Фактор vii (фактор згортання крові vii) (Factor vii (coagulation factor vii)). Активність фактора зсідання крові X

Препарат фактора VII згортання крові

Діюча речовина

Чинник згортання крові VII (human coagulation factor VII)

Форма випуску, склад та упаковка

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення білий або трохи пофарбований, у вигляді порошку або пухкої твердої маси.

Допоміжні речовини: натрію цитрату дигідрат, гепарин.

Розчинник:вода д/і – 10 мл.

Флакони (1) в комплекті з розчинником (фл.), одноразовим шприцом, голкою одноразовою, голкою для перенесення, голкою фільтруючої, голкою аераційною та системою для трансфузії - пачки картонні.

Фармакологічна дія

Фактор VII - один із вітамін-К-залежних факторів нормальної людської, компонент зовнішнього шляху системи згортання крові. Він є зимогеном серинової протеази фактору VIla, який запускає зовнішній шлях системи згортання крові. Введення концентрату людського фактора VII підвищує концентрацію фактора VII у плазмі та забезпечує тимчасову корекцію дефекту системи згортання крові у хворих з дефіцитом фактора VII.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні Фактора VII підвищення його концентрації у плазмі крові пацієнта становить 60-100%; T 1/2 у середньому дорівнює 3-5 год.

Показання

Лікування та профілактика порушень зсідання крові, викликаних спадковим або набутим дефіцитом фактора VII;

— гострі кровотечіта профілактика кровотеч при оперативних втручанняху хворих з вродженим дефіцитом фактора VII (гіпо-або апроконвертинемія);

- гострі кровотечі та профілактика кровотеч при оперативних втручаннях при набутому дефіциті фактора VII внаслідок прийому оральних;

- Дефіцит вітаміну К (наприклад, при порушенні його всмоктування в шлунково-кишковому тракті, при тривалому парентеральному харчуванні);

— печінкова недостатність(наприклад, при гепатиті, цирозі печінки, тяжкому токсичній поразціпечінки).

Протипоказання

— синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) та/або гіперфібриноліз до усунення причин, що лежать у його основі;

- наявність в анамнезі гепарин-індукованої тромбоцитопенії;

- Вік до 6 років;

— підвищена чутливістьдо препарату або до будь-якого з його компонентів.

Внаслідок небезпеки розвитку тромбоемболічних ускладнень препарат з особливою обережністюслід застосовувати у пацієнтів, які мають в анамнезі ІХС, захворювання печінки, а також у пацієнтів у післяопераційному періоді, новонароджених та осіб з високим ризикомрозвитку тромбоемболії чи ДВС-синдрому. У цих випадках необхідно співвідносити можливу користьвід застосування Фактора VII із ризиком розвитку зазначених ускладнень.

Дозування

Тривалість замісної терапії та дози залежать від вираженості дефіциту фактора VII, локалізації та обширності кровотечі або крововиливу, а також клінічного станухворого. Доза фактора VII, що призначається, розраховується в міжнародних одиницях (МЕ) відповідно до існуючих стандартів ВООЗ для препаратів, що містять фактор VII. Активність фактора VII у плазмі може розраховуватися у відсотках від норми та у міжнародних одиницях.

Одна міжнародна одиниця активності фактора VII еквівалентна активності фактора VII в 1 мл нормальної людської плазми.

Розрахунок необхідної дози ґрунтується на емпіричному спостереженні, згідно з яким 1 Міжнародна Одиниця (ME) фактора VII на кілограм маси тіла збільшує активність фактора VII у плазмі крові приблизно на 1,9 % (0,019 МО/мл) щодо нормального рівняактивності.

Необхідна доза визначається за допомогою наступної формули:

Необхідна доза (ME) = маса тіла (кг) х бажане підвищення активності Фактора VII (МЕ/мл) х 53* (одиниця, поділена на відновлення, що спостерігається (мл/кг))

* (оскільки 1: 0,019 = 52,6)

При визначенні дози та частоти введення препарату у кожному конкретному випадку слід враховувати клінічний ефект.

При виборі інтервалу введення слід враховувати, що T 1/2 фактора VII дуже короткий приблизно 3-5 год.

Якщо потрібно довго підтримувати високий рівеньфактора VII у плазмі, слід вводити препарат з інтервалом 8-12 год.

Корекція дози при захворюваннях печінки не потрібна.

Спосіб введення

Готувати розчин для внутрішньовенного введення з ліофілізату фактора VII слід безпосередньо перед введенням. Використовуйте лише набір для введення. Розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцентним. Не використовуйте розчин, якщо він є каламутним або в ньому є механічні включення. Усі використані матеріали та невикористаний розчин підлягають утилізації відповідно до встановлених правил.

Приготування розчину з ліофілізованого концентрату

1. Закритий флакон із розчинником нагріти до кімнатної температури (не вище 37°С).

2. Видалити захисні ковпачки з флаконів з концентратом фактора VII та розчинником, продезінфікувати гумові пробки на обох флаконах.

3. Перевернути та зняти захисну упаковку з одного кінця голки-перехідника, що входить до комплекту. Проткнути цим кінцем голки гумову пробку флакона із розчинником.

4. Обережно видалити захисну упаковку з іншого кінця голки-перехідника, не торкаючись самої голки.

5. Перевернути флакон із розчинником та проткнути вільним кінцем голки-перехідника гумову пробку флакона з концентратом фактора VII. За рахунок вакууму розчинник перетіче у флакон із концентратом фактора VII.

6. Від'єднати флакони, вилучивши голку-перехідник із флакона з концентратом фактора VII. Для більш швидкого розчиненняконцентрату флакон обережно обертають та похитують.

7. Для осадження піни після повного розчинення концентрату вставити у флакон повітряну голку, що є в комплекті. Видалити повітроводну голку після осідання піни.

В/в струменеве введення

1. Перевернути і потім зняти захисну упаковку з голки-фільтра і насадити її на одноразовий стерильний шприц. Набрати розчин у шприц.

2. Від'єднати голку-фільтр від шприца, насадити голку-метелика або одноразову голку для ін'єкцій і ввести розчин внутрішньовенно повільно (зі швидкістю не більше 2 мл/хв).

3. При введенні в домашніх умовах пацієнт повинен скласти всі використані матеріали в упаковку з-під препарату та здати в лікувальний закладде він спостерігається для контролю.

В/в краплинне введення

При внутрішньовенному краплинному введенніслід використовувати одноразову систему для трансфузії з фільтром.

Побічна дія

Рідкоспостерігається розвиток алергічних реакцій(таких як кропив'янка, нудота, блювання, бронхоспазм, зниження артеріального тиску), у деяких випадках – важка анафілаксія (в т.ч. шок).

У поодиноких випадках відзначалася лихоманка. При лікуванні факторами протромбінового комплексу, одним із яких є фактор VII, можливі тромбоемболічні ускладнення, особливо у випадках, коли призначаються високі дозипрепарату та/або у пацієнтів, які мають фактори ризику тромбоемболії.

Передозування

При використанні великих доз препаратів, що містять фактор VII, спостерігалися випадки інфаркту міокарда, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, венозного тромбозута тромбоемболії легеневої артерії. Тому у разі передозування у пацієнтів, які мають фактори ризику тромбоемболічних ускладнень або синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, ймовірність розвитку цих ускладнень підвищується.

Лікарська взаємодія

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Жодних взаємодій людського плазмового Фактора VII з іншими лікарськими препаратамивідзначено не було.

Перед введенням Фактор VII не слід змішувати з іншими препаратами. При використанні венозного катетерарекомендується промивати його ізотонічним фізіологічним розчиномдо та після введення Фактора VII.

Вплив на лабораторні показники:

У хворих, які отримують великі дозиФактора VII, під час проведення коагулологічних тестів, чутливих до , слід враховувати наявність гепарину у препараті. При необхідності дію гепарину можна нейтралізувати додаванням досліджуваного зразка протаміну.

особливі вказівки

Оскільки Фактор VII є білковим препаратом, можлива поява алергічних реакцій. Пацієнти повинні бути поінформовані про ранніх симптомахалергії, таких як кропив'янка (в т.ч. генералізована), відчуття сором'язливості в грудях, свистяче дихання, падіння артеріального тиску та анафілаксія. При появі цих симптомів хворі повинні негайно перервати лікування і звернутися до свого лікаря.

При розвитку шоку слід діяти відповідно до встановлених на Наразіправил лікування шоку.

Ґрунтуючись на досвіді застосування людського плазмового протромбінового комплексу, можна говорити про підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень та ДВС-синдрому у пацієнтів, які отримують людський плазмовий фактор VII.

Теоретично, замісна терапіяфактором VII може призвести до розвитку інгібіторів пацієнта до фактору VII. Однак, до цього часу в клінічній практиціне було описано жодного подібного випадку.

Кількість натрію в максимальній добовій дозі може перевищувати 200 мг, що слід враховувати при використанні у хворих, які перебувають на дієті з зниженим змістомнатрію.

Фактор VII виготовляється з людської плазми. При введенні препаратів, виготовлених з людської кровічи плазми, не можна повністю виключити можливість передачі вірусів. Це також стосується збудників, природа яких наразі невідома.

Ризик передачі вірусів максимально знижений внаслідок виконання цілої низки заходів безпеки, а саме:

- відбору донорів на основі даних медичного обстеженняі скринінгу крові та плазми кожного донора, а також пулів плазми на HBsAg та антитіла до вірусів ВІЛ;

- Тестування пулів плазми на наявність геномного матеріалу вірусів гепатитів А, В і С, ВІЛ-1 і ВІЛ-2, а також парвовірусу В19;

- Застосування в процесі виробництва методів інактивації / видалення вірусів. На вірусах-збудниках та/або вірусах-моделях встановлена ​​ефективність цих методів щодо вірусів, В та С, ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Однак, ефективність застосовуваних методів інактивації/видалення вірусів може бути недостатньою щодо деяких безоболонкових вірусів, наприклад, парвовірусу В19, а також щодо невідомих вірусів. Інфікування парвовірусом В19 може бути небезпечним для вагітних жінок (інфікування плода), а також для осіб з імунодефіцитом або підвищеною продукцією еритроцитів (наприклад, при гемолітичній анемії).

Пацієнтам, які одержують людський плазмовий фактор VII, рекомендується вакцинація проти гепатитів А та В.

Нині недостатньо даних, що дозволяють рекомендувати призначення Фактора VII дітям віком до 6 років.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Ніякого впливу на здатність керувати автомобілем і механізмами, що рухаються, відзначено не було.

Вагітність та лактація

Безпека Фактора VII під час вагітності не підтверджувалася контрольованими клінічними дослідженнями. Тому Фактор VII може призначатися під час вагітності та при лактації тільки по суворим свідченням

Застосування у дитячому віці

Протипоказаний дітям віком до 6 років.

При порушеннях функції печінки

З обережністю слід призначати препарат при захворюваннях печінки.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 8°С. Термін придатності – 3 роки.

ліофілізат д/пригот. р-ну д/в/в введення 600 МО: фл. 1 шт. у компл. з розчинником, шприцом, голкою однораз., голкою д/переносу, голкою фільтруюч., голкою аерацій. та системою д/трансфузіїРеєстр. №: П N016158/01

Клініко-фармакологічна група:

Препарат фактора VII згортання крові

Форма випуску, склад та упаковка

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення білий або трохи пофарбований, у вигляді порошку або пухкої твердої маси.

Допоміжні речовини:натрію цитрат дигідрат, натрію хлорид, гепарин.

Розчинник:вода д/і – 10 мл.

Флакони (1) в комплекті з розчинником (фл.), одноразовим шприцом, голкою одноразовою, голкою для перенесення, голкою фільтруючої, голкою аераційною та системою для трансфузії - пачки картонні.

Опис активних компонентів препарату « Фактор vii (фактор згортання крові vii)»

Фармакологічна дія

Фактор VII – один із вітамін-К-залежних факторів нормальної людської плазми, компонент зовнішнього шляху системи згортання крові. Він є зимогеном серинової протеази фактору VIla, який запускає зовнішній шлях системи згортання крові. Введення концентрату людського фактора VII підвищує концентрацію фактора VII у плазмі та забезпечує тимчасову корекцію дефекту системи згортання крові у хворих з дефіцитом фактора VII.

Показання

Лікування та профілактика порушень зсідання крові, викликаних спадковим або набутим дефіцитом фактора VII;

- гострі кровотечі та профілактика кровотеч при оперативних втручаннях у хворих з вродженим дефіцитом фактора VII (гіпо-або апроконвертинемія);

- гострі кровотечі та профілактика кровотеч при оперативних втручаннях при набутому дефіциті фактора VII внаслідок прийому оральних антикоагулянтів;

- Дефіцит вітаміну К (наприклад, при порушенні його всмоктування в шлунково-кишковому тракті, при тривалому парентеральному харчуванні);

печінкова недостатність (наприклад, при гепатиті, цирозі печінки, тяжкому токсичному ураженні печінки).

Режим дозування

Тривалість замісної терапії та дози залежать від вираженості дефіциту фактора VII, локалізації та обширності кровотечі або крововиливу, а також клінічного стану хворого. Доза фактора VII, що призначається, розраховується в міжнародних одиницях (МЕ) відповідно до існуючих стандартів ВООЗ для препаратів, що містять фактор VII. Активність фактора VII у плазмі може розраховуватися у відсотках від норми та у міжнародних одиницях.

Одна міжнародна одиниця активності фактора VII еквівалентна активності фактора VII в 1 мл нормальної людської плазми.

Необхідна доза розраховується на основі емпіричного спостереження, яке показало, що при введенні 1 ME фактора VII на 1 кг маси тіла активність фактора VII у плазмі підвищується на 1.7%.

Розрахунок необхідної дозипроводиться за такою формулою:

Необхідна доза (ME) = маса тіла (кг) х бажане підвищення активності фактора VII (%) х 0.6

При визначенні дози та частоти введення препарату у кожному конкретному випадку слід враховувати клінічний ефект.

При виборі інтервалу введення слід враховувати, що T 1/2 фактора VII дуже короткий приблизно 3-5 год.

Якщо необхідно тривалий час підтримувати високий рівень фактора VII у плазмі, слід вводити препарат з інтервалом 8-12 год.

Корекція дози при захворюваннях печінки не потрібна.

Спосіб введення

Готувати розчин для внутрішньовенного введення з ліофілізату фактора VII слід безпосередньо перед введенням. Використовуйте лише набір для введення. Розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцентним. Не використовуйте розчин, якщо він є каламутним або в ньому є механічні включення. Усі використані матеріали та невикористаний розчин підлягають утилізації відповідно до встановлених правил.

Приготування розчину з ліофілізованого концентрату

1. Закритий флакон із розчинником нагріти до кімнатної температури (не вище 37°С).

2. Видалити захисні ковпачки з флаконів з концентратом фактора VII та розчинником, продезінфікувати гумові пробки на обох флаконах.

3. Перевернути та зняти захисну упаковку з одного кінця голки-перехідника, що входить до комплекту. Проткнути цим кінцем голки гумову пробку флакона із розчинником.

4. Обережно видалити захисну упаковку з іншого кінця голки-перехідника, не торкаючись самої голки.

5. Перевернути флакон із розчинником та проткнути вільним кінцем голки-перехідника гумову пробку флакона з концентратом фактора VII. За рахунок вакууму розчинник перетіче у флакон із концентратом фактора VII.

6. Від'єднати флакони, вилучивши голку-перехідник із флакона з концентратом фактора VII. Для швидшого розчинення концентрату флакон обережно обертають і похитують.

7. Для осадження піни після повного розчинення концентрату вставити у флакон повітряну голку, що є в комплекті. Видалити повітроводну голку після осідання піни.

В/в струменеве введення

1. Перевернути і потім зняти захисну упаковку з голки-фільтра і насадити її на одноразовий стерильний шприц. Набрати розчин у шприц.

2. Від'єднати голку-фільтр від шприца, насадити голку-метелика або одноразову голку для ін'єкцій і ввести розчин внутрішньовенно повільно (зі швидкістю не більше 2 мл/хв).

3. При введенні в домашніх умовах пацієнт повинен скласти всі використані матеріали в упаковку з-під препарату та здати до лікувального закладу, де він спостерігається для контролю.

В/в краплинне введення

При внутрішньовенному краплинному введенні слід використовувати одноразову систему для трансфузії з фільтром.

Побічна дія

Рідкоспостерігається розвиток алергічних реакцій (таких як кропив'янка, нудота, блювання, бронхоспазм, зниження артеріального тиску), у деяких випадках – тяжка анафілаксія (в т.ч. шок).

В рідких випадкахвідзначалася лихоманка. При лікуванні факторами протромбінового комплексу, одним із яких є фактор VII, можливі тромбоемболічні ускладнення, особливо у випадках, коли призначаються високі дози препарату та/або у пацієнтів, які мають фактори ризику тромбоемболії.

Протипоказання

— синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) та/або гіперфібриноліз до усунення причин, що лежать у його основі;

- наявність в анамнезі гепарин-індукованої тромбоцитопенії;

- Вік до 6 років;

- Підвищена чутливість до препарату або до будь-якого з його компонентів.

Внаслідок небезпеки розвитку тромбоемболічних ускладнень препарат з особливою обережністюслід застосовувати у пацієнтів, які мають в анамнезі ІХС, інфаркт міокарда, захворювання печінки, а також у пацієнтів післяопераційного періоду, новонароджених та осіб з високим ризиком розвитку тромбоемболії або ДВС-синдрому. У цих випадках необхідно співвідносити можливу користь від застосування Фактора VII із ризиком розвитку зазначених ускладнень.

Вагітність та лактація

Безпека Фактора VII під час вагітності не підтверджувалася контрольованими клінічними дослідженнями. Тому Фактор VII може призначатися під час вагітності та при лактації лише за суворими показаннями

Застосування при порушеннях функції печінки

З обережністю слід призначати препарат при захворюваннях печінки.

Застосування для дітей

Протипоказаний дітям віком до 6 років.

особливі вказівки

Оскільки Фактор VII є білковим препаратом, можлива поява алергічних реакцій. Пацієнти повинні бути поінформовані про ранні симптоми алергії, такі як кропив'янка (в т.ч. генералізована), почуття сором'язливості в грудях, свистяче дихання, падіння артеріального тиску та анафілаксія. При появі цих симптомів хворі повинні негайно перервати лікування і звернутися до свого лікаря.

При розвитку шоку слід діяти відповідно до встановлених на даний момент правил лікування шоку.

Ґрунтуючись на досвіді застосування людського плазмового протромбінового комплексу, можна говорити про підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень та ДВС-синдрому у пацієнтів, які отримують людський плазмовий фактор VII.

Теоретично замісна терапія фактором VII може призвести до розвитку у пацієнта інгібіторів до фактора VII. Однак до цього часу в клінічній практиці не було описано жодного подібного випадку.

Кількість натрію в максимальній добовій дозі може перевищувати 200 мг, що слід враховувати при використанні у хворих, які перебувають на дієті зі зниженим вмістом натрію.

Фактор VII виготовляється з людської плазми. При введенні препаратів, виготовлених із людської крові чи плазми, не можна повністю виключити можливість передачі вірусів. Це також стосується збудників, природа яких наразі невідома.

Ризик передачі вірусів максимально знижений внаслідок виконання цілої низки заходів безпеки, а саме:

- відбору донорів на основі даних медичного обстеження та скринінгу крові та плазми кожного донора, а також пулів плазми на HBsAg та антитіла до вірусів ВІЛ та гепатиту С;

- Тестування пулів плазми на наявність геномного матеріалу вірусів гепатитів А, В і С, ВІЛ-1 і ВІЛ-2, а також парвовірусу В19;

- Застосування в процесі виробництва методів інактивації / видалення вірусів. На вірусах-збудниках та/або вірусах-моделях встановлена ​​ефективність цих методів щодо вірусів гепатитів А, В та С, ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Однак, ефективність застосовуваних методів інактивації/видалення вірусів може бути недостатньою щодо деяких безоболонкових вірусів, наприклад, парвовірусу В19, а також щодо невідомих вірусів. Інфікування парвовірусом В19 може бути небезпечним для вагітних жінок (інфікування плода), а також для осіб з імунодефіцитом або підвищеною продукцією еритроцитів (наприклад, при гемолітичній анемії).

Пацієнтам, які одержують людський плазмовий фактор VII, рекомендується вакцинація проти гепатитів А та В.

Нині недостатньо даних, що дозволяють рекомендувати призначення Фактора VII дітям віком до 6 років.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Ніякого впливу на здатність керувати автомобілем і механізмами, що рухаються, відзначено не було.

Передозування

При використанні великих доз препаратів, що містять фактор VII, спостерігалися випадки інфаркту міокарда, синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, венозного тромбозу та тромбоемболії легеневої артерії. Тому у разі передозування у пацієнтів, які мають фактори ризику тромбоемболічних ускладнень або синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, ймовірність розвитку цих ускладнень підвищується.

Лікарська взаємодія

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 8°С. Термін придатності – 3 роки.

Лікарська взаємодія

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Жодних взаємодій людського плазмового Фактора VII з іншими лікарськими препаратами не було відзначено.

Перед введенням Фактор VII не слід змішувати з іншими препаратами. При використанні венозного катетера рекомендується промивати його ізотонічним фізіологічним розчином до та після введення Фактора VII.

Вплив на лабораторні показники:

У хворих, які отримують великі дози Фактора VII, під час проведення коагулологічних тестів, чутливих до гепарину, слід враховувати наявність гепарину у препараті. При необхідності дію гепарину можна нейтралізувати додаванням досліджуваного зразка протаміну.

Вводиться вперше

Дана фармакопейна стаття поширюється на препарати фактора зсідання крові VII людини, отримані з плазми крові людини для фракціонування.

Фактор згортання крові VII людини є білковою фракцією плазми крові людини, що містить одноланцюжковий глікопротеїновий фактор згортання крові VII і невеликі кількості активованої форми дволанцюжкового похідного фактора VIIа.

Препарати фактора згортання крові VII людини можуть містити фактори згортання II, IX, X, протеїн С і протеїн S, зміст яких визначають готовому препараті. Препарати фактора згортання крові VII людини не містять консервантів та антибіотиків.

ВИРОБНИЦТВО

Для виробництва препаратів фактора згортання крові VII людини використовують плазму здорових донорів, відповідну вимогам ФС.

Технологія виробництва включає стадії видалення чи інактивації інфекційних агентів. Якщо для інактивації вірусів у виробництві використовують хімічні сполукиїх концентрація повинна бути знижена до рівня, що не впливає на безпеку препарату для пацієнтів. У процесі виробництва не використовують антимікробні консерванти. Метод виробництва повинен забезпечувати відсутність можливості активації тромбіноутворювальних факторів згортання крові.

Препарат може містити стабілізатори (альбумін, полісорбат, хлорид натрію, натрію цитрат, кальцію хлорид, гліцин, лізин, гепарин, антитромбін та ін.). Активність фактора VII повинна становити щонайменше 2 МО на мг білка до внесення стабілізаторів білкової природи. Розчин препарату методом стерилізуючої фільтрації асептично розфасовують у первинну упаковку, ліофілізують та закупорюють під вакуумом або в атмосфері інертного газу.

ВИПРОБУВАННЯ

Опис

Препарат є аморфною гігроскопічною масою у вигляді таблетки або порошку білого або блідо-жовтого кольору (якщо в нормативній документації немає інших вказівок). Визначення проводять візуально.

Справжність

Видоспецифічність

Підтверджують наявністю лише сироваткових білків крові людини. Випробування проводять методом імуноелектрофорезу в гелі з використанням сироваток проти сироваткових білків крові людини, великого рогатої худоби, коні та свині відповідно до . Допустимо проведення випробування методом імунодифузії в гелі відповідно до . В результаті випробування повинні виявлятися лінії преципітації лише із сироваткою проти сироваткових білків крові людини.

ЧинникVII

Підтверджують наявністю активності VII фактора. Випробування проводять хромогенним чи коагулометричним методом. Визначення проводять відповідно до .

Час отримання відновленого препарату

Не більше 10 хв (якщо у нормативній документації немає інших вказівок). Наводять опис методики із зазначенням застосовуваного розчинника, його обсягу та умов розчинення (температура розчинника, необхідність перемішування та ін.).

Вода

Не більше ніж 2%. Визначення проводять методом К.Фішера відповідно до (якщо в нормативній документації немає інших вказівок). Метод визначення та необхідну для випробувань кількість зразка вказують у нормативній документації.

Механічні включення

Видимі механічні включення повинні бути відсутніми. Визначення проводять відповідно до . У нормативній документації вказують назву розчинника, описують методику відновлення та (за потреби) підготовки препарату.

рН

від 6,5 до 7,5. Визначення проводять потенціометричним методом відповідно до .

Осмоляльність

Щонайменше 240 мОсм/кг. Визначення проводять відповідно до .

Білок

Кількісний вміст білка у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять відповідним методомвідповідно до .

Гепарин (для препаратів, що містять гепарин)

Не більше 0,5 МО на 1 МО фактора зсідання крові VII. Визначення проводять хромогенним методом відповідно до .

Тромбін

Повинен бути відсутнім. Визначення проводять коагулометричним методом відповідно (тест на відсутність тромбіну).

Активовані фактори згортання крові

Для кожного з розведень (1:10, 1:100) час згортання має становити не менше 150 С. Визначення проводять коагулометричним методом відповідно до .

VIIлюдини

Не менше 15 МО на мл відновленого препарату. Визначення проводять хромогенним методом або коагулометричним методом відповідно до .

Специфічна активність

Повинна становити щонайменше 2 МО на мг білка (за відсутності стабілізаторів білкової природи).

Специфічну активність препарату розраховують за такою формулою:

Активність фактора згортання кровіII

Активність фактора зсідання крові II у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять хромогенним або коагулометричним методом відповідно до . специфічна активність= активність фактора зсідання крові VII / вміст білка

Активність фактора згортання кровіIX

Активність фактора згортання крові ІХ у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять коагулометричним методом відповідно до .

Примітка

Для випробувань готують відновлений розчин препарату (методику відновлення зазначають у нормативній документації виробника). За наявності препарату гепарину його нейтралізують додаванням протаміну сульфату з розрахунку 10 мкг протаміну сульфату на 1 МО гепарину.

Активність фактора згортання кровіX

Активність фактора зсідання крові Х у розрахунку на флакон або мл відновленого розчину вказують у нормативній документації. Визначення проводять хромогенним або коагулометричним методом відповідно до .

Стабілізатор(и)

Проводять кількісне визначення внесеного в препарат стабілізатора(ів) відповідно до та/або , якщо в нормативній документації немає інших вказівок.

Допустима межа змісту стабілізатора(ів) повинна бути вказана в нормативній документації.

Вірусінактивуючі агенти

Проводять кількісне визначення залишкового вмісту препарату вірусинактивирующего(их) агента(ів) відповідно до та/або , якщо в нормативній документації немає інших вказівок. Допустима межа вмісту вірусинактивуючого(их) агента(ів) повинна бути вказана в нормативній документації.

Стерильність

Препарат має бути стерильним. Випробування проводять відповідно до .

Пирогенність або актеріальні ендотоксини

Має бути апірогенним або містити бактеріальні ендотоксини у кількості не більше 0,1 ЕЕ на 1 МО фактора згортання крові VII.

Випробування проводять відповідно (не менше 30 МО фактора згортання крові VII на 1 кг маси тварини; обсяг препарату, що вводиться, не повинен перевищувати 10 мл на 1 кг маси тварини) або з методом, зазначеним у нормативній документації.

Вірусна безпека

Поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg)

Препарат не повинен містити поверхневого антигену вірусу гепатиту В. Визначення проводять імуноферментним методомз використанням тест-систем, дозволених до застосування у практиці охорони здоров'я Росії та мають чутливість не нижче 0,1 МО/мл відповідно до інструкцій із застосування.

Антитіла до вірусу гепатиту С

Антитіла до вірусу гепатиту С повинні бути відсутніми. Визначення проводять імуноферментним методом з використанням тест-систем, дозволених до застосування в практиці охорони здоров'я Росії та мають 100% чутливість та специфічність відповідно до інструкцій із застосування.

Антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2)та антиген р24 ВІЛ-1

Препарат не повинен містити антитіл до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та антиген р24 ВІЛ-1. Визначення проводять імуноферментним методом з використанням тест-систем, дозволених до застосування в практиці охорони здоров'я Росії та мають 100% чутливість та специфічність відповідно до інструкцій із застосування.

Упаковката маркування

Х поранення

Зберігають у захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8°С, якщо немає інших вказівок у нормативній документації.

Здійснюється переважно білками, званими плазмовими факторами згортання крові. Плазмові фактори згортання крові – це прокоагулянти, активація та взаємодія яких призводять до утворення згустку фібрину.

За Міжнародною номенклатурою плазмові фактори згортання крові позначаються римськими цифрами, за винятком факторів Віллебранда, Флетчера та Фітцджеральда. Для позначення активованого фактора до цих цифр додається літера "а". Крім цифрового позначення, використовують й інші назви факторів згортання – за їх функцією (наприклад, фактор VIII– антигемофільний глобулін), на прізвища хворих з вперше виявленим дефіцитом того чи іншого фактора (фактор XII – фактор Хагемана, фактор X – фактор Стюарта-Прауера), рідше – на прізвища авторів (наприклад, фактор Віллебранда).

Нижче наведено основні фактори згортання крові та їх синоніми за міжнародною номенклатурою та основні їх властивості відповідно до даних літератури та спеціальних досліджень.

Фібриноген (фактор I)

Фібриноген синтезується в печінці та клітинах ретикулоендотеліальної системи (в кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлахі т.д.). У легенях під дією особливого ферменту – фібриногенази чи фібринодеструктази – відбувається руйнування фібриногену. Вміст фібриногену у плазмі 2 – 4 г/л, період напіврозпаду – 72 – 120 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу становить 0,8 г/л.

Під впливом тромбіну фібриноген перетворюється на фібрин, який утворює сітчасту основу тромбу, що закупорює пошкоджену судину.

Протромбін (фактор ІІ)

Протромбін синтезується у печінці за участю вітаміну K. Вміст протромбіну в плазмі – близько 0,1 г/л, період напіврозпаду – 48 – 96 годин.

Рівень протромбіну або його функціональна повноцінність знижується при ендогенній або екзогенній недостатності вітаміну K, коли утворюється неповноцінний протромбін. Швидкість зсідання крові порушується лише при концентрації протромбіну нижче 40% від норми

У природних умовпри зсіданні крові під дією і , а також за участю факторів V і Xа (активованого фактора X), що об'єднуються загальним терміном«протромбіназ», протромбін перетворюється на тромбін. Процес перетворення протромбіну на тромбін досить складний, тому що під час реакції утворюється ряд дериватів протромбіну, аутопротромбінів і, нарешті, різних типівтромбіну (тромбіну C, тромбіну E), які мають прокоагулянтну, антикоагулянтну та фібринолітичну активність. Тромбін C, що утворюється, - основний продукт реакції - сприяє згортанню фібриногену.

Тканинний тромбопластин (фактор III)

Тканинний тромбопластин являє собою термостабільний ліпопротеїд, є в різних органах– у легенях, мозку, нирках, серці, печінці, скелетних м'язах. У тканинах міститься над активному стані, а вигляді попередника – протромбопластина. Тканинний тромбопластин при взаємодії з плазмовими факторами (VII, IV) здатний активувати фактор X, бере участь у зовнішньому шляхуформування протромбінази - комплексу факторів, що перетворюють на тромбін.

Іони кальцію (фактор IV)

Іони кальцію беруть участь у всіх трьох фазах згортання крові: в активації протромбінази (I фаза), перетворенні протромбіну на тромбін (II фаза) та фібриногену на фібрин ( III фаза). Кальцій здатний пов'язувати гепарин, завдяки чому згортання крові пришвидшується. За відсутності кальцію порушуються агрегація тромбоцитів та ретракція. кров'яного згустку. Іони кальцію пригнічують фібриноліз.

Проакцелерін (фактор V)

Проакцелерин (фактор V, плазмовий AC-глобулін або лабільний фактор) утворюється в печінці, але, на відміну від інших печінкових факторів протромбінового комплексу (II, VII, X) не залежить від вітаміну K. Легко руйнується. Вміст фактора V у плазмі – 12 – 17 од/мл (близько 0,01 г/л), період напіврозпаду – 15 – 18 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 10 – 15%.

Проакцелерин необхідний для утворення внутрішньої (кров'яної) протромбінази (активує фактор X) і перетворення протромбіну на тромбін.

Акцелерін (фактор VI)

Акцелерин (фактор VI або сироватковий AC-глобулін) – активна форма фактора V. Виключений з номенклатури факторів згортання, визнається лише неактивна форма ферменту – фактор V (проакцелерин), який при появі слідів тромбіну переходить у активну форму.

Проконвертин, конвертин (фактор VII)

Проконвертин синтезується в печінці за участю вітаміну K. Довго залишається в стабілізованій крові, активується поверхнею, що змочується. Зміст фактора VII у плазмі – близько 0,005 г/л, період напіврозпаду – 4 – 6 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 5 – 10%.

Конвертин – активна форма фактора – відіграє основну роль в утворенні тканинної протромбінази та у перетворенні протромбіну на тромбін. Активація VII фактора відбувається на самому початку ланцюгової реакціїпри контакті із чужорідною поверхнею. У процесі згортання проконвертин не споживається та зберігається у сироватці.

Антигемофільний глобулін А (фактор VIII)

Антигемофільний глобулін А виробляється у печінці, селезінці, клітинах ендотелію, лейкоцитах, нирках. Зміст фактора VIII у плазмі – 0,01 – 0,02 г/л, період напіврозпаду – 7 – 8 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 30 – 35%.

Антигемофільний глобулін А бере участь у «внутрішньому» шляху формування протромбінази, посилюючи активуючу дію фактора IXа (активованого фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулює в крові, будучи пов'язаним з .

Антигемофільний глобулін B (фактор Крістмаса, фактор IX)

Антигемофільний глобулін B (фактор Крістмаса, фактор IX) утворюється в печінці за участю вітаміну K, термостабілен, тривало зберігається у плазмі та сироватці крові. Зміст фактора IX у плазмі становить близько 0,003 г/л. Період напіврозпаду – 7 – 8 годин. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 20 – 30%.

Антигемофільний глобулін B бере участь у «внутрішньому» шляху формування протромбінази, активуючи в комплексі з фактором VIII, іонами кальцію та фактором 3 тромбоцитів фактор X.

Фактор Стюарта-Прауера (фактор X)

Фактор Стюарта-Прауера виробляється у печінці у неактивному стані, активується трипсином і ферментом з отрути гадюки. K-вітамінозалежний, відносно стабільний, період напіврозпаду – 30 – 70 годин. Зміст фактора X у плазмі становить близько 0,01 г/л. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 10 – 20%.

Фактор Стюарта-Прауера (фактор X) бере участь у освіті протромбінази. У сучасною схемоюзгортання крові активний фактор X (Xа) є центральним фактором протромбінази, що перетворює протромбін на тромбін. В активну форму фактор X перетворюється під дією факторів VII та III (зовнішній, тканинний, шлях утворення протромбінази) або фактора IXа разом з VIIIа та фосфоліпідом за участю іонів кальцію (внутрішній, кров'яний, шлях утворення протромбінази).

Плазмовий попередник тромбопластину (фактор XI)

Плазмовий попередник тромбопластину (фактор XI, фактор Розенталя, антигемофільний фактор C) синтезується у печінці, термолабілен. Зміст фактора XI у плазмі – близько 0,005 г/л, період напіврозпаду – 30 – 70 годин.

Активна форма цього фактора (XIа) утворюється за участю факторів XIIа і . Форма XIа активує фактор IX, який перетворюється на фактор IXа.

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакту)

Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакту) синтезується у печінці, виробляється у неактивному стані, період напіврозпаду – 50 – 70 годин. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,03 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Активується при контакті з поверхнею кварцу, скла, целіту, азбесту, карбонату барію, а в організмі – при контакті зі шкірою, волокнами колагену, хондроїтинсерною кислотою, міцелами насичених жирних кислот. Активаторами фактора XII є фактор Флетчера, калікреїн, фактор XIа, плазмін.

Фактор Хагемана бере участь у внутрішньому шляху формування протромбінази, активуючи фактор XI.

Фібринстабілізуючий фактор (фактор XIII, фібриназа, плазмова трансглутаміназа)

Фібринстабілізуючий фактор (фактор XIII, фібриназа, плазмова трансглутаміназа) визначається в судинної стінки, тромбоцитах, еритроцитах, нирках, легенях, м'язах, плаценті У плазмі міститься у вигляді проферменту, сполученого з фібриногеном. На активну форму перетворюється під впливом тромбіну. У плазмі міститься у кількості 0,01 – 0,02 г/л, період напіврозпаду – 72 години. Мінімальний рівень, необхідний гемостазу – 2 – 5%.

Фібринстабілізуючий фактор бере участь у формуванні щільного згустку. Чинить також вплив на адгезивність та агрегацію кров'яних пластинок.

Фактор Віллебранда (антигеморагічний судинний фактор)

Фактор Віллебранда (антигеморагічний судинний фактор) синтезується ендотелією судин та мегакаріоцитами, міститься в плазмі та в тромбоцитах.

Фактор Віллебранда є внутрішньосудинним білком-носієм для фактора VIII. Зв'язування фактора Віллебранда з фактором VIII стабілізує молекулу останнього, збільшує період її напівіснування всередині судини та сприяє її транспорту до місця ушкодження. Інша фізіологічна рользв'язок фактора VIII і фактор Віллебранда полягає в здатності фактора Віллебранда підвищувати концентрацію фактора VIII в місці пошкодження судини. Оскільки циркулюючий фактор Віллебранда зв'язується як з оголеними субендотеліальними тканинами, так і зі стимульованими тромбоцитами, він направляє фактор VIII до зони ураження, де останній необхідний для активації фактора X за участю фактора IXa.

Фактор Флетчера (плазмовий прекалікреїн)

Фактор Флетчера (плазмовий прекаллікреїн) синтезується у печінці. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,05 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Бере участь в активації факторів XII та IX, плазміногену, переводить кініноген у кінін.

Фактор Фітцджеральда (плазмовий кініноген, фактор Фложека, фактор Вільямса)

Фактор Фітцджеральда (плазмовий кініноген, фактор Фложека, фактор Вільямса) синтезується у печінці. Зміст фактора у плазмі становить близько 0,06 г/л. Кровоточивість не виникає навіть за дуже глибокого дефіциту фактора (менше 1%).

Бере участь в активації фактора XII та плазміногену.

Література:

• Довідник з клінічних лабораторних методів дослідження. За ред. Є. А. Кост. Москва, "Медицина", 1975 р.
• Баркаган З. З. Геморагічні захворюваннята синдроми. - Москва: Медицина, 1988 р.
• Грицюк А. І., Амосова Є. Н., Грицюк І. А. Практична гемостазіологія. - Київ: Здоров'я, 1994 р.
• Шиффман Ф. Дж. Патофізіологія крові. Переклад з англійської - Москва - Санкт-Петербург: "Видавництво БІНОМ" - "Невський Діалект", 2000 р.
• Довідник Лабораторні методидослідження в клініці" під ред. Проф. В. В. Меньшикова. Москва, "Медицина", 1987 р.
• Дослідження системи крові у клінічній практиці. За ред. Г. І. Козинця та В. А. Макарова. - Москва: Тріада-Х, 1997 р.

Маркер пов'язаний із зміною структури фактора VII системизгортання крові. Досліджується виявлення генетичної стійкості до інфаркту міокарда, ризику розвитку тромбоэмболических ускладнень.

Назва гена -F7

OMIM*613878

Локалізація гена на хромосомі- 13q34

Функція гена

Ген F7кодує згортаючий фактор VII (проконвертин) - білок, що синтезується в печінці і регулює згортання крові, виступаючи активатором факторів згортання крові Х (F10) і IX (F9) в присутності вітаміну К.

Генетичний маркерF7 G10976A

Ділянка ДНК гена F7, в якій відбувається заміна гуаніну (G) на аденін (А) у позиції 10976, позначається як генетичний маркер F7 G10976A. Отже, змінюються і біохімічні властивості ферменту, у якому відбувається заміна амінокислоти аргініну глутамін.

G10976A – заміна гуаніну (G) на аденін (А) у позиції 10976 послідовності ДНК, що кодує білок F7.

Arg353Gln – заміна амінокислоти аргініну на глутамін в амінокислотній послідовності білка F7.

Можливі генотипи

Частота народження у популяції

Частота народження алелі А в європейській популяції становить 10%.

Асоціація маркера із захворюваннями

• Тромбоемболія
• Інфаркт міокарда

Опис

Система гемостазу є сукупністю біохімічних процесів, що забезпечують рідкий стан крові, підтримання її нормальних реологічних властивостей(В'язкості), попередження та зупинку кровотеч. До неї входять фактори згортання, природної протизгортальної та фібринолітичної систем крові. У нормі процеси в ній урівноважені, що забезпечує рідкий стан крові. Зміщення цієї рівноваги внаслідок внутрішніх або зовнішніх факторівможе підвищувати ризик кровотеч та тромбоутворення.

Ген F7кодує фактор зсідання крові VII (проконвертин, F7) - вітамін-К-залежний профермент, що продукується в печінці. Основний фізіологічною роллю F7 є активація фактора зсідання крові Х (F10). Після пошкодження судини F7 зв'язується з фактором тканини III (TFA) і переходить в активну форму. Ця реакція є основною подією у процесі згортання крові. Комплекс TFA та F7 служить для активації фактора IX (F9), X (F10) та фактора VII (F7). Активований фактор Х (Xа) у свою чергу бере участь у процесах активації протромбіну та переході його в тромбін. Фактор VII також може активуватись і факторами XIIa, IXa, Ха та IIa.

Зміни у гені F7у більшості випадків мають протективний ефект щодо ризику розвитку тромбоемболії. Заміна гуаніну (G) на аденін (А) у позиції 10976 (генетичний маркер G10976A) призводить до зміни біохімічних властивостейфактора VII, у якому відбувається заміна амінокислоти аргініну на глутамін. Зниження активності F7 внаслідок заміни сприяє зменшенню тромбоутворення. Генотип А/А є причиною зниження активності ферменту F7 на 72% порівняно з диким типом (генотип G/G).

Маркер асоційований зі зниженням ймовірності інфаркту міокарда, навіть за наявності ангіографічно задокументованого, тяжкого коронарного атеросклерозу. Гетерозиготи (носії одного алелю А та одного G, генотип A/G) мають ризик захворювання на інфаркт міокарда в 2 рази менший, ніж носії двох алелей G (генотип G/G).

Інтерпретація результатів

Оцінка генотипу за маркером:

• G/G – нормальна активність білка F7
• G/A – активність білка F7 помірно знижена
• A/A – активність білка F7 значно знижена

Інтерпретація результатів дослідження повинна проводитись лікарем у комплексі з іншими генетичними, анамнестичними, клінічними та лабораторними даними.

Важливі зауваження

Для цього маркера немає поняття «норма» і «патологія», т. до. досліджується поліморфізм гена.