може допомогти підвищити ймовірність зачаття здорової дитини. В інших випадках рекомендується донорська інсемінація або використання донорської яйцеклітини.

3. При невиношуванні вагітності, обумовленому хромосомними факторами, організм жінки може "запам'ятати" несприятливу імунологічну відповідь на плодове яйце (імунологічний імпринтинг). У таких випадках можливий розвиток реакції відторгнення на зародки, зачаті після донорської інсемінації або з використанням донорської яйцеклітини. У разі рекомендується проведення спеціального імунологічного обстеження.