Протипухлинний препарат циклофосфан та ефективність його застосування. Циклофосфан порошок: інструкція із застосування Спосіб застосування та дози

Циклофосфан - алкілуючі з'єднання. Протипухлинний лікарський засіб.

Форма випуску та склад

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення кристалічний, від майже білого до білого кольору.

склад 1 флакона: циклофосфамід - 200 мг.

Показання до застосування

• гострий лімфобластний та хронічний лімфолейкоз;
• неходжкінські лімфоми;
• лімфогранулематоз;
• множинна мієлома;
• рак молочної залози, яєчників;
• нейробластома;
• ретинобластома;
• грибоподібний мікоз.

У складі комплексної терапії при наступних захворюваннях:

• рак легені;
• герміногенні пухлини;
• рак шийки матки;
• рак сечового міхура;
• саркома м'яких тканин;
• ретикулосаркому;
• саркома Юінга;
• пухлина Вільмса;
• рак передміхурової залози.

Циклофосфан застосовується і як імуносупресивний засіб при прогресуючих аутоімунних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, колагенози, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром, а також для придушення реакції відторгнення трансплантату.

Протипоказання

Абсолютні протипоказання:

• - підвищена сенситивність до компонентів препарату;
• виражене порушення функції кісткового мозку;
• цистит;
• затримка сечовипускання;
• активні інфекції;
• вагітність та період лактації.

Відносні протипоказання:

• тяжкі захворювання серця, нирок, печінки;
• адреналектомія;
• подагра в анамнезі;
• нефроуролітіаз;
• пригнічення функції кісткового мозку;
• інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами;
• перенесена променева чи хіміотерапія.

Спосіб застосування та дозування

Циклофосфамід входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування. При виборі доз, шляху та режиму введення у кожному окремому випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Найпоширеніші режими та дози для дорослих та дітей:

• 50-100 мг/м 2 щодня протягом 2-3 тижнів;
• 100-200 мг/м 2 2-3 рази на тиждень протягом 3-4 тижнів;
• 600-750 мг/м 2 1 раз на 2 тижні;
• 1500–2000 мг/м 2 1 раз на 3–4 тижні до загальної дози 6000–14 000 мг.

При сумісному прийомі Циклофосфану з іншими протипухлинними препаратами може знадобитися зменшення дози як Циклофосфану, так і інших препаратів.

Приготування розчину

У флакон з порошком слід додати 0,9% розчин натрію хлориду відповідно до наступних рекомендацій:

• на 100 мг Циклофосфану – 5 мл розчинника;
• на 200 мг Циклофосфану – 10 мл розчинника;
• на 500 мг Циклофосфану – 25 мл розчинника;
• на 1000 мг Циклофосфану – 50 мл розчинника;
• на 2000 мг Циклофосфану – 100 мл розчинника.

Для приготування розчину для інфузій до флакона потрібно додати розчин Рінгера, 0,9% розчин натрію хлориду або розчин глюкози до загального обсягу близько 500 мл.

Побічна дія

• система кровотворення: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія (найбільше зниження числа тромбоцитів та лейкоцитів зазвичай відзначається на 7-14-й день прийому препарату. При лейкопенії після припинення терапії на 7-10-й день зазвичай починається відновлення);
• система травлення: анорексія, нудота, блювання, стоматит, біль чи дискомфорт в черевній ділянці, діарея, запор. Є окремі повідомлення про розвиток геморагічного коліту, жовтяниці, про порушення функції печінки зі збільшенням активності лужної фосфатази, трансаміназ та вмісту білірубіну у сироватці крові. У 15–50% пацієнтів, які застосовують циклофосфамід у високих дозах спільно з бусульфаном та тотальним опроміненням під час алогенної трансплантації кісткового мозку, розвивається облітеруючий ендофлебіт печінкових вен. Він же зустрічається в дуже поодиноких випадках у хворих з апластичною анемією, які застосовують один циклофосфамід у високих дозах. Цей синдром розвивається через 1-3 тижні після трансплантації кісткового мозку (симптоми: різке збільшення маси тіла, гепатомегалія, асцит, гіпербілірубінемія). Також є ризик печінкової енцефалопатії;
• шкіра та шкірні придатки: алопеція (після завершення курсу лікування або під час тривалого лікування відбувається відростання волосся, можлива різниця у структурі та кольорі волосся), висипання, пігментація шкіри, зміни нігтів;
• сечовидільна система: геморагічний уретрит/цистит, некроз ниркових канальців (аж до смерті), фіброз сечового міхура (у тому числі поширений) з циститом і без. Можливе виявлення у сечі атипових епітеліальних клітин сечового міхура. При застосуванні препарату у високих дозах можливе порушення функції нирок, гіперурикемія, нефропатія (через підвищене утворення сечової кислоти);
• серцево-судинна система: при введенні протягом кількох днів високих доз Циклофосфану (120–270 мг/кг) відмічена кардіотоксичність з епізодами застійної серцевої недостатності, обумовленої геморагічним міокардитом, що іноді призводила до летального результату;
• дихальна система: інтерстиціальний легеневий фіброз (відзначений при використанні препарату тривалий час у високих дозах);
• репродуктивна система: порушення сперматогенезу та оогенезу. Як у чоловіків, так і у жінок можливий розвиток стерильності (у тому числі незворотній). Часто розвивається аменорея у жінок, причому після відміни препарату регулярні менструації зазвичай відновлюються. У дівчаток, які проходять курс лікування Циклофосфаном у препубертатному періоді, відзначено нормальний розвиток вторинних статевих ознак та нормальні менструації, препарат не вплинув на подальшу здатність до зачаття. Застосування препарату у чоловіків здатне викликати олігоспермію або азооспермію (без порушення статевого потягу), пов'язану з підвищенням рівня гонадотропінів за нормальної секреції тестостерону. У хлопчиків, які проходять курс лікування Циклофосфаном у препубертатному періоді, відзначено нормальний розвиток вторинних статевих ознак, але можуть бути відзначені олігоспермія, азооспермія, підвищена секреція гонадотропінів. Можлива атрофія яєчок різного ступеня. Азооспермія в деяких випадках оборотна, але на відновлення порушеної функції може знадобитися кілька років.

При застосуванні Циклофосфану можливі алергічні реакції, такі як кропив'янка, висипання на шкірі, свербіж, анафілактичні реакції. Є ризик перехресної чутливості з іншими алкілуючі сполуки.

У пацієнтів з імунодепресією тяжкого ступеня можливий розвиток серйозних інфекцій.

Також можливі такі небажані ефекти: синдром, подібний до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (АДГ), гіперемія обличчя або припливи крові до шкіри обличчя, підвищена пітливість, головний біль, розвиток вторинних злоякісних пухлин.

У зв'язку з тим, що грейпфрут містить сполуку, здатну порушувати активацію циклофосфаміду, не рекомендовано вживати її, а також її сік у період лікування.

особливі вказівки

У період застосування препарату слід проводити регулярний аналіз крові (особливо слід контролювати вміст нейтрофілів та тромбоцитів), щоб оцінити ступінь мієлосупресії. Також потрібний регулярний аналіз сечі на наявність еритроцитів, присутність яких може говорити про розвиток геморагічного циститу.

Лікування препаратом слід перервати:

• з появою симптомів циститу з мікро- або макрогематурією;
• при зниженні кількості лейкоцитів< 2500/мкл и/или тромбоцитов < 100 000/мкл;
• у разі виникнення інфекції, якщо зниження дози препарату недостатньо.

У період лікування Циклофосфан потрібно використовувати надійні методи контрацепції, а також утримуватися від вживання алкоголю.

Слід повідомити анестезіолога, якщо протягом 10 днів після хірургічного втручання під загальним наркозом пацієнту призначається Циклофосфан.

Лікарська взаємодія

Наступні лікарські засоби впливають на циклофосфан:

• індуктори мікросомального окислення: знижують період напіввиведення циклофосфаміду та підвищують його активність;
• алопурінол: посилює токсичну дію на кістковий мозок;
• колхіцин, пробенецид, алопуринол, сульфінпіразон: можливе збільшення ризику нефропатії, спричиненої підвищеним утворенням сечової кислоти (можливо, буде потрібна корекція даних препаратів);
• імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклоспорин, меркаптопурин та ін.): збільшують ризик розвитку вторинних пухлин та інфекцій;
• ловастатин (при трансплантації серця): можливе збільшення ризику гострої ниркової недостатності та гострого некрозу кістякових м'язів;
• мієлосупресивні лікарські засоби, променева терапія: ризик адитивного пригнічення функції кісткового мозку;
• цитарабін у високих дозах при підготовці до трансплантації кісткового мозку: збільшується ризик кардіоміопатії з летальним кінцем.

Циклофосфан впливає на такі препарати:

• суксаметоній: посилює його дію за рахунок помітного та тривалого пригнічення активності холінестерази;
• кокаїн: знижує та уповільнює його метаболізм, посилюючи та продовжуючи його ефект, а також підвищуючи ризик токсичної дії;
• антикоагулянти: здатний підвищувати їхню активність завдяки зниженню в печінці синтезу факторів згортання крові та порушення утворення тромбоцитів. Однак зазначена здатність також знижувати антикоагулянтну активність за допомогою невідомого механізму;
• доксорубіцин, даунорубіцин: посилює їхню кардіотоксичну дію.

Аналоги

Аналогом Циклофосфан є Ендоксан.

Терміни та умови зберігання

Зберігати в сухому місці, далеко від світла, при температурі не вище 10 °С. Берегти від дітей.

Термін зберігання – 3 роки.

Умови відпустки з аптек

Відпускається за рецептом.

Знайшли помилку у тексті? Виділіть її та натисніть Ctrl+Enter.

• Інструкція із застосування Циклофосфан
• Склад препарату Циклофосфан
• Показання для застосування. Циклофосфан.
• Умови зберігання препарату Циклофосфан
• Термін придатності препарату Циклофосфан

Код ATX:Протипухлинні препарати та імуномодулятори (L) > Протипухлинні препарати (L01) > Алкілуючі препарати (L01A) > Аналоги азотистого іприту (L01AA) > Cyclophosphamide (L01AA01)

Форма випуску, склад та упаковка

порошок д/пригот. розчину д/в/в введення 200 мг: фл. 1 чи 40 шт.
Реєстр. №: 18/08/608 від 08.08.2018 - Строк дії реєстр. уд. не обмежений

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення білий чи майже білий, кристалічний.

200 мг – флакони (1) – пачки.
200 мг – флакони (40) – коробки групові.

Опис лікарського препарату ЦИКЛОФОСФАНстворено у 2013 році на підставі інструкції, розміщеної на офіційному сайті МОЗ РБ. Дата поновлення: 16.07.2014 р.

Фармакологічна дія

Протипухлинний засіб алкілуючої дії, за хімічною структурою близький до азотних аналогів іприту. Чинить цитостатичну та імунодепресивну дію. Є неактивною транспортною формою, що розпадається під дією фосфатаз з утворенням активного компонента безпосередньо в клітинах пухлини, "атакує" нуклеофільні центри білкових молекул, порушує синтез ДНК та РНК, блокує мітотичний поділ.

Фармакокінетика

Після внутрішньовенного введення C max метаболітів у плазмі крові досягається через 2-3 години, концентрація циклофосфаміду в крові швидко зменшується в перші 24 години (у плазмі крові циклофосфамід визначається протягом 72 годин). Біодоступність – 90%. V d – 0.6 л/кг. Зв'язок циклофосфаміду з білками плазми незначний (12-14%), проте деякі активні метаболіти зв'язуються більш ніж на 60%. Метаболізується у печінці за участю ізоферменту CYP2C19. T 1/2 становить до 7 год у дорослих та 4 год у дітей. Циклофосфамід виводиться з організму нирками, головним чином у вигляді метаболітів, проте від 5 до 25% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. У сечі та в плазмі крові ідентифіковано кілька цитотоксичних та нецитотоксичних метаболітів. Невелика частина циклофосфаміду виводиться також із жовчю. Можливе виведення препарату за допомогою діалізу.

Показання до застосування

• лейкози: гострі або хронічні лімфобластні/лімфоцитарні та мієлоїдні/мієлогенні лейкози;
• злоякісні лімфоми, хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз), неходжкінські лімфоми, плазмоцитома;
• великі злоякісні пухлини з наявністю або без метастазів: рак яєчника, рак яєчок, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легень, нейробластома, саркома Юінга, рабдоміосаркома у дітей, остеосаркоми;
• прогресуюче «аутоімунні захворювання»: ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад з нефротичним синдромом), міастенія гравіс, міастенія гравіс новий, гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан застосовується також як засіб придушення імунітету при трансплантації органів та для кондиціювання перед пересадкою кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії, гострому мієлоїдному та гострому лімфобластному лейкозі, хронічній мієлоїдній лейкемії.

Режим дозування

Застосування можливе лише під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії.

Циклофосфан вводиться внутрішньовенно струминно або у вигляді інфузії, внутрішньом'язово. Циклофосфамід входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі конкретного шляху введення режиму і доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Дозування слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта. Наступні рекомендації щодо дозування можна застосовувати для монотерапії циклофосфамідом. При сумісному призначенні інших цитостатиків подібної токсичності може знадобитися зниження дози або збільшення пауз при лікуванні препаратом.

• Для безперервного лікування дорослих та дітей – від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щодня (еквівалентно від 120 до 240 мг/м 2 площі поверхні тіла);
• Для переривчастого лікування дорослих та дітей – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентно від 400 до 600 мг/м 2 площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;
• Для переривчастого лікування дорослих та дітей з високою дозою – від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентно від 800 до 1600 мг/м 2 площі поверхні тіла), або з ще більшою дозою (наприклад при кондиціонуванні перед пересадкою кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

Приготування розчину

Безпосередньо перед застосуванням флакона з дозуванням 200 мг додають 10 мл 0.9% розчину натрію хлориду. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. Розчин придатний для внутрішньовенного застосування, при цьому краще вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії. При короткочасному введенні розчин Циклофосфану додають до розчину Рінгера, 0.9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози до загального об'єму приблизно 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хв до 2 год, залежно від обсягу.

Лікувальні цикли при переривчастій терапії можуть повторюватися кожні 3-4 тижні. Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованої комбінації хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров'я пацієнта, лабораторних показників та відновлення кількості формених елементів крові.

• Лейкоцитів >4000 мкл, а тромбоцитів >100000 мкл – 100% від запланованої дози
• Лейкоцитів 4000-2500 мкл, а тромбоцитів 100000-50000 мкл – 50% дози.
• Лейкоцитів<2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Застосування у комбінації з іншими речовинами, що пригнічують кровотворення, потребує корекції дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози цитотоксичних препаратів за кількісним складом формених елементів крові на початку циклу та регулюванням дози за низьким рівнем цитостатичних речовин.

Тяжка печінкова недостатність потребує зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25% при вмісті у сироватці білірубіну від 3.1 до 5 мг/100мл.

Діти та підлітки

Дозування – згідно з прийнятим планом лікування; рекомендації щодо підбору дози та застосування препарату у дітей та підлітків такі ж як і для дорослих пацієнтів.

Пацієнти похилого віку та фізично ослаблені пацієнти

Враховуючи підвищену частоту випадків зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також наявність супутніх захворювань та застосування іншої лікарської терапії, добір дози для цієї групи пацієнтів слід здійснювати з обережністю.

Побічна дія

У пацієнтів, які отримують Циклофосфан, залежно від дозування можуть виникати наступні побічні реакції, які здебільшого є оборотними.

Інфекції та інвазії:

• зазвичай тяжке пригнічення кісткового мозку може призвести до агранулоцитарної лихоманки та вторинних інфекцій на кшталт пневмонії, можуть прогресувати в сепсис (інфекції, що загрожують життю), які в окремих випадках можуть закінчуватися летально.

З боку імунної системи:рідко можуть мати місце реакції гіперчутливості, що супроводжуються висипаннями, ознобом, лихоманкою, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою, набряком, припливом крові та зниженням артеріального тиску. У поодиноких випадках анафілактоїдні реакції можуть прогресувати до анафілактичного шоку.

З боку системи крові та лімфатичної системи:залежно від дозування можуть відзначатися різні форми пригнічення кісткового мозку, такі як лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія з підвищеним ризиком кровотечі та анемія. Слід враховувати, що тяжке пригнічення кісткового мозку може призводити до агранулоцитарної лихоманки та розвитку вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій. Мінімальна кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається протягом 1-го та 2-го тижня лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, а картина крові нормалізується, як правило, через 20 днів після початку лікування. Анемія зазвичай може розвинутись лише після кількох циклів лікування. Найважче пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або променевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Одночасне лікування з іншими речовинами, що пригнічують кровотворення, потребує корекції дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання доз для цитотоксичності лікарських засобів за кількісним складом крові на початку циклу лікування та регулюванням дозування низьким рівнями цитостатичних речовин.

З боку нервової системи:у поодиноких випадках повідомлялося про нейротоксичні реакції, такі як парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, а також про невропатичний біль, порушення смаку та судоми.

З боку травного тракту:такі побічні реакції як нудота та блювання дуже часті і залежать від дози. Середні та тяжкі форми їх проявів спостерігаються приблизно у 50% пацієнтів. Анорексія, діарея, запор та запалення слизових оболонок від стоматиту до утворення виразок відзначаються з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічний коліт, гострий панкреатит. В окремих випадках повідомлялося про шлунково-кишкову кровотечу. У разі нудоти та блювання іноді може розвинутися дегідратація. Повідомлялося про поодинокі випадки абдомінального болю через шлунково-кишкові розлади.

З боку травної системи:рідко повідомлялося про порушення функції печінки (підвищення рівня сироваткових трансаміназ, гаммаглутамілтранспептидази; транспептидази, лужної фосфатази, білірубіну).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен відзначався приблизно у 15-50% пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду у поєднанні з бусульфаном або опроміненням всього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. Але навпаки, це ускладнення відзначалося у пацієнтів з апластичною анемією, які отримували лише високі дози Циклофосфану. Синдром зазвичай розвивається через 1-3 тижні після трансплантації і проявляється різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією та портальною гіпертензією. Дуже рідко може розвинутись печінкова енцефалопатія. Відомими факторами ризику, які сприяють розвитку у пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявність порушення функції печінки, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з хіміотерапією високими дозами, і особливо якщо елементом коіндукованої терапії є алкілуюча сполука бусульфан.

З боку нирок та сечовидільної системи:після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду викликають зміни в сечовиділювальній системі, а саме в сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія та макрогематурія є найбільш поширеними дозозалежними ускладненнями при лікуванні циклофосфаном і вимагають відміни терапії. Цистити розвиваються дуже часто, спочатку вони стерильні, але може виникнути вторинне інфікування. Також відзначалися набряк стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а іноді – склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у разі порушення функції нирок в анамнезі) є нечастою побічною реакцією при застосуванні у високих дозах. Лікування уромітексаном або рясне питво можуть знизити частоту та тяжкість уротоксичних побічних реакцій. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити з летальним кінцем. Можуть спостерігатися гостра або хронічна ниркова недостатність, токсична нефропатія, особливо у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією в анамнезі.

З боку репродуктивної системи:через анкілюючу дію циклофосфамід рідко може викликати порушення сперматогенезу (іноді необоротне) та призвести до азооспермії та/або стійкої олігоспермії. Рідко спостерігалися порушення овуляції. В окремих випадках повідомлялося про аменорею та зниження рівня жіночих статевих гормонів.

З боку серцево-судинної системи:кардіотоксичність від незначних змін артеріального тиску, змін ЕКГ, аритмії, до вторинної кардіоміопатії зі зниженою функцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю, які в окремих випадках можуть спричинити летальний кінець. Клінічні симптоми кардіотоксичності можуть проявлятися, наприклад, у вигляді болю в грудях та нападами стенокардії. Іноді повідомлялося про шлуночкову суправентрикулярну аритмію. Дуже рідко при терапії циклофосфан можуть розвиватися фібриляція передсердь або шлуночків, а також зупинка серця. У дуже рідкісних випадках повідомлялося про міокардит, перикардит та інфаркт міокарда. Кардіотоксичність особливо посилюється після застосування препарату у високих дозах (120-240 мг/кг маси тіла) та/або при комбінованому його застосуванні з іншими кардіотоксичними препаратами, наприклад, антрациклінами або пентостатином. Посилення кардіотоксичності може виникати після попередньої радіотерапії області серця.

З боку органів дихання:бронхоспазм, задишка чи кашель, що призводить до гіпоксії. Дуже рідко може розвинутись облітеруючий ендофлебіт легень, іноді як ускладнення фіброзу легень. Дуже рідко повідомлялося про токсичний набряк легень, легеневу гіпертензію, емболію легень і плевральний випот. В окремих випадках можуть розвиватися пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходять у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз, також повідомлялося про респіраторний дистрес-синдром та респіраторну недостатність з летальним результатом.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи):як і завжди при цитостатичному лікуванні застосування Циклофосфану супроводжується ризиком розвитку вторинних пухлин та їх попередників як пізніх ускладнень. Підвищується ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, що частково можуть прогресувати у гострих лейкозах. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного застосування уромітексану. У поодиноких випадках повідомлялося про синдром розпаду пухлини внаслідок швидкої реакції у відповідь великих, чутливих до хіміотерапії пухлин.

З боку шкіри та її похідних/алергічні реакції:осередкова алопеція, що є частою побічною реакцією (може прогресувати до повного облисіння), носить, як правило, оборотний характер. Повідомлялося про випадки зміни пігментації шкіри долонь, нігтів та пальців рук, а також підошов;

дерматити, що виражаються запаленням шкіри та слизових оболонок. Синдром еритродизестії (відчуття поколювання в долонях та підошвах, до сильного болю). Дуже рідко, після радіаційної терапії та подальшого лікування циклофосфамідом повідомлялося про загальне роздратування та еритему на опроміненій ділянці (променевий дерматит). У поодиноких випадках – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, лихоманка, шок.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:м'язова слабкість, рабдоміоліз.

З боку ендокринної системи та обміну речовин:дуже рідко – СНСАГ (синдром неадекватної секреції АДГ), синдром Шварц-Барттера з гіпонатріємією та затримкою виведення рідини, а також відповідними симптомами (сплутаність свідомості, судоми). В окремих випадках повідомлялося про анорексію, рідко про зневоднення та дуже рідко – про затримку виведення рідини та гіпонатріємії.

З боку органів зору:погіршення зору. Внаслідок реакції підвищеної чутливості дуже рідко повідомлялося про такі симптоми як кон'юнктивіт та припухлість повік.

Судинні порушення:основне захворювання може викликати певні дуже рідкісні ускладнення, такі як тромбоемболія та периферична ішемія, ДВЗ або гемолітичний уремічний синдром, частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії циклофосфамідом.

Загальні розлади:лихоманка при лікуванні циклофосфаном – дуже часта побічна реакція в умовах розвитку гіперчутливості та нейтропенії (асоційованої з інфекцією). Астенічні стани, нездужання – часті ускладнення в онкологічних хворих. Дуже рідко в результаті екстравазації можуть спостерігатися реакції в місці введення препарату у вигляді еритеми, запалення або флебіту.

Протипоказання до застосування

• відома підвищена чутливість до циклофосфаміду;
• тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед цим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією);
• запалення сечового міхура (цистит);
• затримка сечовипускання;
• активні інфекції.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Циклофосфан протипоказаний під час вагітності. При життєво важливих показаннях до застосування Циклофосфану у перші 3 місяці вагітності необхідно вирішити питання про переривання вагітності. Надалі, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапія може наводитися лише після повідомлення хворому про можливий ризик тератогенних ефектів.

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, годування груддю під час лікування препаратом слід припинити.

Застосування у пацієнтів похилого віку

Пацієнти похилого віку:враховуючи підвищену частоту випадків зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також наявність супутніх захворювань та застосування іншої лікарської терапії, добір дози для цієї групи пацієнтів слід здійснювати з обережністю.

особливі вказівки

У період лікування необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта у зв'язку з можливістю появи токсичних ефектів за будь-якого з перерахованих станів:лейкопенія, тромбоцитопенія, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, раніше променева або хіміотерапія, ниркова/печінкова недостатність.

Під час основного курсу лікування необхідно контролювати 2 рази на тиждень загальну картину крові (особливо кількість нейтрофілів та тромбоцитів) для оцінки ступеня мієлосупресії), при підтримуючій терапії 1 раз на тиждень, а також аналіз сечі на наявність еритроцитурії, яка може передувати розвитку геморагічного циститу. При появі симптомів циститу з мікро- або макрогематурією, а також при зниженні кількості лейкоцитів до 2500/мкл та/або тромбоцитів до 100 тис/мкл лікування препаратом слід припинити.

У разі виникнення інфекцій лікування має бути перервано або знижена доза препарату.

Жінкам та чоловікам під час лікування слід використовувати надійні методи контрацепції.

У період лікування необхідно утримуватися від прийому етанолу, а також від вживання грейпфруту (в т.ч. соку).

При призначенні циклофосфану протягом перших 10 днів після оперативного втручання із застосуванням загальної анестезії, необхідно повідомити анестезіолога. Після адреналектомії необхідно провести корекцію доз як глюкокортикостероїдів (як замісну терапію), так і циклофосфану. Може підвищувати антикоагулянтну активність внаслідок зниження синтезу в печінці факторів зсідання крові та порушення утворення тромбоцитів, а також внаслідок невідомого механізму.

Для профілактики геморагічного циститу рекомендують призначення адекватної кількості рідини та уропротекторів (місця). Гематурія зазвичай припиняється через кілька днів після закінчення циклофосфану. При тяжких формах геморагічного циститу необхідно скасувати циклофосфан.

За даними ЕКГ та ВІЛ-КГ у пацієнтів, які перенесли епізоди кардіотоксичної дії високих доз циклофосфану, не виявлялося жодних залишкових явищ за станом міокарда.

У дівчаток, внаслідок лікування циклофосфаном у препубертатний період, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально та менструації були нормальними; надалі вони були. здатні до зачаття. Статевий потяг та потенція у чоловіків не порушується. У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально, проте, може відзначатись оліго-або азооспермія та підвищення секреції гонадотропінів.

Після раніше проведеного лікування препаратом можливе виникнення вторинних злоякісних пухлин, найчастіше це пухлини сечового міхура (зазвичай у пацієнтів з геморагічним циститом в анамнезі), мієло-або лімфопроліферативні захворювання. Вторинні пухлини найчастіше розвивалися у хворих внаслідок лікування первинних мієлопроліферативних злоякісних чи незлоякісних захворювань при порушенні імунних процесів. У ряді випадків вторинні пухлини розвиваються за кілька років після припинення лікування препаратом.

З особливою обережністю циклофосфан застосовують у пацієнтів із декомпенсованими захворюваннями серця, печінки та нирок; після адреналектомії, при подагрі (в анамнезі), нефроуролітіазі, пригніченні кісткового мозку, інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами, після попередньої хіміо- або променевої терапії.

Особливі заходи безпеки

При застосуванні Циклофосфану та приготуванні розчину необхідно дотримуватись правил техніки безпеки при роботі з цитотоксичними речовинами.

Особливості застосування

Застосовувати лише за призначенням та під контролем лікаря.

Перед початком лікування необхідно усунути можливі перешкоди для виведення сечі із сечовивідних шляхів, порушення електролітного балансу, санувати можливі інфекції (цистити).

З боку системи крові та лімфатичної системи.Слід очікувати серйозного пригнічення функції кісткового мозку, особливо у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо та/або радіотерапії, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Тому для всіх пацієнтів під час лікування показаний постійний гематологічний контроль із регулярним підрахунком формених елементів крові. Підрахунок лейкоцитів та тромбоцитів та визначення вмісту гемоглобіну слід здійснювати перед кожним введенням препарату, а також із певними інтервалами. У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів:

• при початковому лікуванні - з інтервалом 5-7 днів, якщо їх кількість знижується до<3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл. В случае агранулоцитарной лихорадки и/или лейкопении необходимо профилактически назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты. Следует регулярно анализировать мочевой остаток на содержание эритроцитов.

З боку імунної системи.Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад, хворі на цукровий діабет, хронічну ниркову або печінкову недостатність також потребують особливого догляду. Циклофосфан, як і інші цитостатики, слід застосовувати з обережністю при лікуванні ослаблених пацієнтів та літніх пацієнтів, а також після проведення радіотерапії.

З боку нирок та сечовидільної системи.Перед початком лікування слід звернути увагу на стан сечовивідної системи.

Відповідне лікування уропротектором уромітексаном, а також прийом достатньої кількості рідини може помітно знизити частоту та тяжкість впливу препарату. Важливим є регулярне вивільнення сечового міхура.

Якщо при лікуванні Циклофосфаном спостерігається поява циститу з мікро або макрогематурією, терапію препаратом слід припинити до нормалізації стану.

Пацієнти із захворюваннями нирок під час лікування Циклофосфаном вимагають ретельного догляду.

Кардіальні порушення.Є свідчення посилення кардіотоксичного ефекту циклофосфану у пацієнтів після попередньої радіотерапії області серця та/або супутнього лікування антрациклінами або пентостатином. Слід пам'ятати необхідність регулярних перевірок електролітного складу крові, приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

ШКТ.Для зменшення частоти та тяжкості таких ефектів як нудота та блювання необхідно з метою профілактики призначати протиблювотні препарати. Алкоголь може посилювати ці побічні явища, тому пацієнтам, які отримують лікування Циклофосфаном, слід рекомендувати відмовитись від прийому алкоголю.

Для зниження частоти появи стоматиту слід приділяти увагу гігієні ротової порожнини.

З боку травної системи.Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід лише після ретельної оцінки у кожному конкретному випадку. Такі пацієнти потребують ретельного догляду. Зловживання алкоголем може підвищити ризик розвитку печінкової дисфункції.

Розлади репродуктивної системи/Генетичні розлади.Лікування Циклофосфан може викликати у чоловіків і жінок генетичні аномалії. Тому під час лікування та протягом шести місяців після його закінчення слід уникати вагітності. Протягом цього часу статево-активним чоловікам і жінкам необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції.

У чоловіків лікування може підвищити ризик розвитку незворотної безплідності, тому їм слід повідомити необхідність збереження сперми до початку лікування.

Загальні розлади/Порушення у місці введення.Оскільки цитостатичний ефект Циклофосфану виявляється після його біоактивування, що відбувається в печінці, ризик пошкодження тканин при ненавмисному введенні розчину препарату незначний.

У хворих на цукровий діабет,необхідно регулярно перевіряти рівень цукру в крові для того, щоб вчасно відкоригувати протидіабетичну терапію.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та іншими потенційно небезпечними механізмами

Під час лікування препаратом необхідно утримуватись від занять видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги.

Передозування

Оскільки жоден специфічний антидот циклофосфаміду невідомий, слід дотримуватись особливої ​​обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму діалізом, тому при передозуванні показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений за концентрацією циклофосфаміду, що не метаболізувався у діалізах (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл/хв). Інші джерела повідомляють про величину 194 мл/хв. Після 6:

• 00 діалізу 72% введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні серед інших реакцій слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, частіше лейкопенія. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідний ретельний контроль показників крові та стану пацієнта. При розвитку нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій, інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. У разі виникнення тромбоцитопенії слід забезпечити поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану.

Лікарська взаємодія

Підсилює дію суксаметонія (тривале пригнічення активності холінестерази), знижує або уповільнює метаболізм, кокаїну, посилюючи та/або збільшуючи тривалість його дії, підвищуючи ризик токсичності. Циклофосфамід пригнічує активність холінестерази, чим потенціює дію ацетилхоліну. Підсилює кардіотоксичну дію доксорубіцину та даунорубіцину. Індуктори мікросомального окислення печінки підвищують утворення алкілуючих метаболітів циклофосфосфаміду, знижують період його напіввиведення та посилюють його активність. Мієлотоксичні лікарські засоби, у т.ч. Алопуринол, променева терапія викликають посилення мієлотоксичної дії циклофосфосфаміду. Урикозуричні лікарські засоби підвищують ризик розвитку нефропатії (може знадобитися корекція дози урикозуричних лікарських засобів). Грейпфрутовий сік порушує активацію і тим самим дію циклофосфаміду. Інші імунодепресанти (в т.ч. азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероїди, циклоспорин, меркаптопурин) підвищують ризик розвитку інфекцій та вторинних пухлин. Одночасний прийом ловастатину у пацієнтів при трансплантації серця підвищує ризик гострого некрозу кістякових м'язів та гострої ниркової недостатності. Одночасний прийом цитарабіну у високих дозах при підготовці до трансплантації кісткового мозку призводить до підвищення частоти розвитку кардіоміопатії з наступним летальним кінцем.

Форма випуску: Рідкі лікарські форми. Розчин для ін'єкцій.

Загальні характеристики. Склад:

Діюча речовина: циклофосфану (циклофосфаміду) стерильного у перерахунку на 100 % речовину 200 мг.

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксо-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі з його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду ґрунтується на його взаємодії між його алкілуючими метаболітами та ДНК. Це алкілування призводить до розриву та зчеплення поперечних зв'язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через фазу G2 уповільнюється. Цитотоксична дія не характерна для фази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу. Не можна виключати взаємну протидію, особливо з цитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також іншими алкілантами.

Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Після одноразової внутрішньовенної ін'єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові, але рівні, що визначаються в плазмі крові, можуть бути наявні до 72 годин. Період напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих та 4 години – для дітей. Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. Рівні в крові після внутрішньовенного та перорального дозування біоеквівалентні.
Фармацевтичні властивості.
Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Показання до застосування:

Циклофосфан® застосовується для моно- або при лікуванні:
- лейкозів: гострих або хронічних лімфобластних/лімфоцитарних та мієлоїдних/мієлогенних лейкозів;
- злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз), неходжкінських лімфом;
- великих з наявністю метастазів або без них: яєчника, рак яєчок, дрібноклітинний, саркома Юінга, у дітей, остеосаркома;
- прогресуючих «аутоімунних захворюваннях», таких як ревматоїдний, псоріатичний (наприклад з нефротичним синдромом), певні типи (наприклад з нефротичним синдромом), гравіс, аутоімунна гемолітична, хвороба холодових аглютинінів, гранулематоз Вегенера. Циклофосфан® застосовується також для придушення імунітету при і для кондиціювання перед пересадкою кісткового мозку при тяжкій, гострому мієлоїдному та гострому лімфобластному лейкозах, хронічному мієлоїдному лейкозі.

Важливо!Ознайомся з лікуванням

Спосіб застосування та дози:

внутрішньовенна інфузія. Препарат може призначати лише досвідчений онколог. Дозування слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта. Наступні рекомендації щодо дозування можуть використовуватись для монотерапії циклофосфамідом. При сумісному призначенні інших цитостатиків подібної токсичності може знадобитися зниження дози або продовження пауз при лікуванні препаратом.
Якщо не призначено інше, рекомендуються такі дозування:
- для безперервного лікування дорослих та дітей – від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щодня (еквівалентно від 120 до 240 мг/кг2 площі поверхні тіла);
- для переривчастої терапії дорослих та дітей – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентно від 400 до 600 мг/м2 площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;
- для переривчастої терапії дорослих та дітей з високою дозою – від 20 до 40 мг/кг (еквівалентно від 800 до 1600 мг/м2 площі поверхні тіла), або з ще більшою дозою
(наприклад, при кондиціювання перед пересадкою кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.
Приготування розчину
Безпосередньо перед застосуванням до одного флакона з дозуванням 200 мг додають 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється відразу і повністю, рекомендується дати постояти флакон кілька хвилин. Розчин придатний для внутрішньовенного призначення, причому краще проводити введення у вигляді внутрішньовенної інфузії. При короткочасному внутрішньовенному введенні розчин Циклофосфану додають до розчину Рінгера, 0,9 % розчину натрію хлориду або розчину глюкози до загального обсягу близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2 годин, залежно від обсягу.
Лікувальні цикли при переривчастій терапії можуть повторюватися кожні 3-4 тижні. Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосування комбінації хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров'я пацієнта, лабораторних показників та відновлення кількості формених елементів крові.
Спеціальні рекомендації щодо дозування
Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів із пригніченням функції кісткового мозку:
- лейкоцитів > 4000 мкл, а тромбоцитів > 100000 мкл – 100 % від запланованої дози;
- лейкоцитів 4000-2500 мкл, а тромбоцитів 100000-50000 мкл – 50 % дози;
- лейкоцитів< 2500 мкл, а тромбоцитов < 50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отельного решения.
Застосування у комбінації з іншими речовинами, що пригнічують кровообіг, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичності лікарських препаратів за кількісним складом формених елементів крові на початку циклу та регулюванням дози за мінімальним рівнем цитостатичних речовин. Рекомендації щодо добору дози для пацієнтів з печінковою недостатністю Тяжка печінкова недостатність потребує зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25% при вмісті в сироватці білірубіну від 31 до 5 мг/100 мл.
Рекомендації щодо добору дози у пацієнтів з нирковою недостатністю
Рекомендується зниження дози на 50% при швидкості гломерулярного фільтрування на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму діалізом.
Діти та підлітки
Дозування – відповідно до прийнятого плану лікування; рекомендації щодо підбору дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі ж, як і для дорослих пацієнтів.
Пацієнти похилого віку та фізично ослаблені пацієнти
Загалом, зважаючи на підвищену частоту випадків зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також наявність супутніх захворювань та застосування іншої медикаментозної терапії, добір дози для цієї групи пацієнтів слід проводити з обережністю.

Особливості застосування:

Застосовувати лише за призначенням та під суворим контролем лікаря! Перед початком лікування необхідно усунути можливі перешкоди для виведення сечі із сечовивідних шляхів, санувати можливі інфекції (цистити). З боку системи крові та лімфатичної системи. Слід очікувати серйозного пригнічення функції кісткового мозку, особливо у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або радіотерапії, а також у пацієнтів з порушеною нирковою функцією. Тому для всіх пацієнтів під час лікування показаний постійний гематологічний контроль із регулярним підрахунком формених елементів крові. Підрахунок лейкоцитів та тромбоцитів, а також визначення вмісту гемоглобіну слід проводити перед кожним введенням препарату, а також із певними інтервалами. У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: на початку курсу лікування – з інтервалом 5-7 днів, якщо їх кількість знижується до< 3000 в мм3, то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ
крові раз на два тижні. Без необхідності Циклофосфан® не можна призначати пацієнтам при кількості лейкоцитів менше 2500/мкл та/або кількості тромбоцитів менше 50 000/мкл. У разі агранулоциторної гарячки та/або необхідно профілактично призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів. З боку імунної системи. Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на , з хронічною нирковою або печінковою недостатністю, також вимагають особливої ​​уваги. Загалом Циклофосфан®, як і інші цитостатики, слід застосовувати з обережністю
при лікуванні ослаблених пацієнтів та людей похилого віку, а також після проведення радіотерапії. З боку нирок та сечовидільної системи. Перед початком лікування слід звернути увагу на стан сечовидільної системи. Відповідне лікування уропротектором уромитексаном, а також прийом достатньої кількості рідини може суттєво знизити частоту та тяжкість токсичного впливу препарату. Важливе регулярне спорожнення сечового міхура.
Якщо при лікуванні Циклофосфаном відзначається поява з мікро- або макрогематурією, терапію препаратом слід припинити до нормалізації стану. Пацієнти, які страждають на захворювання нирок, під час лікування Циклофосфаном® вимагають ретельного догляду. Кардіальні порушення. Є дані про посилення кардіотоксичного ефекту Циклофосфану у пацієнтів після попередньої радіотерапії області серця та/або супутнього лікування антрациклінами або пентостатином. Слід пам'ятати необхідність регулярних перевірок електролітного складу крові, приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі. Шлунково-кишкові розлади. З метою зменшення частоти та тяжкості таких ефектів, як і необхідно призначати протиблювотні препарати. Алкоголь може посилювати ці побічні явища, тому пацієнтам, які отримують лікування Циклофосфаном, слід рекомендувати відмовитися від прийому алкоголю. Для зниження частоти появи необхідно приділяти увагу гігієні
порожнини рота.
З боку гепатобіліарної системи. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід лише після ретельної оцінки у кожному конкретному випадку. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду. Зловживання алкоголем може збільшити ризик розвитку печінкової дисфункції. Розлади репродуктивної системи/генетичні розлади. Лікування Циклофосфаном® може викликати у чоловіків та жінок генетичні аномалії. Тому під час лікування препаратом та протягом шести місяців після його закінчення необхідно уникати вагітності. Протягом цього часу сексуально активні чоловіки та жінки повинні застосовувати ефективні методи контрацепції. У чоловіків лікування може підвищувати ризик розвитку незворотного, тому вони повинні бути обізнані про необхідність збереження сперми до початку лікування. Загальні порушення/порушення на місці введення. Оскільки цитостатичний ефект Циклофосфану® визначається після його біоактивації, що відбувається у печінці, ризик пошкодження тканин при ненавмисному паравенозному введенні розчину препарат незначний. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти рівень цукру в крові для того, щоб своєчасно відкоригувати протидіабетичну терапію. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи роботі з іншими механізмами. Внаслідок можливості виникнення побічних ефектів при застосуванні Циклофосфану® лікар повинен попередити пацієнта про необхідність дотримання обережності під час керування автотранспортом або заняття потенційно небезпечними видами діяльності, які потребують підвищеної уваги.

Побічна дія:

У пацієнтів, які отримують Циклофосфан®, в залежності від дозування можуть виникнути наступні побічні реакції, які в більшості випадків є оборотними. Інфекції та інвазії. Зазвичай важке пригнічення кісткового мозку може призвести до агранулоцитарної лихоманки та вторинних інфекцій типу пневмонії, що прогресує (інфекції, що загрожують життю), які в поодиноких випадках можуть закінчуватися летально. Порушення імунної системи. Рідко можуть бути реакції гіперчутливості, що супроводжуються висипаннями, ознобом, гарячкою, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою, набряком, припливом крові і зниженням артеріального тиску. У поодиноких випадках анафілактоїдні реакції можуть прогресувати до .
З боку системи крові та лімфатичної системи. Залежно від дозування можуть відзначатися різні форми пригнічення кісткового мозку, такі як лейкопенія. з підвищеним ризиком та анемії. Слід брати до уваги, що тяжке пригнічення кісткового мозку може призвести до агранулоцитарної лихоманки та розвитку вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій. Мінімальна кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається протягом 1-го та 2-го тижня лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, а картина крові
нормалізується зазвичай через 20 днів після початку лікування. Анемія зазвичай може розвинутись лише після кількох циклів лікування. Найбільш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати у пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю. Одночасне лікування з іншими речовинами, що пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання доз для цитотоксичності лікарських засобів за кількісним складом крові на початку циклу лікування та регулюванням доз за найнижчими рівнями цитостатичних речовин.
З боку нервової системи. У поодиноких випадках повідомлялося про нейротоксичні реакції, такі як парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, а також про невропатичний біль, порушення смаку та судоми.
З боку травного тракту. Такі побічні реакції як нудота та блювання є дуже частими та дозозалежними. Середні та тяжкі форми їх проявів спостерігаються приблизно у 50% пацієнтів. і запалення слизових оболонок від стоматиту до утворення виразок відзначаються з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічний коліт, гострий панкреатит. В окремих випадках повідомлялося про . У разі нудоти та
блювання іноді може розвинутися дегідратація. Повідомлялося про поодинокі випадки абдомінального болю через шлунково-кишкові розлади.
З боку гепатобіліарної системи. Рідко повідомлялося про порушення функції печінки (підвищення рівня сироваткових трансаміназ, гамма-глутаміл-транспептидази, лужної фосфатази, білірубіну).
Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен відмічався приблизно у 15-50% пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду разом з бусульфаном або опроміненням всього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення відзначалося у пацієнтів з апластичною анемією, які отримували лише високі дози Циклофосфану. Синдром зазвичай розвивається через 1-3 тижні після трансплантації і проявляється різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією та портальною гіпертензією. Дуже рідко може розвинутись печінкова. Відомими факторами ризику, які сприяють розвитку у пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є порушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами в сукупності з хіміотерапією високими дозами, і особливо якщо елементом терапії, що кондиціонує, є алкілуюча сполука бісульфан.
З боку нирок та сечовидільної системи. Після виділення сечі метаболіти циклофосфаміда викликають зміни сечовидільної системи, а саме в сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія та макрогематурія є найбільш поширеними дозозалежними ускладненнями при лікуванні Циклофосфаном® та вимагають відміни терапії. Цистити розвиваються дуже часто, спочатку вони стерильні, але може виникнути вторинне інфікування. Також відзначалися набряк стінок сечового
міхура, кровотечі із клітинної кулі, інтерстиціальне запалення з фіброзом, а іноді – склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у разі порушення функції нирок в анамнезі) є не частою побічною реакцією при застосуванні у високих дозах. Лікування уромітексаном або прийом великої кількості рідини можуть знизити частоту та тяжкість уротоксическіх побічних реакцій. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити з летальними наслідками. Можуть спостерігатися гостра або хронічна, токсична, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок в анамнезі.
З боку репродуктивної системи. Через анкілюючу дію циклофосфамід рідко може викликати (іноді необоротне) і призводити до азооспермії та/або стійкою. Зрідка відзначалися порушення овуляції. В окремих випадках повідомлялося про аменорею та зниження рівня жіночих статевих гормонів.
З боку серцево-судинної системи. Кардіотоксичність: від незначних змін артеріального тиску, змін ЕКГ, аритмій, до вторинної зі зниженою функцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю, які в окремих випадках можуть спричинити летальний кінець.
Клінічні симптоми кардіотоксичності можуть проявлятися, наприклад, у вигляді болю в грудях та нападами. Зрідка повідомлялося про вентрикулярну, суправентрикулярну. Дуже рідко при терапії циклофосфаном можуть розвиватися фібриляція передсердь або шлуночків, а також. У дуже рідкісних випадках повідомлялося про міокардит, перикардит та інфаркт міокарда.
Кардіотоксичність особливо посилюється після застосування препарату у високих дозах (120-240 мг/кг маси тіла) та/або при комбінованому його застосуванні з іншими кардіотоксичними препаратами, наприклад, антрациклінами або пентостатином. Посилення кардіотоксичності може виникати після попередньої радіотерапії області серця.
З боку органів дихання. , або що призводить до . Дуже рідко може розвинутись облітеруючий ендофлебіт легень, іноді як ускладнення. Дуже рідко повідомлялося про токсичний набряк легень, легенів та плевральний випот. В окремих випадках можуть розвиватися і інтерстеціальна, що минають інтерстеціальний, також повідомлялося про респіраторний дистрес-синдром і респіраторну недостатність з летальним результатом. Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Як і завжди при цитостатичному лікуванні, застосування Циклофосфану супроводжується ризиком розвитку вторинних пухлин та їх попередників як пізніх ускладнень.
Підвищується ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати у гострих лейкозах. Дослідження на тваринах показали, що загрозу можна значно зменшити шляхом відповідного застосування уромітексану. У поодиноких випадках повідомлялося про синдром розпаду пухлин внаслідок швидкої відповідної реакції великих, чутливих до хіміотерапії пухлин.
З боку шкіри та її придатків/алергічні реакції. Вогнищева алопеція, яка є частою побічною реакцією (може прогресувати до тотального облисіння), має, як правило, зворотний характер. Повідомлялося про випадки зміни пігментації шкіри долонь, нігтів та пальців рук, а також підошв; дерматити, що виявляються запаленням шкіри та слизових оболонок. Синдром еритродизестії (відчуття поколювання в долонях та підошвах, аж до сильного болю). Дуже рідко, після
радіаційної терапії та подальшого лікування циклофосфамідом повідомлялося про загальне роздратування та еритему на опроміненій області (променевої). У поодиноких випадках – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний, лихоманка, шок.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. М'язова слабкість, .
З боку ендокринної системи та обміну речовин. Дуже рідко – СНСАГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону), синдром Шварц-Барттера з гіпонатріємією та затримкою виведення рідини, а також відповідними симптомами (сплутаність свідомості). В окремих випадках повідомлялося про анорексію, рідко про зневоднення та дуже рідко – про затримку виведення рідини та гіпонатріємію. Порушення з боку органів зору. Погіршення зору. Внаслідок реакції підвищеної гусливості дуже рідко повідомлялося про такі симптоми як і припухлість повік. Судинні порушення. Основне захворювання може викликати деякі рідкісні ускладнення, такі як і периферична ішемія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітично-уремічний синдром; частота
даних ускладнень може збільшуватись при хіміотерапії циклофосфамідом. Загальні розлади. Гарячка при лікуванні циклофосфаном – дуже часта побічна реакція в умовах розвитку гіперчутливості або нейтропенії (асоційованої з інфекцією). Астенічні стани, загальна слабкість – часті ускладнення у онкологічних хворих. Дуже рідко внаслідок екстравазації можуть спостерігатися реакції у місці введення препарату у вигляді еритеми, запалення або .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

При одночасному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду може посилюватись гіпоглікемічний ефект під дією сульфонілуреази, так само як і пригнічення функції кісткового мозку. Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів. Фторхінолонові антибіотики (типу ципрофлоксацину), які приймалися до початку лікування циклофосфамідом (особливо при кондиціонуванні перед пересадкою кісткового мозку), можуть знижувати ефект препарату і цим призводити до рецидиву основного захворювання.
Оскільки циклофосфамід має імуносупресивну дію, слід очікувати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін'єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, індукованою вакциною. Якщо одночасно застосовуються деполяризуючі препарати, що розслабляють м'язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази. Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду та до затримки метаболізації.
Лікування антрациклінами, пентостатином та трастузумабом може посилювати потенційну кардіотоксичність препарату. Інтенсифікація кардіотоксичного ефекту може спостерігатися також після попередньої радіотерапії області серця. Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки в одному випадку спостерігалася затримка рідини. Оскільки в грейпфруті міститься сполука, яка здатна послабити дію циклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік. У тварин з пухлинами відзначалося зниження протипухлинної активності при вживанні етанолу (алкоголю) та одночасному лікуванні низькими дозами перорального циклофосфаміду.
Окремі повідомлення свідчать про підвищений ризик легеневої токсичності (пневмонія, альвеолярний фіброз) у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, що включає циклофосфамід та G-CSF або GM-CSF. Можлива взаємодія з азатіоприном, що може призвести до некрозу печінки, зазначалося у трьох пацієнтів після введення циклофосфаміду, якому передувало лікування азатіоприном.
Відомо, що азольні протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол) пригнічують ензими цитохрому Р450, які метаболізують циклофосфамід. Повідомлялося про більш високий вплив токсичних метаболітів циклофосфаміду серед пацієнтів, які лікувалися ітраконазолом. У пацієнтів, які отримують високі дози циклофосфаміду, менш ніж через 24 години після лікування високими дозами бусульфану, може відзначатися нижчий кліренс та триваліший період напіввиведення циклофосфаміду. Це може призводити до підвищення частоти венооклюзійної хвороби та запалення слизової оболонки (мукоциту).
Концентрація циклоспорину в сироватці пацієнтів, які отримували циклофосфамід та циклоспорин у комбінації, виявилася нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували лише циклоспорин. Це може спричинити підвищення частоти хвороби «трансплантат проти господаря». Введення високої дози циклофосфаміду та цитарабіну в один і той же день (з дуже коротким часовим інтервалом) посилюватиме кардіальну токсичність, беручи до уваги кардіальну токсичність кожної активної речовини. Повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та циклофосфамідом (у високій дозі), що виявлялося у зниженні AUCs для циклофосфаміду. Повідомлялося про сильне пригнічення біоактивації циклофосфаміду тіотепою в режимі високодозової хіміотерапії, коли тіотепа вводилася за годину до циклофосфаміду. Визначення послідовності та термінів введення цих двох компонентів може мати критичне значення.

Протипоказання:

Відома підвищена чутливість до циклофосфаміду;
- тяжкі порушення функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами/або радіотерапією);
- Запалення сечового міхура (цистит);
- затримка сечовиділення;
- Активні інфекції.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Циклофосфан протипоказаний у період вагітності. При життєво важливих показаннях для
застосування Циклофосфану® у перші 3 місяці вагітності необхідно вирішити питання про
переривання вагітності. У майбутньому, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношувати плід, хіміотерапія може проводитися тільки після повідомлення хворого про можливе
ризик тератогенних ефектів. Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, годування груддю під час лікування слід припинити.
Діти. Рекомендації щодо підбору дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі ж, як і для дорослих пацієнтів.
Особливі заходи безпеки. При застосуванні Циклофосфану® та приготуванні розчину необхідно дотримуватись правил техніки безпеки при роботі з цитотоксичними речовинами.

Передозування:

Оскільки жоден специфічний антидот не відомий, слід дотримуватись особливої ​​обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу, тому під час передозування показаний швидкий . Кліренс діалізу 78 мл/хв був вирахований із концентрації циклофосфаміду, який не метаболізувався в діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить
приблизно 5-11 мл/хв). Інші джерела повідомляли про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72% введеної дози циклофосфаміду знайшли в діалізаті. При передозуванні серед інших реакцій слід очікувати пригнічення функції кісткового мозку, частіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідний ретельний контроль показників крові та стану пацієнта. При розвитку нейтропенії слід проводити заходи щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. З появою тромбоцитопенії слід забезпечити поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вживати заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексону.

Умови зберігання:

Термін зберігання. 3 роки. В оригінальній упаковці за температури не вище 10 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови відпустки:

За рецептом

Упаковка:

По 200 мг у флаконі, по 40 флаконів поміщають у коробку групової упаковки.

Циклофосфан ® застосовується для моно- або поліхіміотерапії при лікуванні:

• лейкозів: гострих або хронічних лімфобластних/лімфоцитарних та мієлоїдних/мієлогенних лейкозів;
• злоякісних лімфом хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз), неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;
• великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: рак яєчника, рак яєчок, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легень, нейробластоми, саркоми Юінга, рабдоміосаркома у дітей, остеосаркома;
• прогресуючих «аутоімунних захворювань», таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад з нефротичним синдромом), міастенія гравіс , гранулематоз Вегенера.

Циклофосфан ® застосовується також як засіб придушення імунітету при трансплантації органів та для кондиціювання перед пересадкою кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії, гострій мієлоїдній та гострій лімфобластний лейкоз, хронічній мієлоїдній лейкемії.

Протипоказання

• відома підвищена чутливість до циклофосфаміду;
• тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед цим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією)
• запалення сечового міхура (цистит)
• затримка сечовипускання
• активні інфекції.

Спосіб застосування та дози

Інфузія. Препарат може призначати лише досвідчений онколог. Дозування слід вибирати індивідуально для кожного пацієнта.

Наступні рекомендації щодо дозування можна застосовувати для монотерапії циклофосфамідом. При сумісному призначенні інших цитостатиків подібної токсичності може знадобитися зниження дози або збільшення пауз при лікуванні препаратом.

• для безперервного лікування дорослих та дітей – від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щодня (еквівалентно від 120 до 240 мг/м 2 площі поверхні тіла)
• для переривчастого лікування дорослих та дітей – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентно від 400 до 600 мг/м 2 площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів
• для переривчастого лікування дорослих та дітей з високою дозою – від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентно від 800 до 1600 мг/м 2 площі поверхні тіла), або з ще більшою дозою (наприклад, при кондиціонуванні перед пересадкою кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

приготування розчину

Безпосередньо перед застосуванням до одного флакона з дозуванням 200 мг додають 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється відразу і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

Розчин придатний для внутрішньовенного застосування, при цьому найкраще вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії. При короткочасному введенні розчин Циклофосфану додають до розчину Рінгера, 0,9% розчину натрію хлориду або розчину глюкози до загального обсягу приблизно 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2 години, залежно від обсягу.

Лікувальні цикли при переривчастій терапії можуть повторюватися кожні 3-4 тижні.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованої комбінації хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров'я пацієнта, лабораторних показників та відновлення кількості формених елементів крові.

• лейкоцитів > 4000 мкл, а тромбоцитів > 100000 мкл – 100% від запланованої дози
• лейкоцитів 4000-2500 мкл, а тромбоцитів 100000-50000 мкл – 50% дози
• лейкоцитів<2500 мкл, а тромбоцитов <50000 мкл - подбор дозы до нормализации показателей или принятия отдельного решения.

Застосування у комбінації з іншими речовинами, що пригнічують кровотворення, потребує корекції дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом формених елементів крові на початку циклу та регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.

Тяжка печінкова недостатність потребує зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25% при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Діти та підлітки

Дозування – відповідно до прийнятого плану лікування; рекомендації щодо підбору дози та застосування препарату у дітей та підлітків такі ж як і для дорослих пацієнтів.

Пацієнти похилого віку та фізично ослаблені пацієнти

Загалом, враховуючи підвищену частоту випадків зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також наявність супутніх захворювань та застосування іншої медикаментозної терапії, добір дози для цієї групи пацієнтів слід здійснювати з обережністю.

Побічні реакції

У пацієнтів, які отримують Циклофосфан, залежно від дозування можуть виникати такі побічні реакції, в більшості випадків є оборотними.

Інфекції та інвазії. Зазвичай важке пригнічення кісткового мозку може призвести до агранулоцитарної лихоманки та вторинних інфекцій на кшталт пневмонії, що прогресує в сепсис (інфекції, що загрожують життю), які в поодиноких випадках можуть закінчуватися летально.

З боку імунної системи. Рідко можуть бути реакції гіперчутливості, що супроводжуються висипаннями, ознобом, лихоманкою, тахікардією, бронхоспазмом, задишкою, набряком, припливом крові і зниженням артеріального тиску. У поодиноких випадках анафілактоїдні реакції можуть прогресувати до анафілактичного шоку.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Залежно від дозування можуть спостерігатися різні форми пригнічення кісткового мозку, такі як лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія з підвищеним ризиком кровотечі та анемія. Слід враховувати, що тяжке пригнічення кісткового мозку може призводити до агранулоцитарної лихоманки та розвитку вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій. Мінімальна кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається протягом 1-го та 2-го тижня лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, а картина крові нормалізується, як правило, через 20 днів після початку лікування. Анемія зазвичай може розвинутись лише після кількох циклів лікування. Найбільш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати у пацієнтів, перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або променевої терапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Одночасне лікування з іншими речовинами, що пригнічують кровотворення, потребує корекції дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання доз для цитотоксичності лікарських засобів за кількісним складом крові на початку циклу лікування та регулюванням дозування за найнижчими рівнями цитостатичних речовин.

З боку нервової системи. У поодиноких випадках повідомлялося про нейротоксичні реакції, такі як парестезії, периферична нейропатія, полінейропатія, а також про невропатичний біль, порушення смаку та судоми.

З боку травного тракту. Такі побічні реакції, як нудота та блювання дуже частими і залежать від дози. Середні та тяжкі форми їх проявів спостерігаються приблизно у 50% пацієнтів. Анорексія, діарея, запор та запалення слизових оболонок від стоматиту до утворення виразок відзначаються з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічний коліт, гострий панкреатит. В окремих випадках повідомлялося про шлунково-кишкову кровотечу. У разі нудоти та блювання іноді може розвинутися дегідратація. Повідомлялося про поодинокі випадки абдомінального болю через шлунково-кишкові розлади.

З боку травної системи. Рідко повідомлялося про порушення функції печінки (підвищення рівня сироваткових трансаміназ, гамма-глутаміл-транспептидази, лужної фосфатази, білірубіну).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен відзначався приблизно у 15-50% пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду у поєднанні з бусульфаном або опроміненням всього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення відзначалося у пацієнтів з апластичною анемією, які отримували лише високі дози Циклофосфану. Синдром зазвичай розвивається через 1-3 тижні після трансплантації і проявляється різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією та портальною гіпертензією. Дуже рідко може розвинутись печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, які сприяють розвитку у пацієнта облітеруючого ендофлебіт печінкових вен, є наявність порушення функції печінки, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з хіміотерапією високими дозами, і особливо якщо елементом кондиції є алкілуючі з'єднання бусульфан.

З боку нирок та сечовидільної системи. Після виділення із сечею метаболіти циклофосфаміду викликають зміни у сечовидільній системі, а саме у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія та макрогематурія є найбільш поширеними дозозалежними ускладненнями при лікуванні Циклофосфаном ® та вимагають відміни терапії. Цистити розвиваються дуже часто, спочатку вони стерильні, але може виникнути вторинне інфікування. Також відзначалися набряк стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальне запалення з фіброзом, а іноді – склероз сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є нечасто побічною реакцією при застосуванні у високих дозах.

Лікування уромітексану або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту та тяжкість уротоксичних побічних реакцій.

В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити з летальним кінцем. Можуть спостерігатися гостра або хронічна ниркова недостатність, токсична нефропатія, особливо у пацієнтів з порушенням ниркової функції в анамнезі.

З боку репродуктивної системи. Через анкілуючу дію циклофосфамід рідко може спричинити порушення сперматогенезу (іноді необоротне) та призвести до азооспермії та/або стійкої олігоспермії. Рідко спостерігалися порушення овуляції. В окремих випадках повідомлялося про аменорею та зниження рівня жіночих статевих гормонів.

З боку серцево-судинної системи. Кардіотоксичність від незначних змін артеріального тиску, змін ЕКГ, аритмії, до вторинної кардіоміопатії зі зниженою функцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю, в окремих випадках можуть спричинити летальний кінець. Клінічні симптоми кардіотоксичності можуть проявлятися, наприклад, у вигляді болю в грудях та нападами стенокардії. Зрідка повідомлялося про шлуночкову, суправентрикулярну аритмію. Дуже рідко при терапії циклофосфан можуть розвиватися фібриляція передсердь або шлуночків, а також зупинка серця. У дуже поодиноких випадках повідомлялося про міокардит, перикардит та інфаркт міокарда. Кардіотоксичність особливо посилюється після застосування препарату у високих дозах (120-240 мг/кг маси тіла) та/або при комбінованому його застосуванні з іншими кардіотоксичними препаратами, наприклад, антрациклінами або пентостатином. Посилення кардіотоксичності може виникати після попередньої радіотерапії області серця.

З боку органів дихання. Бронхоспазм, задишка чи кашель, призводить до гіпоксії. Дуже рідко може розвинутись облітеруючий ендофлебіт легень, іноді як ускладнення фіброзу легень. Дуже рідко повідомлялося про токсичний набряк легень, легеневу гіпертензію, емболію легень та плевральний випіт. В окремих випадках можуть розвиватися пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз, також повідомлялося про респіраторний дистрес-синдром та респіраторну недостатність з летальним результатом.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Як і завжди при цитостатичне лікування, застосування Циклофосфану супроводжується ризиком розвитку вторинних пухлин та їх попередників як пізніх ускладнень. Підвищується ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, що частково можуть прогресувати у гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного застосування уромітексану. У поодиноких випадках повідомлялося про синдром розпаду пухлин внаслідок швидкої реакції у відповідь великих, чутливих до хіміотерапії пухлин.

З боку шкіри та її похідних/алергічні реакції. Вогнищева алопеція, що є частою побічною реакцією (може прогресувати до повного облисіння), має, як правило, оборотний характер. Повідомлялося про випадки зміни пігментації шкіри долонь, нігтів та пальців рук, а також підошов; дерматити, що виражаються запаленням шкіри та слизових оболонок. Синдром еритродизестії (відчуття поколювання в долонях та підошвах, аж до сильного болю). Дуже рідко, після радіаційної терапії та подальшого лікування циклофосфамідом повідомлялося про загальне подразнення та еритема на опроміненій ділянці (променевий дерматит). У поодиноких випадках – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, лихоманка, шок.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. М'язова слабкість, рабдоміоліз.

З боку ендокринної системи та обміну речовин. Дуже рідко – СНСАГ (синдром неадекватної секреції АДГ), синдром Шварц-Барттера з гіпонатріємією та затримкою виведення рідини, а також відповідними симптомами (сплутаність свідомості, судоми). В окремих випадках повідомлялося про анорексію, рідко про зневоднення та дуже рідко – про затримку виведення рідини та гіпонатріємії.

З боку органів зору. Погіршення зору. В результаті реакції підвищеної чутливості дуже рідко повідомлялося про такі симптоми як кон'юнктивіт та припухлість повік.

Судинні порушення. Основне захворювання може викликати певні дуже рідкісні ускладнення, такі як тромбоемболія та периферична ішемія, ДВЗ або гемолітичний уремічний синдром; частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії циклофосфамідом.

Загальні розлади. Гарячка при лікуванні циклофосфаном – дуже часта побічна реакція в умовах розвитку гіперчутливості або нейтропенії (асоційованої з інфекцією). Астенічні стани, нездужання – часті ускладнення у онкологічних хворих. Дуже рідко внаслідок екстравазації можуть спостерігатися реакції у місці введення препарату у вигляді еритеми, запалення або флебіту.

Передозування

Оскільки жоден специфічний антидот циклофосфаміду невідомий, слід дотримуватись особливої ​​обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму діалізом, тому при передозуванні показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений за концентрацією циклофосфаміду, що не метаболізувався у діалізах (нормальний нирковий кліренс становить приблизно 5-11 мл/хв). Інші джерела повідомляють про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72% введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізі. При передозуванні серед інших реакцій слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкопенія. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідний ретельний контроль показників крові та стану пацієнта. При розвитку нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. У разі виникнення тромбоцитопенії слід забезпечити поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексону.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Циклофосфан протипоказаний у період вагітності. При життєво важливих показаннях до застосування Циклофосфану в перші 3 місяці вагітності необхідно вирішити питання про переривання вагітності.

Надалі, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапія може наводитися тільки після повідомлення хворого про можливий ризик тератогенних ефектів.

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, годування груддю під час лікування слід припинити.

Діти

Особливі заходи безпеки

При застосуванні Циклофосфану ® та приготуванні розчину необхідно дотримуватись правил техніки безпеки при роботі з цитотоксичними речовинами.

Особливості застосування

Застосовувати тільки за призначенням та під контролем лікаря!

Перед початком лікування необхідно усунути можливі перешкоди для виведення сечі із сечовивідних шляхів, порушення електролітного балансу, санувати можливі інфекції (цистити).

З боку системи крові та лімфатичної системи. Слід очікувати серйозного пригнічення функції кісткового мозку, особливо у пацієнтів, перед цим лікували за допомогою хіміо- та/або радіотерапії, а також у пацієнтів із порушеною функцією нирок. Тому для всіх пацієнтів під час лікування показаний постійний гематологічний контроль із регулярним підрахунком формених елементів крові. Підрахунок лейкоцитів та тромбоцитів та визначення вмісту гемоглобіну слід здійснювати перед кожним введенням препарату, а також із певними інтервалами. У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5-7 днів, якщо їх кількість знижується до<3000 в мм 3 , то раз в два дня или ежедневно. При длительном лечении обычно достаточно проводить анализ крови раз в две недели. Без крайней необходимости Циклофосфан ® нельзя назначать пациентам при количестве лейкоцитов менее 2500 / мкл и / или числа тромбоцитов менее 50 000 / мкл.

У разі агранулоцитарної лихоманки та/або лейкопенії необхідно профілактично призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати.

Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

З боку імунної системи. Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад, хворі на цукровий діабет, хронічну ниркову або печінкову недостатність також потребують особливого догляду.

Загалом Циклофосфан, як і інші цитостатики, слід застосовувати з обережністю при лікуванні ослаблених пацієнтів та пацієнтів похилого віку, а також після проведення радіотерапії.

З боку нирок та сечовидільної системи. Перед початком лікування слід звернути увагу на стан сечовидільної системи.

Відповідне лікування уропротектором уромитексану, а також прийом достатньої кількості рідини може помітно знизити частоту та тяжкість токсичної дії препарату. Важливим є регулярне вивільнення сечового міхура.

Якщо при лікуванні Циклофосфаном ® спостерігається поява циститу з мікро або макрогематурією, препарат слід припинити до нормалізації стану.

Пацієнти із захворюваннями нирок при лікуванні Циклофосфаном® потребують ретельного догляду.

Кардіальні порушення. Є свідчення посилення кардіотоксичного ефекту Циклофосфану у пацієнтів після попередньої радіотерапії області серця та/або супутнього лікування антрациклінами або пентостатином. Слід пам'ятати необхідність регулярних перевірок електролітного складу крові, приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Шлунково-кишкові розлади. Для зменшення частоти та тяжкості таких ефектів як нудота та блювання необхідно з метою профілактики призначати протиблювотні препарати. Алкоголь може посилювати ці побічні явища, тому пацієнтам, які отримують лікування Циклофосфаном, слід рекомендувати відмовитися від прийому алкоголю.

Для зниження частоти появи стоматиту слід приділяти увагу гігієні ротової порожнини.

З боку травної системи. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід лише після ретельної оцінки у кожному конкретному випадку. Такі пацієнти потребують пильного догляду. Зловживання алкоголем може підвищити ризик розвитку печінкової дисфункції.

Розлади репродуктивної системи/Генетичні розлади. Лікування Циклофосфаном може викликати у чоловіків і жінок генетичні аномалії. Тому під час лікування та протягом шести місяців після його закінчення слід уникати вагітності. Протягом цього часу поло активним чоловікам та жінкам необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції.

У чоловіків лікування може підвищити ризик розвитку безповоротної безплідності, тому їм. слід повідомити про необхідність збереження сперми на початок лікування.

Загальні розлади / Порушення у місці введення. Оскільки цитостатичний ефект Циклофосфану ® виявляється після його біоактивування, що відбувається у печінці, ризик пошкодження тканин при ненавмисному паралельному введенні розчину препарату є незначним.

У хворих на цукровий діабет, необхідно регулярно перевіряти рівень цукру в крові для того, щоб вчасно відкоригувати протидіабетичну терапію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами

Внаслідок можливості виникнення побічних ефектів при призначенні Циклофосфану® лікар повинен попередити пацієнта про необхідність дотримання обережності при керуванні автотранспортом або занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При одночасному призначенні алопуринолу або гідрохлортіазиду може посилюватись гіпоглікемічний ефект під впливом сульфонілуреази, так само як і пригнічення функції кісткового мозку.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може призвести до мікрососмальної індукції печінкових ферментів.

Фторхінолон антибіотики (на кшталт ципрофлоксацину), які приймалися до початку лікування циклофосфамідом (особливо при кондиціонуванні перед пересадкою кісткового мозку), можуть знижувати ефективність препарату і тим самим призводити до рецидиву основного захворювання.

Оскільки циклофосфамід має імуносупресивну дію, слід очікувати зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін'єкція з активованою вакциною може супроводжуватися інфекцією, індукованою вакциною.

Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслабляють м'язи (наприклад, галогеніди сукцинілхоліну), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду та до затримки метаболізму.

Лікування антрациклінами, пентостатином та трастузумабом може посилювати потенційну кардіотоксичність препарату. Інтенсифікація кардіотоксичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапії серця.

Одночасне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра затримка рідини.

Оскільки в грейпфруті міститься сполука, яка може послабити дію циклофосфаміду, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

У тварин з пухлинами спостерігалося зниження протипухлинної активності при споживанні етанолу (алкоголю) та одночасному лікуванні низькими дозами перорального циклофосфаміду.

Окремі повідомлення свідчать про підвищений ризик легеневої токсичності (пневмонія, альвеолярний фіброз) у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, включаючи циклофосфамід та G-CSF або GM-CSF.

Можлива взаємодія з азатіоприном, що призводить до некрозу печінки, спостерігалася у трьох пацієнтів після введення циклофосфаміду, якому передувало лікування азатіоприном.

Відомо, що азольні протигрибкові засоби (флуконазол, ітраконазол) пригнічують ферменти цитохрому Р450, що метаболізуються циклофосфамід. Повідомлялося про більш високий вплив токсичних метаболітів циклофосфаміду серед пацієнтів, які лікувалися ітраконазолом.

У пацієнтів, які отримують високі дози циклофосфаміду, менше, ніж через 24 години після лікування високими дозами, бусульфан може спостерігатися нижче за кліренс і тривалий період напіввиведення циклофосфаміду. Це може призводити до підвищення частоти венооклюзійної хвороби та запалення слизової оболонки (мукоцити).

Концентрація циклоспорину в сироватці пацієнтів, які отримували циклофосфамід та циклоспорин у комбінації, виявилася нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували лише циклоспорин. Це може спричинити підвищення частоти хвороби «трансплантат проти господаря».

Введення високої дози циклофосфаміду та цитарабіну в той же день (з дуже коротким часовим інтервалом) посилюватиме кардіальну токсичність, беручи до уваги кардіальну токсичність кожної активної речовини.

Повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та циклофосфамідом (у високій дозі), які виявлялися у зниженні AUCs для циклофосфаміду.

Повідомлялося про сильне пригнічення біоактивації циклофосфаміду Тіотепу в режимі високодозної хіміотерапії, коли тіотепа вводилася за одну годину до циклофосфаміду. Визначення послідовності та термінів введення цих двох компонентів може мати критичне значення.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі з його таутомерів – альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами та ДНК. Це алкілування призводить до розриву та зчеплення поперечних зв'язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через фазу G2 уповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною для фази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо з цитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також з іншими алкілантами.

Лікарська форма:  Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення.Склад:

Склад на 1 флакон:

активна речовина:циклофосфаміду моногідрат (у перерахунку на циклофосфамід) – 200 мг; допоміжні речовини- Ні.

Опис: Кристалічний порошок білого кольору без запаху. Фармакотерапевтична група:Протипухлинний засіб, що алкілює з'єднання.АТХ:  

L.01.A.A.01 Циклофосфамід

Фармакодинаміка:

Протипухлинний засіб алкілуючої дії, має також імунодепресивну дію. Є неактивною транспортною формою, що розпадається під дією фосфатази утворенням активного компонента безпосередньо в клітинах пухлини, "атакує" нуклеофільні центри білкових молекул, порушує синтез ДНК та РНК, блокує мітотичний поділ.

Фармакокінетика:

Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація метаболітів досягається через 2-3 години, концентрація препарату швидко зменшується в перші 24 години (у крові визначається протягом 72 годин). Біодоступність – 90 %. Об'єм розподілу – 0,6 л/кг. Зв'язок із білками плазми – 12-14 %, для деяких активних метаболітів – понад 60 %.

Метаболізується у печінці за участю ізоферменту CYP2C19. Період напіввиведення – до 7 год у дорослих, 4 год – у дітей.

Виводиться нирками у вигляді метаболітів – 60 %, у незмінному вигляді – 5-25 % і з жовчю. Можливе виведення препарату за допомогою діалізу.

Показання:

Дрібноклітинний рак легені, рак яєчників, рак молочної залози, рак шийки і тіла матки, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, нейробластома, ретинобластома, лімфогранулематоз, лімфосаркома, неходжкінські лімфоми, ретикулосаркома, остеогенна з і мієлолейкоз, гострі лімфобластний, мієлобластний та монобластний лейкози, пухлина Вільмса, саркома Юінга, грибоподібний мікоз, семинома яєчка; аутоімунні захворювання: ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системні захворювання сполучної тканини, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром; пригнічення реакції відторгнення трансплантату.

Протипоказання:

Підвищена чутливість до препарату, виражене порушення функції кісткового мозку (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія), цистит, затримка сечовипускання, активні інфекції, вагітність, період годування груддю.

З обережністю:

Декомпенсовані захворювання серця, печінки та нирок, адреналектомія, подагра (в анамнезі), нефроуролітіаз, пригнічення функції кісткового мозку, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, попередня хіміо- або променева терапія.

Вагітність та лактація:

При вагітності застосування циклофосфану протипоказане. При необхідності застосування препарату в період лактації грудне вигодовування слід припинити.

Спосіб застосування та дози:

Внутрішньовенно, внутрішньом'язово. Режим дозування встановлюється індивідуально, залежно від стадії захворювання, стану системи кровотворення.

Циклофосфамід входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі конкретного шляху введення режиму і доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Застосовують різні схеми лікування:

• 50-100 мг/м 2 щоденно протягом 2-3 тижнів;
• 100-200 мг/м 2 2 або 3 рази на тиждень протягом 3-4 тижнів;
• 600-750 мг/м 2 1 раз на 2 тижні;
• 1500-2000 мг/м 2 1 раз на 3-4 тижні до сумарної дози 6-14 г.

Розчини для ін'єкцій готують перед застосуванням.

Для приготування розчину 200 мг розчиняють у 10 мл води для ін'єкцій (не можна використовувати 0,9% розчин хлориду натрію). Курсова доза препарату – 8-14 г, потім переходять на підтримуюче лікування по 100-200 мг 2 рази на тиждень.

Побічні ефекти:

З боку органів кровотворення:лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Найбільш виражена лейкопенія та тромбоцитопенія спостерігається на 7-14 день лікування (відновлення показників – через 7-10 днів після припинення лікування).

З боку травної системи:нудота, блювання, анорексія, стоматит, дискомфорт або болі в абдомінальній ділянці, діарея або запор, геморагічний коліт, жовтяниця, порушення функції печінки, в т.ч. підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфотази, гіпербілірубінемія; при застосуванні високих доз циклофосфану у поєднанні з бусульфаном та тотальним опроміненням під час алогенної трансплантації кісткового мозку, а також при застосуванні високих доз у пацієнтів з апластичною анемією розвивається облітеруючий ендофлебіт печінкових вен (різке збільшення маси тіла, гепатомегалцея, аспатія синдром розвивається зазвичай через 1-3 тижні після трансплантації кісткового мозку.

З боку шкірних покривів: алопеція (оборотна після завершення лікування або під час тривалого лікування, волосся може відрізнятися за структурою та кольором), висипання на шкірі, пігментація шкіри, зміни нігтів, порушення регенерації.

З боку сечовидільної системи:геморагічний уретрит/цистит, некроз ниркових канальців (аж до смерті), фіброз сечового міхура (в т.ч. поширений) з супутнім циститом або без нього, атипові епітеліальні клітини сечового міхура в сечі. При застосуванні у високих дозах порушення функції нирок, гіперурикемія, нефропатія (на фоні гіперурикемії).

З боку серцево-судинної системи:кардіотоксичність (при введенні доз 4,5-10 г/кв.м або 120-270 мг/кг протягом кількох днів у складі інтенсивної комбінованої цитостатичної та іншої терапії при трансплантації органів), у т.ч. виражена серцева недостатність (в т.ч. з летальним кінцем) на тлі геморагічного міокардиту.

З боку дихальної системи:інтерстиціальний легеневий фіброз (при тривалому введенні високих доз)

З сторони репродуктивної системи:порушення оогенезу та сперматогенезу, (стерильність може мати незворотний характер), аменорея (зворотна протягом декількох місяців після припинення терапії), оліго- або азооспермія (пов'язана з підвищенням концентрації гонадотропінів при нормальній секреції тестостерону, в деяких випадках оборотна через кілька років після курсу) ), атрофія яєчок (різного ступеня).

Алергічні реакції:висипання на шкірі, кропив'янка, свербіж шкіри, рідко - анафілактичні реакції; можлива перехресна чутливість з іншими алкілуючі сполуки.

Інші:розвиток тяжких інфекцій; синдром, подібний до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону; припливи крові до шкіри обличчя або гіперемія обличчя; головний біль; підвищена пітливість; розвиток вторинних злоякісних пухлин

Передозування:

Симптоми:нудота, блювання, виражена депресія кісткового мозку, лихоманка, синдроми дилатаційної кардіоміопатії, поліорганної недостатності, геморагічний цистит та ін кровотечі.

Лікування:симптоматична терапія, призначення протиблювотних засобів, при необхідності – переливання компонентів крові, введення стимуляторів кровотворення, антибіотиків широкого спектру дії, вітамінотерапія (внутрішньом'язово 0,05 г).

Взаємодія:

При одночасному застосуванні циклофосфан може посилювати дію гіпоглікемічних препаратів.

Циклофосфан посилює кардіотоксичну дію цитарабіну, доксорубіцину та даунорубіцину.

Одночасний прийом цитарабіну у високих дозах під час підготовки до трансплантації кісткового мозку призводить до підвищення частоти розвитку кардіоміопатії з наступним смертельним наслідком.

При одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами можлива зміна антикоагулянтної активності (як правило, циклофосфан знижує синтез факторів згортання у печінці та порушує процес утворення тромбоцитів).

Лікарські засоби, що є індукторами мікросомальних ферментів, викликають підвищене утворення активних метаболітів циклофосфану, що призводить до посилення його дії.

Мієлотоксичні лікарські засоби, у т. ч. променева терапія викликають посилення мієлотоксичної дії.

Грейпфрутовий сік порушує активацію і тим самим дію циклофосфану.

При сумісному застосуванні з імунодепресантами підвищується ризик виникнення інфекцій та вторинних пухлин.

Урикозуричні лікарські засоби збільшують ризик розвитку нефропатії (може знадобитися корекція дози урикозуричних лікарських засобів).

Одночасний прийом циклофосфану з ловастатином підвищує ризик розвитку гострого некрозу кістякових м'язів та гострої ниркової недостатності.

Особливі вказівки:

У період лікування необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта у зв'язку з можливістю появи токсичних ефектів при будь-якому з перелічених станів: лейкопенія, тромбоцитопенія, інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, раніше променева або хіміотерапія, ниркова/печінкова недостатність.

Циклофосфан може підвищувати антикоагулянтну активність внаслідок зниження синтезу в печінці факторів зсідання крові та порушення утворення тромбоцитів, а також внаслідок невідомого механізму.

Під час лікування необхідно систематично проводити контроль периферичної крові (під час основного курсу – 2 рази на тиждень; при підтримуючому лікуванні – 1 раз на тиждень). При зниженні кількості лейкоцитів до 2500/мкл та тромбоцитів до 100 000/мкл лікування необхідно припинити.

На тлі терапії слід контролювати активність печінкових трансаміназ і лактатдегідрогенази, вміст білірубіну, концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, діурез, питому щільність сечі, а також необхідно проводити тести на виявлення мікрогематурії.

Під час лікування необхідно регулярно проводити аналіз сечі на наявність еритроцитурії, яка може передувати розвитку геморагічного циститу. При появі симптомів циститу з мікро- або макрогематурією лікування препаратом слід припинити.

З метою профілактики геморагічного циститу доцільно рясне питво та застосування препарату.

У разі виникнення інфекцій у процесі терапії циклофосфаном лікування має бути перервано або має бути знижена доза препарату.

Жінкам та чоловікам під час лікування слід використовувати надійні методи контрацепції.

При призначенні циклофосфану протягом перших 10 днів після оперативного втручання із застосуванням загальної анестезії, необхідно повідомити анестезіолога.

Після адреналектомії необхідно провести корекцію доз як глюкокортикостероїдів (як замісну терапію), так і циклофосфану.

За даними електрокардіограми та ехокардіограми у пацієнтів, які перенесли епізоди кардіотоксичної дії високих доз циклофосфану, не виявлялося жодних залишкових явищ за станом міокарда.

У дівчаток, внаслідок лікування циклофосфаном у препубертатний період, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально; менструації були нормальними, надалі вони були здатні до зачаття.

Статевий потяг та потенція у чоловіків не порушується. У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально, однак, може відзначатись оліго- або азооспермія та підвищення секреції гонадотропінів.

У період лікування необхідно утримуватися від прийому етанолу, а також від вживання грейпфруту (в т.ч. соку).

Після раніше проведеного лікування препаратом можливе виникнення вторинних злоякісних пухлин, найчастіше це пухлини сечового міхура (зазвичай у пацієнтів з геморагічним циститом в анамнезі), мієло-або лімфопроліферативні захворювання. Вторинні пухлини найчастіше розвивалися у хворих у результаті лікування первинних мієлопроліферативних злоякісних або злоякісних захворювань при порушенні імунних процесів. У ряді випадків вторинні пухлини розвиваються за кілька років після припинення лікування препаратом.

Вплив на здатність керувати трансп. пор. та хутро.:

У період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Форма випуску/дозування:

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення 200 мг.

Упаковка:

По 200 мг у флакони скляні місткість 10 мл, герметично закупорені гумовими пробками, обжаті алюмінієвими або комбінованими ковпачками.

1 флакон з інструкцією із застосування в пачку з картону.

Для стаціонарів: 50 флаконів з інструкціями з медичного застосування у кількості 10 штук поміщають у коробку з картону.

Комплектна форма: 1 флакон з препаратом (200 мг активної речовини) у комплекті з 2 ампулами розчинника "Вода для ін'єкцій" по 5 мл з інструкцією з медичного застосування та скарифікатором або ампульним ножем у пачку з картону.

При упаковці ампул з кільцем або точкою надлому скарифікатор або ампульний ніж не вкладають.

Умови зберігання:

У сухому місці, захищеному від світла, при температурі не вище 10 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності:

Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки з аптек:За рецептом Реєстраційний номер:ЛЗ-001048 Дата реєстрації: 19.01.2012 Власник Реєстраційного посвідчення:Компанія ДЕКО, ТОВ Росія Виробник:   Дата поновлення інформації:   12.10.2015 Ілюстровані інструкції