Što je agitacija u medicini? Uzroci razvoja, simptomi i metode liječenja agitacije

Antitumorski lijek. Koristi se u liječenju benignih i maligni tumori.

Upute za korištenje:

Metotreksat je citostatik iz skupine antimetabolita, antagonista folna kiselina. Ima izraženo imunosupresivno djelovanje čak iu relativno malim dozama bez zamjetne hematološke toksičnosti. Zbog toga se metotreksat kao imunosupresivni lijek koristi šire od ostalih citostatika s imunosupresivnim djelovanjem.

Opis lijeka Metotreksat nije namijenjen za propisivanje liječenja bez sudjelovanja liječnika.

Oblik i sastav ispuštanja

Tablete

Injekcija

Farmakološka svojstva

Ima antitumorski i imunosupresivni učinak. Aktivno se dijele stanice malignih tumora, kao i koštana srž, embrij, sluznica usne šupljine, crijeva, Mjehur.

Nakon intravenske primjene brzo se raspodjeljuje unutar volumena koji je ekvivalentan ukupnom volumenu tjelesnih tekućina. Početni volumen distribucije je 0,18 l/kg (18% tjelesne težine), ravnotežni volumen distribucije je 0,4-0,8 l/kg (40-80% tjelesne težine). Vezanje za proteine ​​plazme je oko 50%.

Po prijemu u terapijske doze Bez obzira na način primjene, praktički ne prolazi krvno-moždanu barijeru (nakon intratekalne primjene u cerebrospinalnu tekućinu visoke koncentracije). Izlučeno u majčino mlijeko, prolazi kroz placentu (ima teratogeni učinak na fetus).

Metabolizira se pretežno u jetrenim stanicama u obliku poliglutamata (DHF i inhibitora timidilat sintetaze), koji se djelovanjem hidrolaza mogu pretvoriti u metotreksat.

Mala količina derivata poliglutaminata zadržava se u tkivima Dugo vrijeme. Vrijeme zadržavanja i trajanje djelovanja ovih aktivnih metabolita ovisi o vrsti stanice, tkivu i vrsti tumora.

Lagano se metabolizira (uz uvođenje normalnih doza) u 7-hidroksimetotreksat (topivost u vodi je 3-5 puta niža od one metotreksata). Nakon primjene dolazi do nakupljanja ovog metabolita visoke doze metotreksat, propisan za liječenje osteosarkoma.

Poluživot u bolesnika koji primaju manje od 30 mg/m2 lijeka u početnoj fazi je 2-4 sata. Konačni poluživot ovisi o dozi i iznosi 3-10 sati s uvođenjem niskih (manje od 30 mg/m2) i 8-15 sati s visokim dozama metotreksata (80 mg/m2 ili više).

Izlučuje se prvenstveno putem bubrega glomerularna filtracija i tubularnom sekrecijom unutar 24 sata, manje od 10% se izluči u žuč. Klirens metotreksata uvelike varira i smanjuje se pri visokim dozama.

Ukidanje lijeka u bolesnika s teškim ascitesom ili izljevom u pleuralna tekućina polako. Na ponovno uvođenje akumulira se u tkivima u obliku metabolita. Kod kroničnog zatajenja bubrega izlučivanje lijeka može biti značajno produljeno.

Indikacije za uporabu metotreksata

• limfo- i mijeloblastna leukemija;
• neuroleukemija;
• multipli mijelom;
• trofoblastični tumori;
• karcinom jednjaka;
• karcinom skvamoznih stanica glave i vrata;
• rak mjehura;
• rak pluća;
• rak jetre;
• rak dojke;
• rak bubrega;
• rak uretera;
• rak prostate;
• Rak grlića maternice;
• rak vulve;
• rak jajnika;
• rak testisa;
• rak penisa;
• Hodgkinovi i ne-Hodgkinovi limfomi (uključujući Burkittov limfom);
• mycosis fungoides (lokalno liječenje);
• nemetastatski osteosarkom.

Osim:

• reumatoidni artritis (uključujući Feltyjev sindrom);
• bronhijalna astma ovisna o steroidima;
• Crohnova bolest;
• kronični nespecifični ulcerozni kolitis;
• lichen planus;
• psorijaza;
• psorijatični artritis;
• Reiterov sindrom;
• Sézaryjev sindrom;
• Multipla skleroza.

Upute za uporabu i doze

Doze i vrijeme liječenja postavljaju se pojedinačno, ovisno o režimu kemoterapije, indikacijama, režimu liječenja, "odgovoru" pacijenta i podnošljivosti. Doze se izračunavaju na temelju tjelesne površine ili težine pacijenta.

Doze koje se koriste u skladu s režimima liječenja podijeljene su:

• uobičajene (niske) doze ( jednokratna doza ispod 100 mg/m2);
• srednje (pojedinačna doza 100-1000 mg/m2);
• visoka (pojedinačna doza iznad 1000 mg/m2).

Doze iznad 100 mg/m2 daju se samo intravenozno i ​​pod zaštitom kalcijevog folinata. Za intravenska primjena lijek se razrijedi u 5% otopini dekstroze do koncentracije od 10 mg/ml.

primijeniti sljedeće modove doziranje:

Značajke primjene

Tijekom liječenja metotreksatom i nakon njega treba izbjegavati začeće (muškarci - 3 mjeseca nakon liječenja, žene - najmanje jedan ovulacijski ciklus). Nakon tečaja liječenja metotreksatom, preporuča se koristiti kalcijev folinat za smanjenje toksični učinci visoke doze lijeka. Ako se razvije proljev i ulcerozni stomatitis, terapiju metotreksatom treba prekinuti i odmah se obratiti liječniku.

Nuspojave

Od živčanog sustava i osjetilnih organa:

• encefalopatija;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• oštećenje vida;
• pospanost;
• afazija;
• bol u leđima;
• ukočenost mišića na stražnjem dijelu vrata;
• konvulzije;
• paraliza;
• hemipareza.

U nekim slučajevima:

• umor;
• slabost;
• zbunjenost;
• ataksija;
• tremor;
• razdražljivost;
• koma;
• konjunktivitis;
• pretjerano suzenje;
• katarakta;
• fotofobija;
• kortikalno sljepilo (pri visokim dozama).

Iz kardiovaskularnog sustava:

• perikarditis;
• eksudativni perikarditis;
• hipotenzija.

Tromboembolijske promjene:

• arterijska tromboza;
• cerebralna tromboza;
• duboka venska tromboza;
• tromboza bubrežna vena;
• tromboflebitis;
• plućna embolija.

Iz hematopoetskih organa i sustava hemostaze:

• anemija;
• leukopenija;
• trombocitopenija;
• neutropenija;
• limfopenija (osobito T limfocita);
• hipogama globulinemija;
• hemoragija;
• septikemija zbog leukopenije.

Iz dišnog sustava:

• intersticijski pneumonitis;
• plućna fibroza;
• egzacerbacije plućnih infekcija.

Iz gastrointestinalnog trakta:

• gingivitis;
• faringitis;
• ulcerozni stomatitis;
• anoreksija;
• mučnina;
• povraćanje;
• proljev;
• poteškoće s gutanjem;
• melena;
• ulceracija gastrointestinalne sluznice;
• gastrointestinalno krvarenje;
• enteritis;
• oštećenje jetre;
• fibroza i ciroza jetre.

Iz genitourinarnog sustava:

• cistitis;
• nefropatija;
• azotemija;
• hematurija;
• hiperurikemija ili teška nefropatija;
• dismenoreja;
• nestabilna oligospermija;
• poremećaj procesa oogeneze i spermatogeneze;
• abnormalnosti razvoja fetusa.

Sa kože:

• kožni eritem;
• gubitak kose (rijetko);
• fotoosjetljivost;
• ekhimoza;
• osip nalik aknama;
• furunkuloza;
• piling;
• de- ili hiperpigmentacija kože;
• stvaranje mjehurića;
• folikulitis;
• teleangiektazija;
• toksična epidermalna nekroliza;
• Stevens-Johnsonov sindrom.

Alergijske reakcije:

• vrućica;
• zimica;
• osip;
• osip;
• anafilaksija.

Drugi:

• imunosupresija;
• oportunistička infekcija;
• osteoporoza;
• vaskulitis

Interakcija s drugim lijekovima

Pojačano i produljeno djelovanje metotreksata, koje dovodi do intoksikacije, olakšava se istodobnim korištenje NSAIL-a, barbiturati, sulfonamidi, kortikosteroidi, tetraciklini, trimetoprim, kloramfenikol, para-aminobenzojeva i para-aminohipurna kiselina, probenecid.

Folna kiselina i njeni derivati ​​smanjuju učinkovitost.

Pojačava učinak neizravni antikoagulansi(derivati ​​kumarina ili indandiona) i povećava rizik od krvarenja.

Lijekovi penicilinske skupine smanjuju bubrežni klirens metotreksat.

Na istodobna uporaba metotreksat i asparaginaza mogu blokirati djelovanje metotreksata.

Neomicin (oralno) može smanjiti apsorpciju metotreksata.

Drugi lijekovi koji uzrokuju supresiju koštane srži ili terapija zračenjem pojačavaju učinak i dodatno suprimiraju funkciju koštane srži.

Sinergistički citotoksični učinak citarabina moguć je pri istodobnoj primjeni.

U kombinaciji sa živim virusnim cjepivima može uzrokovati intenziviranje procesa replikacije virusa iz cjepiva, jačajući nuspojava cjepiva i smanjena proizvodnja protutijela kao odgovor na primjenu i živih i inaktivirana cjepiva.

Kontraindikacije

• preosjetljivost;
• imunodeficijencija;
• anemija (uključujući hipo- i aplastičnu);
• leukopenija;
• trombocitopenija;
• leukemija sa hemoragijski sindrom;
• zatajenje jetre ili bubrega;
• izljev u pleuralnu šupljinu;
• ascites;
• suzbijanje funkcije koštane srži;
• vodene kozice (uključujući nedavno pretrpljene);
• stomatitis;
• ulcerozni kolitis.

Kontraindicirano tijekom trudnoće (može uzrokovati fetalnu smrt ili uzrok urođene deformacije). Tijekom liječenja treba zaustaviti dojenje.

Predozirati

Ne postoje specifični simptomi predoziranja. U slučaju namjernog ili slučajnog uzimanja doza koje prelaze preporučene, kao i kada očiti simptomi nuspojave, odmah se obratite liječniku.

Uvjeti i razdoblja skladištenja

Uvjeti za izdavanje iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Analozi metotreksata

Sljedeći lijekovi su analozi:

• vero-metotreksat;
• Metotreksat Teva;
• Methotab;
• Methodject;
• Zeksat.

Cijena metotreksata

Metotreksat tablete i otopinu za injekcije možete kupiti u ljekarnama za 169-597 rubalja.

Bruto formula

C20H22N8O5

Farmakološka skupina tvari Metotreksat

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

59-05-2

Karakteristike tvari Metotreksat

Skupina antimetabolita strukturni analozi folna kiselina. Žuti ili narančasto-žuti kristalni prah. Praktički netopljiv u vodi i alkoholu, higroskopan i nestabilan na svjetlost. Dostupan u obliku liofilizirane porozne mase od žute do žuto-smeđe boje, topljive u vodi. Molekularna težina 454,45.

Farmakologija

farmakološki učinak- antitumorski, citostatik, imunosupresiv.

Inhibira dihidrofolat reduktazu (DHF), koja pretvara dihidrofolnu kiselinu u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je donor jednougljikovih skupina u sintezi purinskih nukleotida i timidilata, neophodnog za sintezu DNA. Osim toga, u stanici metotreksat prolazi poliglutaminaciju uz stvaranje metabolita koji imaju inhibitorni učinak ne samo na DHF, već i na druge enzime ovisne o folatu, uključujući timidilat sintetazu, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AICAR) transamilazu.

Suzbija sintezu i popravak DNK, mitoza stanica, u manjoj mjeri utječe na sintezu RNA i proteina. Ima specifičnost S-faze, aktivan je protiv tkiva s visokom proliferativnom aktivnošću stanica, inhibira rast maligne neoplazme. Najosjetljivije su tumorske stanice koje se aktivno dijele, kao i koštana srž, embrij, sluznica usne šupljine, crijeva i mjehura.

Ima citotoksični učinak i ima teratogena svojstva.

Studije kancerogenosti otkrile su da metotreksat uzrokuje kromosomska oštećenja u životinjskim somatskim stanicama i stanicama ljudske koštane srži, ali to nije omogućilo konačne zaključke o kancerogenosti lijeka.

Učinkovitost metotreksata u liječenju Bronhijalna astma(ovisna o steroidima), Crohnova bolest, kron ulcerozni kolitis, mycosis fungoides ( kasne faze), Reiterov sindrom, retikularna eritrodermija (Sezaryjev sindrom), psorijatični artritis, juvenilni reumatoidni artritis, kako bi se spriječila bolest presatka protiv domaćina.

Nakon oralne primjene u dozi od 30 mg/m2 i nižoj, brzo se i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (bioraspoloživost oko 60%). U djece s leukemijom stope apsorpcije kreću se od 23 do 95%. Apsorpcija se značajno smanjuje kada doza premaši 80 mg/m2 (vjerojatno zbog učinka zasićenja). Cmax se postiže nakon 1-2 sata kod oralne primjene i nakon 30-60 minuta kod intramuskularne primjene. Uzimanje s hranom usporava vrijeme potrebno za postizanje Cmax za otprilike 30 minuta, ali se razina apsorpcije i bioraspoloživost ne mijenja.

Nakon intravenske primjene brzo se raspodjeljuje unutar volumena koji je ekvivalentan ukupnom volumenu tjelesnih tekućina. Početni volumen distribucije je 0,18 l/kg (18% tjelesne težine), ravnotežni volumen distribucije je 0,4-0,8 l/kg (40-80% tjelesne težine).

50-60% metotreksata koji cirkulira u vaskularnom krevetu povezano je s proteinima (uglavnom albuminom).

Prolazi kroz BBB kada se uzima oralno ili parenteralno samo u ograničenoj mjeri (ovisno o dozi); nakon intratekalne injekcije u značajne količine ulazi sistemski protok krvi. Izlučuje se u majčino mlijeko, prolazi kroz placentu (ima teratogeni učinak na fetus).

Metabolizira se u stanicama jetre i drugim stanicama u obliku poliglutamata (DHF i inhibitora timidilat sintetaze), koji se hidrolazama mogu pretvoriti u metotreksat. Djelomično se metabolizira crijevna mikroflora(nakon gutanja). Mala količina poliglutaminiranih derivata se dugo zadržava u tkivima. Vrijeme zadržavanja i trajanje djelovanja ovih aktivnih metabolita ovisi o vrsti stanice, tkivu i vrsti tumora. Lagano se metabolizira (kada se uzima u normalnim dozama) u 7-hidroksimetotreksat (topivost u vodi je 3-5 puta manja od one metotreksata). Do nakupljanja ovog metabolita dolazi pri uzimanju visokih doza metotreksata propisanih za liječenje osteosarkoma.

Konačno poluvrijeme eliminacije ovisi o dozi i iznosi 3-10 sati s niskim dozama metotreksata i 8-15 sati s visokim dozama metotreksata. 80-90% intravenske doze izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega kroz glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu sekreciju unutar 24 sata, a manje od 10% sa žuči. Klirens metotreksata uvelike varira i smanjuje se pri visokim dozama.

Eliminacija lijeka u bolesnika s teškim ascitesom ili izljevom u pleuralnu tekućinu je spora.

Upotreba tvari Metotreksat

korionski karcinom maternice, akutna limfocitna leukemija, tumori središnjeg živčanog sustava (leukemoidna infiltracija) moždane ovojnice), rak dojke, rak glave i vrata, rak pluća, mokraćnog mjehura, rak želuca; Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mekog tkiva; refraktorna psorijaza (samo s postavljena dijagnoza u slučaju rezistencije na druge vrste terapije), reumatoidni artritis.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, imunodeficijencija, anemija (uključujući hipo- i aplastičnu), leukopenija, trombocitopenija, leukemija s hemoragičnim sindromom, zatajenje jetre ili bubrega.

Ograničenja uporabe

Infektivne bolesti, oralni i gastrointestinalni ulkusi, nedavna operacija, povijest gihta ili bubrežnih kamenaca (rizik od hiperurikemije), starije i djetinjstvo.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Kontraindicirana tijekom trudnoće (može uzrokovati fetalnu smrt ili izazvati kongenitalne deformacije).

Za vrijeme liječenja potrebno je prekinuti dojenje.

Nuspojave tvari Metotreksat

Izvana živčani sustav i osjetilni organi: encefalopatija (osobito kada se više doza primjenjuje intratekalno, kao i kod bolesnika nakon zračenja mozga), vrtoglavica, glavobolja, zamagljen vid, pospanost, afazija, bol u leđima, ukočenost mišića stražnje strane vrata, konvulzije, paraliza , hemipareza; u nekim slučajevima - umor, slabost, zbunjenost, ataksija, tremor, razdražljivost, koma; konjunktivitis, prekomjerno suzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna sljepoća (pri visokim dozama).

Izvana kardio-vaskularnog sustava(tvorba krvi, hemostaza): anemija, leukopenija, trombocitopenija, neutropenija, limfopenija (osobito T-limfocita), hipogamaglobulinemija, krvarenje, septikemija zbog leukopenije; rijetko - perikarditis, eksudativni perikarditis, hipotenzija, tromboembolijske promjene (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, duboka venska tromboza, tromboza bubrežne vene, tromboflebitis, plućna embolija).

Izvana dišni sustav: rijetko - intersticijski pneumonitis, plućna fibroza, pogoršanje plućnih infekcija.

Iz gastrointestinalnog trakta: gingivitis, faringitis, ulcerozni stomatitis, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, otežano gutanje, melena, ulceracije gastrointestinalne sluznice, gastrointestinalno krvarenje, enteritis, oštećenje jetre, fibroza i ciroza jetre (vjerojatnost je povećana u bolesnika koji kontinuirano primaju ili dugotrajna terapija).

Izvana genitourinarni sustav: cistitis, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija ili teška nefropatija, dismenoreja, nestabilna oligospermija, poremećaj procesa oogeneze i spermatogeneze, fetalni defekti.

Izvana koža: eritem kože, svrbež, gubitak kose (rijetko), fotoosjetljivost, ekhimoza, akne, furunculoza, ljuštenje, de- ili hiperpigmentacija kože, stvaranje mjehura, folikulitis, teleangiektazija, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom.

Alergijske reakcije: groznica, zimica, osip, urtikarija, anafilaksija.

Drugi: imunosupresija, rijetko - oportunistička infekcija (bakterijska, virusna, gljivična, protozoalna), osteoporoza, vaskulitis.

Interakcija

Pojačani i produženi učinak metotreksata, koji dovodi do intoksikacije, olakšava se istovremenom primjenom NSAIL, barbiturata, sulfonamida, kortikosteroida, tetraciklina, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojeve i para-aminohipurne kiseline, probenecida. Folna kiselina i njeni derivati ​​smanjuju učinkovitost. Pojačava učinak neizravnih antikoagulansa (derivati ​​kumarina ili indandiona) i povećava rizik od krvarenja. Lijekovi iz skupine penicilina smanjuju bubrežni klirens metotreksata. Uz istovremenu primjenu metotreksata i asparaginaze, učinak metotreksata može biti blokiran. Neomicin (oralno) može smanjiti apsorpciju metotreksata (oralno). Lijekovi koji uzrokuju patološke promjene krvi, povećati leukopeniju i/ili trombocitopeniju ako ti lijekovi imaju isti učinak kao metotreksat na funkciju koštane srži. Drugi lijekovi koji uzrokuju supresiju koštane srži ili terapija zračenjem pojačavaju učinak i dodatno suprimiraju funkciju koštane srži. Sinergistički citotoksični učinak citarabina moguć je pri istodobnoj primjeni. Uz istovremenu primjenu metotreksata (intratekalno) s aciklovirom (parenteralno), neurološki poremećaji. U kombinaciji sa živim virusnim cjepivima može uzrokovati intenziviranje procesa replikacije virusa cjepiva, pojačane nuspojave cjepiva i smanjenje proizvodnje protutijela kao odgovor na primjenu živih i inaktiviranih cjepiva.

Predozirati

Simptomi: specifične simptome nedostaju.

Liječenje: trenutna primjena kalcijevog folinata za neutralizaciju mijeloze toksični učinak metotreksat (oralno, intramuskularno ili intravenozno). Doza kalcijevog folinata mora biti najmanje jednaka dozi metotreksata i treba je primijeniti unutar prvog sata; sljedeće doze se primjenjuju prema potrebi. Povećati hidrataciju tijela, alkalizirati urin kako bi se izbjeglo taloženje lijeka i njegovih metabolita u mokraćni put.

Putevi primjene

Unutra, parenteralno(i.m., i.v., intraarterijski, intratekalni), ovisno o indikacijama.

Mjere opreza za tvar metotreksat

Nanesite pažljivo medicinski nadzor. Za pravovremeno otkrivanje potrebno je pratiti simptome intoksikacije periferne krvi(broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, zatim svakih 3-5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom svakih 7-10 dana, tijekom remisije - jednom svaka 1-2 tjedna), aktivnost jetrenih transaminaza, funkcija bubrega, povremeno provoditi fluoroskopiju organa prsa. Terapija metotreksatom se prekida ako je broj limfocita u krvi manji od 1,5·10 9 /l, broj neutrofila manji od 0,2·10 9 /l, broj trombocita manji od 75·10 9 /l. Povećanje razine kreatinina za 50% ili više od početne razine zahtijeva ponovljeno mjerenje klirensa kreatinina. Povećanje razine bilirubina zahtijeva intenzivnu terapiju detoksikacije. Preporuča se proučavanje hematopoeze koštane srži prije liječenja, jednom tijekom razdoblja liječenja i na kraju tečaja. Razina metotreksata u plazmi određuje se neposredno nakon završetka infuzije, kao i nakon 24, 48 i 72 sata (za prepoznavanje znakova intoksikacije, koji se mogu ublažiti primjenom kalcijevog folinata).

Tijekom liječenja u sve većim dozama potrebno je pratiti pH urina (reakcija treba biti alkalna na dan primjene i sljedeća 2-3 dana). Da biste to učinili, smjesa od 40 ml 4,2% otopine natrijevog bikarbonata i 400-800 ml izotonične otopine natrijevog klorida primjenjuje se intravenozno (kapanjem) dan prije, na dan liječenja i sljedeća 2-3 dana. Liječenje metotreksatom u povećanim i visokim dozama kombinira se s pojačanom hidracijom (do 2 litre tekućine dnevno).

Treba platiti Posebna pažnja u slučajevima smanjene hematopoetske funkcije koštane srži uzrokovane primjenom terapija radijacijom, kemoterapije ili dugotrajnu upotrebu neki lijekovi (sulfonamidi, derivati ​​amidopirina, kloramfenikol, indometacin). U takvim slučajevima obično se pogoršava opće stanje, što predstavlja najveću opasnost za mlade i starije pacijente.

Ako se razvije proljev i ulcerozni stomatitis, potrebno je prekinuti terapiju metotreksatom, inače može doći do razvoja hemoragičnog enteritisa. Ako se jave znakovi plućne toksičnosti (osobito suhi kašalj bez ispljuvka), preporučuje se prekid liječenja metotreksatom zbog rizika od moguće ireverzibilne plućne toksičnosti. S oprezom propisivati ​​bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega (smanjene doze).

Treba izbjegavati upotrebu alkohola i lijekova koji imaju hepatotoksičnost, jer njihova uporaba tijekom liječenja metotreksatom povećava rizik od oštećenja jetre; dugotrajno izlaganje suncu. Na kombinirano liječenje svaki lijek treba uzeti u propisano vrijeme; Ako propustite dozu, nemojte uzimati lijek i nemojte udvostručiti dozu.

Tijekom liječenja ne preporučuje se cijepljenje virusnim cjepivima, treba izbjegavati kontakt s osobama koje su primile polio cjepivo i s oboljelima bakterijske infekcije. Prijavite se uživo virusna cjepiva u bolesnika s leukemijom u remisiji ne smije se primjenjivati ​​najmanje 3 mjeseca nakon posljednjeg ciklusa kemoterapije. Imunizaciju oralnim cjepivom protiv dječje paralize treba odgoditi u bliskim kontaktima oboljelog, osobito članova obitelji.

Znakovi supresije koštane srži, neuobičajeno krvarenje ili krvarenje, crna katranasta stolica, krv u urinu ili stolici ili sitne crvene mrlje na koži zahtijevaju hitnu konzultaciju s liječnikom.

Budite oprezni kako biste izbjegli slučajne rezove oštri predmeti(sigurnosni brijač, škare), izbjegavati aktivnosti vrste kontakata sportske ili druge situacije u kojima može doći do krvarenja ili ozljede.

Tablete od 2,5 mg

- Liofilizat za pripremu otopine za injekciju

- Tablete od 2,5 mg

- Otopina za injekciju 2,5 ili 25 mg/ml

- Koncentrat za pripremu otopine za infuziju 100 mg/ml

- Injekcija

Analozi

To su lijekovi iz iste farmaceutske skupine koji sadrže različite djelatne tvari(INN), razlikuju se po nazivu, ali se koriste za liječenje istih bolesti.

• - Liofilizat za pripremu otopine za infuziju 2 mg

Oblici doziranja lijeka

Tablete - 2,5 mg
Supstanca-prah - 0,1-5 kg
Otopina za injekciju - 1 ml

Indikacije za uporabu lijeka Metotreksat

Korionski karcinom maternice, akutna limfocitna leukemija, tumori središnjeg živčanog sustava (leukemoidna infiltracija moždanih ovojnica), rak dojke, rak glave i vrata, rak pluća, mjehura, želuca; Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mekog tkiva; refraktorna psorijaza (samo uz utvrđenu dijagnozu u slučaju rezistencije na druge vrste terapije), reumatoidni artritis.

Oblik otpuštanja lijeka Metotreksat

tablete 2,5 mg; boca (boca) 100, kutija (kutija) 1;
filmom obložene tablete 2,5 mg; polimerna staklenka (stakla) 50, kartonska kutija 1;
filmom obložene tablete 2,5 mg; konturno pakiranje 10, kartonsko pakiranje 1,2,3,4,5,6,8,10;
filmom obložene tablete 2,5 mg; konturno pakiranje 50, kartonsko pakiranje 2,3,4,5,6,8,10;

Filmom obložene tablete 2,5 mg; polimerni spremnik 10,20,30,40,50,100 kom., kartonsko pakiranje 1;
tablete, obložene obložen filmom 2,5 mg; konturno ćelijsko pakiranje 10, kartonsko pakiranje 1,2,3,5;
filmom obložene tablete 2,5 mg; polimerna boca (boca) 50, kartonska kutija 1;
filmom obložene tablete 2,5 mg; staklenka od tamnog stakla (tegla) 50, kartonska kutija 1;

Farmakodinamika lijeka Metotreksat

Inhibira dihidrofolat reduktazu (DHF), koja pretvara dihidrofolnu kiselinu u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je donor jednougljikovih skupina u sintezi purinskih nukleotida i timidilata, neophodnog za sintezu DNA. Osim toga, u stanici metotreksat prolazi poliglutaminaciju uz stvaranje metabolita koji imaju inhibitorni učinak ne samo na DHF, već i na druge enzime ovisne o folatu, uključujući timidilat sintetazu, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid (AICAR) transamilazu.

Suzbija sintezu i popravak DNA, mitozu stanica, au manjoj mjeri utječe na sintezu RNA i proteina. Ima specifičnost S-faze, aktivan je protiv tkiva s visokom proliferativnom aktivnošću stanica i inhibira rast malignih tumora. Najosjetljivije su tumorske stanice koje se aktivno dijele, kao i koštana srž, embrij, sluznica usne šupljine, crijeva i mjehura.

Ima citotoksični učinak i ima teratogena svojstva.

Farmakokinetika lijeka Metotreksat

Nakon oralne primjene u dozi od 30 mg/m2 i nižoj, brzo se i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (bioraspoloživost oko 60%). U djece s leukemijom stope apsorpcije kreću se od 23 do 95%. Apsorpcija se značajno smanjuje kada doza premaši 80 mg/m2 (vjerojatno zbog učinka zasićenja). Cmax se postiže nakon 1-2 sata kada se daje oralno i nakon 30-60 minuta kada se daje intramuskularno. Uzimanje s hranom usporava vrijeme potrebno za postizanje Cmax za otprilike 30 minuta, ali se razina apsorpcije i bioraspoloživost ne mijenja.

Nakon intravenske primjene brzo se raspodjeljuje unutar volumena koji je ekvivalentan ukupnom volumenu tjelesnih tekućina. Početni volumen distribucije je 0,18 l/kg (18% tjelesne težine), ravnotežni volumen distribucije je 0,4-0,8 l/kg (40-80% tjelesne težine).

Primjena lijeka Metotreksat tijekom trudnoće

Kontraindicirana tijekom trudnoće (može uzrokovati fetalnu smrt ili izazvati kongenitalne deformacije).

Za vrijeme liječenja potrebno je prekinuti dojenje.

Kontraindikacije za primjenu metotreksata

Preosjetljivost, imunodeficijencija, anemija (uključujući hipo- i aplastičnu), leukopenija, trombocitopenija, leukemija s hemoragičnim sindromom, zatajenje jetre ili bubrega.

Nuspojave lijeka Metotreksat

Od strane živčanog sustava i osjetilnih organa: encefalopatija (osobito pri intratekalnoj primjeni više doza, kao i kod bolesnika nakon zračenja mozga), vrtoglavica, glavobolja, zamagljen vid, pospanost, afazija, bol u leđima, ukočenost mišića leđa. vrata, konvulzije, paraliza, hemipareza; u nekim slučajevima - umor, slabost, zbunjenost, ataksija, tremor, razdražljivost, koma; konjunktivitis, prekomjerno suzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna sljepoća (pri visokim dozama).

Iz kardiovaskularnog sustava (hematopoeza, hemostaza): anemija, leukopenija, trombocitopenija, neutropenija, limfopenija (osobito T-limfocita), hipogamaglobulinemija, krvarenje, septikemija zbog leukopenije; rijetko - perikarditis, eksudativni perikarditis, hipotenzija, tromboembolijske promjene (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, duboka venska tromboza, tromboza bubrežne vene, tromboflebitis, plućna embolija).

Iz dišnog sustava: rijetko - intersticijski pneumonitis, plućna fibroza, pogoršanje plućnih infekcija.

Iz gastrointestinalnog trakta: gingivitis, faringitis, ulcerozni stomatitis, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, otežano gutanje, melena, ulceracija gastrointestinalne sluznice, gastrointestinalno krvarenje, enteritis, oštećenje jetre, fibroza i ciroza jetre (vjerojatnost je povećana u bolesnika koji primaju kontinuiranu ili dugotrajnu terapiju).

Iz genitourinarnog sustava: cistitis, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija ili teška nefropatija, dismenoreja, nestabilna oligospermija, poremećaj procesa oogeneze i spermatogeneze, fetalni defekti.

Od kože: eritem kože, svrbež, gubitak kose (rijetko), fotoosjetljivost, ekhimoza, akne, furunculoza, ljuštenje, de- ili hiperpigmentacija kože, mjehurići, folikulitis, teleangiektazija, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom.

Alergijske reakcije: groznica, zimica, osip, urtikarija, anafilaksija.

Ostalo: imunosupresija, rijetko - oportunističke infekcije (bakterijske, virusne, gljivične, protozoalne), osteoporoza, vaskulitis.

Način primjene i doziranje lijeka Metotreksat

Doza se individualizira ovisno o vrsti tumora, stadiju bolesti, učinkovitosti terapije i podnošljivosti.

Korištene doze, u skladu s režimima liječenja, dijele se na normalne (niske) doze (pojedinačna doza ispod 100 mg/m2), srednje (pojedinačna doza 100-1000 mg/m2) i visoke (pojedinačna doza iznad 1000 mg/m2 ).

Terapija uobičajene doze(bez nadoknade kalcija s folinatom): IV 15-20 mg/m2 2 puta tjedno ili 30-50 mg/m2 jednom tjedno, ili IM, IV 15 mg/m2 dnevno tijekom 5 dana, ponavljati svaka druga 2-3 tjedni

Terapija srednje doze: IV 50–150 mg/m2 (bez pokrivenosti kalcijevim folinatom) ponovljeno nakon 2–3 tjedna ili 240 mg/m2 (IV infuzija tijekom 24 sata pokriveno kalcijevim folinatom) ponovljeno nakon 4–7 dana; ili 500–1000 mg/m2 (iv infuzija tijekom 36–42 sata pod pokrovom kalcijevog folinata) ponovljeno nakon 2–3 tjedna.

Terapija visokim dozama (pod pokrićem kalcijevog folinata): 1000–1200 mg/m2 (iv. infuzija 1–6 sati) ponavlja se nakon 1–3 tjedna (zahtijeva praćenje razine metotreksata u serumu).

Intratekalno 0,2–0,5 mg/kg tjelesne težine ili 8–12 mg/m2 svaka 2–3 dana. Maksimalna doza za intratekalnu primjenu je 15 mg/m2. Nakon smanjenja simptoma, razmaci između ciklusa terapije su tjedan dana, zatim mjesec dana, dok se razina cerebrospinalne tekućine ne normalizira. Profilaktičke intratekalne injekcije su indicirane svakih 6-8 tjedana.

U teškim slučajevima generalizirane rezistentne psorijaze, uključujući psorijatični artritis i druge autoimune bolesti, parenteralno 10-50 mg metotreksata u tjednim intervalima. Za rezistentni reumatoidni artritis - 5-15 mg IM jednom tjedno, maksimalna doza tjedno - 25 mg.

Unutra (prije jela). Obično je početna doza 2,5-5 mg, zatim se doza postupno povećava na 7,5-25 mg tjedno, tjedna doza je 10-25 mg, maksimalna ukupna doza je 25 mg tjedno. Obično se uzima 2,5 mg metotreksata 3 puta tjedno u intervalima od 12 sati i s pauzom od tjedan dana (ponedjeljak - ujutro i navečer, utorak - ujutro, zatim pauza do sljedećeg ponedjeljka).

Predoziranje metotreksatom

Simptomi: Nema specifičnih simptoma.

Liječenje: hitna primjena kalcijevog folinata za neutralizaciju mijelotoksičnog učinka metotreksata (oralno, intramuskularno ili intravenozno). Doza kalcijevog folinata mora biti najmanje jednaka dozi metotreksata i treba je primijeniti unutar prvog sata; sljedeće doze se primjenjuju prema potrebi. Povećajte hidrataciju tijela i alkalizirajte urin kako biste izbjegli taloženje lijeka i njegovih metabolita u urinarnom traktu.

Interakcije metotreksata s drugim lijekovima

Pojačani i produženi učinak metotreksata, koji dovodi do intoksikacije, olakšava se istovremenom primjenom NSAIL, barbiturata, sulfonamida, kortikosteroida, tetraciklina, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojeve i para-aminohipurne kiseline, probenecida. Folna kiselina i njeni derivati ​​smanjuju učinkovitost. Pojačava učinak neizravnih antikoagulansa (derivati ​​kumarina ili indandiona) i povećava rizik od krvarenja. Lijekovi iz skupine penicilina smanjuju bubrežni klirens metotreksata. Uz istovremenu primjenu metotreksata i asparaginaze, učinak metotreksata može biti blokiran. Neomicin (oralno) može smanjiti apsorpciju metotreksata (oralno). Lijekovi koji uzrokuju patološke promjene u krvi povećavaju leukopeniju i/ili trombocitopeniju ako ti lijekovi imaju isti učinak kao metotreksat na funkciju koštane srži. Drugi lijekovi koji uzrokuju supresiju koštane srži ili terapija zračenjem pojačavaju učinak i dodatno suprimiraju funkciju koštane srži. Sinergistički citotoksični učinak citarabina moguć je pri istodobnoj primjeni. Uz istovremenu primjenu metotreksata (intratekalno) s aciklovirom (parenteralno), mogući su neurološki poremećaji. U kombinaciji sa živim virusnim cjepivima može uzrokovati intenziviranje procesa replikacije virusa cjepiva, pojačane nuspojave cjepiva i smanjenje proizvodnje protutijela kao odgovor na primjenu živih i inaktiviranih cjepiva.

Mjere opreza pri uzimanju metotreksata

Koristiti pod strogim medicinskim nadzorom. Za pravovremeno otkrivanje simptoma intoksikacije potrebno je pratiti stanje periferne krvi (broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, zatim svakih 3-5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom svakih 7-10 dana, tijekom razdoblja remisije - jednom svaka 1-2 tjedna), aktivnost jetrenih transaminaza, rad bubrega i povremeno obavljati rendgenske snimke prsnog koša. Terapija metotreksatom se prekida ako je broj limfocita u krvi manji od 1,5·109/l, broj neutrofila manji od 0,2·109/l, a broj trombocita manji od 75·109/l. Povećanje razine kreatinina za 50% ili više od početne razine zahtijeva ponovljeno mjerenje klirensa kreatinina. Povećanje razine bilirubina zahtijeva intenzivnu terapiju detoksikacije. Preporuča se proučavanje hematopoeze koštane srži prije liječenja, jednom tijekom razdoblja liječenja i na kraju tečaja. Razina metotreksata u plazmi određuje se neposredno nakon završetka infuzije, kao i nakon 24, 48 i 72 sata (za prepoznavanje znakova intoksikacije, koji se mogu ublažiti primjenom kalcijevog folinata).

Tijekom liječenja u sve većim dozama potrebno je pratiti pH urina (reakcija treba biti alkalna na dan primjene i sljedeća 2-3 dana). Da biste to učinili, smjesa od 40 ml 4,2% otopine natrijevog bikarbonata i 400-800 ml izotonične otopine natrijevog klorida primjenjuje se intravenozno (kap po kap) dan prije, na dan liječenja i sljedeća 2-3 dana. Liječenje metotreksatom u povećanim i visokim dozama kombinira se s pojačanom hidracijom (do 2 litre tekućine dnevno).

Posebnu pozornost treba obratiti na slučajeve smanjene hematopoetske funkcije koštane srži uzrokovane primjenom terapije zračenjem, kemoterapijom ili dugotrajnom primjenom određenih lijekova (sulfonamidi, derivati ​​amidopirina, kloramfenikol, indometacin). U takvim slučajevima obično dolazi do pogoršanja općeg stanja, što predstavlja najveću opasnost za mlade i starije bolesnike.

Ako se razvije proljev i ulcerozni stomatitis, potrebno je prekinuti terapiju metotreksatom, inače može doći do razvoja hemoragičnog enteritisa. Ako se jave znakovi plućne toksičnosti (osobito suhi kašalj bez ispljuvka), preporučuje se prekid liječenja metotreksatom zbog rizika od moguće ireverzibilne plućne toksičnosti. S oprezom propisivati ​​bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega (smanjene doze).

Treba izbjegavati upotrebu alkohola i lijekova koji imaju hepatotoksičnost, jer njihova uporaba tijekom liječenja metotreksatom povećava rizik od oštećenja jetre; dugotrajno izlaganje suncu. U kombiniranom liječenju, svaki lijek treba uzeti u propisano vrijeme; Ako propustite dozu, nemojte uzimati lijek i nemojte udvostručiti dozu.

Tijekom liječenja ne preporuča se cijepljenje virusnim cjepivima, treba izbjegavati kontakt s osobama koje su primile cjepivo protiv dječje paralize i onima s bakterijskim infekcijama. Živa virusna cjepiva ne smiju se koristiti u bolesnika s leukemijom u remisiji najmanje 3 mjeseca nakon posljednjeg ciklusa kemoterapije. Imunizaciju oralnim cjepivom protiv dječje paralize treba odgoditi u bliskim kontaktima oboljelog, osobito članova obitelji.

Znakovi supresije koštane srži, neuobičajeno krvarenje ili krvarenje, crna katranasta stolica, krv u urinu ili stolici ili sitne crvene mrlje na koži zahtijevaju hitnu konzultaciju s liječnikom.

Budite oprezni i izbjegavajte slučajne posjekotine oštrim predmetima (sigurnosna britva, škare) i izbjegavajte bavljenje kontaktnim sportovima ili druge situacije koje mogu uzrokovati krvarenje ili ozljede.

Prisutnost ascitesa, pleuralnih eksudata, izljeva u tom području kirurške rane potiče nakupljanje metotreksata u tkivima i pojačava njegovo djelovanje, što može dovesti do intoksikacije tijela.

Stomatološke intervencije po mogućnosti treba završiti prije početka terapije ili odgoditi dok se krvna slika ne normalizira (moguć povećan rizik od mikrobnih infekcija, sporije cijeljenje, krvarenje desni). Tijekom tretmana budite oprezni pri korištenju četkica za zube, konca ili čačkalica.

U bolesnika s trombocitopenijom koja se razvila kao posljedica primjene metotreksata, preporučuje se promatrati posebne mjere mjere opreza (ograničavanje učestalosti venepunkcije, izbjegavanje intramuskularnih injekcija, testiranje urina, stolice i sekreta na okultna krv; sprječavanje zatvora, odvikavanje acetilsalicilna kiselina itd.), s leukopenijom - pažljivo pratiti razvoj infekcija. U bolesnika s neutropenijom, kada temperatura poraste, treba empirijski započeti s primjenom antibiotika.

Posebne upute pri uzimanju metotreksata

Metotreksat za injekcije u obliku liofiliziranog praška zbog prisutnosti konzervansa nije prikladan za intratekalnu primjenu.

Tijekom i nakon liječenja metotreksatom treba izbjegavati začeće (muškarci - 3 mjeseca nakon liječenja, žene - najmanje jedan ovulacijski ciklus). Nakon tijeka liječenja metotreksatom preporučuje se uporaba kalcijevog folinata kako bi se smanjili toksični učinci visokih doza lijeka.

Treba promatrati potrebna pravila uporabe i odlaganja lijeka.

Uvjeti skladištenja lijeka Metotreksat

Lista B.: Na suhom mjestu, zaštićeno od svjetlosti, pri temperaturi 15–20 °C.

Rok trajanja lijeka Metotreksat

Lijek metotreksat pripada ATX klasifikaciji:

L Antitumorski lijekovi i imunomodulatori

L01 Antineoplastični lijekovi

L01B Antimetaboliti

L01BA Analozi folne kiseline

metotreksat – citostatik, koji pripada skupini antagonista folne kiseline. Čak iu malim dozama dovodi do imunosupresivnog učinka. Prvi put je primljen 1940. Trenutno se koristi kao supresor imuniteta.

Sastav, oblik otpuštanja i uvjeti skladištenja

Metotreksat je dostupan u obliku tableta ili kao injekcijska otopina za intravensku ili intramuskularnu primjenu.

Aktivni sastojak je metotreksat. U otopinama za injekcije dopunjen je metilparabenom, propilparabenom i vodom za injekcije. Tablete sadrže celulozu, kukuruzni škrob, silicijev dioksid.

Fotografija metotreksata u ampulama

Lijek se mora čuvati na mjestima nedostupnim djeci. Obavezna usklađenost temperaturni režim od 15 do 20 stupnjeva. Izdaje se prema liječničkom receptu.

Proizvođači

Proizvod proizvode različiti proizvođači. Razlike se uglavnom odnose na punila i stabilizatore.

Liječnici kažu da to ne utječe na učinkovitost, ali nuspojave na komponente mogu biti različite.

1. U Austriji je proizvodnja uspostavljena u Ebewe Pharma. Isporučuje se u tabletama, ampulama i koncentratima u bočicama s različitim količinama aktivnog sastojka.
2. U Njemačkoj tvrtka Medac GmbH proizvodi gotovo rješenje za injekcije, pakirane u štrcaljke za jednokratnu upotrebu.
3. U Rusiji Proizvođač je nekoliko tvrtki: Valenta Pharmaceuticals, Ozon.

Indikacije za upotrebu

Metotreksat je učinkovit u liječenju:

• trofoblastični tumori,
• fungoidna mikoza,
• reumatoidni artritis,
• psorijaza.

Dokazano je učinkovit u liječenju ureteralne i aplastične anemije.

Kontraindikacije

Nemojte uzimati lijek tijekom trudnoće, teških promjena u radu bubrega, jetre ili hipoplazije koštane srži.

Budući da lijek potiskuje imunološki sustav, nije propisan tijekom akutnih razdoblja. zarazne bolesti, kao i kod sindroma imunodeficijencije. Budite oprezni kada peptički ulkusi, giht i dehidracija.

Također, osobe koje su prethodno bile ili bi trebale biti pod posebnim nadzorom.

Mehanizam djelovanja

Antitumorski lijek potiče stvaranje dihidrofolat reduktaze, koja ima značajnu ulogu u redukciji dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu. To dovodi do inhibicije sinteze i popravka DNK.

Mehanizam djelovanja metotreksata povezan je sa:

1. Suzbijanje formiranja LTV.
2. Smanjena sinteza IL-1.
3. Supresija aktivnosti proteolitičkih enzima u zglobovima.
4. Supresija mononuklearnih stanica i sinteza protutijela.

Upute za uporabu metotreksata Ebeve i Teva: doziranje

Lijek se uzima oralno ili se daje intramuskularno. Za smanjenje toksičnosti u prvom slučaju, lijek se koristi tjedno. Doza se izračunava na temelju težine ili površine tijela bolesnika.

Injekcije

Metotreksat-Ebeve se primjenjuje: i.m., i.v., i.v.

• Za trofoblastične tumore 15-30 mg tijekom pet dana. Interval je oko tjedan dana. Može se propisati drugi režim, kada se doza povećava, a interval je oko mjesec dana.
• Kada se propisuje do 5000 mg/m2. m. Primjenjuje se infuzijom jednom svaka 2-4 tjedna.
• Kod liječenja djece uzima se u obzir dob. Do 1 godine starosti propisano je 6 mg, u 12 mjeseci - 8 mg, za djecu stariju od 3 godine - 12 mg.

Možda ćete ga morati ukloniti prije umetanja. cerebrospinalna tekućina u količini lijeka koji će se primijeniti.

Tablete

Režim doziranja ovisi o individualnim indikacijama.

• Za leukemiju kao dio kompleksna terapija na 33 mg/sq. m u kombinaciji s prednizolonom. Nakon početka pozitivne dinamike na 15 mg/m2. m jednom tjedno ili 2,5 mg/kg jednom svaka dva tjedna.
• Za trofoblastične tumore 15-30 mg svaki dan tijekom pet dana. Kura se ponavlja 3 do 5 puta.
• Za reumatoidni artritis U početku se uzima 7,5 mg jednom tjedno. Doza se može dati u jednoj dozi ili podijeliti u tri doze u razmaku od 12 sati. Za juvenilni kronični artritis za djecu, doza može biti do 1 mg/kg tjedno.
• Za psorijazu Doza se postupno povećava, a kada se postigne učinak, počinje se smanjivati. Za mycosis fungoides propisuje se 25 mg 2 puta tjedno. Prilikom otkazivanja uzimaju se u obzir reakcija bolesnika i krvna slika.

Za optimalne rezultate, tablete se propisuju jedan sat prije obroka ili sat i pol nakon obroka. Preporuča se da na početku liječenja doza bude u rasponu od 7,5 do 16 mg. U teškim slučajevima može se odmah povećati.

Nuspojave

Izražajnost nuspojave Učinci uzimanja metotreksata razlikuju se od osobe do osobe.

• Izvana probavni sustav moguć je razvoj ulceroznog stomatitisa, anoreksije i faringitisa. U u rijetkim slučajevima otvara se proljev ili se razvija pankreatitis. U iznimnim situacijama moguća je ciroza i nekroza jetre.
• Pacijenti često navode osjećaj umora, ponekad se bilježe glavobolje, pospanost i konvulzije.
• Izvana reproduktivni sustav primijećeno je kršenje menstrualnog ciklusa, smanjeni libido, razvoj impotencije.
• Mogu se pojaviti i druge alergijske i dermatološke reakcije: zimica, kožni osip, furunculosis, poremećaj pigmentacije.

Ozbiljnost komplikacija ovisi o mnogim okolnostima, uključujući težinu bolesti.

posebne upute

Zbog prisutnosti konzervansa, injekcijski proizvod u obliku praška ne može se primijeniti intratekalno.

Također biste trebali izbjegavati začeće tijekom i nakon liječenja.

Muškarci to ne bi smjeli činiti tri mjeseca nakon završetka liječenja, žene to ne bi smjele činiti barem jedan ciklus ovulacije. Nakon tretmana preporuča se koristiti foliju kalcija za smanjenje toksičnih učinaka.

Interakcije lijekova

Učinak metotreksata se pojačava i produljuje njegovo djelovanje uz istovremenu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova, barbiturata, kortikosteroida, tetraciklina i nekih drugih lijekova.

Folna kiselina ima suprotan učinak, smanjujući učinkovitost lijeka.

Mnogi antibiotici utječu na enterohepatičku cirkulaciju zbog supresije bakterijskog metabolizma.

Droge penicilinska skupina smanjiti bubrežni klirens.

Na popratna terapija Uz lijekove koji utječu na koštanu srž često se uočava razvoj izraženijih hematoloških poremećaja.

Ovaj lijek se koristi u borbi protiv raka, autoimunih bolesti i izvanmaternična trudnoća. Također se koristi za poziv medicinski pobačaji. Djelovanje metotreksata usmjereno je na inhibiciju metabolizma folne kiseline.

Od 1950-ih ovaj lijek je počeo zamjenjivati ​​antifolat aminopterin, koji je bio toksičniji. Lijek je izvorno sintetizirao indijski biokemičar Yellapraghad Subbarow, a klinički razvoj proveo je američki pedijatar Sidney Farber. Lijek je uključen u Popis esencijalnih lijekovi Svjetska organizacija zdravstvene zaštite, popis naj važne lijekove potrebni u glavnom zdravstvenom sustavu.

Metotreksat je izvorno razvijen i nastavlja se koristiti za kemoterapiju, bilo sam ili u kombinaciji s drugim agensima. Djelotvoran je u liječenju niza bolesti raka, uključujući rak dojke, glave i vrata, leukemiju, limfom, rak pluća, osteosarkom, rak mokraćnog mjehura i trofoblastične neoplazme.

Autoimuni poremećaji

U terapiji se koristi metotreksat autoimune bolesti, uključujući reumatoidni artritis, juvenilni dermatomiozitis, psorijazu, psorijatični artritis, lupus, sarkoidozu, Crohnovu bolest (iako je nedavni pregled pokrenuo pitanje da se nedovoljno koristi u Crohnovoj bolesti), ekcem i mnoge oblike vaskulitisa. Iako je izvorno razvijen kao lijek za kemoterapiju (upotrebom visokih doza), niske doze metotreksata općenito su sigurne i dobro se podnose u liječenju autoimunih bolesti. Zbog svoje učinkovitosti, niske doze su sada postale prva linija liječenja reumatoidnog artritisa. Tjedne doze korisne su za terapiju koja traje 12-52 tjedna, iako se liječenje prekida u 16% slučajeva zbog nuspojava. Iako se metotreksat za autoimune bolesti uzima u manjim dozama u usporedbi s rakom, još uvijek je uobičajen neželjeni efekti kao što su gubitak kose, mučnina, glavobolja i pigmentacija kože. Primjena metotreksata s nesteroidnim protuupalnim lijekovima sigurna je uz odgovarajuće praćenje. Ne reagiraju svi pacijenti na liječenje metotreksatom, ali nekoliko je studija i pregleda pokazalo da je većina ljudi koji su ga uzimali godinu dana osjetila manje boli, bolje funkcionirala, imala manje oteklina i bolova u zglobovima, a ukupna aktivnost bolesti se smanjila. prema navodima pacijenata i njihovih liječnici. X-zrake su također pokazale da se progresija bolesti usporila ili zaustavila u mnogih pacijenata na metotreksatu, a progresija je potpuno zaustavljena u gotovo 30% pacijenata liječenih tim lijekom. Osobe s reumatoidnim artritisom liječene metotreksatom imaju smanjeni rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je infarkt miokarda (srčani i moždani udar). Osim toga, koristio se za multiplu sklerozu.

Abortus

Metotreksat je prijevremen a koristi se za prekid trudnoće rano obično u kombinaciji s misoprostolom. Osim toga, pronašao je primjenu u liječenju izvanmaternične trudnoće ako nije došlo do puknuća jajovoda.

Uvod

Metotreksat se može uzimati oralno ili dati injekcijom (intramuskularno, intravenski, supkutano ili intravenozno). spinalni kanal). Oralne doze se uzimaju tjedno, a ne dnevno, što pomaže u smanjenju toksičnosti. Standardni nadzor sa puna analiza krv, funkcije jetre i kreatinin. Mjerenja kreatinina su indicirana najmanje svaka 2 mjeseca.

Video o metotreksatu

Nuspojave metotreksata

Među najčešćim nuspojave hepatotoksičnost (oštećenje jetre), ulcerozni stomatitis, smanjen broj bijelih krvnih stanica u krvi, a time i osjetljivost na infekcije, mučnina, bolovi u trbuhu, umor, vrućica, vrtoglavica, akutni pneumonitis, rijetko plućna fibroza i zatajenje bubrega. Metotreksat je teratogen (štetan za fetus) i stoga se ne smije koristiti tijekom trudnoće.

Zabilježene su reakcije središnjeg živčanog sustava na metotreksat, osobito kada se primjenjuje u spinalni kanal, uključujući mijelopatiju i leukoencefalopatiju. Ima mnoge nuspojave na koži, osobito kada se primjenjuje u visokim dozama.

Iako nisu dobro shvaćeni, mogući ozbiljni štetni učinci metotreksata uključuju neurološka oštećenja i gubitak pamćenja. Neurotoksičnost može biti posljedica prolaska lijeka kroz krvno-moždanu barijeru i oštećenja neurona u moždanoj kori. Pacijenti s rakom koji primaju ovaj lijek te učinke često nazivaju "kemomozak" ili "kemomagla".

Interakcije lijekova

Penicilini mogu smanjiti eliminaciju metotreksata i time povećati rizik od toksičnosti. Iako se mogu koristiti zajedno, preporučuje se pojačano praćenje. Utvrđeno je da aminoglikozidi neomicin i paromomicin smanjuju apsorpciju metotreksata u gastrointestinalnom traktu. Probenecid inhibira izlučivanje metotreksata, čime se povećava rizik od toksičnosti. Poznato je da retinoidi i trimetoprim stupaju u interakciju s metotreksatom, što dovodi do dodatne hepatotoksičnosti, odnosno hematoksičnosti. Drugi imunosupresivi, poput ciklosporina, mogu pojačati njegove hematološke učinke, što dovodi do potencijalne toksičnosti. U brojnim slučajevima, NSAID također smrtonosno stupaju u interakciju s metotreksatom. Također je dokumentirano da dušikov oksid pojačava hematološku toksičnost metotreksata. Inhibitori protonska pumpa, uključujući omeprazol i antikonvulzivno valproat povećava koncentraciju metotreksata u plazmi, kao i nefrotoksični agensi kao što su cisplatin, gastrointestinalni lijekovi, kolestiramin i dantrolen. Kofein može samo antagonizirati učinke metotreksata na reumatoidni artritis kroz antagonizam adenozinskih receptora.

Mehanizam djelovanja

Vjeruje se da metotreksat utječe na rak i reumatoidni artritis na dva različita načina. U slučaju raka, metotreksat kompetitivno inhibira dihidrofolat reduktazu (DHFR), enzim koji je uključen u sintezu tetrahidrofolata. Afinitet metotreksata za DHFR gotovo je tisuću puta veći od folne kiseline. DHFR katalizira pretvorbu dihidrofolata u aktivni tetrahidrofolat. Folna kiselina je potrebna za novu sintezu nukleozida timidina, esencijalnog u sintezi DNA. Osim toga, folna kiselina je od velike važnosti za biosintezu purinskih i pirimidinskih baza, pa će sinteza biti prekinuta. Metotreksat stoga inhibira sintezu DNA, RNA, timidilata i proteina.

Inhibicija DHFR ne smatra se primarnim mehanizmom u liječenju reumatoidnog artritisa, a čini se da je uključeno više mehanizama, uključujući:

• inhibicija enzima uključenih u metabolizam purina, što dovodi do nakupljanja adenozina;
• inhibicija aktivacije T stanica i inhibicija ekspresije molekule međustanično prianjanje putem T stanica;
• selektivno smanjenje B stanica;
• povećanje osjetljivosti CD95 aktiviranih T stanica;
• inhibicija aktivnosti metiltransferaze, a kao rezultat dolazi do deaktivacije enzimske aktivnosti povezane s funkcijom imunološkog sustava.

Drugi mehanizam je inhibicija vezanja interleukina 1 beta na njegov receptor na površini stanice.

Priča

Godine 1947. skupina istraživača pod vodstvom Sidneya Farbera uspjela je pokazati da aminopterin, kemijski analog folne kiseline koji je razvio Yellapragade Subbarow iz Lederlea, može izazvati remisiju u pedijatrijskih pacijenata s akutnim limfoblastična leukemija. Razvoj analoga folne kiseline ubrzan je otkrićem da primjena folne kiseline pogoršava leukemiju i da dijete s nedostatkom folne kiseline mogu dovesti do poboljšanja. Mehanizam djelovanja ovih učinaka u to je vrijeme ostao nepoznat. Nastavljen je razvoj drugih analoga folne kiseline, a metotreksat (tada poznat kao aminopterin) predložen je kao lijek za leukemiju do 1950. Studije na životinjama objavljene 1956. godine pokazale su da je terapijski indeks metotreksata bolji od aminopterina, što je rezultiralo klinička primjena aminopterin je napušten u korist novog lijeka.

Godine 1951. Jane S. Wright demonstrirala je upotrebu metotreksata u solidnim tumorima, pokazujući remisiju raka dojke. Wrightova skupina prva je pokazala upotrebu lijeka u solidnim tumorima, za razliku od leukemije (rak koštane srži). Potom je grupa Ming Chiu Leeja pokazala potpunu remisiju kod žena s koriokarcinomom i koriadenomima 1956., a 1960. Wright i kolege pokazali su remisiju fungoidne mikoze.