Зниження фактора 8. Пирогенність або бактеріальні ендотоксини

Фактор VIII довго не вдавалося виділити в чистому виглядічерез низьку концентрацію (10 мкг/л) і схильність до протеолізу. Однак картування гена фактора VIIIна Х-хромосомі, клонування та визначення нуклеотидної послідовності кДНК дозволило встановити структуру цього білка та покращити як пренатальну діагностику гемофілії A, так і виявлення носіїв. ф.VIII - високомолекулярний глікопротеїд, в крові він присутні у вигляді неактивного кофактора.Фактор згортання VIII (антигемофільний глобулін) являє собою одноланцюговий білок з молекулярною масою 265000, який потрібен для активації фактора X протеазами, що утворюються з внутрішнього механізму. 60.6). Він синтезується гепатоцитами і циркулює в комплексі з фактором фон Віллебранда. масами 200 і 80 кДа. Вони утворюються в результаті протеолізу зв'язків Arg-1313-Ala та Arg-1648-Glu. Ф.V та ф.VIII розділені на ряд доменів (рис. 4.2). Амінокислотні послідовності ідентичні у трьох А-доменах (приблизно 350 амінокислотних залишків) та двох С-доменах (приблизно 150 амінокислотних залишків). Великі області, що з'єднують N-кінцеві залишки важких ланцюгів із С-кінцевими залишками легких ланцюгів, багаті на вуглеводні компоненти і не мають амінокислотної гомології.

Дефіцит фактора VIII зустрічається із частотою 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. Відповідна хвороба (гемофілія A) проявляється крововиливами у м'язи, інші м'які тканини та опорні суглоби.

Хоча для нормального гемостазу рівень фактора VIII повинен бути не меншим за 25%, симптоматика зазвичай з'являється при його зниженні до 5% і нижче. Тяжкість хвороби безпосередньо пов'язана з рівнем фактора.

Чинник VIII - Антигемофільний глобулін А, або плазмовий тромбопластичний фактор А, відноситься до складних глікопротеїдів. Доведено синтез фактора VIII у печінці, селезінці, клітинах ендотелію, лейкоцитах, нирках. Антигемофільний глобулін А швидко інактивується при 200 та 370С. Він стабільний кілька годин за +40С і кілька тижнів при -200С. Швидко зникає із консервованої крові. Фактор VIII довше активний у присутності цитрату натрію при pH 6,2-6,9, але швидко втрачає активність серед ЕДТА. Він не адсорбується на сульфаті барію та гідроксиду алюмінію. Цим користуються для відокремлення фактора VIII від факторів II, VII, IX і Х. У крові цей фактор циркулює у вигляді комплексу з трьох субодиниць, що позначаються VIIIk (коагулююча одиниця), VIII-АГ (основний антигенний маркер) та VIII-фВ (фактор Віллебранда , Пов'язаний з VIII-АГ). VIII-фВ регулює синтез коагулянтної частини антигемофільного глобуліну – VIIIk.

При зсіданні крові фактор VIII залишається в неактивному стані.

Чому важливо робити фактор згортання VIII?

Одним з найпоширеніших важких спадкових захворюваньє гемофілія, частота якої нашій країні становить 1 на 8-10 тис. чоловічого населення. Захворювання характеризується спонтанними, нерідко смертельними кровотечами, крововиливи в суглоби, що ведуть до ранньої інвалідності. Ці хворі протягом усього життя потребують замісної терапіїпрепаратами плазми. Основним у патогенезі гемофілії є порушення 1 фази зсідання крові, пов'язане з дефіцитом ф.VIII (гемофілія А), ф.IX (гемофілія В), ф.XI (гемофілія С). Вже при зниженні дефіцитного фактора до 30% (норма 50-150%) захворювання проявляється у прихованою формоюі виявляється після оперативних втручань у вигляді профузних кровотеч. Очевидно, що для достовірної діагностики гемофілії та при лікуванні хворих надзвичайно велике значеннянабуває метод визначення активності дефіцитного фактора у плазмі крові пацієнтом.

Гемофілія тяжкого ступеня. Рівень ф.VIII чи IX менше 1%. Крововилив у суглоби, м'язи та інші органи трапляються при мінімальних або навіть непомітних ушкодженнях.

Гемофілія середнього ступеня. Рівень ф.VIII чи IX між 1-5%. Кровотечі виникають через явні незначних ушкоджень, також після різних операційта видалення зубів.

Гемофілія легкого ступеня. Рівень ф.VIII чи IX між 6-30%. Крововиливи зазвичай слідують тільки за великими ушкодженнями, хірургічними операціямичи видаленням зубів. Діагностика такої форми може бути не зроблена до дорослого віку або прояви кровотеч після зазначених ситуацій.

Здійснюється переважно білками, званими плазмовими факторами згортання крові. Плазмові фактори згортання крові – це прокоагулянти, активація та взаємодія яких призводять до утворення згустку фібрину.

За Міжнародною номенклатурою плазмові фактори згортання крові позначаються римськими цифрами, за винятком факторів Віллебранда, Флетчера та Фітцджеральда. Для позначення активованого фактора до цих цифр додається літера "а". Крім цифрового позначення, використовують і інші найменування факторів згортання - за їх функцією (наприклад, фактор VIII - антигемофільний глобулін), на прізвища хворих з вперше виявленим дефіцитом того чи іншого фактора (фактор XII - фактор Хагемана, фактор X - фактор Стюарта-Прауера) , Рідше - на прізвища авторів (наприклад, фактор Віллебранда).

Нижче наведено основні фактори згортання крові та їх синоніми за міжнародною номенклатурою та основні їх властивості відповідно до даних літератури та спеціальних досліджень.

Фібриноген (фактор I)

Фібриноген синтезується в печінці та клітинах ретикулоендотеліальної системи (в кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлахі т.д.). У легенях під дією особливого ферменту – фібриногенази чи фібринодеструктази – відбувається руйнування фібриногену. Вміст фібриногену у плазмі 2 – 4 г/л, період напіврозпаду – 72 – 120 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу становить 0,8 г/л.

Під впливом тромбіну фібриноген перетворюється на фібрин, який утворює сітчасту основу тромбу, що закупорює пошкоджену судину.

Протромбін (фактор ІІ)

Протромбін синтезується у печінці за участю вітаміну K. Вміст протромбіну в плазмі – близько 0,1 г/л, період напіврозпаду – 48 – 96 годин.

Рівень протромбіну або його функціональна повноцінність знижується при ендогенній або екзогенній недостатності вітаміну K, коли утворюється неповноцінний протромбін. Швидкість зсідання крові порушується лише при концентрації протромбіну нижче 40% від норми

У природних умовпри зсіданні крові під дією і , а також за участю факторів V і Xа (активованого фактора X), що об'єднуються загальним терміном«протромбіназ», протромбін перетворюється на тромбін. Процес перетворення протромбіну на тромбін досить складний, тому що під час реакції утворюється ряд дериватів протромбіну, аутопротромбінів і, нарешті, різних типівтромбіну (тромбіну C, тромбіну E), які мають прокоагулянтну, антикоагулянтну та фібринолітичну активність. Тромбін C, що утворюється, - основний продукт реакції - сприяє згортанню фібриногену.

Тканинний тромбопластин (фактор III)

Тканинний тромбопластин являє собою термостабільний ліпопротеїд, є в різних органах– у легенях, мозку, нирках, серці, печінці, скелетних м'язах. У тканинах міститься над активному стані, а вигляді попередника – протромбопластина. Тканинний тромбопластин при взаємодії з плазмовими факторами (VII, IV) здатний активувати фактор X, бере участь у зовнішньому шляхуформування протромбінази - комплексу факторів, що перетворюють на тромбін.

Іони кальцію (фактор IV)

Іони кальцію беруть участь у всіх трьох фазах згортання крові: в активації протромбінази (I фаза), перетворенні протромбіну на тромбін (II фаза) та фібриногену на фібрин ( III фаза). Кальцій здатний пов'язувати гепарин, завдяки чому згортання крові пришвидшується. За відсутності кальцію порушуються агрегація тромбоцитів та ретракція. кров'яного згустку. Іони кальцію пригнічують фібриноліз.

Проакцелерін (фактор V)

Проакцелерин (фактор V, плазмовий AC-глобулін або лабільний фактор) утворюється в печінці, але, на відміну від інших печінкових факторів протромбінового комплексу (II, VII, X) не залежить від вітаміну K. Легко руйнується. Вміст фактора V у плазмі – 12 – 17 од/мл (близько 0,01 г/л), період напіврозпаду – 15 – 18 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 10 – 15%.

Проакцелерин необхідний для утворення внутрішньої (кров'яної) протромбінази (активує фактор X) і перетворення протромбіну на тромбін.

Акцелерін (фактор VI)

Акцелерин (фактор VI або сироватковий AC-глобулін) – активна форма фактора V. Виключений з номенклатури факторів згортання, визнається лише неактивна форма ферменту – фактор V (проакцелерин), який при появі слідів тромбіну переходить у активну форму.

Проконвертин, конвертин (фактор VII)

Проконвертин синтезується в печінці за участю вітаміну K. Довго залишається в стабілізованій крові, активується поверхнею, що змочується. Зміст фактора VII у плазмі – близько 0,005 г/л, період напіврозпаду – 4 – 6 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 5 – 10%.

Конвертин – активна форма фактора – відіграє основну роль в утворенні тканинної протромбінази та у перетворенні протромбіну на тромбін. Активація VII фактора відбувається на самому початку ланцюгової реакціїпри контакті із чужорідною поверхнею. У процесі згортання проконвертин не споживається та зберігається у сироватці.

Антигемофільний глобулін А (фактор VIII)

Антигемофільний глобулін А виробляється у печінці, селезінці, клітинах ендотелію, лейкоцитах, нирках. Зміст фактора VIII у плазмі – 0,01 – 0,02 г/л, період напіврозпаду – 7 – 8 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 30 – 35%.

Антигемофільний глобулін А бере участь у «внутрішньому» шляху формування протромбінази, посилюючи активуючу дію фактора IXа (активованого фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулює в крові, будучи пов'язаним з .

Антигемофільний глобулін B (фактор Крістмаса, фактор IX)

Антигемофільний глобулін B (фактор Крістмаса, фактор IX) утворюється в печінці за участю вітаміну K, термостабілен, тривало зберігається у плазмі та сироватці крові. Зміст фактора IX у плазмі становить близько 0,003 г/л. Період напіврозпаду – 7 – 8 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 20 – 30%.

Антигемофільний глобулін B бере участь у «внутрішньому» шляху формування протромбінази, активуючи в комплексі з фактором VIII, іонами кальцію та фактором 3 тромбоцитів фактор X.

Фактор Стюарта-Прауера (фактор X)

Фактор Стюарта-Прауера виробляється у печінці у неактивному стані, активується трипсином і ферментом з отрути гадюки. K-вітамінозалежний, відносно стабільний, період напіврозпаду – 30 – 70 годин. Зміст фактора X у плазмі становить близько 0,01 г/л. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 10 – 20%.

Фактор Стюарта-Прауера (фактор X) бере участь у освіті протромбінази. У сучасною схемоюзгортання крові активний фактор X (Xа) є центральним фактором протромбінази, що перетворює протромбін на тромбін. На активну форму фактор X перетворюється під дією факторів VIIта III (зовнішній, тканинний, шлях утворення протромбінази) або фактора IXа разом з VIIIа та фосфоліпідом за участю іонів кальцію (внутрішній, кров'яний, шлях утворення протромбінази).

Плазмовий попередник тромбопластину (фактор XI)

Плазмовий попередник тромбопластину (фактор XI, фактор Розенталя, антигемофільний фактор C) синтезується у печінці, термолабілен. Зміст фактора XI у плазмі – близько 0,005 г/л, період напіврозпаду – 30 – 70 годин.

Активна форма цього фактора (XIа) утворюється за участю факторів XIIа і . Форма XIа активує фактор IX, який перетворюється на фактор IXа.

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакту)

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакту) синтезується у печінці, виробляється у неактивному стані, період напіврозпаду – 50 – 70 годин. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,03 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Активується при контакті з поверхнею кварцу, скла, целіту, азбесту, карбонату барію, а в організмі – при контакті зі шкірою, волокнами колагену, хондроїтинсерною кислотою, міцелами насичених жирних кислот. Активаторами фактора XII є фактор Флетчера, калікреїн, фактор XIа, плазмін.

Фактор Хагемана бере участь у внутрішньому шляху формування протромбінази, активуючи фактор XI.

Фібринстабілізуючий фактор (фактор XIII, фібриназа, плазмова трансглутаміназа)

Фібринстабілізуючий фактор (фактор XIII, фібриназа, плазмова трансглутаміназа) визначається в судинної стінки, тромбоцитах, еритроцитах, нирках, легенях, м'язах, плаценті У плазмі міститься у вигляді проферменту, сполученого з фібриногеном. На активну форму перетворюється під впливом тромбіну. У плазмі міститься у кількості 0,01 – 0,02 г/л, період напіврозпаду – 72 години. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 2 – 5%.

Фібринстабілізуючий фактор бере участь у формуванні щільного згустку. Чинить також вплив на адгезивність та агрегацію кров'яних пластинок.

Фактор Віллебранда (антигеморагічний судинний фактор)

Фактор Віллебранда (антигеморагічний судинний фактор) синтезується ендотелією судин та мегакаріоцитами, міститься в плазмі та в тромбоцитах.

Фактор Віллебранда є внутрішньосудинним білком-носієм для фактора VIII. Зв'язування фактора Віллебранда з фактором VIII стабілізує молекулу останнього, збільшує період її напівіснування всередині судини та сприяє її транспорту до місця ушкодження. Інша фізіологічна рользв'язок фактора VIII і фактор Віллебранда полягає в здатності фактора Віллебранда підвищувати концентрацію фактора VIII в місці пошкодження судини. Оскільки циркулюючий фактор Віллебранда зв'язується як з оголеними субендотеліальними тканинами, так і зі стимульованими тромбоцитами, він направляє фактор VIII до зони ураження, де останній необхідний для активації фактора X за участю фактора IXa.

Фактор Флетчера (плазмовий прекалікреїн)

Фактор Флетчера (плазмовий прекаллікреїн) синтезується у печінці. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,05 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Бере участь в активації факторів XII та IX, плазміногену, переводить кініноген у кінін.

Фактор Фітцджеральда (плазмовий кініноген, фактор Фложека, фактор Вільямса)

Фактор Фітцджеральда (плазмовий кініноген, фактор Фложека, фактор Вільямса) синтезується у печінці. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,06 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Бере участь в активації фактора XII та плазміногену.

Література:

• Довідник з клінічних лабораторних методів дослідження. За ред. Є. А. Кост. Москва, "Медицина", 1975 р.
• Баркаган З. З. Геморагічні захворюваннята синдроми. - Москва: Медицина, 1988 р.
• Грицюк А. І., Амосова Є. Н., Грицюк І. А. Практична гемостазіологія. - Київ: Здоров'я, 1994 р.
• Шиффман Ф. Дж. Патофізіологія крові. Переклад з англійської - Москва - Санкт-Петербург: "Видавництво БІНОМ" - "Невський Діалект", 2000 р.
• Довідник Лабораторні методидослідження в клініці" під ред. Проф. В. В. Меньшикова. Москва, "Медицина", 1987 р.
• Дослідження системи крові в клінічній практиці. За ред. Г. І. Козинця та В. А. Макарова. - Москва: Тріада-Х, 1997 р.

Вводиться вперше

Фармакопійна СТАТТЯ

Ця фармакопейна стаття поширюється на препарати фактора зсідання крові VIII людини, отримані з плазми крові людини для фракціонування.

Фактор зсідання крові VIII людини є препаратом білкової фракції крові людини, що містить глікопротеїновий комплекс фактора зсідання крові VIII і, залежно від методу отримання, різні кількостіфактор Віллебранда.

Активність препарату після відновлення в умовах, зазначених на етикетці, повинна бути не менше 20 МО фактора VIII на 1 мл.

ВИРОБНИЦТВО

Для виробництва препаратів фактора зсідання крові VIII людини використовується плазма крові здорових донорів, що відповідає вимогам ФС «Плазма людини для фракціонування». Технологія виробництва включає стадії видалення чи інактивації інфекційних агентів. Якщо для інактивації вірусів у виробництві використовують хімічні сполукиїх концентрація повинна бути знижена до рівня, що не впливає на безпеку препарату для пацієнтів. У процесі виробництва не використовуються антимікробні консерванти. Препарат може містити стабілізатори (альбумін, полісорбат, хлорид натрію, натрію цитрат, кальцію хлорид, гліцин, лізин та ін.). Розчин препарату методом стерилізуючої фільтрації асептично розфасовують у первинну упаковку, ліофілізують та закупорюють під вакуумом або в атмосфері інертного газу.

ВИПРОБУВАННЯ

Опис

Білий або блідо-жовтий порошок або пухке тверда речовина. Визначення проводять візуально.

Справжність

Видоспецифічність

Підтверджують наявністю лише сироваткових білків крові людини. Випробування проводять методом імуноелектрофорезу в гелі з використанням сироваток проти сироваткових білків крові людини, великого рогатої худоби, коні та свині відповідно до . Допустимо проведення випробування методом імунодифузії в гелі відповідно до . В результаті випробування повинні виявлятися лінії преципітації лише із сироваткою проти сироваткових білків крові людини.

ЧинникVIII

Підтверджують наявністю активності VIII фактора. Випробування проводять хромогенним чи коагулометричним методом. Визначення проводять відповідно до .

Час отримання відновленого препарату

Не більше 10 хв (якщо у нормативній документації немає інших вказівок). Наводять опис методики із зазначенням застосовуваного розчинника, його обсягу та умов розчинення (температура розчинника, необхідність перемішування та ін.).

Вода

Не більше 2%. Визначення проводять методом К.Фішера відповідно до (якщо в нормативній документації немає інших вказівок). Метод визначення та необхідну для випробувань кількість зразка вказують у нормативній документації.

Механічні включення

Видимі механічні включення повинні бути відсутніми. Визначення проводять відповідно до . У нормативній документації вказують назву розчинника, описують методику відновлення та (за потреби) підготовки препарату.

рН

Від 6,5 до 7,5. Визначення проводять потенціометричним методом відповідно до .

Осмоляльність

Щонайменше 240 мОсм/кг. Визначення проводять відповідно до .

Білок

Кількісний вміст білка у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять відповідно до .

Активність фактора згортання кровіVIII

Активність фактора зсідання крові VIII у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять коагулометричним методом відповідно до .

Фактор Віллебранда

Активність фактора згортання Віллебранда з розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять методом аглютинації або імуноферментним методомвідповідно до .

Стабілізатор(и)

Проводять кількісне визначення внесеного в препарат стабілізатора(ів) відповідно до та/або , якщо в нормативній документації немає інших вказівок.

Допустима межа змісту стабілізатора(ів) повинна бути вказана в нормативній документації.

Вірусінактивуючі агенти

Проводять кількісне визначення залишкового вмісту препарату вірусинактивирующего(их) агента(ів) відповідно до та/або , якщо в нормативній документації немає інших вказівок. Допустима межа вмісту вірусинактивуючого(их) агента(ів) повинна бути вказана в нормативній документації.

Стерильність

Препарат має бути стерильним. Випробування проводять відповідно до .

Пирогенність або бактеріальні ендотоксини

Повинен бути апірогенним або утримувати бактеріальні ендотоксиниу кількості не більше 0,03 ЄЕ на 1 МО активності фактора зсідання крові VIII.

Випробування проводять відповідно (тест-доза – не менше 50 МО фактора згортання крові VIII на 1 кг маси тварини) або відповідно до методу, зазначеного в нормативній документації.

Вірусна безпека

Поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg)

Препарат не повинен містити поверхневого антигену вірусу гепатиту В. Визначення проводять імуноферментним методом з використанням тест-систем, дозволених до застосування у практиці охорони здоров'я Росії та мають чутливість не нижче 0,1 МО/мл відповідно до інструкцій із застосування.

Антитіла до вірусу гепатиту С

Антитіла до вірусу гепатиту С повинні бути відсутніми. Визначення проводять імуноферментним методом з використанням тест-систем, дозволених до застосування в практиці охорони здоров'я Росії та мають 100% чутливість та специфічність відповідно до інструкцій із застосування.

Антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2)та антиген р24 ВІЛ-1

Препарат не повинен містити антитіл до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та антиген р24 ВІЛ-1. Визначення проводять імуноферментним методом з використанням тест-систем, дозволених до застосування в практиці охорони здоров'я Росії та мають 100% чутливість та специфічність відповідно до інструкцій із застосування.

Упаковката маркування

Х поранення

Зберігають у захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С, якщо немає інших вказівок у нормативній документації.

Формула, хімічна назва: немає даних.
Фармакологічна група:гематотропні засоби/ Коагулянти (у тому числі фактори зсідання крові), гемостатики.
Фармакологічна дія:гемостатичний, що заповнює дефіцит фактора згортання VIII.

Фармакологічні властивості

Фактор згортання крові VIII є гемостатичним лікарським засобом, який використовується при гемофілії A. Фактор згортання крові VIII прискорює перехід протромбіну в тромбін і, таким чином, сприяє формуванню фібринового згустку. При введенні хворим на гемофілію фактор згортання крові VIII зв'язується з фактором Віллебранда в судинах. Активований фактор згортання крові VIII впливає як кофактор для активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X на активований фактор X. Активований фактор X, у свою чергу, перетворює протромбін на тромбін. Далі тромбін перетворює фібриноген на фібрин, і при цьому вже може утворитися потік. Гемофілія A - це спадкове, пов'язане зі статтю порушення зсідання крові, яке викликається зменшенням рівня фактора зсідання крові VIII, призводить до профузних кровотеч у м'язи, суглоби, внутрішні органиі може бути як спонтанним, так і внаслідок хірургічних втручань чи випадкових травм. При проведенні замісного лікуваннярівень фактора згортання крові VIII у сироватці крові зростає, що дозволяє тимчасово заповнити недостатність фактора згортання крові VIII та знизити схильність до кровотеч. Питома активністьфактора зсідання крові VIII становить не менше 100 МО/мг загального білка.
Фактор згортання крові VIII є звичайним компонентом сироватки крові людини і має таку ж дію, як і ендогенний фактор згортання крові VIII. Після введення фактора зсідання крові VIII приблизно від 2/3 до 3/4 лікарського препарату залишається в кровотоку. Рівень активності фактора зсідання крові VIII, який досягається в сироватці крові, повинен становити 80 - 120% від очікуваної активності фактора зсідання крові VIII. Активність фактора згортання крові VIII у сироватці крові зменшується відповідно до моделі двофазного експоненційного зменшення. У першій фазі відбувається розподіл фактора зсідання крові VIII між внутрішньосудинними та іншими рідинами організму з періодом напіввиведення 3 - 6 годин. У другій, більше повільній фазі, яка, швидше за все, відображає споживання фактора зсідання крові VIII, період напіввиведення становить у середньому 12 годин (від 8 до 20 годин). Що відповідає справжньому біологічному періоду напіввиведення фактора зсідання крові VIII. У пацієнтів з гемофілією A середні значення фармакокінетичних показників фактора згортання крові VIII становлять: відновлення – 2,4 % МЕ^-1 × кг; площа під фармакокінетичною кривою концентрація – час кривої – від 33,4 до 45,5 % × ч × МЕ^-1 × кг; середній час перебування у крові - від 16,6 до 19,6 годин; період напіввиведення – від 12,6 до 14,3 годин; кліренс - від 2,6 до 3,2 мл × год^-1 × кг.

Показання

Терапія та профілактика кровотеч у пацієнтів з вродженою гемофілією A або набутою недостатністю фактора зсідання крові VIII, включаючи інгібіторні форми (із застосуванням методу індукції) імунної толерантності).

Спосіб застосування фактора згортання крові VIII та дози

Фактор зсідання крові VIII вводиться внутрішньовенно, після розведення у воді для ін'єкцій. Доза та тривалість замісного лікування залежить від ступеня тяжкості недостатності фактора зсідання крові VIII, локалізації та тривалості кровотечі, об'єктивного стану пацієнта. Лікування необхідно розпочинати під контролем лікаря, який має досвід терапії пацієнтів із гемофілією.
Кількість одиниць фактора згортання крові VIII виражається у міжнародних одиницях (МЕ), які встановлені поточними стандартами Всесвітньої ОрганізаціїОхорона здоров'я для фактора згортання крові VIII. Активність фактора згортання крові VIII у сироватці крові виражається у відсотках (щодо нормального рівняфактора згортання крові VIII у сироватці крові людини) або в МО (щодо міжнародного стандартудля фактора зсідання крові VIII). 1 МО активності фактора зсідання крові VIII еквівалентна змісту фактора зсідання крові VIII в 1 мл нормальної сироватки крові людини. Розрахунок потрібної дози лікарського препарату заснований на емпіричних даних, за якими 1 МО фактора згортання крові VIII на кг маси тіла збільшує активність фактора згортання крові VIII у сироватці крові на 1,5 - 2 % від нормальної активності. Для розрахунку потрібної дози лікарського препарату визначають початковий рівень активності фактора згортання крові VIII та наскільки цю активність потрібно збільшити. Необхідну дозу лікарського препарату обчислюють за такою формулою: необхідна доза= маса тіла (кг) × бажане збільшення рівня фактора зсідання крові VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5. Частота використання та дози лікарського засобу завжди повинні бути спрямовані на досягнення клінічного ефектуу кожному даному випадку. При кровотечах після початку лікування активність фактора згортання крові VIII не повинна знижуватися менше від початкового рівня в сироватці крові (% від нормальної концентрації) у відповідний період часу.
При ранніх гемартрозах, внутрішньом'язових кровотечах, кровотечах ротової порожнининеобхідний рівень фактора згортання крові VIII становить 20 - 40%, необхідні повторні введеннялікарського препарату кожні 12 - 24 години не менше однієї доби до вщухання болю або загоєння джерела кровотечі. При більш інтенсивних кровотечах, внутрішньом'язових кровотечах або гематомах необхідний рівень фактора згортання крові VIII становить 30-60%, необхідні повторні введення лікарського препарату кожні 12-24 години протягом 3-4 днів до вщухання болю та відновлення працездатності. При загрозливих для життякровотечі необхідний рівень фактора згортання крові VIII становить 60 - 100 %, необхідні повторні введення лікарського препарату кожні 8 - 24 години до зникнення загрози. При малих хірургічних втручань, включаючи видалення зубів, необхідний рівень фактора згортання крові VIII становить 30 - 60%, необхідно введення лікарського препарату кожні 24 години не менше однієї доби до досягнення загоєння. При великих хірургічних втручаннях необхідний рівень фактора згортання крові VIII становить 80 - 100% (доопераційний та післяопераційний), необхідні повторні введення лікарського препарату кожні 8 - 24 години до адекватного загоєння рани, далі не менше одного тижня для підтримки активності фактора згортання 30 – 60 %. Необхідну частоту використання та дозу лікарського препарату встановлює лікар.
При проведенні лікування слід оцінювати рівень фактора зсідання крові VIII для корекції дози та частоти повторних ін'єкцій лікарського препарату. Необхідно ретельно контролювати активність фактора зсідання крові VIII у сироватці крові, особливо при великих хірургічних втручаннях. Відповідь на лікування в окремих хворих може відрізнятися, на що вказують відмінності в періоді напіввиведення та ступеня відновлення активності згортання крові VIII.
Для тривалої профілактикикровотеч у хворих з тяжкою формою гемофілії A середня дозафактор згортання крові VIII становить 20 - 40 МО/кг маси тіла з інтервалами в 2 - 3 дні. У деяких хворих, особливо у пацієнтів молодого віку, може виникнути необхідність скорочення інтервалу між введеннями фактора згортання крові VIII або збільшення його дози.
У деяких хворих після терапії лікарським препаратом можливе формування інгібіторів фактора зсідання крові VIII, що може вплинути на ефективність подальшої терапії. Якщо на тлі терапії, що проводиться, не відзначається очікуваного збільшення активності фактора згортання крові VIII чи ні необхідного гемостатичного ефекту, то рекомендується консультація в спеціалізованому лікувальному центрііз застосуванням тесту Бетесда. Для елімінації інгібітора фактора згортання крові VIII може бути застосована індукція імунної толерантності, яка полягає у щоденному введенні фактора згортання крові VIII у концентрації, яка перевищує блокуючу здатність інгібітора (100 - 200 МО/кг/добу залежно від титру. Фактор згортання крові VIII виконує функцію антигену та провокує зростання титру інгібітора фактора згортання крові VIII до розвитку толерантності, тобто зниження та подальшого зникнення інгібітора. Індукція імунної толерантності проводиться постійно і продовжується в середньому від 10 до 18 місяців. Індукція імунної толерантності повинна проводитися лише лікарями, які є фахівцями у галузі антигемофільного лікування.
Клінічні дані про використання фактора зсідання крові VIII у раніше не лікованих хворих обмежені.
Клінічне дослідження за участю 15 пацієнтів віком до 6 років не виявило спеціальних вимогдля дозування лікарського засобу у дітей.
Необхідно контролювати наявність інгібіторів фактора зсідання крові VIII у хворих. Якщо на тлі терапії, що проводиться, не відзначається очікуваного збільшення активності фактора згортання крові VIII або немає необхідного гемостатичного ефекту, то необхідно провести аналіз на наявність інгібіторів фактора згортання крові VIII. Якщо у хворих з високим рівнемінгібіторів фактора зсідання крові VIII лікування лікарським препаратом неефективно, то необхідно розглянути питання про альтернативної терапії. Лікуванням цих хворих мають займатися лікарі, які мають досвід терапії гемофілії.
Є проміжні дані дослідження за участю пацієнтів, які проходять індукцію імунної толерантності фактором згортання крові VIII. Режим дозування встановлюється у лікувальному закладі індивідуально кожному за хворого. Хворі зі слабкою відповіддю, як правило, отримують фактор зсідання крові VIII у дозі 50 - 100 МО/кг маси тіла щодня або через день, хворі з сильною відповіддю, як правило, отримують фактор згортання крові VIII у дозі 100 - 150 МО/кг маси тіла кожні 12 годин. Титри інгібіторів фактора згортання крові VIII визначають двічі на 7 днів у перші три місяці, потім титри інгібіторів фактора згортання крові VIII визначають кожні три місяці під час планових відвідувань лікувальних закладівдля продовження лікування. Результат індукції імунної толерантності визначається через три роки за трьома послідовними критеріями, у тому числі негативний титр інгібіторів фактора згортання крові VIII, відновлення активності фактора згортання крові VIII, нормалізація періоду напіввиведення фактора згортання крові VIII. При проміжному аналізі встановлено, що з 69 хворих, які отримували фактор згортання крові VIII як індукцію імунної толерантності, 49 пацієнтів завершили дослідження. У хворих з успішною елімінацією інгібітора фактора зсідання крові VIII щомісячна частота кровотеч значно зменшилася.
Перед внутрішньовенним введенням відновлений лікарський препарат необхідно оглянути зміну забарвлення та наявність механічних включень. Відновлений розчин фактора згортання крові VIII повинен бути прозорим або злегка опалесцентним. Не можна використовувати каламутний розчин фактора згортання крові VIII або за наявності згустків у ньому. Відновлений розчин фактора зсідання крові VIII необхідно застосовувати відразу ж після приготування і лише один раз.
Як запобіжний засіб слід контролювати частоту серцевих скорочень перед і під час введення фактора згортання крові VIII. При вираженому почастішанні пульсу введення фактора зсідання крові VIII необхідно уповільнити або припинити.
Будь-який невикористаний розчин фактора зсідання крові VIII повинен бути утилізований згідно з існуючими правилами.
Як і при використанні будь-якого лікарського засобу білкового походження, для внутрішньовенного введенняможливий розвиток реакцій підвищеної чутливості алергічного типу. Крім фактора зсідання крові VIII лікарський препарат містить слідові кількості інших білків плазми крові людини. Необхідно поінформувати хворих про ранніх ознакахреакцій підвищеної чутливості, включаючи генералізовану та місцеву кропив'янку, свистяче дихання, відчуття здавлення грудної клітки, гіпотензію, анафілаксію При розвитку даних симптомів необхідно негайно припинити використання лікарського препарату і звернутися до лікаря. У разі розвитку шоку необхідно провести стандартне протишокове лікування.
При застосуванні фактора зсідання крові VIII в поодиноких випадкахвідзначалися реакції підвищеної чутливості або алергічні реакції, які можуть включати відчуття печіння у місці введення, відчуття поколювання у місці введення, ангіоневротичний набряк, припливи крові до обличчя, озноб, генералізовану кропив'янку, місцеву кропив'янку, головний біль, гіпотензію, апатичність, нудоту, тахікардію, занепокоєння, відчуття здавлення грудної клітки, блювання, дзвін у вухах, свистяче дихання, в деяких випадках дані симптоми в тому числі, до розвитку тяжкої анафілаксії, включаючи шок.
У пацієнтів з гемофілією A при застосуванні фактора зсідання крові VIII можлива поява інгібіторів (антитіл) фактора зсідання крові VIII, що проявляється недостатньою клінічною відповіддю на введення лікарського препарату. У цій ситуації необхідно звернутися до спеціалізованого гематологічного центру. Утворення нейтралізуючих інгібіторів (антитіл) фактора згортання крові VIII відомим ускладненнямлікування пацієнтів з гемофілією A. Зазвичай цими інгібіторами фактора зсідання крові VIII є імуноглобуліни G, дія яких спрямована проти прокоагулянтної активності фактора зсідання крові VIII, їх рівень визначають в одиницях Бетесда на мл сироватки крові із застосуванням модифікованого методу. Ризик формування інгібіторів фактора згортання крові VIII корелює з використанням лікарського препарату та найбільш високий у перші 20 днів лікування. В окремих випадках інгібітори фактора згортання крові VIII можуть виявитися після перших 100 днів використання лікарського препарату. Необхідний ретельний контроль усіх пацієнтів, які отримують лікування лікарськими препаратами фактора згортання крові VIII, щодо появи антитіл до фактора згортання крові VIII шляхом проведення відповідних лабораторних аналізіві клінічних спостережень. У продовженні клінічному дослідженніза участю раніше не лікованих хворих у 3 із 39 осіб, які отримували фактор згортання крові VIII за потребою, з'явилися інгібітори фактора згортання крові VIII. Два випадки були клінічно значущими, у двох інших пацієнтів інгібітори фактора зсідання крові VIII спонтанно зникли без зміни дози лікарського засобу. Усі випадки утворення інгібіторів фактора зсідання крові VIII відзначалися при терапії за потребою протягом не більше 50 днів. Відзначався початковий рівень активності фактора згортання крові VIII менше 1% у 35 раніше не лікованих хворих і менше 2% у 4 раніше не лікованих хворих. До моменту проміжного аналізу фактор зсідання крові VIII використовували протягом не менше 20 днів у 34 хворих і протягом не менше 50 днів у 30 хворих. У раніше не лікованих хворих, які застосовували фактор зсідання крові VIII для профілактики, інгібітори фактора зсідання крові VIII не визначалися. Під час дослідження 12 раніше не лікованих хворих зазнали 14 оперативним втручанням. Середній вікхворого на момент першого використання фактора згортання крові VIII становив 7 місяців (від 3 днів до 67 місяців), а середня тривалістьвикористання фактора зсідання крові VIII у клінічному дослідженні склала 100 днів (від 1 до 553 днів).
Є інформація про наявність зв'язку між утворенням інгібіторів фактора зсідання крові VIII та алергічними реакціями, тому при розвитку алергічних реакцій хворий має бути обстежений на наявність інгібіторів фактора зсідання крові VIII. У пацієнтів з інгібіторами фактора зсідання крові VIII може бути підвищений ризик анафілаксії при подальшому застосуванні фактора зсідання крові VIII. Тому перше введення фактора зсідання крові VIII необхідно проводити за призначенням лікаря під медичним контролемв умовах, які дозволяють надавати необхідну медичну допомогуу разі розвитку алергічних реакцій.
Стандартні заходи профілактики інфекційних захворювань, які можуть бути викликані використанням лікарських засобів, приготованих з крові або сироватки крові людини, включають відбір донорів, скринінг індивідуальних донацій та пулів сироватки крові на специфічні маркери інфекційних захворювань. Але при використанні лікарських засобів, які виготовлені з крові або сироватки крові людини, ризик передачі мікроорганізмів, що спричиняють інфекційні захворювання, не може бути повністю виключений. Також це стосується нових або невідомих мікроорганізмів. Дані заходи профілактики інфекційних захворювань вважаються ефективними щодо оболонкових вірусів (вірус імунодефіциту людини, вірус гепатиту B, вірус гепатиту C) та безоболонкового вірусу гепатиту A. Ці заходи профілактики інфекційних захворювань можуть мати обмежену ефективність щодо безоболонкових вірусів B1, наприклад. Інфекційне захворювання, яке спричинене парвовірусом B19, може мати серйозні наслідкидля жінок під час вагітності (інфікування плода) та пацієнтів з імунодефіцитом або посиленим еритропоезом (наприклад, при гемолітичної анемії). У хворих, які регулярно та багаторазово отримують лікарські засобифактора згортання крові VIII, вироблені із сироватки крові людини, необхідно розглянути питання щодо проведення відповідної вакцинації проти гепатитів A та B.
Для встановлення зв'язку між хворим та серією лікарського засобу рекомендується щоразу при використанні фактора зсідання крові VIII записувати назву та номер серії лікарського препарату.

При застосуванні фактора згортання крові VIII необхідно бути обережним при виконанні потенційно небезпечних видівдіяльності, які вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (включаючи управління транспортними засобами, механізмами), оскільки можливий розвиток головного болю, дзвону у вухах, гіпотензії та інших побічних реакцій, які можуть надати негативний впливвиконання зазначених видів діяльності. При розвитку таких побічних реакцій необхідно відмовитись від виконання потенційно небезпечних видів діяльності, які потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (включаючи керування транспортними засобами, механізмами).

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість (у тому числі до допоміжним компонентамлікарського препарату).

Обмеження до застосування

Вагітність, годування груддю.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Так як гемофілія A зустрічається у жінок рідко, то досвід використання фактора зсідання крові VIII у жінок під час вагітності та в період грудного вигодовуванняВідсутнє. Фактор згортання крові VIII у жінок під час вагітності та в період грудного вигодовування слід застосовувати лише за наявності абсолютних свідчень, коли очікувана користь для матері вище можливого ризикудля плода чи дитини.

Побічні дії фактора зсідання крові VIII

Нервова система, психіка та органи чуття: головний біль, занепокоєння, дзвін у вухах.
Серцево-судинна система, кров (гемостаз, кровотворення) та лімфатична система: гіпотензія, припливи крові до обличчя, тахікардія.
Травна система:нудота блювота.
Дихальна система:відчуття здавлення грудної клітки, свистяче дихання.
Імунна система:реакції гіперчутливості, анафілактичний шок, алергічні реакції, важка анафілаксія, ангіоневротичний набряк, генералізована кропив'янка, місцева кропив'янка.
Загальні розлади та реакції у місці введення:відчуття печіння у місці введення, відчуття поколювання у місці введення, озноб, апатія, підвищення температури тіла.
Лабораторні показники:освіту антитіл до фактора згортання крові VIII у сироватці крові.

Взаємодія фактора зсідання крові VIII з іншими речовинами

Немає даних про взаємодію фактора зсідання крові VIII з іншими лікарськими препаратами.
Не слід використовувати інші лікарські засобипри введенні фактора зсідання крові VIII.

Передозування

Випадків передозування фактором зсідання крові VIII зареєстровано не було. Рекомендується не перевищувати призначену дозу фактора зсідання крові VIII.

Торгові назви препаратів з речовиною, що діє, фактор згортання крові VIII

Агемфіл А
Антигемофільний фактор людини-М(AHF-M)
Беріат
Гемоктін
Гемофіл М
Імунат
Коейт-ДВІ
Коейт-ХП
Кріобулін ТИМ 3
Кріопреципітат
Лонгейт
Октаві
Октанат
Фанді
Хемате П
Емоклот Д.І.

Комбіновані препарати:
Фактор зсідання крові VIII + Фактор Віллебранда: Вілате, Гемате® П.