Судоми - важливий сигнал організму про серйозні порушення. Ацетилхолін - чи можна збільшити інтелект

Систематична (МСТПХ) назва:

2-ацетокси-N,N,N-триметилетанамініум

Властивості:

Хімічна формула – C7H16NO+2

Молярна маса – 146,2074г моль-1

Фармакологія:

Період напіввиведення – 2 хвилини

Ацетилхолін (АЦХ) є органічною молекулою, яка на більшість організмів, включаючи і організм людини, впливає як нейротрансмітер. Є складним ефіром оцтової кислоти та холіном, хімічна формула ацетилхоліну –CH3COO(CH2)2N+(CH3)3, систематична (МСТПХ) назва – 2-ацетокси-N,N,N-триметилетанамініум. Ацетилхолін є одним із багатьох нейротрансмітерів в автономній (вегетативної) нервовій системі. Він впливає як на периферичну нервову систему (ПНР), так і на центральну нервову систему (ЦНС) і є єдиним нейротрансмітером, що використовується в моторному відділі соматичної нервової системи. Ацетилхолін є головним нейротрансмітером у вегетативних гангліях. У серцевій тканині нейротрансмісія ацетилхоліну має інгібіторний ефект, що сприяє зниженню серцевого ритму. З іншого боку, ацетилхолін поводиться як збуджуючий нейротрансмітер у нейром'язових сполуках скелетного м'яза.

Історія створення

Ацетилхолін (АЦХ) вперше був виявлений Генрі Халлетом Дейлом у 1915 році, коли було помічено вплив даного нейротрансмітера на серцеву тканину. Отто Леві підтвердив, що ацетилхолін є нейротрансмітером і назвав його Vagusstuff («що блукає щось», англ.), оскільки зразок був отриманий з блукаючого нерва. У 1936 році обидва за свою працю отримали Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини. Ацетилхолін був першим виявленим нейротрансмітером.

Функція

Ацетилхолін

Абревіатура: АЦХ

Джерела: множинні

Спрямованість: множинна

Рецептори: нікотинові, мускаринові.

Попередник: холін, ацетил-КоА

Синтезуючий ензим: холін ацетилтрансфераза

Метаболізуючий ензим: ацетилхолінестераза

Ацетилхолін як нейротрансмітер має дію і в ПНР (периферичній нервовій системі), і в ЦНС. Його рецептори мають дуже високі константи зв'язування. У ПНЗ ацетилхолін активує м'язи і є основним нейротрансмітером в автономній нервовій системі. У ЦНС ацетилхолін разом з нейронами та формує систему нейротрансмітерів, холінергічну систему, яка сприяє інгібіторній активності.

У ПНР

У ПНЗ ацетилхолін активує скелетні м'язи і є основним нейротрансмітером в автономній нервовій системі. Ацетилхолін прив'язується до ацетилхолінових рецепторів на тканинах скелетного м'яза і відкриває ліганд-активовані натрієві канали в клітинній мембрані. Хоча ацетилхолін і викликає скорочення скелетного м'яза, для придушення скорочення тканин серцевого м'яза він впливає за допомогою рецептора іншого типу (мускарину).

В автономній нервовій системі

В автономній нервовій системі ацетилхолін виділяється:

У всіх постгангліонарних парасимпатикотронних нейронах

У всіх прегангліонарних симпатикотропних нейронах

Серцевина наднирника є зміненою симпатикотропною ганглією. При стимуляції ацетилхоліном, серцевина наднирника виробляє епінефрін та норепінефрин.

У деяких постгангліонарних симпатикотропних тканинах

У нейронах-стимуляторах потових залоз та у самих потових залозах

У центральній нервовій системі

У центральній нервовій системі ацетилхолін має деякі властивості нейромодулятора і впливає на гнучкість, активацію та підкріплюючу систему. АЦХ відіграє важливу роль у покращенні сенсорного сприйняття під час пробудження, а також забезпечує уважність. Пошкодження холінергічних (що виробляють ацетилхолін) систем у мозку сприяють погіршенню пам'яті при . Ацетилхолін задіяний у . Також нещодавно було виявлено, що спад ацетилхоліну може бути основною причиною депресій.

Провідні шляхи

Налічується три види провідних шляхів ацетилхоліну в ЦНС

Через вароліїв міст до таламусу та кори головного мозку

Через великоклітинне ядро ​​окорухового нерва до кори

Септогіппокампальним шляхом

Структура

Ацетилхолін є багатоатомним катіоном. Разом з прилеглими нейронами ацетилхолін утворює систему нейротрансмітерів, холінергічну систему, у стовбуровій частині мозку та базальних відділах переднього мозку, що сприяє поширенню аксонів у різні ділянки мозку. У стовбуровій частині мозку дана система бере свій початок із педункулопонтійного ядра та латеродорсального тегментального ядра, які разом становлять вентральну тегментальну ділянку. У базальних відділах переднього мозку дана система бере свій початок у базальному оптичному ядрі Мейнерта та септальному ядрі:

До того ж, ацетилхолін діє як важливий «внутрішній» трансмітер у стріатумі, що є частиною базального ядра. Він вивільняється за допомогою холінергічного проміжного нейрона.

Чутливість та інгібування

Ацетилхолін має інші впливи на нейрони - здатний викликати повільну деполяризацію за допомогою блокування тонічно активного струму К +, що збільшує чутливість нейронів. Також ацетилхолін здатний активувати провідники катіонів і таким чином безпосередньо стимулювати нейрони. Постсинаптичні М4-мускаринові рецептори ацетилхоліну відкривають внутрішній вентиль іонного калієвого каналу (Kir) і призводять до інгібування. Вплив ацетилхоліну на окремі типи нейронів може залежати від тривалості холінергічної стимуляції. Наприклад, короткочасне опромінення ацетилхоліну (кілька секунд) може сприяти пригніченню кортикальних пірамідальних нейронів за допомогою мускаринових рецепторів, прив'язаних до G-білка підгрупи альфа Gq типу. Активація рецептора М1 сприяє викиду кальцію з внутрішньоклітинного пулу, що згодом сприяє активації калієвої провідності, що в свою чергу пригнічує розпалювання пірамідальних нейронів. З іншого боку, активація тонічного рецептора М1 є вкрай збудливою. Так, вплив ацетилхоліну на той самий тип рецептора може сприяти виникненню різних ефектів в однакових постсинаптичних нейронах залежно від тривалості активації рецептора. Недавні експерименти на тваринах виявили, що кортикальні нейрони насправді зазнають тимчасових та постійних змін у місцевих рівнях ацетилхоліну при пошуку партнера. У корі головного мозку тонічний ацетилхолін пригнічує 4 шар середніх шипикових нейронів, а в шарах 2/3 і 5 збуджує пірамідальні клітини. Це дозволяє відфільтрувати слабку аферентну імпульсацію в 4 шарі та посилити імпульсацію, яка буде доходити до шару 2/3 та шару L5 збудника мікроланцюгів. Як результат, цей вплив ацетилхоліну на шари служить посиленням відношення «сигнал-шум» у роботі кори головного мозку. У той же час ацетилхолін впливає через нікотинові рецептори і збуджує певні групи інгібіторних асоціативних нейронів в корі, що сприяє згасанню активності в корі.

Процес прийняття рішень

Однією з основних функцій ацетилхоліну в корі головного мозку є збільшення сприйнятливості сенсорного подразника, що є формою уваги. Фазові збільшення ацетилхоліну при візуальній, слуховій та соматосенсорній стимуляції сприяли збільшенню частоти випромінювання нейронів у відповідних головних сенсорних зонах кори гівного мозку. Коли холінергічні нейрони у базальному відділі переднього мозку уражені, у тварин значно погіршується здатність розпізнавати візуальні сигнали. При розгляді впливу ацетилхоліну на таламокортикальні зв'язки шлях передачі сенсорних даних виявилося, що застосування холінергічного агоніста карбахоліну in vitro на слухову кору мозку мишей сприяло поліпшенню таламокортикальної активності. У 1997 році був застосований інший холінергічний агоніст, і було виявлено, що активність була покращена в таламокртикальних синапсах. Дане відкриття довело, що ацетилхолін відіграє важливу роль у ході трансмісії інформації від таламуса до різних відділів кори головного мозку. Ще однією функцією ацетилхоліну в корі головного мозку є пригнічення передачі інтракортикальної інформації. У 1997 році до неокортикальних шарів був застосований холінергічний агоніст мускарин і виявили, що збудливі постсинаптичні потенціали між інтракортикальними синапсами були пригнічені. In vitro застосування холінергічного агоніста карбахоліну на слуховій корі мишей також придушило активність. Оптичний запис з використанням фарби, чутливої ​​до напруги, у візуальних кортикальних частках виявила значне пригнічення інтракортикального стану збудження за наявності ацетилхоліну. Деякі форми навчання та пластичності в корі головного мозку залежать від наявності ацетилхоліну. У 1986 році було виявлено, що типовий синаптичний перерозподіл у первинній зоровій корі, що виникає в ході монокулярної депривації, знижується при виснаженні холінергічних вкидань у цю область кори. У 1998 році було виявлено, що стимуляція базальних відділів переднього мозку, що повторюється, основного джерела ацетилхолінових нейронів, поряд з опроміненням звуком на певній частоті, призводила до перерозподілу слухової зони кори головного мозку на краще. У 1996 році було досліджено вплив ацетилхоліну на пластичність, залежну від досвіду, шляхом зниження холінергічних сигналів у колончастому корі щурів. У тварин з нестачею холінергічності рухливість вусів значно знижена. У 2006 році було виявлено, що активація нікотинових та мускаринових рецепторів у прилеглому ядрі мозку необхідна для виконання завдань, за які тварини отримували їжу. Ацетилхолін неоднозначно проявляє себе в середовищах, що використовуються для досліджень, що було виявлено на основі функцій, описаних вище, і результатів, отриманих на основі виконуваних випробуваними поведінкових тестів з використанням подразників. Різниця в часі реакції між коректно проведеними тестами та некоректно проведеними тестами у приматів різнилася інверсивно при фармакологічній зміні рівня ацетилхоліну та хірургічній зміні рівня ацетилхоліну. Подібні дані були отримані при дослідженні, а також під час обстеження курців після отримання дози нікотину (агоніст ацетилхоліну).

Синтез та розпад

Ацетилхолін синтезується в певних нейронах за допомогою ензиму холінцетилтрансферази зі складових холіну та ацетил-CoA. Холінергічні нейрони відповідають за вироблення ацетилхоліну. Прикладом центральної холінергічної області є базальне ядро ​​Мейнерта у базальному відділі переднього мозку. Ензим ацетилхолінестерази перетворює ацетилхолін на неактивні метаболіти холіну та ацетату. Цей ензим у надлишку міститься в синаптичній щілині і в його завдання входить швидке очищення вільного ацетилхоліну від синапсу, що дуже важливо для хорошого м'язового функціонування. Певні нейротоксини здатні інгібувати ацетилхолінестерази, що призводить до надлишку ацетилхоліну в нейром'язовому з'єднанні та викликає параліч, зупинку дихання та серця.

Рецептори

Існує два основних класи ацетилхолінового рецептора – нікотиновий ацетилхоліновий рецептор (н-холінорецептор) та мускариновий ацетилхоліновий рецептор (м-холінорецептор). Вони отримали свої назви з лігандів, що активують рецептори.

Н-холінорецептори

Н-холінорецептори є іонотропними рецепторами, проникними іонами натрію, калію і кальцію. Стимулюються нікотином та ацетилхоліном. Поділяються на два основні типи - м'язовий та нейронний. М'язовий може частково блокуватися кураре, а нейронний – гексоній. Основні місця розташування н-холінорецептора – м'язові кінцеві пластини, автонономні ганглії (симпатична та парасимпатична) та ЦНС.

Нікотинові

Міастенія гравіс

Захворювання міастенія гравіс, симптомами якого є м'язова слабкість та втома, розвивається, коли тіло не належним чином виділяє антитіла проти нікотинових рецепторів, таким чином інгібуючи коректну трансмісію ацетилхолінового сигналу. З часом кінцеві пластини рухового нерва в м'язі руйнуються. Для лікування цього захворювання використовують препарати, що інгібують ацетилхолінестеразу – неостигмін, фізостигмін або піридостигмін. Дані препарати сприяють тому, що ендогенний ацетилхолін довше взаємодіє з відповідними йому рецепторами перед тим, як бути деактивованим ацетилхолінестеразою у синаптичній щілині (область між нервом та м'язом).

М-холінорецептори

Мускаринові рецептори є метаботропними та впливають на нейрони більш тривалий час. Стимулюються мускарином та ацетилхоліном. Мускаринові рецептори розташовані в ЦНС та ПНЗ серця, легень, у верхньому шлунково-кишковому тракті та потових залозах. Ацетилхолін іноді використовується в ході операцій з видалення катаракти для звуження зіниці. Атропін, що міститься в беладонні, має протилежний ефект (антихолінергічний) оскільки блокує м-холінорецептори і тим самим розширює зіницю, звідки по суті і походить назва рослини («bella donna» з іспанської перекладається як «красива жінка») - жінки використовували дану рослини для розширення зіниць у косметичних цілях. Використовується всередину ока, оскільки рогівкова холінестераза здатна метаболізувати застосований місцево ацетилхолін ще до того, як той досягне ока. Той самий принцип використовується для розширення зіниці, при серцево-легеневій реанімації та ін.

Речовини, що впливають на холінергічну систему

Блокування, уповільнення або імітація дії ацетилхоліну повсюдно застосовується у медицині. Речовини, що впливають на ацетилхолінову систему, є агоністами рецепторів, стимулюючи систему, або антагоністами, пригнічуючи її.

Нікотинові рецептори двох типів: Nm та Nn. Nm знаходиться в нейром'язовому з'єднанні та сприяє скороченню скелетних м'язів через потенціал кінцевої пластинки. Nn викликає деполяризацію в автономній ганглії, що призводить до постгангліонарного імпульсу. Нікотинові рецептори сприяють викиду катехоламіну з мозкового шару надниркових залоз, а також є збудниками або інгібіторами в мозку. І Nm, і Nn пов'язані каналами Na+ і k+, проте Nn пов'язаний з додатковим каналом Ca+++.

Агоністи/антагоністи ацетилхолінового рецептора

Агоністи та антагоністи ацетилхолінового рецептора можуть впливати на рецептори безпосередньо або опосередковано шляхом впливу на ензим ацетилхолінестеразу, що призводить до руйнування рецептора ліганду. Агоністи збільшують рівень активації рецепторів, антагоністи знижують його.

Захворювання

Агоністи ацетилхолінового рецептора використовуються для лікування міастенії гравіс та хвороби Альцгеймера.

Хвороба Альцгеймера

Оскільки кількість ацетилхолінових рецепторів α4β2 знижена, в ході лікування використовуються препарати, що інгібують холінестеразу, наприклад галантаміну гідробромід (конкурентний та оборотно діючий інгібітор).

Препарати прямої діїПрепарати, описані нижче, імітують дію ацетилхоліну на рецептори. У малих дозах стимулюють рецептори, у великих – викликають оніміння.

ацетил-карнітин

ацетилхолін

бетанехол

карбахолін

цевімелін

мускарин

• пілокарпін

  суберілхолін

  суксаметоній

Інгібітори холінестерази

Більшість опосередковано діючих агоністів ацетилхолінового рецептора впливають шляхом інгібування ензиму ацетилхолінестерази. Акумуляція ацетилхоліну, що відбувається в результаті, викликає тривалу стимуляцію м'язів, залоз і ЦНС. Дані агоністи є прикладами інгібіторів ензимів, вони збільшують дієвість ацетилхоліну шляхом уповільнення його розпаду; деякі використовуються як агенти нервово-паралітичної дії (зарін, газ нервово-паралітичної дії VX) або як пестициди (органофосфати та карбамати). Клінічно застосовується для обігу дії м'язових релаксантів, для лікування міастенії гравіс та симптомів хвороби Альцгеймера (ривастигмін, який збільшує холінергічну активність у мозку).

Оборотно діючі речовини

Наступні речовини оборотно інгібують ензим ацетилхолінестерази (який руйнує ацетилхолін), таким чином збільшуючи рівні ацетилхоліну.

Більшість препаратів, що використовуються при лікуванні хвороби Альцгеймера

Донепезил

Рівастигмін

• Едрофоній (розрізняє міастенічний та холінергічний криза)

  Неостигмін (зазвичай використовується для обігу дії нейром'язових блокаторів, що використовуються в анестезії, рідше – при міастенії гравіс)

  Фізостигмін (використовується при глаукомі та передозуваннях антихолінергічними препаратами)

  Піридостигмін (при лікуванні міастенії гравіс)

  Карбаматні інсектициди (альдікарб)

  Гуперизін А

Необоротно діючі речовини

Інгібують ензим ацетилхолінестерази.

Ехотіофат

Ізофлуорофат

Органофосфатні інсектициди (малатіон, Паратіон, азинфос метил, хлорпірифос)

Органофосфатсодержащіе агенти нервово-паралітичної дії (зарін, газ нервово-паралітичної дії VX)

Жертви органофосфатсодержащих агентів нервово-паралітичної дії зазвичай гинуть від задушення, оскільки неспроможна розслабити діафрагму.

Переактивація ацетилхолінової естерази

Пралідоксім

Антагоністи ацетилхоїнового рецептора

Протимускаринові агенти

Гангліонарні блокатори

Мекаміламін

Гексаметоній

Триметафан

Нейромускульні блокатори

Атракурій

Цисатракурій

Доксакурій

Метокурін

Мівакурій

Панкуроній

Рокуроній

Суцинілхолін

Тубокуранін

Векуроній

Інгібітори синтезу

Органічні речовини, що містять ртуту, такі як метилртуть, мають сильний зв'язок з суліфідрильними групами, що викликає дисфункцію ензиму холинацетилтрансферази. Дане пригнічення може призвести до ацетилхолінної недостатності, що може позначитися на моторній функції.

Інгібітори холінового реаптейку

Геміхолін

Інгібітори викиду

Ботулін пригнічує викид ацетилхоліну, а отрута чорної вдови (альфа-латротоксин) має зворотний ефект. Інгібування ацетилхоліну викликає параліч. При укусі чорної вдови вміст ацетилхоліну різко падає, і м'язи починають скорочуватися. При повному виснаженні настає параліч.

Інше/неідентифіковане/невідоме

Суругатоксин

Хімічний синтез

Ацетилхолін, 2-ацетоксі-N,N,N-триметилетил амоній хлорид, легко синтезується із застосуванням різних способів. Наприклад, 2-хлороетанол вступає в реакцію з триметиламіном, і отриманий в результаті N,N,N-триметилетил-2-етаноламін гідрохлорид, також званий холін, ацетилюється андригідом оцтової кислоти або ацетилхлоридом, і в результаті виходить ацетилхолін. Другий метод синтезу полягає в наступному - триметиламін вступає в реакцію з етилен оксидом, який при реакції з гідрогеном хлориду перетворюється на гідрохлорид, який, у свою чергу, ацетилюється як вже було описано вище. Також ацетилхолін можна отримати шляхом взаємодії 2-хлороетанол ацетату та триметиламіну.

Ацетилхолін здійснює передачу нервових імпульсів у холінергічних синапсах. Відкриття медіаторної ролі ацетилхоліну належить австрійському фармакологу О. Леві (Loewi). Холінергічні синапси є як у соматичній, так і вегетативної нервової системи. Рухові волокна соматичної нервової системи іннервують скелетні м'язи, і з їх закінчення виділяється ацетилхолін. Еферентні провідні шляхи вегетативної нервової системи складаються з двох нейронів: перший розташований у центральній нервовій системі (у стовбурі головного мозку та спинному мозку), другий – у вегетативному ганглії, що відноситься до периферичної нервової системи (рис. 5). Відповідно відростки перших нейронів формують прегангліонарні волокна, других - постгангліонарні. У прегангліонарних нейронах і симпатичного, і парасимпатичного відділів вегетативної нервової системи основним медіатором є ацетилхолін. Розрізняються ж симпатичний та парасимпатичний відділи за медіатором, що вивільняється у синапсах постгангліонарного волокна: у симпатичній нервовій системі це норадреналін, у парасимпатичній – ацетилхолін.
Таким чином, ацетилхолін служить передавачем імпульсів з закінчень всіх парасимпатичних постгангліонарних волокон, з закінчень постгангліонарних симпатичних волокон, що іннервують потові залози, з закінчень всіх (як симпатичних, так і парасимпатичних) прегангліонарних волокон, з закінченням багатьох центральних синапсах.

Хімічно ацетилхолін являє собою складний ефір холіну та оцтової кислоти. Його синтез проходить у закінченнях нервових волокон зі спирту холіну та ацетил-КоА під впливом ферменту холінцетилтрансферази. Швидкість реакції синтезу лімітується концентрацією холіну в синаптичних закінченнях. Синтезований медіатор депонується у везикулах в результаті активного транспорту за участю ферменту - Mg-залежна АТФаза. Основним механізмом виділення ацетилхоліну в синаптичну щілину, внаслідок чого формується постсинаптичний потенціал, є Са2+-залежний екзоцитоз. Деполяризація нервового закінчення, яка збільшує проникність пресинаптичної мембрани для Са2+, є необхідною умовою виділення ацетилхоліну.
Ацетилхолін хімічно нестійкий, у лужному середовищі швидко розпадається на холін та оцтову кислоту. Руйнування його в холінергічному синапсі каталізується ферментом ацетилхолінестеразою, відкритим О. Леві. Ацетилхолінестераза знаходиться на постсинаптичній мембрані поряд з холінорецептором і є одним із найбільш швидкодіючих ферментів. Швидке руйнування медіатора забезпечує лабільність холінергічної нервової передачі. Холін, що утворився, захоплюється білками-транспортерами пресинаптичної мембрани і служить далі для відновлення ацетилхоліну в терміналі (рис. 6).

/>Мал. 6. Схема будови холінергічного синапсу (цит. по: Маркова І. Н., Неженцева М. Н., 1997):
АХ – ацетилхолін; ХР – холінорецептор; М – мускариновий холінорецептор; Н – нікотиновий холінорецептор; АХЕ - ацетилхолінестераза; ТМ – транспортний механізм; ХА – холінацетилтрансфераза; (+) – активація; (-) - гальмування

Дія ацетилхоліну на мембрану полягає в його реакції з холінорецепторами, що входять до структури клітинної мембрани (рис. 7). Так, реакція ацетилхоліну з Н-холінорецептором викликає зміну просторового розташування атомів білкової молекули рецептора. В результаті збільшується розмір міжмолекулярних пір мембрани, утворюючи вільний прохід для іонів Na+, а потім і К+, і відбувається деполяризація клітинної мембрани з подальшою реполяризацією. Зміни молекули рецептора, що викликаються ацетилхоліном, легко оборотні. Після передачі імпульсу приблизно через 1 мс закінчується деполяризація і відновлюється нормальна проникність мембрани. До цього часу холінорецептор вже вільний від зв'язку з ацетилхоліном.
Вважають, що деформація молекули рецептора, що викликається ацетилхоліном, призводить не тільки до збільшення міжмолекулярних пор мембрани, але й сприяє відторгненню ацетилхоліну від рецептора. Відторгнення це необхідно для взаємодії звільняючого ацетилхоліну з ацетилхолінестеразою та його подальшої руйнації (див. рис. 7).
Речовини, що впливають на холінорецептори, здатні викликати стимулюючий (холіноміметичний) або гнітючий (холінолітичний) ефект.

о.
C-0-CH2CH2-N(CH3)3


/ C-0-CH2CH2-N(CH3)3
сн3
Мал. 7. Схема взаємодії ацетилхоліну з холінорецептором
і ацетилхолінестеразою (цит. по: Закусов Ст Ст, 1973):
ХР – холінорецептор; АХЕ - ацетилхолінестераза; А - анодний центр ХР та АХЕ; Е - естеразний центр АХЕ та естрофільний центр ХР
Фармакологічні речовини можуть впливати на такі етапи синаптичної передачі холінергічних синапсів: синтез ацетилхоліну; 2) процес вивільнення медіатора; 3) взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторами; 4) руйнування ацетилхоліну; 5) захоплення пресинаптичним закінченням холіну, що утворюється при руйнуванні ацетилхоліну. Наприклад, на рівні пресинаптичних закінчень діє ботуліновий токсин, що перешкоджає вивільненню медіатора. Транспорт холіну через пресинаптичну мембрану (нейрональне захоплення) пригнічується геміхоліном. Безпосередній вплив на холінорецептори мають холіноміметики (пілокарпін, цитизин) та холінолітики (М-холіноблокатори, гангліоблокатори та периферичні міорелаксанты). Для пригнічення ферменту ацетилхолінестерази можуть бути використані антихолінестеразні засоби (прозерин).

Ацетилхолін— один із найважливіших нейромедіаторів, він здійснює нервово-м'язову передачу, є основним у парасимпатичній нервовій системі. Руйнується ферментом - ацетилхолінестеразою.

Його застосовують як лікарську речовину та у фармакологічних дослідженнях.

Медицина

Периферична мускариноподібна дія (мускарин - це той, що в мухоморі):

- Уповільнення серцевих скорочень

- Спазм акомодації

Зниження артеріального тиску

- Розширення периферичних кровоносних судин

– скорочення мускулатури бронхів, жовчного та сечового міхура, матки

- Посилення перистальтики шлунка, кишечника,

- Посилення секреції травних, потових, бронхіальних, слізних залоз, міоз.

Звуження зіниці пов'язане зі зниженням внутрішньоочного тиску.

Ацетилхолінграє значної ролі як медіатор ЦНС (передача імпульсів у відділах мозку, малі концентрації полегшують, а великі гальмують синаптичну передачу).

Зміни в обміні ацетилхоліну можуть призводити до порушення функцій мозку. Недолік багато в чому визначає картину захворювання – хвороба Альцгеймера.

Деякі центральнодіючі антагоністи є психотропними препаратами. Передозування антагоністів може мати галюциногенний ефект.

Навіщо потрібен

Той, хто утворюється в організмі, бере участь у передачі нервового збудження в ЦНС, вегетативних вузлах, закінченнях парасимпатичних, рухових нервів.

Ацетилхолінпов'язані з функціями пам'яті. Зниження за хвороби Альцгеймера веде до ослаблення пам'яті.

Ацетилхолінвідіграє важливу роль у пробудженні та засинанні. Пробудження відбувається, коли зростає активність холінергічних нейронів.

Фізіологічні властивості

У малих дозах є фізіологічним передавачем нервового збудження, а великих дозах може блокувати передачу збудження.

На цей нейромедіатор впливає куріння та вживання мухоморів.

Ацетилхолін - не найзнаменитіша речовина, але він відіграє важливу роль у таких процесах, як пам'ять та навчання. Давайте відкриємо завісу таємниці над одним з найдоцінніших нейромедіаторів нашої нервової системи.

Перший серед рівних

Малюнок 1. Класичний досвід Отто Леві з виявлення хімічних посередників передачі нервових імпульсів (1921). Об'єкти - ізольовані та занурені в сольовий розчин серця двох жаб (донора та реципієнта). Опис наведено у тексті. Малюнок із сайту en.wikipedia.org, адаптований.

У науково-популярній літературі медичної та нейрофізіологічної спрямованості найчастіше мова заходить про трьох нейромедіаторів: дофамін, серотонін і норадреналін. Багато в чому це пояснюється тим, що нормальні та болючі стани, пов'язані зі зміною рівня цих нейротрансмітерів, доступнішими для розуміння та викликають більше інтересу у читачів. Про ці речовини я вже писав, тепер настав час приділити увагу ще одному медіатору.

Йтиметься про ацетилхоліну, і це буде символічно, враховуючи, що він був першимвідкритим нейромедіатором. На початку XX століття між вченими велася суперечка, яким способом передається сигнал від однієї нервової клітини на іншу. Одні вважали, що електричний заряд, пробігши по одному нервовому волокну, передається на інше якимись більш тонкими «проводами». Їхні опоненти стверджували, що існують речовини, які переносять сигнал від однієї нервової клітини до іншої. У принципі, обидві сторони мали рацію: існують хімічні та електричні синапси. Однак прихильники другої гіпотези виявилися «правішими» - хімічні синапси переважають в організмі людини.

Щоб розібратися в особливостях передачі сигналу від однієї клітини до іншої, фізіолог Отто Леві проводив прості, але витончені досліди (рис. 1). Він стимулював електричним струмом блукаючий нерв жаби, що призводило до зменшення частоти серцевих скорочень. Потім рідина, що знаходиться навколо цього серця, Леві збирав і наносив на серце іншої жаби - і воно теж сповільнювалося. Це доводило існування певної речовини, що передає сигнал від одних нервових клітин іншим. Загадкову речовину Леві назвав vagusstoff(«Речовина блукаючого нерва»). Нині ми знаємо його під назвою ацетилхолін. Питанням хімічної синаптичної передачі займався і британець Генрі Дейл, який виявив ацетилхолін ще раніше за Леву. У 1936 році обидва вчені отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини «за відкриття, пов'язані з хімічною передачею нервових імпульсів».

* - Про те, як скорочується наше серце - про автоматизм, диригуючих пейсмейкерів і навіть смішних каналах, - читайте в огляді « » . - ред.

Ацетилхолін (рис. 2) виробляється в нервових клітинах з холіну та ацетилкоферменту-А (ацетил-КоА). За руйнування ацетилхоліну відповідає фермент ацетилхолінестераза, що знаходиться в синаптичній щілині; про цей фермент буде детальна розмова пізніше. План будови ацетилхолінергічної системи мозку схожий з будовою інших нейромедіаторних систем (рис. 3). У стовбурі мозку існує низка структур, що виділяють ацетилхолін, який надходить за аксонами в базальні ганглії головного мозку. Там є свої ацетилхолінові нейрони, чиї відростки розходяться широко по корі і проникають у гіпокамп.

Малюнок 3. Ацетилхолінова система мозку.Ми бачимо, що в глибоких відділах головного мозку знаходяться скупчення нервових клітин (у передньому мозку та стовбурі), які посилають свої відростки у різні відділи кори та підкіркових областей. У кінцевих пунктах з нейронних закінчень виділяється ацетилхолін. Місцеві ефекти нейромедіатора різняться залежно від типу рецептора та його розташування. MS – медіальне ядро ​​перегородки, DB – діагональна зв'язка Брока, nBM – базальне магноцелюлярне ядро ​​(ядро Мейтнера); PPT – педункулопонтійне тегментальне ядро, LDT – латеральне дорсальне тегментальне ядро ​​(обидва ядра – у ретикулярній формації стовбура мозку). Малюнок з адаптований.

Рецептори ацетилхоліну поділяються на дві групи. мускариновіі нікотинові. Стимуляція мускаринових рецепторів призводить до зміни метаболізму в клітині через систему G-білків* ( метаботропні рецептори), а вплив на нікотинові - до зміни мембранного потенціалу ( іонотропні рецептори). Це відбувається тому, що нікотинові рецептори пов'язані з натрієвими каналами лежить на поверхні клітин. Експресія рецепторів різниться у різних ділянках нервової системи (рис. 4).

* - Про просторові структури кількох представників величезного сімейства GPCR-рецепторів – мембранних рецепторів, що діють через активацію G-білка, – доступно розказано у статтях: « Рецептори в активній формі(Про активну форму родопсину), « Структури рецепторів GPCR „в скарбничку“(про дофаміновий і хемокіновий рецептори), « Рецептор медіатора настрою»(Про два серотонінові рецептори). - ред.

Малюнок 4. Розподіл мускаринових та нікотинових рецепторів у головному мозку людини. Малюнок із сайту , адаптований.

Медіатор пам'яті та навчання

Ацетилхолінова система головного мозку безпосередньо пов'язана з таким явищем як синаптична пластичність- здатність синапсу посилювати або знижувати виділення нейромедіатора у відповідь збільшення або зменшення його активності. Синаптична пластичність є важливим процесом для пам'яті та навчанняТому вчені прагнули виявити його у відділі мозку, що відповідає за ці функції - в гіпокампі. Велика кількість ацетилхолінових нейронів направляє свої відростки до гіпокампу, і там вони впливають на вивільнення нейромедіаторів з інших нервових клітин. Спосіб здійснення цього процесу досить простий: на тілі нейрона та його пресинаптичної частини розташовані різні нікотинові рецептори (в основному, α 7 - і β 2 -типів). Їх активація буде призводити до того, що проходження сигналу по клітині, що іннервується, спроститься, і він з більшою ймовірністю перейде на наступний нейрон. Найбільший вплив такого роду відчувають на собі ГАМК-ергічні нейрони - нервові клітини, нейромедіатором яких є γ-аміномасляна кислота.

ГАМК-ергічні нейрони є важливою частиною системи, що генерує електричні ритми нашого мозку. Ці ритми можна записати та вивчити за допомогою електроенцефалограми – широкодоступного методу дослідження в нейрофізіології. Ритми різної частоти позначаються грецькими літерами: 8–14 Гц – альфа-ритм, 14–30 Гц – бета-ритм тощо. Використання стимуляторів ацетилхолінових рецепторів призводить до того, що в мозку виникає тета-(0,4-14 Гц) та гамма-ритм (30-80 Гц). Ці ритми, зазвичай, супроводжують активну когнітивну діяльність. Стимуляція постсинаптичних мускаринових ацетилхолінових рецепторів, розташованих на нейронах гіпокампа (центру пам'яті) та префронтальної кори (центр складних форм поведінки), призводить до збудження цих клітин та генерації згаданих вище ритмів. Вони супроводжують різну когнітивну діяльність - наприклад, вибудовування тимчасової послідовності подій.

Гіпокамп та префронтальна кора відіграють важливу роль у навчанні. З погляду рефлексів будь-яке навчання відбувається двома шляхами. Допустимо, ви експериментатор, і об'єктом вашого експерименту є миша. У першому випадку в її клітині запалюється світло (умовний стимул), і гризун отримує шматочок сиру (безумовний стимул) ще до того, як світло згасне. Рефлекс, що формується, можна назвати затриманим. У другому випадку світло також запалюється, але миша отримує ласощі через деякий час після вимкнення лампочки. Цей тип рефлексу називається слідовим. Рефлекси другого типу залежить від усвідомленості стимулів більше, ніж рефлекси першого типу. Пригнічення активності ацетилхолінергічної системи призводить до того, що у тварин не виробляються слідові рефлекси, хоча із затриманими проблем не виникає.

При порівнянні секреції ацетилхоліну в мозку щурів, у яких виробляли обидва види рефлексів, були отримані цікаві дані. У щурів, які успішно справлялися із засвоєнням тимчасового зв'язку між умовним та безумовним стимулом, виявлялося значне збільшення рівня ацетилхоліну в медіальній префронтальній корі (рис. 5) порівняно з гіпокампом. Особливо суттєвою була різниця у рівнях ацетилхоліну у щурів, які виробили слідовий рефлекс. Ті гризуни, які не впоралися з обома завданнями, виявляли приблизно рівні нейромедіатора в досліджуваних відділах мозку (рис. 6). Тому можна зробити висновок, що безпосередньо у навчанні більшу роль грає префронтальна кора, а гіпокамп зберігає отримані знання.

Малюнок 5. Викид ацетилхоліну в гіпокампі (HPC) та префронтальній корі (PFC) щурів при успішному виробленні рефлексів. Максимальний рівень ацетилхоліну спостерігається у префронтальній корі при виробленні слідового рефлексу. Малюнок з .

Малюнок 6. Викид ацетилхоліну в гіпокампі (HPC) та префронтальній корі (PFC) щурів у разі «провалу» у навчанні.Реєструється майже однаковий вміст ацетилхоліну у двох зонах незалежно від рефлексу. Малюнок.

Рецептори уваги

Малюнок 7. Різноманітність ацетилхолінових рецепторів (nAChR) у шарах префронтальної кори головного мозку. Малюнок з .

Для навчання важливий як інтелект чи обсяг пам'яті, а й увага. Без уваги навіть найуспішніший учень буде двієчником. Ацетилхолін бере участь також у процесах, що регулюють увагу.

Увага – сфокусоване сприйняття чи обмірковування проблеми – супроводжується підвищеною активністю у префронтальній корі. Ацетилхолінові волокна прямують у лобову кору з глибоких відділів мозку. У зв'язку з тим, що часто нам потрібне швидке перемикання уваги, цілком логічно, що в регуляції уваги беруть участь нікотинові (іонотропні) рецептори ацетилхоліну, а не мускаринові, які викликають повільніші та переважно структурні зміни в нейронах. Пошкодження ацетилхолінових структур глибоких відділів мозку знижує активність медіальної префронтальної кори та порушує увагу. Крім того, взаємодія глибоких ацетилхолінових структур з префронтальною корою не обмежується висхідними сигналами. Нейрони лобової кори також відправляють свої сигнали в нижчележачі відділи, що дозволяє створювати систему підтримки уваги, що саморегулюється. Увага підтримується за рахунок впливу ацетилхоліну на пресинаптичні та постсинаптичні рецептори (рис. 7).

При розмові про нікотинові рецептори та увагу виникає питання про поліпшення когнітивних функцій за допомогою куріння, тобто введення додаткової дози нікотину, нехай і у вигляді сигаретного диму. Ситуація тут досить ясна, і результати не дають курцям зайвого аргументу на користь їхньої згубної пристрасті. Нікотин, що прийшов ззовні, порушує нормальний розвиток мозку, що може призводити до розладів уваги(на довгі роки). Якщо порівнювати курців і некурців, то перші показники уваги гірше, ніж в їх опонентів. Поліпшення уваги у курців виникає у разі викурювання сигарети після довгої помірності, коли їх поганий настрій та когнітивні проблеми випаровуються разом із димом.

Ліки для пам'яті

Якщо в нормі ацетилхолінергічна система нашого мозку відповідає за пам'ять, увагу та навчання, то захворювання, при яких порушується цей тип трансмісії в нашому мозку, мають проявлятися відповідними симптомами: втратою пам'яті, зниженням уваги та здатністю вчитися новому. Тут треба відразу обмовитися, що в ході нормального старіння у переважної більшості людей знижується і здатність до запам'ятовування нового, і жвавість розуму в цілому. Якщо ці порушення виражені настільки, що заважають літній людині займатися повсякденною діяльністю та задовольняти свої повсякденні потреби (обслуговувати себе), тоді лікарі можуть запідозрити деменцію. Якщо ви хочете дізнатися про деменцію більше, то рекомендую почати з вивчення інформаційного бюлетеня ВООЗ, присвяченого цій патології.

Строго кажучи, деменція – це не окреме захворювання, а синдром, який зустрічається при низці захворювань. Однією з найчастіших хвороб, що призводить до деменції, є хвороба Альцгеймера. Вважається, що при хворобі Альцгеймера в нервових клітинах накопичується патологічний білок β-амілоїд, який і порушує діяльність нервових клітин, що призводить до їх загибелі. Окрім цієї теорії існує низка інших, які мають свої докази. Цілком ймовірно, що при хворобі Альцгеймера в клітинах головного мозку різних пацієнтів відбуваються різні процеси, але приводять вони до подібних симптомів. Однак β-амілоїд цікавий тим, що він може пригнічувати ефект, що виробляється ацетилхоліном на клітину через рецептори нікотину. Якщо в нас вдасться інтенсифікувати ацетилхолінергічну передачу, то ми можемо зменшити прояви хвороби та продовжити самостійне життя людині з деменцією.

До препаратів, що використовуються при деменції, відносяться інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ) - ферменту, що руйнує ацетилхолін у синаптичній щілині. Застосування інгібіторів АХЕ призводить до підвищення вмісту ацетилхоліну в міжнейронному просторі та покращення передачі сигналу. Дослідження ефективності інгібіторів АХЕ при хворобі Альцгеймера визначило, що вони здатні зменшити симптоми захворювання та уповільнити його прогресування. Три найбільш застосовувані препарати з цієї групи - ривастигмін, галантамін та донепезил- Порівнянні з ефективності та безпеки. Також існує невеликий, але успішний досвід застосування інгібіторів АХЕ у лікуванні музичних галюцинацій у людей похилого віку.

За допомогою ацетилхоліну наш мозок навчається, фокусує увагу на різних об'єктах та явищах навколишнього світу. Наша пам'ять «працює» на ацетилхолін, а його дефіцит можна компенсувати за допомогою ліків. Сподіваюся, що вам сподобалося знайомство з ацетилхоліном.

Література

1. Дофамінові хвороби;
2. Серотонінові мережі;
3. Таємниці блакитної плями;
4. Як керувати розрядами? ;
5. Рецептори в активній формі;
6. . Neurobiol. Learn. Mem. 87 (1), 86–92;
7. Flesher M.M., Butt A.E., Kinney-Hurd B.L. (2011). Різні acetylcholine виконані в frontal cortex і hippocampus протягом pavlovian trace і delay conditioning . Neurobiol. Learn. Mem. 96 (2), 181–191;
8. Gill T.M., Sarter M., Givens B. (2000). Залежно від visual attention performance-associated prefrontal neuronal activity: evidence for cholinergic modulation . J. Neurosci. 20 (12), 4745–4757;
9. Sherman S.M. (2007). The thalamus is more than just a relay . Curr. Opin. Neurobiol. 17 (4), 417–422;
10. Bloem B., Poorthuis R.B., Mansvelder H.D. (2014). Cholinergic modulation of medial prefrontal cortex: роль nicotinic receptors в attention and regulation of neuronal activity . Front. Neural. Circuits. 8 , 17. doi: 10.3389/fncir.2014.00017;
11. Дякую, дороге МОЗ, що попередило! ;Amyloid β-protein suppressed nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents в acutely isolated rat hippocampal CA1 pyramidal neurons . Synapse. 67 (1), 11–20;
12. Birks J. (2006). Cholineterase inhibitors for Alzheimer's disease . The Cochrane Library;
13. Кумар А., Сінг А., Екавалі. (2015). Review on Alzheimer's disease pathophysiology and its management: an update . Pharmacol. Rep. 67 (2), 195–203;
14. Blom J.D., Coebergh J.A., Lauw R., Sommer I.E. (2015). Musical hallucinations treated with acetylcholinesterase inhibitors. Front. Psychiatry. 6 , 46. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00046.

Нам дуже маловідомо про головний мозок та інтелектуальні здібності. Однак можна з упевненістю говорити, що один нейромедіатор, ацетилхолін, здатний підвищити когнітивні здібності людини. Відповідно до теорії Дарвіна цей нейромедіатор повинен синтезуватися з кожним новим поколінням більш активно. Безумовно, це твердження є справедливим у тому випадку, якщо людина не деградує.

Однак сьогодні ми не будемо міркувати на тему еволюції, а розповімо про цього медіатора більш детально, не забувши згадати і про способи підвищення його концентрації. Слід сказати, що підвищення рівня ацетилхоліну не зробить вас щасливими, але здатним прискорити процес засвоєння нової інформації. Говорячи простіше, ви краще навчатиметеся.

Ацетилхолін: що це?

Нейромедіатор відповідає не лише за інтелектуальні здібності людини, але й нейром'язові зв'язки, включаючи вегетативні. Зауважимо, що це одна з перших речовина цієї групи, яка була відкрита вченими, а відбулося це ще на початку минулого століття. Важливо пам'ятати, що високі дози ацетилхоліну призводять до уповільнення організму, а малі сприяють його прискоренню. Процес синтезу нейромедіатора активуються під час отримання нової інформації чи відтворенні старої.

Виробляється речовина нервовими терміналями аксонами, які є ділянка сполуки двох нейронів. Для синтезу ацетилхоліну необхідно дві речовини:

Ацетилкофермент (КоА) – виготовляється з глюкози.

Холін - міститься у деяких продуктах харчування.

Після цього нейромедіатор міститься у своєрідні контейнери круглої форми, звані везикулами, і відправляється в пресинаптичне закінчення нейрона. Після злиття везикул з мембраною клітини ацетилхолін вивільняється, потрапляючи в синаптичну щілину.

Ацетилхолін може бути затриманий у синаптичній щілині, проникнути в наступний нейрон або повернутий назад. В останньому випадку нейромедіатор знову поміщається у везикули. Будь-який нейромедіатор прагнути з'єднатися зі своїми рецепторами, які розташовані на другому нейроні. Образно кажучи, рецептор є дверима, а нейромедіатор є ключем від неї.

В даному випадку є два види ключів, кожен з яких здатний відкрити «двері» певного типу – мускаринову та нікотинову. Для повного опису процесу необхідно додати, що за балансом речовини в синаптичній щілині стежить спеціальний фермент - ацетилхоліненестераза. Якщо ви будете у великій кількості вживати ноотропи, то після підвищення концентрації ацетилхоліну до певного рівня, цей фермент розпочне роботу і зруйнує надлишок нейромедіатора на складові елементи.

Захворювання Альцгеймера різко погіршує пам'ять, що саме пов'язане з надмірною активністю ацетиленестерази. Зараз при лікуванні цієї хвороби досить добрі результати показують препарати, здатні інгібувати фермент. Однак у інгібіторів ацетиленестерази є один недолік - висока концентрація ацетилхоліну може завдати організму шкоди.

Причому побічні ефекти можуть бути досить серйозними, аж до смерті. До інгібіторів ацетиленестерази можна зарахувати деякі нервово-паралітичні гази. Під їх впливом концентрація нейромедіатора перевищує допустимі межі, що призводить до скорочення м'язів.

Позитивні ефекти ацетилхоліну та його недоліки

Почнемо з позитивних ефектів, якими має нейромедіатор, що розглядається нами:

Підвищується когнітивна здатність мозку і людина стає розумнішою.

Поліпшується пам'ять.

Поліпшується робота нейро-м'язових зв'язків – це вкрай корисно у спорті. Оскільки організм швидше адаптується до стресів.

Жодні наркотичні речовини не можуть підвищити рівень нейромедіатора, а призведуть до прямо протилежного ефекту - виробництво ацетилхоліну максимально пригнічується галюциногенами.

Допомагає складати грамотні плани, і ви зробите менше дурних помилок через прийняття імпульсних рішень.

Недоліків у даного нейромедіатора всього два:

Шкідливий при стресової ситуації, оскільки уповільнює здатність приймати швидкі рішення.

При високій концентрації уповільнює роботу всього організму.

Однак тут необхідно внести невелику поправку – всі люди індивідуальні, якщо у вас поєднуються високі концентрації ацетилхоліну та глутамату, то ви будете швидшим та рішучішим. При цьому інтелектуальний потенціал серйозних змін не зазнає.

Також відзначимо, що нейромедіатор починає активніше проводитися не тільки при надходженні нової інформації, але також завдяки тренуванням мозку та тіла.

Щоб збільшити концентрацію нейромедіатора, можна використовувати наступні добавки: ацетил л-карнітин, DMAE, лецитин, гіперзин, медпрепарати від хвороби Альцгеймера, гіперзин. Зменшити рівень речовини допоможуть скополамін, атропін та димедрол. Також рекомендуємо правильно харчуватися, щоб концентрація ацетилхоліну була високою і насамперед звертайте увагу на яйця з горіхами.

Якщо ви займаєтеся спортом, то ацетилхолін допоможе вам досягти більш високих результатів.