Ανίχνευση μιας de novo μετάλλαξης στο γονίδιο της δυστροφίνης και η σημασία της για ιατρική γενετική συμβουλευτική στη μυϊκή δυστροφία Duchenne (κλινική παρατήρηση). ιατρική γενετική
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΜΕΤΑΒΛΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΜΕΤΑΒΛΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ
κοινά δεδομένα
Η μεταβλητότητα ενός οργανισμού είναι η μεταβλητότητα του γονιδιώματός του, η οποία καθορίζει τις γονοτυπικές και φαινοτυπικές διαφορές ενός ατόμου και προκαλεί την εξελικτική ποικιλομορφία των γονότυπων και των φαινοτύπων του (βλ. Κεφάλαια 2 και 3).
Η ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου, του εμβρύου, του εμβρύου, η περαιτέρω μεταγεννητική ανάπτυξη του ανθρώπινου σώματος (νηπιακή ηλικία, παιδική ηλικία, εφηβεία, εφηβεία, ενήλικη ζωή, γήρανση και θάνατος) πραγματοποιούνται σύμφωνα με το γενετικό πρόγραμμα της οντογένεσης, που σχηματίζεται κατά τη συγχώνευση των μητρικό και πατρικό γονιδίωμα (βλ. Κεφάλαια 2 και 12).
Κατά την οντογένεση, το γονιδίωμα του οργανισμού ενός ατόμου και οι πληροφορίες που κωδικοποιούνται σε αυτό υφίστανται συνεχείς μετασχηματισμούς υπό την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι αλλαγές που έχουν προκύψει στο γονιδίωμα μπορούν να μεταδοθούν από γενιά σε γενιά, προκαλώντας τη μεταβλητότητα των χαρακτηριστικών και του φαινοτύπου του οργανισμού στους απογόνους.
Στις αρχές του ΧΧ αιώνα. Ο Γερμανός ζωολόγος W. Hacker ξεχώρισε την κατεύθυνση της γενετικής που είναι αφιερωμένη στη μελέτη των σχέσεων και των σχέσεων μεταξύ γονότυπων και φαινοτύπων και την ανάλυση της μεταβλητότητάς τους και την ονόμασε φαινογενετική.
Επί του παρόντος, η φαινογενετική διακρίνει δύο κατηγορίες μεταβλητότητας: μη κληρονομική (ή τροποποίηση), η οποία δεν μεταδίδεται από γενιά σε γενιά και κληρονομική, η οποία μεταδίδεται από γενιά σε γενιά.
Με τη σειρά της, η κληρονομική μεταβλητότητα μπορεί επίσης να είναι δύο τάξεων: συνδυαστική (ανασυνδυασμός) και μεταλλαγμένη. Η μεταβλητότητα της πρώτης κατηγορίας καθορίζεται από τρεις μηχανισμούς: τυχαίες συναντήσεις γαμετών κατά τη γονιμοποίηση. διασταύρωση, ή μειωτικός ανασυνδυασμός (ανταλλαγή ίσων τμημάτων μεταξύ ομόλογων χρωμοσωμάτων στην πρόφαση της πρώτης διαίρεσης της μείωσης). ανεξάρτητη απόκλιση ομόλογων χρωμοσωμάτων στους πόλους διαίρεσης κατά το σχηματισμό θυγατρικών κυττάρων κατά τη μίτωση και τη μείωση. Η μεταβλητότητα του δεύτερου
η κατηγορία οφείλεται σε σημειακές, χρωμοσωμικές και γονιδιωματικές μεταλλάξεις (βλ. παρακάτω).
Ας εξετάσουμε διαδοχικά διάφορες κατηγορίες και τύπους μεταβλητότητας ενός οργανισμού σε διαφορετικά στάδια της ατομικής ανάπτυξής του.
Μεταβλητότητα κατά τη γονιμοποίηση των γαμετών και την έναρξη της λειτουργίας του γονιδιώματος του εκκολαπτόμενου οργανισμού
Το μητρικό και το πατρικό γονιδίωμα δεν μπορούν να λειτουργήσουν χωριστά το ένα από το άλλο.
Μόνο δύο μητρικά γονιδιώματα, ενωμένα σε έναν ζυγώτη, εξασφαλίζουν την εμφάνιση της μοριακής ζωής, την εμφάνιση μιας νέας ποιοτικής κατάστασης - μιας από τις ιδιότητες της βιολογικής ύλης.
Στο σχ. 23 δείχνει τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης δύο μητρικών γονιδιωμάτων κατά τη γονιμοποίηση γαμετών.
Σύμφωνα με τον τύπο γονιμοποίησης: ζυγώτη \u003d ωάριο + σπέρμα, η αρχή της ανάπτυξης του ζυγώτη είναι η στιγμή του σχηματισμού ενός διπλού (διπλοειδούς) όταν συναντώνται δύο απλοειδή σετ γονικών γαμετών. Τότε γεννιέται η μοριακή ζωή και ξεκινά μια αλυσίδα διαδοχικών αντιδράσεων που βασίζονται πρώτα στην έκφραση των γονιδίων του γονότυπου του ζυγώτη και μετά στους γονότυπους των θυγατρικών σωματικών κυττάρων που προέκυψαν από αυτόν. Μεμονωμένα γονίδια και ομάδες γονιδίων στη σύνθεση των γονότυπων όλων των κυττάρων του σώματος αρχίζουν να «ενεργοποιούνται» και να «σβήνουν» κατά τη διάρκεια της εφαρμογής του γενετικού προγράμματος της οντογένεσης.
Ο πρωταγωνιστικός ρόλος στα συνεχιζόμενα γεγονότα ανήκει στο ωάριο, το οποίο έχει στον πυρήνα και στο κυτταρόπλασμα όλα τα απαραίτητα για τη δημιουργία πυρήνων.
Ρύζι. 23.Τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης δύο μητρικών γονιδιωμάτων κατά τη γονιμοποίηση γαμετών (εικόνες από www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru, αντίστοιχα)
της ζωής και της συνέχισης της ζωής δομικά και λειτουργικά συστατικά του πυρήνα και του κυτταροπλάσματος (η ουσία βιολογική μητριαρχία).Το σπερματοζωάριο, από την άλλη πλευρά, περιέχει DNA και δεν περιέχει συστατικά του κυτταροπλάσματος. Έχοντας διεισδύσει στο ωάριο, το DNA του σπερματοζωαρίου έρχεται σε επαφή με το DNA του, και έτσι στο ζυγώτη «ενεργοποιείται» ο κύριος μοριακός μηχανισμός που λειτουργεί καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού: η αλληλεπίδραση DNA-DNA δύο γονιδιωμάτων. . Αυστηρά μιλώντας, ο γονότυπος ενεργοποιείται, αντιπροσωπευόμενος από περίπου ίσα μέρη των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών του DNA μητρικής και πατρικής προέλευσης (χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το mtDNA του κυτταροπλάσματος). Ας απλοποιήσουμε τα παραπάνω: η αρχή της μοριακής ζωής στο ζυγώτη είναι παραβίαση της σταθερότητας του εσωτερικού περιβάλλοντος του αυγού (η ομοιόστασή του) και ολόκληρη η επακόλουθη μοριακή ζωή ενός πολυκύτταρου οργανισμού είναι η επιθυμία να αποκατασταθεί η ομοιόσταση που εκτίθεται στο περιβάλλον παράγοντες ή ισορροπία μεταξύ δύο αντίθετων καταστάσεων: σταθερότητας μία πλευράκαι μεταβλητότητα με άλλον.Αυτές είναι οι σχέσεις αιτίου-αποτελέσματος που καθορίζουν την εμφάνιση και τη συνέχεια της μοριακής ζωής ενός οργανισμού στην πορεία της οντογένεσης.
Ας στρέψουμε τώρα την προσοχή μας στα αποτελέσματα και τη σημασία της μεταβλητότητας του γονιδιώματος του οργανισμού ως προϊόν της εξέλιξης. Αρχικά, εξετάστε το ζήτημα της μοναδικότητας του γονότυπου του ζυγώτη ή του γονικού κυττάρου όλων των κυττάρων, ιστών, οργάνων και συστημάτων του σώματος.
Η ίδια η γονιμοποίηση συμβαίνει τυχαία: ένας θηλυκός γαμέτης γονιμοποιείται μόνο από έναν αρσενικό γαμετή από τα 200-300 εκατομμύρια σπερματοζωάρια που περιέχονται στην ανδρική εκσπερμάτιση. Είναι προφανές ότι κάθε ωάριο και κάθε σπερματοζωάριο διακρίνονται μεταξύ τους από πολλά γονοτυπικά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά: την παρουσία γονιδίων που είναι αλλοιωμένα ή αμετάβλητα σε σύνθεση και συνδυασμούς (αποτελέσματα συνδυαστικής μεταβλητότητας), διαφορετικές αλληλουχίες αλληλουχιών νουκλεοτιδίων DNA, διαφορετικά μεγέθη , σχήματα, λειτουργική δραστηριότητα (κινητικότητα), ωριμότητα γαμετών κ.λπ. Είναι αυτές οι διαφορές που καθιστούν δυνατό να μιλήσουμε για τη μοναδικότητα του γονιδιώματος οποιουδήποτε γαμετή και, κατά συνέπεια, για τον γονότυπο του ζυγώτη και ολόκληρου του οργανισμού: το τυχαίο Η γονιμοποίηση των γαμετών εξασφαλίζει τη γέννηση ενός γενετικά μοναδικού οργανισμού ενός ατόμου.
Με άλλα λόγια, η μοριακή ζωή ενός ανθρώπου (όπως και γενικά η ζωή ενός βιολογικού όντος) είναι ένα «δώρο της μοίρας» ή, αν θέλετε, ένα «θείο δώρο», γιατί αντί για ένα δεδομένο άτομο με ίδιο
πιθανότητα θα μπορούσε να γεννηθεί γενετικά διαφορετική - τα αδέρφια του.
Τώρα ας συνεχίσουμε τον συλλογισμό μας σχετικά με την ισορροπία μεταξύ σταθερότητας και μεταβλητότητας του κληρονομικού υλικού. Με την ευρεία έννοια, η διατήρηση μιας τέτοιας ισορροπίας είναι η ταυτόχρονη διατήρηση και αλλαγή (μεταμόρφωση) της σταθερότητας του κληρονομικού υλικού υπό την επίδραση εσωτερικών (ομοιόσταση) και εξωτερικών περιβαλλοντικών παραγόντων (ρυθμός αντίδρασης). Η ομοιόσταση εξαρτάται από τον γονότυπο λόγω της σύντηξης δύο γονιδιωμάτων (βλ. Εικ. 23). Ο ρυθμός αντίδρασης καθορίζεται από την αλληλεπίδραση του γονότυπου με περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Κανόνας και εύρος αντίδρασης
Ο συγκεκριμένος τρόπος με τον οποίο ένας οργανισμός αντιδρά στους περιβαλλοντικούς παράγοντες ονομάζεται κανόνας αντίδρασης.Τα γονίδια και ο γονότυπος είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη και το εύρος των τροποποιήσεων των μεμονωμένων χαρακτηριστικών και του φαινοτύπου ολόκληρου του οργανισμού. Ταυτόχρονα, μακριά από όλες τις δυνατότητες του γονότυπου πραγματοποιούνται στον φαινότυπο. φαινότυπος - μια συγκεκριμένη (για ένα άτομο) περίπτωση εφαρμογής του γονότυπου σε συγκεκριμένες περιβαλλοντικές συνθήκες. Επομένως, για παράδειγμα, μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων που έχουν εντελώς πανομοιότυπους γονότυπους (100% των κοινών γονιδίων), αποκαλύπτονται αξιοσημείωτες φαινοτυπικές διαφορές εάν τα δίδυμα μεγαλώνουν σε διαφορετικές περιβαλλοντικές συνθήκες.
Ο ρυθμός αντίδρασης μπορεί να είναι στενός ή ευρύς. Στην πρώτη περίπτωση, η σταθερότητα ενός μεμονωμένου χαρακτηριστικού (φαινότυπος) διατηρείται σχεδόν ανεξάρτητα από την επίδραση του περιβάλλοντος. Παραδείγματα γονιδίων με στενό κανόνα αντίδρασης ή μη πλαστικά γονίδιαχρησιμεύουν ως γονίδια που κωδικοποιούν τη σύνθεση αντιγόνων ομάδων αίματος, χρώματος ματιών, σγουρά μαλλιά κ.λπ. Η δράση τους είναι η ίδια κάτω από οποιεσδήποτε (συμβατές με τη ζωή) εξωτερικές συνθήκες. Στη δεύτερη περίπτωση, η σταθερότητα ενός μεμονωμένου χαρακτηριστικού (φαινότυπος) αλλάζει ανάλογα με την επίδραση του περιβάλλοντος. Ένα παράδειγμα γονιδίων με μεγάλο ποσοστό απόκρισης ή πλαστικά γονίδια- γονίδια που ελέγχουν τον αριθμό των ερυθροκυττάρων στο αίμα (διαφορετικά για άτομα που ανηφορίζουν και άτομα που κατεβαίνουν το βουνό). Ένα άλλο παράδειγμα ευρείας ταχύτητας αντίδρασης είναι μια αλλαγή στο χρώμα του δέρματος (ηλιοκαύση), που σχετίζεται με την ένταση και τον χρόνο έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία του σώματος.
Μιλώντας για εύρος αντίδρασης,θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι φαινοτυπικές διαφορές που εμφανίζονται σε ένα άτομο (τον γονότυπο του) ανάλογα με
«εξαντλημένες» ή «εμπλουτισμένες» περιβαλλοντικές συνθήκες στις οποίες βρίσκεται ο οργανισμός. Σύμφωνα με τον ορισμό του I.I. Schmalhausen (1946), «δεν είναι χαρακτηριστικά που κληρονομούνται, ως τέτοια, αλλά ο κανόνας της αντίδρασής τους στις αλλαγές στις συνθήκες ύπαρξης των οργανισμών».
Έτσι, ο κανόνας και το εύρος της αντίδρασης είναι τα όρια της γονοτυπικής και φαινοτυπικής μεταβλητότητας του οργανισμού όταν αλλάζουν οι περιβαλλοντικές συνθήκες.
Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι από τους εσωτερικούς παράγοντες που επηρεάζουν τη φαινοτυπική εκδήλωση των γονιδίων και του γονότυπου, το φύλο και η ηλικία του ατόμου έχουν κάποια σημασία.
Εξωτερικοί και εσωτερικοί παράγοντες που καθορίζουν την ανάπτυξη χαρακτηριστικών και φαινοτύπων περιλαμβάνονται στις τρεις ομάδες κύριων παραγόντων που αναφέρονται στο κεφάλαιο, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων και του γονότυπου, των μηχανισμών διαμοριακών (DNA-DNA) και των διαγονιδιακών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γονιδιωμάτων των γονέων και των περιβαλλοντικών παραγόντων.
Αναμφίβολα, η βάση της προσαρμογής ενός οργανισμού στις περιβαλλοντικές συνθήκες (η βάση της οντογένεσης) είναι ο γονότυπος του. Συγκεκριμένα, τα άτομα με γονότυπους που δεν παρέχουν καταστολή των αρνητικών επιπτώσεων παθολογικών γονιδίων και περιβαλλοντικών παραγόντων αφήνουν λιγότερους απογόνους από εκείνα τα άτομα στα οποία καταστέλλονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες.
Είναι πιθανό ότι οι γονότυποι πιο βιώσιμων οργανισμών περιλαμβάνουν ειδικά γονίδια (τροποποιητικά γονίδια) που καταστέλλουν τη δράση των «επιβλαβών» γονιδίων με τέτοιο τρόπο ώστε αντί γι' αυτά κυριαρχούν αλληλόμορφα φυσιολογικού τύπου.
ΜΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΜΕΤΑΒΛΗΤΙΚΟΤΗΤΑ
Μιλώντας για τη μη κληρονομική μεταβλητότητα του γενετικού υλικού, ας εξετάσουμε και πάλι ένα παράδειγμα ενός ευρέος κανόνα αντίδρασης - μια αλλαγή στο χρώμα του δέρματος υπό τη δράση της υπεριώδους ακτινοβολίας. Το «ηλιακό έγκαυμα» δεν περνάει από γενιά σε γενιά, δηλ. δεν κληρονομείται, αν και εμπλέκονται πλαστικά γονίδια στην εμφάνισή του.
Με τον ίδιο τρόπο, τα αποτελέσματα των τραυματισμών, των αλλαγών στους ιστούς και τους βλεννογόνους σε περίπτωση εγκαυμάτων, κρυοπαγημάτων, δηλητηριάσεων και πολλών άλλων σημείων που προκαλούνται από τη δράση περιβαλλοντικών παραγόντων μόνο δεν κληρονομούνται. Ταυτόχρονα, θα πρέπει να τονιστεί ότι οι μη κληρονομικές αλλαγές ή τροποποιήσεις συνδέονται με κληρονομικές
φυσικές ιδιότητες ενός δεδομένου οργανισμού, επειδή σχηματίζονται στο πλαίσιο ενός συγκεκριμένου γονότυπου σε συγκεκριμένες περιβαλλοντικές συνθήκες.
Κληρονομική συνδυαστική μεταβλητότητα
Όπως αναφέρθηκε στην αρχή του κεφαλαίου, εκτός από τον μηχανισμό των τυχαίων συναντήσεων των γαμετών κατά τη γονιμοποίηση, η συνδυαστική μεταβλητότητα περιλαμβάνει τους μηχανισμούς διασταύρωσης στην πρώτη διαίρεση της μείωσης και ανεξάρτητη απόκλιση των χρωμοσωμάτων στους πόλους διαίρεσης κατά το σχηματισμό της κόρης. κύτταρα κατά τη διάρκεια της μίτωσης και της μείωσης (βλ. Κεφάλαιο 9).
Διασταύρωση στην πρώτη διαίρεση της μείωσης
Μέσω του μηχανισμού πέρασμαη σύνδεση των γονιδίων με ένα χρωμόσωμα διαταράσσεται τακτικά στην πρόφαση της πρώτης διαίρεσης της μείωσης ως αποτέλεσμα της ανάμειξης (ανταλλαγής) γονιδίων πατρικής και μητρικής προέλευσης (Εικ. 24).
Στις αρχές του ΧΧ αιώνα. στο άνοιγμα της διάβασης πάνω από την Τ.Χ. Ο Morgan και οι μαθητές του πρότειναν ότι η διασταύρωση μεταξύ δύο γονιδίων μπορεί να συμβεί όχι μόνο σε ένα, αλλά και σε δύο, τρία (αντίστοιχα διπλή και τριπλή διασταύρωση) και περισσότερα σημεία. Σημειώθηκε καταστολή διασταυρώσεων σε περιοχές που γειτνιάζουν αμέσως με σημεία ανταλλαγής. αυτή η καταστολή ονομάζεται παρέμβαση.
Στο τέλος, υπολόγισαν: για μια ανδρική μείωση, υπάρχουν από 39 έως 64 χίες ή ανασυνδυασμοί, και για μια γυναικεία μείωση - έως και 100 χίες.
Ρύζι. 24.Το σχήμα της διασταύρωσης στην πρώτη διαίρεση της μείωσης (σύμφωνα με τον Shevchenko V.A. et al., 2004):
α - αδελφές χρωματίδες ομόλογων χρωμοσωμάτων πριν από τη μείωση. β - είναι κατά τη διάρκεια του παχυτενίου (η σπειροειδοποίησή τους είναι ορατή). γ - είναι κατά τη διάρκεια του διπλοτένιου και της διακινήσεως (τα βέλη υποδεικνύουν τους τόπους διέλευσης πάνω από το χίασμα ή τις θέσεις ανταλλαγής)
Ως αποτέλεσμα, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σύνδεση των γονιδίων με τα χρωμοσώματα σπάει συνεχώς κατά τη διασταύρωση.
Παράγοντες που επηρεάζουν το Cross Over
Η διασταύρωση είναι μία από τις τακτικές γενετικές διεργασίες στο σώμα, που ελέγχεται από πολλά γονίδια, τόσο άμεσα όσο και μέσω της φυσιολογικής κατάστασης των κυττάρων κατά τη διάρκεια της μείωσης και ακόμη και της μίτωσης.
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη διασταύρωση περιλαμβάνουν:
Ομο- και ετερογαμικό φύλο (μιλάμε για μιτωτική διέλευσησε αρσενικά και θηλυκά ευκαρυωτών όπως η Drosophila και ο μεταξοσκώληκας). Έτσι, στη Δροσόφιλα, η διασταύρωση γίνεται κανονικά. στον μεταξοσκώληκα - είτε επίσης κανονικό είτε απουσιάζει. Στους ανθρώπους, θα πρέπει να δοθεί προσοχή στο μικτό («τρίτο») φύλο και συγκεκριμένα στο ρόλο της διασταύρωσης σε ανωμαλίες στην ανάπτυξη του φύλου στον ερμαφροδιτισμό ανδρών και γυναικών (βλ. Κεφάλαιο 16).
Δομή της χρωματίνης; Η συχνότητα διασταύρωσης σε διάφορα μέρη των χρωμοσωμάτων επηρεάζεται από την κατανομή των ετεροχρωμικών (κεντρομερικών και τελομερών περιοχών) και των ευχρωματικών περιοχών. Ειδικότερα, στις περικεντρομερείς και τελομερείς περιοχές, η συχνότητα διασταύρωσης μειώνεται και η απόσταση μεταξύ των γονιδίων, που καθορίζεται από τη συχνότητα διασταύρωσης, μπορεί να μην αντιστοιχεί στην πραγματική.
Η λειτουργική κατάσταση του σώματος. Καθώς αυξάνεται η ηλικία, ο βαθμός σπειροειδοποίησης των χρωμοσωμάτων και ο ρυθμός κυτταρικής διαίρεσης αλλάζουν.
Γονότυπος; περιέχει γονίδια που αυξάνουν ή μειώνουν τη συχνότητα διασταύρωσης. Οι «θυρίδες» των τελευταίων είναι χρωμοσωμικές αναδιατάξεις (αναστροφές και μετατοπίσεις), οι οποίες εμποδίζουν την κανονική σύζευξη των χρωμοσωμάτων στο ζυγωτό.
Εξωγενείς παράγοντες: έκθεση σε θερμοκρασία, ιονίζουσα ακτινοβολία και πυκνά διαλύματα αλάτων, χημικά μεταλλαξιογόνα, φάρμακα και ορμόνες, κατά κανόνα, αυξάνουν τη συχνότητα διασταύρωσης.
Η συχνότητα της μειοτικής και μιτωτικής διασταύρωσης και CHO χρησιμοποιείται μερικές φορές για να κριθεί η μεταλλαξιογόνος δράση φαρμάκων, καρκινογόνων, αντιβιοτικών και άλλων χημικών ενώσεων.
Άνιση διάβαση
Σε σπάνιες περιπτώσεις, κατά τη διασταύρωση, παρατηρούνται σπασίματα σε ασύμμετρα σημεία αδελφών χρωματίδων και ανταλλάσσουν
χωρίζονται από άνισα τμήματα - αυτό είναι άνισο crossover.
Ταυτόχρονα, περιγράφονται περιπτώσεις όπου κατά τη διάρκεια της μίτωσης παρατηρείται μιτωτική σύζευξη (αναντιστοιχία) ομόλογων χρωμοσωμάτων και εμφανίζεται ανασυνδυασμός μεταξύ μη αδελφών χρωματίδων. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται γονιδιακή μετατροπή.
Η σημασία αυτού του μηχανισμού δεν μπορεί να υπερεκτιμηθεί. Για παράδειγμα, ως αποτέλεσμα λανθασμένου ζευγαρώματος ομόλογων χρωμοσωμάτων κατά μήκος πλευρικών επαναλήψεων, μπορεί να συμβεί διπλασιασμός (διπλασιασμός) ή απώλεια (διαγραφή) της περιοχής χρωμοσώματος που περιέχει το γονίδιο PMP22, η οποία θα οδηγήσει στην ανάπτυξη κληρονομικής αυτοσωματικής κυρίαρχης κινητικής-αισθητηριακής νευροπάθειας Charcot-Marie-Tooth.
Η άνιση διασταύρωση είναι ένας από τους μηχανισμούς για την εμφάνιση μεταλλάξεων. Για παράδειγμα, η περιφερική πρωτεΐνη μυελίνη κωδικοποιείται από το γονίδιο PMP22, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 και έχει μήκος περίπου 1,5 εκατομμύριο bp. Αυτό το γονίδιο πλαισιώνεται από δύο ομόλογες επαναλήψεις μήκους περίπου 30 kb. (οι επαναλήψεις εντοπίζονται στις πλευρές του γονιδίου).
Ιδιαίτερα πολλές μεταλλάξεις ως αποτέλεσμα άνισης διασταύρωσης συμβαίνουν σε ψευδογονίδια. Στη συνέχεια είτε ένα θραύσμα ενός αλληλόμορφου μεταφέρεται σε ένα άλλο αλληλόμορφο, είτε ένα θραύσμα ενός ψευδογονιδίου μεταφέρεται σε ένα γονίδιο. Για παράδειγμα, μια παρόμοια μετάλλαξη σημειώνεται όταν μια ψευδογονική αλληλουχία μεταφέρεται στο γονίδιο της 21-υδροξυλάσης (CYP21B) στο σύνδρομο των επινεφριδίων ή στη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων (βλ. Κεφάλαια 14 και 22).
Επιπλέον, λόγω ανασυνδυασμών κατά τη διάρκεια άνισης διασταύρωσης, μπορούν να σχηματιστούν πολλαπλές αλληλικές μορφές γονιδίων που κωδικοποιούν αντιγόνα HLA τάξης Ι.
Ανεξάρτητη απόκλιση ομόλογων χρωμοσωμάτων σε πόλους διαίρεσης κατά τον σχηματισμό θυγατρικών κυττάρων κατά τη μίτωση και τη μείωση
Λόγω της διαδικασίας αντιγραφής που προηγείται της μίτωσης του σωματικού κυττάρου, ο συνολικός αριθμός των νουκλεοτιδικών αλληλουχιών του DNA διπλασιάζεται. Ο σχηματισμός ενός ζεύγους ομόλογων χρωμοσωμάτων προέρχεται από δύο πατρικά και δύο μητρικά χρωμοσώματα. Όταν αυτά τα τέσσερα χρωμοσώματα κατανέμονται σε δύο θυγατρικά κύτταρα, καθένα από τα κύτταρα θα λάβει ένα πατρικό και ένα μητρικό χρωμόσωμα (για κάθε ζευγάρι χρωμοσωμάτων), αλλά ποιο από τα δύο, το πρώτο ή το δεύτερο, είναι άγνωστο. Λαμβάνει χώρα
τυχαία κατανομή ομόλογων χρωμοσωμάτων. Είναι εύκολο να υπολογιστεί: λόγω των διαφόρων συνδυασμών 23 ζευγών χρωμοσωμάτων, ο συνολικός αριθμός θυγατρικών κυττάρων θα είναι 2 23, ή περισσότερες από 8 εκατομμύρια (8 χ 10 6) παραλλαγές συνδυασμών χρωμοσωμάτων και γονιδίων που βρίσκονται σε αυτά. Κατά συνέπεια, με μια τυχαία κατανομή χρωμοσωμάτων σε θυγατρικά κύτταρα, καθένα από αυτά θα έχει τον δικό του μοναδικό καρυότυπο και γονότυπο (τη δική του εκδοχή του συνδυασμού χρωμοσωμάτων και γονιδίων που συνδέονται με αυτά, αντίστοιχα). Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί η πιθανότητα παθολογικής κατανομής των χρωμοσωμάτων στα θυγατρικά κύτταρα. Για παράδειγμα, το χτύπημα ενός από τα δύο θυγατρικά κύτταρα με ένα μόνο χρωμόσωμα Χ (πατρικής ή μητρικής προέλευσης) θα οδηγήσει σε μονοσωμία (σύνδρομο Shereshevsky-Turner, καρυότυπος 45, XO), χτυπώντας τρία πανομοιότυπα αυτοσώματα θα οδηγήσει σε τρισωμία (σύνδρομα Down, 47, XY ,+21· Patau, 47,XX,+13 και Edwads, 47,XX,+18· βλέπε επίσης κεφάλαιο 2).
Όπως σημειώθηκε στο Κεφάλαιο 5, δύο πατρικά ή δύο μητρικά χρωμοσώματα προέλευσης μπορούν να εισέλθουν ταυτόχρονα σε ένα θυγατρικό κύτταρο - αυτή είναι μονογονεϊκή ισοδισωμία για ένα συγκεκριμένο ζεύγος χρωμοσωμάτων: σύνδρομα Silver-Russell (δύο μητρικά χρωμοσώματα 7), Beckwith-Wiedemosometternaln 11) , Angelman (δύο πατρικά χρωμοσώματα 15), Prader-Willi (δύο μητρικά χρωμοσώματα 15). Γενικά, ο όγκος των διαταραχών κατανομής των χρωμοσωμάτων φτάνει το 1% όλων των χρωμοσωμικών διαταραχών στον άνθρωπο. Αυτές οι διαταραχές έχουν μεγάλη εξελικτική σημασία, επειδή δημιουργούν μια πληθυσμιακή ποικιλομορφία ανθρώπινων καρυοτύπων, γονότυπων και φαινοτύπων. Επιπλέον, κάθε παθολογική παραλλαγή είναι ένα μοναδικό προϊόν εξέλιξης.
Ως αποτέλεσμα της δεύτερης μειοτικής διαίρεσης, σχηματίζονται 4 θυγατρικά κύτταρα. Καθένας από αυτούς θα λάβει είτε ένα μητρικό είτε πατρικό χρωμόσωμα και από τα 23 χρωμοσώματα.
Για να αποφύγουμε πιθανά σφάλματα στους περαιτέρω υπολογισμούς μας, θα το πάρουμε ως κανόνα: ως αποτέλεσμα της δεύτερης μειοτικής διαίρεσης, σχηματίζονται επίσης 8 εκατομμύρια παραλλαγές αρσενικών γαμετών και 8 εκατομμύρια παραλλαγές θηλυκών γαμετών. Τότε η απάντηση στο ερώτημα, ποιος είναι ο συνολικός όγκος των παραλλαγών συνδυασμών χρωμοσωμάτων και γονιδίων που βρίσκονται πάνω τους όταν συναντώνται δύο γαμέτες, είναι η εξής: 2 46 ή 64 χ 10 12 , δηλ. 64 τρισ.
Ο σχηματισμός ενός τέτοιου (θεωρητικά πιθανού) αριθμού γονότυπων στη συνάντηση δύο γαμετών εξηγεί ξεκάθαρα την έννοια της ετερογένειας των γονότυπων.
Η τιμή της συνδυαστικής μεταβλητότητας
Η συνδυαστική μεταβλητότητα είναι σημαντική όχι μόνο για την ετερογένεια και τη μοναδικότητα του κληρονομικού υλικού, αλλά και για την αποκατάσταση (επισκευή) της σταθερότητας του μορίου του DNA όταν και οι δύο κλώνοι του είναι κατεστραμμένοι. Ένα παράδειγμα είναι ο σχηματισμός ενός μονόκλωνου κενού DNA απέναντι από μια μη επισκευασμένη βλάβη. Το κενό που προκύπτει δεν μπορεί να διορθωθεί αναμφισβήτητα χωρίς τη συμμετοχή ενός κανονικού κλώνου DNA στην επισκευή.
Μεταλλακτική μεταβλητότητα
Μαζί με τη μοναδικότητα και την ετερογένεια των γονότυπων και των φαινοτύπων ως αποτέλεσμα της συνδυαστικής μεταβλητότητας, τεράστια συμβολή στη μεταβλητότητα του ανθρώπινου γονιδιώματος και του φαινομένου έχει η κληρονομική μεταλλαξιακή μεταβλητότητα και η προκύπτουσα γενετική ετερογένεια.
Οι παραλλαγές στις αλληλουχίες νουκλεοτιδίων του DNA μπορούν να χωριστούν σε μεταλλάξεις και γενετικό πολυμορφισμό (βλ. Κεφάλαιο 2). Ταυτόχρονα, εάν η ετερογένεια του γονότυπου είναι ένα σταθερό (φυσιολογικό) χαρακτηριστικό της μεταβλητότητας του γονιδιώματος, τότε μεταλλακτική μεταβλητότητα- αυτή είναι συνήθως η παθολογία του.
Υπέρ της παθολογικής μεταβλητότητας του γονιδιώματος, για παράδειγμα, μαρτυρούν η άνιση διασταύρωση, η εσφαλμένη απόκλιση των χρωμοσωμάτων στους πόλους διαίρεσης κατά τον σχηματισμό θυγατρικών κυττάρων, η παρουσία γενετικών ενώσεων και αλληλικών σειρών. Με άλλα λόγια, η κληρονομική συνδυαστική και μεταλλακτική μεταβλητότητα εκδηλώνεται στους ανθρώπους από σημαντική γονοτυπική και φαινοτυπική ποικιλότητα.
Ας διευκρινίσουμε την ορολογία και ας εξετάσουμε γενικά ερωτήματα της θεωρίας των μεταλλάξεων.
ΓΕΝΙΚΑ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ
Μετάλλαξηυπάρχει αλλαγή στη δομική οργάνωση, ποσότητα ή/και λειτουργία του κληρονομικού υλικού και των πρωτεϊνών που συντίθενται από αυτό. Αυτή η ιδέα προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Hugh de Vries
το 1901-1903 στο έργο του «Mutational Theory», όπου περιέγραψε τις κύριες ιδιότητες των μεταλλάξεων. Αυτοί είναι:
Σηκωθείτε ξαφνικά.
Μεταβιβάστηκε από γενιά σε γενιά.
Κληρονομείται σύμφωνα με τον κυρίαρχο τύπο (εκδηλώνεται σε ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες) και τον υπολειπόμενο τύπο (εκδηλώνεται σε ομοζυγώτες).
Μη κατευθυνόμενο («μεταλλαγεί» οποιονδήποτε τόπο, προκαλώντας μικρές αλλαγές ή επηρεάζοντας ζωτικά σημεία).
Σύμφωνα με τη φαινοτυπική εκδήλωση, είναι επιβλαβείς (οι περισσότερες μεταλλάξεις), ωφέλιμες (εξαιρετικά σπάνιες) ή αδιάφορες.
Εμφανίζονται σε σωματικά και γεννητικά κύτταρα.
Επιπλέον, οι ίδιες μεταλλάξεις μπορούν να συμβούν επανειλημμένα.
διαδικασία μετάλλαξηςή μεταλλαξιογένεση, υπάρχει μια συνεχής διαδικασία σχηματισμού μεταλλάξεων υπό την επίδραση μεταλλαξιγόνων - περιβαλλοντικών παραγόντων που βλάπτουν το κληρονομικό υλικό.
Πρώτα θεωρία συνεχούς μεταλλαξιογένεσηςπροτάθηκε το 1889 από έναν Ρώσο επιστήμονα από το Πανεπιστήμιο της Αγίας Πετρούπολης S.I. Korzhinsky στο βιβλίο του "Heterogenesis and Evolution".
Όπως πιστεύεται συνήθως επί του παρόντος, οι μεταλλάξεις μπορούν να εκδηλωθούν αυθόρμητα, χωρίς εμφανή εξωτερικά αίτια, αλλά υπό την επίδραση εσωτερικών συνθηκών στο κύτταρο και τον οργανισμό, πρόκειται για αυθόρμητες μεταλλάξεις ή αυθόρμητη μεταλλαξιογένεση.
Οι μεταλλάξεις που προκαλούνται τεχνητά από έκθεση σε εξωτερικούς παράγοντες φυσικής, χημικής ή βιολογικής φύσης είναι επαγόμενες μεταλλάξεις, ή επαγόμενη μεταλλαξιογένεση.
Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ονομάζονται σημαντικές μεταλλάξεις(για παράδειγμα, μεταλλάξεις στα γονίδια της μυοδυστροφίας Duchenne-Becker, της κυστικής ίνωσης, της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, της φαινυλκετονουρίας κ.λπ.). Τώρα έχουν δημιουργηθεί εμπορικά κιτ που σας επιτρέπουν να αναγνωρίζετε αυτόματα τα πιο σημαντικά από αυτά.
Οι νεοεμφανιζόμενες μεταλλάξεις ονομάζονται νέες μεταλλάξεις ή μεταλλάξεις. de novo.Για παράδειγμα, αυτές περιλαμβάνουν μεταλλάξεις που αποτελούν τη βάση μιας σειράς αυτοσωματικών επικρατών νόσων, όπως η αχονδροπλασία (10% των περιπτώσεων είναι οικογενείς μορφές), η νευροϊνωμάτωση τύπου I Recklinghausen (50-70% είναι οικογενείς μορφές), η νόσος Alzheimer, η χορεία του Huntington.
Οι μεταλλάξεις από τη φυσιολογική κατάσταση ενός γονιδίου (χαρακτηριστικό) σε μια παθολογική κατάσταση ονομάζονται ευθεία.
Οι μεταλλάξεις από μια παθολογική κατάσταση ενός γονιδίου (χαρακτηριστικό) σε μια φυσιολογική κατάσταση ονομάζονται αντίστροφη ή αναστροφές.
Η ικανότητα αντιστροφής καθιερώθηκε για πρώτη φορά το 1935 από τον N.V. Timofeev-Ressovsky.
Οι επόμενες μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο που καταστέλλουν τον πρωτεύοντα μεταλλαγμένο φαινότυπο ονομάζονται καταπιεστής.Η καταστολή μπορεί να είναι ενδογονιδιακό(αποκαθιστά τη λειτουργική δραστηριότητα της πρωτεΐνης, το αμινοξύ δεν αντιστοιχεί στο αρχικό, δηλαδή δεν υπάρχει πραγματική αναστρεψιμότητα) και εξωγενής(η δομή του tRNA αλλάζει, με αποτέλεσμα το μεταλλαγμένο tRNA να περιλαμβάνει ένα άλλο αμινοξύ στο πολυπεπτίδιο αντί αυτού που κωδικοποιείται από την ελαττωματική τριπλέτα).
Οι μεταλλάξεις στα σωματικά κύτταρα ονομάζονται σωματικές μεταλλάξεις.Σχηματίζουν παθολογικούς κυτταρικούς κλώνους (σύνολο παθολογικών κυττάρων) και, στην περίπτωση της ταυτόχρονης παρουσίας φυσιολογικών και παθολογικών κυττάρων στο σώμα, οδηγούν σε κυτταρικό μωσαϊκό (για παράδειγμα, στην κληρονομική οστεοδυστροφία του Albright, η εκφραστικότητα της νόσου εξαρτάται από τον αριθμό των μη φυσιολογικών κυττάρων).
Οι σωματικές μεταλλάξεις μπορεί να είναι είτε οικογενείς είτε σποραδικές (μη οικογενείς). Αυτά αποτελούν τη βάση της ανάπτυξης κακοήθων νεοπλασμάτων και διεργασιών πρόωρης γήρανσης.
Παλαιότερα, θεωρούνταν αξίωμα ότι οι σωματικές μεταλλάξεις δεν κληρονομούνται. Τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί η μετάδοση από γενιά σε γενιά κληρονομικής προδιάθεσης του 90% των πολυπαραγοντικών μορφών και του 10% των μονογενών μορφών καρκίνου, που εκδηλώνονται με μεταλλάξεις σε σωματικά κύτταρα.
Οι μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα ονομάζονται μεταλλάξεις βλαστικής σειράς.Πιστεύεται ότι είναι λιγότερο συχνές από τις σωματικές μεταλλάξεις, αποτελούν τη βάση όλων των κληρονομικών και ορισμένων συγγενών ασθενειών, μεταδίδονται από γενιά σε γενιά και μπορεί επίσης να είναι οικογενείς και σποραδικές. Η πιο μελετημένη περιοχή της γενικής μεταλλαξιογένεσης είναι η φυσική και, ειδικότερα, μεταλλαξιογένεση ακτινοβολίας.Οποιεσδήποτε πηγές ιοντίζουσας ακτινοβολίας είναι επιζήμιες για την ανθρώπινη υγεία· κατά κανόνα, έχουν ισχυρή μεταλλαξιογόνο, τερατογόνο και καρκινογόνο δράση. Το μεταλλαξιογόνο αποτέλεσμα μιας εφάπαξ δόσης ακτινοβολίας είναι πολύ υψηλότερο από ό,τι με τη χρόνια ακτινοβόληση. μια δόση ακτινοβολίας 10 rad διπλασιάζει το ποσοστό μετάλλαξης στους ανθρώπους. Έχει αποδειχθεί ότι η ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις που οδηγούν σε
σε κληρονομικές (συγγενείς) και ογκολογικές ασθένειες και υπεριώδες - για πρόκληση σφαλμάτων αντιγραφής του DNA.
Ο μεγαλύτερος κίνδυνος είναι χημική μεταλλαξιογένεση.Υπάρχουν περίπου 7 εκατομμύρια χημικές ενώσεις στον κόσμο. Περίπου 50-60 χιλιάδες χημικές ουσίες χρησιμοποιούνται συνεχώς στην εθνική οικονομία, στην παραγωγή και στην καθημερινή ζωή. Περίπου χίλιες νέες ενώσεις εισάγονται στην πράξη κάθε χρόνο. Από αυτά, το 10% είναι ικανό να προκαλέσει μεταλλάξεις. Πρόκειται για ζιζανιοκτόνα και φυτοφάρμακα (η αναλογία μεταλλαξιογόνων μεταξύ αυτών φτάνει το 50%), καθώς και μια σειρά φαρμάκων (μερικά αντιβιοτικά, συνθετικές ορμόνες, κυτταροστατικά κ.λπ.).
Υπάρχει ακόμα βιολογική μεταλλαξιογένεση.Οι βιολογικοί μεταλλαξιογόνοι παράγοντες περιλαμβάνουν: ξένες πρωτεΐνες εμβολίων και ορών, ιούς (ανεμοβλογιά, ιλαρά ερυθρά, πολιομυελίτιδα, απλός έρπης, AIDS, εγκεφαλίτιδα) και DNA, εξωγενείς παράγοντες (ανεπάρκεια στη διατροφή των πρωτεϊνών), ενώσεις ισταμίνης και τα παράγωγά της, στεροειδείς ορμόνες (ενδογενείς παράγοντες ). Ενισχύστε την επίδραση των εξωτερικών μεταλλαξιγόνων commutagens(τοξίνες).
Στην ιστορία της γενετικής, υπάρχουν πολλά παραδείγματα της σημασίας των σχέσεων μεταξύ γονιδίων και χαρακτηριστικών. Ένα από αυτά είναι η ταξινόμηση των μεταλλάξεων ανάλογα με το φαινοτυπικό τους αποτέλεσμα.
Ταξινόμηση μεταλλάξεων ανάλογα με το φαινοτυπικό τους αποτέλεσμα
Αυτή η ταξινόμηση των μεταλλάξεων προτάθηκε για πρώτη φορά το 1932 από τον G. Möller. Σύμφωνα με την ταξινόμηση κατανεμήθηκαν:
άμορφες μεταλλάξεις. Αυτή είναι μια κατάσταση στην οποία το χαρακτηριστικό που ελέγχεται από το ανώμαλο αλληλόμορφο δεν εμφανίζεται επειδή το ανώμαλο αλληλόμορφο δεν είναι ενεργό σε σύγκριση με το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Αυτές οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν το γονίδιο του αλμπινισμού (11q14.1) και περίπου 3000 αυτοσωματικές υπολειπόμενες ασθένειες.
αντιμορφικές μεταλλάξεις. Σε αυτή την περίπτωση, η τιμή του χαρακτηριστικού που ελέγχεται από το παθολογικό αλληλόμορφο είναι αντίθετη με την τιμή του χαρακτηριστικού που ελέγχεται από το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Αυτές οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν τα γονίδια περίπου 5-6 χιλιάδων αυτοσωματικών επικρατών νόσων.
υπερμορφικές μεταλλάξεις. Στην περίπτωση μιας τέτοιας μετάλλαξης, το χαρακτηριστικό που ελέγχεται από το παθολογικό αλληλόμορφο είναι πιο έντονο από το χαρακτηριστικό που ελέγχεται από το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Παράδειγμα - Goethe-
ροζυγωτοί φορείς των γονιδίων της νόσου της αστάθειας του γονιδιώματος (βλ. Κεφάλαιο 10). Ο αριθμός τους είναι περίπου το 3% του παγκόσμιου πληθυσμού (σχεδόν 195 εκατομμύρια άνθρωποι), και ο αριθμός των ίδιων των ασθενειών φτάνει τις 100 νοσολογίες. Μεταξύ αυτών των ασθενειών: αναιμία Fanconi, τελαγγειεκτασία αταξίας, μελαγχρωματική ξηροδερμία, σύνδρομο Bloom, σύνδρομα προγεροειδών, πολλές μορφές καρκίνου, κ.λπ. από ό,τι στον κανόνα και στους ίδιους τους ασθενείς (ομόζυγα για αυτά τα γονίδια) η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου είναι δέκα φορές υψηλότερη από την κανονική.
υπομορφικές μεταλλάξεις. Αυτή είναι μια κατάσταση κατά την οποία η έκφραση ενός χαρακτηριστικού που ελέγχεται από ένα παθολογικό αλληλόμορφο αποδυναμώνεται σε σύγκριση με ένα χαρακτηριστικό που ελέγχεται από ένα φυσιολογικό αλληλόμορφο. Αυτές οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν μεταλλάξεις σε γονίδια σύνθεσης χρωστικής (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), καθώς και περισσότερες από 00 μορφές αυτοσωμικά υπολειπόμενα νοσήματα.
νεομορφικές μεταλλάξεις. Μια τέτοια μετάλλαξη λέγεται όταν το χαρακτηριστικό που ελέγχεται από το παθολογικό αλληλόμορφο είναι διαφορετικής (νέας) ποιότητας σε σύγκριση με το χαρακτηριστικό που ελέγχεται από το φυσιολογικό αλληλόμορφο. Παράδειγμα: η σύνθεση νέων ανοσοσφαιρινών ως απόκριση στη διείσδυση ξένων αντιγόνων στο σώμα.
Μιλώντας για τη διαρκή σημασία της ταξινόμησης του G. Möller, πρέπει να σημειωθεί ότι 60 χρόνια μετά τη δημοσίευσή της, οι φαινοτυπικές επιδράσεις των σημειακών μεταλλάξεων χωρίστηκαν σε διαφορετικές κατηγορίες ανάλογα με την επίδρασή τους στη δομή του προϊόντος γονιδίου πρωτεΐνης ή/και στο επίπεδο της έκφρασής του.
Συγκεκριμένα, ο βραβευμένος με Νόμπελ Victor McKusick (1992) εντόπισε μεταλλάξεις που αλλάζουν την αλληλουχία των αμινοξέων σε μια πρωτεΐνη. Αποδείχθηκε ότι ευθύνονται για την εκδήλωση του 50-60% των περιπτώσεων μονογονιδιακών ασθενειών και οι υπόλοιπες μεταλλάξεις (40-50% των περιπτώσεων) είναι μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση.
Μια αλλαγή στη σύνθεση αμινοξέων της πρωτεΐνης εκδηλώνεται σε έναν παθολογικό φαινότυπο, για παράδειγμα, σε περιπτώσεις μεθαιμοσφαιριναιμίας ή δρεπανοκυτταρικής αναιμίας λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο βήτασφαιρίνης. Με τη σειρά τους, απομονώθηκαν μεταλλάξεις που επηρεάζουν τη φυσιολογική έκφραση του γονιδίου. Οδηγούν σε αλλαγή της ποσότητας του γονιδιακού προϊόντος και εκδηλώνονται με φαινοτύπους που σχετίζονται με ανεπάρκεια μιας ή άλλης πρωτεΐνης, για παράδειγμα,
σε περιπτώσεις αιμολυτική αναιμία,που προκαλείται από μεταλλάξεις γονιδίων που εντοπίζονται σε αυτοσώματα: 9q34.3 (ανεπάρκεια αδενυλικής κινάσης). 12p13.1 (ανεπάρκεια ισομεράσης φωσφορικής τριόζης); 21q22.2 (ανεπάρκεια φωσφοφρουκτοκινάσης).
Η ταξινόμηση των μεταλλάξεων από τον W. McKusick (1992) είναι, φυσικά, μια νέα γενιά ταξινομήσεων. Παράλληλα, την παραμονή της έκδοσής του, αναγνωρίστηκε ευρέως η ταξινόμηση των μεταλλάξεων ανάλογα με το επίπεδο οργάνωσης του κληρονομικού υλικού.
Ταξινόμηση μεταλλάξεων ανάλογα με το επίπεδο οργάνωσης του κληρονομικού υλικού
Η ταξινόμηση περιλαμβάνει τα ακόλουθα.
Σημειακές μεταλλάξεις(παραβίαση της δομής του γονιδίου στα διάφορα σημεία του).
Αυστηρά μιλώντας, οι σημειακές μεταλλάξεις περιλαμβάνουν αλλαγές στα νουκλεοτίδια (βάσεις) ενός γονιδίου, που οδηγούν σε αλλαγή στην ποσότητα και την ποιότητα των πρωτεϊνικών προϊόντων που συντίθενται από αυτά. Οι αλλαγές στις βάσεις είναι οι υποκαταστάσεις, οι εισαγωγές, οι μετατοπίσεις ή οι διαγραφές τους, οι οποίες μπορούν να εξηγηθούν με μεταλλάξεις στις ρυθμιστικές περιοχές των γονιδίων (προαγωγέας, θέση πολυαδενυλίωσης), καθώς και σε κωδικοποιητικές και μη κωδικοποιητικές περιοχές γονιδίων (εξόνια και ιντρόνια, θέσεις συναρμογής). Οι υποκαταστάσεις βάσεων οδηγούν σε τρεις τύπους μεταλλαγμένων κωδικονίων: μεταλλάξεις εσφαλμένης λογικής, ουδέτερες μεταλλάξεις και ανόητες μεταλλάξεις.
Οι σημειακές μεταλλάξεις κληρονομούνται ως απλά μεντελικά χαρακτηριστικά. Είναι συχνές: 1 στις 200-2000 γεννήσεις είναι πρωτοπαθής αιμοχρωμάτωση, μη πολυποδιακός καρκίνος του παχέος εντέρου, σύνδρομο Martin-Bell και κυστική ίνωση.
Μια εξαιρετικά σπάνια σημειακή μετάλλαξη (1:1.500.000) είναι η σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID) που προκύπτει από ανεπάρκεια απαμινάσης αδενοσίνης. Μερικές φορές σημειακές μεταλλάξεις δεν σχηματίζονται υπό την επίδραση μεταλλαξιγόνων, αλλά ως σφάλματα στην αντιγραφή του DNA. Ταυτόχρονα, η συχνότητά τους δεν ξεπερνά το 1:10 5 -1:10 10, αφού διορθώνονται με τη βοήθεια συστημάτων επιδιόρθωσης κυττάρων σχεδόν
Δομικές μεταλλάξειςή χρωμοσωμικές εκτροπές (παραβιάζουν τη δομή των χρωμοσωμάτων και οδηγούν στο σχηματισμό νέων ομάδων γονιδιακής σύνδεσης). Πρόκειται για διαγραφές (απώλειες), διπλασιασμούς (διπλασιασμούς), μετατοπίσεις (κινήσεις), αναστροφές (περιστροφή 180°) ή παρεμβολές (εισαγωγές) κληρονομικού υλικού. Τέτοιες μεταλλάξεις είναι χαρακτηριστικές των σωματικών
κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των βλαστοκυττάρων). Η συχνότητά τους είναι 1 ανά 1700 κυτταρικές διαιρέσεις.
Είναι γνωστός ένας αριθμός συνδρόμων που προκαλούνται από δομικές μεταλλάξεις. Τα πιο διάσημα παραδείγματα είναι: το σύνδρομο «Cat's cry» (καρυότυπος: 46, XX, 5p-), το σύνδρομο Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), η μορφή μετατόπισης του συνδρόμου Down (καρυότυπος: 47, XY, t (14 ; 21) ).
Ένα άλλο παράδειγμα είναι η λευχαιμία. Όταν συμβαίνουν, συμβαίνει παραβίαση της γονιδιακής έκφρασης ως αποτέλεσμα του λεγόμενου διαχωρισμού (μετατόπιση μεταξύ του δομικού τμήματος του γονιδίου και της περιοχής προαγωγέα του) και, ως εκ τούτου, διαταράσσεται η πρωτεϊνική σύνθεση.
Γονιδιωματικό(αριθμητικός) μεταλλάξεις- παραβίαση του αριθμού των χρωμοσωμάτων ή των τμημάτων τους (οδηγούν στην εμφάνιση νέων γονιδιωμάτων ή μερών τους με την προσθήκη ή την απώλεια ολόκληρων χρωμοσωμάτων ή τμημάτων τους). Η προέλευση αυτών των μεταλλάξεων οφείλεται στη μη αποσύνδεση των χρωμοσωμάτων στη μίτωση ή τη μείωση.
Στην πρώτη περίπτωση, πρόκειται για ανευπλοειδή, τετραπλοειδή με αδιαίρετο κυτταρόπλασμα, πολυπλοειδή με 6, 8, 10 ζεύγη χρωμοσωμάτων ή περισσότερα.
Στη δεύτερη περίπτωση, πρόκειται για τον μη διαχωρισμό των ζευγαρωμένων χρωμοσωμάτων που εμπλέκονται στο σχηματισμό γαμετών (μονοσωμία, τρισωμία) ή τη γονιμοποίηση ενός ωαρίου από δύο σπερματοζωάρια (δισπερμία ή τριπλοειδές έμβρυο).
Τα τυπικά τους παραδείγματα έχουν ήδη αναφερθεί περισσότερες από μία φορές - αυτά είναι το σύνδρομο Shereshevsky-Turner (45, XO), το σύνδρομο Klinefelter (47, XXY), η κανονική τρισωμία στο σύνδρομο Down (47, XX, +21).
E.V. Tozliyan, παιδοενδοκρινολόγος, γενετιστής, υποψήφιος ιατρικών επιστημών, Ξεχωριστή δομική υποδιαίρεση "Επιστημονικό Ερευνητικό Κλινικό Ινστιτούτο Παιδιατρικής" SBEI HPE Ρωσικό Εθνικό Ερευνητικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο με το όνομά του. N.I. Pirogov του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Μόσχα Λέξεις-κλειδιάΛέξεις κλειδιά: παιδιά, σύνδρομο Noonan, διαγνωστικά.
λέξεις-κλειδιά: παιδιά, σύνδρομο Noonan, διαγνωστικά.
Το άρθρο περιγράφει το σύνδρομο Noonan (σύνδρομο Ulrich-Noonan, σύνδρομο τερνοειδούς με φυσιολογικό καρυότυπο) - μια σπάνια συγγενής παθολογία, που κληρονομείται με αυτοσωμικό κυρίαρχο τρόπο, είναι οικογενής, αλλά υπάρχουν και σποραδικές περιπτώσεις. Το σύνδρομο υποδηλώνει την παρουσία ενός φαινοτύπου χαρακτηριστικού του συνδρόμου Shereshevsky-Turner σε θηλυκά και αρσενικά άτομα με φυσιολογικό καρυότυπο. Παρουσιάζεται κλινική παρατήρηση. Δείχνεται η πολυπλοκότητα της διαφορικής διαγνωστικής αναζήτησης, η έλλειψη ενημέρωσης των κλινικών ιατρών σχετικά με αυτό το σύνδρομο και η σημασία μιας διεπιστημονικής προσέγγισης.
Ιστορικά γεγονότα
Για πρώτη φορά ο O. Kobylinski ανέφερε ένα ασυνήθιστο σύνδρομο το 1883 (φωτ. 1).
Η παλαιότερη γνωστή κλινική περίπτωση του συνδρόμου Noonan, που περιγράφηκε το 1883 από τον O. Kobylinski
Η ασθένεια περιγράφηκε το 1963 από την Αμερικανίδα καρδιολόγο Jacqueline Noonan, η οποία ανέφερε σε εννέα ασθενείς με στένωση πνευμονικής βαλβίδας, κοντό ανάστημα, υπερτελορισμό, ήπια διανοητική αναπηρία, πτώση, κρυψορχία και σκελετικές διαταραχές. Ο Δρ. Noonan, ο οποίος ασκούσε το επάγγελμά του ως παιδοκαρδιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Αϊόβα, παρατήρησε ότι τα παιδιά με έναν σπάνιο τύπο καρδιακής νόσου, πνευμονική στένωση, είχαν συχνά τυπικές σωματικές ανωμαλίες με τη μορφή μικρού αναστήματος, πτερυγοειδούς λαιμού, πλατιά μάτια. και χαμηλά αυτιά. Αγόρια και κορίτσια έμειναν εξίσου έκπληκτοι. Ο Δρ John Opitz, πρώην μαθητής του Noonan, επινόησε για πρώτη φορά τον όρο «σύνδρομο Noonan» για να χαρακτηρίσει την κατάσταση των παιδιών που εμφάνιζαν σημεία παρόμοια με αυτά που περιγράφει ο Noonan. Αργότερα, ο Noonan έγραψε το άρθρο «Υπερτελορισμός με τον φαινότυπο Turner», και το 1971 το όνομα «Σύνδρομο Noonan» αναγνωρίστηκε επίσημα στο συμπόσιο καρδιαγγειακών παθήσεων.
Αιτιολογία και παθογένεια
Το σύνδρομο Noonan είναι μια αυτοσωματική επικρατούσα διαταραχή με μεταβλητή εκφραστικότητα (Εικ. 1). Το γονίδιο του συνδρόμου Noonan βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 12. Η γενετική ετερογένεια του συνδρόμου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Έχουν περιγραφεί σποραδικές και οικογενείς μορφές του συνδρόμου με αυτοσωμική κυρίαρχη μορφή κληρονομικότητας. Σε οικογενειακές περιπτώσεις, το μεταλλαγμένο γονίδιο κληρονομείται, κατά κανόνα, από τη μητέρα, καθώς λόγω σοβαρών δυσπλασιών του ουρογεννητικού συστήματος, οι άνδρες με αυτήν την ασθένεια είναι συχνά υπογόνιμοι. Οι περισσότερες από τις αναφερόμενες περιπτώσεις είναι σποραδικές, που προκαλούνται από de novo μεταλλάξεις.
. Αυτοσωμικό κυρίαρχο πρότυπο κληρονομικότητας
Οι περιγραφόμενοι συνδυασμοί του συνδρόμου Noonan με νευροϊνωμάτωση τύπου Ι σε αρκετές οικογένειες υποδηλώνουν πιθανή σχέση μεταξύ δύο ανεξάρτητων τόπων 17q11.2 του χρωμοσώματος 17. Μερικοί ασθενείς έχουν μικροδιαγραφές στη θέση 22q11 του χρωμοσώματος 22. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Noonan συνδυάζονται με την υπολειτουργία του θύμου αδένα και το σύνδρομο DiGeorge. Ορισμένοι συγγραφείς συζητούν τη συμμετοχή υποτιθέμενων γονιδίων λεμφογένεσης στην παθογένεση του συνδρόμου σε σχέση με την παρουσία ανωμαλιών προσώπου και σωματικών παρόμοιων με το σύνδρομο Turner και την υψηλή συχνότητα παθολογίας του λεμφικού συστήματος.
Η πιο κοινή αιτία του συνδρόμου Noonan είναι μια μετάλλαξη στο γονίδιο PTPN11, το οποίο εντοπίζεται στο 50% περίπου των ασθενών. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο PTPN11 ανήκει σε μια οικογένεια μορίων που ρυθμίζουν την απόκριση των ευκαρυωτικών κυττάρων στα εξωτερικά σήματα. Ο μεγαλύτερος αριθμός μεταλλάξεων στο σύνδρομο Noonan εντοπίζεται στα εξόνια 3,7 και 13 του γονιδίου PTPN11, που κωδικοποιούν πρωτεϊνικούς τομείς που είναι υπεύθυνοι για τη μετάβαση της πρωτεΐνης στην ενεργό κατάσταση.
Οι πιθανές ιδέες για την παθογένεση αντιπροσωπεύονται από τους ακόλουθους μηχανισμούς:
Η οδός RAS-MAPK είναι μια πολύ σημαντική οδός μεταγωγής σήματος μέσω της οποίας εξωκυτταρικοί συνδέτες - ορισμένοι αυξητικοί παράγοντες, κυτοκίνες και ορμόνες - διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την επιβίωση και τον μεταβολισμό (Εικ. 2). Μετά τη σύνδεση του συνδέτη, οι υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια φωσφορυλιώνονται στις θέσεις της ενδοπλασματικής τους περιοχής. Αυτή η δέσμευση περιλαμβάνει πρωτεΐνες προσαρμογής (π.χ. GRB2) που σχηματίζουν ένα συστατικό σύμπλεγμα με παράγοντες ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (π.χ. SOS) που μετατρέπουν το ανενεργό RAS που είναι δεσμευμένο στο GDP στην ενεργή του δεσμευμένη στο GTP μορφή. Οι ενεργοποιημένες πρωτεΐνες RAS στη συνέχεια ενεργοποιούν τον καταρράκτη RAF-MEKERK μέσω μιας σειράς αντιδράσεων φωσφορυλίωσης. Ως αποτέλεσμα, το ενεργοποιημένο ERK εισέρχεται στον πυρήνα για να αλλάξει τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων και διορθώνει τη δραστηριότητα των ενδοπλασματικών στόχων για να προκαλέσει επαρκείς βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες κυτταρικές αποκρίσεις στο ερέθισμα. Όλα τα γονίδια που εμπλέκονται στο σύνδρομο Noonan κωδικοποιούν ενσωματωμένες πρωτεΐνες για αυτό το μονοπάτι και οι μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες συνήθως αυξάνουν το σήμα που διέρχεται από αυτό το μονοπάτι.
. Διαδρομή σηματοδότησης RAS-MAPK. Τα σήματα ανάπτυξης μεταδίδονται με ενεργοποιημένους υποδοχείς αυξητικού παράγοντα στον πυρήνα. Οι μεταλλάξεις στα PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS και RAF1 σχετίζονται με το σύνδρομο Noonan και οι μεταλλάξεις στο SHOC2 και το CBL σχετίζονται με έναν φαινότυπο που μοιάζει με το σύνδρομο Noonan.
Κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Noonan
Ο φαινότυπος των ασθενών με σύνδρομο Noonan μοιάζει με το σύνδρομο Turner: κοντός λαιμός με πτερυγοειδή πτυχή ή χαμηλή τριχοφυΐα, κοντό ανάστημα, υπερτελορισμός των βλαφοειδών ρωγμών (φωτογραφία 2). Οι μικροανωμαλίες του προσώπου περιλαμβάνουν αντιμογγολοειδή τομή των βλαφοειδών ρωγμών, γέρνοντας έξω κανθό, πτώση, επίκανθο, χαμηλά αυτιά, διπλωμένα πτερύγια, ανωμαλία απόφραξης, λαγόνια σχισμής, γοτθική υπερώα, μικρογναθία και μικρογονία. Ο θώρακας του θυρεοειδούς σχηματίζεται με υποπλαστικές θηλές σε μεγάλη απόσταση, το στέρνο προεξέχει στο πάνω μέρος και βυθίζεται στο κάτω. Περίπου το 20% των ασθενών έχουν μέτρια σοβαρή παθολογία του σκελετού. Η πιο κοινή παραμόρφωση στήθους με χοάνη, κύφωση, σκολίωση. λιγότερο συχνά - μείωση του αριθμού των αυχενικών σπονδύλων και της σύντηξής τους, που μοιάζει με ανωμαλίες στο σύνδρομο Klippel-Feil.
. Φαινότυποι του συνδρόμου Noonan
Οι ασθενείς με σύνδρομο Noonan έχουν συνήθως ξανθά πυκνά σγουρά μαλλιά με ασυνήθιστη ανάπτυξη στο στέμμα του κεφαλιού, χρωστικές κηλίδες στο δέρμα, υπερτρίχωση, εκφυλισμό των πλακών των νυχιών, ανωμαλίες στην ανατολή και θέση των δοντιών, τάση για σχηματισμό χηλοειδών ουλών και αυξημένη εκτασιμότητα του δέρματος. Το ένα τρίτο των ασθενών έχει περιφερικό λεμφοίδημα, πιο συχνά λεμφοίδημα χεριών και ποδιών εκδηλώνεται σε μικρά παιδιά. Συχνό σημάδι είναι η παθολογία της όρασης (μυωπία, στραβισμός, μέτριος εξόφθαλμος κ.λπ.). Η επιβράδυνση της ανάπτυξης εμφανίζεται στο 75% περίπου των ασθενών, είναι πιο έντονη στα αγόρια και συνήθως είναι ασήμαντη. Η επιβράδυνση της ανάπτυξης εκδηλώνεται στα πρώτα χρόνια της ζωής, λιγότερο συχνά υπάρχει ένα ελαφρύ έλλειμμα στην ανάπτυξη και το βάρος κατά τη γέννηση. Από τους πρώτους μήνες της ζωής παρατηρείται μείωση της όρεξης. Η οστική ηλικία συνήθως υστερεί σε σχέση με την ηλικία του διαβατηρίου.
Χαρακτηριστικό γνώρισμα του συνδρόμου είναι η μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη κρυψορχία, η οποία εμφανίζεται στο 70-75% των ανδρών ασθενών, ενώ σε ενήλικες ασθενείς παρατηρείται αζωοσπερμία, ολιγοσπερμία και εκφυλιστικές αλλαγές στους όρχεις. Ωστόσο, η εφηβεία εμφανίζεται αυθόρμητα, μερικές φορές με κάποια καθυστέρηση. Στα κορίτσια, υπάρχει συχνά μια καθυστέρηση στο σχηματισμό της εμμήνου ρύσεως, μερικές φορές - διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Η γονιμότητα μπορεί να είναι φυσιολογική και στα δύο φύλα.
Η νοητική υστέρηση ανιχνεύεται σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς, συνήθως ήσσονος σημασίας. Συχνά σημειώνονται χαρακτηριστικά συμπεριφοράς, αναστολή, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής. Η ομιλία είναι συνήθως καλύτερα ανεπτυγμένη από άλλες πνευματικές σφαίρες. Ο βαθμός μείωσης της νοημοσύνης δεν συσχετίζεται με τη σοβαρότητα των σωματικών διαταραχών [Marincheva G.S., 1988]. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, περιγράφονται δυσπλασίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (υδροκέφαλος, νωτιαία κήλη), θρομβοεμβολικά εμφράγματα του εγκεφάλου, που πιθανώς συνδέονται με αγγειακή υποπλασία.
Οι δυσπλασίες των εσωτερικών οργάνων στο σύνδρομο Noonan είναι αρκετά χαρακτηριστικές. Οι πιο χαρακτηριστικές είναι οι καρδιαγγειακές ανωμαλίες: βαλβιδική στένωση της πνευμονικής αρτηρίας (περίπου 60% των ασθενών), υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (20-30%), δομικές ανωμαλίες της μιτροειδούς βαλβίδας, ελαττώματα κολπικού διαφράγματος, τετραλογία Fallot. Ο αρθρισμός της αορτής έχει περιγραφεί μόνο σε άνδρες ασθενείς.
Στο ένα τρίτο των ασθενών καταγράφονται δυσπλασίες του ουροποιητικού συστήματος (υποπλασία νεφρών, διπλασιασμός της λεκάνης, υδρονέφρωση, μεγαουρητήρας κ.λπ.).
Αρκετά συχνά, με το σύνδρομο Noonan, παρατηρείται αυξημένη αιμορραγία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων στη στοματική κοιλότητα και στο ρινοφάρυγγα. Διαπιστώνονται διάφορα ελαττώματα πήξης: ανεπάρκεια του συστήματος αιμοπεταλίων, μείωση του επιπέδου των παραγόντων πήξης, ιδιαίτερα XI και XII, αύξηση του χρόνου θρομβοπλαστίνης. Υπάρχουν αναφορές για συνδυασμό του συνδρόμου Noonan με λευχαιμία και ραβδομυοσάρκωμα, που μπορεί να υποδηλώνουν μια ελαφρά αύξηση του κινδύνου κακοήθειας σε αυτούς τους ασθενείς.
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά του φαινοτύπου στο σύνδρομο Noonan, τα οποία αλλάζουν με την ηλικία του ασθενούς. Ο Πίνακας 2 δείχνει τη συσχέτιση μεταξύ φαινοτύπου και γονότυπου στο σύνδρομο Noonan.
Τραπέζι 1. Τυπικά χαρακτηριστικά προσώπου σε ασθενείς με σύνδρομο Noonan κατά ηλικία
| Μέτωπο, πρόσωπο, μαλλιά | Μάτια | Αυτιά | Μύτη | Στόμα | Λαιμός | |
| Νεογέννητος* | Ψηλό μέτωπο, χαμηλή γραμμή μαλλιών στην ινιακή περιοχή | Υπερτελορισμός, παλαμικές ρωγμές, επίκανθος πτυχή | – | Κοντή και φαρδιά εσοχή ρίζα, αναποδογυρισμένη άκρη | Βαθιά εσοχή φίλτρου, ψηλές πλατιές κορυφές του χείλους χείλους, μικρογναθία | Υπερβολικό δέρμα στο πίσω μέρος του κεφαλιού |
| Μαστός (2-12 μηνών) | Μεγάλο κεφάλι, ψηλό και προεξέχον μέτωπο | Υπερτελορισμός, πτώση ή πυκνή πτώση των βλεφάρων | – | Κοντή και φαρδιά εσοχή ρίζα | – | – |
| Παιδί (1-12 ετών) | Τραχιά χαρακτηριστικά, μακρύ πρόσωπο | – | – | – | – | – |
| Έφηβος (12-18 ετών) | Μυοπαθητικό πρόσωπο | – | – | Η γέφυρα είναι ψηλή και λεπτή | – | Εμφανής σχηματισμός πτυχής λαιμού |
| Ενήλικες (>18 ετών) | Τα διακριτικά χαρακτηριστικά του προσώπου είναι εκλεπτυσμένα, το δέρμα φαίνεται λεπτό και ημιδιαφανές | – | – | Προεξέχουσα ρινοχειλική πτυχή | – | – |
| Ολες οι ηλικίες | – | Μπλε και πράσινες ίριδες, φρύδια σε σχήμα ρόμβου | Χαμηλά, περιστρεφόμενα αυτιά πίσω με χοντρές πτυχές | – | – | – |
πίνακας 2. Συσχετίσεις μεταξύ γονότυπου και φαινοτύπου στο σύνδρομο Noonan*
| Το καρδιαγγειακό σύστημα | Ανάπτυξη | Ανάπτυξη | Δέρμα και μαλλιά | Αλλα | |
| PTPN11 (περίπου 50%) | Η στένωση ενός πνευμονικού κορμού είναι πιο εκφρασμένη. λιγότερο - υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και ελάττωμα του κολπικού διαφράγματος | Χαμηλότερη ανάπτυξη; χαμηλότερη συγκέντρωση IGF1 | Οι ασθενείς με N308D και N308S έχουν ήπια πτώση ή φυσιολογική νοημοσύνη | – | Εντονότερη αιμορραγική διάθεση και νεανική μυελομονοκυτταρική λευχαιμία |
| SOS1 (περίπου 10%) | Λιγότερο ελάττωμα του κολπικού διαφράγματος | Υψηλότερη ανάπτυξη | Λιγότερη μείωση της νοημοσύνης, καθυστερημένη ανάπτυξη ομιλίας | Παρόμοιο με το καρδιοδερμικό σύνδρομο προσώπου | – |
| RAF1 (περίπου 10%) | Πιο σοβαρή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια | – | – | Περισσότερα σημάδια, lentigo, cafe au lait σημεία | – |
| KRAS (<2%) | – | – | Πιο σοβαρή γνωστική καθυστέρηση | Παρόμοιο με το καρδιοδερματικό σύνδρομο προσώπου | – |
| NRAS (<1%) | – | – | – | – | – |
Δεδομένα από εργαστηριακές και λειτουργικές μελέτες
Δεν υπάρχουν ειδικοί βιοχημικοί δείκτες για τη διάγνωση του συνδρόμου Noonan. Σε ορισμένους ασθενείς, μείωση της αυθόρμητης νυχτερινής έκκρισης της αυξητικής ορμόνης με φυσιολογική απόκριση σε φαρμακολογικές διεγερτικές δοκιμασίες (κλοφελίνη και αργινίνη), μείωση του επιπέδου της σωματομεδίνης-C και μείωση της ανταπόκρισης των σωματομεδινών στην εισαγωγή της αυξητικής ορμόνης ανιχνεύονται.
Κριτήρια διάγνωσης
Η διάγνωση του «συνδρόμου Noonan» γίνεται με βάση κλινικά σημεία, σε ορισμένες περιπτώσεις η διάγνωση επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα μιας μοριακής γενετικής μελέτης. Κριτήρια διάγνωσης του συνδρόμου περιλαμβάνουν την παρουσία χαρακτηριστικού προσώπου (με φυσιολογικό καρυότυπο) σε συνδυασμό με ένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: καρδιοπάθεια, κοντό ανάστημα ή κρυψορχία (στα αγόρια), καθυστερημένη εφηβεία (στα κορίτσια). Για την ανίχνευση της καρδιαγγειακής παθολογίας, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί μια υπερηχογραφική εξέταση της καρδιάς με δυναμικό προσδιορισμό του μεγέθους των κοιλοτήτων και των τοιχωμάτων των κοιλιών. Η προγεννητική διάγνωση της νόσου είναι δυνατή με τη βοήθεια παρακολούθησης υπερήχων, η οποία καθιστά δυνατή την ανίχνευση καρδιακών ελαττωμάτων και ανωμαλιών στη δομή του λαιμού.
Διαφορική Διάγνωση
Στα κορίτσια, η διαφορική διάγνωση γίνεται κυρίως με το σύνδρομο Turner. Η διάγνωση μπορεί να διευκρινιστεί με κυτταρογενετική εξέταση. Φαινοτυπικά σημεία του συνδρόμου Noonan βρίσκονται σε μια σειρά από άλλες ασθένειες: σύνδρομο Williams, σύνδρομο LEOPARD, Dubovitz, καρδιο-δερματικό σύνδρομο, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi, κ.λπ. Η ακριβής αναγνώριση αυτών των ασθενειών θα είναι δυνατή μόνο κατά τη διεξαγωγή μοριακές γενετικές μελέτες κάθε συνδρόμου με σημαντικό κλινικό υλικό που αυτή τη στιγμή αναπτύσσεται ενεργά.
Θεραπευτική αγωγή
Η θεραπεία ασθενών με σύνδρομο Noonan στοχεύει στην εξάλειψη των ελαττωμάτων του καρδιαγγειακού συστήματος, στην ομαλοποίηση των νοητικών λειτουργιών, στην τόνωση της ανάπτυξης και της σεξουαλικής ανάπτυξης. Για τη θεραπεία ασθενών με δυσπλασία των βαλβίδων της πνευμονικής αρτηρίας, μεταξύ άλλων μεθόδων, χρησιμοποιείται με επιτυχία η βαλβιδοπλαστική με μπαλόνι. Για την τόνωση της νοητικής ανάπτυξης, χρησιμοποιούνται νοοτροπικοί και αγγειακοί παράγοντες. Φάρμακα που στοχεύουν στην τόνωση της σεξουαλικής ανάπτυξης ενδείκνυνται κυρίως για ασθενείς με κρυψορχία. Τα σκευάσματα χοριακής γοναδοτροπίνης χρησιμοποιούνται σε δόσεις ηλικίας. Σε μεγαλύτερη ηλικία - παρουσία υπογοναδισμού - σκευάσματα τεστοστερόνης. Τα τελευταία χρόνια, ανασυνδυασμένες μορφές ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία ασθενών με σύνδρομο Noonan. Τα κλινικά δεδομένα επιβεβαιώνονται από την αύξηση του επιπέδου της σωματομεδίνης-C και της ειδικής πρωτεΐνης δέσμευσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το τελικό ύψος των ασθενών που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με αυξητική ορμόνη, σε ορισμένες περιπτώσεις, υπερβαίνει το μέσο ύψος των μελών της οικογένειας.
Πρόβλεψη για τη ζωή καθορίζεται από τη σοβαρότητα της καρδιαγγειακής παθολογίας.
Πρόληψη νόσος βασίζεται στα δεδομένα της ιατρικής γενετικής συμβουλευτικής.
Ιατρική γενετική συμβουλευτική
Στην ιατρική γενετική συμβουλευτική θα πρέπει να προχωρά κανείς από τον αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας και υψηλό (50%) κίνδυνο υποτροπής της νόσου στην οικογένεια με κληρονομικές μορφές. Προκειμένου να προσδιοριστεί η φύση του είδους της κληρονομικότητας, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί ενδελεχής εξέταση των γονέων, καθώς το σύνδρομο μπορεί να εκδηλωθεί με ελάχιστα κλινικά συμπτώματα. Επί του παρόντος, η μοριακή γενετική διάγνωση της νόσου έχει αναπτυχθεί και βελτιώνεται τυποποιώντας μεταλλάξεις στα γονίδια: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS κ.λπ. Αναπτύσσονται μέθοδοι για την προγεννητική διάγνωση της νόσου.
Κλινική παρατήρηση
Boy G., 9 ετών (φωτογραφία 3), παρατηρήθηκε στον τόπο κατοικίας από γενετιστή με διάγνωση χρωμοσωμικής παθολογίας;, σύνδρομο Williams (ιδιότυπος φαινότυπος, πάχυνση των φλεβών της μιτροειδούς βαλβίδας, υπερασβεστιαιμία μία φορά κάθε 3 χρόνια) ?.
. Χαρακτηριστικά του φαινοτύπου ενός παιδιού με σύνδρομο Noonan (επιμήκης σκελετός προσώπου με «χοντρά μάγουλα», κοντό λαιμό, πτερυγοειδή πτυχές στο λαιμό, κοντή μύτη με ρουθούνια ανοιχτά προς τα εμπρός, φουσκωμένα χείλη, κεκλιμένο πηγούνι, αντι-Μογγοειδές τομή των βλαφοειδών ρωγμών, κακή απόφραξη, μακροστομία)
Παράπονα σε μειωμένη μνήμη, κόπωση, μειωμένους ρυθμούς ανάπτυξης.
Οικογενειακό ιστορικό : Οι γονείς είναι Ρώσοι από την εθνικότητα, δεν έχουν σχέση εξ αίματος και δεν έχουν επαγγελματικούς κινδύνους, υγιείς. Το ύψος του πατέρα είναι 192 εκ., το ύψος της μητέρας είναι 172 εκ. Στην γενεαλογία περιπτώσεων ψυχικής ασθένειας, επιληψίας, αναπτυξιακές καθυστερήσεις δεν σημειώθηκαν.
Ιστορία ζωής και ασθένειας : αγόρι από τη 2η εγκυμοσύνη (1η εγκυμοσύνη - μ/α), η οποία προχώρησε με απειλή διακοπής καθ' όλη τη διάρκεια, συνοδευόμενη από πολυυδράμνιο. Η γέννα ήταν η πρώτη, έγκαιρη, γρήγορη, βάρος γέννησης - 3400 γραμμάρια, μήκος - 50 εκ. Ούρλιαξε αμέσως, βαθμολογία Apgar - 7/9 πόντοι. Κατά τη γέννηση, ο νεογνολόγος επέστησε την προσοχή στον ασυνήθιστο φαινότυπο του παιδιού, συνέστησε τη μελέτη του καρυότυπου, το αποτέλεσμα είναι 46, XY (φυσιολογικός ανδρικός καρυότυπος). Υπήρχε υποψία συγγενούς υποθυρεοειδισμού, πραγματοποιήθηκε μελέτη προφίλ θυρεοειδούς, το αποτέλεσμα ήταν φυσιολογική κατάσταση θυρεοειδούς. Περαιτέρω, το παιδί παρακολουθήθηκε από γενετιστή με εικαζόμενη διάγνωση «Σύνδρομο Γουίλιαμς». Πρώιμη μεταγεννητική περίοδος - χωρίς χαρακτηριστικά. Κινητική ανάπτυξη κατά ηλικία, οι πρώτες λέξεις - με το έτος, φραστική ομιλία - σε 2 χρόνια 3 μήνες.
Σε ηλικία 8 ετών, συμβουλεύτηκε έναν ενδοκρινολόγο για μειωμένους ρυθμούς ανάπτυξης, κόπωση και μειωμένη μνήμη. Η ακτινογραφία των χεριών αποκάλυψε μέτρια υστέρηση στην οστική ηλικία (BC) από το διαβατήριο (το BC αντιστοιχούσε σε 6 χρόνια). Η μελέτη του προφίλ του θυρεοειδούς αποκάλυψε μια μέτρια αύξηση της ορμόνης διέγερσης του θυρεοειδούς με φυσιολογικό επίπεδο ελεύθερης Τ4 και άλλων δεικτών. Υπερηχογράφημα θυρεοειδούς αδένα - χωρίς παθολογία. Συνταγογραφήθηκε ορμονική θεραπεία, ακολουθούμενη από δυναμική παρατήρηση.
Λαμβάνοντας υπόψη την αβεβαιότητα της διάγνωσης στον τόπο διαμονής, ο γενετιστής παρέπεμψε το παιδί στο Περιφερειακό Συμβουλευτικό και Διαγνωστικό Κέντρο για παιδιά της Μόσχας προκειμένου να διευκρινιστεί η διάγνωση.
Στοιχεία αντικειμενικής έρευνας:
Ύψος - 126 cm, βάρος - 21 kg.
Η σωματική ανάπτυξη είναι κάτω από το μέσο όρο, αρμονική. Το Growth Sds αντιστοιχεί σε -1 (κανονικό -2 + 2). Χαρακτηριστικά του φαινοτύπου (φωτογραφία 3): μακρόστενος σκελετός προσώπου με «παχουλά μάγουλα», κοντός λαιμός, πτερυγοειδή πτυχές στο λαιμό, χαμηλή τριχοφυΐα στον λαιμό, κοντή μύτη με ρουθούνια ανοιχτά προς τα εμπρός, πρησμένα χείλη, κεκλιμένο πηγούνι, αντι-Μογγολοειδή τομή των ψηλαφικών σχισμών, κακή απόφραξη, μακροστομία, υπερτελορισμός της θηλής, ασυμμετρία θώρακα, ατελής δερματική συνδακτυλία του 2ου ή 3ου δακτύλου στα πόδια, έντονη υπερκινητικότητα των μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων, εύθραυστα, ξηρά νύχια. Στα εσωτερικά όργανα - χωρίς χαρακτηριστικά. Σεξουαλική ανάπτυξη - Tanner I (που αντιστοιχεί στην προεφηβική περίοδο).
Δεδομένα από εργαστηριακές και λειτουργικές μελέτες:
Η κλινική ανάλυση αίματος και ούρων είναι ο κανόνας.
Βιοχημική ανάλυση αίματος - δείκτες εντός του φυσιολογικού εύρους.
Προφίλ θυρεοειδούς (TSH) - 7,5 μIU / ml (κανονικό - 0,4-4,0), άλλοι δείκτες είναι φυσιολογικοί.
Σωματοτροπική ορμόνη (STH) - 7 ng / ml (κανονική - 7-10), σωματομεδίνη-C - 250 ng / ml (κανονική - 88-360).
Υπερηχογράφημα θυρεοειδούς αδένα - χωρίς παθολογία.
Υπερηχογράφημα εσωτερικών οργάνων - χωρίς χαρακτηριστικά.
ΗΚΓ - φλεβοκομβική ταχυκαρδία, η φυσιολογική θέση του ηλεκτρικού άξονα της καρδιάς.
Ηχοκαρδιογράφημα - MVP 1ου βαθμού με ελάχιστη παλινδρόμηση, μυξωματώδη πάχυνση των φλεβών της μιτροειδούς βαλβίδας, πρόσθετη χορδή στην κοιλότητα της αριστερής κοιλίας.
R-γραφία σπονδυλικής στήλης - δεξιόπλευρη σκολίωση θωρακικής μοίρας μοίρας Ι.
R-γραφία των χεριών με τη σύλληψη των αντιβραχίων - οστική ηλικία 7–8 ετών.
Τα πρότυπα ΗΕΓ επιληπτικής δραστηριότητας δεν καταγράφηκαν.
MRI εγκεφάλου - χωρίς παθολογικές αλλαγές.
Ακουογράφημα - χωρίς παθολογία.
Διαγνωστικά DNA: μοριακή γενετική μελέτη - δεν ανιχνεύθηκαν διαγραφές των μελετημένων θέσεων της κρίσιμης περιοχής του χρωμοσώματος 7. Βρέθηκε μετάλλαξη Gly434Ary (1230G>A) στο 11ο εξόνιο του γονιδίου SOS1 (ανάλυση γονιδίου PTPN11 - δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις), το οποίο είναι χαρακτηριστικό για το σύνδρομο Noonan.
Συμβουλή ειδικού:
Ενδοκρινολόγος- υποκλινικός υποθυρεοειδισμός, ελλιπής φαρμακευτική αντιστάθμιση.
Οφθαλμομετρής- αστιγματισμός.
Νευρολόγος- φυτική δυστονία. νευρωτικές αντιδράσεις.
Καρδιολόγος- λειτουργική καρδιοπάθεια.
Ορθοπαιδικός χειρουργός- παραβίαση της στάσης του σώματος. Παραμόρφωση στήθους.
ΓενεσιολόγοςΣύνδρομο Noonan.
Λαμβάνοντας υπόψη τον φαινότυπο του παιδιού, δεδομένα ιστορικού, αποτελέσματα πρόσθετων μελετών, τέθηκε η διάγνωση του συνδρόμου Noonan, η οποία επιβεβαιώθηκε από το αποτέλεσμα μιας μοριακής γενετικής μελέτης.
Έτσι, η παρουσιαζόμενη κλινική παρατήρηση καταδεικνύει την πολυπλοκότητα της διαφορικής διαγνωστικής αναζήτησης, την ανάγκη ενσωμάτωσης μεμονωμένων σημείων στο γενικό φαινότυπο μιας συγκεκριμένης παθολογικής κατάστασης για στοχευμένη έγκαιρη διάγνωση ορισμένων μορφών κληρονομικών ασθενειών και τη σημασία των μοριακών γενετικών μεθόδων για την αποσαφήνιση της διάγνωση. Η έγκαιρη διάγνωση, η αποσαφήνιση της γένεσης κάθε συνδρόμου είναι ιδιαίτερα σημαντικές, καθώς σας επιτρέπουν να βρείτε την καλύτερη προσέγγιση για τη θεραπεία αυτών των καταστάσεων, την πρόληψη πιθανών επιπλοκών (μέχρι την αναπηρία του παιδιού). πρόληψη της υποτροπής κληρονομικών ασθενειών σε πληγείσες οικογένειες (ιατρική γενετική συμβουλευτική). Αυτό υπαγορεύει την ανάγκη γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων να πλοηγούνται με σαφήνεια στη ροή της κληρονομικής παθολογίας.
Βιβλιογραφία:
- Baird P., De Jong B. Noonan's syndrome (φαινότυπος XX και XY Turner) σε τρεις γενιές μιας οικογένειας // J. Pediatr., 1972, τομ. 80, σελ. 110–114.
- Hasegawa Τ., Ogata Τ. et al. Συναρθρώσεις της αορτής και της νεφρικής χυποπλασίας σε αγόρι με επιφανειακές ανωμαλίες Turner/Noonan και καρυότυπο 46, XY: κλινικό μοντέλο για την πιθανή βλάβη ενός υποτιθέμενου λεμφογενούς γονιδίου για τα σωματικά στίγματα Turner // Hum. Genet., 1996, τόμ. 97, σελ. 564–567.
- Fedotova T.V., Kadnikova V.A. et al. Κλινική-μοριακή-γενετική ανάλυση του συνδρόμου Noonan. Υλικά του VI Συνεδρίου της Ρωσικής Εταιρείας Ιατρικής Γενετικής. Ιατρική Γενετική, Συμπλήρωμα Νο. 5, 2010, σελ.184.
- Ward K.A., Moss C., McKeown C. Το καρδιο-προσωπο-δερματικό σύνδρομο: μια εκδήλωση του συνδρόμου Noonan; // Br. J. Dermatol., 1994, τομ. 131, σελ. 270–274.
- Municchi G., Pasquino A.M. et al. Θεραπεία με αυξητική ορμόνη στο σύνδρομο Noonan: αναφορά τεσσάρων περιπτώσεων που έφτασαν στο τελικό ύψος // Horm. Res., 1995, τόμ. 44, σελ. 164–167.
Η σχιζοφρένεια είναι μια από τις πιο μυστηριώδεις και πολύπλοκες ασθένειες και μάλιστα με πολλούς τρόπους. Είναι δύσκολο να διαγνωστεί - δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση για το αν αυτή η ασθένεια είναι μία ή πολλές παρόμοιες μεταξύ τους. Είναι δύσκολο να το αντιμετωπιστεί - τώρα υπάρχουν μόνο φάρμακα που καταστέλλουν το λεγόμενο. θετικά συμπτώματα (όπως παραλήρημα), αλλά δεν βοηθούν στην επιστροφή του ατόμου σε μια πλήρη ζωή. Η σχιζοφρένεια είναι δύσκολο να μελετηθεί - κανένα άλλο ζώο εκτός από τον άνθρωπο δεν πάσχει από αυτήν, επομένως δεν υπάρχουν σχεδόν μοντέλα για τη μελέτη της. Η σχιζοφρένεια είναι πολύ δύσκολο να κατανοηθεί από γενετική και εξελικτική άποψη - είναι γεμάτη αντιφάσεις που οι βιολόγοι δεν μπορούν ακόμη να επιλύσουν. Ωστόσο, τα καλά νέα είναι ότι τα τελευταία χρόνια τα πράγματα έμοιαζαν επιτέλους να ξεφεύγουν. Έχουμε ήδη μιλήσει για την ιστορία της ανακάλυψης της σχιζοφρένειας και τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης της με νευροφυσιολογικές μεθόδους. Αυτή τη φορά θα μιλήσουμε για το πώς οι επιστήμονες αναζητούν τα γενετικά αίτια της νόσου.
Η σημασία αυτής της εργασίας δεν είναι καν ότι σχεδόν κάθε εκατοστό άτομο στον πλανήτη πάσχει από σχιζοφρένεια και η πρόοδος σε αυτόν τον τομέα θα πρέπει τουλάχιστον να απλοποιήσει ριζικά τη διάγνωση, ακόμα κι αν δεν είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα καλό φάρμακο αμέσως. Η σημασία της γενετικής έρευνας έγκειται στο γεγονός ότι ήδη αλλάζουν την κατανόησή μας για τους θεμελιώδεις μηχανισμούς κληρονομικότητας σύνθετων χαρακτηριστικών. Εάν οι επιστήμονες καταφέρουν να καταλάβουν πώς μια τόσο περίπλοκη ασθένεια όπως η σχιζοφρένεια μπορεί να «κρύβεται» στο DNA μας, αυτό θα σημαίνει μια ριζική ανακάλυψη στην κατανόηση της οργάνωσης του γονιδιώματος. Και η σημασία μιας τέτοιας εργασίας θα ξεπεράσει πολύ την κλινική ψυχιατρική.
Πρώτον, μερικά ακατέργαστα στοιχεία. Η σχιζοφρένεια είναι μια σοβαρή, χρόνια, ψυχική ασθένεια που επηρεάζει συνήθως άτομα σε νεαρή ηλικία. Επηρεάζει περίπου 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως (λίγο λιγότερο από το 1% του πληθυσμού). Η ασθένεια συνοδεύεται από απάθεια, έλλειψη θέλησης, συχνά παραισθήσεις, παραλήρημα, αποδιοργάνωση σκέψης και ομιλίας και κινητικές διαταραχές. Τα συμπτώματα συνήθως προκαλούν κοινωνική απομόνωση και μειωμένη απόδοση. Ο αυξημένος κίνδυνος αυτοκτονίας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, καθώς και συνυπάρχουσες σωματικές παθήσεις, οδηγεί στο γεγονός ότι το συνολικό προσδόκιμο ζωής τους μειώνεται κατά 10-15 χρόνια. Επιπλέον, οι ασθενείς με σχιζοφρένεια έχουν λιγότερα παιδιά: οι άνδρες έχουν κατά μέσο όρο 75 τοις εκατό, οι γυναίκες - 50 τοις εκατό.
Ο τελευταίος μισός αιώνας ήταν μια εποχή ταχείας προόδου σε πολλούς τομείς της ιατρικής, αλλά αυτή η πρόοδος δεν επηρέασε σχεδόν καθόλου την πρόληψη και τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Τελευταίο αλλά εξίσου σημαντικό, αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι δεν έχουμε ακόμη ξεκάθαρη ιδέα σχετικά με την παραβίαση των βιολογικών διεργασιών που είναι η αιτία της ανάπτυξης της νόσου. Αυτή η έλλειψη κατανόησης σημαίνει ότι από την εισαγωγή του πρώτου αντιψυχωσικού φαρμάκου χλωροπρομαζίνη (εμπορική ονομασία: Aminazine) στην αγορά πριν από περισσότερα από 60 χρόνια, δεν υπήρξε ποιοτική αλλαγή στη θεραπεία της νόσου. Όλα τα επί του παρόντος εγκεκριμένα αντιψυχωσικά για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας (και τα τυπικά, συμπεριλαμβανομένης της χλωροπρομαζίνης και των άτυπων) έχουν τον ίδιο κύριο μηχανισμό δράσης: μειώνουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων ντοπαμίνης, που εξαλείφει τις ψευδαισθήσεις και τις αυταπάτες, αλλά, δυστυχώς, έχει μικρή επίδραση στα αρνητικά συμπτώματα όπως απάθεια, έλλειψη θέλησης, διαταραχές σκέψης κ.λπ. Δεν αναφέρουμε καν τις παρενέργειες. Μια κοινή απογοήτευση στην έρευνα για τη σχιζοφρένεια είναι ότι οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν από καιρό περικόψει τη χρηματοδότηση για αντιψυχωσικά, ακόμη και όταν ο συνολικός αριθμός κλινικών δοκιμών συνεχίζει να αυξάνεται. Ωστόσο, η ελπίδα για αποσαφήνιση των αιτιών της σχιζοφρένειας προήλθε από μια μάλλον απροσδόκητη κατεύθυνση - συνδέεται με πρωτοφανή πρόοδο στη μοριακή γενετική.
Συλλογική ευθύνη
Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι ο κίνδυνος να αρρωστήσετε σχετίζεται στενά με την παρουσία άρρωστων συγγενών. Προσπάθειες για τη δημιουργία του μηχανισμού κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας έγιναν σχεδόν αμέσως μετά την εκ νέου ανακάλυψη των νόμων του Μέντελ, στις αρχές κιόλας του 20ού αιώνα. Ωστόσο, σε αντίθεση με πολλές άλλες ασθένειες, η σχιζοφρένεια δεν ήθελε να ενταχθεί στο πλαίσιο των απλών Μεντελιανών μοντέλων. Παρά την υψηλή κληρονομικότητα, δεν ήταν δυνατό να συσχετιστεί με ένα ή περισσότερα γονίδια, επομένως, από τα μέσα του αιώνα, οι λεγόμενες "συνθέσεις" άρχισαν να γίνονται όλο και πιο δημοφιλείς. ψυχογενείς θεωρίες ανάπτυξης της νόσου. Σε συμφωνία με την ψυχανάλυση, η οποία ήταν εξαιρετικά δημοφιλής στα μέσα του αιώνα, αυτές οι θεωρίες εξηγούσαν τη φαινομενική κληρονομικότητα της σχιζοφρένειας όχι από τη γενετική, αλλά από τα χαρακτηριστικά της ανατροφής και την ανθυγιεινή ατμόσφαιρα μέσα στην οικογένεια. Υπήρχε ακόμη και κάτι σαν «σχιζοφρενογόνοι γονείς».
Ωστόσο, αυτή η θεωρία, παρά τη δημοτικότητά της, δεν κράτησε πολύ. Το τελευταίο σημείο στο ερώτημα εάν η σχιζοφρένεια είναι κληρονομική ασθένεια τέθηκε από ψυχογενετικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ήδη στη δεκαετία του '60-70. Αυτές ήταν κυρίως μελέτες διδύμων, καθώς και μελέτες για υιοθετημένα παιδιά. Η ουσία των μελετών για δίδυμα είναι να συγκρίνουν τις πιθανότητες εκδήλωσης κάποιου σημείου - στην περίπτωση αυτή, την ανάπτυξη της νόσου - σε πανομοιότυπα και αδελφικά δίδυμα. Δεδομένου ότι η διαφορά στην επίδραση του περιβάλλοντος στα δίδυμα δεν εξαρτάται από το αν είναι πανομοιότυπα ή αδέρφια, οι διαφορές σε αυτές τις πιθανότητες θα πρέπει να προέρχονται κυρίως από το γεγονός ότι τα πανομοιότυπα δίδυμα είναι γενετικά πανομοιότυπα, ενώ τα αδερφικά δίδυμα έχουν κατά μέσο όρο μόνο τα μισά κοινά παραλλαγές γονιδίων.
Στην περίπτωση της σχιζοφρένειας, αποδείχθηκε ότι η συμφωνία των πανομοιότυπων διδύμων είναι περισσότερο από 3 φορές υψηλότερη από τη συμφωνία των αδελφικών διδύμων: για το πρώτο είναι περίπου 50 τοις εκατό και για το δεύτερο - λιγότερο από 15 τοις εκατό. Αυτές οι λέξεις πρέπει να γίνουν κατανοητές ως εξής: εάν έχετε έναν πανομοιότυπο δίδυμο αδελφό που πάσχει από σχιζοφρένεια, τότε εσείς οι ίδιοι θα αρρωστήσετε με πιθανότητα 50 τοις εκατό. Εάν εσείς και ο αδερφός σας είστε αδελφικά δίδυμα, τότε ο κίνδυνος να αρρωστήσετε δεν είναι μεγαλύτερος από 15 τοις εκατό. Θεωρητικοί υπολογισμοί, οι οποίοι λαμβάνουν επιπλέον υπόψη τον επιπολασμό της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό, εκτιμούν τη συμβολή της κληρονομικότητας στην ανάπτυξη της νόσου στο επίπεδο του 70-80 τοις εκατό. Για σύγκριση, το ύψος και ο δείκτης μάζας σώματος κληρονομούνται σχεδόν με τον ίδιο τρόπο - χαρακτηριστικά που πάντα θεωρούνταν στενά συνδεδεμένα με τη γενετική. Παρεμπιπτόντως, όπως αποδείχθηκε αργότερα, η ίδια υψηλή κληρονομικότητα είναι χαρακτηριστική για τρεις από τις άλλες τέσσερις κύριες ψυχικές ασθένειες: τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητα, τη διπολική διαταραχή και τον αυτισμό.
Τα αποτελέσματα των μελετών με δίδυμα έχουν επιβεβαιωθεί πλήρως στη μελέτη παιδιών που γεννήθηκαν από ασθενείς με σχιζοφρένεια και υιοθετήθηκαν στην πρώιμη βρεφική ηλικία από υγιείς θετούς γονείς. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος να αναπτύξουν σχιζοφρένεια δεν είναι μειωμένος σε σύγκριση με τα παιδιά που μεγαλώνουν οι σχιζοφρενείς γονείς τους, γεγονός που δείχνει ξεκάθαρα τον βασικό ρόλο των γονιδίων στην αιτιολογία.
Και εδώ φτάνουμε σε ένα από τα πιο μυστηριώδη χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας. Το γεγονός είναι ότι αν κληρονομείται τόσο έντονα και ταυτόχρονα έχει πολύ αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση του φορέα (θυμηθείτε ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια αφήνουν τουλάχιστον τους μισούς απογόνους από τους υγιείς ανθρώπους), τότε πώς καταφέρνει να παραμένουν στον πληθυσμό για τουλάχιστον ; Αυτή η αντίφαση, γύρω από την οποία από πολλές απόψεις λαμβάνει χώρα ο κύριος αγώνας μεταξύ διαφορετικών θεωριών, έχει ονομαστεί το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
Μέχρι πρόσφατα, ήταν εντελώς ασαφές στους επιστήμονες ποια συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του γονιδιώματος των ασθενών με σχιζοφρένεια προκαθορίζουν την ανάπτυξη της νόσου. Για δεκαετίες, υπάρχει έντονη συζήτηση όχι καν για το ποια γονίδια αλλάζουν στους ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά για το ποια είναι η συνολική γενετική «αρχιτεκτονική» της νόσου.
Σημαίνει το εξής. Τα γονιδιώματα μεμονωμένων ανθρώπων είναι πολύ παρόμοια μεταξύ τους, με διαφορές κατά μέσο όρο σε λιγότερο από 0,1 τοις εκατό των νουκλεοτιδίων. Μερικά από αυτά τα διακριτικά χαρακτηριστικά του γονιδιώματος είναι αρκετά διαδεδομένα στον πληθυσμό. Συμβατικά θεωρείται ότι εάν εμφανίζονται σε περισσότερο από το ένα τοις εκατό των ανθρώπων, μπορούν να ονομαστούν κοινές παραλλαγές ή πολυμορφισμοί. Αυτές οι κοινές παραλλαγές πιστεύεται ότι εμφανίστηκαν στο ανθρώπινο γονιδίωμα πριν από πάνω από 100.000 χρόνια, πριν από την πρώτη μετανάστευση από την Αφρική των προγόνων του σύγχρονου ανθρώπου, επομένως απαντώνται συνήθως στους περισσότερους ανθρώπινους υποπληθυσμούς. Φυσικά, για να υπάρχουν σε ένα σημαντικό μέρος του πληθυσμού για χιλιάδες γενιές, οι περισσότεροι πολυμορφισμοί δεν θα πρέπει να είναι πολύ επιβλαβείς για τους φορείς τους.
Ωστόσο, στο γονιδίωμα καθενός από τους ανθρώπους υπάρχουν και άλλα γενετικά χαρακτηριστικά - νεότερα και πιο σπάνια. Τα περισσότερα από αυτά δεν παρέχουν κανένα πλεονέκτημα στους φορείς, επομένως η συχνότητά τους στον πληθυσμό, ακόμη και αν είναι σταθερές, παραμένει ασήμαντη. Πολλά από αυτά τα χαρακτηριστικά (ή μεταλλάξεις) έχουν περισσότερο ή λιγότερο έντονη αρνητική επίδραση στη φυσική κατάσταση, έτσι σταδιακά αφαιρούνται με αρνητική επιλογή. Αντίθετα, ως αποτέλεσμα μιας συνεχούς διαδικασίας μετάλλαξης, εμφανίζονται άλλες νέες επιβλαβείς παραλλαγές. Συνολικά, η συχνότητα οποιασδήποτε από τις νέες μεταλλάξεις σχεδόν ποτέ δεν υπερβαίνει το 0,1 τοις εκατό και τέτοιες παραλλαγές ονομάζονται σπάνιες.
Άρα, η αρχιτεκτονική μιας ασθένειας σημαίνει ακριβώς ποιες γενετικές παραλλαγές - κοινές ή σπάνιες, που έχουν ισχυρό φαινοτυπικό αποτέλεσμα ή αυξάνουν ελαφρώς τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ασθένειας - προκαθορίζουν την εμφάνισή της. Γύρω από αυτό το θέμα διεξαγόταν μέχρι πρόσφατα η κύρια συζήτηση για τη γενετική της σχιζοφρένειας.
Το μόνο γεγονός που αναμφισβήτητα αποδεικνύεται από τις μοριακές γενετικές μεθόδους σχετικά με τη γενετική της σχιζοφρένειας κατά το τελευταίο τρίτο του 20ού αιώνα είναι η απίστευτη πολυπλοκότητά της. Σήμερα είναι προφανές ότι η προδιάθεση για τη νόσο καθορίζεται από αλλαγές σε δεκάδες γονίδια. Ταυτόχρονα, όλες οι «γενετικές αρχιτεκτονικές» της σχιζοφρένειας που προτείνονται αυτό το διάστημα μπορούν να συνδυαστούν σε δύο ομάδες: το μοντέλο «κοινή ασθένεια - κοινές παραλλαγές» (CV) και το μοντέλο «κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές» (κοινή ασθένεια - σπάνιες παραλλαγές», RV). Κάθε ένα από τα μοντέλα έδωσε τη δική του εξήγηση για το «εξελικτικό παράδοξο της σχιζοφρένειας».
RV vs. βιογραφικό
Σύμφωνα με το μοντέλο CV, το γενετικό υπόστρωμα της σχιζοφρένειας είναι ένα σύνολο γενετικών χαρακτηριστικών, ένα πολυγονίδιο, παρόμοιο με αυτό που καθορίζει την κληρονομικότητα ποσοτικών χαρακτηριστικών όπως το ύψος ή το σωματικό βάρος. Ένα τέτοιο πολυγονίδιο είναι ένα σύνολο πολυμορφισμών, καθένας από τους οποίους επηρεάζει ελάχιστα τη φυσιολογία (ονομάζονται "αιτιώδεις", επειδή, αν και όχι μόνοι, οδηγούν στην ανάπτυξη της νόσου). Για να διατηρηθεί ένα αρκετά υψηλό ποσοστό επίπτωσης χαρακτηριστικό της σχιζοφρένειας, είναι απαραίτητο αυτό το πολυγονίδιο να αποτελείται από κοινές παραλλαγές - τελικά, είναι πολύ δύσκολο να συλλεχθούν πολλές σπάνιες παραλλαγές σε ένα γονιδίωμα. Αντίστοιχα, κάθε άτομο έχει δεκάδες τέτοιες επικίνδυνες παραλλαγές στο γονιδίωμά του. Εν ολίγοις, όλες οι αιτιολογικές παραλλαγές καθορίζουν τη γενετική προδιάθεση (ευθύνη) κάθε ατόμου για τη νόσο. Υποτίθεται ότι για ποιοτικά σύνθετα χαρακτηριστικά, όπως η σχιζοφρένεια, υπάρχει μια ορισμένη τιμή κατωφλίου προδιάθεσης και μόνο εκείνα τα άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει αυτήν την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Μοντέλο κατωφλίου ευαισθησίας σε νόσο. Εμφανίζεται μια κανονική κατανομή της προδιάθεσης στον οριζόντιο άξονα. Άτομα των οποίων η προδιάθεση υπερβαίνει την τιμή κατωφλίου αναπτύσσουν τη νόσο.
Για πρώτη φορά, ένα τέτοιο πολυγονιδιακό μοντέλο σχιζοφρένειας προτάθηκε το 1967 από έναν από τους ιδρυτές της σύγχρονης ψυχιατρικής γενετικής, τον Irving Gottesman, ο οποίος συνέβαλε επίσης σημαντικά στην απόδειξη της κληρονομικής φύσης της νόσου. Από την άποψη των υποστηρικτών του μοντέλου CV, η εμμονή μιας υψηλής συχνότητας αιτιολογικών παραλλαγών της σχιζοφρένειας στον πληθυσμό για πολλές γενιές μπορεί να έχει πολλές εξηγήσεις. Πρώτον, κάθε μεμονωμένη τέτοια παραλλαγή έχει μια μάλλον μικρή επίδραση στον φαινότυπο, τέτοιες «οιονεί ουδέτερες» παραλλαγές μπορεί να είναι αόρατες στην επιλογή και να παραμένουν κοινές σε πληθυσμούς. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για πληθυσμούς με χαμηλό αποτελεσματικό μέγεθος, όπου η επίδραση της τύχης δεν είναι λιγότερο σημαντική από την πίεση επιλογής - αυτό περιλαμβάνει τον πληθυσμό του είδους μας.
Από την άλλη, υποθέσεις έχουν γίνει για την παρουσία στην περίπτωση της σχιζοφρένειας του λεγόμενου. εξισορροπώντας την επιλογή, δηλαδή τη θετική επίδραση των «σχιζοφρενικών πολυμορφισμών» σε υγιείς φορείς. Δεν είναι τόσο δύσκολο να το φανταστεί κανείς. Είναι γνωστό, για παράδειγμα, ότι τα σχιζοειδή άτομα με υψηλή γενετική προδιάθεση για σχιζοφρένεια (από τα οποία υπάρχουν πολλοί μεταξύ των στενών συγγενών ασθενών) χαρακτηρίζονται από αυξημένο επίπεδο δημιουργικών ικανοτήτων, που μπορεί να αυξήσει ελαφρώς την προσαρμογή τους (αυτό έχει ήδη παρουσιάζεται σε πολλά έργα). Η πληθυσμιακή γενετική επιτρέπει μια κατάσταση όπου η θετική επίδραση των αιτιολογικών παραλλαγών σε υγιείς φορείς μπορεί να υπερτερεί των αρνητικών συνεπειών για εκείνους τους ανθρώπους που έχουν πάρα πολλές από αυτές τις «καλές μεταλλάξεις», οι οποίες οδήγησαν στην ανάπτυξη της νόσου.
Το δεύτερο βασικό μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας είναι το μοντέλο RV. Προτείνει ότι η σχιζοφρένεια είναι μια συλλογική έννοια και ότι κάθε μεμονωμένη περίπτωση ή οικογενειακό ιστορικό της νόσου είναι μια ξεχωριστή οιονεί μεντελιανή νόσος που σχετίζεται σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση με μοναδικές αλλαγές στο γονιδίωμα. Σε αυτό το μοντέλο, οι αιτιολογικές γενετικές παραλλαγές βρίσκονται υπό πολύ ισχυρή πίεση επιλογής και απομακρύνονται γρήγορα από τον πληθυσμό. Αλλά επειδή ένας μικρός αριθμός νέων μεταλλάξεων εμφανίζεται σε κάθε γενιά, δημιουργείται μια ορισμένη ισορροπία μεταξύ της επιλογής και της εμφάνισης αιτιακών παραλλαγών.
Από τη μία πλευρά, το μοντέλο RV μπορεί να εξηγήσει γιατί η σχιζοφρένεια κληρονομείται πολύ καλά, αλλά τα καθολικά γονίδιά της δεν έχουν ακόμη βρεθεί: τελικά, κάθε οικογένεια κληρονομεί τις δικές της αιτιώδεις μεταλλάξεις και απλά δεν υπάρχουν καθολικές. Από την άλλη, αν καθοδηγούμαστε από αυτό το μοντέλο, τότε πρέπει να παραδεχτούμε ότι μεταλλάξεις σε εκατοντάδες διαφορετικά γονίδια μπορεί να οδηγήσουν στον ίδιο φαινότυπο. Άλλωστε, η σχιζοφρένεια είναι μια κοινή ασθένεια και η εμφάνιση νέων μεταλλάξεων είναι σπάνια. Για παράδειγμα, δεδομένα για την αλληλουχία τριδύμων πατέρα-μητέρας-παιδιού δείχνουν ότι σε κάθε γενιά, συμβαίνουν μόνο 70 νέες υποκαταστάσεις μονονουκλεοτιδίου ανά 6 δισεκατομμύρια νουκλεοτίδια του διπλοειδούς γονιδιώματος, από τα οποία, κατά μέσο όρο, μόνο λίγα μπορούν θεωρητικά να έχουν κάποιο αποτέλεσμα. στον φαινότυπο, και μεταλλάξεις άλλων τύπων - ένα ακόμη πιο σπάνιο φαινόμενο.
Ωστόσο, ορισμένα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν έμμεσα αυτό το μοντέλο της γενετικής αρχιτεκτονικής της σχιζοφρένειας. Για παράδειγμα, στις αρχές της δεκαετίας του 1990, ανακαλύφθηκε ότι περίπου το ένα τοις εκατό όλων των ασθενών με σχιζοφρένεια είχαν μικροδιαγραφή σε μία από τις περιοχές του 22ου χρωμοσώματος. Στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτή η μετάλλαξη δεν κληρονομείται από τους γονείς, αλλά εμφανίζεται de novoκατά τη γαμετογένεση. Ένας στους 2.000 ανθρώπους γεννιέται με αυτή τη μικροδιαγραφή, η οποία οδηγεί σε μια ποικιλία ανωμαλιών στο σώμα, που ονομάζεται «σύνδρομο DiGeorge». Όσοι πάσχουν από αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζονται από σοβαρή έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών και της ανοσίας, συχνά συνοδεύονται από υπασβεστιαιμία, καθώς και προβλήματα με την καρδιά και τα νεφρά. Το ένα τέταρτο των ατόμων με σύνδρομο DiGeorge αναπτύσσουν σχιζοφρένεια. Θα ήταν δελεαστικό να υποστηρίξουμε ότι άλλες περιπτώσεις σχιζοφρένειας οφείλονται σε παρόμοιες γενετικές διαταραχές με καταστροφικές συνέπειες.
Μια άλλη εμπειρική παρατήρηση υποστηρίζει έμμεσα τον ρόλο de novoΟι μεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας είναι η σχέση του κινδύνου να αρρωστήσετε με την ηλικία του πατέρα. Έτσι, σύμφωνα με ορισμένα στοιχεία, μεταξύ εκείνων των οποίων οι πατέρες ήταν άνω των 50 ετών κατά τη γέννηση, υπάρχουν 3 φορές περισσότεροι ασθενείς με σχιζοφρένεια από εκείνους των οποίων οι πατέρες ήταν κάτω των 30 ετών. de novoμεταλλάξεις. Μια τέτοια σύνδεση, για παράδειγμα, έχει καθιερωθεί εδώ και καιρό για σποραδικές περιπτώσεις μιας άλλης (μονογενούς) κληρονομικής νόσου - της αχονδροπλασίας. Αυτή η συσχέτιση επιβεβαιώθηκε πιο πρόσφατα από τα προαναφερθέντα δεδομένα αλληλουχίας τριπλής: de novoΟι μεταλλάξεις σχετίζονται με την ηλικία του πατέρα, αλλά όχι με την ηλικία της μητέρας. Σύμφωνα με τους υπολογισμούς των επιστημόνων, ένα παιδί λαμβάνει κατά μέσο όρο 15 μεταλλάξεις από τη μητέρα, ανεξάρτητα από την ηλικία της, και από τον πατέρα - 25 εάν είναι 20 ετών, 55 εάν είναι 35 ετών και περισσότερες από 85 εάν είναι πάνω από 50. Ο αριθμός δηλαδή de novoΟι μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του παιδιού αυξάνονται κατά δύο με κάθε χρόνο της ζωής του πατέρα.
Μαζί, αυτά τα δεδομένα φάνηκε να υποδεικνύουν σαφώς τον βασικό ρόλο de novoμεταλλάξεις στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας. Ωστόσο, η κατάσταση στην πραγματικότητα αποδείχθηκε πολύ πιο περίπλοκη. Ακόμη και μετά τον διαχωρισμό των δύο βασικών θεωριών, για δεκαετίες η γενετική της σχιζοφρένειας παρέμεινε στάσιμη. Σχεδόν κανένα αξιόπιστο αναπαραγώγιμο στοιχείο δεν έχει ληφθεί υπέρ ενός από αυτά. Ούτε για τη γενική γενετική αρχιτεκτονική της νόσου, ούτε για συγκεκριμένες παραλλαγές που επηρεάζουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Ένα απότομο άλμα έχει σημειωθεί τα τελευταία 7 χρόνια και συνδέεται κυρίως με τεχνολογικές ανακαλύψεις.
Ψάχνοντας για γονίδια
Η αλληλούχιση του πρώτου ανθρώπινου γονιδιώματος, η επακόλουθη βελτίωση στις τεχνολογίες αλληλούχισης και, στη συνέχεια, η εμφάνιση και η ευρεία εισαγωγή της αλληλουχίας υψηλής απόδοσης κατέστησαν τελικά δυνατή την απόκτηση μιας περισσότερο ή λιγότερο ολοκληρωμένης κατανόησης της δομής της γενετικής μεταβλητότητας στον ανθρώπινο πληθυσμό. Αυτές οι νέες πληροφορίες άρχισαν αμέσως να χρησιμοποιούνται για μια πλήρη αναζήτηση γενετικών καθοριστικών παραγόντων της προδιάθεσης σε ορισμένες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας.
Παρόμοιες μελέτες δομούνται έτσι. Αρχικά, συλλέγεται ένα δείγμα άσχετων ασθενών (περιπτώσεις) και ένα δείγμα άσχετων υγιών ατόμων (μάρτυρες) περίπου ίδιου μεγέθους. Όλοι αυτοί οι άνθρωποι καθορίζονται από την παρουσία ορισμένων γενετικών παραλλαγών - μόλις τα τελευταία 10 χρόνια, οι ερευνητές έχουν την ευκαιρία να τους προσδιορίσουν σε επίπεδο ολόκληρων γονιδιωμάτων. Στη συνέχεια, η συχνότητα εμφάνισης καθεμιάς από τις καθορισμένες παραλλαγές συγκρίνεται μεταξύ ομάδων ασθενών και μιας ομάδας ελέγχου. Εάν ταυτόχρονα είναι δυνατό να βρεθεί ένας στατιστικά σημαντικός εμπλουτισμός μιας ή άλλης παραλλαγής σε φορείς, ονομάζεται συσχέτιση. Έτσι, μεταξύ του τεράστιου αριθμού των υπαρχόντων γενετικών παραλλαγών είναι εκείνες που σχετίζονται με την ανάπτυξη της νόσου.
Ένα σημαντικό μέτρο που χαρακτηρίζει την επίδραση μιας παραλλαγής που σχετίζεται με την ασθένεια είναι η OD (αναλογία πιθανοτήτων, αναλογία κινδύνου), η οποία ορίζεται ως η αναλογία των πιθανοτήτων να αρρωστήσουν σε φορείς αυτής της παραλλαγής σε σύγκριση με τα άτομα που δεν την έχουν. Εάν η τιμή OD μιας παραλλαγής είναι 10, αυτό σημαίνει τα εξής. Αν πάρουμε μια τυχαία ομάδα φορέων της παραλλαγής και μια ίση ομάδα ατόμων που δεν έχουν αυτήν την παραλλαγή, αποδεικνύεται ότι στην πρώτη ομάδα θα υπάρχουν 10 φορές περισσότεροι ασθενείς από τη δεύτερη. Ταυτόχρονα, όσο πιο κοντά είναι το OD σε ένα για μια δεδομένη παραλλαγή, τόσο μεγαλύτερο είναι το δείγμα για να επιβεβαιωθεί αξιόπιστα ότι η συσχέτιση υπάρχει πραγματικά - ότι αυτή η γενετική παραλλαγή επηρεάζει πραγματικά την ανάπτυξη της νόσου.
Τέτοιες εργασίες κατέστησαν τώρα δυνατό να ανιχνεύσουμε περισσότερες από δώδεκα υπομικροσκοπικές διαγραφές και διπλασιασμούς που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια σε όλο το γονιδίωμα (ονομάζονται CNV - παραλλαγές αριθμού αντιγράφων, ένα από τα CNV προκαλεί απλώς το ήδη γνωστό σε μας σύνδρομο DiGeorge). Για τα CNV που έχουν βρεθεί ότι προκαλούν σχιζοφρένεια, η OD κυμαίνεται από 4 έως 60. Αυτές είναι υψηλές τιμές, αλλά λόγω της εξαιρετικής σπανιότητάς τους, ακόμη και συνολικά, εξηγούν μόνο ένα πολύ μικρό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας στην πληθυσμός. Τι ευθύνεται για την ανάπτυξη της νόσου σε όλους τους άλλους;
Μετά από σχετικά ανεπιτυχείς προσπάθειες να βρεθούν CNV που θα προκαλούσαν ασθένεια όχι σε λίγες σπάνιες περιπτώσεις, αλλά σε σημαντικό μέρος του πληθυσμού, οι υποστηρικτές του μοντέλου «μετάλλαξης» είχαν μεγάλες ελπίδες για άλλο είδος πειράματος. Συγκρίνουν σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και υγιείς μάρτυρες όχι την παρουσία μαζικών γενετικών ανακατατάξεων, αλλά τις πλήρεις αλληλουχίες γονιδιωμάτων ή εξωμάτων (το σύνολο όλων των αλληλουχιών που κωδικοποιούν πρωτεΐνες). Τέτοια δεδομένα, που λαμβάνονται με χρήση αλληλουχίας υψηλής απόδοσης, καθιστούν δυνατή την εύρεση σπάνιων και μοναδικών γενετικών χαρακτηριστικών που δεν μπορούν να ανιχνευθούν με άλλες μεθόδους.
Η φθηνότητα της αλληλουχίας κατέστησε δυνατή τα τελευταία χρόνια τη διεξαγωγή πειραμάτων αυτού του τύπου σε αρκετά μεγάλα δείγματα, συμπεριλαμβανομένων πολλών χιλιάδων ασθενών και του ίδιου αριθμού υγιών μαρτύρων σε πρόσφατες μελέτες. Ποιο είναι το αποτέλεσμα? Δυστυχώς, μέχρι στιγμής έχει βρεθεί μόνο ένα γονίδιο, στο οποίο σπάνιες μεταλλάξεις σχετίζονται αξιόπιστα με τη σχιζοφρένεια - αυτό είναι το γονίδιο SETD1A, που κωδικοποιεί μία από τις σημαντικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη ρύθμιση της μεταγραφής. Όπως και στην περίπτωση του CNV, το πρόβλημα εδώ είναι το ίδιο: μεταλλάξεις στο γονίδιο SETD1Aδεν μπορεί να εξηγήσει κανένα σημαντικό μέρος της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας λόγω του γεγονότος ότι είναι απλώς πολύ σπάνιες.
Σχέση μεταξύ του επιπολασμού των σχετικών γενετικών παραλλαγών (οριζόντιος άξονας) και της επίδρασής τους στον κίνδυνο εμφάνισης σχιζοφρένειας (OR). Στην κύρια γραφική παράσταση, τα κόκκινα τρίγωνα δείχνουν μερικά από τα CNV που σχετίζονται με την ασθένεια που έχουν εντοπιστεί μέχρι στιγμής, οι μπλε κύκλοι δείχνουν SNP από το GWAS. Η τομή δείχνει περιοχές σπάνιων και συχνών γενετικών παραλλαγών στις ίδιες συντεταγμένες.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι υπάρχουν άλλες σπάνιες και μοναδικές παραλλαγές που επηρεάζουν την ευαισθησία στη σχιζοφρένεια. Και η περαιτέρω αύξηση των δειγμάτων σε πειράματα με χρήση αλληλουχίας θα βοηθήσει στην εύρεση ορισμένων από αυτά. Ωστόσο, ενώ η μελέτη σπάνιων παραλλαγών μπορεί ακόμα να αποφέρει κάποιες πολύτιμες πληροφορίες (ειδικά αυτές οι πληροφορίες θα είναι σημαντικές για τη δημιουργία κυτταρικών και ζωικών μοντέλων σχιζοφρένειας), οι περισσότεροι επιστήμονες συμφωνούν τώρα ότι οι σπάνιες παραλλαγές παίζουν μόνο μικρό ρόλο στην κληρονομικότητα. Το μοντέλο βιογραφικού είναι πολύ καλύτερο στην περιγραφή της γενετικής αρχιτεκτονικής της νόσου. Η εμπιστοσύνη στην ορθότητα του μοντέλου του βιογραφικού σημειώθηκε πρώτα από όλα με την ανάπτυξη μελετών τύπου GWAS, τις οποίες θα συζητήσουμε λεπτομερώς στο δεύτερο μέρος. Εν ολίγοις, μελέτες αυτού του τύπου έχουν αποκαλύψει την πολύ κοινή γενετική μεταβλητότητα που περιγράφει ένα μεγάλο ποσοστό της κληρονομικότητας της σχιζοφρένειας, η ύπαρξη της οποίας είχε προβλεφθεί από το μοντέλο CV.
Πρόσθετη υποστήριξη για το βιογραφικό μοντέλο για τη σχιζοφρένεια είναι η σχέση μεταξύ του επιπέδου γενετικής προδιάθεσης για σχιζοφρένεια και των λεγόμενων διαταραχών του φάσματος της σχιζοφρένειας. Ακόμη και οι πρώτοι ερευνητές της σχιζοφρένειας παρατήρησαν ότι μεταξύ των συγγενών ασθενών με σχιζοφρένεια, υπάρχουν συχνά όχι μόνο άλλοι ασθενείς με σχιζοφρένεια, αλλά και «εκκεντρικές» προσωπικότητες με παραξενιές χαρακτήρα και συμπτώματα παρόμοια με τη σχιζοφρένεια, αλλά λιγότερο έντονα. Στη συνέχεια, τέτοιες παρατηρήσεις οδήγησαν στην ιδέα ότι υπάρχει ένα ολόκληρο σύνολο ασθενειών που χαρακτηρίζονται από περισσότερο ή λιγότερο έντονες διαταραχές στην αντίληψη της πραγματικότητας. Αυτή η ομάδα ασθενειών ονομάζεται διαταραχή του φάσματος της σχιζοφρένειας. Εκτός από διάφορες μορφές σχιζοφρένειας, αυτές περιλαμβάνουν παραληρητικές διαταραχές, σχιζοτυπικές, παρανοϊκές και σχιζοειδείς διαταραχές προσωπικότητας, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή και ορισμένες άλλες παθολογίες. Ο Gottesman, προτείνοντας το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πρότεινε ότι τα άτομα με υποκατώφλια προδιάθεσης για τη νόσο μπορεί να αναπτύξουν άλλες παθολογίες του σχιζοφρενικού φάσματος και η βαρύτητα της νόσου συσχετίζεται με το επίπεδο προδιάθεσης.
Εάν αυτή η υπόθεση είναι σωστή, θα ήταν λογικό να υποθέσουμε ότι οι γενετικές παραλλαγές που βρέθηκαν να σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια θα εμπλουτίζονται επίσης μεταξύ των ατόμων με διαταραχές του φάσματος της σχιζοφρένειας. Για την αξιολόγηση της γενετικής προδιάθεσης κάθε ατόμου, χρησιμοποιείται μια ειδική τιμή, που ονομάζεται επίπεδο πολυγονικού κινδύνου (polygenic risk score). Το επίπεδο πολυγονιδιακού κινδύνου λαμβάνει υπόψη τη συνολική συμβολή όλων των κοινών παραλλαγών κινδύνου που προσδιορίζονται στο GWAS, που υπάρχουν στο γονιδίωμα ενός δεδομένου ατόμου, στην προδιάθεση για τη νόσο. Αποδείχθηκε ότι, όπως προβλέφθηκε από το μοντέλο CV, τα επίπεδα πολυγονικού κινδύνου συσχετίζονται όχι μόνο με την ίδια τη σχιζοφρένεια (η οποία είναι ασήμαντη), αλλά και με άλλες ασθένειες του φάσματος της σχιζοφρένειας, με σοβαρούς τύπους διαταραχών που αντιστοιχούν σε υψηλότερα επίπεδα πολυγονιδιακού κινδύνου.
Και όμως ένα πρόβλημα παραμένει - το φαινόμενο των «παλιών πατέρων». Εάν πολλά από τα εμπειρικά στοιχεία υποστηρίζουν το πολυγονιδιακό μοντέλο της σχιζοφρένειας, πώς μπορεί κανείς να συμβιβάσει με αυτό τη μακροχρόνια σχέση μεταξύ της ηλικίας στην πατρότητα και του κινδύνου των παιδιών να αναπτύξουν σχιζοφρένεια;
Μια κομψή εξήγηση αυτού του φαινομένου προτάθηκε κάποτε όσον αφορά το μοντέλο βιογραφικού. Έχει προταθεί ότι η όψιμη πατρότητα και η σχιζοφρένεια δεν είναι αιτία και αποτέλεσμα, αντίστοιχα, αλλά είναι δύο συνέπειες μιας κοινής αιτίας, δηλαδή της γενετικής προδιάθεσης των όψιμων πατέρων για σχιζοφρένεια. Από τη μία πλευρά, ένα υψηλό επίπεδο ευαισθησίας στη σχιζοφρένεια μπορεί να συσχετιστεί σε υγιείς άνδρες με μεταγενέστερη πατρότητα. Από την άλλη πλευρά, είναι σαφές ότι η υψηλή προδιάθεση ενός πατέρα προκαθορίζει την αυξημένη πιθανότητα τα παιδιά του να αναπτύξουν σχιζοφρένεια. Αποδεικνύεται ότι μπορούμε να αντιμετωπίσουμε δύο ανεξάρτητους συσχετισμούς, πράγμα που σημαίνει ότι η συσσώρευση μεταλλάξεων σε πρόδρομα αρσενικά σπερματοζωάρια μπορεί να μην έχει σχεδόν καμία επίδραση στην ανάπτυξη σχιζοφρένειας στους απογόνους τους. Πρόσφατα αποτελέσματα μοντελοποίησης, λαμβάνοντας υπόψη επιδημιολογικά δεδομένα, καθώς και νέα μοριακά δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα de novoΟι μεταλλάξεις συμφωνούν καλά με αυτή την εξήγηση του φαινομένου των «παλιών πατέρων».
Έτσι, αυτή τη στιγμή μπορούμε να υποθέσουμε ότι δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου πειστικά επιχειρήματα υπέρ του «μεταλλακτικού» μοντέλου RV της σχιζοφρένειας. Έτσι, το κλειδί για την αιτιολογία της νόσου βρίσκεται στο ποιο συγκεκριμένο σύνολο κοινών πολυμορφισμών προκαλεί σχιζοφρένεια σύμφωνα με το μοντέλο CV. Το πώς οι γενετιστές αναζητούν αυτό το σετ και τι έχουν ήδη ανακαλύψει θα είναι το θέμα του δεύτερου μέρους της ιστορίας μας.
Arkady GolovΌλες οι πρωτεΐνες του σώματος είναι γραμμένες στο κυτταρικό DNA. Μόνο 4 τύποι νουκλεϊκών βάσεων - και αμέτρητοι συνδυασμοί αμινοξέων. Η φύση φρόντισε να μην είναι κρίσιμη κάθε αποτυχία και να περιττεύει. Αλλά μερικές φορές η παραμόρφωση εξακολουθεί να σέρνεται. Λέγεται μετάλλαξη. Πρόκειται για παραβίαση στην καταγραφή του κωδικού DNA.
Χρήσιμο - σπάνιο
Οι περισσότερες από αυτές τις στρεβλώσεις (πάνω από 99%) είναι αρνητικές για τον οργανισμό, γεγονός που καθιστά τη θεωρία της εξέλιξης αβάσιμη. Το υπόλοιπο ένα τοις εκατό δεν είναι σε θέση να προσφέρει ένα πλεονέκτημα, καθώς δεν δίνει κάθε μεταλλαγμένος οργανισμός απογόνους. Πράγματι, στη φύση, δεν έχουν όλοι το δικαίωμα στην αναπαραγωγή. Η κυτταρική μετάλλαξη συμβαίνει συχνότερα στα αρσενικά - και τα αρσενικά, όπως γνωρίζετε, πεθαίνουν πιο συχνά στη φύση χωρίς να δίνουν απογόνους.
Οι γυναίκες φταίνε
Ωστόσο, ο άνθρωπος αποτελεί εξαίρεση. Στο είδος μας, τις περισσότερες φορές πυροδοτείται από την ανεύθυνη συμπεριφορά των θηλυκών. Κάπνισμα, αλκοόλ, ναρκωτικά, ΣΜΝ - και περιορισμένη παροχή αυγών, εκτεθειμένα σε αρνητικές επιπτώσεις από την πρώιμη παιδική ηλικία. Εάν υπάρχει για τους άνδρες, τότε για τις γυναίκες, ακόμη και ένα μικρό ποτήρι μπορεί να προκαλέσει παραβιάσεις του σωστού σχηματισμού των αυγών. Ενώ οι Ευρωπαίες απολαμβάνουν την ελευθερία, οι Άραβες απέχουν - και γεννούν υγιή παιδιά.
Δεν γράφτηκε σωστά
Η μετάλλαξη είναι μια μόνιμη αλλαγή στο DNA. Μπορεί να επηρεάσει μια μικρή περιοχή ή ένα ολόκληρο μπλοκ στο χρωμόσωμα. Αλλά ακόμη και μια ελάχιστη παραβίαση μετατοπίζει τον κώδικα του DNA, αναγκάζοντας τη σύνθεση εντελώς διαφορετικών αμινοξέων - επομένως, ολόκληρη η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτή τη θέση θα είναι ανενεργή.
Τρεις τύποι
Μια μετάλλαξη είναι μια παραβίαση ενός από τους τύπους - είτε κληρονομική, είτε de novo μετάλλαξη ή τοπική μετάλλαξη. Στην πρώτη περίπτωση είναι, στη δεύτερη είναι παραβίαση στο επίπεδο του σπέρματος ή του ωαρίου, καθώς και ως συνέπεια της έκθεσης σε επικίνδυνους παράγοντες μετά τη γονιμοποίηση. Επικίνδυνοι παράγοντες δεν είναι μόνο οι κακές συνήθειες, αλλά και οι δυσμενείς περιβαλλοντικές συνθήκες (συμπεριλαμβανομένης της ακτινοβολίας). Μια de novo μετάλλαξη είναι μια διαταραχή σε όλα τα κύτταρα του σώματος, καθώς προκύπτει από μια μη φυσιολογική πηγή. Στην τρίτη περίπτωση, τοπική ή δεν εμφανίζεται στα αρχικά στάδια και δεν επηρεάζει όλα τα κύτταρα του σώματος, με μεγάλη πιθανότητα να μην μεταδοθεί στους απογόνους, σε αντίθεση με τον πρώτο και τον δεύτερο τύπο διαταραχών.
Εάν προέκυψαν προβλήματα στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης, τότε εμφανίζεται μια διαταραχή μωσαϊκού. Σε αυτή την περίπτωση, μερικά από τα κύτταρα επηρεάζονται από τη νόσο, μερικά όχι. Με αυτό το είδος, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα το παιδί να γεννηθεί ζωντανό. Οι περισσότερες από τις γενετικές διαταραχές δεν είναι ορατές, γιατί σε αυτή την περίπτωση συμβαίνουν συχνά αποβολές. Η μητέρα συχνά δεν παρατηρεί καν την εγκυμοσύνη, μοιάζει με καθυστερημένη περίοδο. Εάν η μετάλλαξη είναι ακίνδυνη και εμφανίζεται συχνά, ονομάζεται πολυμορφισμός. Έτσι προέκυψαν οι τύποι αίματος και τα χρώματα της ίριδας. Ωστόσο, ο πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα ορισμένων ασθενειών.
Οι νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές αντιπροσωπεύουν το 13% της παγκόσμιας επιβάρυνσης ασθενειών, επηρεάζοντας άμεσα περισσότερους από 450 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Ο επιπολασμός αυτών των διαταραχών είναι πιθανό να συνεχίσει να αυξάνεται ως αποτέλεσμα του αυξανόμενου προσδόκιμου ζωής του πληθυσμού. Δυστυχώς, σχεδόν οι μισοί ασθενείς με σχιζοφρένεια επί του παρόντος δεν λαμβάνουν την κατάλληλη ιατρική φροντίδα, εν μέρει επειδή τα πρώιμα συμπτώματα της σχιζοφρένειας συχνά συγχέονται με αυτά που εμφανίζονται σε άλλες ψυχιατρικές διαταραχές (όπως η ψυχωτική κατάθλιψη ή η διπολική διαταραχή). Άλλες διαταραχές όπως το σύνδρομο Rett (RTT) και η νευροϊνωμάτωση τύπου II (NF2) απαιτούν πολυεπιστημονική προσέγγιση και θεραπεία σε εξειδικευμένα ιατρικά κέντρα. Επιπλέον, οι περισσότερες από αυτές τις διαταραχές είναι πολύπλοκες, που προκύπτουν από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.
Με βάση δεδομένα από διπλές μελέτες, η κληρονομικότητα ορισμένων ψυχιατρικών διαταραχών είναι υψηλή. Αυτό ισχύει για τον αυτισμό και τη σχιζοφρένεια, με κληρονομικούς παράγοντες της τάξης του 90% και 80% αντίστοιχα. Ωστόσο, αυτές οι ασθένειες εμφανίζονται επίσης συχνά ως μεμονωμένες περιπτώσεις, με μόνο ένα προσβεβλημένο παιδί να γεννιέται από μη προσβεβλημένους γονείς χωρίς οικογενειακό ιστορικό της νόσου. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το φαινόμενο είναι η εμφάνιση μεταλλάξεων de de novoόπου οι μεταλλάξεις συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της σπερματογένεσης ή της ωογένεσης (μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής) και επομένως είναι παρούσες στον ασθενή αλλά δεν είναι ανιχνεύσιμες στον μη επηρεασμένο γονέα. Αυτός ο γενετικός μηχανισμός βρέθηκε πρόσφατα στο επίκεντρο της προσοχής στην εξήγηση μέρους της γενετικής βάσης για τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές.
Δεδομένου του γεγονότος ότι το ανθρώπινο γονιδίωμα εκτιμάται ότι περιέχει περίπου 22.333 γονίδια, πάνω από 17.800 γονίδια εκφράζονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Οι μεταλλάξεις που επηρεάζουν σχεδόν οποιοδήποτε από αυτά τα γονίδια, όταν συνδυάζονται με περιβαλλοντικούς παράγοντες, μπορούν να συμβάλουν σε νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές του εγκεφάλου. Πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει μια σειρά από αιτιολογικές μεταλλάξεις στα γονίδια και έχουν δείξει τον σημαντικό ρόλο που παίζει η γενετική στις νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές. Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή σπάνιων (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb έως αρκετά Mb) που μπορεί να εμφανιστούν σε περιοχές απαλλαγμένες από γονίδια ή που μπορεί να επηρεάσουν ένα μεμονωμένο γονίδιο ή να περιλαμβάνουν ένα συνεχόμενο σύνολο γονιδίων στη γενετική αιτιολογία του αυτισμού, της σχιζοφρένειας, της διανοητικής αναπηρίας, της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και άλλων νευροψυχιατρικών διαταραχών .
Είναι από καιρό γνωστό ότι οι νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές εμφανίζονται στις ίδιες οικογένειες, υποδηλώνοντας κληρονομικότητα με κύριο γενετικό συστατικό της νόσου. Για ορισμένες νευρολογικές διαταραχές, όπως το NF2 ή το RTT, έχει εντοπιστεί μια γενετική αιτία. Ωστόσο, για τη συντριπτική πλειοψηφία των νευρολογικών και ψυχιατρικών διαταραχών, όπως η σχιζοφρένεια, ο αυτισμός, η διπολική διαταραχή και το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, τα γενετικά αίτια παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστα. Οι πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας DNA έχουν ανοίξει νέες δυνατότητες για την κατανόηση των γενετικών μηχανισμών που κρύβονται πίσω από αυτές τις διαταραχές. Χρησιμοποιώντας τεράστιες παράλληλες πλατφόρμες αλληλουχίας DNA (ονομάζονται επίσης «επόμενη γενιά»), ένα δείγμα (πείραμα) μπορεί να αναζητήσει μεταλλάξεις σε όλα τα γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Γνωστή αξία De Novoμεταλλάξεις (δηλαδή επίκτητες μεταλλάξεις σε απογόνους) σε ψυχικές διαταραχές όπως η νοητική υστέρηση (ID), ο αυτισμός και η σχιζοφρένεια. Πράγματι, σε πολλές πρόσφατες μελέτες γονιδιώματος, η ανάλυση των γονιδιωμάτων των προσβεβλημένων ατόμων και η σύγκριση με αυτά των γονέων τους έχει δείξει ότι σπάνιες παραλλαγές κωδικοποίησης και μη κωδικοποίησης de novoσχετίζεται σημαντικά με τον κίνδυνο αυτισμού και σχιζοφρένειας. Έχει προταθεί ότι ένας μεγάλος αριθμός νέων περιπτώσεων αυτών των διαταραχών οφείλονται εν μέρει σε μεταλλάξεις de novo,που μπορεί να αντισταθμίσει τις αλληλικές απώλειες λόγω σοβαρής μειωμένης αναπαραγωγικής ικανότητας, διατηρώντας έτσι υψηλά ποσοστά αυτών των ασθενειών. Παραδόξως, μεταλλάξεις de novoαρκετά συχνές (της τάξης των 100 νέων μεταλλάξεων ανά παιδί), με λίγες μόνο (της τάξης μιας ανά παιδί) σε περιοχές κωδικοποίησης.
Μεταλλάξεις de novoεκτός των περιοχών κωδικοποίησης, όπως σε περιοχές προαγωγέα, ιντρονίου ή διαγονιδιακών περιοχών, μπορεί επίσης να συσχετιστεί με ασθένεια. Ωστόσο, η πρόκληση είναι να προσδιοριστεί ποια από αυτές τις μεταλλάξεις είναι παθογόνος.
Κατά την αξιολόγηση της παθογένειας ενός παρατηρούμενου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πολλές βασικές γραμμές αποδείξεων De Novoμεταλλάξεις: De Novoρυθμός μετάλλαξης, γονιδιακή λειτουργία, επίπτωση μετάλλαξης και κλινικές συσχετίσεις. Τα κύρια ερωτήματα τώρα μπορούν να διατυπωθούν ως εξής: πόσα γονίδια θα εμπλέκονται σε νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές; Ποια συγκεκριμένα γονιδιακά μονοπάτια εμπλέκονται; Ποιες είναι οι συνέπειες των μεταλλάξεων de novoγια γενετική συμβουλευτική; Αυτά τα ερωτήματα πρέπει να απαντηθούν προκειμένου να βελτιωθεί η διάγνωση και να αναπτυχθούν θεραπείες.
Ο ρόλος των μεταλλάξεων de novoστις ανθρώπινες ασθένειες είναι ευρέως γνωστό, ιδιαίτερα στον τομέα της ογκολογικής γενετικής και των κυρίαρχων διαταραχών του Μεντελίου όπως τα σύνδρομα Kabuki και Schinzel-Giedon. Και τα δύο αυτά σύνδρομα χαρακτηρίζονται από σοβαρή διανοητική αναπηρία και συγγενείς ανωμαλίες του προσώπου και πρόσφατα βρέθηκε ότι προκαλούνται από μεταλλάξεις de novoσε γονίδια MLL2και SETBP1, αντίστοιχα. Πρόσφατη έρευνα του Sanders et al., Νιλ et al., ω «Ρουκ et al. επιβεβαίωσε τη συνεισφορά De Novoμεταλλάξεις στην αιτιολογία του αυτισμού. Κάθε μελέτη εντόπισε μια λίστα μεταλλάξεων de novo,υπάρχουν σε probands, αλλά μόνο λίγα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί με αρκετά de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2και NTNG1). Οι αναλύσεις αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών και βασισμένων σε μονοπάτια από αυτές τις μελέτες έδειξαν σημαντική σχέση και κοινή βιολογική οδό μεταξύ των γονιδίων που φέρουν μεταλλάξεις. de novoσε περιπτώσεις αυτισμού. Τα πρωτεϊνικά δίκτυα που εμπλέκονται στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης, την ουβικουιτίνη και την ανάπτυξη των νευρώνων έχουν αναγνωριστεί ως πιθανοί στόχοι για γονίδια ευαισθησίας στον αυτισμό. Τέλος, αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι 1.000 ή περισσότερα γονίδια μπορούν να ερμηνευθούν ως εκείνα στα οποία μπορεί να εμφανιστούν ως διεισδυτικές μεταλλάξεις που συμβάλλουν στην εμφάνιση αυτισμού.
Οι τεχνολογικές εξελίξεις στον προσδιορισμό της αλληλουχίας του DNA έχουν ουσιαστικά φέρει επανάσταση στη μελέτη της γενετικής ποικιλότητας στο ανθρώπινο γονιδίωμα και κατέστησαν δυνατό τον εντοπισμό πολλών τύπων μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων των αντικαταστάσεων ενός ζεύγους βάσεων, των εισαγωγών/διαγραφών, των CNVs, των αναστροφών και των εκ νέου επεκτάσεων, καθώς και αυτές που θεωρούνται σωματικές και βλαστικές μεταλλάξεις. Όλοι αυτοί οι τύποι μεταλλάξεων έχει αποδειχθεί ότι παίζουν ρόλο στην ανθρώπινη ασθένεια. Οι μονονουκλεοτιδικές μεταλλάξεις φαίνεται να είναι κυρίως «πατρικής προέλευσης», ενώ οι διαγραφές μπορεί να είναι κυρίως «μητρικής προέλευσης». Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τις διαφορές μεταξύ ανδρικής και γυναικείας γαμετογένεσης. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη νευροϊνωμάτωσης, 16 από τις 21 μεταλλάξεις αποτελούνταν από διαγραφές μητρικής προέλευσης και 9 από τις 11 σημειακές μεταλλάξεις ήταν πατρικής προέλευσης.
Διάφοροι τύποι μεταλλάξεων μπορούν να μεταδοθούν από γονέα σε παιδί ή να αποκτηθούν αυθόρμητα. Ο μηχανισμός που οδηγεί το τελευταίο έχει λάβει προσοχή τα τελευταία χρόνια λόγω της σημασίας αυτού του τύπου μετάλλαξης σε ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια και ο αυτισμός. Ρυθμός μετάλλαξης de novo,φαίνεται να κυριαρχεί με την ηλικία του πατέρα. Το ποσοστό εδώ αυξάνεται με την ηλικία του πατέρα, πιθανώς λόγω των επιπτώσεων της μειωμένης αποτελεσματικότητας αντιγραφής του DNA ή των μηχανισμών επιδιόρθωσης που αναμένεται να επιδεινωθούν με την ηλικία. Επομένως, ο κίνδυνος της νόσου θα πρέπει να αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας του πατέρα. Αυτό έχει βρεθεί ότι συμβαίνει σε πολλές περιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Crouzon, της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου II και της νευροϊνωμάτωσης τύπου I. Πιο πρόσφατα, O'Roak et al. παρατήρησε ένα σημαντικό πατρικό συστατικό 51 μεταλλάξεων de novo,εντοπίστηκαν σε μια μελέτη αλληλουχίας 188 γονέων-παιδιών με περιπτώσεις σποραδικού αυτισμού. Αυτά τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε πρόσφατες εκθέσεις για CNN n novoμε διανοητική αναπηρία. Αυτή η συσχέτιση μπορεί να εξηγηθεί από τον σημαντικά υψηλότερο αριθμό μιτωτικών κυτταρικών διαιρέσεων σε γεννητικά κύτταρα ή σπερματοκύτταρα πριν από τη μείωση κατά τη διάρκεια της ζωής των αρσενικών σε σύγκριση με αυτό που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ωογένεσης στις γυναίκες.
Με βάση τον καθιερωμένο αριθμό κυτταρικών διαιρέσεων που συμβαίνουν κατά την ωογένεση (από τη γέννηση έως την εμμηνόπαυση) σε σύγκριση με τη σπερματογένεση (εφηβεία έως το τέλος της ζωής), ο James F. Crow υπολόγισε ότι στην ηλικία των 30 ετών, ο μέσος αριθμός επαναλήψεων χρωμοσωμάτων από το ζυγώτη έως την παραγωγή σπέρματος είναι 16,5 φορές υψηλότερη από ό,τι από την παραγωγή ζυγωτών έως αυγών.
Ο γενετικός μωσαϊκισμός οφείλεται στο περιστατικό de novoμιτωτικές μεταλλάξεις, εκδηλώνεται πολύ νωρίς στην ανάπτυξη του εμβρύου και ορίζεται ως η παρουσία πολλαπλών κυτταρικών κλώνων με συγκεκριμένο γονότυπο στο ίδιο άτομο. Υπάρχει σωματικός και βλαστικός μωσαϊκισμός, αλλά ο βλαστικός μωσαϊκισμός μπορεί να διευκολύνει τη μετάδοση αυτού που μπορεί να μεταδοθεί από μετάλλαξη de novoαπόγονος.
Οι αυθόρμητες μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε σωματικά κύτταρα (κατά τη μίτωση, μετά τη γονιμοποίηση) μπορούν επίσης να παίξουν ρόλο στη γένεση ασθενειών που σχετίζονται με αναπτυξιακές διαταραχές.
