Μειωμένος παράγοντας 8. Πυρογένεση ή βακτηριακές ενδοτοξίνες

Ο παράγοντας VIII δεν έχει απομονωθεί εδώ και πολύ καιρό. καθαρή μορφήλόγω χαμηλής συγκέντρωσης (10 μg/l) και ευαισθησίας στην πρωτεόλυση. Ωστόσο, γονιδιακή χαρτογράφηση παράγοντας VIIIστο χρωμόσωμα Χ, η κλωνοποίηση και η αλληλούχιση του cDNA κατέστησαν δυνατή την καθιέρωση της δομής αυτής της πρωτεΐνης και τη βελτίωση τόσο της προγεννητικής διάγνωσης της αιμορροφιλίας Α όσο και της ανίχνευσης των φορέων. Η f.VIII είναι γλυκοπρωτεΐνη υψηλού μοριακού βάρους, υπάρχει στο αίμα ως αδρανής συμπαράγοντας Ο παράγοντας πήξης VIII (αντιαιμοφιλική σφαιρίνη) είναι μια πρωτεΐνη μονής αλυσίδας με μοριακό βάρος 265.000, η ​​οποία απαιτείται για την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ από τις πρωτεάσες που σχηματίζεται από τον εσωτερικό μηχανισμό πήξης (Εικ. 60.5 και Εικ. 60.6). Συντίθεται από τα ηπατοκύτταρα και κυκλοφορεί σε συνδυασμό με τον παράγοντα von Willebrand.Το F. VIII είναι ευαίσθητο στην πρωτεόλυση, με αποτέλεσμα πιο χαμηλού μοριακού βάρους μορφές από μόρια. μάζες 200 και 80 kDa. Σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της πρωτεόλυσης των δεσμών Arg-1313-Ala και Arg-1648-Glu. Τα F.V και F.VIII χωρίζονται σε έναν αριθμό τομέων (Εικ. 4.2). Οι αλληλουχίες αμινοξέων είναι πανομοιότυπες σε τρεις περιοχές Α (περίπου 350 υπολείμματα αμινοξέων) και δύο περιοχές C (περίπου 150 υπολείμματα αμινοξέων). Οι μεγάλες περιοχές που συνδέουν τα αμινοτελικά υπολείμματα των βαριών αλυσίδων με τα καρβοξυτελικά υπολείμματα των ελαφρών αλυσίδων είναι πλούσιες σε υδατάνθρακες και στερούνται ομολογίας αμινοξέων.

Η ανεπάρκεια του παράγοντα VIII εμφανίζεται σε ποσοστό 1 στα 10.000 νεογέννητα αγόρια. Η αντίστοιχη νόσος (αιμορροφιλία Α) εκδηλώνεται με αιμορραγίες στους μύες, στους άλλους μαλακούς ιστούς και στις αρθρώσεις στήριξης.

Αν και τα επίπεδα του παράγοντα VIII πρέπει να είναι τουλάχιστον 25% για φυσιολογική αιμόσταση, τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως όταν τα επίπεδα πέφτουν στο 5% ή λιγότερο. Η βαρύτητα της νόσου σχετίζεται άμεσα με το επίπεδο του παράγοντα.

Παράγοντας VIII - Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Α, ή ο θρομβοπλαστικός παράγοντας Α του πλάσματος, είναι μια σύνθετη γλυκοπρωτεΐνη. Η σύνθεση του παράγοντα VIII στο ήπαρ, τον σπλήνα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λευκοκύτταρα και τους νεφρούς έχει αποδειχθεί. Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Α αδρανοποιείται γρήγορα στους 200 και 370C. Είναι σταθερό για αρκετές ώρες στους +40C και για αρκετές εβδομάδες στους -200C. Εξαφανίζεται γρήγορα από το αποθηκευμένο αίμα. Ο παράγοντας VIII είναι ενεργός περισσότερο παρουσία κιτρικού νατρίου σε pH 6,2-6,9, αλλά γρήγορα χάνει τη δραστικότητα στο μέσο EDTA. Δεν απορροφάται σε θειικό βάριο και υδροξείδιο του αργιλίου. Χρησιμοποιείται για τον διαχωρισμό του παράγοντα VIII από τους παράγοντες II, VII, IX και X. Στο αίμα, αυτός ο παράγοντας κυκλοφορεί ως σύμπλεγμα τριών υπομονάδων, που ονομάζονται VIIIk (θρομβωτική μονάδα), VIII-AG (πρωτεύων αντιγονικός δείκτης) και VIII- vB (παράγοντας von Willebrand που σχετίζεται με το VIII-AG). Το VIII-vB ρυθμίζει τη σύνθεση του πηκτικού τμήματος της αντιαιμοφιλικής σφαιρίνης - VIIIk.

Κατά την πήξη του αίματος, ο παράγοντας VIII παραμένει σε ανενεργή κατάσταση.

Γιατί είναι σημαντικό να κάνουμε τον παράγοντα πήξης VIII;

Ένα από τα πιο κοινά σοβαρά κληρονομικά νοσήματαείναι η αιμορροφιλία, η συχνότητα της οποίας στη χώρα μας είναι 1 ανά 8-10 χιλιάδες του ανδρικού πληθυσμού. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από αυθόρμητη, συχνά θανατηφόρα αιμορραγία, αιμορραγία στις αρθρώσεις, που οδηγεί σε πρώιμη αναπηρία. Αυτοί οι ασθενείς σε όλη τους τη ζωή χρειάζονται θεραπεία υποκατάστασηςπαρασκευάσματα πλάσματος. Το κυριότερο στην παθογένεση της αιμορροφιλίας είναι η παραβίαση της 1ης φάσης της πήξης του αίματος που σχετίζεται με ανεπάρκεια f.VIII (αιμορροφιλία A), f.IX (αιμορροφιλία B), f.XI (αιμορροφιλία C). Ήδη με μείωση του ελλειμματικού παράγοντα στο 30% (ο κανόνας είναι 50-150%), η ασθένεια εκδηλώνεται σε λανθάνουσα μορφήκαι εντοπίζεται μετά από χειρουργικές επεμβάσεις με τη μορφή άφθονης αιμορραγίας. Προφανώς, για μια αξιόπιστη διάγνωση της αιμορροφιλίας και στη θεραπεία ασθενών, είναι εξαιρετικά μεγάλης σημασίαςαποκτά μια μέθοδο για τον προσδιορισμό της δραστηριότητας ενός ανεπαρκούς παράγοντα στο πλάσμα του αίματος από έναν ασθενή.

Σοβαρή αιμορροφιλία. Το επίπεδο των f.VIII ή IX είναι μικρότερο από 1%. Η αιμορραγία σε αρθρώσεις, μύες και άλλα όργανα εμφανίζεται με ελάχιστη ή και ανεπαίσθητη βλάβη.

Αιμοφιλία μεσαίου βαθμού. Το επίπεδο των f.VIII ή IX είναι μεταξύ 1-5%. Αιμορραγία εμφανίζεται λόγω μικρές ζημιές, επίσης μετά διάφορες λειτουργίεςκαι εξαγωγές δοντιών.

Αιμοφιλία ήπιου βαθμού. Επίπεδο VIII ή IX μεταξύ 6-30%. Συνήθως ακολουθεί αιμορραγία μεγάλη ζημιά, χειρουργικές επεμβάσειςή εξαγωγή δοντιών. Η διάγνωση αυτής της μορφής μπορεί να μην γίνει μέχρι την ενηλικίωση ή μέχρι να εμφανιστεί αιμορραγία μετά από αυτές τις καταστάσεις.

Διεξάγεται κυρίως από πρωτεΐνες που ονομάζονται παράγοντες πήξης του πλάσματος. Οι παράγοντες πήξης του πλάσματος είναι προπηκτικά των οποίων η ενεργοποίηση και η αλληλεπίδραση οδηγεί στο σχηματισμό θρόμβου ινώδους.

Σύμφωνα με τη Διεθνή Ονοματολογία, οι παράγοντες πήξης του πλάσματος υποδεικνύονται με λατινικούς αριθμούς, με εξαίρεση τους παράγοντες von Willebrand, Fletcher και Fitzgerald. Για να υποδείξετε τον ενεργοποιημένο παράγοντα, προστίθεται το γράμμα "a" σε αυτούς τους αριθμούς. Εκτός από τον αριθμητικό χαρακτηρισμό, χρησιμοποιούνται επίσης και άλλα ονόματα παραγόντων πήξης - ανάλογα με τη λειτουργία τους (για παράδειγμα, παράγοντας VIII - αντιαιμοφιλική σφαιρίνη), από τα ονόματα ασθενών με πρόσφατα ανακαλυφθείσα ανεπάρκεια ενός ή του άλλου παράγοντα (παράγοντας XII - Παράγοντας Hageman, παράγοντας X - παράγοντας Stuart-Prauer), λιγότερο συχνά - με τα ονόματα των συγγραφέων (για παράδειγμα, ο παράγοντας von Willebrand).

Παρακάτω αναφέρονται οι κύριοι παράγοντες πήξης του αίματος και τα συνώνυμά τους σύμφωνα με τη διεθνή ονοματολογία και οι κύριες ιδιότητές τους σύμφωνα με τη βιβλιογραφία και ειδικές μελέτες.

Ινωδογόνο (παράγοντας Ι)

Το ινωδογόνο συντίθεται στο ήπαρ και στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (σε μυελός των οστών, σπλήνα, λεμφαδένεςκαι τα λοιπά.). Στους πνεύμονες, υπό τη δράση ενός ειδικού ενζύμου - ινωδογενάσης ή ινωδοκατασκευάσης - καταστρέφεται το ινωδογόνο. Η περιεκτικότητα σε ινωδογόνο στο πλάσμα είναι 2 - 4 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 72 - 120 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 0,8 g/L.

Υπό την επίδραση της θρομβίνης, το ινωδογόνο μετατρέπεται σε ινώδες, το οποίο σχηματίζει μια βάση πλέγματος ενός θρόμβου που φράζει ένα κατεστραμμένο αγγείο.

Προθρομβίνη (παράγοντας II)

Η προθρομβίνη συντίθεται στο ήπαρ με τη συμμετοχή της βιταμίνης Κ. Η περιεκτικότητα σε προθρομβίνη στο πλάσμα είναι περίπου 0,1 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 48 - 96 ώρες.

Το επίπεδο της προθρομβίνης, ή η λειτουργική της χρησιμότητα, μειώνεται με ενδογενή ή εξωγενή ανεπάρκεια βιταμίνης Κ, όταν σχηματίζεται ελαττωματική προθρομβίνη. Ο ρυθμός πήξης του αίματος διαταράσσεται μόνο όταν η συγκέντρωση της προθρομβίνης είναι κάτω από το 40% του κανονικού.

ΣΤΟ vivoκατά τη διάρκεια της πήξης του αίματος υπό τη δράση και, καθώς και με τη συμμετοχή των παραγόντων V και Xa (ενεργοποιημένος παράγοντας Χ), σε συνδυασμό γενικός όροςπροθρομβινάση, η προθρομβίνη μετατρέπεται σε θρομβίνη. Η διαδικασία μετατροπής της προθρομβίνης σε θρομβίνη είναι μάλλον περίπλοκη, καθώς κατά τη διάρκεια της αντίδρασης ένας αριθμός παραγώγων της προθρομβίνης, των αυτοπροθρομβινών και, τέλος, διάφοροι τύποιθρομβίνη (θρομβίνη C, θρομβίνη Ε), που έχουν προπηκτική, αντιπηκτική και ινωδολυτική δράση. Η προκύπτουσα θρομβίνη C - το κύριο προϊόν της αντίδρασης - συμβάλλει στην πήξη του ινωδογόνου.

Θρομβοπλαστίνη ιστού (παράγοντας III)

Η ιστική θρομβοπλαστίνη είναι μια θερμοσταθερή λιποπρωτεΐνη που βρίσκεται σε διάφορα σώματα- στους πνεύμονες, τον εγκέφαλο, τα νεφρά, την καρδιά, το συκώτι, σκελετικοί μύες. Οι ιστοί δεν το περιέχουν σε ενεργή κατάσταση, αλλά με τη μορφή προδρόμου - προθρομβοπλαστίνης. Η θρομβοπλαστίνη ιστού, όταν αλληλεπιδρά με παράγοντες πλάσματος (VII, IV), είναι ικανή να ενεργοποιήσει τον παράγοντα Χ, συμμετέχει σε εξωτερική διαδρομήο σχηματισμός προθρομβινάσης - ένα σύμπλεγμα παραγόντων που μετατρέπονται σε θρομβίνη.

Ιόντα ασβεστίου (παράγοντας IV)

Τα ιόντα ασβεστίου εμπλέκονται και στις τρεις φάσεις της πήξης του αίματος: στην ενεργοποίηση της προθρομβινάσης (φάση Ι), στη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη (φάση II) και του ινωδογόνου σε ινώδες. III φάση). Το ασβέστιο είναι σε θέση να δεσμεύει την ηπαρίνη, επιταχύνοντας έτσι την πήξη του αίματος. Σε περίπτωση απουσίας ασβεστίου, η συσσώρευση και η σύσπαση των αιμοπεταλίων διαταράσσονται θρόμβος αίματος. Τα ιόντα ασβεστίου αναστέλλουν την ινωδόλυση.

Proaccelerin (παράγοντας V)

Η προακσελερίνη (παράγοντας V, AC-σφαιρίνη πλάσματος ή ασταθής παράγοντας) σχηματίζεται στο ήπαρ, αλλά, σε αντίθεση με άλλους ηπατικούς παράγοντες του συμπλέγματος προθρομβίνης (II, VII και X), δεν εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ. Καταστρέφεται εύκολα. Η περιεκτικότητα του παράγοντα V στο πλάσμα - 12 - 17 μονάδες / ml (περίπου 0,01 g / l), χρόνος ημιζωής - 15 - 18 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 10-15%.

Η προακσελερίνη είναι απαραίτητη για το σχηματισμό της εσωτερικής (αιματικής) προθρομβινάσης (ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ) και για τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη.

Accelerin (παράγοντας VI)

Η Accelerin (παράγοντας VI ή AC-σφαιρίνη ορού) είναι η ενεργή μορφή του παράγοντα V. Εξαιρείται από την ονοματολογία των παραγόντων πήξης, αναγνωρίζεται μόνο η ανενεργή μορφή του ενζύμου - παράγοντας V (proaccelerin), ο οποίος, όταν εμφανίζονται ίχνη θρομβίνης, μετατρέπεται σε ενεργή μορφή.

Προκονβερτίνη, κονβερτίνη (παράγοντας VII)

Η προκονβερτίνη συντίθεται στο ήπαρ με τη συμμετοχή της βιταμίνης Κ. Παραμένει στο σταθεροποιημένο αίμα για μεγάλο χρονικό διάστημα, και ενεργοποιείται από μια βρεγμένη επιφάνεια. Η περιεκτικότητα του παράγοντα VII στο πλάσμα είναι περίπου 0,005 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 4 - 6 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 5-10%.

Η κονβερτίνη, η δραστική μορφή του παράγοντα, παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό της ιστικής προθρομβινάσης και στη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Η ενεργοποίηση του παράγοντα VII εμφανίζεται στην αρχή αλυσιδωτή αντίδρασησε επαφή με ξένη επιφάνεια. Κατά τη διαδικασία της πήξης, η προκονβερτίνη δεν καταναλώνεται και αποθηκεύεται στον ορό.

Αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Α (παράγοντας VIII)

Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Α παράγεται στο ήπαρ, τον σπλήνα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λευκοκύτταρα και τα νεφρά. Η περιεκτικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα είναι 0,01 - 0,02 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 7 - 8 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 30-35%.

Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Α εμπλέκεται στην «εσωτερική» οδό για το σχηματισμό της προθρομβινάσης, ενισχύοντας την ενεργοποίηση του παράγοντα IXa (ενεργοποιημένος παράγοντας IX) στον παράγοντα X. Ο παράγοντας VIII κυκλοφορεί στο αίμα, συσχετιζόμενος με.

Αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Β (Χριστουγεννιάτικος παράγοντας, παράγοντας IX)

Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Β (χριστουγεννιάτικος παράγοντας, παράγοντας IX) σχηματίζεται στο ήπαρ με τη συμμετοχή της βιταμίνης Κ, είναι θερμοσταθερή και παραμένει στο πλάσμα και στον ορό για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η περιεκτικότητα του παράγοντα IX στο πλάσμα είναι περίπου 0,003 g/L. Ο χρόνος ημιζωής είναι 7-8 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 20-30%.

Η αντιαιμοφιλική σφαιρίνη Β εμπλέκεται στην «εσωτερική» οδό του σχηματισμού προθρομβινάσης, ενεργοποιώντας τον παράγοντα Χ σε συνδυασμό με τον παράγοντα VIII, τα ιόντα ασβεστίου και τον παράγοντα 3 των αιμοπεταλίων.

Συντελεστής Stuart-Prower (Παράγοντας X)

Ο παράγοντας Stuart-Prower παράγεται στο ήπαρ σε ανενεργή κατάσταση, ενεργοποιείται από τη θρυψίνη και ένα ένζυμο από το δηλητήριο της οχιάς. Εξαρτώμενος από τη βιταμίνη Κ, σχετικά σταθερός, χρόνος ημιζωής - 30 - 70 ώρες. Η περιεκτικότητα του παράγοντα Χ στο πλάσμα είναι περίπου 0,01 g / l. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για αιμόσταση είναι 10-20%.

Ο παράγοντας Stuart-Prower (παράγοντας Χ) εμπλέκεται στο σχηματισμό της προθρομβινάσης. ΣΤΟ σύγχρονο σχέδιοΣτην πήξη του αίματος, ο ενεργός παράγοντας X (Xa) είναι ο κεντρικός παράγοντας στην προθρομβινάση, η οποία μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Ο παράγοντας Χ μετατρέπεται στην ενεργό του μορφή υπό τη δράση του παράγοντες VIIκαι III (εξωγενής, οδός σχηματισμού προθρομβινάσης ιστών) ή παράγοντας IXa μαζί με VIIIa και ένα φωσφολιπίδιο με τη συμμετοχή ιόντων ασβεστίου (εσωτερική οδός σχηματισμού προθρομβινάσης αίματος, αίματος).

Πρόδρομος θρομβοπλαστίνης πλάσματος (παράγοντας XI)

Ο πρόδρομος της θρομβοπλαστίνης του πλάσματος (παράγοντας XI, παράγοντας Rosenthal, αντιαιμοφιλικός παράγοντας C) συντίθεται στο ήπαρ και είναι θερμοευκίνητος. Η περιεκτικότητα του παράγοντα XI στο πλάσμα είναι περίπου 0,005 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 30 - 70 ώρες.

Η ενεργός μορφή αυτού του παράγοντα (XIa) σχηματίζεται με τη συμμετοχή των παραγόντων XIIa, και. Η μορφή XIa ενεργοποιεί τον παράγοντα IX, ο οποίος μετατρέπεται σε παράγοντα IXa.

Παράγοντας Hageman (Παράγοντας XII, Συντελεστής Επαφής)

Ο παράγοντας Hageman (παράγοντας XII, παράγοντας επαφής) συντίθεται στο ήπαρ, παράγεται σε ανενεργή κατάσταση, ο χρόνος ημιζωής είναι 50-70 ώρες. Η περιεκτικότητα του παράγοντα στο πλάσμα είναι περίπου 0,03 g/L. Αιμορραγία δεν εμφανίζεται ακόμη και με πολύ βαθιά ανεπάρκεια παράγοντα (λιγότερο από 1%).

Ενεργοποιείται κατά την επαφή με την επιφάνεια χαλαζία, γυαλί, κυτταρίτη, αμίαντο, ανθρακικό βάριο και στο σώμα - σε επαφή με το δέρμα, ίνες κολλαγόνου, θειικό οξύ χονδροϊτίνη, κορεσμένα μικκύλια λιπαρά οξέα. Οι ενεργοποιητές του παράγοντα XII είναι επίσης ο παράγοντας Fletcher, η καλλικρεΐνη, ο παράγοντας XIa, η πλασμίνη.

Ο παράγοντας Hageman εμπλέκεται στην «εσωτερική» οδό σχηματισμού προθρομβινάσης με την ενεργοποίηση του παράγοντα XI.

Σταθεροποιητικός παράγοντας ινώδους (παράγοντας XIII, φιβρινάση, τρανσγλουταμινάση πλάσματος)

Ο σταθεροποιητικός παράγοντας ινώδους (παράγοντας XIII, φιβρινάση, τρανσγλουταμινάση πλάσματος) προσδιορίζεται σε αγγειακό τοίχωμα, αιμοπετάλια, ερυθροκύτταρα, νεφρά, πνεύμονες, μύες, πλακούντας. Στο πλάσμα, έχει τη μορφή προενζύμου σε συνδυασμό με ινωδογόνο. Η δραστική μορφή μετατρέπεται υπό την επίδραση της θρομβίνης. Περιέχεται στο πλάσμα σε ποσότητα 0,01 - 0,02 g / l, ο χρόνος ημιζωής είναι 72 ώρες. Το ελάχιστο επίπεδο που απαιτείται για την αιμόσταση είναι 2-5%.

Ο παράγοντας σταθεροποίησης της ινώδους εμπλέκεται στο σχηματισμό ενός πυκνού θρόμβου. Επηρεάζει επίσης την πρόσφυση και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Παράγοντας Willebrand (αντιαιμορραγικός αγγειακός παράγοντας)

Παράγοντας Willebrand (αντιαιμορραγικός αγγειακό παράγοντα) συντίθεται από το αγγειακό ενδοθήλιο και τα μεγακαρυοκύτταρα και βρίσκεται στο πλάσμα και τα αιμοπετάλια.

Ο παράγοντας von Willebrand χρησιμεύει ως ενδαγγειακή πρωτεΐνη φορέας για τον παράγοντα VIII. Η δέσμευση του παράγοντα von Willebrand στον παράγοντα VIII σταθεροποιεί το τελευταίο μόριο, αυξάνει τον χρόνο ημιζωής του μέσα στο αγγείο και προωθεί τη μεταφορά του στο σημείο του τραυματισμού. Αλλα φυσιολογικό ρόλοΗ σχέση μεταξύ του παράγοντα VIII και του παράγοντα von Willebrand έγκειται στην ικανότητα του παράγοντα von Willebrand να αυξάνει τη συγκέντρωση του παράγοντα VIII στο σημείο της βλάβης του αγγείου. Εφόσον ο κυκλοφορούμενος παράγοντας von Willebrand συνδέεται τόσο με τους εκτεθειμένους υποενδοθηλιακούς ιστούς όσο και με τα διεγερμένα αιμοπετάλια, κατευθύνει τον παράγοντα VIII στην πληγείσα περιοχή, όπου ο τελευταίος απαιτείται για την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ με τη συμμετοχή του παράγοντα IXa.

Παράγοντας Fletcher (προκαλλικρεΐνη πλάσματος)

Ο παράγοντας Fletcher (προκαλλικρεΐνη του πλάσματος) συντίθεται στο ήπαρ. Η περιεκτικότητα του παράγοντα στο πλάσμα είναι περίπου 0,05 g/L. Αιμορραγία δεν εμφανίζεται ακόμη και με πολύ βαθιά ανεπάρκεια παράγοντα (λιγότερο από 1%).

Συμμετέχει στην ενεργοποίηση των παραγόντων XII και IX, του πλασμινογόνου, μετατρέπει το κινινογόνο σε κινίνη.

Παράγοντας Fitzgerald (κινινογόνο πλάσματος, παράγοντας Flojek, παράγοντας Williams)

Ο παράγοντας Fitzgerald (κινινογόνο πλάσματος, παράγοντας Flojek, παράγοντας Williams) συντίθεται στο ήπαρ. Η περιεκτικότητα του παράγοντα στο πλάσμα είναι περίπου 0,06 g/L. Αιμορραγία δεν εμφανίζεται ακόμη και με πολύ βαθιά ανεπάρκεια παράγοντα (λιγότερο από 1%).

Συμμετέχει στην ενεργοποίηση του παράγοντα XII και του πλασμινογόνου.

Βιβλιογραφία:

• Εγχειρίδιο Κλινικών Εργαστηριακών Μεθόδων Έρευνας. Εκδ. Ε. Α. Κωστ. Μόσχα, "Ιατρική", 1975
• Barkagan Z. S. Αιμορραγικές παθήσειςκαι σύνδρομα. - Μόσχα: Ιατρική, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Practical hemostasiology. - Κίεβο: Υγεία, 1994
• Shiffman F. J. Παθοφυσιολογία αίματος. Μετάφραση από τα αγγλικά - Μόσχα - Αγία Πετρούπολη: "Εκδοτικός οίκος BINOM" - "Nevsky Dialect", 2000
• Ευρετήριο " Εργαστηριακές μέθοδοιέρευνα στην κλινική" υπό την επιμέλεια του καθ. V. V. Menshikov. Μόσχα, "Ιατρική", 1987
• Μελέτη του συστήματος αίματος σε νοσοκομειακή πρακτική. Εκδ. G. I. Kozints και V. A. Makarov. - Μόσχα: Triada-X, 1997

Παρουσιάστηκε για πρώτη φορά

ΕΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΥΠΩΝ

Αυτή η Μονογραφία Φαρμακοποιίας καλύπτει παρασκευάσματα ανθρώπινου παράγοντα πήξης αίματος VIII που λαμβάνονται από πλάσμα ανθρώπινου αίματος για κλασματοποίηση.

Ο παράγοντας VIII της πήξης του ανθρώπινου αίματος είναι ένα παρασκεύασμα ενός κλάσματος πρωτεΐνης ανθρώπινου αίματος που περιέχει ένα σύμπλεγμα γλυκοπρωτεϊνών του παράγοντα πήξης του αίματος VIII και, ανάλογα με τη μέθοδο παρασκευής, διάφορες ποσότητεςπαράγοντας von Willebrand.

Η δραστικότητα του φαρμάκου μετά την ανασύσταση υπό τις συνθήκες που υποδεικνύονται στην ετικέτα πρέπει να είναι τουλάχιστον 20 IU παράγοντα VIII σε 1 ml.

ΠΑΡΑΓΩΓΗ

Για την παραγωγή παρασκευασμάτων ανθρώπινου παράγοντα πήξης αίματος VIII, χρησιμοποιείται το πλάσμα αίματος υγιών δοτών που πληροί τις απαιτήσεις του FS «Human Plasma for Fractionation». Η τεχνολογία παραγωγής περιλαμβάνει τα στάδια αφαίρεσης ή αδρανοποίησης μολυσματικών παραγόντων. Αν για την αδρανοποίηση των ιών στην παραγωγή χρησιμοποιούν χημικές ενώσεις, η συγκέντρωσή τους θα πρέπει να μειωθεί σε επίπεδο που να μην επηρεάζει την ασφάλεια του φαρμάκου για τους ασθενείς. Δεν χρησιμοποιούνται αντιμικροβιακά συντηρητικά στη διαδικασία παρασκευής. Το φάρμακο μπορεί να περιέχει σταθεροποιητές (λευκωματίνη, πολυσορβικό, χλωριούχο νάτριο, κιτρικό νάτριο, χλωριούχο ασβέστιο, γλυκίνη, λυσίνη κ.λπ.). Το φαρμακευτικό διάλυμα συσκευάζεται ασηπτικά σε πρωτογενή συσκευασία με αποστείρωση με διήθηση, λυοφιλοποιείται και σφραγίζεται υπό κενό ή σε ατμόσφαιρα αδρανούς αερίου.

ΤΕΣΤ

Περιγραφή

Λευκή ή υποκίτρινη σκόνη ή χαλαρή στερεός. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται οπτικά.

Αυθεντικότητα

ειδικότητα του είδους

Επιβεβαιώστε με την παρουσία μόνο πρωτεϊνών ανθρώπινου ορού. Η δοκιμή πραγματοποιείται με ανοσοηλεκτροφόρηση γέλης χρησιμοποιώντας ορούς έναντι πρωτεϊνών ανθρώπινου ορού, μεγάλου μεγέθους βοοειδή, άλογα και γουρούνια σύμφωνα με . Επιτρέπεται η διεξαγωγή δοκιμής ανοσοδιάχυσης γέλης σύμφωνα με. Ως αποτέλεσμα της δοκιμής, θα πρέπει να ανιχνευθούν γραμμές καθίζησης με ορό μόνο έναντι πρωτεϊνών ανθρώπινου ορού.

ΠαράγονταςVIII

Επιβεβαιώστε με την παρουσία της δραστηριότητας του παράγοντα VIII. Η δοκιμή πραγματοποιείται με τη χρωμογονική ή πηκτική μέθοδο. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με.

Ώρα να λάβετε το ανασυσταθέν φάρμακο

Όχι περισσότερο από 10 λεπτά (εάν δεν υπάρχουν άλλες ενδείξεις στην κανονιστική τεκμηρίωση). Δίνεται περιγραφή της διαδικασίας, υποδεικνύοντας τον χρησιμοποιούμενο διαλύτη, τον όγκο και τις συνθήκες διάλυσής του (θερμοκρασία διαλύτη, ανάγκη για ανάμειξη κ.λπ.).

Νερό

Όχι περισσότερο από 2%. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με τη μέθοδο του K. Fisher σύμφωνα με (εάν δεν υπάρχουν άλλες οδηγίες στην κανονιστική τεκμηρίωση). Η μέθοδος προσδιορισμού και η ποσότητα του δείγματος που απαιτείται για τη δοκιμή αναφέρονται στην κανονιστική τεκμηρίωση.

Μηχανικά εγκλείσματα

Θα πρέπει να απουσιάζουν ορατά μηχανικά εγκλείσματα. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με. Η κανονιστική τεκμηρίωση αναφέρει το όνομα του διαλύτη, περιγράφει τη μέθοδο ανάκτησης και (εάν είναι απαραίτητο) παρασκευής του φαρμάκου.

pH

Από 6,5 έως 7,5. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με την ποτενσιομετρική μέθοδο σύμφωνα με.

Οσμωτικότητα

Όχι λιγότερο από 240 mOsm/kg. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με.

Πρωτεΐνη

Η ποσοτική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη ανά φιαλίδιο ή ml του ανασυσταμένου διαλύματος αναφέρεται στην κανονιστική τεκμηρίωση. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με.

δραστηριότητα παράγοντα πήξηςVIII

Η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII ανά φιαλίδιο ή ml του ανασυσταμένου διαλύματος υποδεικνύεται στην κανονιστική τεκμηρίωση. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με τη πηκτική μέθοδο σύμφωνα με.

Ο παράγοντας Willebrand

Η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης von Willebrand ανά φιαλίδιο ή ml του ανασυσταμένου διαλύματος υποδεικνύεται στην κανονιστική τεκμηρίωση. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με τη μέθοδο της συγκόλλησης ή ενζυμική ανοσοδοκιμασίασύμφωνα με .

Σταθεροποιητής(οι)

Ο ποσοτικός προσδιορισμός του ή των σταθεροποιητών που εισάγονται στο παρασκεύασμα πραγματοποιείται σύμφωνα με και/ή, εάν δεν υπάρχουν άλλες ενδείξεις στην κανονιστική τεκμηρίωση.

Το επιτρεπόμενο όριο του περιεχομένου του σταθεροποιητή(ών) πρέπει να προσδιορίζεται στην κανονιστική τεκμηρίωση.

Παράγοντες απενεργοποίησης ιών

Πραγματοποιήστε ποσοτικό προσδιορισμό της υπολειμματικής περιεκτικότητας του(των) παράγοντα(ων) αδρανοποίησης του ιού στο παρασκεύασμα σύμφωνα με και/ή, εάν δεν υπάρχουν άλλες ενδείξεις στην κανονιστική τεκμηρίωση. Το επιτρεπόμενο όριο για το περιεχόμενο των παραγόντων απενεργοποίησης του ιού θα πρέπει να προσδιορίζεται στη κανονιστική τεκμηρίωση.

Στειρότητα

Το φάρμακο πρέπει να είναι αποστειρωμένο. Η δοκιμή πραγματοποιείται σύμφωνα με.

Πυρογένεση ή βακτηριακές ενδοτοξίνες

Πρέπει να είναι απαλλαγμένο από πυρετογόνα ή να περιέχει βακτηριακές ενδοτοξίνεςσε ποσότητα όχι μεγαλύτερη από 0,03 ΕΕ ανά 1 IU δραστικότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII.

Η δοκιμή πραγματοποιείται σύμφωνα με (δόση δοκιμής - όχι μικρότερη από 50 IU παράγοντα πήξης αίματος VIII ανά 1 kg βάρους ζώου) ή σύμφωνα με τη μέθοδο που καθορίζεται στην κανονιστική τεκμηρίωση.

Ασφάλεια από ιούς

Επιφανειακό αντιγόνο ηπατίτιδας Β (HBsAg)

Το φάρμακο δεν πρέπει να περιέχει το επιφανειακό αντιγόνο του ιού της ηπατίτιδας Β. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με την ενζυμική ανοσοδοκιμασία χρησιμοποιώντας δοκιμαστικά συστήματα εγκεκριμένα για χρήση στη ρωσική υγειονομική περίθαλψη και με ευαισθησία τουλάχιστον 0,1 IU/ml σύμφωνα με τις οδηγίες για χρήση.

Αντισώματα στον ιό της ηπατίτιδας C

Τα αντισώματα στον ιό της ηπατίτιδας C θα πρέπει να απουσιάζουν. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με ενζυμική ανοσοδοκιμασία χρησιμοποιώντας δοκιμαστικά συστήματα εγκεκριμένα για χρήση στη ρωσική ιατρική πρακτική και έχουν 100% ευαισθησία και ειδικότητα σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης.

Αντισώματα στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1 και HIV-2)και HIV-1 p24 αντιγόνο

Το φάρμακο δεν πρέπει να περιέχει αντισώματα για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1 και HIV-2) και το αντιγόνο p24 HIV-1. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται με ενζυμική ανοσοδοκιμασία χρησιμοποιώντας δοκιμαστικά συστήματα εγκεκριμένα για χρήση στη ρωσική ιατρική πρακτική και έχουν 100% ευαισθησία και ειδικότητα σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης.

Πακέτοκαι επισήμανση

Χ πληγή

Φυλάσσεται σε μέρος προστατευμένο από το φως σε θερμοκρασία 2 έως 8 ° C, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά στην κανονιστική τεκμηρίωση.

Τύπος, χημική ονομασία: χωρίς δεδομένα.
Φαρμακολογική ομάδα:αιματοτροπικοί παράγοντες / πηκτικοί παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων πήξης του αίματος), αιμοστατικά.
Φαρμακολογική δράση:αιμοστατικό, αναπληρώνοντας την ανεπάρκεια του παράγοντα πήξης VIII.

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Ο παράγοντας πήξης VIII είναι ένα αιμοστατικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στην αιμορροφιλία Α. Ο παράγοντας πήξης VIII επιταχύνει τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη και έτσι προάγει το σχηματισμό θρόμβου ινώδους. Όταν χορηγείται σε ασθενείς με αιμορροφιλία, ο παράγοντας πήξης VIII συνδέεται με τον παράγοντα von Willebrand στα αγγεία. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης VIII δρα ως συμπαράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του παράγοντα Χ σε ενεργοποιημένο παράγοντα Χ. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας Χ, με τη σειρά του, μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες και μπορεί ήδη να σχηματιστεί θρόμβος. Η αιμορροφιλία Α είναι μια κληρονομική, σχετιζόμενη με το φύλο αιμορραγική διαταραχή που προκαλείται από μείωση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, που οδηγεί σε άφθονη αιμορραγία στους μύες, τις αρθρώσεις, εσωτερικά όργανακαι μπορεί να είναι τόσο αυθόρμητη όσο και ως αποτέλεσμα χειρουργικών επεμβάσεων ή τυχαίων τραυματισμών. Κατά τη διεξαγωγή θεραπεία υποκατάστασηςτο επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII στον ορό του αίματος αυξάνεται, γεγονός που καθιστά δυνατή την προσωρινή αντιστάθμιση της ανεπάρκειας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII και τη μείωση της τάσης για αιμορραγία. Συγκεκριμένη δραστηριότηταΟ παράγοντας πήξης VIII είναι τουλάχιστον 100 IU / mg ολικής πρωτεΐνης.
Ο παράγοντας πήξης VIII είναι κοινό συστατικό του ανθρώπινου ορού και έχει την ίδια δράση με τον ενδογενή παράγοντα VIII. Μετά τη χορήγηση του παράγοντα πήξης VIII, περίπου τα 2/3 έως 3/4 του φαρμάκου παραμένουν στην κυκλοφορία του αίματος. Το επίπεδο δραστικότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, το οποίο επιτυγχάνεται στον ορό του αίματος, θα πρέπει να είναι 80 - 120% της αναμενόμενης δραστικότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII στον ορό του αίματος μειώνεται σύμφωνα με το μοντέλο της διφασικής εκθετικής αποσύνθεσης. Στην πρώτη φάση, η κατανομή του παράγοντα πήξης του αίματος VIII μεταξύ των ενδαγγειακών και άλλων σωματικών υγρών γίνεται με χρόνο ημιζωής 3-6 ώρες. Στο δεύτερο, περισσότερα αργή φάση, που πιθανότατα αντανακλά την κατανάλωση του παράγοντα πήξης VIII, ο χρόνος ημιζωής είναι 12 ώρες κατά μέσο όρο (8 έως 20 ώρες). Ο οποίος αντιστοιχεί στον πραγματικό βιολογικό χρόνο ημιζωής του παράγοντα πήξης VIII. Σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, οι μέσες τιμές των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι: ανάκτηση - 2,4% × IU^-1 × kg; περιοχή κάτω από τη συγκέντρωση φαρμακοκινητικής καμπύλης - χρόνος καμπύλης - από 33,4 έως 45,5% × h × IU ^-1 × kg. ο μέσος χρόνος που δαπανάται στο αίμα - από 16,6 έως 19,6 ώρες. χρόνος ημιζωής - από 12,6 έως 14,3 ώρες. κάθαρση - από 2,6 έως 3,2 ml × h^-1 × kg.

Ενδείξεις

Θεραπεία και πρόληψη αιμορραγίας σε ασθενείς με συγγενή αιμορροφιλία Α ή επίκτητη ανεπάρκεια του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, συμπεριλαμβανομένων των ανασταλτικών μορφών (με τη μέθοδο της επαγωγής ανοσολογική ανοχή).

Οδός χορήγησης παράγοντα πήξης VIII και δόσεις

Ο παράγοντας πήξης VIII χορηγείται ενδοφλεβίως μετά από αραίωση σε ενέσιμο νερό. Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII, τη θέση και τη διάρκεια της αιμορραγίας και την αντικειμενική κατάσταση του ασθενούς. Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με αιμορροφιλία.
Ο αριθμός των μονάδων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII εκφράζεται σε διεθνείς μονάδες (IU), οι οποίες καθορίζονται από τα τρέχοντα πρότυπα Παγκόσμιος ΟργανισμόςΥγειονομική περίθαλψη για τον παράγοντα πήξης VIII. Η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII στον ορό αίματος εκφράζεται ως ποσοστό (σε σχέση με κανονικό επίπεδοπαράγοντας πήξης VIII στον ανθρώπινο ορό) ή IU (σε σχέση με Διεθνές πρότυπογια τον παράγοντα πήξης VIII). 1 IU δραστικότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι ισοδύναμη με την περιεκτικότητα του παράγοντα πήξης VIII αίματος σε 1 ml φυσιολογικού ορού ανθρώπινου αίματος. Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης του φαρμάκου βασίζεται σε εμπειρικά δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία 1 IU παράγοντα πήξης αίματος VIII ανά κιλό σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστηριότητα του παράγοντα πήξης VIII αίματος στον ορό αίματος κατά 1,5 - 2% της φυσιολογικής δραστηριότητας . Για τον υπολογισμό της απαιτούμενης δόσης του φαρμάκου, προσδιορίζεται το αρχικό επίπεδο δραστικότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII και πόσο πρέπει να αυξηθεί αυτή η δραστηριότητα. Η απαιτούμενη δόση του φαρμάκου υπολογίζεται σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: απαιτούμενη δόση= σωματικό βάρος (kg) × επιθυμητή αύξηση στον παράγοντα πήξης VIII (%) (IU/dL) × 0,5. Η συχνότητα χρήσης και η δοσολογία του φαρμακευτικού προϊόντος θα πρέπει πάντα να στοχεύουν στην επίτευξη κλινική επίδρασησε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση. Σε περίπτωση αιμορραγίας μετά την έναρξη της θεραπείας, η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII δεν πρέπει να μειώνεται κάτω από το αρχικό επίπεδο στον ορό του αίματος (% της φυσιολογικής συγκέντρωσης) την κατάλληλη χρονική περίοδο.
Με πρώιμη αιμάρθρωση, ενδομυϊκή αιμορραγία, αιμορραγία στοματική κοιλότητατο απαιτούμενο επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι 20 - 40%, απαραίτητο επαναλαμβανόμενες ενέσειςφάρμακο κάθε 12-24 ώρες για τουλάχιστον μία ημέρα μέχρι να υποχωρήσει ο πόνος ή να επουλωθεί η πηγή της αιμορραγίας. Με πιο έντονη αιμορραγία, ενδομυϊκή αιμορραγία ή αιματώματα, το απαιτούμενο επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι 30-60%, απαιτούνται επαναλαμβανόμενες ενέσεις του φαρμάκου κάθε 12-24 ώρες για 3-4 ημέρες μέχρι να υποχωρήσει ο πόνος και να γίνει αποτελεσματική αποκαθίσταται. Στο απειλητική για τη ζωήαιμορραγία, το απαιτούμενο επίπεδο παράγοντα πήξης VIII είναι 60-100%, απαιτούνται επαναλαμβανόμενες ενέσεις του φαρμάκου κάθε 8-24 ώρες μέχρι να εξαφανιστεί εντελώς η απειλή. Στο μικρό χειρουργικές επεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιών, το απαιτούμενο επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι 30 - 60%, είναι απαραίτητο να χορηγείται το φάρμακο κάθε 24 ώρες για τουλάχιστον μία ημέρα μέχρι να επιτευχθεί η επούλωση. Για μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, το απαιτούμενο επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι 80-100% (προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά), επαναλαμβανόμενες ενέσεις του φαρμάκου είναι απαραίτητες κάθε 8-24 ώρες έως ότου το τραύμα επουλωθεί επαρκώς και στη συνέχεια τουλάχιστον μία εβδομάδα για να διατηρηθεί η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII στο επίπεδο 30 - 60%. Η απαιτούμενη συχνότητα χρήσης και η δόση του φαρμάκου καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το επίπεδο του παράγοντα πήξης του αίματος VIII θα πρέπει να αξιολογείται για την προσαρμογή της δόσης και της συχνότητας των επαναλαμβανόμενων ενέσεων του φαρμάκου. Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται προσεκτικά η δραστηριότητα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII στον ορό του αίματος, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια μεγάλων χειρουργικών επεμβάσεων. Η ανταπόκριση στη θεραπεία σε μεμονωμένους ασθενείς μπορεί να διαφέρει, όπως υποδεικνύεται από διαφορές στον χρόνο ημιζωής και τον βαθμό ανάκτησης της δραστηριότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII.
Για μακροχρόνια προφύλαξηαιμορραγία σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α μέση δόσηΟ παράγοντας πήξης VIII είναι 20 - 40 IU / kg σωματικού βάρους σε μεσοδιαστήματα 2 - 3 ημερών. Σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα σε ασθενείς νεαρή ηλικία, μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί το διάστημα μεταξύ των ενέσεων του παράγοντα VIII ή να αυξηθεί η δόση του.
Σε ορισμένους ασθενείς, μετά τη φαρμακευτική θεραπεία, είναι δυνατός ο σχηματισμός αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, ο οποίος μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της περαιτέρω θεραπείας. Εάν στο πλαίσιο της συνεχιζόμενης θεραπείας δεν υπάρχει αναμενόμενη αύξηση της δραστηριότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII ή δεν υπάρχει απαραίτητη αιμοστατική δράση, συνιστάται να συμβουλευτείτε έναν εξειδικευμένο κέντρο θεραπείαςχρησιμοποιώντας το τεστ Bethesda. Για την εξάλειψη του αναστολέα του παράγοντα VIII της πήξης του αίματος, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η επαγωγή ανοσολογικής ανοχής, η οποία συνίσταται στην καθημερινή χορήγηση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII σε συγκέντρωση που υπερβαίνει την ανασταλτική ικανότητα του αναστολέα (100–200 IU/kg/ημέρα , ανάλογα με τον τίτλο του αναστολέα). Ο παράγοντας πήξης VIII εκτελεί τη λειτουργία ενός αντιγόνου και προκαλεί αύξηση του τίτλου ενός αναστολέα του παράγοντα πήξης του αίματος VIII μέχρι να αναπτυχθεί ανοχή, δηλαδή μείωση και περαιτέρω εξαφάνιση του αναστολέα. Η πρόκληση ανοσολογικής ανοχής πραγματοποιείται συνεχώς και διαρκεί κατά μέσο όρο από 10 έως 18 μήνες. Η πρόκληση ανοσολογικής ανοχής θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από γιατρούς που είναι ειδικοί στον τομέα της αντιαιμοφιλικής θεραπείας.
Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του παράγοντα πήξης VIII σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία είναι περιορισμένα.
Μια κλινική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 15 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν αποκάλυψε ειδικές απαιτήσειςγια τη χορήγηση φαρμάκων σε παιδιά.
Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η παρουσία αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII σε ασθενείς. Εάν στο πλαίσιο της συνεχιζόμενης θεραπείας δεν υπάρχει αναμενόμενη αύξηση της δραστηριότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII ή δεν υπάρχει απαραίτητο αιμοστατικό αποτέλεσμα, τότε είναι απαραίτητο να γίνει ανάλυση για την παρουσία αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Εάν οι ασθενείς με υψηλό επίπεδοαναστολείς του παράγοντα πήξης VIII, η θεραπεία με το φάρμακο είναι αναποτελεσματική, τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη εναλλακτική θεραπεία. Η θεραπεία αυτών των ασθενών θα πρέπει να γίνεται από γιατρούς που έχουν εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας.
Διατίθενται προσωρινά δεδομένα από μια συνεχιζόμενη μελέτη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επαγωγή ανοσολογικής ανοχής με παράγοντα πήξης VIII. Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται σε ιατρικό ίδρυμα ξεχωριστά για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς με κακή ανταπόκριση συνήθως λαμβάνουν παράγοντα VIII σε δόση 50-100 IU/kg σωματικού βάρους κάθε μέρα ή κάθε δεύτερη μέρα, οι ασθενείς με ισχυρή ανταπόκριση συνήθως λαμβάνουν παράγοντα VIII σε δόση 100-150 IU/kg σωματικού βάρους κάθε 12 ώρες. Οι τίτλοι του αναστολέα του παράγοντα VIII προσδιορίζονται δύο φορές κάθε 7 ημέρες για τους πρώτους τρεις μήνες, στη συνέχεια οι τίτλοι του αναστολέα του παράγοντα VIII προσδιορίζονται κάθε τρεις μήνες κατά τη διάρκεια προγραμματισμένων επισκέψεων ιατρικά ιδρύματανα συνεχίσει τη θεραπεία. Το αποτέλεσμα της επαγωγής ανοσολογικής ανοχής προσδιορίζεται μετά από τρία χρόνια σύμφωνα με τρία διαδοχικά κριτήρια, συμπεριλαμβανομένου ενός αρνητικού τίτλου αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, της αποκατάστασης της δραστηριότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, της ομαλοποίησης του χρόνου ημιζωής του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Μια ενδιάμεση ανάλυση διαπίστωσε ότι από τους 69 ασθενείς που έλαβαν παράγοντα πήξης VIII ως επαγωγή ανοσολογικής ανοχής, 49 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Σε ασθενείς με επιτυχή αποβολή του αναστολέα του παράγοντα VIII, το μηνιαίο ποσοστό αιμορραγίας μειώθηκε σημαντικά.
Πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση, το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να εξετάζεται για αποχρωματισμό και παρουσία μηχανικών ακαθαρσιών. Το ανασυσταθέν διάλυμα παράγοντα πήξης VIII πρέπει να είναι διαυγές ή ελαφρώς ιριδίζον. Μη χρησιμοποιείτε θολό διάλυμα παράγοντα πήξης VIII ή εάν υπάρχουν θρόμβοι σε αυτό. Το ανασυσταθέν διάλυμα παράγοντα πήξης VIII πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή και μόνο μία φορά.
Ως προληπτικό μέτρο, ο καρδιακός ρυθμός θα πρέπει να παρακολουθείται πριν και κατά τη χορήγηση του παράγοντα πήξης VIII. Με έντονη αύξηση του καρδιακού ρυθμού, η εισαγωγή του παράγοντα πήξης του αίματος VIII πρέπει να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει.
Οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο διάλυμα παράγοντα πήξης VIII θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τους ισχύοντες κανονισμούς.
Όπως με κάθε φάρμακο πρωτεϊνικής προέλευσης, Για ενδοφλέβια χορήγησηπιθανή ανάπτυξη αντιδράσεων υπερευαισθησία αλλεργικού τύπου. Εκτός από τον παράγοντα πήξης VIII, το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ίχνη άλλων πρωτεϊνών του ανθρώπινου πλάσματος. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για πρώιμα σημάδιααντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της γενικευμένης και τοπικής κνίδωσης, συριγμού, αίσθηση πίεσης στήθος, υπόταση, αναφυλαξία. Με την ανάπτυξη αυτών των συμπτωμάτων, θα πρέπει να σταματήσετε αμέσως τη χρήση του φαρμάκου και να συμβουλευτείτε το γιατρό σας. Με την ανάπτυξη σοκ, θα πρέπει να πραγματοποιείται τυπική αντι-σοκ θεραπεία.
Με τη χρήση του παράγοντα πήξης VIII σε σπάνιες περιπτώσειςαντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αλλεργικές αντιδράσειςπου μπορεί να περιλαμβάνει ένα αίσθημα καύσου στο σημείο της ένεσης, ένα αίσθημα μυρμηκίασης στο σημείο της ένεσης, αγγειοοίδημα, έξαψη, ρίγη, γενικευμένη κνίδωση, τοπική κνίδωση, πονοκέφαλος, υπόταση, λήθαργος, ναυτία, ταχυκαρδία, ανησυχία, πίεση στο στήθος, έμετος, βουητό στα αυτιά, συριγμός, σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εξελιχθούν, μεταξύ άλλων, πριν από την ανάπτυξη σοβαρής αναφυλαξίας, συμπεριλαμβανομένου του σοκ.
Σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, η χρήση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII μπορεί να προκαλέσει αναστολείς (αντισώματα) του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, ο οποίος εκδηλώνεται με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη χορήγηση του φαρμάκου. Σε αυτή την περίπτωση, είναι απαραίτητο να επικοινωνήσετε με ένα εξειδικευμένο αιματολογικό κέντρο. Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αναστολέων (αντισωμάτων) του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι γνωστή επιπλοκήθεραπεία ασθενών με αιμορροφιλία Α. Τυπικά, αυτοί οι αναστολείς του παράγοντα πήξης του αίματος VIII είναι ανοσοσφαιρίνες G, οι οποίες δρουν ενάντια στην προπηκτική δράση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII, το επίπεδό τους προσδιορίζεται σε μονάδες Bethesda ανά ml ορού αίματος χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη μέθοδο. Ο κίνδυνος σχηματισμού αναστολέων του παράγοντα VIII συσχετίζεται με τη χρήση φαρμάκων και είναι υψηλότερος τις πρώτες 20 ημέρες της θεραπείας. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι αναστολείς του παράγοντα VIII μπορεί να εμφανιστούν μετά τις πρώτες 100 ημέρες χρήσης φαρμάκου. Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα παράγοντα VIII θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την παρουσία αντισωμάτων στον παράγοντα VIII με τη διενέργεια κατάλληλων εργαστηριακές εξετάσειςκαι κλινικές παρατηρήσεις. Σε εξέλιξη κλινική δοκιμήσε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, 3 από τα 39 άτομα που έλαβαν παράγοντα πήξης VIII ανάλογα με τις ανάγκες ανέπτυξαν αναστολείς του παράγοντα VIII. Δύο περιπτώσεις ήταν κλινικά σημαντικές, σε δύο άλλους ασθενείς, οι αναστολείς του παράγοντα VIII εξαφανίστηκαν αυθόρμητα χωρίς αλλαγή της δόσης του φαρμάκου. Όλες οι περιπτώσεις σχηματισμού αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως απαιτείται για όχι περισσότερο από 50 ημέρες. Υπήρχε ένα αρχικό επίπεδο δραστηριότητας του παράγοντα πήξης του αίματος VIII λιγότερο από 1% σε 35 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και λιγότερο από 2% σε 4 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, ο παράγοντας πήξης VIII είχε χρησιμοποιηθεί για τουλάχιστον 20 ημέρες σε 34 ασθενείς και για τουλάχιστον 50 ημέρες σε 30 ασθενείς. Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία που χρησιμοποιούσαν παράγοντα πήξης VIII για προφύλαξη, δεν ανιχνεύθηκαν αναστολείς του παράγοντα πήξης VIII του αίματος. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, 12 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία υποβλήθηκαν σε 14 χειρουργικές επεμβάσεις. ΜΕΣΟΣ ΟΡΟΣ ΗΛΙΚΙΑΣτου ασθενούς τη στιγμή της πρώτης χρήσης του παράγοντα πήξης του αίματος VIII ήταν 7 μήνες (από 3 ημέρες έως 67 μήνες) και μέση διάρκειαΗ χρήση του παράγοντα πήξης VIII σε μια κλινική μελέτη ήταν 100 ημέρες (εύρος 1 έως 553 ημέρες).
Υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ύπαρξη σχέσης μεταξύ του σχηματισμού αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII και των αλλεργικών αντιδράσεων, επομένως, με την ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων, ο ασθενής θα πρέπει να εξετάζεται για την παρουσία αναστολέων του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Σε ασθενείς με αναστολείς του παράγοντα VIII της πήξης του αίματος, ο κίνδυνος αναφυλαξίας μπορεί να αυξηθεί με την επακόλουθη χρήση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII. Ως εκ τούτου, η πρώτη ένεση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII πρέπει να πραγματοποιείται όπως συνταγογραφείται από τον θεράποντα ιατρό σύμφωνα με ιατρική επίβλεψηυπό συνθήκες που επιτρέπουν τα απαραίτητα ιατρική φροντίδαμε την ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων.
Τα τυπικά μέτρα για την πρόληψη μολυσματικών ασθενειών που μπορεί να προκληθούν από τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίμα ή ορό περιλαμβάνουν την επιλογή δοτών, τον έλεγχο μεμονωμένων δωρεών και δεξαμενών ορού αίματος για συγκεκριμένους δείκτες μολυσματικών ασθενειών, την εισαγωγή αποτελεσματικών στάδια αδρανοποίησης και απομάκρυνσης μικροοργανισμών στην παραγωγή φαρμακευτικών προϊόντων. Αλλά όταν χρησιμοποιείτε φάρμακα που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίμα ή ορό, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς ο κίνδυνος μετάδοσης μικροοργανισμών που προκαλούν μολυσματικές ασθένειες. Αυτό ισχύει και για νέους ή άγνωστους μικροοργανισμούς. Αυτά τα μέτρα πρόληψης μολυσματικών ασθενειών θεωρούνται αποτελεσματικά έναντι των ιών με περίβλημα (ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, ιός ηπατίτιδας Β, ιός ηπατίτιδας C) και ιού ηπατίτιδας Α χωρίς περίβλημα. Αυτά τα μέτρα πρόληψης μολυσματικών ασθενειών ενδέχεται να έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα έναντι ιών χωρίς περίβλημα, όπως ο παρβοϊός Β19. Μόλυνση, που προκαλείται από τον παρβοϊό Β19, μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσειςγια γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (λοίμωξη του εμβρύου) και ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια ή αυξημένη ερυθροποίηση (για παράδειγμα, με αιμολυτική αναιμία). Σε ασθενείς που λαμβάνουν τακτικά και επανειλημμένα φάρμακαπαράγοντας πήξης VIII που προέρχεται από ανθρώπινο ορό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κατάλληλος εμβολιασμός κατά της ηπατίτιδας Α και Β.
Για να δημιουργηθεί μια σύνδεση μεταξύ του ασθενούς και της παρτίδας φαρμάκου, συνιστάται κάθε φορά που χρησιμοποιείται ο παράγοντας πήξης VIII, να καταγράφεται το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του φαρμάκου.

Όταν χρησιμοποιείτε παράγοντα πήξης VIII, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη δυνητική εκτέλεση επικίνδυνα είδηδραστηριότητες που απαιτούν αυξημένη συγκέντρωση προσοχής και ταχύτητα ψυχοκινητικών αντιδράσεων (συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου οχήματα, μηχανισμοί), καθώς είναι πιθανό να εμφανιστεί πονοκέφαλος, εμβοές, υπόταση και άλλα ανεπιθύμητες ενέργειεςπου μπορεί να παρέχει Αρνητική επιρροήγια την πραγματοποίηση αυτών των δραστηριοτήτων. Με την ανάπτυξη τέτοιων ανεπιθύμητων ενεργειών, είναι απαραίτητο να εγκαταλειφθεί η εκτέλεση δυνητικά επικίνδυνων δραστηριοτήτων που απαιτούν αυξημένη συγκέντρωση προσοχής και ταχύτητα ψυχοκινητικών αντιδράσεων (συμπεριλαμβανομένης της οδήγησης οχημάτων, μηχανισμών).

Αντενδείξεις για χρήση

Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της βοηθητικά εξαρτήματαφαρμακευτικό προϊόν).

Περιορισμοί εφαρμογής

Εγκυμοσύνη, θηλασμός.

Χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία

Επειδή η αιμορροφιλία Α είναι σπάνια στις γυναίκες, εμπειρία με τη χρήση του παράγοντα VIII σε γυναίκες κατά τη διάρκεια και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Θηλασμόςλείπει. Ο παράγοντας πήξης VIII σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τη διάρκεια του θηλασμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν απόλυτες αναγνώσειςόταν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα είναι υψηλότερο πιθανό κίνδυνογια το έμβρυο ή το παιδί.

Παρενέργειες του παράγοντα πήξης VIII

Νευρικό σύστημα, ψυχή και αισθητήρια όργανα: πονοκέφαλο, άγχος, κουδούνισμα στα αυτιά.
Καρδιαγγειακό σύστημα, αίμα (αιμόσταση, αιμοποίηση) και λεμφικό σύστημα: υπόταση, έξαψη, ταχυκαρδία.
Πεπτικό σύστημα:ναυτία, έμετος.
Αναπνευστικό σύστημα:σφίξιμο στο στήθος, συριγμός.
Το ανοσοποιητικό σύστημα:αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αναφυλακτικό σοκ, αλλεργικές αντιδράσεις, σοβαρή αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, γενικευμένη κνίδωση, τοπική κνίδωση.
Γενικές διαταραχές και αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης:αίσθημα καύσου στο σημείο της ένεσης, αίσθημα μυρμηκίασης στο σημείο της ένεσης, ρίγη, απάθεια, πυρετός.
Εργαστηριακοί δείκτες:ο σχηματισμός αντισωμάτων στον παράγοντα πήξης του αίματος VIII στον ορό του αίματος.

Αλληλεπίδραση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII με άλλες ουσίες

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την αλληλεπίδραση του παράγοντα πήξης του αίματος VIII με άλλα φάρμακα.
Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα φάρμακαμε την εισαγωγή του παράγοντα πήξης VIII.

Υπερβολική δόση

Δεν έχουν υπάρξει περιπτώσεις υπερδοσολογίας με παράγοντα πήξης VIII. Συνιστάται να μην υπερβαίνετε τη συνταγογραφούμενη δόση του παράγοντα πήξης VIII.

Εμπορικές ονομασίες φαρμάκων με τη δραστική ουσία παράγοντα πήξης VIII

Αγεμφίλ Α
Αντιαιμοφιλικό ανθρώπινος παράγοντας-Μ(AHF-M)
μπεριάτε
Γεμοκτίνη
Αιμοφιλος Μ
Immunat
Coate-DWI
Coate-HP
Κρυοβουλίνη TIM 3
κρυοκαταβύθιση
LongAit
Οκτάβι
Οκτάνια
fandi
Hemate P
Emoklot D.I.

Συνδυασμένα φάρμακα:
Παράγοντας πήξης VIII + παράγοντας von Willebrand: Vilate, Hemate® P.