Φυσιολογικός ρόλος των κατεχολαμινών. Επίδραση στην έκκριση

Ορισμένες ανθρώπινες ορμόνες και η σύνδεση του ενδοκρινικού συστήματος με το νευρικό σύστημα φαίνονται στο Σχ. 13.2. Υπό τον άμεσο έλεγχο του νευρικού συστήματος βρίσκονται ο μυελός των επινεφριδίων και ο υποθάλαμος. άλλοι ενδοκρινείς αδένες συνδέονται με το νευρικό σύστημα έμμεσα, μέσω των ορμονών του υποθαλάμου και της υπόφυσης. Στα κύτταρα του υποθαλάμου συντίθενται ειδικά πεπτίδια - λιμπερίνες (ορμόνες απελευθέρωσης). Ως απόκριση στη διέγερση ορισμένων κέντρων του εγκεφάλου, οι λιπερίνες απελευθερώνονται από τους άξονες των νευρικών κυττάρων του υποθαλάμου, καταλήγοντας στην υπόφυση και διεγείρουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση των τροπικών ορμονών από τα κύτταρα της υπόφυσης. Μαζί με τις λιμπερίνες, παράγονται στατίνες στον υποθάλαμο, οι οποίες αναστέλλουν τη σύνθεση και την έκκριση των ορμονών της υπόφυσης.

κεντρικό νευρικό σύστημα

Ν ευρικές συνδέσεις

Ν έρωτες ___
	Υποθάλαμος		αντιδιουρία-
			σύσπαση
			Οξυτοκύτταρο		μύες της μήτρας,
					μαστικοί αδένες
			Μελανοκύτταρα-
			τόνωση-		μελανοκύτταρα
			ορμόνης
			Προλακτία		Αδένες γάλακτος
Σωματοτροπίνη
			Λουτσινίζι-		Θυλακιο-
	Κορτικοτροπίνη	Θυρεοτροπίνη		διεγερτικός
Εγκέφαλος		Θυροειδής			όρχεις
ουσία
	επινεφρίδια
επινεφρίδια
ΑΔΡΕΝΑΛΙΝΗ	ΚΟΡΤΙΣΟΛ	Οιστρογόνα ΘΙΡΟΞΙΝΗΣ			ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

Ρύζι. 13.2. Συνδέσεις μεταξύ του ενδοκρινικού και του νευρικού συστήματος. Τα συμπαγή βέλη δείχνουν τη σύνθεση και την έκκριση της ορμόνης, τα διακεκομμένα βέλη δείχνουν την επίδραση της ορμόνης στα όργανα-στόχους.

Η ταξινόμηση των ορμονών σύμφωνα με τις βιολογικές λειτουργίες είναι ως ένα βαθμό υπό όρους, καθώς πολλές ορμόνες είναι πολυλειτουργικές. Για παράδειγμα, η επινεφρίνη και η νοραδρεναλίνη ρυθμίζουν όχι μόνο τον μεταβολισμό των υδατανθράκων και του λίπους, αλλά και τον καρδιακό ρυθμό, τη σύσπαση των λείων μυών και την αρτηριακή πίεση. Συγκεκριμένα, για το λόγο αυτό, πολλές ορμόνες, ιδιαίτερα οι παρακρινές, δεν μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με τις βιολογικές λειτουργίες.

Αλλαγές στη συγκέντρωση των ορμονών στο αίμα

Η συγκέντρωση των ορμονών στο αίμα είναι χαμηλή, της τάξης του IO6-IO JJ mol / l. Ο χρόνος ημιζωής στο αίμα μετριέται σε λεπτά, για ορισμένες ορμόνες - δεκάδες λεπτά, λιγότερο συχνά - ώρες. Η αύξηση της συγκέντρωσης μιας ορμόνης στο αίμα υπό τη δράση ενός κατάλληλου ερεθίσματος εξαρτάται από την αύξηση του ρυθμού σύνθεσης ορμονών ή του ρυθμού έκκρισης μιας ορμόνης που υπάρχει ήδη στο ενδοκρινικό κύτταρο.

Οι στεροειδείς ορμόνες είναι λιπόφιλες ουσίες που διεισδύουν εύκολα στις κυτταρικές μεμβράνες. Επομένως, δεν συσσωρεύονται στα κύτταρα και η αύξηση της συγκέντρωσής τους στο αίμα καθορίζεται από την αύξηση του ρυθμού σύνθεσης.

Οι πεπτιδικές ορμόνες εκκρίνονται στο αίμα με τη συμμετοχή ειδικών μηχανισμών έκκρισης. Αυτές οι ορμόνες μετά τη σύνθεσή τους περιλαμβάνονται στους εκκριτικούς κόκκους - κυστίδια μεμβράνης που σχηματίζονται στο φυλλωτό σύμπλεγμα. Η ορμόνη απελευθερώνεται στο αίμα από τη σύντηξη του κόκκου με την πλασματική μεμβράνη του κυττάρου (εξωκυττάρωση). Η σύνθεση των ορμονών γίνεται γρήγορα (για παράδειγμα, ένα μόριο προϊνσουλίνης συντίθεται σε 1-2 λεπτά), ενώ ο σχηματισμός και η ωρίμανση των εκκριτικών κόκκων απαιτεί περισσότερο χρόνο - 1-2 ώρες. Η αποθήκευση της ορμόνης σε εκκριτικούς κόκκους εξασφαλίζει γρήγορη απόκριση του σώματος στη δράση ενός ερεθίσματος: το ερέθισμα επιταχύνει τη σύντηξη των κόκκων με τη μεμβράνη και την απελευθέρωση της αποθηκευμένης ορμόνης στο αίμα.

Σύνθεση στεροειδών ορμονών

Η δομή και η σύνθεση πολλών ορμονών περιγράφονται στις προηγούμενες ενότητες. Οι στεροειδείς ορμόνες είναι μια ομάδα ενώσεων που σχετίζονται με την προέλευση και τη δομή: όλες σχηματίζονται από τη χοληστερόλη. Ενδιάμεσα προϊόντα στη σύνθεση στεροειδών ορμονών είναι η πρεγνενολόνη και η προγεστερόνη (Εικ. 13.3). Σχηματίζονται σε όλα τα όργανα που συνθέτουν τυχόν στεροειδείς ορμόνες. Περαιτέρω μονοπάτια μετασχηματισμού αποκλίνουν: στον φλοιό των επινεφριδίων, σχηματίζεται κορτιζόλη (γλυκοκορτικοστεροειδή) και αλδοστερόνη (μεταλλοκορτικοστεροειδή) (C-στεροειδή), στους όρχεις - ανδρικές ορμόνες φύλου (C19-στεροειδή), στις ωοθήκες - γυναικείες ορμόνες (C18- στεροειδή). Τα περισσότερα από τα βέλη στο διάγραμμα κρύβουν όχι μία, αλλά δύο έως τέσσερις αντιδράσεις. Επιπλέον, είναι δυνατές εναλλακτικές οδοί για τη σύνθεση ορισμένων ορμονών. Γενικά, οι οδοί για τη σύνθεση των στεροειδών ορμονών σχηματίζουν ένα αρκετά περίπλοκο δίκτυο αντιδράσεων. Πολλά ενδιάμεσα σε αυτά τα μονοπάτια έχουν επίσης κάποια ορμονική δραστηριότητα. Ωστόσο, οι κύριες στεροειδείς ορμόνες είναι η κορτιζόλη (ρύθμιση του μεταβολισμού των υδατανθράκων και των αμινοξέων), η αλδοστερόνη (ρύθμιση του μεταβολισμού νερού-αλατιού), η τεστοστερόνη, η οιστραδιόλη και η προγεστερόνη (ρύθμιση των αναπαραγωγικών λειτουργιών).

Ως αποτέλεσμα της αδρανοποίησης και του καταβολισμού των στεροειδών ορμονών, σχηματίζεται μια σημαντική ποσότητα στεροειδών που περιέχουν μια κετο ομάδα στη θέση 17 (17-κετοστεροειδή). Αυτές οι ουσίες απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Η ημερήσια απέκκριση των 17-κετοστεροειδών σε μια ενήλικη γυναίκα είναι 5-15 mg, στους άνδρες - 10-25 mg. Ο προσδιορισμός των 17-κετοστεροειδών στα ούρα χρησιμοποιείται για τη διάγνωση: η απέκκρισή τους αυξάνεται σε ασθένειες που συνοδεύονται από υπερπαραγωγή στεροειδών ορμονών και μειώνεται με την υποπαραγωγή.

Προγεστερόνη (C21) Αλδοστερόνη (C21)

Ρύζι. 13.3. Τρόποι σύνθεσης στεροειδών ορμονών:

1,2 - στον φλοιό των επινεφριδίων, στους όρχεις και στις ωοθήκες, 3, 4 - στον φλοιό των επινεφριδίων. 5 - στους όρχεις και τις ωοθήκες, 6 - στις ωοθήκες

παρακρινικές ορμόνες

Κυτοκίνες

Οι κυτοκίνες είναι μόρια σηματοδότησης παρακρινής και αυτοκρινούς δράσης. στο αίμα σε φυσιολογικά ενεργή συγκέντρωση, πρακτικά δεν υπάρχουν (εξαίρεση είναι η ιντερλευκίνη-1). Είναι γνωστές δεκάδες διαφορετικές κυτοκίνες. Αυτές περιλαμβάνουν ιντερλευκίνες (λεμφοκίνες και μονοκίνες), ιντερφερόνες, πεπτιδικούς αυξητικούς παράγοντες, παράγοντες διέγερσης αποικιών. Οι κυτοκίνες είναι γλυκοπρωτεΐνες που περιέχουν 100-200 υπολείμματα αμινοξέων. Οι περισσότερες κυτοκίνες σχηματίζονται και δρουν σε πολλούς τύπους κυττάρων και ανταποκρίνονται σε διάφορα ερεθίσματα, όπως μηχανικές βλάβες, ιογενείς λοιμώξεις, μεταβολικές διαταραχές κ.λπ. Εξαίρεση αποτελούν οι ιντερλευκίνες (IL-1a και IL-1R) - η σύνθεσή τους ρυθμίζεται από συγκεκριμένα σήματα και σε μικρό αριθμό τύπων κυττάρων.

Οι κυτοκίνες δρουν στα κύτταρα μέσω ειδικών υποδοχέων μεμβράνης και καταρράκτες πρωτεϊνικής κινάσης, ως αποτέλεσμα, ενεργοποιούνται μεταγραφικοί παράγοντες - ενισχυτές ή σιγαστήρες, πρωτεΐνες που μεταφέρονται στον πυρήνα του κυττάρου βρίσκουν μια συγκεκριμένη αλληλουχία DNA στον προαγωγέα του γονιδίου που είναι ο στόχος αυτή η κυτοκίνη, και ενεργοποιούν ή καταστέλλουν τη γονιδιακή μεταγραφή.

Οι κυτοκίνες εμπλέκονται στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης, της χημειοταξίας, της έκκρισης, της απόπτωσης και της φλεγμονής. Ο μετασχηματιζόμενος αυξητικός παράγοντας (TGF-r) διεγείρει τη σύνθεση και έκκριση συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας, την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τη σύνθεση άλλων κυτοκινών.

Οι κυτοκίνες έχουν επικαλυπτόμενες αλλά διακριτές βιολογικές δραστηριότητες. Κύτταρα διαφορετικών τύπων ή διαφορετικών βαθμών διαφοροποίησης ή σε διαφορετικές λειτουργικές καταστάσεις μπορεί να ανταποκρίνονται διαφορετικά στην ίδια κυτοκίνη.

Εικοσανοειδή

Το αραχιδονικό οξύ, ή εικοσατετραενοϊκό οξύ, 20:4 (5, 8, 11, 14), δημιουργεί μια μεγάλη ομάδα παρακρινών ορμονών - εικοσανοειδών. Το αραχιδονικό οξύ, που παρέχεται με τροφή ή σχηματίζεται από λινολεϊκό οξύ, περιλαμβάνεται στη σύνθεση των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης και μπορεί να απελευθερωθεί από αυτά ως αποτέλεσμα της δράσης της φωσφολιπάσης Α. Περαιτέρω, σχηματίζονται εικοσανοειδή στο κυτταρόπλασμα (Εικ. 13.4). . Υπάρχουν τρεις ομάδες εικοσανοειδών: προσταγλανδίνες (PG), θρομβοξάνες (TX), λευκοτριένια (LT). Τα εικοσανοειδή παράγονται σε πολύ μικρές ποσότητες και συνήθως έχουν μικρή διάρκεια ζωής - μετρούμενη σε λεπτά ή και δευτερόλεπτα.

Λευκοτριένια

Ρύζι. 13.4. Σύνθεση και δομή ορισμένων εικοσανοειδών:

1 - φωσφολιπάση Α2, 2 - κυκλοοξυγενάση

Σε διαφορετικούς ιστούς και διαφορετικές καταστάσεις, σχηματίζονται άνισα εικοσανοειδή. Οι λειτουργίες των εικοσανοειδών είναι ποικίλες. Προκαλούν σύσπαση και αγγειοσύσπαση των λείων μυών (PGF2Ct, που συντίθεται σε όλα σχεδόν τα όργανα) ή, αντίθετα, χαλάρωση των λείων μυών και αγγειοδιαστολή (PGE2, που συντίθεται επίσης στα περισσότερα όργανα). Η PGI2 συντίθεται κυρίως στο αγγειακό ενδοθήλιο, αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία. Η θρομβοξάνη TXA2 συντίθεται κυρίως στα αιμοπετάλια και επίσης δρα στα αιμοπετάλια - διεγείρει τη συσσώρευσή τους (αυτοκρινός μηχανισμός) στην περιοχή της βλάβης των αγγείων (βλ. Κεφάλαιο 21). Αυτή, η θρομβοξάνη TXA2, συστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία και τους βρόγχους, δρώντας στα λεία μυϊκά κύτταρα (παρακρινός μηχανισμός).

Τα εικοσανοειδή δρουν στα κύτταρα-στόχους μέσω ειδικών μεμβρανικών υποδοχέων. Η δέσμευση ενός εικοσανοειδούς σε έναν υποδοχέα πυροδοτεί το σχηματισμό ενός δεύτερου (ενδοκυτταρικού) αγγελιοφόρου σήματος. μπορεί να είναι cAMP, cGMP, τριφωσφορική ινοσιτόλη, ιόντα Ca2+. Τα εικοσανοειδή, μαζί με άλλους παράγοντες (ισταμίνη, ιντερλευκίνη-1, θρομβίνη κ.λπ.), εμπλέκονται στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης.

Η φλεγμονή είναι μια φυσική απάντηση στη βλάβη των ιστών, ο αρχικός κρίκος στην επούλωση. Ωστόσο, μερικές φορές η φλεγμονή είναι υπερβολική ή πολύ μεγάλη και στη συνέχεια η ίδια γίνεται παθολογική διαδικασία, ασθένεια και απαιτεί θεραπεία. Οι αναστολείς της σύνθεσης εικοσανοειδών χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τέτοιων καταστάσεων. Η κορτιζόλη και τα συνθετικά της ανάλογα (δεξαμεθαζόνη και άλλα) επάγουν τη σύνθεση πρωτεϊνών λιποκορτίνης, οι οποίες αναστέλλουν τη φωσφολιπάση Α2 (βλ. Εικ. 13.4). Η ασπιρίνη (μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο) ακετυλιώνει και αδρανοποιεί την κυκλοοξυγενάση (Εικ. 13.6).

Ρύζι. 13.6. Απενεργοποίηση της κυκλοοξυγενάσης από την ασπιρίνη

Οι κατεχολαμινικές ορμόνες - ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη και αδρεναλίνη - είναι 3,4-διυδροξυ παράγωγα της φαινυλαιθυλαμίνης. Συντίθενται στα κύτταρα χρωμαφίνης του μυελού των επινεφριδίων. Αυτά τα κύτταρα πήραν το όνομά τους επειδή περιέχουν κόκκους που βάφονται κόκκινο-καφέ υπό τη δράση του διχρωμικού καλίου. Συστάδες τέτοιων κυττάρων έχουν επίσης βρεθεί στην καρδιά, το συκώτι, τα νεφρά, τις γονάδες, τους αδρενεργικούς νευρώνες του μεταγαγγλιονικού συμπαθητικού συστήματος και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Το κύριο προϊόν του μυελού των επινεφριδίων είναι η αδρεναλίνη. Αυτή η ένωση αντιπροσωπεύει περίπου το 80% όλων των κατεχολαμινών του μυελού. Έξω από το μυελό δεν σχηματίζεται αδρεναλίνη. Αντίθετα, η νορεπινεφρίνη, που βρίσκεται σε όργανα που νευρώνονται από τα συμπαθητικά νεύρα, σχηματίζεται κυρίως in situ (~ 80% του συνόλου). Η υπόλοιπη νορεπινεφρίνη σχηματίζεται επίσης κυρίως στις νευρικές απολήξεις και φτάνει στους στόχους της στο αίμα.

Η μετατροπή της τυροσίνης σε αδρεναλίνη περιλαμβάνει τέσσερα διαδοχικά στάδια: 1) υδροξυλίωση δακτυλίου, 2) αποκαρβοξυλίωση, 3) υδροξυλίωση πλευρικής αλυσίδας και 4) Ν-μεθυλίωση. Η οδός βιοσύνθεσης κατεχολαμινών και τα εμπλεκόμενα ένζυμα φαίνονται στο Σχήμα. 49.1 και 49.2.

Τυροσίνη - υδροξυλάση

Η τυροσίνη είναι ο άμεσος πρόδρομος των κατεχολαμινών και η υδροξυλάση της τυροσίνης περιορίζει τον ρυθμό ολόκληρης της διαδικασίας βιοσύνθεσης κατεχολαμινών. Αυτό το ένζυμο εμφανίζεται τόσο σε ελεύθερη μορφή όσο και σε μορφή που σχετίζεται με υποκυτταρικά σωματίδια. Με την τετραϋδροπτεριδίνη ως συμπαράγοντα, εκτελεί μια λειτουργία οξειδοαναγωγάσης, μετατρέποντας την L-τυροσίνη σε L-διυδροξυφαινυλαλανίνη (-DOPA). Υπάρχουν διάφοροι τρόποι ρύθμισης της υδροξυλάσης της τυροσίνης ως ένζυμου περιορισμού του ρυθμού. Το πιο σημαντικό από αυτά είναι η αναστολή ανάδρασης από τις κατεχολαμίνες: οι κατεχολαμίνες ανταγωνίζονται το ένζυμο για τον συμπαράγοντα πτεριδίνης, σχηματίζοντας μια βάση Schiff με τον τελευταίο. Η υδροξυλάση της τυροσίνης αναστέλλεται επίσης ανταγωνιστικά από έναν αριθμό παραγώγων τυροσίνης, συμπεριλαμβανομένης της α-μεθυλτυροσίνης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτή η ένωση χρησιμοποιείται για να εμποδίσει την υπερβολική παραγωγή κατεχολαμινών στο φαιοχρωμοκύτωμα, αλλά υπάρχουν πιο αποτελεσματικοί παράγοντες που έχουν επίσης λιγότερο έντονες παρενέργειες. Οι ενώσεις μιας άλλης ομάδας αναστέλλουν τη δράση της υδροξυλάσης τυροσίνης σχηματίζοντας σύμπλοκα με σίδηρο και απομακρύνοντας έτσι τον υπάρχοντα συμπαράγοντα. Ένα παράδειγμα μιας τέτοιας ένωσης είναι το α,-διπυριδύλιο.

Οι κατεχολαμίνες δεν διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και ως εκ τούτου η παρουσία τους στον εγκέφαλο πρέπει να εξηγηθεί με τοπική σύνθεση. Σε ορισμένες ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως η νόσος του Πάρκινσον, υπάρχουν παραβιάσεις της σύνθεσης της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. πρόδρομος της ντοπαμίνης

Ρύζι. 49.1. βιοσύνθεση κατεχολαμινών. ΟΝΜΤ - φαινυλαιθανολαμινο-Ν-μεθυλοτρανσφεράση. (Τροποποιήθηκε και αναπαρήχθη, με άδεια, από τον Goldfien A. The adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan FS, Forsham PH. Appleton and Lange, 1986.)

FA - ξεπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επομένως χρησιμεύει ως αποτελεσματική θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον.

DOPA αποκαρβοξυλάση

Σε αντίθεση με την υδροξυλάση της τυροσίνης. που βρίσκεται μόνο σε ιστούς ικανούς να συνθέτουν κατεχολαμίνες, η αποκαρβοξυλάση DOPA υπάρχει σε όλους τους ιστούς. Αυτό το διαλυτό ένζυμο απαιτεί φωσφορική πυριδοξάλη για τη μετατροπή της α-DOPA σε α-διυδροξυφαινυλαιθυλαμίνη (ντοπαμίνη). Η αντίδραση αναστέλλεται ανταγωνιστικά από ενώσεις που μοιάζουν με α-DOPA, όπως το a-methyl-DOPA. Οι αλογονωμένες ενώσεις σχηματίζουν μια βάση Schiff με α-DOPA και επίσης αναστέλλουν την αντίδραση αποκαρβοξυλίωσης.

Η α-μεθυλ-DOPA και άλλες σχετικές ενώσεις όπως η α-υδροξυτυραμίνη (που προέρχεται από τυραμίνη), η α-μεθυλ ιροζίνη και η μεταραμινόλη έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία ορισμένων μορφών υπέρτασης. Η αντιυπερτασική δράση αυτών των μεταβολιτών οφείλεται προφανώς στην ικανότητά τους να διεγείρουν τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς (βλ. παρακάτω) του φλοιοβολβικού συστήματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της δραστηριότητας των περιφερικών συμπαθητικών νεύρων και μείωση της αρτηριακής πίεσης .

Ντοπαμίνη-β-υδροξυλάση

Η ντοπαμίνη-β-υδροξυλάση (DBH) είναι μια οξειδάση μικτής λειτουργίας που καταλύει τη μετατροπή της ντοπαμίνης σε νορεπινεφρίνη. Το DBG χρησιμοποιεί ασκορβικό ως δότη ηλεκτρονίων και φουμαρικό ως διαμορφωτή. το ενεργό κέντρο του ενζύμου περιέχει χαλκό. Τα κύτταρα DBH του μυελού των επινεφριδίων πιθανώς εντοπίζονται σε εκκριτικά κοκκία. Έτσι, η μετατροπή της ντοπαμίνης σε νορεπινεφρίνη συμβαίνει σε αυτά τα οργανίδια. Η DBH απελευθερώνεται από τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων και τις νευρικές απολήξεις μαζί με τη νορεπινεφρίνη, αλλά (σε αντίθεση με την τελευταία) δεν επαναλαμβάνεται από τις νευρικές απολήξεις.

Φαινυλαιθανολαμινο-Ν-μεθυλοτρανσφεράση

Το διαλυτό ένζυμο φαινυλαιθανολαμίνη - α-μεθυλοτρανσφεράση (FCMT) καταλύει τη β-μεθυλίωση της νορεπινεφρίνης με το σχηματισμό αδρεναλίνης σε κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων που παράγουν αδρεναλίνη. Δεδομένου ότι αυτό το ένζυμο είναι διαλυτό, μπορεί να υποτεθεί ότι η μετατροπή της νοραδρεναλίνης σε αδρεναλίνη συμβαίνει στο κυτταρόπλασμα. Η σύνθεση του FIMT διεγείρεται από γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες που διεισδύουν στον μυελό μέσω του ενδοεπινεφριδιακού πυλιακού συστήματος. Αυτό το σύστημα παρέχει 100 φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση στεροειδών στον μυελό από ό,τι στο συστηματικό αρτηριακό αίμα. Μια τέτοια υψηλή συγκέντρωση στα επινεφρίδια, προφανώς, είναι απαραίτητη για την επαγωγή

Ο μυελός των επινεφριδίων παράγει μια ένωση που απέχει πολύ από τα στεροειδή. Περιέχουν έναν πυρήνα 3,4-διοξυφαινυλίου (κατεχόλη) και ονομάζονται κατεχολαμίνες. Αυτές περιλαμβάνουν επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη και ντοπαμίνη (3-οξυτυραμίνη).

Η αλληλουχία της σύνθεσης των κατεχολαμινών είναι αρκετά απλή: τυροσίνη -> διυδροξυφαινυλαλανίνη (DOPA) -> ντοπαμίνη -> νορεπινεφρίνη -> αδρεναλίνη. Η τυροσίνη εισέρχεται στο σώμα με την τροφή, αλλά μπορεί επίσης να σχηματιστεί από φαινυλαλανίνη στο ήπαρ υπό τη δράση της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης. Τα τελικά προϊόντα της μετατροπής της τυροσίνης στους ιστούς είναι διαφορετικά. Στο μυελό των επινεφριδίων, η διαδικασία προχωρά στο στάδιο του σχηματισμού της αδρεναλίνης, στις απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων - νορεπινεφρίνη, σε ορισμένους νευρώνες του κεντρικού νευρικού συστήματος, η σύνθεση κατεχολαμινών τελειώνει με το σχηματισμό ντοπαμίνης.

Η μετατροπή της τυροσίνης σε DOPA καταλύεται από την υδροξυλάση της τυροσίνης, οι συμπαράγοντες της οποίας είναι η τετραϋδροβιοπτερίνη και το οξυγόνο. Πιστεύεται ότι αυτό το ένζυμο είναι που περιορίζει τον ρυθμό ολόκληρης της διαδικασίας βιοσύνθεσης κατεχολαμινών και αναστέλλεται από τα τελικά προϊόντα της διαδικασίας. Η υδροξυλάση της τυροσίνης είναι το κύριο αντικείμενο ρυθμιστικών επιδράσεων στη βιοσύνθεση των κατεχολαμινών. Η μετατροπή του DOPA σε ντοπαμίνη καταλύεται από το ένζυμο DOPA αποκαρβοξυλάση (συμπαράγοντας - φωσφορική πυριδοξάλη), το οποίο είναι σχετικά μη ειδικό και αποκαρβοξυλιώνει άλλα αρωματικά L-αμινοξέα.

Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι η σύνθεση των κατεχολαμινών μπορεί να τροποποιηθεί αλλάζοντας τη δραστηριότητα και αυτού του ενζύμου. Μερικοί νευρώνες δεν διαθέτουν τα ένζυμα για την περαιτέρω μετατροπή της ντοπαμίνης και είναι αυτός που είναι το τελικό προϊόν. Άλλοι ιστοί περιέχουν ντοπαμίνη προς υδροξυλάση (συμπαράγοντες - χαλκός, ασκορβικό οξύ και οξυγόνο), η οποία μετατρέπει τη ντοπαμίνη σε νορεπινεφρίνη. Στον μυελό των επινεφριδίων (αλλά όχι στις απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων) υπάρχει φαινυλαιθανολαμίνη, μια μεθυλοτρανσφεράση που σχηματίζει την αδρεναλίνη από τη νορεπινεφρίνη.

Ο δότης των μεθυλομάδων σε αυτή την περίπτωση είναι η S-αδενοσυλμεθειονίνη. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η σύνθεση της φαινυλαιθανολαμίνης-Ν-μεθυλοτρανσφεράσης προκαλείται από γλυκοκορτικοειδή που εισέρχονται στον μυελό από τον φλοιό μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας. Αυτή, ίσως, βρίσκεται η εξήγηση για το γεγονός του συνδυασμού δύο διαφορετικών ενδοκρινών αδένων σε ένα όργανο. Η σημασία των γλυκοκορτικοειδών για τη σύνθεση της αδρεναλίνης τονίζεται από το γεγονός ότι τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων που παράγουν νορεπινεφρίνη βρίσκονται γύρω από τα αρτηριακά αγγεία, ενώ τα κύτταρα που παράγουν αδρεναλίνη λαμβάνουν αίμα κυρίως από τους φλεβικούς κόλπους που εντοπίζονται στον φλοιό των επινεφριδίων.

Η διάσπαση των κατεχολαμινών προχωρά κυρίως υπό την επίδραση δύο ενζυμικών συστημάτων: της κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) και της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ). Οι κύριες οδοί για τη διάσπαση της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης φαίνονται σχηματικά στο Σχήμα. 54. Υπό τη δράση της COMT παρουσία ενός δότη μεθυλομάδων S-αδρενοσυλομεθειονίνη, οι κατεχολαμίνες μετατρέπονται σε νορμετανεφρίνη και μετανεφρίνη (3-Ο-μεθυλικά παράγωγα νορεπινεφρίνης και αδρεναλίνης), τα οποία, υπό την επίδραση της ΜΑΟ, μετατρέπονται σε αλδεΰδες και περαιτέρω (παρουσία οξειδάσης αλδεΰδης) σε βανιλυλομανδελικό οξύ (VMK) - το κύριο προϊόν διάσπασης της νορεπινεφρίνης και της αδρεναλίνης. Στην ίδια περίπτωση, όταν οι κατεχολαμίνες εκτίθενται αρχικά στη δράση του ΜΑΟ, και όχι της COMT, μετατρέπονται σε 3,4-διοξιμανδελική αλδεΰδη και στη συνέχεια, υπό την επίδραση της οξειδάσης της αλδεΰδης και της COMT, σε 3,4-διοξιμανδελικό οξύ. και HMA. Παρουσία αλκοολικής αφυδρογονάσης, οι κατεχολαμίνες μπορούν να σχηματίσουν 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλγλυκόλη, η οποία είναι το κύριο τελικό προϊόν της αποδόμησης της αδρεναλίνης και της νοραδρεναλίνης στο ΚΝΣ.

Ρύζι. 54. Μεταβολισμός κατεχολαμινών.
COMT, κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράση; ΜΑΟ, μονοαμινοξειδάση; ΑΟ, οξειδάση αλδεΰδης; AD - αλκοολική αφυδρογονάση.

Η διάσπαση της ντοπαμίνης προχωρά παρόμοια, με την εξαίρεση ότι οι μεταβολίτες της στερούνται της υδροξυλικής ομάδας στο άτομο β-άνθρακα, και επομένως σχηματίζεται ομοβανιλικό οξύ (HVA) ή 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλοξικό οξύ αντί για HVA.

Υποτίθεται επίσης η ύπαρξη ενός κινοειδούς μονοπατιού για την οξείδωση του μορίου της κατεχολαμίνης, το οποίο μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ενδιάμεσων προϊόντων με έντονη βιολογική δραστηριότητα.

Η νορεπινεφρίνη και η αδρεναλίνη που σχηματίζονται υπό τη δράση των κυτοσολικών ενζύμων στις απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων και του μυελού των επινεφριδίων εισέρχονται στους εκκριτικούς κόκκους, γεγονός που τους προστατεύει από τη δράση των ενζύμων αποικοδόμησης.

Η δέσμευση κατεχολαμινών από κόκκους απαιτεί ενεργειακό κόστος. Στους κόκκους χρωμαφίνης του μυελού των επινεφριδίων, οι κατεχολαμίνες συνδέονται στενά με το ATP (αναλογία 4:1) και ειδικές πρωτεΐνες, τις χρωμογρανίνες, οι οποίες εμποδίζουν τη διάχυση των ορμονών από τους κόκκους στο κυτταρόπλασμα. Το άμεσο ερέθισμα για την έκκριση κατεχολαμινών είναι, προφανώς, η διείσδυση του ασβεστίου στο κύτταρο, η οποία διεγείρει την εξωκύττωση (τη σύντηξη της μεμβράνης των κόκκων με την κυτταρική επιφάνεια και τη ρήξη τους με πλήρη απελευθέρωση διαλυτών περιεχομένων - κατεχολαμίνες, ντοπαμίνη-p -υδροξυλάση, ATP και χρωμογρανίνες - στο εξωκυττάριο υγρό).

Η σύνθεση κατεχολαμινών λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα και στους κόκκους των κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων (Εικ. 11-22). Οι κόκκοι αποθηκεύουν επίσης κατεχολαμίνες.

Οι κατεχολαμίνες εισέρχονται στους κόκκους με μεταφορά εξαρτώμενη από το ATP και αποθηκεύονται σε αυτά σε σύμπλοκο με ATP σε αναλογία 4:1 (ορμόνη-ATP). Διαφορετικοί κόκκοι περιέχουν διαφορετικές κατεχολαμίνες: άλλοι περιέχουν μόνο αδρεναλίνη, άλλοι περιέχουν νορεπινεφρίνη και άλλοι περιέχουν και τις δύο ορμόνες.

έκκριση ορμονώναπό κόκκους συμβαίνει με εξωκυττάρωση. Οι κατεχολαμίνες και το ATP απελευθερώνονται από τους κόκκους στην ίδια αναλογία που αποθηκεύονται στους κόκκους. Σε αντίθεση με τα συμπαθητικά νεύρα, τα κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων δεν διαθέτουν μηχανισμό επαναπρόσληψης για τις απελευθερωμένες κατεχολαμίνες.

Στο πλάσμα του αίματος, οι κατεχολαμίνες σχηματίζουν ένα ασταθές σύμπλεγμα με τη λευκωματίνη. Η αδρεναλίνη μεταφέρεται κυρίως στο ήπαρ και στους σκελετικούς μύες. Η νορεπινεφρίνη σχηματίζεται κυρίως σε όργανα που νευρώνονται από τα συμπαθητικά νεύρα (80% του συνόλου). Η νορεπινεφρίνη φτάνει στους περιφερικούς ιστούς μόνο σε μικρές ποσότητες. T 1/2 κατεχολαμίνες - 10-30 s. Το κύριο μέρος των κατεχολαμινών μεταβολίζεται ταχέως σε διάφορους ιστούς με τη συμμετοχή ειδικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 9). Μόνο ένα μικρό μέρος της επινεφρίνης (~5%) απεκκρίνεται στα ούρα.

2. Μηχανισμός δράσης και βιολογικός λειτουργίες των κατεχολαμινών

Οι κατεχολαμίνες δρουν στα κύτταρα στόχους μέσω υποδοχέων που βρίσκονται στην πλασματική μεμβράνη. Υπάρχουν 2 κύριες κατηγορίες τέτοιων υποδοχέων: α-αδρενεργικοί και β-αδρενεργικοί. Όλοι οι υποδοχείς κατεχολαμίνης είναι γλυκοπρωτεΐνες που είναι προϊόντα διαφορετικών γονιδίων, διαφέρουν ως προς τη συγγένεια για αγωνιστές και ανταγωνιστές και μεταδίδουν σήματα στα κύτταρα χρησιμοποιώντας διαφορετικούς δεύτερους αγγελιοφόρους. Αυτό καθορίζει τη φύση της επιρροής τους στο μεταβολισμό των κυττάρων-στόχων.

Ρύζι. 11-22. Σύνθεση και έκκριση κατεχολαμινών.Η βιοσύνθεση των κατεχολαμινών λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα και στους κόκκους των κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων. Μερικοί κόκκοι περιέχουν αδρεναλίνη, άλλοι περιέχουν νορεπινεφρίνη και μερικοί περιέχουν και τις δύο ορμόνες. Κατά τη διέγερση, το περιεχόμενο των κόκκων απελευθερώνεται στο εξωκυττάριο υγρό. Α - αδρεναλίνη? ΝΑ - νορεπινεφρίνη.

Η αδρεναλίνη αλληλεπιδρά τόσο με τους α- όσο και με τους β-υποδοχείς. Η νορεπινεφρίνη σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις αλληλεπιδρά κυρίως με τους α-υποδοχείς.

Η αλληλεπίδραση της ορμόνης με τους β-υποδοχείς ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, ενώ η σύνδεση με τον υποδοχέα α2 την αναστέλλει. Όταν η ορμόνη αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα α1, η φωσφολιπάση C ενεργοποιείται και η οδός σηματοδότησης της φωσφορικής ινοσιτόλης διεγείρεται (βλ. Ενότητα 5).

Οι βιολογικές επιδράσεις της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης επηρεάζουν σχεδόν όλες τις λειτουργίες του σώματος και συζητούνται στις σχετικές ενότητες. Το κοινό όλων αυτών των επιδράσεων είναι η διέγερση των διεργασιών που είναι απαραίτητες για να αντέξει το σώμα σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης.

3. Παθολογία του μυελού των επινεφριδίων

Η κύρια παθολογία του μυελού των επινεφριδίων είναι φαιοχρωμοκύτωμα,ένας όγκος που σχηματίζεται από κύτταρα χρωμαφίνης και παράγει κατεχολαμίνες. Κλινικά, το φαιοχρωμοκύτωμα εκδηλώνεται με επαναλαμβανόμενες κρίσεις κεφαλαλγίας, αίσθημα παλμών, εφίδρωσης, αυξημένη αρτηριακή πίεση και συνοδεύεται από χαρακτηριστικές αλλαγές στο μεταβολισμό (βλ. παραγράφους 7,8).

Ζ. Ορμόνες του παγκρέατος και του γαστρεντερικού σωλήνα

Το πάγκρεας εκτελεί δύο σημαντικές λειτουργίες στο σώμα: το εξωκρινές και το ενδοκρινικό. Η εξωκρινής λειτουργία εξασφαλίζει τη σύνθεση και έκκριση ενζύμων και ιόντων που είναι απαραίτητα για την πεπτική διαδικασία. Η ενδοκρινική λειτουργία εκτελείται από τα κύτταρα της συσκευής νησίδων του παγκρέατος, τα οποία εκκρίνουν ορμόνες που εμπλέκονται στη ρύθμιση πολλών διεργασιών στο σώμα.

Στο τμήμα νησίδας του παγκρέατος (νησίδες Langerhans), 4 τύποι κυττάρων εκκρίνουν διαφορετικές ορμόνες: τα κύτταρα Α- (ή α-) εκκρίνουν γλυκαγόνη, Β- (ή β-) - ινσουλίνη, D- (ή δ-) - σωματοστατίνη, F-κύτταρα εκκρίνουν ένα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο.

Μόνο ένα πολύ μικρό μέρος της αδρεναλίνης (λιγότερο από 5%) απεκκρίνεται στα ούρα. κατεχολαμίνες γρήγορα

Ρύζι. 49.2. Σχέδιο βιοσύνθεσης κατεχολαμινών. TG-τυροσίνη υδροξυλάση; DD-DOPA αποκαρβοξυλάση; FNMT - φαινυλ-γανολαμίνη-GM-μεθυλτρανσφεράση; DBH-ντοπαμινο-Ρ-υδροξυλάση; ΑΤΡ-τριφωσφορική αδενοσίνη. Η βιοσύνθεση των κατεχολαμινών λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα και σε διάφορους κόκκους των κυττάρων του μυελού των επινεφριδίων. Μερικοί κόκκοι περιέχουν επινεφρίνη (Α), άλλοι περιέχουν νορεπινεφρίνη (NA) και μερικοί περιέχουν και τις δύο ορμόνες. Κατά τη διέγερση, ολόκληρο το περιεχόμενο των κόκκων απελευθερώνεται στο εξωκυττάριο υγρό (ECF).

μεταβολίζεται υπό τη δράση της κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης και της μονοαμινοξειδάσης με το σχηματισμό ανενεργών Ο-μεθυλιωμένων και απαμινωμένων προϊόντων (Εικ. 49.3). Οι περισσότερες κατεχολαμίνες χρησιμεύουν ως υποστρώματα και για τα δύο αυτά ένζυμα και αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να συμβούν με οποιαδήποτε αλληλουχία.

Η κατεχόλη-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT) είναι ένα κυτταροπλασματικό ένζυμο που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς. Καταλύει την προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας, συνήθως στην τρίτη θέση (μετα-θέση) του βενζολικού δακτυλίου των διαφόρων κατεχολαμινών. Η αντίδραση απαιτεί την παρουσία ενός δισθενούς κατιόντος και της S-αδενοσυλομεθειονίνης ως δότη ομάδας μεθυλίου. Ως αποτέλεσμα αυτής της αντίδρασης, ανάλογα με το υπόστρωμα που χρησιμοποιείται, σχηματίζονται ομοβανιλικό οξύ, νορμετανεφρίνη και μετανεφρίνη.

Η μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) είναι μια οξειδοαναγωγάση που απαμινώνει τις μονοαμίνες. Βρίσκεται σε πολλούς ιστούς, αλλά στις υψηλότερες συγκεντρώσεις - στο ήπαρ, το στομάχι, τα νεφρά και τα έντερα. Τουλάχιστον δύο ισοένζυμα ΜΑΟ έχουν περιγραφεί: ΜΑΟ-Α του νευρικού ιστού, που απαμινώνει τη σεροτονίνη, την αδρεναλίνη και τη νορεπινεφρίνη, και το ΜΑΟ-Β άλλων (μη νευρικών) ιστών, που είναι πιο δραστικό έναντι της β-φαινυλαιθυλαμίνης και της βενζυλαμίνης. Η ντοπαμίνη και η τυραμίνη μεταβολίζονται και από τις δύο μορφές. Το ζήτημα της σχέσης μεταξύ των συναισθηματικών διαταραχών και της αύξησης ή μείωσης της δραστηριότητας αυτών των ισοενζύμων μελετάται εντατικά. Οι αναστολείς ΜΑΟ έχουν βρει χρήση στη θεραπεία της υπέρτασης και της κατάθλιψης, αλλά η ικανότητα αυτών των ενώσεων να εισέρχονται σε επικίνδυνες αντιδράσεις με συμπαθομιμητικές αμίνες που περιέχονται στα τρόφιμα και τα φάρμακα μειώνει την αξία τους.

Τα Ο-μεθοξυλιωμένα παράγωγα υφίστανται περαιτέρω τροποποίηση σχηματίζοντας συζεύγματα με γλυκουρονικό ή θειικό οξύ.

Οι κατεχολαμίνες σχηματίζουν πολλούς μεταβολίτες. Δύο κατηγορίες τέτοιων μεταβολιτών χρησιμοποιούνται στη διάγνωση επειδή υπάρχουν στα ούρα σε εύκολα μετρήσιμες ποσότητες. Οι μετανεφρίνες είναι μεθοξυ παράγωγα της αδρεναλίνης και της νορεπινεφρίνης. Το Ο-μεθυλιωμένο απαμινωμένο προϊόν της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης είναι το 3-μεθοξυ-4-υδροξυμανδελικό οξύ (ονομάζεται επίσης βανιλυλομανδελικό οξύ, VMA) (Εικόνα 49.3). Με το φαιοχρωμοκύτωμα, η συγκέντρωση ματανεφρινών ή VMK στα ούρα είναι αυξημένη σε περισσότερο από το 95% των ασθενών. Οι διαγνωστικές εξετάσεις που βασίζονται στον προσδιορισμό αυτών των μεταβολιτών είναι εξαιρετικά ακριβείς, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τον προσδιορισμό των κατεχολαμινών στα ούρα ή στο πλάσμα.