toksični učinak. Utjecaj različitih čimbenika na toksični učinak otrova

Kako pokazuje stoljetna praksa korištenja lijekova za liječenje, prevenciju ili dijagnostiku ljudskih bolesti, ne samo da imaju pozitivan učinak na organizam, već imaju i nepoželjan učinak.

Još je u renesansi Paracelsus (1493.-1541.), profesor na Sveučilištu u Baselu, isticao važnost doze lijekova u njihovom djelovanju. Tvrdio je da je "sve otrov, ništa nije lišeno otrova, samo doza čini otrov nevidljivim". Svaki pokušaj čovječanstva da dobije vrlo učinkovite i potpuno bezopasne lijekove nije uspio, jer je takav cilj kontradiktoran s biološke točke gledišta. Stoga se tvrdi da su gotovo svi lijekovi, osim pozitivnog učinka na organizam (a to je njihov željeni učinak), pod odgovarajućim uvjetima, sposobni izazvati i određene negativne reakcije.

Neki od njih, čak iu srednjim terapijskim dozama, imaju vrlo jak negativan učinak i mogu uzrokovati teške patologije, čak i smrt. Sve negativne manifestacije djelovanja lijekova obično se nazivaju "nuspojave" ili "nuspojave". Prema preporukama WHO-a, usvojena je takva klasifikacija negativnih učinaka uzrokovanih lijekovima. To su posebice: nuspojave, nuspojave, ozbiljne nuspojave, neozbiljne nuspojave, nuspojave koje se predviđaju, nuspojave koje se ne predviđaju itd. Široko uvođenje velikog broja novih lijekova u medicinsku praksu. , osobito vrlo aktivnih, prati povećanje učestalosti njihovih nuspojava, tj. komplikacije farmakoterapije.

Podaci Svjetske zdravstvene organizacije pokazuju da se u industrijaliziranim zemljama nuspojave javljaju kod 10-20%, au zemljama u razvoju kod 30-40% hospitaliziranih pacijenata. Pacijenti koji su primljeni na bolničko liječenje zbog nuspojava lijekova čine 25-28% ukupnog broja. Ekonomski gubici povezani s liječenjem i drugim troškovima zbog nuspojava lijekova dosežu, primjerice, 77 milijardi američkih dolara godišnje u Sjedinjenim Državama.

U Engleskoj nuspojave čine gotovo 3% pacijenata primljenih u jedinicu intenzivne njege. U bolnicama ove zemlje takvi se učinci javljaju kod 10-20% bolesnika, a kod 2-10% njih postoji potreba za nastavkom liječenja. Smrtnost od takvih komplikacija doseže 0,3%, a kod intravenske primjene lijekova - 1%. Ovisno o mehanizmima nastanka nuspojava i uvjetima koji tome pridonose, razlikuju se:

• nuspojave alergijske prirode;
• toksične reakcije;
• embriotoksični, teratogeni i fetotoksični;
• mutagene i kancerogene manifestacije.

Nuspojave nealergijske prirode

Nuspojave nealergijske prirode su reakcije koje se javljaju pri primjeni nealergijskih lijekova u terapijskim dozama. Oni su neizbježna manifestacija farmakoloških svojstava lijekova (primarno farmakološko djelovanje) ili su posljedica odgovarajućih farmakoloških učinaka (sekundarno farmakološko djelovanje).

Osobito se pospanost u bolesnika s epilepsijom očituje kada se liječi fenobarbitalom, respiratorna depresija - s morfinom, hipokalijemija - s furosemidom itd. Takve se reakcije javljaju već u prvim satima ili danima nakon početka uporabe odgovarajućih lijekova u terapijske svrhe , osobito kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima dijabetes melitusom, bolestima dišnog sustava, malignim tumorima i dr.

Često ih uzrokuju srčani glikozidi, antibiotici, citostatici, pripravci kalija, analgetici, glukokortikosteroidi. Sa smanjenjem doza lijekova koji su uzrokovali određene nuspojave, a još više nakon njihovog otkazivanja, takve nuspojave nestaju. Sekundarne nuspojave nealergijske prirode javljaju se kasnije i sporije nestaju. Dakle, antibiotici širokog antimikrobnog spektra, pokazujući kemoterapijski učinak, mogu uništiti saprofitnu floru crijeva, što često dovodi do razvoja polihipovitaminoze, novokainamid - do sistemskog eritemskog lupusa, klorpromazin - do parkinsonizma izazvanog lijekovima. U takvim slučajevima potrebno je ne samo ukinuti inducirajući lijek, već i poduzeti mjere za naknadnu njegu bolesnika s takvim komplikacijama.

Nuspojave nealergijske prirode

Nuspojave alergijske prirode javljaju se samo kod ljudi koji su osjetljivi na lijekove ili njihove metabolite ili na druge tvari koje su dio oblika lijeka, tj. kod ljudi s prisutnošću u tijelu odgovarajućih antitijela. Nakon ponovljenog kontakta s takvim kemijskim agensima, oni stupaju u interakciju s tim antitijelima, što dovodi do alergijske reakcije. Alergijske reakcije na lijekove ne ovise o njihovim dozama.

Mogu se manifestirati u različitim oblicima i različitim stupnjevima težine - od potpuno bezopasnih do opasnih po život, primjerice, u obliku anafilaktičkog šoka. To uglavnom utječe na kožu, sluznice, gastrointestinalni trakt (GIT), respiratorni trakt, krvne žile itd.

Nuspojave alergijske prirode uklanjaju se mjerama cjelovite - primijenjene pomoći pacijentima, čiji su obvezni sastojci primjena adrenalina, glukokortikosteroida, blokatora H1 - histaminskih receptora, često u kombinaciji s mjerama reanimacije.

Toksični učinci

Toksični učinci su negativne reakcije koje se javljaju nakon unošenja bilo kojeg lijeka u tijelo u dozama većim od terapeutskih. Dakle, predoziranje antikoagulansima dovodi do krvarenja, inzulina - hipoglikemije, morfija - oštre respiratorne depresije itd. Izravni uzrok takvih učinaka su toksične koncentracije lijekova stvorene u unutarnjem okruženju tijela. Ozbiljnost ovih učinaka određena je stupnjem predoziranja, osobito onih lijekova koji mogu uzrokovati materijalnu kumulaciju, tj. srčani glikozidi, dugodjelujući barbiturati, bromidi.

Stupanj oštećenja kože ili sluznice također je izravno proporcionalan i koncentraciji lijeka i trajanju njegova djelovanja. Dakle, soli teških metala u malim koncentracijama izazivaju samo adstrigentni učinak, dok u velikim koncentracijama čak uzrokuju nekrozu kože, a osobito sluznice ili površine rane.

Toksični učinci također se očituju pri primjeni lijekova u terapijskim dozama, osobito kod bolesnika s nedostatkom organa za neutralizaciju kemijskih tvari (uglavnom jetre) i (ili) organa za izlučivanje (bubrezi). U takvim stanjima, osobito kod dugotrajnog liječenja, lijekovi se duže zadržavaju u tijelu. Njihova koncentracija postupno raste do toksičnih razina. Stvara se situacija relativnog predoziranja lijekom. Stoga se, kako bi se spriječili toksični učinci kod osoba s funkcionalnim zatajenjem jetre i bubrega, smanjuju doze lijekova, kao i učestalost njihovog uzimanja ili primjene.

Posebno mjesto među negativnim reakcijama tijela na lijekove zauzimaju toksični učinci koji se razvijaju u bolesnika s nasljednim bolestima. U nekim od tih bolesti, kao što je akutna hemolitička anemija izazvana lijekovima s hemoglobinurijom ili favizmom, deseci lijekova, čak i u umjerenim terapijskim dozama, mogu izazvati tešku hemolitičku krizu i anemiju.

Embriotoksične, teratogene i fetotoksične reakcije

Kod drugih nasljednih bolesti neki lijekovi izazivaju njihovo pogoršanje. Kemijski agensi, uključujući i lijekove, mogu uzrokovati dugotrajne negativne učinke svog djelovanja na tijelo. To se prije svega odnosi na reproduktivnu funkciju i zdravlje potomstva. Osobito mogu oštetiti spolne organe (gonadotoksični učinak), poremetiti intrauterini razvoj tijela (embriotoksični i fetotoksični učinak), čak izazvati razne razvojne anomalije (teratogeni učinak).

Mutageno djelovanje

Osim toga, dugotrajne nuspojave izloženosti kemijskim agensima također uključuju oštećenje genetskog materijala stanica, što rezultira mutacijama gena (mutageni učinak) itd. Za razliku od toksičnih učinaka, kao manifestacije nuspojava lijekova, od praktične su važnosti patološka stanja koja nastaju kao posljedica izloženosti kemikalijama u velikim, čak i smrtonosnim dozama.

Takve tvari mogu izazvati akutno i kronično trovanje tijela. U Ukrajini kontrolu sigurne uporabe lijekova u medicinskoj praksi provodi Odjel za farmakološki nadzor Državnog farmakološkog centra Ministarstva zdravstva Ukrajine. Prema zahtjevu, liječnici zdravstvenih ustanova, bez obzira na resornu podređenost i oblike vlasništva, dužni su ovom centru redovito dostavljati podatke o svim nuspojavama lijekova.

Većina otrovanja uzrokovana je apsorpcijom otrovne tvari i njezinim ulaskom u krv. Stoga se najbrže i najučinkovitije djelovanje otrova očituje kada se uvede izravno u krvotok. Na primjer, korištenje alkohola ili raznih droga od strane žene tijekom trudnoće ima štetan učinak na dijete. Fetus je tijekom fetalnog razvoja posebno osjetljiv na salicilate i alkohol, što kasnije može dovesti do kongenitalnih malformacija. Tijekom trudnoće alkohol lako prodire kroz placentu u krv fetusa, dostižući istu koncentraciju u njoj kao u krvi majke, a to je zbog anatomskih karakteristika opskrbe fetusa krvlju.

Toksičnost (grč. Toxikon - otrov) je najvažnije svojstvo agenasa i drugih otrova, koje određuje njihovu sposobnost da izazovu patološke promjene u organizmu koje dovode osobu do gubitka borbene sposobnosti (radne sposobnosti) ili do smrti.

Toksičnost 0V kvantificirana je dozom. Doza tvari koja uzrokuje određeni toksični učinak naziva se toksična doza (D)

Toksična doza koja uzrokuje štetu jednake težine ovisi o svojstvima 0V ili otrova, putu njihova prodiranja u tijelo, vrsti organizma i uvjetima uporabe 0V ili otrova.

Za tvari koje prodiru u tijelo u tekućem ili aerosolnom stanju kroz kožu, gastrointestinalni trakt ili kroz rane, štetni učinak za svaku pojedinu vrstu organizma u stacionarnim uvjetima ovisi samo o količini 0V ili otrova, koji se može izraziti u bilo kojoj masi. jedinice. U kemiji se 0V obično izražava u miligramima.

U otrovima se određuju eksperimentalno na različitim životinjama, stoga se češće koristi pojam specifične toksodoze - doze koja se odnosi na jedinicu žive težine životinje i izražava se u miligramima po kilogramu.

Postoje smrtonosne, onesposobljavajuće i toksodoze praga

TOKSIČNO DJELOVANJE

TOKSIČNI UČINAK promjena bilo kojeg pokazatelja ili vitalnih funkcija pod utjecajem otrov. Ovisi o karakteristikama otrova, specifičnostima organizma i okoliša (pH, temperatura i dr.).

Ekološki enciklopedijski rječnik. - Kišinjev: Glavno izdanje Moldavske sovjetske enciklopedije. I.I. djed. 1989. godine

Pogledajte što je "TOKSIČNI UČINAK" u drugim rječnicima:

toksični učinak- 3.17 toksični učinak: Rezultat djelovanja otrovne tvari na vodeni organizam, koji se očituje u promjeni njegove vitalne aktivnosti ili smrti. Izvor: GOST R 53857 2010: Klasifikacija opasnosti kemijskih proizvoda prema utjecaju ... Rječnik-priručnik pojmova normativne i tehničke dokumentacije

I Difuzna toksična struma (struma diffusa toxica; sinonim: Gravesova bolest, Gravesova bolest, difuzna tireotoksična struma, Parryjeva bolest, Flayanijeva bolest) je bolest autoimune prirode koja se temelji na genetski uvjetovanoj ... ... Medicinska enciklopedija

Difuzna toksična guša ... Wikipedia

Toksični učinak djelovanja ljekovite tvari nastaje njezinom ponovljenom primjenom u malim dozama s takvim razmacima između doza koji nisu dovoljni ni za njezino cijepanje ni za uklanjanje iz tijela. ... ... medicinski pojmovi

I Otrovne biljke stalno ili povremeno sadrže tvari otrovne za ljude i životinje. Otrovanje mogu izazvati stvarno otrovne biljke i neotrovne kultivirane biljke koje poprimaju toksična svojstva zbog ... ... Medicinska enciklopedija

I Otrovanja (akutna) Bolesti otrovanja koje se razvijaju kao posljedica egzogene izloženosti ljudskom ili životinjskom tijelu kemijskim spojevima u količinama koje uzrokuju poremećaje fizioloških funkcija i ugrožavaju život. U… Medicinska enciklopedija

BOJNE OTROVNE TVARI- (0. V.). Sadržaj: I. Otrovne tvari, njihove karakteristike i borbena uporaba...................... 602 II. Farmakologija otrovnih tvari. . . 611 III. Opći zadaci i principi kemijske obrane ........................ 620 Kemijska bojna sredstva ... ... Velika medicinska enciklopedija

otrovne biljke- Altajski akonit. Altajski akonit. Otrovne biljke. Otrovanje mogu uzrokovati stvarno otrovne biljke i neotrovne kultivirane biljke koje poprimaju otrovna svojstva nepravilnim skladištenjem ili infekcijom gljivicama. ... ... Prva pomoć - popularna enciklopedija

Djelatna tvar ›› Lamotrigin * (Lamotrigine *) Latinski naziv Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrigine Farmakološka skupina: Antiepileptici Nozološka klasifikacija (ICD 10) ›› F31 Bipolarni afektivni poremećaj ... ...

Djelatna tvar ›› Hidroklorotiazid* + Irbesartan* (Hydrochlorothiazide* + Irbesartan*) Latinski naziv Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Irbesartan u kombinaciji s diureticima Farmakološka skupina: antagonisti angiotenzin II receptora (AT1… Medicinski rječnik

knjige

• Med liječi hipertenziju, konjunktivitis, dekubituse i opekline, krajnike i prehlade, muške i ženske bolesti, Makunin D. Med je jedinstveni prirodni lijek! Njegova blagotvorna svojstva poznata su tisućljećima, a antiseptičko djelovanje se koristi i još uvijek se koristi. . Med može pomoći u liječenju 100…

toksični učinak, kao što je već spomenuto, sastoji se od međudjelovanja najmanje tri glavna čimbenika - organizma, otrovne tvari i vanjskog okoliša. Biološke karakteristike organizma često mogu igrati ulogu.

To je dobro poznata činjenica različite vrste osjetljivosti na otrove. Ovo je od posebne važnosti za toksikologe koji proučavaju toksičnost u pokusima na životinjama. Prijenos dobivenih podataka na ljude moguć je samo ako postoje pouzdani podaci o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama osjetljivosti različitih životinjskih vrsta na ispitivane otrove, kao io individualnim karakteristikama osjetljivosti na otrove pojedinaca koji uzimaju uzeti u obzir njihov spol, dob i druge razlike.

Razlike u vrstama uvelike ovise o o karakteristikama metabolizma. Pritom nije toliko važna kvantitativna strana, koliko kvalitativna: razlike u reakcijama različitih bioloških struktura na djelovanje otrova. Na primjer, kao odgovor na inhalacijsko djelovanje benzena, aktivnost jetrene katalaze kod štakora i bijelih miševa (koje imaju približno isti kvantitativni izraz) značajno se smanjuje kod prvih, a ne mijenja se kod drugih.

Važan je i niz drugih čimbenika. To uključuje: razinu evolucijske složenosti središnjeg živčanog sustava, razvoj i uvježbanost regulatornih mehanizama fizioloških funkcija, tjelesnu veličinu i težinu, životni vijek itd. tijelo. Gubitak težine obično uzrokuje povećanje toksičnosti većine štetnih tvari. Uz vrsne razlike u osjetljivosti važne su individualne karakteristike. Poznata je uloga prehrane čiji kvalitativni ili kvantitativni nedostatak nepovoljno utječe na tijek otrovanja. Gladovanje dovodi do poremećaja mnogih karika prirodne detoksikacije, posebice sinteze glukuronskih kiselina koje su od velike važnosti u provedbi procesa konjugacije.

Pothranjeni pojedinci imaju smanjenu otpornost na kronične učinke mnogih industrijskih otrova. Prekomjerna prehrana s visokim udjelom lipida dovodi do povećanja toksičnosti mnogih hidrofobnih tvari topivih u mastima (primjerice, kloriranih ugljikovodika) zbog mogućnosti njihovog taloženja u masnom tkivu i duže prisutnosti u tijelu.

Donekle relevantno za problem koji se razmatra je kombinirano djelovanje štetnih tvari i tjelesne aktivnosti , koji, vršeći snažan utjecaj na mnoge organe i sustave tijela, ne mogu utjecati na tijek trovanja. No, konačni rezultat ovog utjecaja ovisi o mnogim uvjetima: prirodi i intenzitetu opterećenja, stupnju umora, putu ulaska otrova itd. (hemička) i hipoksiji tkiva (ugljikov monoksid, nitriti, cijanidi, itd.) ili podvrgnuti "smrtonosnoj sintezi" u tijelu (metilni alkohol, etilen glikol, FOI).

Za druge otrove, čija je biotransformacija u velikoj mjeri povezana s njihovom oksidacijom, jačanje enzimskih procesa može pridonijeti njihovoj bržoj neutralizaciji (ovo je poznato, na primjer, u vezi s etilnim alkoholom). Poznato je da se kod inhalacijskih otrovanja povećava patogeno djelovanje otrova zbog povećanja plućne ventilacije i njihovog ulaska u organizam u većim količinama u kraćem vremenu (ugljični monoksid, ugljikov tetraklorid, ugljikov disulfid i dr.). Također je utvrđeno da su fizički trenirane osobe otpornije na djelovanje mnogih štetnih tvari. To služi kao osnova za uključivanje tjelesnog odgoja i sporta u sustav preventivnih mjera u borbi protiv bolesti kemijske etiologije.

Utjecaj spolnih karakteristika tijela o manifestacijama i prirodi toksičnog učinka općenito, a posebno kod ljudi, nije dovoljno proučavano. Postoje dokazi o velikoj osjetljivosti ženskog organizma na pojedine organske otrove, osobito kod akutnih trovanja. Naprotiv, kod kroničnog trovanja (na primjer, metalnom živom), žensko tijelo je manje osjetljivo. Dakle, utjecaj spola na formiranje toksičnog učinka nije jednoznačan: muškarci su osjetljiviji na neke otrove (FOS, nikotin, inzulin itd.), Žene su osjetljivije na druge (ugljični monoksid, morfin, barbital itd.). .). Nema sumnje u povećanu opasnost od otrova tijekom trudnoće i menstruacije.

Utjecaj dobi na osjetljivost ljudskog organizma na otrove je različit. : neki su otrovi otrovniji za mlade ljude, drugi za starije, a toksični učinak trećih uopće ne ovisi o dobi. Uvriježeno je mišljenje da su mladi i stari vjerojatnije osjetljiviji na otrovne tvari nego sredovječni ljudi, osobito kod akutnih trovanja. Međutim, to nije uvijek potvrđeno u istraživanju osjetljivosti vezane uz dob na učinke određenog otrova. Osim toga, podaci o općoj bolničkoj smrtnosti kod akutnog trovanja kod odraslih (oko 8%) i djece (oko 0,5 ° / o) dolaze u jasnu suprotnost s ovim mišljenjem.Visoka otpornost djetetovog tijela (do 5 godina) na hipoksiju dobro je poznata i izražena osjetljivost na nju tinejdžera i mladića, ali i starijih osoba. Kod trovanja otrovnim tvarima koje uzrokuju hipoksiju te su razlike posebno uočljive. Klinički podaci o ovom iznimno važnom pitanju prikazani su u poglavlju 9.

Svi ovi čimbenici očituju se u pozadini individualnih razlika u osjetljivosti na otrove. Očito je da se potonji temelji na "biokemijskoj individualnosti", čiji su uzroci i mehanizmi do sada malo proučavani. Osim toga, vrsta, spol, dob i individualna osjetljivost podložne su neizbježnom utjecaju još jednog važnog čimbenika povezanog s individualnim bioritmovima.

Fluktuacije u različitim funkcionalnim pokazateljima tijela izravno su povezani s intenzitetom reakcija detoksikacije. Na primjer, u razdoblju od 15 do 3 sata u jetri dolazi do nakupljanja glikogena, au razdoblju od 3 do 15 sati glikogen se oslobađa. Maksimalni sadržaj šećera u krvi uočava se do 9 sati, a minimalni do 18 sati.Unutarnja sredina tijela u prvoj polovici dana (od 15 do 15 sati) je pretežno kisela, au drugoj polovici (od 15 sati). do 3 ujutro) - alkalno. Sadržaj hemoglobina u krvi je maksimalan u 11-13 sati, a minimalan u 16-18 sati.

Promatrajući toksični učinak kao interakciju otrova, tijela i okoliša, ne mogu se zanemariti razlike u razinama pokazatelja fiziološkog stanja organizma, zbog unutarnjih bioritmova. Pod djelovanjem hepatotoksičnih otrova najizraženiji učinak vjerojatno treba očekivati ​​u večernjim satima (18-20 sati), kada je sadržaj glikogena u stanicama i šećera u krvi minimalan. U navedeno vrijeme treba očekivati ​​i povećanje toksičnosti "krvnih otrova" koji uzrokuju hemičnu hipoksiju.

Stoga je proučavanje aktivnosti organizma u funkciji vremena (biokronometrija) izravno povezano s toksikologijom, budući da utjecaj bioritmova, odražavajući fiziološke promjene u unutarnjem okolišu tijela, može biti značajan čimbenik povezan s toksični učinak otrova.

S produljenom izloženošću ljekovitim i drugim kemijskim spojevima na ljudsko tijelo u suptoksičnoj dozi, razvoj fenomena idiosinkrazije, preosjetljivost i alergije , kao i "stanja ovisnosti" (zlouporaba sredstava ovisnosti).

Idiosinkrazija - vrsta hiperreakcije određenog organizma na određeni kemijski pripravak unesen u tijelo u subtoksičnoj dozi. Očituje se simptomima karakterističnim za toksični učinak ovog lijeka. Takva povećana osjetljivost vjerojatno je genetski uvjetovana, jer traje tijekom života određene osobe i objašnjava se individualnim karakteristikama enzima ili drugih biokemijskih sustava tijela.

Alergijska reakcija određuje se ne toliko dozom koliko stanjem imunološkog sustava tijela i očituje se tipičnim alergijskim simptomima (osip, svrbež, oteklina, hiperemija kože i sluznice, itd.), Sve do razvoja anafilaktičkog šoka . Najizraženija antigenska svojstva imaju tvari koje se vežu na proteine ​​plazme.

U medicinskoj literaturi izrazi "nuspojave lijeka" i "bolest lijeka" često se koriste za označavanje lezija uzrokovanih primjenom farmakoloških sredstava u terapijskim dozama. Patogeneza ovih lezija je raznolika i uključuje, uz izravne nuspojave uzrokovane izravnim farmakološkim djelovanjem i njegove sekundarne učinke, idiosinkraziju, alergijske reakcije i predoziranje lijekovima. Potonji je u izravnoj vezi s kliničkom toksikologijom i čini posebno poglavlje.

S razvojem ovisnosti o kemijskim pripravcima (toksikomanija) razlikuju se njezine psihičke i fizičke varijante. U prvom slučaju govorimo o stalnoj uporabi lijekova s ​​pretežno narkotičnim učinkom kako bi se izazvali ugodni ili neobični osjećaji. To postaje nužnost za život ove osobe, koja je prisiljena nastaviti ga uzimati bez ikakvih medicinskih indikacija. Tjelesna varijanta zlouporabe supstanci nužno uključuje razvoj apstinencije - bolnog stanja s nizom teških psihosomatskih poremećaja izravno povezanih s povlačenjem ovog lijeka. Potonji se najčešće razvija u kroničnom alkoholizmu, ovisnosti o morfiju i barbiturici. Važna karika u patogenezi tjelesne ovisnosti je razvoj tolerancije (smanjene osjetljivosti) na ovaj lijek, što tjera bolesnika da stalno povećava njegovu dozu kako bi postigao uobičajeni učinak.

Velik utjecaj na spoznaju toksičnosti otrova ima opće zdravlje . Poznato je da ljudi koji su bolesni ili koji su pretrpjeli tešku bolest, oslabljeni ljudi mnogo teže podnose bilo kakvo trovanje. Kod osoba koje boluju od kroničnih živčanih, kardiovaskularnih i gastrointestinalnih bolesti trovanje je mnogo vjerojatnije završilo smrću. To je posebno vidljivo u takvim nepovoljnim situacijama kod pacijenata koji pate od bolesti organa za izlučivanje, kada mala toksična doza otrova može biti kobna. Na primjer, u bolesnika s kroničnim glomerulonefritisom čak i netoksične doze nefrotoksičnih otrova (sublimat, etilen glikol itd.) uzrokuju razvoj akutnog zatajenja bubrega.

Takvo povećanje toksičnosti kemikalija na pozadini akutnih ili kroničnih bolesti koje im odgovaraju u smislu "selektivne toksičnosti" organa ili tjelesnih sustava, nazivamo "situacijska toksičnost", koja je vrlo raširena u kliničkoj toksikologiji.

Lužnikov E. A. Klinička toksikologija, 1982

Objavljeno u časopisu:
PEDIJATRIJSKA ORDINACIJA, FARMAKOLOGIJA, lipanj 2006

S.S. POSTNIKOV, dr. med., profesor, Odsjek za kliničku farmakologiju, Rusko državno medicinsko sveučilište, Moskva Nažalost, nema bezopasnih lijekova i, štoviše, naizgled, ne može biti. Stoga nastavljamo govoriti o nuspojavama jedne od najpropisivanijih skupina lijekova - antibakterijskih sredstava.

AMINOGLIKOZIDI (AMG)

Aminoglikozidi uključuju spojeve koji sadrže 2 ili više amino šećera povezanih glikozidnom vezom s jezgrom molekule, aminociklitolom.

Većina prvih AMG su prirodni AB (gljive iz roda Streptomices i Micromonospore). Najnoviji AMG - amikacin (derivat kanamicina A) i netilmicin (polusintetski derivat gentamicina) dobiveni su kemijskom modifikacijom prirodnih molekula.

AMH igraju važnu ulogu u liječenju infekcija uzrokovanih Gram-negativnim mikroorganizmima. Svi AMG, kako stari (streptomicin, neomicin, monomicin, kanamicin), tako i novi (gentamicin, tobramicin, sisomicin, amikacin, netilmicin) imaju širok spektar djelovanja, baktericidno djelovanje, slična farmakokinetička svojstva, slična svojstva nuspojava i toksičnih reakcija ( oto- i nefrotoksičnost).) i sinergističke interakcije s β-laktamima (Soyuzpharmacy, 1991.).

Kada se primjenjuju oralno, AMH se slabo apsorbiraju i stoga se ne koriste za liječenje infekcija izvan crijevne cijevi.

Međutim, AMG se može u velikoj mjeri apsorbirati (osobito u novorođenčadi) kada se lokalno primjenjuje s površine tijela nakon irigacije ili aplikacije i ima nefro- i neurotoksični učinak (sistemski učinak).

AMH prolazi placentu, nakuplja se u fetusu (oko 50% majčine koncentracije) s mogućim razvojem potpune gluhoće.

NEFROTOKSIČNOST AMH

AMH gotovo ne prolazi biotransformaciju i izlučuje se iz tijela uglavnom glomerularnom filtracijom. Također je indicirana njihova reapsorpcija u proksimalnim tubulima. Zbog pretežno bubrežnog puta eliminacije, svi predstavnici ove skupine AB potencijalno su nefrotoksični(do razvoja tubularne nekroze s akutnim zatajenjem bubrega), samo u različitim stupnjevima. Na temelju toga AMH se može rasporediti sljedećim redoslijedom: neomicin > gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin (E.M. Lukyanova, 2002.).

Nefrotoksičnost AMH (2-10%) se češće razvija u polarnim dobnim skupinama (mala djeca i starije osobe) - toksični učinak ovisan o dobi. Vjerojatnost nefrotoksičnosti također raste s povećanjem dnevne doze, trajanjem liječenja (više od 10 dana), kao i učestalošću primjene, a ovisi o prethodnom poremećaju funkcije bubrega.

Najinformativniji pokazatelji oštećenja proksimalnih tubula (cilja za toksične učinke AMH) su pojava u urinu mikroglobulina (β 2 -mikroglobulina i α 1 -mikroglobulina), koji se normalno gotovo potpuno reapsorbiraju i kataboliziraju proksimalne tubule i enzime (povišene razine N-acetil-β -glukozaminidaze), kao i proteine ​​molekulske mase veće od 33 KD, koje filtriraju glomeruli. U pravilu se ti markeri nalaze nakon 5-7 dana liječenja, umjereno su izraženi i reverzibilni.

Kršenje funkcije izlučivanja dušika u bubrezima kao manifestacija zatajenja bubrega (povećanje serumske ureje i kreatinina za više od 20%) otkriva se samo sa značajnim oštećenjem bubrega zbog produljene primjene visokih doza AMG-a, pojačane njihove nefrotoksičnosti. diureticima Henleove petlje i/ili amfotericinom B.

GENTAMICIN: bubrezi akumuliraju oko 40% AB raspoređenog u tkivima bolesnika (više od 80% "bubrežnog" AB u bubrežnom korteksu). U kortikalnom sloju bubrega koncentracija gentamicina premašuje onu opaženu u krvnom serumu za više od 100 puta. Treba naglasiti da je gentamicin karakteriziran višim stupnjem tubularne reapsorpcije i većom akumulacijom u korteksu bubrega od ostalih AMH. Gentamicin se također nakuplja (iako u manjim količinama) u meduli i papilama bubrega.

Gentamicin, apsorbiran u proksimalnim tubulima bubrega, nakuplja se u lizosomima stanica. U stanicama inhibira lizosomalnu fosfolipazu i sfingomijelinazu, što uzrokuje lizosomalnu fosfolipidozu, nakupljanje mijeloidnih čestica i staničnu nekrozu. Elektronsko mikroskopsko ispitivanje u eksperimentu i biopsija bubrega kod ljudi otkrili su oticanje proksimalnih tubula, nestanak resica ruba četke, promjene unutarstaničnih organela s uvođenjem gentamicina u prosječnim terapeutskim dozama. Liječenje visokim (>7 mg/kg na dan) dozama gentamicina može biti praćeno akutnom tubularnom nekrozom s razvojem akutnog zatajenja bubrega i potrebom za hemodijalizom u nekim slučajevima, trajanje oligurijske faze je oko 10 dana, dok , u pravilu, dolazi do potpunog oporavka funkcije bubrega nakon prekida uzimanja lijeka.

Čimbenici koji povećavaju mogućnost nefrotoksičnosti gentamicina uključuju: prethodno zatajenje bubrega, hipovolemiju, istovremenu primjenu drugih nefrotoksičnih lijekova (hidrokortizon, indometacin, furosemid i etakrinska kiselina, cefaloridin, ciklosporin, amfotericin B), radiokontaktne tvari; dob pacijenta.

Učestalost nefrotoksičnih reakcija tijekom liječenja gentamicinom varira od 10-12 do 25%, pa čak i 40%, ovisno o dozi i trajanju liječenja. Ove se reakcije češće opažaju pri maksimalnoj koncentraciji AB u krvi od 12-15 µg/ml. Međutim, ističe se svrhovitost određivanja minimalnih (rezidualnih) koncentracija, budući da je povećanje tih vrijednosti iznad 1-2 μg/ml prije svake sljedeće primjene dokaz nakupljanja lijeka, a time i moguće nefrotoksičnosti. Stoga postoji potreba za praćenjem lijekova za AMH.

OTOTOKSIČNOST AMH

Kod primjene streptomicina, gentamicina, tobramicina često se javljaju vestibularni poremećaji, a kanamicin i njegov derivat amikacin najviše utječu na sluh. Međutim, ta je selektivnost čisto relativna i svi AMG-i imaju "širok" spektar ototoksičnosti. Dakle, gentamicin prodire i dugo traje u tekućini unutarnjeg uha, u stanicama slušnog i vestibularnog aparata. Njegova koncentracija u endo- i perilimfi znatno je viša nego u drugim organima i približava se koncentraciji u krvi, a na razini od 1 μg/ml zadržava se 15 dana nakon prestanka liječenja, uzrokujući degenerativne promjene na vanjskim stanicama trepetljikavih žlijezda. epitel glavnog vijuga pužnice (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). U kliničkoj slici ove promjene odgovaraju oštećenju sluha unutar visokih tonova, a kako degeneracija napreduje prema vrhu pužnice i srednjih i niskih tonova. Rane reverzibilne manifestacije vestibularnih poremećaja (nakon 3-5 dana od početka uzimanja lijeka) uključuju: vrtoglavicu, tinitus, nistagmus, poremećaj koordinacije. Dugotrajnom primjenom AMG-a (dulje od 2-3 tjedna) usporava se njihovo izlučivanje iz organizma s povećanjem koncentracije u unutarnjem uhu, zbog čega se mogu razviti teške onesposobljavajuće promjene na organima sluha i ravnoteže. Međutim, u slučaju gentamicina nije postojala dovoljna korelacija između njegove koncentracije u unutarnjem uhu i stupnja ototoksičnosti, a za razliku od kanamicina, monomicina i neomicina, gluhoća se praktički ne razvija tijekom liječenja gentamicinom. U isto vrijeme, postoje značajne varijacije među AMH u incidenciji ovih poremećaja. Tako je u jednoj studiji na 10.000 pacijenata utvrđeno da amikacin uzrokuje gubitak sluha u 13,9% slučajeva, gentamicin u 8,3% pacijenata, tobramicin u 6,3%, a neomicin u 2,4%. Učestalost vestibularnih poremećaja je 2,8; 3.2; 3,5 i 1,4%.

Ototoksične reakcije tijekom liječenja gentamicinom razvijaju se puno rjeđe u odraslih nego u djece. Teoretski, novorođenčad ima povećan rizik od razvoja ototoksičnih reakcija zbog nezrelosti mehanizama eliminacije i niže brzine glomerularne filtracije. Međutim, unatoč širokoj primjeni gentamicina u trudnica i novorođenčadi, neonatalna ototoksičnost iznimno je rijetka.

Slušni i vestibularni toksični učinci tobramicina također su povezani s njegovim predoziranjem, trajanjem liječenja (>10 dana) i karakteristikama bolesnika - oštećenom funkcijom bubrega, dehidracijom, primanjem drugih lijekova koji također imaju ototoksičnost ili ometaju eliminaciju AMH.

U nekih bolesnika ototoksičnost se možda neće klinički manifestirati, u drugim slučajevima, bolesnici osjećaju vrtoglavicu, tinitus, gubitak percepcije visokih tonova kako ototoksičnost napreduje. Znakovi ototoksičnosti obično se počinju javljati dugo nakon prestanka uzimanja lijeka - odgođeno djelovanje. Međutim, poznat je slučaj (V.S. Moiseev, 1995) kada se ototoksičnost razvila nakon jedne injekcije tobramicina.

AMIKACIN. Prisutnost na 1. položaju molekule amikacina - 4-amino-2-hidroksibutiril-maslačne kiseline osigurava ne samo zaštitu AB od destruktivnog djelovanja većine enzima koje proizvode rezistentni sojevi bakterija, nego također uzrokuje manju ototoksičnost u usporedbi s drugim AMG ( osim metilmicina) : slušni - 5%, vestibularni - 0,65% na 1500 liječenih ovim AB. Međutim, u drugoj seriji studija (10 000 pacijenata) kontroliranih audiometrijom, pokazala se učestalost poremećaja sluha bliska gentamicinu, iako je u eksperimentu utvrđeno da amikacin, kao i drugi AMG, prodire u unutarnje uho i uzrokuje degenerativne promjene u stanice dlake, međutim, kao u slučaju gentamicina, nije bilo veze između koncentracije amikacina u unutarnjem uhu i stupnja ototoksičnosti. Također se pokazalo da su stanice dlačice slušnog i vestibularnog sustava preživjele unatoč činjenici da je gentamicin pronađen unutar stanica i 11 mjeseci nakon prestanka liječenja. To dokazuje da ne postoji jednostavna korelacija između prisutnosti AMH i oštećenja organa sluha i ravnoteže. Zbog toga je sugerirano da neki pacijenti imaju genetsku predispoziciju za štetne učinke AMH (MG Abakarov, 2003). Ovo je stajalište potvrđeno otkrićem 1993. kod 15 pacijenata s oštećenjem sluha iz 3 kineske obitelji (nakon tretmana AMG-om) genetske mutacije A1555G položaja 12S RNA koji kodira mitohondrijske enzime, što nije otkriveno u 278 pacijenata bez gubitka sluha koji također dobio AMG. To je dovelo do zaključka da je uporaba AMH okidač za fenotipsku detekciju ove mutacije.

Posljednjih godina sve je popularniji novi režim doziranja za AMH - jednokratna primjena cijele dnevne doze gentamicina (7 mg/kg) ili tobramicina (1 mg/kg) u obliku infuzije od 30-60 minuta. To proizlazi iz činjenice da AMH imaju baktericidni učinak ovisan o koncentraciji te je stoga omjer Cmax / mic > 10 adekvatan prediktor kliničkog i bakteriološkog učinka.

Učinkovitost novog načina primjene AMH pokazala se kod infekcija različite lokalizacije - abdominalnih, dišnih, genitourinarnih, kože i mekih tkiva, akutnih i kroničnih (cistična fibroza). Međutim, vršne koncentracije AMH koje se javljaju s ovim režimom doziranja, često veće od 20 μg/ml, teoretski mogu stvoriti prijetnju nefro- i ototoksičnosti. U međuvremenu, studije D. Nicolaua, 1995.; K. Kruger, 2001.; T. Schroeter i suradnici, 2001. pokazuju da jednokratna primjena AMH ne samo da nije inferiorna, nego je čak i bolja u sigurnosti od uobičajene trokratne primjene AMH, vjerojatno zbog duljeg razdoblja ispiranja.

TETRACIKLINI

tetraciklini - osteotropni i stoga se nakupljaju u koštanom tkivu, posebno mladom, proliferirajući. U pokusu na psima taloženje tetraciklina također je zabilježeno u trajnim zubima.

Zbog svoje lipofilnosti, tetraciklini prodiru kroz placentarnu barijeru i talože se u kostima fetusa (u obliku kelatnih kompleksa s kalcijem bez biološke aktivnosti), što može biti popraćeno usporavanjem njihova rasta.

Primjena tetraciklinskih antibiotika u djece predškolske dobi u nekim slučajevima dovodi do taloženja lijekova u zubnoj caklini i dentinu, što uzrokuje hipomineralizaciju zuba, njihovo tamnjenje (promjenu boje), hipoplaziju zubne cakline, povećanje učestalosti karijesa i zuba. gubitak. Učestalost ovih komplikacija kod primjene tetraciklina je oko 20%.

U slučaju nepažljive ili pogrešne primjene tetraciklina u velikim dozama (više od 2 g dnevno), tubulotoksičnost(tubularna nekroza) s akutnim zatajenjem bubrega i potrebom, u nekim slučajevima, hemodijalizom.

Stoga se ne preporučuje primjena tetraciklina u trudnica, dojilja (tetraciklin prelazi u majčino mlijeko) i djece mlađe od 8 godina.

Sumirajući gore navedeno, želio bih još jednom naglasiti da je svaki lijek (a time i antibiotici) oružje s dvije oštrice, što je, usput, primijećeno i odraženo u staroruskoj definiciji, gdje je riječ "napitak" koristi se u dvostrukom značenju – i kao lijek, i kao otrov. Stoga, započinjući farmakoterapiju, ne treba ubuduće ostavljati pacijenta samog s lijekom, govoreći mu (kao što je često slučaj u istoj klinici) "pij ga (lijek) tjedan-dva i onda se vrati." Za neke pacijente ovo "kasnije" možda neće doći. Isticanjem terapeutskog učinka u našoj medicinskoj svijesti mi (možda i sami nesvjesno) umanjujemo važnost još jednog važnog pravila liječenja - njegove sigurnosti. Taj gubitak budnosti čini nas nespremnima za djelovanje kada se pojave neželjene reakcije, koje ponekad mogu dovesti do nepopravljivih posljedica.